JPH08501283A - グリシンレセプター拮抗物質及びその用途 - Google Patents

グリシンレセプター拮抗物質及びその用途

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Abstract

(57)【要約】 グリシン結合部位に高親和性を有し、ＰＣＰ副作用がなく、且つ動物の血液・脳関門を通過する化合物を、そのような処置を必要とする動物に投与することによる、発作、虚血、ＣＮＳ損傷、低血糖及び外科手術に関連するニューロン損失の処置又は予防並びにアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病及びダウン症候群を含む神経変性性疾患の処置、興奮性アミノ酸の過剰活性の逆結果の処置又は予防、並びに麻酔を含む不安、慢性疼痛、痙摩の処置、並びに精神病の処置の方法を開示する。又、新規な１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン類及びその医薬組成物を開示する。又、１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン類の高可溶性アンモニウム塩を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 グリシンレセプター拮抗物質及びその用途 本発明は、台衆国政府の援助によりなされた。従って、合衆国政府は発明に一 定の権利を有する。 関連出願の相互参照 これは、１９９２年６月２２日に出願された合衆国出願番号０７／９０３，０ ８０の一部継続である、１９９２年１２月２２日に出願された合衆国出願番号０ ７／９９５，１６７の一部継続であり、これらの各内容を全て引用して明細書記 載の一部とする。 発明の分野 本発明は薬化学の分野にある。本発明はグリシン結合部位に高親和性を有し、 ＰＣＰ副作用がなく、そして高濃度で血液・脳関門を通過する化合物に関する。 特に本発明は、新規な１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン類並びに 虚血、ニューロン変性に関連する病理生理学的症状、痙攣、慢性不安疼痛を処置 又は予防するための、及び麻酔を誘導するためのそれらの用途に関する。発明は 又、１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン類の特定の高可溶性アンモ ニウム塩類に関する。 発明の背景 グルタメートは脳での主な興奮性神経伝達物質であると考えられている。ＣＮ Ｓにグルタメートレセプター類の三つの主要サブタイプがある。通常、カイネー ト、ＡＭＰＡ及びＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸エステル（ＮＭＤＡ）レセプ ター類として引用される（ワトキンス及びオルバーマン、トレンス・イン・ニュ ーロサイエンス ７：２６５−２７２（1987））。ＮＭＤＡレセプター類は、脳 のほとんど全てのニューロン膜に見出される。ＮＭＤＡレセプター類は、それら がグルタメート又はアスパラギン酸エステルにより（非選択性、内因性拮抗物質 ） 或はＮＭＤＡにより（選択性、全身性拮抗物質）活性化されると、Ｎａ+、Ｋ+及 びＣａ++を通過させるリガンドゲートカチオンチャンネルである（ウォング及び ケンプ、アン・レブ・ファルマコル・トキシコル３１：401−425（1991））。 グルタメートだけではＮＭＤＡレセプターを活性化できない。グルタメートに より活性化されるために、ＮＭＤＡレセプタチャンネルが、レセプター蛋白のグ ルタメート／ＮＭＤＡ結合部位から離れている特異的高親和性グリシン結合部位 でグリシンとまず結合しなければならない（ジョンソン及びアスカー、ネイチャ ー３２５：３２９−３３１（1987））。従って、グリシンはＮＭＤＡレセプター ／チャンネルコンプレックスの必須共アゴニストである（ケンプ等、プロシーデ ィングス・オブ・ナショナル・アカデミィ・オブ・サイエンシズＵＳＡ ８５： 6547−6550（1988））。 グルタメート／ＮＭＤＡ及びグリシンに対する結合部位の外に、ＮＭＤＡは多 くの他の機能的に重要な結合部位を保持する。これらは、Ｍｇ++、Ｚｎ++、ポリ アミン類、アラキドン酸及びフェンシクリジン（ＰＣＰ）に関する結合部位を含 む（レイノルズ及びミラー、アドブ・イン・ファルマコル、２１：１０１−１２ ６（1990）：ミラー，Ｂ等、ネイチャー３５５：７２２−７２５（1992））。Ｐ ＣＰ結合部位−−現在、通常ＰＣＰレセプターといわれる−−は、ＮＭＤＡレセ プター／チャンネルコンプレックスのイオノファの細孔内部に位置する（ウォン グ，Ｅ．Ｈ．Ｆ．等、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミィ・オ ブ・サイエンシズＵＳＡ８３：7104−7108（1986）：ヒュートナー及びビーン、 プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミィ・オブ・サイエンシズＵＳ Ａ８５：1307−1311（1988）：マクドナルド，Ｊ．Ｆ．等、ニューロフィジオロ ジィ５８：２５１−２６６（1987））。ＰＣＰがＰＣＰレセプターに接近するた めに、チャンネルはまず、グルタメート及びグリシンにより開かれなければなら ない。グルタメート及びグリシンの不存在では、幾つかの研究はグルタメート及 びグリシンの不存在でも少量のＰＣＰ結合が起きることを示唆しているけれども 、ＰＣＰはＰＣＰレセプターに結合できない（シーカー及びズキン、ブレイン・ リサーチ、５５６： ２８０−２８４（1991））。ＰＣＰがＰＣＰレセプターに結合すると、それは開 いたチャンネルを通るイオン流をブロックする。従ってＰＣＰは、開放チャンネ ルグロッカー及びＮＭＤＡレセプター／チャンネルコンプレックスでの非競合グ ルタメート拮抗物質である。 ＰＣＰレセプターに結合するほとんどの有効且つ選択薬物の一つは抗痙攣剤薬 物ＭＫ８０１である。本薬物はＰＣＰレセプターに約３nMのＫｄを有する（ウォ ング，Ｅ．Ｈ．Ｆ．等、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミィ・ オブ・サイエンシズＵＳＡ８３：7104−7108（1986））。 ＰＣＰ及びＭＫ８０１並びに他のＰＣＰレセプターリガンド［例えばデキスト ロメトルファン、ケタミン及びＮ，Ｎ’−ジ置換グアニジン類］ は、インビト ロ及びインビボで神経保護効力を有する（ギル，Ｒ．等、ジャーナル・オブ・ニ ューロサイエンス７：3343−3349（1987）；ケアナ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．等、プロシー ディングス・オブ・ナショナル・アカデミィ・オブ・サイエンシズＵＳＡ８６： 5631−5635（1989）；スタインバーグ，Ｇ．Ｋ．等、ニューロサイエンス・レタ ーズ８９：１９３−１９７（1988）：チャーチ，Ｊ．等、シグマ・アンド・フェ ンシクリジン−ライク・コンパウンズ・アズ・モレキュラー・プローブス・イン ・バイオロジィ、ドミノ及びカネンカ編集、アン・アーバー：ＮＰＰブックスpp ７４７−７５６（1988））。これらの薬物のよく特徴付けられた神経保護効力は 、脳虚血（例えば発作、心臓停止虚血等で）の状態での過剰グルタメート放出に より過剰活性化されたＮＭＤＡレセプターチャンネルを通るニューロンへの過剰 Ｃａ++流入をブロックするそれらの能力に大きく依存している（コリンズ，Ｒ． Ｃ．、メタボリック・ブレイン・ディジーズ１：２３１−２４０（1986）；コリ ンズ，Ｒ．Ｃ．等、アンナルス・イント・メド１１０：９９２−1000（1989）） 。 しかしながら、これらのＰＣＰレセプター薬物の発作における虚血救済剤とし ての治療可能性は、これらの薬物がこれらの薬物とＰＣＰレセプターの相互反応 によるとみられる強いＰＣＰ様機能的副作用（精神異常発現性機能的作用）を有 するという事実によりきびしく防けられて来た（トリクルバンク，Ｍ．Ｄ．等、 ヨ ーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジィ１６７：１２７−１３５（19 89）；コーク，Ｗ．等、ジャーナル・オブ・ファーマコロジィ・アンド・エクス ペリメンタル・テラピューティクス２４５：９６９（1986）；ウィレッツ及びボ ースター、ニューロファーマコロジィ２７：1249（1988））。これらのＰＣＰ様 機能的副作用は、虚血救済剤として臨床開発からＭＫ８０１の撤退を起こしたよ うに見える。さらに、これらのＰＣＰレセプターリガンドは、ＰＣＰ自身の乱用 障害により示されるようなかなりの乱用可能性を有するように思われる。 ＰＣＰレセプターリガンド類のＰＣＰ様機能的影響は、動物モデルで証明でき る。ＰＣＰ及び関連ＰＣＰレセプターリガンド類は、齧歯類（トリクルバンク， Ｍ．Ｄ．等、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジィ１６７：１２ ７−１３５（1989）及びハトの特徴的カタレプシィ（コーク等、ジャーナル・オ ブ・ファーマコロジィ・アンド・エクスペリメンタル・テラピューティクス２４ ５：９６９（1989）；ウィレッツ及びボースター、ニューロファーマコロジィ２ ７：１２４９（1988））で機能的励起（過移動（hyperlocomotion）を起こす。 薬物区別パラダイムで、これらの薬物のＰＣＰレセプター親和性とＰＣＰ特定反 応能度を誘発する能力の間には強い相関がある（ズキン，Ｓ．Ｒ．等、ブレイン ・リサーチ２９４：１７４（1984）；ブラディ，Ｋ．Ｔ．等サイエンス２１５： １７８（1982）；トリクルバンク，Ｍ．Ｄ．等、ヨーロピアン・ジャーナル・オ ブ・ファーマコロジィ１４１：４９７（1987））。 ＮＭＤＡレセプターのグルタメート結合部位で競合拮抗物質として作用する薬 物、例えばＣＧＳ１９７５５及びＬＹ２７４６１４も、これらの薬物が−−−Ｐ ＣＰレセプターリガンド類のように−−−虚血でＮＭＤＡレセプター／チャンネ ルを通る過剰Ｃａ++流を防ぐことができるので、神経保護効率を有する（ボース ト，Ｃ．Ａ．等、ブレイン・リサーチ４４２：３４５−３４８（1988）；ショッ プ，Ｄ．Ｄ．等、ジャーナル・オブ・トランスミッション８５：１３１−１４３ （1991））。しかしながら、競合ＮＭＤＡレセプター拮抗物質類も、ＭＫ８０１ 及びＰＣＰほど強力ではないが動物モデル（ＰＣＰ薬物区別試験での機能的励起 活性）でＰＣ Ｐ様機能的副作用を示す（トリクルバンク，Ｍ．Ｄ．等、ヨーロピアン・ジャー ナル・オブ・ファーマコロジィ１６７：１２７−１３５（1989））。 ＮＭＤＡレセプターチャンネル活性化を阻害する別の方法は、ＮＭＤＡレセプ ターのグリシン結合部位での拮抗物質を用いることによる。グリシンは、グルタ メートのチャンネル開口をもたらすためにはグリシン部部位に結合しなければな らないので（ジョンソン及びアスカー、ネイチャ−３２５：３２９−３３１（19 87）；ケンプ，Ｊ．Ａ．等、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミ ィ・オブ・サイエンシズＵＳＡ８５：6547−6550（1988））、グリシン拮抗物質 は−−大量のグルタメートの存在においても−−ＮＭＤＡレセプターチャンネル を通るイオン流を完全に防ぐことができる。 最近のインビボミクロ透析研究は、ラット病巣虚血モデルで、グリシン放出で 有意な増加を伴わない、虚血脳部分でグルタメート放出の大きな増加があること を証明した（グロブス，Ｍ．Ｙ．Ｔ．等、ジャーナル・オブ・ニューロケミスト リィ５７：４７０−４７８（1991））。従って、理論的にグリシン拮抗物質は、 それらがグルタメートにより非競合的にＮＭＤＡチャンネルの開口を防止でき、 従って−−競合ＮＭＤＡ拮抗物質と異なり−−虚血脳部分に放出される高濃度の 内因性グルタメートを阻害する必要がないので、非常に強力な神経保護剤である 。 さらに、グリシン拮抗物質はグルタメート／ＮＭＤＡでも、ＰＣＰ結合部位で もＮＭＤＡチャンネル開口を防止するよう作用しないので、これらの薬物は、Ｐ ＣＰレセプターリガンド及び競合ＮＭＤＡレセプター拮抗物質で見られるＰＣＰ 様機能的副作用を起こさない（トリクルバンク，Ｍ．Ｄ．等、ヨ−ロピアン・ジ ャーナル・オブ・ファーマコロジィ１６７：１２７−１３５（1989）；コーク， Ｗ．等、ジャーナル・オブ・ファーマコロジィ・アンド・エクスペリメンタル・ セラピューティクス ２４５：９６９（1989）；ウィレッツ及びボースター、ニ ューロファーマコロジィ２７：1249（1988）；トリクルバンド，Ｍ．Ｄ．等、ヨ ーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジィ１４１：４９７（1987））。 グリシン拮抗物質がＰＣＰ様機能的副作用を本当に欠いているかも知れないこと は、入手可能なグリ シン拮抗物質を齧歯類の脳に直接注射してＰＣＰ−様状態とはならなかった最近 の研究により示唆されている（トリクルバンド，Ｍ．Ｄ．等、ヨーロピアン・ジ ャーナル・オブ・ファーマコロジィ１６７：１２７−１３５（1989））。 しかしながら、臨床的に有用な神経保護剤としてのグリシン拮抗物質類の開発 を防げる二つの大きな問題があった。 Ａ．インビトロで比較的高いレセプター結合親和性を有する最も入手可能な グリシン拮抗物質類、例えば７−Ｃ１−キヌレン酸（ケンプ，Ｊ．Ａ．等、プロ シーディングス・オブ・ナショナル・アカデミイ・オブ・サイエンシズＵＳＡ８ ５：6547−6550（1988））、５，７−ジクロロキヌレン酸（マクナマラ，Ｄ．等 、ニューロサイエンス・レターズ１２０：１７−２０（1990））及びインドール −２−カルボン酸（グレイ，Ｎ．Ｍ．等、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ ミストリィ３４：1283−1290（1991））は、血液／脳関門を通過することができ ず、従って、治療剤としての有用性がない。 Ｂ．血液／脳関門を十分に通過する唯一の入手可能なグリシン拮抗物質−− 薬物ＨＡ−９６６（フレッチャ−及びロッジ、ヨ−ロピアン・ジャーナル・オブ ・ファーマコロジィ１５１：１６１−１６２（1988）−−は、グリシン結合部位 へのミクロモル親和性のみを有する部分的拮抗物質である。従ってインビボでの ＨＡ−９６６の神経保護効力は、証明されなかったし、他の入手可能なグリシン 拮抗物質についても、それらはインビボで生体内利用性に欠けるので、証明され ていない。 非ＮＭＤＡ、ＮＭＤＡ及びグリシンレセプター類により仲介された病理生理学 的症状を処置するのに有用である置換１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオン類は、文献に多くの報告がある。例えば米国特許第４，９７５，４３０号 （1990）は、式 （式中、各Ｘは独立してニトロ又はシアノであり、各Ｙは独立してＨ、低級アル キル、低級アルコキシ又はＣＦ3である）の１，４−ジヒドロキノキサリン−２ ，３−ジオン化合物類を開示する。 これらの化合物は、報告によれば、ＮＭＤＡレセプターの刺激と関連するニュ ーロン条件の処置に有効である。 米国特許第３，９６２，４４０号（1976）は、式 〔式中、Ｒ1は水素又はメチルであり得、Ｒnは低級アルキル、低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、シクロプロピル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ2のフ ルオロアルキル（トリフルオロメチル）アミノ又は置換アミノでありうる。そし てｎは０、１又は２でありうる。〕を開示する。これらの化合物は、報告によれ ば催眠剤として有効である。 米国特許第４，８１２，４５８号（1989）は、式 （式中、Ｒ1はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、エチニル又はＮ3であり 、Ｒ2はＳＯ2Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、エチニル又はシ アノである）を有する１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン化合物類 を開示する。これらの化合物は、報告によれば興奮性神経伝達物質、特にキスカ レートレセプターの過剰活性により起きる徴候の処置に、及び神経弛緩剤として 有効である。 米国特許第４，６５９，７１３号（1987）は、式 （式中、Ｘは水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、トリクロロメチル、ジ クロロフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを表し、ｎは １又は２を表わす）を有する１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン化 合物類を開示する。これらの化合物は、報告によれば動物のコクシジウム症の調 整に有効である。 米国特許第４，９４８，７９４号（1990）は、式 〔式中、Ｒ1は、所望により水酸基、ホルミル、カルボキシ、カルボン酸エステ ル類、アミド類又はアミン類により置換されうるＣ1-12アルキル、Ｃ3-8シクロ アルキル、アリール、アラルキルであり、Ｒ6は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、 ＮＯ2又はＯＲ’（Ｒ’はＣ1-4アルキルである）であり、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8は水 素 である（但し、Ｒ6はＲ’がＣＨ3のとき、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＮＯ2、Ｃｌ又はＢ ｒではない）。或は、Ｒ6とＲ7は独立してＮＯ2、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3又はＯ Ｒ’（Ｒ’はＣ1-4アルキルである）であり、Ｒ5及びＲ6は水素であるか、或は 、Ｒ5とＲ6は、両者で融合芳香環を形成し、それはハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ Ｆ3又はＯＲ’（Ｒ’はＣ1-4アルキルである）により置換されうるか、或はＲ7 とＲ8は両者で融合芳香環を形成し、それはハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3又は ＯＲ’（Ｒ’はＣ1-4アルキルである）で置換され得、そしてＲ5とＲ6は独立し て水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2又はＯＲ’（Ｒ’はＣ1-4アルキルであ る）である〕を有する１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン化合物類 を開示する。これらの化合物は、報告によれば興奮性神経伝達物質、特にキスカ レートレセプターの過剰活性により起きる徴候の処置に、及び神経弛緩剤として 有効である。 ヨネダ及びオギタ、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・ コミュニケーションズ１６４：８４１−８４９（1989）は、以下の１，４−ジヒ ドロキノキサリン−１，２−ジオン類が、ＮＭＤＡレセプターコンプレックスの 他の結合部位に影響を及ぼすことなく、 ［3Ｈ］グリシンのストリキニン−不 反応結合を競合的に置換したことを開示する： 著者達によれば、キノキサリン類の間の構造−活性関係は、ベンゼン環の６及 び７位の両塩素基がＧｌｙ部位に対する拮抗物質能力について重要であることを 示す。分子から−塩素の除去は、Ｇｌｙ部位に対する親和性が１０倍減ずること になる。 クレクナー及びジングルダイン、モレキュラー ・ファーマコロジィ３６：４ ３０−４３６（1989）は、６，７−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオン及び６−シアノ−７−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオンがグリシンよりもカイネートのより強力な拮抗物質であるが、６ 位の特に６及び７位のＣｌの置換はグリシン部位で効力を増すことを開示する。 