JPH04282374A - 新規５ｈ−ベンゾジアゼピン誘導体、それを含有してなる製剤組成物、およびそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規５Ｈ−２，３−ベ
ンゾジアゼピン誘導体、その酸付加塩、それを含有する
製剤組成物、およびそれらの製造方法に関する。本発明
はまた、諸疾患の治療薬としての前記５Ｈ−２，３−ベ
ンゾジアゼピン誘導体にも関する。

【０００２】

【従来の技術】中枢神経に対する活性を有する５Ｈ−２
，３−ベンゾジアゼピン誘導体としては、グランダキシ
ン（ｇｒａｎｄａｘｉｎ：商品名）が従来から用いられ
ている。グランダキシン、すなわちトフィソパム［１−
（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エ
チル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジア
ゼピン］は、市場にて入手可能な不安緩解剤であって、
現在までは、唯一の５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘
導体であった（米国特許第３，７３６，３１５号明細書
）。しかし、更に新たなその類似物質として、ジリソパ
ム［ｇｉｒｉｓｏｐａｍ：１−（３−クロロフェニル）
−４−メチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベ
ンゾジアゼピン］が出現した。その薬効は、グランダキ
シンよりも５倍も強力であり、目下、臨床試験中である
（米国特許第４，３２２，３４６号明細書）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、グランダキ
シンに優るばかりか、ジリソパムと少なくとも同程度に
強力であり、同時に、治療指数に関してはそれに優る中
枢神経活性を有する、新規かつ製薬上効果的な５Ｈ−２
，３−ベンゾジアゼピン誘導体を提供することを目的と
する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】発明者らは、式（Ｉ）

【
化５】 で示される化合物、および製薬上許容し得るその酸付加
塩は、ジリソパムと同程度に強力な不安緩解作用、抗攻
撃性作用、および抗鬱病作用を発揮し、筋肉弛緩作用お
よび抗痙攣作用のいずれをも示さないが、急性毒性に関
しては、これよりも優れていることから、上記の必要条
件を満たすことを発見した。

【０００５】上記の特性に基づき、式（Ｉ）の化合物は
、優秀な向精神性化合物と考えることができる。

【０００６】本発明の第１の特徴によれば、式（Ｉ）の
新規５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、すなわち
１−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−
７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン
が提供される。前記化合物の製薬上許容し得る酸付加塩
も提供される。

【０００７】本発明の第２の特徴によれば、式（Ｉ）の
新規５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、および製
薬上許容し得るその酸付加塩の製造方法であって、（ａ
１）　　式（ＩＩ）

【化６】 で示されるｄｌ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）
プロパン−１，２−ジオールを３−クロロベンズアルデ
ヒドと反応させる段階と、これによって得られた式（Ｉ
ＩＩ）

【化７】 で示される新規イソクロマン誘導体を、炭素原子数１〜
４の脂肪族カルボン酸またはその反応性の誘導体を用い
てアシル化する段階と、これによって得られたアシル化
イソクロマン誘導体をクロム酸を用いて酸化する段階と
、これによって得られた一般式（ＩＶ）

【化８】 （式中、Ｒは炭素原子数１〜４のアルキル基を意味する
）で示される新規１，５−ジケトン誘導体を直接、ある
いは対応する２−ベンゾピリリウム塩に転化させた後に
、ヒドラジン水和物と反応させる段階と、所望の場合に
、これによって得られた式（Ｉ）の塩基を製薬上許容し
得るその酸付加塩に転化させる段階とからなり、あるい
は、（ａ２）　　式（ＩＩＩ）の新規イソクロマン誘導
体を、炭素原子数１〜４のカルボン酸またはその反応性
の誘導体を用いてアシル化する段階と、これによって得
られたアシル化イソクロマン誘導体をクロム酸を用いて
酸化する段階と、これによって得られた一般式（ＩＶ）
（式中、Ｒは炭素原子数１〜４のアルキル基を意味する
）の新規１，５−ジケトン誘導体を直接、あるいは対応
する２−ベンゾピリリウム塩に転化させた後に、ヒドラ
ジン水和物と反応させる段階と、所望の場合に、これに
よって得られた式（Ｉ）の塩基を製薬上許容し得るその
酸付加塩に転化させる段階とからなり、あるいは、（ａ
３）　　一般式（ＩＶ）（式中、Ｒは炭素原子数１〜４
のアルキル基を意味する）の新規１，５−ジケトン誘導
体を直接、あるいは対応する２−ベンゾピリリウム塩に
転化させた後に、ヒドラジン水和物と反応させる段階と
、所望の場合に、これによって得られた式（Ｉ）の塩基
を製薬上許容し得るその酸付加塩に転化させる段階とか
らなる製造方法が提供される。

