SE506380C2 - Ett nytt 5-H-bensodiazepinderivat, farmaceutiska kompositione r innehållande detsamma, förfarande för framställning av detta samt användning därav - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 506 380 På grundval av de ovan angivna kännetecknen kan föreningen med formeln (I) betraktas som en utmärkt psykotropisk förening.

Enligt en aspekt på föreliggande uppfinning åstadkommes ett nytt SH-2,3-bensodiazepinderivat med formeln (I), nämligen 1-(3-klorfenyl)-4-hydroximetyl-7,8-dimetoxi-SH-2,3-bensodiaze- pin. De farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna av denna förening åstadkommes också.

Enligt en annan aspekt på föreliggande uppfinning åstadkom- mes ett förfarande för framställning av det nya 5H-2,3-benso- díazepinderivatet med formeln (I) samt farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, varvid a1) dl-3-(3,4-dimetoxifenyl)-propan-1,2-diol med formeln (II) CH - OH H 2 CO 3 CH2\\CH/, OH (II) H CO 3 bringas att reagera med 3-klorbensaldehyd, det nya iso- kromanderivatet med formeln (III) H3CO_ \\\r/,CH2 - OH O (III) Cl som sålunda erhålles acyleras med en alifatisk karboxyl- syra som innehåller 1 till 4 kolatomer eller med ett reak- tivt derivat därav, det acylerade isokromanderivatet som sålunda erhålles oxideras med kromsyra, det nya 1,5-di- ketonderivatet med den allmänna formeln (IV) 10 15 20 25 30 35 506 380 3 - ocoR H3co cH2\\Co/,cH2 H3co co (IV) cl vari R betecknar C1_4-alkyl , som sålunda erhålles, bringas att reagera direkt eller efter omvandling till motsvarande 2-bensopyriliumsalt, med hydrazinhydrat och, om så önskas, basen med formeln (I) som sålunda erhålles omvandlas till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt; eller det nya isokromanderivatet med formeln (III) som sålunda erhålles acyleras med en karboxylsyra som innehåller 1 till 4 kolatomer eller med ett reaktivt derivat därav, det acy- lerade isokromanderivatet som sålunda erhålles oxideras med kromsyra, det nya 1,5-diketonderivatet med den allmän- na formeln (IV) som sålunda erhålles, vari R betecknar C1_4-alkyl , bringas att reagera direkt eller efter om- vandling till motsvarande 2-bensopyriliumsalt, med hydrazin- hydrat och, om så önskas, basen med formeln (I), som sålun- da erhålles, omvandlas till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt; eller ett nytt 1,5-diketonderívat med den allmänna formeln (IV), vari R betecknar C1_4-alkyl , bringas att reagera direkt eller efter att ha omvandlats till motsvarande 2-benso- pyriliumsalt, med hydrazinhydrat och, om så Önskas, basen med formeln (I) som sålunda erhålles omvandlas till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt.

Enligt en föredragen utföringsform av förfarandevarianten al) användes dl-3-(3,4-dimetoxifenyl)-propan-1,2-diol med formeln (II), en känd förening, såsom utgångsmaterial, vilken bringas att reagera med 3-klorbensaldehyd i bensen, i närvaro av koncentrerad saltsyrakatalysator utspädd med vatten. Det nya isokromanderivatet med formeln (III) som sålunda erhålles skyd- 10 15 20 25 30 35 506 380 das genom acylering som utföres med en alifatisk karboxylsyra som innehåller 1 till 4 kolatomer eller med ett reaktivt deri- vat därav (syraklorid, syraanhydrid). Det föredras speciellt att acyleringen utföres med varm ättiksyraanhydrid. Det skyd- dade isokromanderivatet omvandlas till ett nytt 1,5-diketon- derivat med den allmänna formeln (IV) genom oxidation som ut- föres med kromsyra. Den nämnda oxidationsreaktionen utföres företrädesvis med jonesreagens på analogt sätt [Ber. Deut. Chem.

