JP2006510634A - 1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5h−2,3−ベンゾジアゼピンの製薬組成物及びその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2002年12月3日付け米国特許出願第60/430,771号の優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンを含有する製薬組成物及びそのような化合物の治療法への用途に関する。
2,3−ベンゾジアゼピン類
ある種の2,3−ベンゾジアゼピン類は、それらの潜在的なCNS調節活性のために広く探求されてきた。トフィソパム(Tofisopam)(グランダキシン(登録商標))(構造式をその原子の番号付けと共に以下に示す。)、ギリソパム(Girisopam)及びノリソパム(Norisopam)のような化合物が、相当な抗不安活性及び抗精神病活性を有することが証明された。
トフィソパムは、人間、ラット、犬、猿及び兎において、ホスト種に依存して、6個の主要代謝産物のうちの1個以上に代謝される。
また、化合物1、3、5及び6が米国特許第4,322,346号(その全ての開示を参照することによってここに含める。)に開示された。化合物3はマウスにおいてナルコーシス−増強活性を証明したと報告されている。
ロイコトリエン類は、プロスタグランジン及びスロモボキサンと共に、アラキドン酸代謝の産物である。LTB4は、免疫複合物、食作用又は他の刺激によって活性化すると、白血球、特にマクロファージ及び単球によって産生される。LTB4は、炎症部位への好中球及びマクロファージの移動(化学走性)を刺激する潜在的な化学走性剤である。LTB4の構造式を以下に示す。
クローン病及び潰瘍性大腸炎は、纏めて炎症性腸疾患(IBD)と称され、小腸及び結腸に影響する病因不明の慢性再発性炎症性疾病である。炎症性腸疾患(IBD)は、小腸及び大腸のいずれか又は両方を巻き添えにする可能性がある。これらの障害は、それらの病因が分からないために“特発性”炎症性腸疾患のカテゴリーに入る。
LTB4と似たトロンボキサンA2(TXA2)は、アラキドン酸代謝経路の産物である。TXA2は、血小板凝集、血管や気管支の平滑筋細胞(SMC)の収縮、血管SMC及び内皮細胞での肥大性及びミトゲン性応答の増強を含めて、種々の示差細胞応答を誘発させる。
アデノシンは、種々の細胞機能を調節し、生理学的ストレス条件下で放出される多目的シグナル分子である。アデノシンの作用は、4種の受容体サブタイプ(A1,A2A、A2B及びA3)を介して誘起される。
この化合物は、次式:
を有する。
他の具体例では、(R)−エナンチオマーを実質的に含まない(S)−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンを含む製薬組成物が提供される。
一つの特別の具体例によれば、該化合物は90重量%以上の(R)−エナンチオマーからなる。
用語“炎症”及び“炎症性応答”は、損傷に対する生きている組織の防御反応をいう。応答は損傷を抑え且つ修復させるように働く。
ある分子における“キラリティ”の性質は、その分子をその鏡像上で非重複性にさせる構造的特色から生じ得る。キラリティを生じさせる最も普通の構造的特色は、不斉炭素原子、即ち、4個の均等でない基が結合している炭素原子である。
このような炎症性障害には、クロン病及び潰瘍性大腸炎を含めて炎症性腸疾患、乾癬、痛風、リューマチ様関節炎及び放射線誘発胃腸炎があるが、これらに限らない。
アデノシンは、アスパラギン酸塩のような興奮性アミノ酸の放出の増加を伴うCNS障害に関係していた。このような障害は、脳虚血の後のニューロン細胞死と関連している。脳虚血の一原因は発作である。
本発明の組成物は、CNSにおける虚血事件の後のニューロン細胞死を予防する方法において神経保護剤として治療学的に有用であると思われる。
また、アデノシンは睡眠導入及び覚醒に関係しており、従って本発明の組成物は睡眠導入から又は覚醒を促進させる薬剤から利益を受けるであろう患者の治療方法において治療学的有用性を有するものと思われる。
本発明で有用な1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンは、いくつかの方法のいずれか一つで製造することができる。これらの方法は、一般的には、トフィソパム及びトフィソパム類似体のような2,3−ベンゾジアゼピン類の合成に使用される合成戦略及び手順に従う。米国特許第3,736,315号及び同4,423,044号(トフィソパムの合成)並びにホーバス他、Progress in Neurobiology、60(2000):309−342及びその中の参照文献(トフィソパム及びその類似体の製造)(これらの全ての開示は参照することによってここに含める。)を参照されたい。また、先駆物質ベンゾピリリウム塩から置換2,3−ベンゾジアゼピンを製造するための反応プロトコルの三つの変法を開示するコロシ他の米国特許第4,322,346号(この全ての開示は参照することによってここに含める。)も参照されたい。2,3−ベンゾジアゼピン類を製造するための類似の合成順序が米国特許第3,736,315号(この全ての開示は参照することによってここに含める。)に開示されている。中間体Hの他の製造方法は、アリールアセトニド又はインダノン出発物質から出発する。E.V.クネツゥフ及びG.N.ドロフェンコ、Zh.Org.Khim.、6:578−581並びにM.バジュダ、ActaChem.Acad.Sci.Hung.、40:295−307(1964)をそれぞれ参照されたい。