【０００８】製造方法の一変化形である（ａ１）の好適
実施例によれば、公知化合物のｄｌ−３−（３，４−ジ
メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオールを開始
物質として用い、これを、水で希釈した触媒としての濃
塩酸の存在下で、ベンゼンに溶かした３−クロロベンズ
アルデヒドと反応させる。次いで、これによって得られ
た式（ＩＩＩ）のイソクロマン誘導体を、炭素原子数１
〜４の脂肪族カルボン酸またはその反応性の誘導体（酸
塩化物、酸無水物）を用いてアシル化することによって
保護する。高温の無水酢酸を用いてアシル化を行うのが
特に好適である。クロム酸を用いて実行される酸化によ
って、この保護されたイソクロマン誘導体を、一般式（
ＩＶ）の新規１，５−ジケトン誘導体に転化させる。　
　ジョーンズ試薬を用い、類似の方式で前記酸化反応を
実行するのが好ましい［ベリヒテ・デル・ドイッチェン
・ヘミッシェン・ゲゼルシャフト（Ｂｅｒ．　Ｄｅｕｔ
．　Ｃｈｅｍ．　Ｇｅｓ．）、第７５巻（１９４２年）
８９１ページ；ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティー（Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓ
ｏｃ．）、第７２巻（１９５０年）１，１１８ページ、
アクタ・ヒミカ・アカデミアエ・スキエンチアエ・フン
ガリカ（Ａｃｔａ　Ｃｈｉｍ．　Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．　
Ｈｕｎｇ．）、第２巻（１９５２年）２３１ページ、同
第４１巻（１９６４年）４５１ページ；ハンガリー国特
許第１９４，５２９号明細書］。最後に、上記により得
られた一般式（ＩＶ）の新規１，５−ジケトン誘導体を
、９９．５％エタノールに溶かした３〜７モル当量の９
８〜１００重量％ヒドラジン水和物と室温にて反応させ
、所望の場合には、上記により得られた式（Ｉ）の塩基
を、それ自体は公知の方法を用いて酸付加塩に転化させ
る。

【０００９】製造方法の（ａ１）なる変化形の別の好適
実施例によれば、上記の要領で反応を行わせるのである
が、初めに一般式（ＩＶ）の新規１，５−ジケトン誘導
体を、それ自体は公知の方法を用いて、対応する２−ベ
ンゾピリリウム塩に転化させ、次いで、ヒドラジン水和
物と反応させる点が異なる。この種の反応は、英国特許
第１，２０２，５７９号明細書、および同第２，０３４
，７０６号明細書に公開されている。

【００１０】本発明の方法の更に別の実施例は、式（Ｉ
ＩＩ）の新規イソクロマン誘導体、あるいは一般式（Ｉ
Ｖ）の新規１，５−ジケトン誘導体から開始される反応
である［製造方法の変化形（ａ２）または（ａ３）によ
る反応］。これらの反応は、変化形（ａ１）に関連して
明記の要領で行わせるのが好ましい。

【００１１】製造方法の変化形（ａ１）の開始化合物と
して用いられる式（ＩＩ）の化合物［ｄｌ−３−（３，
４−ジメトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオール
］、およびその調製は、文献中に公知である［ジャーナ
ル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー、
第７５巻（１９５３年）４，２９１ページ；カナディア
ン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ．　Ｊ．
　Ｃｈｅｍ．）、第３３巻（１９５５年）１０２ページ
］。

【００１２】製造方法の変化形（ａ２）および（ａ３）
の開始化合物は新規であって、実施例に記載の要領でこ
れを製造することが可能である。

【００１３】本発明の方法によれば、式（Ｉ）の化合物
が、塩基形態で生成される。その酸付加塩の製造は、適
当な溶媒、例えばメタノール、２−プロパノール、また
はジエチルエーテルにこの塩基を溶解させ、適切な酸、
または不活性溶媒に溶かしたその溶液をこれに加えるこ
とによるのが好ましい。直接濾過することにより、ある
いは随意に溶媒を留出させることによって、塩を分離す
ることが可能である。