Ges. lå, 891 (1942); J. Am. Chem. Soc. lå, 1118 (1950); Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 2, 231 (1952), ål, 451 (1964); ungerska patentskriften nr 194,529]. Slutligen bringas de nya 1,5-dike- tonderivaten med den allmänna formeln (IV) som sålunda er- hålles att reagera med 3 till 7 molekvivalenter av 98 till 100 viktprocent hydrazinhydrat i en 99,5-procentig etanol- lösning vid rumstemperatur och, om så önskas, omvandlas basen med formeln (I) som sålunda erhålles till ett syraadditions- salt medelst i och för sig kända metoder.

Enligt en annan föredragen utföringsform av förfarande- varianten a1) utföres reaktionen på sätt som anges ovan med den skillnaden att det nya 1,5-diketonderivatet med den all- männa formeln (IV) först omvandlas till motsvarande 2-benso- pyriliumsalt medelst i och för sig kända metoder och bringas sedan att reagera med hydrazinhydrat. Reaktioner av denna typ är beskrivna i brittiska patentskrifterna 1202 579 och 2 034 706.

Ytterligare utföringsformer av förfarandet enligt upp- finningen är reaktionerna som utgår från det nya isokroman- derivatet med formeln (III) eller från de nya 1,5-diketon- derivaten med den allmänna formeln (IV) [reaktioner enligt förfarandevarianterna az) Och a3)]. Dessa reaktioner utföres företrädesvis på sätt som anges i samband med förfarandevarian- ten a1).

Föreningen med formeln (II) [dl-3-(3,4-dimetoxifenyl)- propan-1,2-diol] som användes såsom utgångsmaterial för för- farandevarianten a1) samt framställningen av desamma är kända från litteraturen [J. Am. Chem. Soc. lä, 4291 (1953); Canad. 10 15 20 25 30 35 506 380 J. Chem. åå, 102 (1955): J. Chem. Soc. 4252 (1956)].

Utgångsföreningarna vid förfarandevarianterna az) och a3) är nya derivat och kan framställas på sätt som beskri- ves i exemplen.

Förfarandet enligt uppfinningen resulterar i föreningen med formeln (I) i form av en bas. Syraadditionssalterna därav framställes företrädesvis genom upplösning av basen i ett lämp- ligt lösningsmedel, exempelvis metanol, isopropanol eller dietyleter, och tillsättning av en lämplig syra eller en lös- ning därav i ett inert lösningsmedel därtill. Salterna kan separeras genom direkt filtrering eller valfritt genom destil- lering av lösningsmedlet.

Såsom redan har påpekats utövar det nya 5H-2,3-bensodiaze- pinderivatet med formeln (I) en mycket signifikant verkan på det centrala nervsystemet och dess toxicitetsvärden är mycket gynnsamma. Resultaten av de viktigaste farmakologiska testerna är såsom följer: Beteendetest på möss Verkningarna av föreningen med formeln (I) och referens- föreningen (girisopam) undersöktes medelst metoden enligt Irwin [Psychopharmacol. lå, 222 (1968)]. av tabell I.

Resultaten framgår Tabell I Förening Dos E f t e r ________________ __@9¿k9_____-_§9_mi9_____l29_wi§;____l§9_@¿2;___ Förening med formeln (I) 100 1.p. SMA+ SMA+ SMA+ 200 p.o. SMA+ SMA; SMA+ Girisopam (referens- 100 i.p. SMA+ SMA+ SMA4 förening) 200 p.o. SMA+ SMA+ SMA+ SMA = spontan motorisk aktivitet. 10 15 20 25 30 35 506 380 Enligt testdata ovan minskar föreningen med formeln (I) den spontana motoriska aktiviteten hos möss i samma grad som referensföreningen.

Narkosförstärkande verkan på möss Prolongationen av narkostiden var relaterad till sovtiden hos kontrollgruppen som behandlades med en 50 mg/kg i.v. dos av hexobarbital-Na. Testföreningen administrerades 30 minuter efter denna behandling. Resultaten är sammanställda i tabell II.

Tabell II Förening Dos Prolongation ' mg/kg p.o. % Förening enligt formeln (I) 50 444 25 232 12,5 145 Girisopam 50 392 25 305 Av data i tabellen ovan framgår att aktiviteten hos föreningen med formeln (I) i p.o. doser om 25 mg/kg och 50 mg/kg är praktiskt taget lika signifikant som den hos referensföre- ningen (girisopam) eller till och med högre.