上で示した(又は参照した)合成手順は、ラセミ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンを生じさせる。このラセミ体は、1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンの個々の(R)−エナンチオマー及び(S)−エナンチオマーを単離するために分割されねばならない。エナンチオマーの分割は、ラセミ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンを、光学活性部分への共有結合によるか又は光学活性塩基若しくは酸による塩形成によって対のジアステレオマーに転化させることにより達成される。これらの二つの方法の何れも、第二のキラル中心を持った分子を与え、しかして対のジアステレオマーを生じさせる。このジアステレオマー対は、次いで、慣用の方法、例えば結晶化又はクロマトグラフィーにより分離される。
(i)マクロ環状グリコペプチド、例えば、3個のポケット又は空隙を包囲する18個のキラル中心を含有するシリカ結合バンコマイシン、
(ii)キラルなα1−酸糖タンパク質、
(iii)ヒト血清アルブミン、
(iv)セロビオヒドロラーゼ(CBH)。
反応式1の経路に従ってラセミ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンを合成した。
100gの3−メトキシ−4−ヒドロキシ安息香酸と17gの濃硫酸を300mLの無水エタノールに溶解してなる溶液を終夜加熱還流した。この混合物を濃縮し、残留物を水に注入した。塩化メチレンを添加し、溶液を水、希重炭酸ナトリウム液及び水で続けて洗浄し、次いで乾燥し、濃縮させた。収量は118g。
124gの炭酸カリウムの懸濁液を含有する600mLのアセトンに118gの3−メトキシ−4−ヒドロキシ安息香酸エチルと86mLの臭化ベンジルを溶解してなる溶液を終夜加熱還流した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をアセトンから再結晶した。
35gのマグネシウム屑を160mLのエーテルに加えてなる懸濁液にヨードエタン(112mL)を滴下した。沃化エチルマグネシウムの形成が完了した後、142gの3−メトキシ−4−ベンジルオキシ安息香酸エチルをエーテルに溶解してなる溶液を添加し、この混合物を室温で3日間撹拌した。飽和塩化アンモニウム液を添加して反応を停止させた。相分離を行ない、エーテル相を乾燥し、油状残留物まで濃縮した。収量は110g。
110gの粗製の3−(3−メトキシ−4−ベンジルオキシフェニル)ペンタン−3−オールと7gのp−トルエンスルホン酸を2Lのベンゼンに溶解してなる溶液を4時間加熱還流すると共に水を共沸除去した。次いで、この混合物を重炭酸ナトリウムのパッドを通してろ過し、そのろ液を濃縮した。残留物を中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
96gの4−((1Z)−1−エチル−1−プロペニル)−1−ベンジルオキシ−2−メトキシベンゼンをテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に、0℃で、510mLのボラン−テトラヒドロフラン錯体の1.0Mテトラヒドロフラン溶液を添加した。この混合物を0℃で3時間撹拌し、次いで204mLの25%過酸化水素を添加した。この混合物に5M水酸化ナトリウム液を添加してpH8に調節し、エーテルで抽出した。一緒にしたエーテル抽出物を乾燥し、濃縮した。収量は102g。
46gの3,4−ジメトキシベンズアルデヒドと100gの粗製の3−(3−メトキシ−4−ベンジルオキシフェニル)ペンタン−2−オールを0.3Lのジオキサンに溶解してなる溶液に塩化水素ガスを飽和させた。この混合物を3時間加熱還流し、次いで水に注入し、希水酸化ナトリウム液で塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。一緒にした塩化メチレン抽出物を乾燥し、濃縮した。
50gの粗製の4−(4−エチル−6−メトキシ−7−ベンジルオキシ−3−メチルイソクロマニル)−1,2−ジメトキシベンゼンをアセトンに溶解してなる溶液に、5℃で、50gの酸化クロムを500mLの35%硫酸に溶解してなる溶液を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌し、10%冷水酸化ナトリウム液を添加して中性にし、濃縮してアセトンを除去した。次いで、水を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した。一緒にした塩化メチレン抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量は18g。