さらに、著者達は、グリシン部位の拮抗物質類はＮＭＤＡレセプター仲介神経病 理学に対して有効であろうことを示唆する。 ラロ，Ｔ．Ｓ．、ニューロファーマコロジィ２９：1031−1035（1990）は、６ ，７−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び７−シア ノ−６−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンがインビボで ＮＭＤＡ関連グリシン認識部位によって伝達される反応に拮抗することを開示す る。 ペレグリニーギアムピートロ，Ｄ．Ｅ．等、ブリティッシュ・ジャーナル・オ ブ・ファーマコロジィ９８：1281−1286（1989）は、６−シアノ−７−ニトロ− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び６，７−ジニトロ−１，４ −ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンが、ＮＭＤＡレセプターイオンチャン ネルコンプレックスのグリシン認識部位と相互反応することによりＬ−グルタメ ートに対する反応に拮抗することを開示する。 オギタ及びヨネダ、ジャーナル・オブ・ニューロケミスイリィ５４：６９９− ７０２（1990）は、６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオンがＮＭＤＡレセプターコンプレックスのストリキニン不反応［3Ｈ］グ リシン結合部位に特異的な競合拮抗物質であることを開示する。著者達によれば 、キノキサリンのベンゼン環の６及び７位の２つの塩素ラジカルがグリシン結合 部位に対する拮抗物質効力に重要であることを開示する。 ケスラー，Ｍ．等、ブレイン・リサーチ４８９：３７７−３８２（1982）は、 ６，７−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び６−シ アノ−７−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンがＮＭＤＡ レセプタ−と関連するストリキニン−不反応グリシン結合部位への［3Ｈ］グリ シン結合 を阻害することを開示する。 １９９０年７月１１日に公開されたヨーロッパ特許出願公開番号第０，３７７ ，１１２号は、式 （式中、とりわけＲ1は水素基、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキ シ、シクロアルキルアルコキシ又はアシルオキシであり得、Ｒ5、Ｒ6Ｒ7及びＲ8 は独立して水素、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ＳＯ2ＮＲ ’Ｒ’、ＳＯ2Ｒ’又はＯＲ’（Ｒ’は水素又はＣ1-4アルキルである）でありう る）を有する１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン化合物類を開示す る。これらの化合物は、報告によれば、興奮性神経伝達物質、特にキスカレート レセプターの過剰活性により起きる徴候の処置に、及び神経弛緩剤として有効で ある。 レスター，Ｒ．Ａ．等、モレキュラー・ファーマコロジィ３５：５６５−５７ ０（1989）は、６−シアノ−７−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２， ３−ジオンがグリシン結合部位の競合相互反応によりＮＭＤＡレセプター仲介反 応に拮抗することを開示する。 パテル，Ｊ．等、ジャーナル・オブ・ニューロケミストリィ５５：１１４−１ ２１（1990）は、６，７−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオンの神経保護作用がＮＭＤＡレセプターチャンネルコンプレックスでのグリ シンのコアゴニスト作用の拮抗現象によることを開示する。 ホーナー，Ｌ．等、ケミカル・アブストラクツ４８：2692（1953）は、６，８ −ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを開示する。 チーズマン，Ｇ．Ｗ．Ｈ．、ジャーナル・オブ・ケミカノレ・ソサエティ1170 −1176（1962）は６，７−ジブロモ−２，３−ジヒドロキノキサリン（６，７− ジブロモ− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンとしても知られる）を開示する 。 ホナー，Ｔ．等、サイエンス２４１：７０１−７０３（1988）は、６，７−ジ ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び７−シアノ−６− ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンが強力な非ＮＭＤＡグ ルタメートレセプター拮抗物質であることを開示する。 シェーダウン，Ｍ．Ｊ．等、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロ ジィ１７４：１９７−２０４（1989）は、５，７−ジニトロ−１，４−ジヒドロ キノキサリン−２，３−ジオンがストリキニン不反応グリシンレセプターの強力 な拮抗物質であり、抗痙摩剤性質を有することを開示する。しかしながら、シェ ーダウン等は、又、５，７−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオン並びにＤＮＱＸ及びＣＮＱＸが中枢神経系にほとんど接近しないことを 開示する。 国際出願公開番号ＷＯ９１／１３８７８は、グリシンレセプターに結合する以 下のＮ−置換１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン類を開示する。 （式中、Ｒは水素、Ｃ1-6アルキル又はアラルキルを表し、ｎは０ないし５の整 数である、Ｒ4は水素又は水酸基を表す、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立して水素 、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、Ｃ1-6アル キル又はアリールを表す、Ｒ9は水素、低級アルキル又はアリールを表す、Ｒ10 は水素又はアルキルを表す）並びにその製薬上許容しうる塩類。 リーソン等、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリィ３４：1243−1252 （1991）は非選択的興奮性アミノ酸拮抗物質キヌレン酸の多数の誘導体を開示す る。 又、グリシン／ＮＭＤＡ拮抗物質でもあるが選択的でなく、キヌレン酸誘導体よ りもずっと効力の小さい多数の構造上関連するキノキサリン−２，３−ジオン類 も開示される。キノキサリン−２，３−ジオン類は、構造 （式中、ＲはＨ、５−Ｃｌ、７−Ｃｌ、５，７−Ｃｌ2、６，７−（ＣＨ3）2、 ６−ＮＯ2又は６，７−（ＮＯ2）2である）を有する。多数のＮ−メチル誘導体 も開示される。 スワーツ等、モレキュラー・ファーマコロジィ４１：1130−1141（1992）は、 幾つかの置換又は未置換ベンズアザピンが培養皮膚ニューロンのグルタメートレ セプターチャンネルの競合拮抗物質であることを開示する。 式 （式中、Ｒ1−Ｒ4は水素、Ｃ1-3過フルオロアルキル、ハロ、ニトロ又はシアノ であり得、Ｒ5は水素又はＣ1-5アルキル基でありうる）の化合物類がＮＭＤＡレ セプターコンプレックスのグリジン結合部位の拮抗物質であることを開示する国 際出願公開番号ＷＯ９２／１１８５４をも参照。 ・ＰＣＰ様ＮＭＤＡチャンネルブロッカー、例えばＭＫ８０１に又は競合ＮＭ ＤＡレセプター拮抗物質、例えばＣＧＳ１９７５５に普通のＰＣＰ様機能的副作 用に欠ける、 ・ＮＭＤＡレセプターでそれらのグルタメート拮抗現象の非競合性質のために 強力な抗虚血効力を示す、 ・効力に十分な濃度で血液・脳関門を通過する、 ・ＰＣＰ様ＮＭＤＡチャンネルブロッカー又は競合ＮＭＤＡ拮抗物質よりも低 い副作用を有する新規抗痙撃剤としての有用性を有する ・インビボでＮＭＤＡレセプターのグリシン結合部位の機能的意味を定義づけ るのを助ける、 有力な選択的グリシン／ＮＭＤＡ拮抗物質が存在する必要がある。 発明の要約 発明はストリキニン−不反応グリシン結合部位に高親和性を示し、ＰＣＰ副作 用を示さず、そして高濃度で血液・脳関門を通る一群の化合物の発見に係る。こ れは他の化合物類、例えば特に１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン 類及びＨＡ−９６６が血液／脳関門を通過できないか低濃度でしか通過できない という文献での他の報告と対照的である。さらに、これらの化合物の多くは他の レセプター部位に低い結合親和性しか示さない。従って、本発明は、グリシン結 合都位について高親和性を有し、ＰＣＰ副作用に欠け、そして高濃度で血液・脳 関門を通過する化合物類、但し化合物は置換又は未置換２，５−ジヒドロ−２， ５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンではない、に係る。従っ て、本発明の化合物類は、有意な副作用又は毒性がなく、病理生理学的状態を処 置するのに極めて有効である。 発明は、又、そのような処置の必要な動物に、グリシン結合部位に高親和性を 有し、ＰＣＰ副作用が無く、高濃度で血液・脳関門を通過する化合物を投与する ことを含む、発作、虚血、ＣＮＳ傷害、低血糖及び外科手術と関連するニューロ ン欠損の処置又は防止、並びにアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチ ントン病及びダウン症候群を含む神経変性病の処置、興奮性アミノ酸の過剰刺激 の逆結果を処置又は防止、並びに不安、痙摩、慢性痛、精神病及び誘発麻酔の処 置方法に係る。 好ましくは、そのような化合物類は、式II 又はその互変異性体を有する。 ｛式中、Ｒは水素、水酸基、アミノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡ ｒ、 −ＮＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ〔Ａｒはアリール基又は式 （式中、Ｒ6は水素、低級Ｃ1-6アルキル又はアリールである、Ｒ7は水素又は低 級Ｃ1-6アルキルである、ｎは０ないし５の整数である、そしてＲ8は水素、Ｃ1- 6 アルキル又はアラルキルである）を有するラジカルである〕である； Ｒ1は水素、アミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル又はニトロである； Ｒ2は水素、アミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロ又はハロアルキルである； Ｒ3は水素、アミノ、アシルアミノ、ハロ又はハロアルキルである；そして Ｒ4は水素、アミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル又はニトロである｝ 本発明は、又、１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン類の特定の高 可溶性アンモニウム塩、特にコリン、トリス（トロメタミンとしても知られる２ −アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、ビス−トリス プロパン、アルギニン及びＮ−メチル−グルカミン塩に係る。 本発明は又、式 を有する化合物とシュウ酸との水性酸溶液中、式 〔式中、Ｒ1は水素、アシルアミノ、ハロ、アミノ、ハロアルキル又はニトロで ある； Ｒ2は水素、アシルアミノ、ニトロ、アミノ、ハロアルキル又はハロである； Ｒ3は水素、アシルアミノ、ハロ、アミノ又はハロアルキルである；そして Ｒ4は水素、アシルアミノ、ハロ、アミノ、ハロアルキル又はニトロである〕を 有する１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを与える縮合反応をもた らすのに十分な時間及び温度での、縮合を含む、１，４−ジヒドロキノキサリン −２，３−ジオンの製造法に係る。 Ｒ1−Ｒ4のいずれか一つがアミノである場合、一つはアミノ基の少なくとも２ つが互いにオルトであるトリアミノベンゼンで開始する。生成物は、２つのオル ト−アミノ基がキノキサリンジオンの１，４−窒素となった対応するアミノ置換 １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンであろう。 本発明は又、式 の１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン又はその互変異性体｛式中、 Ｒは水素、水酸基、アミノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−Ｎ ＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ〔Ａｒはアリール基又は式 （式中、Ｒ6は水素、低級Ｃ1-6アルキル又はアリールである；Ｒ7は水素又は低 級Ｃ1-6アルキルである；ｎは０ないし５の整数である；そしてＲ8は水素、Ｃ1- 6 アルキル又はアラルキルである）を有するラジカルである〕である； Ｒ1は水素、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル又はニトロである； Ｒ2は水素、アシルアミノ、水素、ニトロ、ハロアルキル又はハロである； Ｒ3は水素、アシルアミノ、ハロ又はハロアルキルである；そして Ｒ4はアシルアミノ、水素、ハロ、ハロアルキル又はニトロである｝とヒドロキ シアミン−Ｏ−スルホン酸との塩基性条件下での対応するＮ−アミノ−１，４− ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを与える反応により得られるＮ−アミノ −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンに係る。 発明は又、発作、虚血、ＣＮＳ傷害、低血糖及び外科手術と関連するニューロ ン欠損の処置又は防止、並びにアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチ ントン病及びダウン症候群を含む神経変性病の処置、興奮性アミノ酸の過剰刺激 の逆結果を処置又は防止、並びに不安、痙摩、慢性痛、精神病及び誘発麻酔の処 置方法において、上記方法によって得られるＮ−アミノ−１，４−キノキサリン −２，３−ジオン類の、異性体の混合物又は純品としての、用途に係る。 図面の説明 図１は、食塩水で前処理したアレチネズミの正常なコントロール運動活性を示 す棒グラフを描く。正常なコントロールアレチネズミは、６時間運動活性評価期 間の直前に腹腔内注射した。６匹のアレチネズミのグループを用い、データは平 均±標準誤差で表した。 図２は、正常なコントロールアレチネズミ（内空棒）及び１．０mg／kgの化合 物を与えた動物（黒ぬり棒）の運動活性に対する５−クロロ−７−トリフルオロ メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの影響を示す棒グラフ を描く。アレチネズミは６時間運動活性評価期間の直前に腹腔内注射をした。コ ントロール動物は食塩水の注意を行った。６匹のアレチネズミのグループを用い 、データは平均±標準誤差で表した。 図３は、正常なコントロールアレチネズミ（内空棒）及び３．２mg／kgの化合 物を与えた動物（黒ぬり棒）の運動活性に対する５−クロロ−７−トリフルオロ メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの影響を示す棒グラフ を描く。アレチネズミは６時間運動活性評価期間の直前に腹腔内注射した。コン トロール動物は食塩水の注射を行った。６匹のアレチネズミのグループを用い、 データは平均±標準誤差で表した。 図４は、正常なコントロールアレチネズミ（内空棒）及び１０mg／kgの化合物 を与えた動物（黒ぬり棒）の運動活性に対する５−クロロ−７−トリフルオロメ チル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの影響を示す棒グラフを 描く。アレチネズミは６時間運動活性評価期間の直前に腹腔内注射をした。コン トロール動物は食塩水の注射を行った。６匹のアレチネズミのグループを用い、 データは平均±標準誤差で表した。 図５は、正常なコントロールアレチネズミ（内空棒）及び３２mg／kgの化合物 を与えた動物（黒ぬり棒）の運動活性に対する５−クロロ−７−トリフルオロメ チル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの影響を示す棒グラフを 描く。アレチネズミは６時間運動活性評価期間の直前に腹腔内注射をした。コン トロール動物は食塩水の注射を行った。６匹のアレチネズミのダループを用い、 データは平均±標準誤差で表した。 図６は、５分間の左右双方の頸動脈閉塞の開始直前、食塩水により前処理の影 響を示すグラフを描く。動物は左右双方の頸動脈閉塞を受けていないコントロー ル動物に比べ虚血再灌流傷害後、４連続時間の動物活性の変化を試験した。デー タは、食塩水前処理を伴う５分間の左右双方の頸動脈閉塞（黒印）又は、食塩水 で前処理したが左右双方の頸動脈閉塞を伴わない（中空印）６匹のアレチネズミ の各グループの平均値で表される。動物は、示したように連続４時間運動活性室 に入れた。 図７は、５分間の左右双方の頸動脈閉塞の開始直前、５−クロロ−７−トリフ ルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（０．３２mg／ kg）による前処理の影響を示すグラフを描く。動物は、虚血再灌流傷害後、４連 続時間、運動活性の変化を試験した。データは、薬物前処理した５分間の左右双 方の頸動脈閉塞の（黒印）又は食塩水で前処理したが、左右双方の頸動脈閉塞傷 害を伴わない（中空印）６匹のアレチネズミの各グループの平均値として表され る。動物は、示したように４連続時間運動活性室に入れた。 図８は、５分間の左右双方の頸動脈閉塞の開始直前、５−クロロ−７−トリフ ルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（３．２mg／kg ）による前処理の影響を示すグラフを描く。動物は、虚血再灌流傷害後、４連続 時間、運動活性の変化を試験した。デ一夕は、薬物前処理した５分間の左右双方 の頸動脈閉塞の（黒印）又は食塩水で又はしたが、左右双方の頸動脈閉塞傷害を 伴わない（中空印）６匹のアレチネズミの各グループの平均値として表される。 動物は、示したように４連続時間運動活性室に入れた。 図９は、５分間の左右双方の頸動脈閉塞の開始直前、５−クロロ−７−トリフ ルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（１０mg／kg） による前処理の影響を示すグラフを描く。動物は、虚血再灌流傷害後、４連続時 間、運動活性の変化を試験した。データは、薬物前処理した５分間の左右双方の 頸動脈閉塞の（黒印）又は食塩水で又はしたが、左右双方の頸動脈閉塞傷害を伴 わない（中空印）６匹のアレチネズミの各グループの平均値として表される。動 物は、示したように４連続時間運動活性室に入れた。 図１０は、５分間の左右双方の頸動脈閉塞の開始直前、５−クロロ−７−トリ フルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（３２mg／kg ）による前処理の影響を示すグラフを描く。動物は、虚血再灌流傷害後、４連続 時 間、運動活性の変化を試験した。データは、薬物前処理した５分間の左右双方の 頸動脈閉塞の（黒印）又は食塩水で又はしたか、左右双方の頸動脈閉塞傷害を伴 わない（中空印）６匹のアレチネズミの各グループの平均値として表される。動 物は、示したように４連続時間運動活性室に入れた。 