Antiagressiv verkan på möss Den antiaggressiva verkan undersöktes medelst metoden enligt Tedeschi et al (den s.k. "fighting behaviour test") [J. Pharm. Exp. Ther. gå, 28 (1959)]. Resultaten framgår av tabell III.

Tabell III Förening EDSO Konfidensgräns Förening enligt formeln (I) 13,8 (9,7-20,0) Girisopam 16,0 (12,4-20,6) 10 15 20 25 30 35 506 380 7 Av data i tabell III framgår att vid denna test styrkan hos föreningen med formeln (I) är densamma eller något högre än den hos referensföreningen (girisopam).

Anxiolytisk verkan på råttor Den anxiolytiska verkan undersöktes enligt den s.k. "lick-conflict tesE'enligt Vogel [Psychopharmacol. gl, 1 (1971)].

Tid av förbehandling: 30 minuter. Resultaten framgår av tabell IV.

Tabell IV Förening Dos Antal stötar Signifikans mg/kg i.p. som tolereras Bärare - 5,7i0,6 Förening enligt formel (I) 50 13,8i3,7 p < 0,05 Bärare - 5,1i0,9 Girisopam 50 19,0i2,3 p < 0,01 Enligt testerna ovan orsakar såväl föreningen med formel (I) som referensföreningen en signifikant ökning av antalet stötar som tolereras vid samma dos.

Akut toxicitet Experimenten utfördes på hanmöss som tillhörde CFLP-rasen (kroppsvikt: 20-22 g) samt på hanràttor som tillhörde CFY-rasen.

Efter en enda behandling med testföreningarna observerades dju- ren under 14 dagar. LD50-värdena bestämdes med hjälp av metoden enligt Lichtfield och Wilcoxon [J. Pharmacol. Exp. Ther. gå, 99 (1949)].

Djuren behandlades med volymer om 0,1 ml/10 g (möss) och 0,5 ml/100 9 (råttor).

Resultaten är sammanställda i tabell V.

Tabell v Föreningarna suspenderades i 2 till 5 % av Tween 80.

Förening Djur Behandlings- LD50 Konfidens- metod mg/kg intervall Förening en- formel (I) mus i.p. 1309 (1074-1595) mus p.o. >2000 råtta i.p. >1500 10 15 20 25 30 35 506 380 8 Förening Djur Behandlings- LD50 Konfidens- metod mg/kg intervall Girisopam mus i.p. 330 (289-376) mus p.o. 1250 (1106-1412) råtta i.p. 670 (567-791) Av tabellen ovan framgår att den akuta t0XiCitetên hos föreningen med formel (I) är avsevärt mer gynnsam på båda slagen av djur än vad fallet är med referensföreningen.

Sammanfattningsvis kan det konstateras att enligt de farmakologiska experimenten aktivitetsspektret och styrkan hos det nya SH-2,3-bensodiazepinderivatet med formeln (I) är lika gynnsamma som desamma hos referensföreningen (girisopam).

Med avseende på det terapeutiska index är emellertid det nya derivatet mera gynnsamt än referensföreningen, varför följakt- ligen såväl basen med formel (I) som de farmaceutiskt godtag- bara syraadditionssalterna av denna kan användas inom terapin för behandling av rubbningar i det centrala nervsystemet.

Enligt en ytterligare aspekt pá föreliggande uppfin- ning åstadkommes farmaceutiska kompositioner som innehåller såsom aktiv beståndsdel föreningen med formeln (I) eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav blandat med lämpliga inerta, fasta eller vätskeformiga farmaceutiska bärare.

De farmaceutiska kompositionerna enligt uppfinningen kan framställas medelst metoder som är i och för sig kända genom att den aktiva beståndsdelen blandas med lämpliga inerta, fasta eller vätskeformiga bärare och blandningen bringas till galenisk form.