2gの10%パラジウム炭の懸濁液を含有する塩化メチレンに18gの3−(4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−{[3,4−ジメトキシフェニル]カルボニル}フェニル)ペンタン−2−オンを溶解してなる溶液を80psiで1時間水素化した。この混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ液を濃縮させた。収量は15g。
14gの3−{2−[(3,4−ジメトキシフェニル)カルボニル]−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル}ペンタン−2−オンと4.7mLのヒドラジンを280mlのエタノールに溶解してなる溶液を0.5時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却した後、HClガスを飽和させた。次いで、この混合物を約5mLの容積まで濃縮させ、濃水酸化アンモニウムで塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。一緒にした塩化メチレン抽出物を乾燥し、濃縮し、残留物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶した。収量は1.5g。
純度:HPLCにより98.36%(面積%);カラム:ベタシル・フェニル、4.6×150mm;移動相:アセトニトリル/0.01M燐酸塩緩衝液(70/30);流量:0.5mL/分;波長:254nm。
GC−MS:M/e=358;断片化のパターンは提案した構造と一致している。
示差走査熱量法(DSC):温度プログラムは5℃/分で100℃から300℃まで;示されたモル純度=99.14%;146.2℃の融点。
元素分析(計算/分析):C%−68.14/68.12;H%−6.63/6.63;N%−7.43/7.20;計算された値は0.1Mの残留酢酸エチルを含む。
NMR(DCCl3)(GE QE300で達成。)ppm:1.08(t、3H);1.96(s、3H);2.10(m、2H);2.77(m、1H);3.91(s、3H);3.93(s、3H);3.98(s、3H);5.73(bs、1H);6.70(s、1H);6.80(d、1H);6.95(s、1H);7.00(d、1H);7.58(s、1H)
ラセミ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンのエナンチオマーを以下のようにしてキラルクロマトグラフィーにより分割する。
ラセミ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンを、半調整(500mm×10mm)キロバイオテックVカラム(ASTEAC社、ホイッパニー、NJ)に装入する。40mL/分の流量でメチル・t−ブチルエーテル/アセトニトリル(90/10v/v)によるエナンチオマー混合物の溶離を310nmでモニターする。分画サイズは10〜20mLであり、画分を分析用(150×4.6mm)キロバイオテックVカラム上で同じ溶媒を使用して分析クロマトグラフィーに付する。それぞれ単離されたエナンチオマーを含有する画分を、溶離溶媒を真空下に除去することにより処理する。
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンがLTB4受容体に対する[3H]LTB4の結合を抑止させる能力を、チェン他のJ.Pharmacol.Exp.Ther.、236(1):126−132(1986)(その全ての開示は参照することによってここに含める。)のモルモット膵臓膜アッセイ法を使用して以下のようにして決定した。
反応をNaCl、MgCl2、EDTA及びバシトラシンを含有する燐酸塩緩衝液(pH7.4)中で行なった。1.0mg/mLのモルモット膵臓膜調製物及び1nMの[3H]LTB4を候補者抑止剤と共に又はそれ無しで含有する150μLの反応容量を、0〜4℃で2時間インキュベーションした。候補者抑止剤は、表1にリストした化合物及び対照例としての未標識のLTB4を含有した。反応は、ガラス繊維フィルター上での迅速真空ろ過により停止させた。フィルターを冷緩衝液で洗浄し、乾燥し、シンチレーション瓶に入れた。フィルター上に捕捉された放射能を決定し、試験化合物とLTB4結合部位との何らかの相互作用を確認するために対照例の値と比較した。
以下の表2に示すように、1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンは、10μMの濃度でLTB4受容体に対する[3H]LTB4の結合について36%の抑止率を表わした。
これらの結合結果は、1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンがLTB4により誘起される障害を治療し及び予防するのに有用であることを示す。