図１１は、食塩水及ひ非虚血コントロール値として比較した、最初の１時間運 動活性に対する５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキ サリン−２，３−ジオンの影響を示す棒グラフを描く。これらのデータは、先の 図面からまとめられ、虚血に続く最初の１時間に０．３２mg／kg以上の投与量で ５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオンを与えた運動の自然運動活性に有意な改善があることを示す。対照的に 、虚血再灌流傷害にさらされなかったコントロール動物は、虚血アレチネズミに 比べ最初の１時間の検査で有意に高レベルの運動活性を示した。 図１２は、５分間の左右双方の頸動脈閉塞後、４時間の試験で運動活性に対す る５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２， ３−ジオンによる前処理の影響を示す棒グラフを描く。虚血にされされていない 動物は、運動活性室に４時間入れられた健康動物にとって正常である低診査活性 を示した。食塩水前処理は、普通に観察される運動活性の虚血後増加を妨害しな かった。０．３２−３２mg／kgの化合物は、運動活性室の円形競技場内での診査 活性の虚血惹起増加を有意に減少しなかった。データは、６匹の対象の平均±標 準誤差により表される。 図１３は、１時聞試験開催期間虚血後、２４時間５−クロロ−トリフルオロメ チル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（ＡＧＩ）による処理の 結果として運動活性の変化を示す棒グラフを描く。動物は虚血再灌流傷害後２４ 時間運動活性室に入れ、運動活性の変化を評価した。コントロール動物は、食塩 水／薬物注射後２４時間、室に入れた食塩水コントロール非虚血又は薬物コント ロール非虚血動物であった。虚血（ＩＳＣ）動物は、食塩水前処理し、再灌流の 開始後２４時間運動活性室に入れた動物を表す。これらの動物は、又、先の図面 に 示される運動活性の虚血後毎時間の変化について試験されたものである。化合物 による前処理を与えた動物は、動きの即時の再灌流変化について先の図面に示さ れた動物であった。 図１４は、３２mg／kgの５−クロロ−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ キノキサリン−２，３−ジオンによる前及び後処理の影響を示す棒グラフを描く 。コントロール（ＣＯＮ）動物は、虚血を受けず、食塩水コントロール動物（Ｓ ＡＬ）は虚血を受けたが、薬物の代わりに食塩水前処理を伴った。前処理動物は 、５分間の左右双方の頸動脈閉塞の開始６、４及び２時間、並びに３０分に３２ mg／kgの多重注射を受けた。後処理動物は、再還流後３０分、２時間、４時間及 び６時間に投与量を受けた。試験は、再還流後２４時間に実施した。各グループ は処理グループ当り６匹の動物に関し、平均±標準誤差を示す。見られるように 、前及び後処理とも有意な行動防御効果を生じた。３２mg／kgで防御の明らかな 表示が起きた。 図１５は、２４時間前、５分間の左右双方の頸動脈閉塞にさらし、示された投 与量の５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオンにより前処理した、アレチネズミの放射状アーム迷路での虚血後 変化を示す棒グラフを描く。動物は、８アーム迷路での巡回行動についての運動 活性試験後、直ちに試験した。本８アーム迷路は他の研究が行われない部屋に置 く。全ての８つのアーム迷路は、寸法及び形が同一であった。アームは餌を付け なかった。動物は、それらが８つのアームに入り探査するまで試験した。全ての 動物は、除かれる前に全探査学習を完了した。各カラムは処理条件当り６匹の動 物についての平均±標準誤差を表す。コントロール動物は、虚血を受けず、食塩 水（ＳＡＬ）動物は虚血は受けたが薬物は受けなかった。虚血プラス０．３２− ３２mg／kg薬物による処理を受けている動物は、巡回行動の虚血誘発変化からの 有意な行動防御を示した。 図１６は、アレチネズミの脊髄海馬（ＣＡ−１）のニューロン細胞の密度に対 する５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２ ， ３−ジオンの影響を示す棒グラフを描く。アレチネズミは、先の図面に記載され る通りの５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン −２，３−ジオンにより前処理し、組織の麻酔及び固定前７日間の虚血再灌流傷 害のために回収した。組織を凍結し、切断し、そして染色し、ニューロン核は、 海馬のＣＡ−１部分のほの暗い（discreet）領域で計数した。データは、６匹の 対象について平均±標準誤差で表す（各対象は、ニューロン欠損のため、脊髄海 馬の３つの連続部分の最小で評価した）。０．３２−３２mg／kgの薬物による前 処理は、虚血誘発ニューロン細胞欠損の有意な防御を与えた。 図１７は、アレチネズミの脊髄海馬（ＣＡ−１）でのニューロン密度に対する ５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオンの影響を示す棒グラフを描く。アレチネズミは前処理し、３．２mg／kg ５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオンで後処理し、そして組織の麻酔及び固定前７日間虚血再灌流傷害のため に回収した。組織を凍結し、切断し、そして染色し、ニューロン核は、ＣＡ−１ のほの暗い領域で計数した。データは、６匹の対象についての平均±標準誤差と して示す（各対象は、ニューロン損失について脊髄海馬の３連続部分の最小とし て評価した）。３．２mg／kg薬物による前及び後処理は、共に虚血誘発ニューロ ン細胞損失を有意に防御した。 図１８は、１、５、１０、２０、３０及び４０mg／kgの５−クロロ−７−トリ フルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンによるマウス でのホルマリン誘発痛の阻止を示す棒グラフを描く。マウスは、後足の足の裏表 面への２０μ1の５％ホルマリンの皮下注射３０分前に、ＤＭＳＯ（溶剤コント ロール）で又はＤＭＳＯ中薬物を腹腔内注射した。次いでマウスを観察して、示 した期間中、５分間隔で注射した後足をなめているマウスにより消費された時間 を記載した。注射した後足をなめるのに費やした時間は、動物により感じた痛み の指標である。図１８に示すように、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１ ，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは、慢性痛の本動物モデルでの強 力な 抗侵害受容効力を示す投与量依存方法で、ホルマリン誘発なめを阻止した。 図１９は、５、１０、２０及び４０mg／kgの６，７−ジクロロ−５−ニトロ− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンによるマウスのホルマリン誘発 痛の阻止を示す棒グラフを描く。マウスは、後足の足の裏表面への２０mlの５％ ホルマリンの皮下注射３０分前に、ＤＭＳＯ（溶剤コントロール）で又はＤＭＳ Ｏ中薬物を腹腔内注射した。次いでマウスを観察して、示した期間中、５分間隔 で注射した後足をなめているマウスにより消費された時間を記載した。注射した 後足をなめるのに費やした時間は、動物により感じた痛みの指標である。図１９ に示すように、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキ サリン−２，３−ジオンは、慢性痛の本動物モデルでの強力な抗侵害受容効力を 示す投与量依存方法で、ホルマリン誘発なめを阻止した。 図２０Ａ及び２０Ｂは、１、５、１０、２０及び４０mg／kg６，７−ジブロモ −５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンによるマウスで のホルマリン誘発痛の阻止を示す線グラフを描く。マウスは、後足の足の裏表面 ヘの２０mlの５％ホルマリンの皮下注射３０分前に、ＤＭＳＯ（溶剤コントロー ル）で又はＤＭＳＯ中薬物を腹腔内注射した。次いでマウスを観察して、示した 期間中、５分間隔で注射した後足をなめているマウスにより消費された時間を記 載した。注射した後足をなめるのに費やした時間は、動物により感じた痛みの指 標である。 図２０Ａ及び２０Ｂに示すように、６，７−ジブロモ−５−ニトロ−１，４− ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは、慢性痛の本動物モデルで、痛み（な めること）反応の初期相（０−５分、図２０Ａ）及び強力な抗抗侵害受容効力を 示す痛みなめ反応の後期（１５−５０分、図２０Ｂ）の両方で、投与量依存方法 でのホルマリン誘発なめを阻止した。 図２１は、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサ リン−２，３−ジオン、そのコリン塩、モノカリウム塩及びジカリウム塩の溶解 性を示す図表を描く。 図２２Ａは、５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジ オンの腹腔内後超過時間のマウスの鎮静作用〔反射を調整すること（righting r eflex）の欠損〕 （化合物番号１：図２２Ｂ参照）を、６，７−ジクロロ−１ ，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（化合物番号２：図２２Ｂ参照： 不活性）及びケタミン（化合物番号３：図２２Ｂ参照）と比較して示すグラフを 描く。 図２３Ａ及び２３Ｂは、２mg／kgＰＣＰと食塩水を区別するよう訓練したラッ トでの種々の投与量のＰＣＰ、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４− ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１ ，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの影響を示すグラフを描く。図２ ３Ａは、ＰＣＰ−肝臓部分の平均パーセントで示されるＰＣＰ様効果の程度を示 す。図２３Ｂは、反応性の全てのラットに対する影響を示す。ＳＡＬ、ＰＣＰ及 びＤＭＳＯ上の値は、ＰＣＰ、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４− ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１ ，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの試験前に行った食塩水、２mg／ kgＰＣＰ及び０．５mg／kgＤＭＳＯによるコントロール試験の結果を示す。値は ６匹のラットの平均を示す。 図２４は、ＤＭＳＯ中の５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキ ノキサリン−２，３−ジオン又は食塩水中のＭＫ８０１の腹腔内注射後、スイス ／ウエブスターマウスの運動活性を示す棒グラフを描く。少なくとも６匹のマウ スの群はそれぞれ、溶剤を或はＤＭＳＯ中、５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１ ，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの増加する投与量又は食塩水中Ｍ Ｋ８０１を注射した。次いで運動活性を４連続１５分間目に記録した。二回目の １５分間隔の運動活性を示す。 好ましい実施態様の説明 本発明はグリシン結合部位に高親和性を有し、ＰＣＰ副作用がなく、高濃度で 血液・脳関間を通過する化合物に係る。そのような化合物の例は、ＮＭＤＡレセ プターのグリシン結合部位の高選択性競合拮抗物質である１，４−ジヒドロキノ キサリン−２，３−ジオンを含む。本発明の１，４−ジヒドロキノキサリン−２ ，３−ジオンは、以下の式（Ｉ） 又はその互変異性体を有する （式中、Ｒ1はアミノ、ヒドロキシアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル 又はニトロである； Ｒ2はアミノ、ヒドロキシアミノ、アシルアミノ、水素、ニトロ、ハロアルキル 又はハロである； Ｒ3はアミノ、ヒドロキシアミノ、アシルアミノ、ハロ又はハロアルキルである ；そして Ｒ4はアミノ、ヒドロキシアミノ、アシルアミノ、水素、ハロ、ハロアルキル又 はニトロである）。 式Ｉの範囲内の好ましい化合物は、Ｒ1がハロ又はニトロであり、Ｒ2がニトロ 又はハロであり、Ｒ3がハロ又はハロアルキルであり、Ｒ4が水素である。他の好 ましい化合物は、Ｒ1−Ｒ4の一つがアミノである。特に好ましい化合物は、Ｒ1 がアミノ又はニトロであり、Ｒ2がハロであり、Ｒ3がハロ又はハロアルキルであ り、そしてＲ4が水素である。 本発明は又、式（II） 又はその互変異性体を有する特定のＮ−置換１，４−ジヒドロキノキサリン−２ ，３−ジオンに係る ｛式中、Ｒは水素、水酸基、アミノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡ ｒ、−ＮＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ〔式中、Ａｒはアリール基、又は式 （III） （式中、Ｒ6は水素、低級Ｃ1-6アルキル又はアリールであり、Ｒ7は水素又は低 級Ｃ1-6アルキルであり、ｎは０ないし５の整数であり、そしてＲ8は水素、Ｃ1ー 6 アルキル又はアラルキルである） を有するラジカルである〕である； Ｒ1は水素、アミノ、ヒドロキシアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル又 はニトロである； Ｒ2はアミノ、ヒドロキシアミノ、アシルアミノ、水素、ニトロ、ハロアルキル 又はハロである； Ｒ3は水素、アミノ、ヒドロキシアミノ、アシルアミノ、ハロ又はハロアルキル である；そして Ｒ4はアミノ、ヒドロキシアミノ、アシルアミノ、水素、ハロ、ハロアルキル又 はニトロである｝。 １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは、式IIIを有するラジカル によ り置換され、ラジカルはカルボキシメチル、２−カルボキシエチル、３−カルボ キシプロピル、４−カルボキシブチル、５−カルボキシペンチル、６−カルボキ シヘキシル、１−カルボキシエチル、１−カルボキシプロピル、１−カルボキシ ブチル、１−カルボキシペンチル、１−カルボキシヘキシル、２−カルボキシプ ロピル、２−カルボキシブチル、２−カルボキシペンチル、２−カルボキシヘキ シル、３−カルボキシブチル、３−カルボキシペンチル、３−カルボキシヘキシ ル、５−カルボキシペンチル、５−カルボキシヘキシル等を含むＣ2-7カルボキ シアルキル基でありうる。 式IIIに含まれる典型的Ｃ8-12カルボキシアラルキル基は、１−アリール−２ −カルボキシエチル、１−アリール−３−カルボキシプロピル、１−アリール− ４−カルボキシブチル、１−アリール−５−カルボキシペンチル、１−アリール −６−カルボキシヘキシル、１−アリール−１−カルボキシエチル、１−アリー ル−１−カルボキシプロピル、１−アリール−１−カルボキシブチル、１−アリ ール−１−カルボキシペンチル、１−アリール−１−カルボキシヘキシル、１− アリール−２−カルボキシプロピル、１−アリール−２−カルボキシブチル、１ −アリール−２−カルボキシペンチル、１−アリール−２−カルボキシヘキシル 、１−アリール−３−カルボキシブチル、１−アリール−３−カルボキシペンチ ル、１−アリール−３−カルボキシヘキシル、１−アリール−５−カルボキシペ ンチル、１−アリール−５−カルボキシヘキシル、２−アリール−２−カルボキ シエチル、２−アリール−３−カルボキシプロピル、２−アリール−４−カルボ キシブチル、２−アリール−５−カルボキシペンチル、２−アリール−６−カル ボキシヘキシル、２−アリール−１−カルボキシエチル、２−アリール−１−カ ルボキシプロピル、２−アリール−１−カルボキシブチル、２−アリール−１− カルボキペンチル、２−アリール−１−カルボキシヘキシル、２−アリール−２ −カルボキシプロピル、２−アリール−２−カルボキシブチル、２−アリール− ２−カルボキシペンチル、２−アリール−２−カルボキシヘキシル、２−アリー ル−３−カルボキシブチル、２−アリール−３−カルボキシペンチル、２−アリ ール −３−カルボキシヘキシル、２−アリール−５−カルボキシペンチル、２−アリ ール−５−カルボキシヘキシル等を含む。 典型的Ｃ1-6アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ ル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペン チル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−１ −ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル等を含む。 典型的Ｃ6-14アリール基は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、フェナント リル及びアントラシル基を含む。 典型的ハロ基は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。 典型的ハロアルキル基は、１又はそれ以上のフッ素、塩素、臭素又はヨウ素で 置換されたＣ1-6アルキル基、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリ フルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル及びトリク ロロメチル基を含む。 典型的アミノ基は、−ＮＨ2、ＮＨＲ9及び−ＮＲ9Ｒ10（式中、Ｒ9及びＲ10は 、上記したＣ1-6アルキル基の一つである）を含む。 典型的アシルアミノ基は、Ｃ2-6アシル基、例えばアセチル、プロピオニル、 ブタノイル、ペンタノイル及びヘキサノイル基により置換されたアミノ基を含む 。 