【００１４】前述のとおり、式（Ｉ）の新規５Ｈ−２，
３−ベンゾジアゼピン誘導体は、極めて顕著な中枢神経
活性を発揮し、その毒性値は非常に好ましい値である。 最も重要ないくつかの薬理学的試験の結果を下記に示す
。

【００１５】マウスにおける行動試験 アーウィン（Ｉｒｗｉｎ）の方法［サイコファーマコロ
ジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第１
３巻（１９６８年）２２２ページ］を用い、式（Ｉ）の
化合物、および参照化合物（ジリソパム）を検査した。 結果を表１に示す。

【００１６】

【表１】

【００１７】上記試験のデータによれば、式（Ｉ）の化
合物は、マウスに対して参照化合物と同程度に自発的運
動活性を低下させる。

【００１８】マウスにおける麻酔に対する相乗作用５０
ｍｇ／ｋｇのヘキソバルビタールナトリウム塩を静注投
与し、麻酔時間の遷延を対照群の睡眠時間と比較した。 試験化合物の投与は、上記処置の３０分後に行なった。 結果を表２に示す。

【００１９】

【表２】

【００２０】上表のデータから、２５ｍｇ／ｋｇまたは
５０ｍｇ／ｋｇを経口投与した式（Ｉ）の化合物の活性
は、参照化合物（ジリソパム）のそれと実用上同程度ま
たはそれ以上に顕著であると見なすことができる。

【００２１】マウスにおける抗攻撃性作用テデシ（Ｔｅ
ｄｅｓｃｈｉ）らの方法（いわゆる「戦闘行動」試験）
［ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・エ
クスペリメンタル・セラピューティクス（Ｊ．　Ｐｈｒ
ｍａｃｏｌ．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ．）、第２５巻（１
９５９年）２８ページ］を用いて、抗攻撃性作用を検査
した。結果を表３に示す。

【００２２】

【表３】

【００２３】表３のデータから、この試験に関して式（
Ｉ）の化合物の有効性は、参照化合物（ジリソパム）の
それと同程度またはそれ以上であると断定できる。

【００２４】ラットにおける不安緩解作用不安緩解作用
を、フォーゲル（Ｖｏｇｅｌ）のいわゆる「舐嘗葛藤（
ｌｉｃｋ　ｃｏｎｆｌｉｃｔ）」試験［サイコファーマ
コロジー、第２１巻（１９７１年）１ページ］に従って
調べた。前処置の時間は３０分である。結果を表４に示
す。

【００２５】

【表４】

【００２６】上記の試験によれば、式（Ｉ）の化合物お
よび参照化合物はともに、同一投与量で、忍容されるシ
ョック数の有意な増加を引き起こす。

【００２７】急性毒性 ＣＦＬＰ系マウスのオス（体重２０〜２２ｇ）、および
ＣＦＹ系ラットのオスに対して実験を行なった。試験化
合物を動物に１回だけ投与した後、１４日間観察した。 ＬＤ５０値は、リッチフィールド（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌ
ｄ）およびウィルコクソン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）の方法
［ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・エ
クスペリメンタル・セラピューティクス、第９６巻（１
９４９年）９９ページ］を援用してこれを算定した。化
合物を、２〜５％のツィーン８０界面活性剤に懸濁した
。体重１０ｇあたり０．１ｍｌ（マウス）または体重１
００ｇあたり０．５ｍｌ（ラット）の量を投与した。結
果を表５に示す。

【００２８】

【表５】

【００２９】上表から、両動物に対する式（Ｉ）の化合
物の急性毒性は、参照化合物のそれよりも著しく好都合
であると認め得る。

【００３０】これを要約するに、薬理学的実験によれば
、式（Ｉ）の新規５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導
体の活性スペクトルおよび有効性は、参照化合物（ジリ
ソパム）のそれと同程度に好都合であると判定すること
ができる。治療指数に関しては、この新規誘導体は参照
化合物より好都合であり、したがって、式（Ｉ）の塩基
と製薬上許容し得るその酸付加塩の双方は、これを中枢
神経系の諸疾患の治療法に用いることが可能である。