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンが[3H]SQ29,548(30〜60Ci/ミリモル)の結合を抑止させる能力を、ヘッドベルグ他の“ヒト血小板におけるトロンボキサンA2受容体に対する高親和性放射性リガンドの結合としての[3H]SQ29,548の特徴付け”、J.Pharmacol.Exp.Ther.、245:786−792(1988)のヒト血小板に基づくアッセイ法を修正して決定した。TXA2は非常に不安定な分子であり、従ってTXA2受容体のための既知の親和性の代理リガンドが新しい潜在的なTXA2リガンドの結合親和性の決定のための標準物として要求される。[3H]SQ29,548は、TXA2受容体のための既知の結合親和性を持つリガンドである。[3H]SQ29,548はいくつかの刊行された研究においてTXA2リガンドとして使用されており、TXA2結合標準物質として受認されており、従ってTXA2受容体に対する新しい化合物の結合親和性を評価するのに標準物質として有用である。また、R.A.アームストロング、R.L.ジョーンズ他の“ヒト血小板上のトロンボキサン受容体に対するリガンドの結合:生物学的活性との相互関係”、Brit.Jrnl.Pharmac.、79:953−964(1983)(その全ての開示は参照することによってここに含める。)を参照されたい。
以下の表2に示すように、1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンは、10μMの濃度でTXA2受容体に対する[3H]SQ29,548の結合について48.26%の抑止率を表わした。
これらの結合結果は、1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンがTXA2により誘起される障害を治療し及び予防するのに有用であることを示す。
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンが[3H]5’−N−エチルカルボキサミドアデノシン(NECA)(15〜30Ci/ミリモル)の結合を抑止させる能力をブランズ他の“ラット線条体膜における[3H]NECAにおり標識されたA2アデノシン受容体の特徴付け”、Pharmacology、29:331−346(1986)のウシ線条体膜基づくアッセイ法を修正して決定した。また、ウエイア他、“カルマバゼピンによるN−[3H]CHAの結合の抑止”(修正)Epilepsia、31(5):503−512(1990)並びにホルツマン他、“カフェイン耐性におけるアデノシン受容体の役割”、J.Pharmacol.& Exp.Ther.、256(1):62−67(1990)も参照されたい。
これらの結合結果は、1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンがアデノシンにより誘起される障害を治療し及び予防するのに有用であることを示す。
この強直−間代性発作のモデルにおいて、角膜電強を介してAC電流を適用することにより発作を生じさせた。最大電気ショックモデルは、抗痙攣性活性を効力検定するのに通常使用される。スイニャード他、J.Pharmacol.Exp.Therap.、1952、106:319−330(この全ての開示は参照することによってここに含める。)を参照されたい。痙攣性発作を特徴とする障害の治療に有用であることが知られた多くの薬剤は、このモデルにおいて活性を証明した。
40頭の試験動物(雄のスイスマウス、31−38g)を、表3に示すように、6グループに分けた。
(1)ジアゼパム、20mg/kg、参照標準物質として通常の食塩水に溶解、
(2)1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピン、15、30、45又は60mg/kgの薬量、15%のDMSO、35%のPEG及び50%の脱イオン水(ビヒクル)に溶解、又は
(3)15%のDMSO、35%のPEG及び50%の脱イオン水を含むビヒクル。
投薬された物質のそれぞれの濃度は、各投薬容量が10mL/kgであるように標準化した。
Claims (58)
- 製薬上許容できるキャリアーと1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩を含む製薬組成物。
- 相当する(S)−エナンチオマーを実質上含まない(R)−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩を含む請求項1に記載の組成物。
- 組成物中の(R)−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量が1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンの総重量の85重量%である請求項2に記載の組成物。
- 組成物中の(R)−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量が1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンの総重量の90重量%である請求項3に記載の組成物。
- 組成物中の(R)−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量が1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンの総重量の95重量%である請求項4に記載の組成物。