本発明の特に好ましいキノキサリン−２，３−ジオンは、６，７−ジクロロ− ５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７−ジフル オロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７− ジフルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６ −クロロ−５−ニトロ−７−ブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオン、６，７−ジクロロ−５−ブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２， ３−ジオン、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサ リン−２，３−ジオン、５−クロロ−６−ニトロ−７−トリフルオロメチル−１ ，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−５−ニトロ−７− トリフルオロメチ ル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−８−ニトロ −７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、 ５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロ ロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５ −ブロモ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオ ン、５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオン、５−クロロ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオン、５，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン 、５−ブロモ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２， ３−ジオン、５−ブロモ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２， ３−ジオン、６，７−ジブロモ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオン、４−カルボキシメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２， ３−ジオン、４−カルボキシメチル−６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロキノ キサリン−２，３−ジオン、４−カルボキシメチル−６，７−ジクロロ−１，４ −ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−アミノ−６，７−ジブロモ−１ ，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−アミノ−６，７−ジクロロ −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−カルボキシメチル−６ ，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン 、４−カルボキシメチル−６，７−ジクロロ−５−ブロモ−１，４−ジヒドロキ ノキサリン−２，３−ジオン、４−カルボキシメチル−５−クロロ−７−トリフ ルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−カルボキ シメチル−５−クロロ−６−ニトロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒド ロキノキサリン−２，３−ジオン、４−カルボキシメチル−５−クロロ−８−ニ トロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオ ン、４−カルボキシメチル−５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン −２，３−ジオン、４−カルボキシメチル−５−クロロ−６，７−ジフルオロ− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−カルボキシメチル−５− ブロモ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサ リン−２，３−ジオン、４−カルボキシ−５，６，７，８−テトラフルオロ−１ ，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−カルボキシメチル−５−ク ロロ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−カ ルボキシメチル−５，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオン、４−カルボキシメチル−５−ブロモ−７−トリフルオロメチル−１，４ −ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−カルボキシメチル−５−ブロモ −７−フルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−カルボ キシメチル−６，７−ジブロモ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオン、５−アミノ−６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリ ン−２，３−ジオン、５−アミノ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキ サリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−ニトロ−５−トリフルオロメチル− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−アミノ−７−クロロ−５ −トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７− クロロ−５−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジ オン、７−ブロモ−６−ニトロ−５−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキ ノキサリン−２，３−ジオン、６−アミノ−７−ブロモ−５−トリフルオロメチ ル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−ブロモ−５−トリフ ルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ −６−ニトロ−５−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２， ３−ジオン、６−アミノ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１，４−ジ ヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−５−トリフルオロメチル −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、８−アミノ−５，７−ジク ロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、８−アミノ−５−クロ ロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン 、６−アミノ−５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキ サリン−２，３−ジオン、６，７−ジクロロ−５−ヒドロキシアミノ−１，４− ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び６，７−ジブロモ−５−ヒドロキシ アミノ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオンを含むが、これに限定されない。 特に好ましい化合物は、６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキ ノキサリン−２，３−ジオン、６，７−ジブロモ−５−ニトロ−１，４−ジヒド ロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７−ジフルオロ−５−ニトロ−１，４− ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−７−トリフルオロメチル −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−５−ニトロ− ７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び ７−ブロモ−６−クロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオン、６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２ ，３−ジオン及び５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノ キサリン−２，３−ジオンである。６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジ ヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び５−クロロ−７−トリフルオロメチル −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは、アレチネズミ完全虚血モ デルで腹腔内投与後、虚血誘発神経細胞死を防止する。６，７−ジクロロ−５− ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７−ジブロモ− ５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び５−クロロ− ７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは、 ３匹の動物モデル中少なくとも２匹で、腹腔内投与後、強力な抗痙攣剤である。 ５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオン、６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２ ，３−ジオン及び６，７−ジブロモ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリ ン−２，３−ジオンは、又、慢性（ホルマリン誘発）痛の動物で腹腔内投与後、 鎮静効果を示すことが判った。 本発明の化合物は、カイネート、ＡＭＰＡ及びキスカレートレセプター並びに ＮＭＤＡレセプターのグルタメート及びＰＣＰ結合部位との低交叉反応性を示し 、従って、全てのこれまでに記載された１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオン類、特に米国特許第４，９７５，４３０号に記載された６−シアノ−７ −ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び６，７−ジニト ロ−１，４ −ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンと異なる。 本発明の化合物は、ニューロン欠損、神経変性疾患、慢性疼痛の処置又は防止 に活性であり、抗痙攣剤として活性であり、他のレセプター、特にカイネート、 ＡＭＰＡ及びキスカレートレセプター並びにＮＭＤＡレセプターと関連したＰＣ Ｐ及びグルタメートレセプターとの非選択結合により起きる不都合な副作用のな い麻酔剤を含む。さらに、本発明の化合物は、興奮性アミノ酸、例えばＮＭＤＡ レセプター系に含まれるものの過剰活性の逆結果を、グリシンレセプターをブロ ックし、開口からリガンドゲートカチオンチャンネルを阻止して、麻酔の間に起 きるＣａ++のニューロンへの過剰流入を可能にすることにより、処置又は防止す るのに有効である。 本発明の化合物により処置しうる神経変性疾患は、アルツハイマー病、筋萎縮 性側索硬化症、ハンチントン病及びダウン症候群からなる群から選ばれるものを 含む。 本発明の化合物は、痴呆を起こす多発性発作に関連するニューロン欠損の処置 又は防止に特異的有用性を見出す。患者が発作にかかっていると診断された後、 本発明の化合物を投与して、即時の虚血を改善し、再発する発作からさらにニュ ーロン傷害が起きるのを防止しうる。 さらに、本発明の化合物は、腹腔内投与後、血液／脳関門を通過することがで きない６−シアノ−７−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオ ンや６，７−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン並びに 他の６，７−ジ置換１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（タースキ ，Ｌ．等、ジャーナル・オブ・ファーマコロジィ・アンド・エクスペリメンタル ・テラピューティクス２４５：９６９（1989）参照）と対照的に血液／脳関門を 通過することができる。５，７−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２ ，３−ジオン、６，７−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジ オン及び６−シアノ−７−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジ オンが中枢神経系をほとんど通過しないことを開示する、シェアダウン等、ヨー ロピアン・ジャーナ ル・オブ・ファーマコロジィ１７４：１９７−２０４（1989）をも参照。 インビボ効力、即ち血液・脳関門を通過する能力を示し始める化合物について は、化合物は約１００mg／kg動物体重より小のＥＤ50を示すべきである。好まし くは、本発明の化合物は、約２０mg／kg以下の、より好ましくは約１０mg／kg以 下のＥＤ50を示す。 本発明の化合物は、外科手術の逆神経学結果の処置又は防止に特別の有用性を 見出す。例えば冠バイパス手術は、脳にゆだねられうる循環系に気泡を導入しが ちな心肺器の使用を必要とする。そのような気泡の存在は、ニューロン組織から 酸素をうばい、その結果、酸素欠乏症及び虚血となる。本発明の１，４−ジヒド ロキノキサリン類の手術前又は後投与は、その結果生じる虚血を治療し又は防止 するであろう。好ましい実施態様では、本発明の化合物は、心肺バイパス手術又 は頸動脈内膜切除手術を受けている患者に投与される。 本発明の化合物は、又、慢性疼痛の治療又は防止に有用性を見出す。そのよう な慢性疼痛は手術、外傷、頭痛、関節炎又は他の変性疾患の結果でありうる。本 発明の化合物は、四肢の切断から起きる幻想肢痛の処置に特別の有用性を見出す 。痛みの処置に加えて、本発明の化合物は、又、例えば手術中、全身又は局所麻 酔のいずれかの麻酔を誘導するのにも有用である。 全部で３０以上の１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン誘導体を合 成し、インビボでのグリシン拮抗物質活性を試験した。これらの新規な薬物中か ら、グリシン／ＮＭＤＡレセプターに特に高親和性を有する幾つかの化合物を確 認した。最も強力な類似体の構造の調査から、１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオン環系でＮＯ2基と２つのハロゲン元素、例えばクロロ又はブロモ との、或はＣｌとＣＦ3との組合せが特に強力なグリシン拮抗物質を与えるよう である。実際、それぞれ６ｎＭ及び８ｎＭのグリシン結合部位への親和性を有す る６，７−ジブロモ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジ オン及び６，７−ジクロロ−５−ニトロ−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオ ンは、今日までに発見された最も強力なグリシン／ＮＭＤＡ拮抗物質である。６ ，７−ジクロ ロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン化合物のＮＯ2 基が、その親化合物、６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２ ，３−ジオン（ＤＣＱＸ）、それは他者により強力且つ選択的グリシン拮抗物質 であると記載されている（ヨネダ及びオギタ、バイオケミカル・アンド・バイオ フィジカル・リサーチ・コミュニケーション１６４：８４１−８４９（1989）、 のグリシンレセプター親和性を数百倍増加したことは注目に値する。驚くべきこ とに、６，７−ジブロモ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオン及び６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオンのニトロ基を除いて、これもグリシン結合部位に高結合親和性を 有すアミノ置換−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを得ることも 可能である。 １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン類、特にＣＮＱＸ及びＤＮＱ Ｘは強力なカイネート及びＡＭＰＡ拮抗物質であることが知られているので、本 発明の新規化合物をカイネート及びＡＭＰＡ結合検定で試験し、これらの非ＮＭ ＤＡレセプターでの交差反応性を測定した。強力なグリシン拮抗物質はカイネー ト及びＡＭＰＡ部位で有意な交差反応性を有しないか又はごくわずかな交差反応 性のあることが判った。従って、本発明は又、強力なグリシン拮抗物質であるが 、カイネート及びＡＭＰＡ部位で交差反応性をほとんど示さないか全く示さない 化合物に係る。 好ましくは、本発明の化合物は、Ｋi＝約１０μＭ又はそれ以下、より好まし くは１μＭ又はそれ以下、さらに好ましくは５００μＭ又はそれ以下、そしてよ り好ましくは１００μＭ又はそれ以下、そして最も好ましくは約１０μＭ又はそ れ以下のグリシン結合部位に対する結合親和性を示す。又、Ｋｉ＝１μＭより小 でない、そしてより好ましくは１０μＭよりも小でないカイネート及びＡＭＰＡ 部位で結合を示す化合物も好ましい。 次いで新規グリシン拮抗物質は、マウスで多数の抗痙攣剤を用い腹腔内注射後 、インビボ活性を試験した（ＤＢＡ−２マウスの聴覚原性発作モデル、マウスの ペンチレンテトラゾール誘発発作、マウスのＮＭＤＡ誘発死）。試験した全化合 物 は、３つのモデルの１又はそれ以上で活性を示した。６，７−ジクロロ−５−ニ トロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（化合物＃１、表IV）は 、特に聴覚原性発作モデル（ＥＤ50＝５mg／kg）及びＮＭＤＡ誘発死モデル（Ｅ Ｄ50＝２０mg／kg）で５つのうち最も強力なものであった。６，７−ジブロモ− ５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（化合物＃１３、 表IV）も、特に聴覚原性発作モデル（ＥＤ50＝１０mg／kg）で非常に強力であっ た。しかしながら、これら２つの化合物は、マウスの回転棒運動失調試験により 測定されるように運動失調副作用を起こす異なる傾向を示した。特に６，７−ジ ブロモ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは、本試 験でＴＤ50＝２００mg／kgを示した。従って、本化合物は、運動失調副作用を起 こすものよりもずっと低い投与量で発作を防止するのに有効である。これは、６ ，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン に対する回転棒運動失調試験でのＴＤ50＝２７mg／kgと比べものにならないほど すぐれている。 従って、本発明は、約１０mg／kgより大、より好ましくは約２０mg／kgより大 の投与量の濃度での回転棒運動失調試験で運動失調副作用を示す化合物にも係る 。 二つの化合物（＃１（表IV））及び５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１ ，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（化合物＃２（表IV））は、又、 アレチネズミ全身虚血モデルで腹腔内注射後、神経保護効力について試験し、本 枠組で強力な神経保護効力を有することが判った。同じ化合物は、又、ＰＣＰと 食塩水を区別するよう訓練したラットで薬物区別試験をした。二つの化合物は、 いずれも、これらの薬物区別研究でどの投与量でもＰＣＰまで一般化しなかった 。さらに、化合物はいずれもマウスでの運動活性試験で、行動励起を生じなかっ た。これらの研究結果は、本発明の新規なグリシン拮抗物質は、ＮＭＤＡチャン ネルブロッカー、例えばＭＫ８０１及びＰＣＰに、又は競合ＮＭＤＡ拮抗物質、 例えばＣＧＳ１９７５５に普通であるＰＣＰ様行動副作用を示さないことを示唆 する。 