【００３１】本発明の第３の特徴によれば、固体または
液体の適当な製剤用不活性担体との混合物中に、式（Ｉ
）の化合物または製薬上許容し得るその酸付加塩を活性
成分として含有してなる製剤組成物が提供される。

【００３２】本発明の製剤組成物は、それ自体は公知の
方法を用いて、活性成分を固体または液体の適当な不活
性担体と混合し、混合物を生薬形態とすることによって
、これを調製することができる。

【００３３】本発明の製剤組成物は、（例えば錠剤、丸
薬、被覆丸薬、糖衣錠、固形または軟ゼラチンのカプセ
ル、溶液、乳濁液または懸濁液として）経口投与に、（
例えば注射液として）非経口投与に、あるいは（例えば
坐薬として）直腸投与に適するものと思われる。

【００３４】錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、および固形ゼラ
チンカプセルの調剤用担体としては、例えば乳糖、トウ
モロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、タルク、炭酸マグネシウム
、ステアリン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ステア
リン酸またはその塩などを用いることができる。軟ゼラ
チンカプセル用の担体としては、例えば植物油、脂肪、
ろう、あるいは適当な粘稠度の多価アルコールを用いる
ことができる。溶液およびシロップ用の担体としては、
例えば水、多価アルコール（ポリエチレングリコール）
、ショ糖、あるいはブドウ糖を用いることができる。注
射液には、例えば水、アルコール、多価アルコール、グ
リセリン、あるいは植物油を担体として含ませることが
できる。坐薬の調剤には、例えば油、ろう、脂肪、ある
いは適当な粘稠度の多価アルコールを援用することがで
きる。

【００３５】その上、この製剤処方物には、製薬業界に
て慣用の佐剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香物質、浸透
圧を変化させる塩、緩衝剤などを含ませることもできる
。

【００３６】式（Ｉ）の化合物の投与日量は、いくつか
の因子、例えば活性成分の活性、患者の状態および年齢
、疾病の重篤度などに応じて、広い範囲内でこれを変え
ることが可能である。経口投与量は、一般に１〜１，０
００ｍｇ／日、好ましくは１００〜３００ｍｇ／日であ
る。上記の投与量の数値は、参考としてのみ記載したも
のであって、実際に投与される量は、常に内科治療医が
これを決定しなければならないことを強調しておく。

【００３７】本発明の第４の特徴によれば、特に中枢神
経に対して活性を有する製剤組成物の調剤に用いるため
の式（Ｉ）の化合物または製薬上許容し得るその酸付加
塩が提供される。

【００３８】本発明の第５の特徴によれば、有効量を患
者に投与することによって、病的不安、攻撃性、または
鬱病を治療するのに用いるための式（Ｉ）の化合物また
は製薬上許容し得るその酸付加塩が提供される。

【００３９】

【実施例】以下、本発明の制約を旨とせぬ実施例を用い
て、本発明を更に詳細に説明する。

【００４０】実施例１：１−（３−クロロフェニル）−
４−ヒドロキシメチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２
，３−ベンゾジアゼピン（Ｉ） ６．７ｇ（１７．３ミリモル）の２−（３−アセトキシ
アセトニル）−３’−クロロ−４，５−ジメトキシベン
ゾフェノン［（ＩＶ）、Ｒがメチル基の場合］を７０ｍ
ｌの９９．５％エタノールに懸濁させ、次いで、５．２
ｌ（１０４ミリモル）の１００％ヒドラジン水和物を攪
拌しつつ加える。反応混液を室温にて７２時間攪拌し、
活性炭を加えて濾過し、濾液に８２ｍｌの蒸留水を加え
る。次いで、この淡黄色の溶液に４ｍｌの氷酢酸を、氷
冷水で冷却しつつ滴下して加える。結晶はこれを掻き取
り、分離する。懸濁液を１〜５℃にて１晩放置し、濾取
し、それぞれ５ｍｌの５０％氷冷エタノール溶液を用い
て５回洗浄し、生成物を８０〜１００℃の温度で乾燥さ
せる。上記により４．６４ｇの粗生成物が得られる。 融点：１５８〜１６０℃（分解） 収率：７７．８％ 分子式Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３に対する分析（分子量
＝３４４．８０７）理論値：Ｃ＝６２．７０％、Ｈ＝４
．９７％、Ｎ＝８．１２％実測値：Ｃ＝６２．７７％、
Ｈ＝４．９９％、Ｎ＝８．００％