De farmaceutiska kompositionerna enligt uppfinningen kan vara lämpade för oral (exempelvis tabletter, piller, över- dragna piller, dragéer, fasta eller mjuka gelatinkapslar, lös- ningar, emulsioner eller suspensioner), parenteralt (exempelvis injektionslösningar) eller rektalt (exempelvis stolpiller) administraiton.

Såsom bärare för framställning av tabletter, över- dragna tabletter, dragéer och fasta gelatinkapslar kan exempel- 10 15 20 25 30 35 506 380 vis användas laktos, majsstärkelse, potatisstärkelse, talk, magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, kalciumkarbonat, stearin- syra eller salter av dessa o.s.v. Såsom bärare för de mjuka gelatinkapslarna kan exempelvis användas vegetabiliska oljor, fetter, vaxer eller polyoler av lämplig konsistens. Såsom bära- re för lösningarna och sirap kan exempelvis användas vatten, polyoler (polyetylenglykol), sackaros eller glukos. Injektions- lösningarna kan innehålla exempelvis vatten, alkoholer, poly- oler, glycerol eller vegetabiliska oljor såsom bärare. Stol- pillren kan framställas med hjälp av exempelvis oljor, vaxer, fetter eller polyoler av lämplig konsistens.

A De farmaceutiska formuleringarna kan dessutom inne- hålla hjälpmedel som vanligtvis användes inom den farmaceutis- ka industrin, exempelvis vätningsmedel, sötningsmedel, aroma- tiska substanser, salter som ändrar det osmotiska trycket, buffertar o.s.v.

Den dagliga dosen av föreningen med formeln (I) kan variera inom vida gränser beroende på flera faktorer, exempel- vis den aktiva bståndsdelens verkan, patientens tillstånd och ålder, sjukdomens allvar o.s.v. Den orala dosen är vanligt- vis 1 till 1000 mg/dag, företrädesvis 100 till 300 mg/dag. Det måste betonas att dessa dosvärden är endast av informativ karak- tär och den administrerade dosen måste alltid bestämmas av den behandlande läkaren.

Enligt ännu en aspekt på föreliggande uppfinning åstadkommes användning av föreningen med formeln (I) eller far- maceutiskt godtagbara salter därav för framställning av farma- ceutiska kompositioner som speciellt påverkar det centrala nerv- systemet.

Enligt ännu en ytterligare aspekt på uppfinningen åstadkommes en behandlingsmetod för ångestdämpning, dämpning av aggressivitet och/eller depressioner, vilket innebär att till patienten administreras en effektiv mängd av föreningen med formeln (I) eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

Uppfinningen åskådliggöres ytterligare med hjälp av följande icke begränsande exempel. 10 15 20 25 30 35 506 380 10 Exempel 1 1-(3-klorfenyl)-4-hydroximetyl-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benso- diazepin (I) 6,7 g (17,3 mmol) av 2-(3-acetoxiacetonyl)-3'-klor-4,5- dimetoxibensofenon [(IV), R = 99,5 % etanol, varefter 5,2 l (104 mmol) av 100 %-ig hydrazin- CH3] suspenderas i 70 ml av hydrat tillsättes under omröring. Reaktionsblandningen omröres vid rumstemperatur under 72 timmar, behandlas med aktivt kol, filtreras och 82 ml av destillerat vatten tillsättes till filt- ratet. Därefter tillsättes droppvis 4 ml isättika till den blekgula lösningen under kylning med iskallt vatten. Efter kratsning separeras kristaller. Suspensionen får stå över natten vid 1 till 5°C, filtreras, tvättas fem gånger med 5 ml iskall 50 %-ig etanollösning vardera gången och produkten tor- kas vid en temperatur mellan 80 och 100°C. Sålunda erhålles 4,64 g råprodukt. smä1tpunkt= 158-16o°c (sönaerae1n.>.

Utbyte; 77,8 % Analys för formeln C18H17ClN203 (molvikt = 344.807) beräknad: C% 62,70 H% 4,97 N% 8,12 C% 62,77 H% 4,99 N% 8,00.