新規グリシン拮抗物質は、これらの化合物が血液／脳関門を通過することがで きることを示唆する膜腔内注射後、インビボで強力な活性を示したことは重要で ある。他の研究者達は、発明者等により確認された発見、１，４−ジヒドロキノ キサリン−２，３−ジオン類似体ＣＮＱＸ及びＤＮＱＸが血液／脳関門を通過で きないことを報告した（タースキ，Ｌ．等、ジャーナル・オブ・ファーマコロジ ィ・アンド・エクスペリメンタル・テラピューティクス２６０：７４２−７４７ （1992））。明らかに、１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンのベン ゼン環置換基の変更は、グリシンレセプター親和性の劇的増加とＡＭＰＡ／カイ ネートレセプター親和性の欠損となるだけでなく、血液・脳関門を通過するのに 全く十分な能力を有する化合物を生成することができる（タースキ，Ｌ．等、ジ ャーナル・オブ・ファーマコロジィ・アンド・エクスペリメンタル・テラピュー ティクス２６０：７４２−７４７（1992））参照）。 本発明以前は、グリシン拮抗現象についての一次薬作用発生団の一つは、芳香 環上の置換基を求引する、従ってアミド水素のｐＫａを低下させる電子の置換を 起こす能力を増強する１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンのアミノ 基であると考えられた（グレイ等、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト リィ３４：1283（1991）；リーソン，Ｐ．Ｄ．等、ジャーナル・オブ・メディシ ナル・ケミストリィ３４：1243（1991））。本発明で記載される研究は一般に本 提案を実証したが、環上の置換基の相対位置並びに基を求引する電子の確認も重 要であることが今や明らかにされた。本発明は本発見に向けられる。 さらに、アミド水素の一方又は双方がアミン、水酸基、カルボキシアルキル及 びカルボキシアラルキル基により置換しうること、そして得られる化合物がグリ シンレセプターへの高結合を維持することも発見された。本発明は、本発見にも かかる。 本発明の一部である最も強力な新規拮抗物質は、６，７−ジブロモ−５−ニト ロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（Ｋｉ＝６ｎＭ）である。 第二の最も強力な拮抗物質は６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロ キノキ サリン−２，３−ジオン（Ｋｉ＝８ｎＭ）である。他の強力な拮抗物質は、ニト ロ化５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２ ，３−ジオンの混合物（３ｘ及び３ｙ（表Ｉ並びに化合物＃及び４、表IV）を含 む。１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン系列で合成された他の強力 な拮抗物質は、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキ サリン−２，３−ジオン（３ｈ、表Ｉ及び化合物＃２、表IV）である。感知でき るが、はるかに効力が低い他の誘導体は、６−ニトロ−７−（トリフルオロメチ ル）−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（３ｋ、表Ｉ）である。 環上の基を求引する電子の配置と型は、１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −キノキサリンジオン環の５−及び７−位の置換基がグリシン結合部位の能力を 増強するようにみえるので、重要であるようである。イオン化しうる基、例えば スルホナート、第一スルホンアミド（３１−ｎ、表Ｉ）及びカルボン酸による６ −位の置換は、グリシンレセプターへの化合物の結合能力を失わせる。スルホン アミドのアルキル化（３ｏ−ｐ、表Ｉ）も酸のメチル化も、活性を増加しなかっ た。キノキサリン環のアミド窒素のメチル化も、６，７−ジニトロ−Ｎ−メチル −１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの活性の欠失により明らかな ように、化合物の結合能力を失わせる。１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリ ンのピリジン類似体（実施例２６）及びプテリジン類似体（実施例２７）の合成 は、不活性化合物を生じた。 本発明の他の重要な局面は、アミノ置換１，４−ジヒドロキノキサリン−２， ３−ジオンもグリシン結合部位に高結合親和性を有することの発見に係る。これ は、アミノ基が電子供与であるという事実及び電子引性基が高結合親和性に重要 であるという期待を考慮すると思いもよらないことであった。 潜在性グリシン拮抗物質としての試験用に合成した化合物は、以下にまとめて ある（表１）。ほとんどは、チーズマン，Ｇ．Ｗ．Ｈ．、ジャーナル・オブ・ケ ミカル・ソサエティ1171（1962）に従って、シュウ酸ジエチルと対応するジアミ ノベンゼンとの簡単な縮合により入手し得た。１，４−ジヒドロ−２，３−キノ キサリン ジオン類がシュウ酸と対応するＯ−ジアミンを約１００ないし約１４０℃に１な いし１０時間、強鉱酸、例えばＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4等の存在下に加熱す ることにより高収率で容易に製造しうることも発見された。好ましい実施態様で は、シュウ酸とＯ−ジアミンを２Ｎ ＨＣｌ中、１２５℃で２．５時間加熱し、 対応する１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンを高収率で得る。本発 明は又、１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン類を製造する改良方法 に向けられる。 開始のＯ−ジアミノベンゼン類は、製造業者から直接入手しうるか、又はベラ ミィ，Ｆ．Ｄ．及びオウ，Ｋ．、テトラヘドロン・レターズ２５：８３９（1984 ）に従って、対応するＯ−ニトロアニリンの還元により容易に得られた（略図Ｉ 、式１）。ニトロ化は、濃Ｈ2ＳＯ4中、ＫＮＯ3による１，４−ジヒドロキノキ サリン−２，３−ジオンの処理により実施した（略図III、式２）。５−ハロ− ６，７−フルオロ−１，４ −ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン類は、Ｎ −ブロモコハク酸イミド又はＮ−クロロコハク酸イミドによる４，５−ジフルオ ロ−２−ニトロアミンの処理（ミッチェル，Ｒ．Ｈ．等、ジャーナル・オブ・オ ーガニック・ケミストリィ４４：4733(1979)、続く還元及びシュウ酸ジエチルと の縮合により製造した。化合物は、ラット又はモルモット脳膜ホモジネート中、 １μＭグリシン活性化［3Ｈ］−ＭＫ−８０１の結合の阻止を観察することによ り潜在的拮抗物質活性を試験した。より強力なグリシン拮抗物質、［3Ｈ］−Ｍ Ｋ−８０１は、［3Ｈ］−ＭＫ−８０１結合部位（ＰＣＰレセプター）がグルタ メート及びグリシンによるイオンチャンネルの開口によつてのみ得られる（フレ ッチャー，Ｅ．Ｌ．等、グリシン・ニューロトランスミッション、オッターソン ，Ｐ．等（編集）ジェン・ウイリィ及びソンズ(1990)中；ジョンソン，Ｊ．Ｗ． 等、ネイチャー３２５：５２９(1987)）ので、少ししか結合できなかった。 スルホネート及び誘導体は、クロロスルホン酸による親の１，４−ジヒドロ− ２，３−キノキサリンジオンの処理と、続く所望のアミンとの処理によりスルホ ンアミドを作ることにより製造した（略図Ｉ、式３）。ミッシェル等、ジャーナ ル・オブ・オーガニック・ケミストリィ４４：4733(1979)参照。５−ブロモ−７ −フルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは、Ｎ−ブロモコ ハク酸イミドによる４−フルオロ−２−ニトロアニリンの処理、続く還元及びシ ュウ酸との縮合により製造した。 式VI（ＣＲ＝ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ）を有する化合物は、対応する置換Ｏ−フェ ニレンジアミンとクロロ酢酸ナトリウム水溶液との反応、続く酸性化により対応 するＮ’−カルボキシメチルキノキサリン−３（１Ｈ）−オンを得ることにより 製造しうる。本生成物のアルカリ性ＫＭｎＯ4による酸化は、Ｎ−カルボキシメ チル −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを与える。本化合物は、ＤＭ Ｆ中、シクロヘキシルカルボジイミドの存在下、アリールアミンとの縮合により アリールアミドに変換しうる（略図II参照）。 別法として、式：VI（Ｒ＝ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ）の化合物は、ｏ−フェニレン ジアミンとグリオキサル酸とをエタノール中で縮合させて対応するキノキサリン −３（２Ｈ）−３−オンを得ることにより製造しうる（バートン，Ｄ．Ｅ．；ラ ム，Ａ．Ｊ．；レイン，Ｄ．Ｌ．Ｊ．；ニューボルド，Ｇ．Ｔ．：パーシバル， Ｄ．Ｊ．、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ（Ｃ），1268(1968)参照） 。この生成物はナトリウム・アルコキシドおよび反応性α−ハロ・エステルでＮ −アルキル化してＮ4−カルボキシメチルキノキサリン−３（２Ｈ）−オン・エ チルエステルを得うる。最後に、過酸化水素で酸化してＮ−カルボキシメチル− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを得る（工程図III参照）。 工程III 別法として、式：VI（Ｒ＝ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ）の化合物は、対応するアニオ ンを反応性ハライドでＮ−アルキル化することにより製造することができる（工 程図IV参照）。たとえば、６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキ ノキサリン−２，３−ジオン（III）を塩基、たとえばリチウム・ジイソプロピ ルアミドで脱プロトン化すると、対応するアニオン（IV）を得ることができる。 α−ハロエステル、たとえばブロモ酢酸メチルでアルキル化し、次いでエステル の加水分解を行うと、対応する酸（Ｖ）を得ることができる。酸とアリールアル コールとをＤＣＣのような脱水剤の存在下に縮合すると、アニリド（VI）を得る ことができる。 工程IV Ｒ＝−ＮＨＣＯＮＨＡｒ（VII）の場合、その化合物は、アミネート・アニオ ンIVのクロルアミンまたはメシチレンスルホニル・オキシアミンとの反応により Ｎ−アミノ１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン中間体VIIIを得るこ とで、製造することができる（タムラ，Ｙ等、シンセシス １，1977）。別法と して、その窒素は、シン，Ｓ．Ｄ．及びリー，Ｙ．Ｙ．、ジャーナル・オブ・コ リアン・ケミカル・ソサエティ２７：３８２−３８４(1983)に従って、水酸化ナ トリウム水溶液中、１，４−キノキサリン−２，３−ジオンとヒドロキシルアミ ン−Ｏ−スルホン酸との反応によってアミノ化し、Ｎ1−および／またはＮ4−ア ミノ−１，４−キノキサリン−２，３−ジオンを得ることができる。本発明はま た、以下の式の１，４ −ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンまたはその互変異性体 ｛式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮ ＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ、〔Ａｒはアリール基または以 下の式で示されるラジカルである （Ｒ6は水素、炭素数１〜６の低級アルキルまたはアリール、Ｒ7は水素または炭 素数１〜６の低級アルキル、ｎは０〜５の整数、Ｒ8は水素、炭素数１〜６のア ルキルまたはアラルキル Ｒ1は水素、アシルアミノ、ハロアルキル、ハロまたはニトロ、 Ｒ2は水素、ニトロ、ハロアルキルまたはハロ、 Ｒ3は水素、アシルアミノ、ハロまたはハロアルキル、 Ｒ4は水素、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキルまたはニトロである）〕であ る。｝ をヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と塩基性条件下に反応させてＮ−アミノ −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを生成することにより得られ るＮ−アミノ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンに係る。かかる 塩基性条件には水性ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨなどが包含される。 他の方法では、アミドの窒素原子の１つをＮ−ニトロシル化し、次いで還元し て、Ｎ−アミノ・１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン中間体を得る ことができる。遊離のアミノ基を例えばフェニルイソシアネートでアシル化する と、VIIを得ることができる。別法として、Ｒが−ＮＨＣＯＣＨ2Ａｒ（IX）の場 合、中間体VIIIをフェニルアセチル・クロライドでアシル化して、IXに導くこと ができる（工程図Ｖ参照）。 工程Ｖ 別法として、式VIの化合物は、Ｎ−アルキル化フェニレンジアミンＸから、シ ュウ酸ジエチルとの縮合により中間体XIを得ることにより製造することができる 。XIを硝酸／硫酸でニトロ化して、異性体ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリ ン−２，３−ジオンIVおよびXIIを得、次いでこれらを、たとえばカラムクロマ トグラフィで分離しうる（工程図VI参照）。また、国際特許出願公開番号ＷＯ９ １／１３８７８を参照のこと。この内容を全て本明細書の記載の一部とし、かか るＮ−置換カルボキシアルキルおよびカルボキシアラルキル１，４−ジヒドロキ ノキサリン−２，３−ジオン並びにＮ−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロキノキサ リン−２，３ −ジオンの製法の参考とする。 工程VI 本発明の任意の特定化合物の抗不安活性は、いかなる不安用の認識された動物 モデルを用いることによっても測定しうる。好ましいモデルはジョーンズ，Ｂ． Ｊ．等、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジィ ９３：985〜9 93(1988)）によって記載されている。このモデルは当該化合物を基本的不安レベ ルが高いマウスに投与することを含む。この試験は、かかるマウスを暗闇の試験 室の暗闇生活環境から取り出して白色に塗布し明るく光を照射した区域に置いた 場合に当該マウスに嫌悪感が見られるという知見に基づく。試験箱は２つの隔室 を有し、一方は白色で明るく光が照射され、他方は黒色で光は照射されていない 。マウスは２つの隔室の間のしきりの床レベルの開口部を通って、両隔室へ接近 できる状態にある。マウスを明るい照射区域の中央に置く。暗闇区域への開口部 を設置したのち、マウスは２つの隔室の間を自由に往復でさる状態とする。対照 のマウスは、暗闇隔室において過ごす時間の割合が大きくなる傾向を示す。抗不 安剤を与えると、マウスはより明るく照射された隔室を探索する時間が長くなっ て、 暗闇隔室へ移動するための潜伏時間が遅延する。加えて、抗不安剤で処置したマ ウスは、探索の読取りおよび線の横切り（ライン・クロッシング）によって測定 されるように、白色隔室においてより多くの挙動を示す。マウスは、テスト状況 に慣れるため、ナイーブなマウスをテストに常に使用すべきである。５つのパラ メーターを測定することができる：暗闇隔室に入ることの潜伏性、各隔室で消費 された時間、両隔室の間の移動回数、各隔室において横断した線の数、および各 隔室におけるリアー(rear)の回数。化合物の投与は、マウスがテスト室の大きく かつ明るく照射された隔室において、より長い時間過ごす結果が期待される。 明／暗探索モデルにおいて、活性が予想される薬剤の抗不安活性は、対照のマ ウスと比較して、暗隔室での線の横切り及びリアーの回数を犠牲にした暗隔室で の線横切り及びリアーの回数の増加によって確認することができる。 第２の好ましい動物モデルは、ジョーンズ，Ｂ．Ｊ．前掲により記載されたラ ット・社会相互作用試験であり、ここでは、２匹のマウスが社会相互作用に費や した時間を定量化する。活性が予想される薬剤の抗不安活性は、１対の雄ラット が活動的な社会相互作用に費やす時間の増加によって確認することができる（本 質的には、９０％の挙動性質を研究する）。テスト隔室の親密性および光照射レ ベルの両方を操作することができる。薬剤非投与ラットは、テスト隔室が親密で 低光源で照射した場合に最も高レベルの社会相互作用を示す。社会的相互作用は 、テスト隔室が非親密性であるか、又は明るい光で照射すると、減少する。抗不 安剤はこの減少を防止する。また、運動活性の総レベルを測定して、社会挙動に 特異的な薬剤作用を検出することができる。 本発明は、また本明細書に開示される化合物の鎮静−睡眠薬としての用途に係 る。グリシン／ＮＭＤＡ拮抗物質、５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキ サリン−２，３−ジオンがマウスへの静脈内注射後、強力な鎮静−睡眠活性を示 すことが判明した。これに対し、６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサ リン−２，３−ジオンは全く鎮静−睡眠活性に欠ける（図２２Ａ参照）。５，７ −ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは、ヒトの麻酔薬 として使用 されるＮＭＤＡチャネル遮断剤であるケタミンよりも鎮静-睡眠薬として著しく より強力であって長期間持続する。 グリシン・レセプターにおける５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサ リン−２，３−ジオンの結合親和性（Ｋｉ＝０．９μＭ）は、６，７−ジクロロ −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの結合親和性（Ｋｉ＝０．３ ３μＭ）とは本質的には異ならない。また、５，７−ジクロロ−１，４−ジヒド ロキノキサリン−２，３−ジオンおよび６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキ ノキサリン−２，３−ジオンのカイネートおよびＡＭＰＡ結合親和性は、実質的 に相異しない。したがって、２つの化合物の間の鎮静−睡眠活性の相異は、５， ７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンが容易に血液／ 障壁を通過するが、６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオンはそうではないという事実に起因するようである。これら２つの化合物 の間のインビボ作用の当該相異は、抗痙攣作用テストでも観察される。 本発明の範囲内の組成物には本発明の化合物をその意図した目的を達成する量 で含有する全ての組成物が包含される。当業者ならば、個々の必要性を変化させ ながら、各成分の有効量の最適範囲を決定することができる。典型的には、当該 化合物を哺乳類、たとえばヒトに、以下のような不安症、例えば汎発性不安症、 恐怖症、神経症、パニック症ポスト外力性ストレス変調が治療される哺乳類の体 重１kgにつき１日当たり経口で０．００２５〜５０mg／kg投与量または等量のそ の製薬上許容される塩を投与する。好適には、約０．