- 組成物中の(R)−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量が1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンの総重量の99重量%である請求項5に記載の組成物。
- 相当する(R)−エナンチオマーを実質上含まない(S)−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩を含む請求項1に記載の組成物。
- 組成物中の(S)−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量が1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンの総重量の85重量%である請求項7に記載の組成物。
- 組成物中の(S)−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量が1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンの総重量の90重量%である請求項8に記載の組成物。
- 組成物中の(S)−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量が1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンの総重量の95重量%である請求項9に記載の組成物。
- 組成物中の(S)−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量が1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンの総重量の99重量%である請求項10に記載の組成物。
- 1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−メトキシ−8−ヒドロキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンの(R)−エナンチオマーと(S)−エナンチオマーとの混合物又はその製薬上許容できる塩を含む請求項1に記載の組成物。
- 個体においてロイコトリエンB4により誘起される炎症性障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項1に記載の組成物を投与することからなる、該炎症性障害の治療方法。
- 個体においてロイコトリエンB4により誘起される炎症性障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項2に記載の組成物を投与することからなる、該炎症性障害の治療方法。
- 個体においてロイコトリエンB4により誘起される炎症性障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項7に記載の組成物を投与することからなる、該炎症性障害の治療方法。
- 個体においてロイコトリエンB4により誘起される炎症性障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項12に記載の組成物を投与することからなる、該炎症性障害の治療方法。
- 該障害が炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、乾癬、リューマチ様関節炎及び放射線誘発胃腸炎よりなる群から選ばれる請求項13に記載の方法。
- 炎症性疾病状態を発現する恐れがある個体においてロイコトリエンB4により誘起される炎症性障害の発症を予防し又は遅延させる方法であって、該個体に治療学的に有効な量の請求項1に記載の組成物を投与することからなる、該炎症性障害の発症の予防又は遅延方法。
- 炎症性疾病状態を発現する恐れがある個体においてロイコトリエンB4により誘起される炎症性障害の発症を予防し又は遅延させる方法であって、該個体に治療学的に有効な量の請求項2に記載の組成物を投与することからなる、該炎症性障害の発症の予防又は遅延方法。
- 炎症性疾病状態を発現する恐れがある個体においてロイコトリエンB4により誘起される炎症性障害の発症を予防し又は遅延させる方法であって、該個体に治療学的に有効な量の請求項7に記載の組成物を投与することからなる、該炎症性障害の発症の予防又は遅延方法。
- 炎症性疾病状態を発現する恐れがある個体においてロイコトリエンB4により誘起される炎症性障害の発症を予防し又は遅延させる方法であって、該個体に治療学的に有効な量の請求項12に記載の組成物を投与することからなる、該炎症性障害の発症の予防又は遅延方法。
- 個体においてトロンボキサンA2により誘起される障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項1に記載の組成物を投与することからなる、該障害の治療方法。
- 個体においてトロンボキサンA2により誘起される障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項2に記載の組成物を投与することからなる、該障害の治療方法。