Halten av den aktiva beståndsdelen i råprodukten är funnen: minst 97%. Denna produkt kan renas ytterligare genom rekris- tallisation från en 99,5 % etanollösning eller genom pelar- kromatografi (absorbens: 0,063-0,2 mm Kieselgel 60; eluerings- medel: 4:1 blandning av etylacetat och bensen)~ Den renade basen med formeln (I) sönderdelas vid 159-161°C. Hydroklorid- saltet sönderdelas vid 193-195°C, metansulfonatsaltet sönder- delas vid temperaturer som ligger över 186°C.

Den nya 2-(3-acetoxiacetonyl)-3'-klor-4,5-dimetoxibenso- fenonen som användes såsom utgångssubstans kan framställas såsom anges nedan: Steg 1 1-(3-klorfenyl)-3-hydroximetyl-6,7-dimetoxiisokroman (III) 15,64 g (73,6 mmol) av dl-3-(3,4-dimetoxifenyl)-propan- 1,2-diol (II) upplöses i 200 ml bensen. 8,03 ml (73,6 mmol) 10 15 20 25 30 35 506 380 11 av 3-klorbensaldehyd och 4,6 ml (56 mmol) av koncentrerad saltsyra tillsättes till lösningen och reaktionsblandningen omröres under 5 timmar vid rumstemperatur. Lösningen induns- tas sedan i vakuum, den oljiga återstoden upplöses i 200 ml 99,5 %-ig etanol, klaras när den fortfarande är varm, filtre- ras och filtratet indunstas i vakuum. Sålunda erhålles 23,19 g (94 %) råprodukt i oljig form, som kan användas för ytterliga- re reaktionssteg utan rening (renheten hos produkten ligger över 95 %).

Steg 2 2-(3-acetoxiacetonitril)-3'-klor-4,5-dimetoxibensofenon HIV), R = cH3_]_ 23,19 9 (69,2 mmol) av 1-(3-klorfenyl)-3-hydroximetyl-6,7- dimetoxiisokroman upplöses i 100 ml ättiksyraanhydrid. Reaktions- blandningen kokas under 3 timmar under återlopp, varefter den indunstas i vakuum och tre gånger 50 ml vardera gången 99,5 % etanol destilleras bort från återstoden i vakuum. Sålunda er- hålles 24,8 g av rå 1-(3-klorfenyl)-3-acetoximetyl-6,7-dimetoxi- isokroman. Utbyte; 95 %. 24,0 9 (63,6 mmol) av den ovan angivna råprodukten upp- löses i 240 ml aceton och 47,6 ml jonesreagens som innehåller 127 mmol kromsyra tillsättes droppvis till densamma inom 30 mi- nuter under omrörning, medan den inre temperaturen hålles mel- lan 10 och 15°C. Reaktionsblandningen omröres under ytterligare 3 timmar. Efter utspädning med 800 ml destillerat vatten börjar kristaller separera. Blandningen får stå över natten, separe- rade kristaller separeras, tvättas tre gånger med 100 ml vardera gången av iskallt destillerat vatten och torkas. Sålunda erhål- les 20,43 g av produkten. Smältpunkt: 98-102°C (vid temperatu- rer som överstiger 90°C krymper den). Råprodukten återkristal- liseras från 80 ml 99,5 % etanol. Sålunda erhålles 12,0 g av den önskade föreningen. utbyte; 48,7 æ, emä1tpnnkt= 1o4-1os°c.

Exempel 2 Farmaceutisk komposition Tabletter eller delade tabletter som innehåller 50 mg 1-(3-klorfenyl)-4-hydroximetyl-7,8-dimetoxi-SH-2,3-bensodi- azepin och som har följande sammansättning framställdes medelst 10 15 20 506 380 12 metoder som är kända inom den farmaceutiska industrin.

Komgonent Mängd, mg/tablett Aktiv beståndsdel 50 Potatisstärkelse 106 Laktos 300 Polyvinylpyrrolidon 12 Magnesiumstearat 2 Talk 30 Exemgel 3 Farmaceutisk komposition ¶Tabletter eller dragéer som innehåller 25 mg 1-(3-klor- fenyl)-4-hydroximetyl-7,8-dimetoxi-5H-2,3-bensodiazepin och som har följande sammansättning framställes medelst metoder som är kända inom den farmaceutiska industrin.