０１〜約１０mg／kgを経口 投与してかかる疾患を処置または予防する。筋肉内注射については、その投与量 は、−般に経口投与量の約半分である。たとえば、不安症の治療／予防には、適 切な筋肉内投与量は約０．００２５〜約１５mg／kg、最も好ましくは約０．０１ 〜約１０mg／kgである。 虚血でのニューロン損失、脳および脊髄の外傷、低酸素症、低血糖症、及び手 術の処置または予防、並びに、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチ ントン病、およびダウン症候群の処置の方法において、或は疾病の病体生理学が 興奮性アミノ酸の過剰活性またはＮＭＤＡレセプター−イオン・チャネル関連神 経毒性を含む疾患の治療法において、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を 単位投与量レベル約０．０１〜約５０mg／体重１kgで、又は等量のその製薬上許 容される塩を、１日当たり１〜４回レジメで含む慢性の疼痛の処置や、麻酔に誘 導するのに使用する場合、本発明の化合物は、単位投与用量レベル約０．０１〜 約５０mg／体重１kgで、又は等量のその製薬上許容される塩を、１日当たり１〜 ４回レジメで投与しうる。もちろん、正確な処置濃度は治療される動物、たとえ ばヒトの病歴に依存する。正確な治療レベルは当業者により過度の実験を要しな いで決定することができる。 単位経口用量は、約０．０１〜約５０mg、好ましくは約０．１〜約１０mgの化 合物からなる。単位投与量を１日当たり１またはそれ以上の回数で１またはそれ 以上の錠剤で投与し、各錠剤は約０．１〜約１０mg、便宜的には約０．２５〜５ ０mgの化合物またはその溶媒和物を含む。 当該化合物の原料化学物質としての投与に加え、本発明の化合物は当該化合物 を製薬的に使用することができる製剤に加工処理するのを促進する賦形剤および 補助剤を含む好切な製薬上許容されうる担体を含む医薬製剤の一部として投与し うる。。好ましくは、製剤、特に経口的に投与でき、好適なタイプの投与に使用 できる製剤、たとえば錠剤、糖衣錠、及びカプセル；直腸内投与可能な製剤、た とえば座薬；並びに注射または経口による投与に適した溶液は、約０．０１〜９ ９％、好ましくは０．２５〜０．７５％の活性化合物（複数を含む）を賦形剤と ともに含有する。 また、本発明の化合物の製薬上許容される非毒性の塩も本発明の範囲に包含さ れる。酸付加塩は、当該化合物の溶液を製薬上許容される非毒性の酸、たとえば 塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン 酸、シュウ酸などの溶液と混合することにより、形成される。たとえば、塩基性 塩は、１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの溶液を、水酸化ナトリ ウム、炭酸ナトリウムなどの製薬上許容される非毒性の塩基の溶液と混合するこ と により、形成される。 本発明の１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの好ましい塩は、炭 素数３〜２４のアンモニウム対イオンからなる、高度に可溶性の塩であって、そ のアルキル基の１つはヒドロキシ基で置換することができる。殆どの１，４−ジ ヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは水溶液中に非常に溶けにくい。すなわち 、１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの静脈内投与は、活性剤が比 較的不溶性のため制限される。高度に可溶性のアンモニウム塩はたとえば１，４ −ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを、１モル当量の対応する水酸化アン モニウムまたはアミノ化合物の溶液に溶解することにより調製することができる 。 アンモニウム対イオンは、溶液中１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジ オンとの混合によりプロトン化アンモニウム塩を形成する四級アンモニウムカチ オンまたはモノ、ジまたはトリ置換アミンでありうる。 １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンのモノコリン塩は、使用され る１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンに応じてｐＨ約７．８〜９． ８を有する。別法として、１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを、 まず２モル当量の水酸化アンモニウムを含む溶液中に溶解する。ジコリン塩は、 単離するかまたはその溶液のｐＨを約７．８〜９．８に、１当量の酢酸で調節す ることができる。 １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンのアンモニウム塩は、溶液の 共沸蒸留により水中に非常によく溶ける乾燥粉末を得ることで、容易に純粋な形 態で単離することができる。１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの モノコリン塩を９０mg／mlまたはそれ以上、水に溶解して、透明な溶液を得る。 塩はまた静脈内注射に適した等張性のグルコース溶液に溶解することができる。 本発明により溶解することができる１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオンの具体例は、本明細書に開示のもの並びに以下の文献に記載のものを含む ：米国特許第5109001,5081123,5079250,5075306,5057516,5026704,5061706,4977 155,4975430,4889855,4812458,3992378,3962440,4812458,4659713, 4948794号、国際特許出願公開ＷＯ91／13878、ヨネダ及びオギタ，バイオケミカ ル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ164：841〜(1 989)）、クレックナー及びジングルダイン，モレキュラー・ファーマコロジィ， ３６：430−436(1989)、ラオー，Ｔ．Ｓ．等，２９：1031-1035(1990)）、ペ レグリニ-ジャムピエトロ，Ｄ．Ｅ．等，ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ ファーマコロジィ ９８：1281-1286(1989)、オーギタ及びヨネダ，ジャーナル ・オブ・ニューロケミストリィ ５４：699-702(1990)、ケスラー，Ｍ．等，ブ レイン・リサーチ489：377-382(377-382)）、ヨーロッパ特許出願公開第0377112 、0315959および260467号、レスター，Ｒ．Ａ．等，モレキュラー・ファーマコ ロジィ ３５：565-570(1989)、パテール等，ジャーナル・オブ・ニューロケミ ストリィ５５：114-121(1990)、ホーナー等，ケミカル・アブストラクツ ４８ ：2692(1953)、チーズマン，Ｇ．Ｗ．Ｈ．，ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサ エティ：1170-1176(1962)、ホナー，Ｔ等，サイエンス241：701-703(1988)、及 びシェアーダウン，Ｍ．Ｊ．等，ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコ ロジィ 174：197-204(1989)（これらの開示を全て引用して本明細書記載の一部 とする）。 本発明のアンモニウム塩を製造するのに使用できる水酸化アンモニウムの例示 には以下のものが包含される：任意のテトラ-炭素数１〜６のアルキルのアンモ ニウム水酸化物、たとえば水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチ ルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラペンチルアン モニウム、水酸化テトラヘキシルアンモニウム、並びに任意のトリ−炭素数１〜 ６のアルキル−炭素数１〜６アルカノ−ルアンモニウム水酸化物、たとえば水酸 化コリン、水酸化（３-ヒドロキシプロピル）トリメチルアンモニウム、水酸化 （４-ヒドロキシブチル）トリメチルアンモニウム、水酸化（２-ヒドロキシエチ ル）トリエチルアンモニウム、水酸化（２-ヒドロキシエチル）トリプロピルア ンモニウムおよび水酸化（２-ヒドロキシエチル）トリブチルアンモニウム。好 ましくは、水酸化アンモニウムは水酸化コリンである。加えて、任意の炭素数６ 〜１２アラルキル−炭素数１〜６トリアルキルアンモニウム水酸化物、たとえば 水酸化ベンジ ルトリメチルアンモニウムを使用することができる。 １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの塩製造に使用しうるアミノ 化合物の例は、以下のものを含むが、これらに限定されるものではない：エチレ ンジアミン、ジエチレントリアミン、Ｎ−メチルエタノールアミン、ジ−（２− エタノール）アミン、トリ−（２−エタノール）アミン、スペルミジン、スペル ミン及びアミノ炭水化物、例えばグルコサミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ガラ クトサミン、マンノサミン、キシロサミン、セルビオサミン、およびマルトサミ ン。本発明の１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンのアンモニウム塩 の製造に使用できる他のアミノ化合物には、モノ−Ｎ、ジ−（Ｎ，ＮおよびＮ， Ｎ’）、トリ−（Ｎ，Ｎ，Ｎ’）およびテトラ−（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’）炭素数 １〜６のアルキルグアニジン並びにビグアニジン、ポリ炭素数１〜６のアルキル 置換ビグアニジン、アミジン、アルギニン、Ｎ−炭素数１〜６のアミジン、１， ８−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリス（ヒロドキ シメチノレ）アミノメタン（トリス、トロメタミン）およびビス−トリス−プロ パンを含む。 図２１に示すように、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒド ロキノキサリン−２，３−ジオンのモノカリウム塩が調製されると、それは水に 不溶性である。しかし、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒド ロキノキサリン−２，３−ジオンのジカリウム塩は水溶性であって、ｐＨ１２． ７の溶液を得るには４当量のＫＯＨの添加が必要である。１，４−ジヒドロキノ キサリン−２，３−ジオンは、１当量の酢酸の添加によりｐＨを１１．９に低下 すれば可溶性のままである。しかし、二次当量の酢酸の添加により沈澱物の形成 を引き起こす。ｐＨが１１に達する時点までに、沈澱は完了する。意外にも、５ −クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオンが１当量のみの水酸化コリン中に容易に溶解することを、見出した。酢酸 を添加した場合、ｐＨが約９．２に達するまで沈澱の形成は開始しない。同様に 、６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジ オンは、水中で１当量の水酸化コリンに溶解することができる。ｐＨは、沈澱物 を形成する ことなく約８に調節することができる。乾燥モノコリン塩は、たとえば水溶液の 凍結乾燥により純粋な形態で単離でき、非常に高濃度で溶解される（少なくとも ９０mg／ml）。すなわち、本発明のこの実施態様は、静脈内投与用の１，４−ジ ヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの濃厚水溶液の製造が可能であるので、当 該分野で非常に有利である。 １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを溶解するのに有用な幾つか のアンモニウム対イオン、たとえば水酸化テトラメチルアンモニウムおよび水酸 化テトラエチルアンモニウムは、静脈内投与ののちに毒性を示す。多数の１，４ −ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは、トリスヒドロキシメチルアミノメ タン（トリス、トロメタミンＵＳＰ）の０．０５〜０．５Ｍ溶液に容易に溶解す ることができることが見出される。トロメタミンは、ヒトに静脈内投与した場合 に実質的に非毒性である。すなわち、１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオンのトロメタミン溶液はヒトへの静脈内投与に非常に有用であって、１，４ −ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン溶液のヒト静脈内投与の使用の達成に おける大きな障害を克服することができる。本発明は一部この知見に向けられる 。トロメタミンに代えて、哺乳類に低毒性しか示さないトロメタミンの同族体で あるビス−トリス−プロパン（１，３−ビス［トリス（ヒロドキシメチル）メチ ルアミノ］プロパン）を使用することができる。ビス−トリス−プロパンはトロ メタミンよりも高いｐＫを示し、従ってトロメタミンに容易に溶解しない幾つか の１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを溶解するのに有用である。 本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の有益な効果を受け入れうる全ての動 物に投与することができる。かかる動物のうち、ヒトが最も重要であるが、本発 明はこれに限定されない。 本発明の医薬組成物は、その意図した目的を達成するいずれの手段によって投 与することもできる。たとえば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔 内、経皮、バッカルまたは眼球経路によりうる。別個に、あるいは同時に、経口 経路によって投与することかできる。投与される投与用量は患者の年令、健康状 態および体重、（仮にある場合は）併用される処置の種類、処置回数および所望 の作用特性に依存する。 本発明の組成物を眼球に投与すると、局所又は全身投与を達成しうる。例えば 、本発明の組成物は、涙と実質的に等張であるアイドロップの形で投与しうる。 好ましくは、そのような組成物は、本発明の化合物の全身吸収を助ける通過促進 剤を含む。米国特許第５，１８２，２５８号参照。別法として、本発明の組成物 は眼球に投与し、視神経変性を治療又は予防しうる。本実施態様では、本発明の 化合物は上述のようにアイドロップの形で投与するか、又は視神経の近くに注入 しうる。別に、本発明の化合物を徐放する薄い接眼インプラントを用いうる。 薬理学的に活性な化合物に加えて、新規な医薬調製物は、製薬上使用できる調 製物への活性化合物の通過を促進する賦形剤及び補助剤を含有する適当な製薬上 許容されうる担体を含みうる。好ましくは、調製物、経口投与でき、好ましい型 、例えば錠剤、糖衣錠及びカプセルの投与に用いることができ、又、直腸投与で きる調製物、例えば坐薬薬、並びに注射又は経口による投与に適した溶液は、約 ０．０１ないし９９％の濃度で、賦形剤と共に存在する。 本発明の医薬調製物は、それ自体既知の方法、例えば慣用の混合、顆粒、糖衣 、溶解又は凍結方法により製造される。従って、経口使用の医薬調製物は、活性 化合物を固体賦形剤と混合し、所望により又は必要ならば適切な補助剤を混合後 、所望により得られる混合物を粉砕し、顆粒の混合物とすることにより錠剤又は 糖衣核を得ることにより製造できる。 特に適切な例は、充填剤、例えば多糖、例えばラクトース又はシュークロース 、マンニトール又はソルビトール、セルロース調製物及び／又はリン酸カルシウ ム、例えばリン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム並びに例えばトウモロ コシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、バレイショ澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチ ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ ース及び／又はポリビニルピロリドンを用いる澱粉ペーストのような結合剤であ る。所望により、例えば上記のような澱粉類やカルボキシメチル澱粉、架橋ポリ ビニ ルピロリドン、寒天或はアルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムの ような崩解剤を添加しうる。補助剤は、とりわけ、流動調節剤及び潤滑剤、例え ばシリカ、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えばステアリン酸マグネシウム 又はステアリン酸カルシウム及び／又はポリエチレングリコールである。糖衣核 は、所望により胃液に耐性である適切なコーチングにより得られる。本目的のた めに、所望によりアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン グリコール及び／又は二酸化チタニウム、ラッカー溶液及び適当な有機溶媒又は 溶媒混合物を含みうる濃厚多糖溶液を用いうる。胃液に耐性のコーチング剤を製 造するために、適当なセルロース調製物、例えばアセチルセルロースリン酸又は ヒドロキシプロピルメチルセルロースリン酸を用いる。染料又は色素を、例えば 同定又は活性化合物投与量の組合せを特徴付けるために、錠剤又は糖衣コーチン グ剤に加えうる。 経口に用いることができる他の医薬調製物は、ゼラチンから造った押出し適合 (push-fit)カプセル、並びにゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソル ビトールから造られたソフトシールカプセルを含む。押出し適合カプセルは、活 性化合物を充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えば澱粉類及び／又は潤滑剤 、例えばタルク又はステアリン酸マグネシウム並びに所望により安定剤を混合し うる顆粒の形で得ることができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、好まし くは適当な溶液、例えば脂肪油又は流動パラフィンに溶解又は懸濁する。さらに 、安定剤を加えうる。 直腸に使用できる可能な医薬調製物は、例えば―又はそれ以上の活性化合物と 坐薬基剤とからなる坐薬を含む。適切な坐薬基剤は、例えば天然又は合成トリグ リセリド又はパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合物と基剤の組合せか らなるゼラチン直腸カプセルを用いることも可能である。可能な基剤材料は、例 えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール又はパラフィン炭化水素を 含む。 非経口投与に適した処方は、水溶性形の活性化合物の水溶液、例えば水溶性ア ンモニウム（特にトリス、ビス−トリス−プロパン及びコリン）塩及びアルカリ 性溶液を含む。さらに、適切な油性注射懸濁液として活性化合物の懸濁液を投与 しうる。適切な親油性溶媒又はビヒクルは脂肪油、例えばゴマ油又は合成脂肪酸 エステル、例えばオレイン酸エチル又はトリグセリド或はポリエチレングリコー ル−４００（化合物はＰＥＧ−４００に可溶である）を含む。水性注射懸濁液は 、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／又はデキ ストランを含む懸濁液の粘度を高める物質を含みうる。所望により、懸濁液はさ らに安定剤を含みうる。 