【００４１】粗生成物
の活性成分含量は少なくとも９７％である。この生成物
は、９９．５％エタノール溶液からの再結晶、あるいは
カラムクロマトグラフィー（吸着剤：０．０６３〜０．
２ｍｍキーゼルゲル６０番、溶離液：酢酸エチルとベン
ゼンの４対１混合液）を用いて更に精製することができ
る。精製された式（Ｉ）の塩基は１５９〜１６１℃で分
解する。塩酸塩は１９３〜１９５℃で分解し、メタンス
ルホン酸塩は１８６℃を超える温度で分解する。

【００４２】開始物質として用いられる新規２−（３−
アセトキシアセトニル）−３’−クロロ−４，５−ジメ
トキシベンゾフェノンは、下記に詳述の要領で調製が可
能である。

【００４３】段階１：１−（３−クロロフェニル）−３
−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシイソクロマン
（ＩＩＩ）１５．６４ｇ（７３．６ミリモル）のｄｌ−
３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−１，２
−ジオール（ＩＩ）を２００ｍｌのベンゼンに溶解させ
る。８．０３ｍｌ（７３．６ミリモル）の３−クロロベ
ンズアルデヒド、および４．６ｍｌ（５６ミリモル）の
濃塩酸を溶液に加え、反応混液を室温にて５時間攪拌す
る。次いで、溶液を真空中で蒸発させ、油状の残渣を９
９．５％エタノール２００ｍｌに溶解させ、高温に保っ
て清澄化させ、濾過して、濾液を真空中で蒸発させる。 上記により２３．１９ｇ（９４％）の粗生成物が油状で
得られ、これを精製することなく（この生成物の純度は
９５％を上回る）以後の反応段階に用いることができる
。

【００４４】段階２：２−（３−アセトキシアセトニル
）−３’−クロロ−４，５−ジメトキシベンゾフェノン
［（ＩＶ）、Ｒがメチル基の場合］ ２３．１９ｇ（６９．２ミリモル）の１−（３−クロロ
フェニル）−３−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキ
シイソクロマンを１００ｍｌの無水酢酸に溶解させる。 反応混液を還流しつつ３時間沸騰させ、次いで、真空中
で蒸発させ、ゴム状の残渣にそれぞれ５０ｍｌの９９．
５％エタノールを加えて、これを３回真空中で留出させ
る。上記により、２４．８ｇの粗製の１−（３−クロロ
フェニル）−３−アセトキシメチル−６，７−ジメトキ
シイソクロマンが得られる。収率は９５％である。

【００４５】上記の粗生成物２４．０ｇ（６３．６ミリ
モル）を２４０ｍｌのアセトンに溶解させ、内部温度を
１０〜１５℃に保ちつつ、１２７ミリモルのクロム酸を
含有するジョーンズ試薬４７．６ｍｌを、攪拌しつつ３
０分以内にこれに滴下して加える。反応混液を更に３時
間攪拌する。８００ｍｌの蒸留水で希釈すると、結晶が
分離し始める。混液を１晩放置し、分離した結晶を濾取
し、それぞれ１００ｍｌの氷冷蒸留水を用いて洗浄し、
乾燥させる。上記により２０．４３ｇの生成物が得られ
る。融点は、９８〜１０２℃である（９０℃を超える温
度で縮退する）。この粗生成物を９９．５％エタノール
８０ｍｌから再結晶させる。上記により所望の化合物１
２．０ｇが得られる。収率は４８．７％、融点は１０４
〜１０５℃である。

【００４６】実施例２：製剤組成物 製薬業界に公知の方法を用いて、５０ｍｇの１−（３−
クロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−７，８−ジ
メトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを含有する
下記の組成の錠剤または分包錠を調剤する。 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　量（ｍｇ／錠）活性成分　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０馬
鈴薯澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１０６乳糖　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　３００ポリビニル
ピロリドン　　　　　　　　　　　　　　　　　１２ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　
２タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　３０