Komgonent Mängd, mg/tablett eller dragé Aktiv beståndsdel 25 Potatisstärkelse 43 Laktos 160 Polyvinylpyrrolidon 6 Magnesiumstearat 1 Talk 30

Claims (8)

10 15 20 25 30 35 506 380 _ 13 _ Patentkrav

1. Det nya 1-(3-klorfenyl)-4-hydroximetyl-7,8-dimetoxi- SH-2,3-bensodiazepinet med formeln (I) cH2-nu H CÛ CH -C 3 2 §§N ___ /// ”ß” ”_” m U samt farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.

2. Förfarande för framställning av föreningen med formeln (I) enligt krav 1, kånnetecknat av att al) d1-3-(3,4-dimetoxifenyl)-propan-1,2-diol med formeln (II) H CU _ 3 CH2\\ //,CH2 ÛH C" m) H CO 3 on bringas att reagera med 3-klorbensaldehyd, det sålunda erhållna nya isokromanderivatet med formeln (III) cH2-nu Û 0 fi::] cl acyleras med en alifatisk karboxylsyra som innehåller 1 till 4 kolatomer eller med ett reaktivt derivat därav, det sålunda erhållna acylerade isokromanderivatet oxide- Hgco H3co un) 506 10 15 20 25 30 35 32) 380 _14- ras med kromsyra, det sålunda erhållna nya l,5-diketon- derivatet med den allmänna formeln (IV) H CU CH CH2-ÛCÛR 3 Äco/ H3CÛ CU HV) Ü vari R betecknar Cl_4-alkyl, bringas att reagera an- tingen direkt eller efter att ha omvandlats till motsva- rande 2-bensopyriliumsalt, med hydrazinhydrat och, om så önskas, den sålunda erhållna basen med formeln (I) om- vandlas till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditions- salt; eller det nya isokromanderivatet med formeln (III) acyleras med en karboxylsyra som innehåller I till 4 kolatomer eller med ett reaktivt derivat därav, det sålunda er- hållna, acylerade isokromanderivatet oxideras med krom- syra, det sålunda erhållna nya 1,5-di-ketonderivatet med den allmänna formeln (IV), vari R betecknar Cl_4-alkyl, bringas att reagera, direkt eller efter att ha omvand- lats till motsvarande 2-bensopyriliumsalt, med hydraxin- hydrat och, om så önskas, den sålunda erhållna basen med formeln (I) omvandlas till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt; eller det nya 1,5-diketonderivatet med den allmänna formeln (IV), vari R betecknar C1_4-alkyl, bringas att reagera, direkt eller efter att ha omvandlats till motsvarande 2- bensopyriliumsalt, med hydrazinhydrat och, om så önskas, den sålunda erhållna basen med formeln (I) omvandlas till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt.

3. Förfarande enligt krav 2, kånnetecknat av att iso- kromanderivatet med formeln (III) acyleras med ättiksyraan- hydrid. 10 15 20 25 506 380 _ 15 _

4. Förfarande enligt krav 2, kânnetecknat av att oxidationen utföres med Jones-reagens.

5. Förfarande enligt krav 2, kännetecknat av att 1,5- diketonderivatet med den allmänna formeln (IV), där R be- tecknar Cl_4-alkyl, bringas att regera med 3 till 7 mol- ekvivalenter av 98 till 100% hydrazinhydrat.

6. Farmaceutisk komposition vilken innehåller såsom ak- tiv beståndsdel föreningen med formeln (I) enligt krav 1 eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav blandat med lämpliga inerta, fasta eller vätskeformiga far- maceutiska bärare.

7. Förfarande för framställning av farmaceutiska kom- positioner enligt krav 6, kännetecknat av att föreningen med formeln (I) eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditions- salt därav blandas med lämpliga inerta, fasta eller vätske- formiga farmaceutiska bärare.

8. Användning av föreningen med formeln (I) eller farma- ceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav för framställ- ning av ett läkemedel för anxiolytisk, antiaggressiv och/eller antidepressiv behandling av det centrala nervsystemet.