インビトロでのグリシン結合部位の特徴付けは、選択的薬物リガンドの欠失の ために困難であった。従って、本発明のグリシンリガンドはグリシン結合部位を 特徴付けるのに用いうる。本目的に用いうる特に好ましい置換１，４−ヒドロキ シキノサリン−２，３−ジオンは、同位元素放射標識誘導体、例えば―又はそれ 以上の原子が、3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、15Ｎ又は18Ｆで置換されたものである。さら に、ポジトロンエミッター、例えば11Ｃ及び18Ｆは、グリシン結合部位の位置決 定のためのポジトロンエミッショントモグラフィ（ＰＥＴ）に用いるために、１ ，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンに取り込まれうる。さらに、123 Ｉ−置換１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは、グリシン結合部位 の単一陽子エミッションコンピューター化トモグラフィ（ＳＰＥＣＴ）イメージ ングに用いうる。さらに、代謝研究に用いるために放射活性でない同定元素標識 化合物、例えば―又はそれ以上の水素及び／又は炭素が2Ｈ又は13Ｃに強化(enri ch)されたものを調製しうる。 以下の実施例は、本発明の方法及び組成物を示すがこれらに限定されない。臨 床治療で普通に出会い、当業者にとって明らかである種々の状態及びパラメータ ーの他の適当な修飾及び修正は、本発明の精神及び範囲内にある。 実施例１．６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキ サリンジオンの製造 Ａ法： ６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン。（１） ４２２mg（２．５mmol）の４，５−ジクロロ−ｏ−フェニレンジアミン（ファル ツ＆バウアー社(Pfaltz&Bauer,Inc.)、購入したまま使用）と１．１０ｇ（７． ５mmol）の蓚酸ジエチル（シグマ、購入したまま使用）との混合液を、アルゴン 下、１６０℃で２時間、その後さらに１８０℃で７時間攪拌した。反応混合物を 室温（２２℃）まで放冷し、ヘキサン（１０ｍｌ）で希釈し、沈澱は遠心分離で 集め、ヘキサン（２ｘ１０ml）で洗浄した。ここで得た灰色の固体は、４０mlの ＮａＯＨ水溶液（約１Ｎ）と活性炭（０．４ｇ）と共に、室温で３０分間攪拌し 、活性炭を減圧濾過で除去、蒸留水（６ｘ１０ml）で洗浄してから、始めの濾液 を合わせて、約４ＮのＨＣｌ水溶液（約２０ml）で酸性にした。白色沈澱を減圧 濾過で集め、蒸留水（５ｘ１０ml）とＥｔＯＨ（３ｘ５ml）で洗浄してから、６ ０℃、０．１mmHg下、８時間乾燥すると、４２６mg（７３．８％）の１がクリー ム色の固体として得られた。ｍｐ．＞４００℃。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）１ ２．０１０（ｓ，２Ｈ）７．２２６（ｓ，２Ｈ）ppm。 ６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジ オン。（２）化合物１（４１６mg，１．８０mmol）を５．５mlの濃硫酸に０℃で 攪拌しながら溶解した。ここで得た濃い灰色溶液に、２０２mg（２．２２mmol） の細かく粉砕したＫＮＯ3（ベイカー、購入したまま使用）を０℃で攪拌下に加 えた。この混合物は、０℃で３時聞、その後さらに室温（２２℃）で３０時間攪 拌した。反応混合物を氷−Ｈ2０（６０ｇ）にあけ、沈澱を減圧濾過で集め、蒸 留水（５ｘ１０ml）とＥｔＯＨ（３ｘ５ml）で洗浄し、０．１mmHg下、８０℃で ２時間乾燥すると，４４３．５mg（８９．６％）の粗製の２がクリーム色の無定 形固体として得られた（1ＨＮＭＲでは、純度９５−９８％を示した）。 その後の精製は以下に示す様に行った。 ４４３mgの粗製の２（上で得た）を約１ＮのＮａＯＨ水溶液（１２０ml）に室 温で溶解し、活性炭（１ｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。活性炭を減圧濾 過で除去、蒸留水（２ｘ１０ml）で洗浄する。合わせた濾液を約４ＮのＨＣｌ水 溶液（約５０ml）でｐＨ２の酸性にした。沈澱を減圧濾過で集め、蒸留水（５ｘ １０ml）とＥｔＯＨ（２ｘ５ml）で洗浄してから、８０℃、０．１mmHg下、２時 間乾燥すると、３２７mg（７４％回収率）の実質的に純粋な２が得られた、ｍｐ ．３５０−４℃。（1ＨＮＭＲは、不純物が殆ど存在しないことを示した）。 再結晶：３１５mgの精製した２（上で得た）を４５mlのＤＭＳＯに溶解し、こ れに、沈澱が生成するまで、Ｈ2Ｏ（約１ml）を滴下した。この混合液を攪拌し ながら（小さい磁気回転子を使い）加熱し（１００−１０５℃の油浴中で）、濁 った混合物が生成するまで、Ｈ2Ｏ（約１ml）を滴下し、続いてＤＭＳＯを滴下 して透明液を得た。室温で８時間放置後に、黄色の微結晶を減圧濾過で集め、Ｈ2 Ｏ（５ｘ１０ml）とＥｔＯＨ（２ｘ３ml）で洗浄してから、８０℃、０．１mmH g下、３時間乾燥すると、２８６mg（９０．８％回収率）の純粋な２が得られた 、ｍｐ．３５４−７℃。 Ｂ法： ４，５−ジクロロ−１，２−フェニレンジアミン（１）６．２１ｇ（３０．０ mmol）の４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリン（アルドリッチ、購入したまま 使用）のＥｔＯＨ（１００ml）中の懸濁液に３１０mgの５％Ｐｄ／Ｃを加え、混 合物は３０−２０parrのＨ2下４時間水素添加してから濾過した。濾液は回転蒸 発乾固した。黒色の固体残分は、２５０mlの２ＮのＨＣｌ水溶液と２０分間攪拌 してから濾過した。濾液は、４ＮのＮａＯＨ水溶液（１２５ml）でｐＨ１３のア ルカリ性とした。沈澱をガラスロート上で減圧濾過で集め、蒸留水（５ｘ１０ml ）で洗浄してから、４０℃、０．１mmHg下、１６時間乾燥すると、３．７２ｇ（ ７０％）の粗生成物がコーヒ色の粉末として得られた。 上で得た粗生成物（３．７０ｇ）をベンゼン（６０ml）からの結晶化で精製し て、 ３．１７ｇ（８５％回収率）を微紫色の鱗片結晶として得たが、これはＴＬＣ（ ＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ＝９：１）で純粋であった。Ｍｐ１５９−６０℃（アルド リッチ：１５９−６２℃）。 ６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン：２．６ ５５ｇ（１５．０mmol）の４，５−ジクロロフェニレン−１，２−ジアミンと１ ．９８６ｇ（１５．７５mmol）の蓚酸二水和物（フィシャー ・サイエンティフ ィック社、購入したまま使用）の２２．５mlの２ＮのＨＣｌ水溶液中の懸濁液を 攪拌下、１２５℃（浴温）で２．５時間還流した（始めの５分間の加熱で、懸濁 液は殆ど溶液になり、それから沈澱が生成し始めた）。反応混合液を２２℃にま で放冷し、Ｈ2Ｏ（５０ml）を加えた。沈澱は、ヒルシュ(Hirch)ロート上で減圧 濾過で集め、蒸留水（６ｘ２５ml）で洗浄してから、６０℃、０．１mmHg下、１ ２時間乾燥すると、３．３９ｇ（９８％）の６，７−ジクロロキノキサリン−２ ，３−ジオンが濃ピンク色の粉未として得られた。Ｍｐ．＞４００℃。1HNMR(DM SO-d6):δ12.016(s,2H),7.234(s,2H).この生成物は、さらに精製することなく次 の反応に用いた。 ６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジ オン：３．３３５ｇ（１４．５mmol）の６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキ ノキサリン−２，３−ジオンを６５mlの濃硫酸中に攪拌下、氷−Ｈ2Ｏ浴中で溶 解し、ついで２．２０ｇ（２１．７６mmol）のＫＮＯ3（ベイカー、購入したま ま使用）を１０分間にわたり少しづつ、攪拌下に加えた。ここで得た混合液は、 ２２℃でＮ2下、２０時間攪拌してから、氷−Ｈ2Ｏ（４００ml）中に攪拌下、ゆ っくりと加えた。沈澱は、ガラスロート上で減圧濾過で集め、Ｈ2Ｏ（５ｘ１０m l）で洗浄してから、６０℃、０．１mmHg下、１２時間乾燥すると、３．３９ｇ （８５％）の粗６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン −２，３−ジオンが灰−黄色の粉末として得られた。純度：ＨＰＬＣ分析により ＞９８．５％。 この化合物は以下のように精製した。３．３６５ｇの上で得た６，７−ジクロ ロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを５５０mlの １Ｎ のＮａＯＨ水溶液に加えて、２０分間激しく攪拌した。ここで得た混合液はガラ スロート上で減圧濾過して、少量の不溶物を取り除いた。濾液に、激しく攪拌下 、濃塩酸（約４３ml）をゆっくり（滴下して）加えて、ｐＨを１３から１１に調 節した（ｐＨメーターを用いモニターした）。（このニトロ化反応の出発原料で ある６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは，ｐ Ｈが９．５−８の範囲にあるような条件でのみ、その１ＮのＮａＯＨ水溶液から 沈澱化する事がブランク実験で示された。）沈澱は、ガラスロート上で減圧濾過 で集め、Ｈ2Ｏ（５ｘ５０ml）で洗浄した。この湿った生成物を２００mlのＨ2Ｏ に加え、得られた懸濁液に濃塩酸をゆっくり（滴下して）加えｐＨを５に調節し た。沈澱は、ヒルシュ(Hirsh)ロート上で減圧濾過で集め、Ｈ2Ｏ（８ｘ５０ml） で洗浄してから、６０℃、０．１mmHg下、１６時間乾燥すると、３．１２ｇ（９ ２．９％回収率）のより純粋な６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒド ロキノキサリン−２，３−ジオンが得られた。Ｍｐ．３４７−８℃。1HNMR(DMSO -d6):12.265(bs,2H),7.379(s,1H).純度：ＨＰＬＣ分析により＞９９．２％。 実施例２．５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリ ン−２，３−ジオンの製造 ４３９．０mg（３．０mmol）の蓚酸ジエチル（シグマから、購入したまま使用 ）を２１０．６mg（１．０mmol）の１，２−ジアミノ−３−クロロ−５−トリフ ルオロメチルベンゼン（ＰＣＲ社から、購入したまま使用）に加え、得られた黄 色溶液を１８０℃（浴温）でアルゴン下、攪拌しながら３．５時間加熱すると、 溶液はクリーム色の沈澱の形成と共に粘調となり、攪拌困難となった。反応混合 物は室温にまで放冷し、ヘキサン（１０ml）で粉砕した。沈澱を減圧濾過で集め 、ヘキサン（２ｘ１０ml）で洗浄してから（合併したヘキサン濾液は保存）、０ ．１mmHg下、４時間乾燥すると、１３４．６mg（５８％）の粗製の目的物が黄色 粉末として得られた（ＮＭＲによる純度は、９５−９８％），ｍｐ．３３０−２ ℃（分 解）（予熱ブロック）。 上で得た粗生成物の一部（１２５．５mg）を１ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ml） と共に攪拌し、得られた透明黄色の塩基性溶液は、振り混ぜしながら室温で５Ｎ の塩酸水溶液（約１．２ml）を滴下してｐＨ２の酸性にした。白色結晶を遠心分 離で集め、Ｈ2Ｏ（５ｘ１０ml）で洗浄してから、ＥｔＯＨ（２ｘ１０ml）と共 に４０℃で共蒸発させて乾燥して，１１８．８mg（９４．６％回収率）の純粋な （ＮＭＲより）化合物を黄色がかった白色粉末として得た、ｍｐ．３３４−６℃ （分解）（予熱ブロック）。ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ−Ｈ2Ｏ及びＤＭＳＯ−Ｈ2Ｏか らの再結晶の試みは失敗に終わった（これらの溶液は沈澱のみを生成するか全く 生成しないかであった）。1HNMR(DMSO-d6)δ:7.349(s,1H),7.604(s,1H),11.724( s,1H),12.222(s,1H)ppm. 上で得た合併ヘキサン液を４０℃で回転蒸発乾固してから、残査（粘調なオレ ンジ色の油）は１８０℃で５時間加熱した。ここで得た褐色のかさ高い固体は、 ヘキサン（５ml）で粉砕し、沈澱を遠心分離で集め、ヘキサン（４ｘ５ml）で洗 浄してから、１ＮのＮａＯＨ水溶液（４．５ml）と共に攪拌し、少量の黒色固体 を遠心分離で取り除き、上澄み液は、振り混ぜながら室温で５ＮのＨＣｌ水溶液 （約１ml）を滴下してｐＨ２の酸性にした。黄色の沈澱を遠心分離で集め、Ｈ2 Ｏ（５ｘ５ml）で洗浄してから、ＥｔＯＨ（３ｘ５ml）と共に４０℃で共蒸発さ せて乾燥して，５１．８mg（最初の反応での出発原料のジアミンから２２．３％ ）の標題化合物を黄色がかった粉末として得た（ＮＭＲにより実質的に純粋）、 ｍｐ．３３４−６℃（予熱ブロック）。 回収混合物を再使用した後では、合計収率は約７７％であった。 ここで報告した結果は、三回の実験の一つに拠るもので再現性があった。この ジアミンと蓚酸エステルとの比率を１：２とした反応を、１：３比率の反応と同 じ操作法で試みたが、複雑な生成物を得たにすぎなかった。 これに代えて、標記化合物をチーズマン,G.W.H.,ジャーナル・オブ・ザ・ケミ カル・ソサイアティ−１１７１（１９６２）の方法の変法を用いて製造した。 蓚酸ジエチル（１．３４g,９．６０mmol）と１，２−ジアミノ−３−クロロ−５ −トリフルオロメチルベンゼン（２００mg，０．９５mmol）の混合物をＮ2下、 還流しながら２時間加熱した。反応混合物は室温にまで放冷し、固体を減圧濾過 で集め、氷冷したＥｔＯＨ（１０ml）ですすぎ洗いした。この黄白色固体を１Ｎ のＮａＯＨ（１５ml）に溶かして、少量の不溶粒子は重力濾過で除去した。溶液 は脱色炭で処理し、混液をセライトのパッドを通して濾過し、得られた溶液を４ ＮのＨＣｌで酸性とした。生成した沈澱は、減圧濾過で集め、水（２０ml）で洗 浄した。この白色固体を乾燥ピストル管中（０．０５トル，７８℃）で乾燥する と、９１．９mg（３６．０％），ｍｐ．３４６−３４８℃（分解）が得られた。1 H NMR(d6-dmso)δ7.30(s,1H,ArH),7.53(s,1H,ArH),11.9(br s,2H,NH).19FNMR(C6 F6外部標準，δ-162.9)δ-58.43(s).ＥＩＨＲＭＳ：Ｃ9Ｈ4ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ2とし ての計算値２６３．９９１２、実測値２６３．９８９１。 実施例３．５−クロロ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオンの製造 ２−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロアニリン ２−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロアニリンは、ミッチェル等（ミッチェ ル，R.H.等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー４４：４７３３（ １９７９））の方法の変法により製造した。４−フルオロ−２−ニトロアニリン （５００mg，３．２mmol）の乾燥したＤＭＦ（１０ml）溶液にＮ2下、Ｎ−クロ ロコハク酸イミド（４２６mg，３．２mmol）の乾燥したＤＭＦ（１６ml）溶液を 滴下した。反応液は一夜攪拌した。次いで、この溶液を１００mlのＨ2Ｏ中にあ け、得られた濁った懸濁液を酢酸エチル４ｘ２５mlで抽出した。合併した有機相 はＨ2Ｏの４ｘ２５mlと飽和ＮａＣｌ液２５mlで洗浄し乾燥した（ＭｇＳＯ4）。 このＭｇＳＯ4を減圧濾過し、溶媒を回転蒸発させると褐色の結晶性固体が得ら れ、 これを更にフラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル）で精 製して、４２４mgのオレンジ色の結晶性固体（６９．５％）を得た。1H NMR(CDC l3)δ6.46(br s,2H,NH2),7.42(dd,JH5-3=3Hz,JH3-F=7.2Hz,H-4),7.85(dd,JH5-3= 3Hz,JH5-F=8.7Hz,H-5). １，２−ジアミノ−３−クロロ−５−フルオロベンゼン １，２−ジアミノ−３−クロロ−５−フルオロベンゼンはベラミー等（ベラミ ー，F.D.等、テトラヘドロン・レターズ２５：８３９（１９８４））の方法の変 法により製造した。２−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロアニリン（４２４mg ，２．２２mmol）とＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（２．５０ｇ，１１．１mmol）を酢酸エ チル７mlと無水エタノール３mlに溶かした混合液をＮ2下、７０℃で２．５時間 加熱した。全ての出発原料が反応した事をＴＬＣ（シリカゲル、２：１ヘキサン ：酢酸エチル）で確認した。反応液は、室温まで放冷し砕いた氷２０ｍｌ中に注 入した。必要十分な固体のＮａＨＣＯ3加えて（発泡！）ｐＨを６にした。次い で、濃厚な黄白色懸濁液を酢酸エチル３ｘ２５mlで抽出し、合併した有機相は飽 和ＮａＣｌ液で洗浄した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濾過して、 溶媒を回転蒸発させると暗褐色の油が得られ、これを放置して結晶化させて２９ ０mg（８２％）を得た。1H NMR(CDCl3)δ3.59(br s,4H,2(NH2));6.37(dd,1H,H5, J4-5=2.7,JH-F=9.3);6.55(dd,1H,H4,J4-5=2.7,JHF=8.4). ５−クロロ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン ５−クロロ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン は、チーズマン（チーズマン,G.W.H.,ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイ アティ−１１７１（１９６２））の方法の変法を用いて製造した。蓚酸ジエチル （２．６４ｇ，１８．１mmol）と１，２−ジアミノ−３−クロロ−５−フルオロ ベンゼン（２９０mg，１．８１mmol）の混合物をＮ2下、還流しながら１０時間 加熱した。反応混合物は室温にまで放冷し、光沢のある黄褐色結晶を減圧濾過で 集め、ＥｔＯＨ（１０ml）ですすぎ洗いし、空気乾燥し１６４．１mg（４２％） を得た。この固体の一部を取り、１ＮのＮａＯＨ液１０mlに溶かした。溶液は脱 色炭で処理し、セライトのパッドを通して濾過した。得られた溶液は１ＮのＨＣ ｌで注意深く酸性（ｐＨ＝６）にした。淡黄色の針状晶が溶液中に徐々に生成す るが、これを減圧濾過で集め、２０mlのＨ2Ｏですすぎ洗いし、更に真空（０． １トル，７８℃）で乾燥すると、６７．８mgの粉末性淡黄色結晶を得た。ｍｐ． ３０６−３０８℃（分解）、1H NMR(d6-DMSO)δ7.28(s,1H,ArH),7.56(s,1H,ArH) ,11.7(brs,2H,NH),EIMS m/z 216(M+2,34),214(M+,bp),188(21),186(68),123(61) ,131(62).ＥＩＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ4ＣｌＦＮ2Ｏ2としての計算値２１３．９９４５ 、実測値２１３．９９６１。 実施例４．５−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオンの製造 ２−クロロ−３，４−ジフルオロ−６−ニトロアニリン ２−クロロ−３，４−ジフルオロ−６−ニトロアニリンは、ミッチェル等（ミ ッチェル，R.H.等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ−４４：４７ ３３（１９７９））の方法の変法により製造した。４，５−ジフルオロ−２−ニ トロアニリン（５００mg，２．