【００４７】実施例３：製剤
組成物 製薬業界に公知の方法を用いて、２５ｍｇの１−（３−
クロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−７，８−ジ
メトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを含有する
下記の組成の錠剤または糖衣錠を調剤する。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（Ｉ） 【化１】 で示される新規の１−（３−クロロフェニル）−４−ヒ
   ドロキシメチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−
   ベンゾジアゼピン、および製薬上許容し得るその酸付加
   塩。
2. 【請求項２】　　請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
   造方法であって、 （ａ１）　　式（ＩＩ） 【化２】 で示されるｄｌ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）
   プロパン−１，２−ジオールを３−クロロベンズアルデ
   ヒドと反応させる段階と、これによって得られた式（Ｉ
   ＩＩ）【化３】 で示される新規イソクロマン誘導体を、炭素原子数１〜
   ４の脂肪族カルボン酸またはその反応性の誘導体を用い
   てアシル化する段階と、これによって得られたアシル化
   イソクロマン誘導体をクロム酸を用いて酸化する段階と
   、これによって得られた一般式（ＩＶ）【化４】 （式中、Ｒは炭素原子数１〜４のアルキル基を意味する
   ）で示される新規１，５−ジケトン誘導体を直接、ある
   いは対応する２−ベンゾピリリウム塩に転化させた後に
   、ヒドラジン水和物と反応させる段階と、これによって
   得られた式（Ｉ）の塩基を製薬上許容し得るその酸付加
   塩に転化させる段階とからなり、あるいは、（ａ２）　
   　式（ＩＩＩ）の新規イソクロマン誘導体を、炭素原子
   数１〜４のカルボン酸またはその反応性の誘導体を用い
   てアシル化する段階と、これによって得られたアシル化
   イソクロマン誘導体をクロム酸を用いて酸化する段階と
   、これによって得られた一般式（ＩＶ）（式中、Ｒは炭
   素原子数１〜４のアルキル基を意味する）の新規１，５
   −ジケトン誘導体を直接、あるいは対応する２−ベンゾ
   ピリリウム塩に転化させた後に、ヒドラジン水和物と反
   応させる段階と、これによって得られた式（Ｉ）の塩基
   を製薬上許容し得るその酸付加塩に転化させる段階とか
   らなり、あるいは、（ａ３）　　一般式（ＩＶ）（式中
   、Ｒは炭素原子数１〜４のアルキル基を意味する）の新
   規１，５−ジケトン誘導体を直接、あるいは対応する２
   −ベンゾピリリウム塩に転化させた後に、ヒドラジン水
   和物と反応させる段階と、これによって得られた式（Ｉ
   ）の塩基を製薬上許容し得るその酸付加塩に転化させる
   段階とからなることを特徴とする製造方法。
3. 【請求項３】　　式（ＩＩＩ）のイソクロマン誘導体を
   無水酢酸を用いてアシル化する段階を含む請求項２記載
   の製造方法。
4. 【請求項４】　　ジョーンズ試薬を用いて酸化を実行す
   る請求項２記載の製造方法。
5. 【請求項５】　　一般式（ＩＶ）（式中、Ｒは、炭素原
   子数１〜４のアルキル基を意味する。）の１，５−ジケ
   トン誘導体を、３〜７モル当量の９８〜１００％ヒドラ
   ジン水和物と反応させる段階を含む請求項２記載の製造
   方法。
6. 【請求項６】　　固体または液体の適当な製剤用不活性
   担体との混合物中に、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物
   または製薬上許容し得るその酸付加塩を、活性成分とし
   て含有することを特徴とする製剤組成物。
7. 【請求項７】　　請求項６記載の製剤組成物の製造方法
   であって、式（Ｉ）の化合物または製薬上許容し得るそ
   の酸付加塩を、固体または液体の適当な製剤用不活性担
   体と混合する段階を含むことを特徴とする製造方法。
8. 【請求項８】　　特に中枢神経に対して活性を有する製
   剤組成物の調剤に用いることを特徴とする式（Ｉ）の化
   合物または製薬上許容し得るその酸付加塩。
9. 【請求項９】　　有効量を患者に投与することによって
   、病的不安、攻撃性、または鬱病を治療するのに用いる
   ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物または製薬上許容し
   得るその酸付加塩。