- 個体においてトロンボキサンA2により誘起される障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項7に記載の組成物を投与することからなる、該障害の治療方法。
- 個体においてトロンボキサンA2により誘起される障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項12に記載の組成物を投与することからなる、該障害の治療方法。
- トロンボキサンA2により誘起される障害が慢性炎症性障害である請求項22に記載の方法。
- 慢性炎症性障害が慢性疲労症候群/線維筋肉痛、不妊、顎の骨壊死、多発性硬化症、鬱病、自閉症、クローン病、炎症性腸疾患、後期ライム病、シオグレン症候群、一過性虚血性発作、注意欠陥障害及びパーキンソン病よりなる群から選ばれる請求項26に記載の方法。
- トロンボキサンA2により誘起される障害が凝固の免疫系活性化を伴う請求項22に記載の方法。
- トロンボキサンA2により誘起される障害が痛みである請求項22に記載の方法。
- トロンボキサンA2により誘起される障害が喘息である請求項22に記載の方法。
- トロンボキサンA2により誘起される障害が発達している腫瘍と関連した脈管形成である請求項22に記載の方法。
- 個体においてトロンボキサンA2により誘起される障害の発症を予防し又は遅延させる方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項1に記載の組成物を投与することからなる、該障害の発症の予防又は遅延方法。
- 個体においてアデノシンにより誘起される障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項1に記載の組成物を投与することからなる、該障害の治療方法。
- 個体においてアデノシンにより誘起される障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項2に記載の組成物を投与することからなる、該障害の治療方法。
- 個体においてアデノシンにより誘起される障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項7に記載の組成物を投与することからなる、該障害の治療方法。
- 個体においてアデノシンにより誘起される障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項12に記載の組成物を投与することからなる、該障害の治療方法。
- アデノシンにより誘起される障害がニューロンの高められた電気興奮性と関連した中枢神経系の障害である請求項33に記載の方法。
- 中枢神経系の障害がてんかんである請求項37に記載の方法。
- アデノシンにより誘起される障害が脳血流の減少と関連した中枢神経系の障害である請求項33に記載の方法。
- アデノシンにより誘起される障害が興奮性アミノ酸の放出の増加と関連した中枢神経系の障害である請求項33に記載の方法。
- 中枢神経系の障害が発作である請求項39又は40に記載の方法。
- アデノシンにより誘起される障害が脳虚血である請求項33に記載の方法。
- アデノシンにより誘起される障害がアデノシンにより誘起される脳虚血又は発作と関連したニューロン細胞死である請求項33に記載の方法。
- アデノシンにより誘起される障害が片頭痛である請求項33に記載の方法。
- アデノシンにより誘起される障害がパーキンソン病である請求項33に記載の方法。
- アデノシンにより誘起される障害がうっ血性心不全である請求項33に記載の方法。
- アデノシンにより誘起される障害が冠状動脈疾患である請求項33に記載の方法。
- アデノシンにより誘起される障害が高血圧である請求項33に記載の方法。
- アデノシンにより誘起される障害が腎不全である請求項33に記載の方法。
- アデノシンにより誘起される障害が緑内障である請求項33に記載の方法。
- アデノシンにより誘起される障害が喘息である請求項33に記載の方法。
- アデノシンにより誘起される障害が細胞毒性化学療法又は電離放射線療法と関連した骨髄抑制である請求項33に記載の方法。
- アデノシンにより誘起される障害が慢性炎症性障害である請求項33に記載の方法。
- 個体において傷害の治癒を高める方法であって、該個体に治療学的に有効な量の請求項1に記載の組成物を投与することからなる、該傷害の治癒を高める方法。
- 外科的処置に先立って傷害の治癒を高める、請求項54に記載の方法。
- 個体において胃腸器官の弛緩を誘発させる方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項1に記載の組成物を投与することからなる、該胃腸器官の弛緩の誘発方法。
- 該個体が過敏性腸症候群を患っている請求項56に記載の方法。
- 細胞毒性化学療法又は電離放射線療法の現在の又はその後の適用に起因する骨髄抑制の発現の恐れがある個体において、細胞毒性化学療法又は電離放射線療法と関連した骨髄抑制の発症を予防し、減少させ又は遅延させる方法であって、該個体に治療学的に有効な量の請求項1に記載の組成物を投与することからなる、該骨髄抑制の予防、減少又は遅延方法。
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