８７mmol）のＤＭＦ（１６ml）溶液にＮ2下、Ｎ −クロロコハク酸イミド（４０１mg，３．００mmol）のＤＭＦ溶液を加えた。反 応液は４８時間攪拌した。次いで、この溶液を７５mlのＨ2Ｏ中にあけ、得られ た濁ったオレンジ色の懸濁液を４ｘ２５mlの塩化メチレンで抽出した。合併した 有機相は５ｘ２５mlのＨ2Ｏと２５mlの飽和ＮａＣｌ液で洗浄した。有機相を乾 燥し（ＭｇＳＯ4）、この乾燥剤をを減圧濾過で除去した。溶媒を回転蒸発させ ると黄色 いオレンジ色の油が得られ、これを放置すると結晶化した。1ＨＮＭＲにより、 この固体は塩素化生成物と出発原料の混合物であることが示された。この混合物 を更にフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３：１ヘキサン：酢酸エチ ル）で分離して、１６２mgの黄色の結晶性固体（２７％）を得た。ＮＭＲにより 、これは１７％の出発原料が混ざっていた。1H NMR(CDCl3)δ6.60(br s,2H,NH2) ,8.00(m,1H,H-5). ３−クロロ−４，５−ジフルオロ−１，２−ジアミノベンゼン ３−クロロ−４，５−ジフルオロ−１，２−ジアミノベンゼンはベラミー等（ ベラミー，F.D.等、テトラヘドロン・レターズ２５：８３９（１９８４））の方 法の変法により製造した。２−クロロ−３，４−ジフルオロ−６−ニトロアニリ ン（１６０mg，０．７６７mmol）とＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（０．８６３ｇ，３．８ ４mmol）を酢酸エチル５mlと無水エタノール２mlに溶かした混合液をＮ2下、７ ５℃で５時間加熱した。反応液は、室温まで放冷しＨ2Ｏ中５０ｍｌ中に注いだ 。必要十分な飽和ＮａＨＣＯ3液を加えて（発泡！）ｐＨを７にした。得られた 混合液を酢酸エチル３ｘ２０mlで抽出し、合併した有機層は飽和ＮａＣｌ液２０ mlで洗浄した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧で濾過し、溶媒を回転 蒸発させると褐色の油が得られた、１２４mg（９１％）。1H NMR(CDCl3)δ3.52( br s,4H,2(NH2));6.49(dd,1H,JHF=7.5,10.8Hz,H-6).ＮＭＲによると、１３％の ４，５−ジフルオロ−１，２−ジアミノベンゼンが存在していた。 ５−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジ オン 標題の化合物は、チーズマン（チーズマン，G.W.H.,ジャーナル・オブ・ザ・ ケミカル・ソサイアティー１１７１（１９６２））の方法の変法を用いて製造し た。蓚酸ジエチル（９８１mg，６．７２mmol）と３−クロロ−４，５−ジフルオ ロ−１，２−ジアミノベンゼン（１２０mg、０．６７０mmol）の混合物をＮ2下 、還流しながら１５時間加熱した。反応混合物は室温にまで放冷し、灰色の固体 を減圧濾過で集め、氷冷したＥｔＯＨ（１０ml）ですすぎ洗いし、空気乾燥した 。この固体を取り、１ＮのＮａＯＨ液５mlに加熱溶解した。溶液は脱色炭で処理 し、セライトのパッドを通して濾過した。得られた溶液は１ＮのＨＣｌで注意深 く酸性（ｐＨ＝１）にした。白色の粉末がｐＨ＝６で溶液中に生成するが、１Ｎ のＮａＯＨ数滴で溶液は透明になり、１ＮのＨＣｌ数滴の添加で徐々に白色針状 結晶が溶液中に生成した。これを減圧濾過で集め、２０ｍｌのＨ2Ｏですすぎ洗 いし、真空で（０．１トル，７８℃）で乾燥して、２４．９mg（１６％）の淡黄 色結晶を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ7.05(dd,1H,J=10.5,H-8),11.6(br s,1H,NH),1 2.0(brs,1H,NH)．ＮＭＲによると、１３％の６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒ ドロ−２，３−キノキサリンジオンが存在していた。 実施例５．５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノ キサリンジオンの製造 ２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−６−ニトロアニリン ２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−６−ニトロアニリンは、ミッチェル等（ミ ッチェル，R.H.等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ−４４：４７ ３３（１９７９））の方法の変法により製造した。４，５−ジフルオロ−２−ニ トロアニリン（５００mg，２．８７mmol）のＤＭＦ（２５ml）溶液にＮ2下、Ｎ −ブロモコハク酸イミド（５１１mg，２．８７mmol）の乾燥ＤＭＦ（１６ml）溶 液を一挙に加えた。反応液は一夜攪拌した。ＴＬＣ（１：１ヘキサン：酢酸エチ ル）は幾らかの出発原料がなお残存している事を示した。追加のＮ−ブロモコハ ク酸イミド（１００mg）を加え、反応液を更に１２時間攪拌した。次いで、この 溶液 を１００mlのＨ2Ｏ中にあけ、得られた濁った懸濁液を３ｘ２０mlの塩化メチレ ンで抽出した。合併した有機相は４ｘ２５mlのＨ2Ｏと２５mlの飽和ＮａＣｌ液 で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。このＭｇＳＯ4を減圧濾過で除去し、溶媒を 回転蒸発させると黄褐色の油が得られ、これは徐々に結晶化して７００mg（９６ ％）を得た。1H NMR(CDCl3)δ6.70(br s,2H,NH2),7.99(m,1H,H-5). ３−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１，２−ジアミノベンゼン ３−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１，２−ジアミノベンゼンはベラミー等（ ベラミー，F.D.等、テトラヘドロン・レターズ２５：８３９（１９８４））の方 法の変法により製造した。２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−６−ニトロアニリ ン（７００mg，２．７８mmol）とＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（３．１４ｇ，１３．９mm ol）を酢酸エチル７mlと無水エタノール３mlに溶かした混合液をＮ2下、７５℃ で２時間加熱した。全ての出発原料が反応した事をＴＬＣ（シリカゲル、２：１ ヘキサン：酢酸エチル）で確認した。反応液は、室温まで放冷し２０ｍｌの砕い た氷に注いだ。必要十分な飽和ＮａＨＣＯ3液を加えて（発泡！）ｐＨを５にし た。濃厚な黄白色の懸濁液を酢酸エチル３ｘ２５mlで抽出し、合併した有機層は 飽和ＮａＣｌ液で洗浄した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧で濾過し 、溶媒を回転蒸発させると暗褐色の油が得られ、放置すると結晶化し、４１０mg （６６％）が得られた。1H NMR(CDCl3)δ3.59(br s,4H,2(NH2));6.52(m,1H,H-6) . ５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジ オン 標題の化合物は、チーズマン（チーズマン，G.W.H.,ジャーナル・オブ・ザ・ ケミカル・ソサイアティー１１７１（１９６２））の方法の変法を用いて製造し た。蓚酸ジエチル（２．７０ｇ，１８．５mmol）と３−ブロモ−４，５−ジフル オ ロ−１，２−ジアミノベンゼン（４１０mg，１．８５mmol）の混合物をＮ2下、 還流しながら１５時間加熱した。反応混合物は室温にまで放冷し、暗褐色の固体 を減圧濾過で集め、ＥｔＯＨ（２０ml）ですすぎ洗いし、空気乾燥し２１５mg（ ４２％）を得た。この固体の一部（１５０mg）を取り、１ＮのＮａＯＨ液２０ml に加熱溶解した。溶液は脱色炭で処理し、セライトのパッドを通して濾過した。 得られた溶液は１ＮのＨＣｌで注意深く酸性（ｐＨ＝１）にした。徐々に淡黄色 針状結晶が溶液中に生成し、これを減圧濾過で集め、２０mlのＨ2Ｏですすぎ洗 いし、真空（０．１トル，７８℃）で乾燥して、６７．８mgの粉末性の淡黄色結 晶、ｍｐ．３０６−３１０℃（分解）を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ7.09(dd,1H,J= 7.5,H-8),11.3(br s,1H,NH),12.1(br s,1H,NH)．ＥＩＭＳ m/z 278(M+2,75),27 6(M+,77),250(56),248(57),141(bp)．ＥＩＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ4ＢｒＦ2Ｎ2Ｏ2とし ての計算値２７５．９３４６、実測値２７５．９３３１。 実施例６．６−ブロモ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオンの製造 ４−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロアニリン ４−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロアニリンは、ミッチェル等（ミッチェ ル，R.H.等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ−４４：４７３３（ １９７９））の方法の変法により製造した。３−フルオロ−６−ニトロアニリン （５００mg，３．２mmol）の乾燥ＤＭＦ（１５ml）溶液にＮ2下、Ｎ−ブロモコ ハク酸イミド（６２６mg，３．２mmol）の乾燥ＤＭＦ溶液を滴下して加えた。反 応液は４８時間攪拌した。次いで、この溶液を１００mlのＨ2Ｏ中に注入した。 生成した濁った黄色懸濁液を４ｘ２５mlの塩化メチレンで抽出した。合併した有 機層は４ｘ２５mlのＨ2Ｏと２５mlの飽和ＮａＣｌ液で洗浄した。有機層を乾燥 し（ＭｇＳＯ4）、この乾燥剤を減圧濾過で除去した。溶媒を回転蒸発させると 黄橙色 の油が得られ、これは放置すると結晶化した。1ＨＮＭＲにより、この固体はモ ノ−及びジ臭素化生成物を３．８：１の比率で含む混合物であることが示された 。この混合物をフラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル） で分離して、３２４mgの黄色固体（４３％）を得た。1H NMR(CDCl3)δ6.19(br s ,2H,NH2);6.58(d,1H,JHF=9.6,ArH);8.39(d,1H,JHF=6.9,ArH). ４−ブロモ−５−フルオロ−１，２−ジアミノベンゼン ４−ブロモ−５−フルオロ−１，２−ジアミノベンゼンはベラミー等（ベラミ ー，F.D.等、テトラヘドロン・レターズ２５：８３９（１９８４））の方法の変 法により製造した。４−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロアニリン（３２０mg ，１．３６mmol）とＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（１．５３ｇ，６．８１mmol）を酢酸エ チル７mlと無水エタノール３mlに溶かした混合液をＮ2下、７５℃で８時間加熱 した。単に１時間の加熱では、いくらかの出発原料が残っていた（ＴＬＣより） 。８時間後には、全ての出発原料が反応した事をＴＬＣ（シリカゲル、３：１ヘ キサン：酢酸エチル）で確認した。反応液は、室温まで放冷し５０mlのＨ2Ｏ中 に注入した。必要十分な飽和ＮａＨＣＯ3液を加えて（発泡！）ｐＨを５にした 。ここで得た混合液を酢酸エチル３ｘ２５mlで抽出し、合併した有機層は飽和Ｎ ａＣｌ液２０mlで洗浄した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧で濾過し 、溶媒を回転蒸発させると白色粉末２７７mg（９９％）が得られた。1H NMR(CDC l3)δ3.22(br s,2H,NH2);3.60(br s,2H,NH2);6.50(d,1H,JHF=9.6Hz,H-6):6.83(d ,1H,JHF=6.6Hz,H-3). ６−ブロモ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン 標題の化合物は、チーズマン（チーズマン，G.W.H.,ジャーナル・オブ・ザ・ ケミカル・ソサイアティー１１７１（１９６２））の方法の変法を用いて製造し た。蓚酸ジエチル（１．９７ml，１３．５mmol）と４−ブロモ−５−フルオロ− １，２−ジアミノベンゼン（２７７mg，１．３５mmol）の混合物をＮ2下、還流 しながら１２時間加熱した。反応混合物は室温にまで放冷し、暗褐色の固体を減 圧濾過で集め、ＥｔＯＨ（２０ml）ですすぎ洗いし、空気乾燥すると、２３３mg （６７％）の粉末性の褐色固体が得られた。この固体の一部（１００mg）を取り 、１ＮのＮａＯＨ液５mlに加熱溶解した。溶液は脱色炭で処理し、セライトのパ ッドを通して濾過した。このセライトを１０mlの追加ＮａＯＨ溶液ですすぎ洗い した。得られた溶液は１ＮのＨＣｌで注意深く酸性（ｐＨ＝５）にした。徐々に 明るい黄色針状結晶が溶液中に生成し、これを減圧濾過で集め、１５mlのＨ2Ｏ ですすぎ洗いし、真空で（０．１トル，７８℃）で乾燥して、４０．０mgの黄色 結晶を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ6.99(d,1H,J=9.3,H-8),7.29(d,1H,J=6.3,H-6),1 1.95(br s,2H,2(NH))．EIMS m/z 260(M+2,96),258(M+(bp)),232(51),230(52),1 23(83)．ＥＩＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ4ＢｒＦＮ2Ｏ2としての計算値２５６．９９４１、 実測値２５７．９４４１。 実施例７．５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン の製造 ３，５−ジクロロ−１，２−ジアミノベンゼン ３，５−ジクロロ−１，２−ジアミノベンゼンはベラミー等（ベラミー，F.D. 等、テトラヘドロン・レターズ２５：８３９（１９８４））の方法の変法により 製造した。２，４−ジクロロ−６−ニトロアニリン（１．００ｇ，４．８mmol） とＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（５．４１ｇ，２４．１mmol）を酢酸エチル１０mlと無水 エタノール５mlに溶かした混合液をＮ2下、７０℃で１時間加熱した。全ての出 発原料が反応した事をＴＬＣ（シリカゲル、３：１ヘキサン：酢酸エチル）で確 認した。反応液は、室温まで放冷し、砕いた氷４０mlに注いだ。必要十分な飽和 Ｎａ ＨＣＯ3液を加えて（発泡！）ｐＨを５にした。このオレンジ色の油／濃厚な白 色懸濁液を酢酸エチル３ｘ２５mlで抽出し、合併した有機層は飽和ＮａＣｌ液で 洗浄した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧で濾過し、溶媒を回転蒸発 させると淡オレンジ色の油が得られ、これは放置すると結晶化し、７８９mg（９ ３％）を得た。1H NMR(CDCl3)δ3.69(br s,4H,2(NH2));6.61(s,1H,H-6): 6.82(s ,1H,H-4). ５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン 標題の化合物（リーソン，P.D.等，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス トリー３４：１２４３（１９９１））はチーズマン（チーズマン，G.W.H.,ジャ ーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー１１７１（１９６２））の方法の 変法を用いて製造した。蓚酸ジエチル（４．１２ｇ，２８．２mmol）と３，５− ジクロロ−１，２−ジアミノベンゼン（５００mg、２．８２mmol）の混合物をＮ2 下、還流しながら６時間加熱した。反応混合物は室温にまで放冷し、淡黄色の きらきら光る固体を減圧濾過で集め、ＥｔＯＨ（２０ml）ですすぎ洗いし、空気 乾燥すると、２８６mg（４４％）が得られた。ｍｐ３２６−３２８℃（分解）（ 文献値３３７−３４℃）。1H NMR(d6-DMSO)δ7.05(d,1H,J=1.8,H-8),7.32(d,1H, J=1.8,H-6),11.5(br s,1H,NH),12.1(br s,1H,NH).EIMS m/e 234(M+4,12),232(M+ 2,67),230(M+,bp),204(52),202(77),141(19),142(59).ＥＩＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ4Ｃ ｌ2Ｎ2Ｏ2としての計算値２２９．９６５０、実測値２２９．９６４６。 実施例８．５，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン の製造 ３，５−ジブロモ−１，２−ジアミノベンゼン ３，５−ジブロモ−１，２−ジアミノベンゼンはベラミー等（ベラミー，F.D. 等、テトラヘドロン・レターズ２５：８３９（１９８４））の方法の変法により 製造した。２，４−ジブロモ−６−ニトロアニリン（５００ｍｇ，１．６９mmol ）とＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（１．９０ｇ，８．４５mmol）を酢酸エチル５mlと無水 エタノール２mlに溶かした混合液をＮ2下、７０℃で１時聞加熱した。全ての出 発原料が反応した事をＴＬＣ（シリカゲル、３：１ヘキサン：酢酸エチル）で確 認した。反応液は、室温まで放冷し砕いた氷２０mlに注いだ。必要十分な飽和Ｎ ａＨＣＯ3液を加えて（発泡！）ｐＨを５にした。この濃厚な黄白色懸濁液を減 圧で濾過し、濾液を酢酸エチル３ｘ２５mlで抽出し、合併した有機層は飽和Ｎａ Ｃｌ液で洗浄した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧で濾過し、溶媒を 回転蒸発させると淡黄色の油が得られ、これは放置すると結晶化し、４００mg（ ８９％）を得た。1H NMR(CDCl3)δ3.62(br s,4H,2(NH2));6.78(d,J=1.8,1H,H-6) ;7.01(d,J=1.8,1H,H-4). ５，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン 標題の化合物は、チーズマン（チーズマン，G.W.H.,ジャーナル・オブ・ザ・ ケミカル・ソサイアティー１１７１（１９６２））の方法の変法を用いて製造し た。蓚酸ジエチル（２．１９ｇ，１５．０mmol）と３，５−ジブロモ−１，２− ジアミノベンゼン（４００mg、１．５０mmol）の混合物をＮ2下、還流しながら ６時間加熱した。反応混合物は室温にまで放冷し、薄褐色のきらきら光る固体を 減圧濾過で集め、ＥｔＯＨ（２０ml）ですすぎ洗いし、空気乾燥すると、２６４ mg（５５％）が得られた。この固体の一部（１５０mg）を取り、１ＮのＮａＯＨ 液２０mlに加熱溶解した。溶液は脱色炭で処理し、セライトのパッドを通して濾 過した。得られた溶液は２ＮのＨＣｌで注意深く酸性（ｐＨ＝１）にした。徐々 に淡黄色針状結晶が溶液中に生成し、これを減圧濾過で集め、２０mlのＨ2Ｏで すすぎ洗いし、真空（０．１トル，７８℃）で乾燥して、５０．０mgの粉末性白 色固体、ｍ ｐ３５６−３５８℃（分解）を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ7.21(d,1H,J=2.1,H-8), 7.53(d,1H,J=2.1,H-6),11.1(br s,1H,NH),12.1(br s,1H,NH).EIMS m/z 322(M+4, 51.3),320(M+2,bp),318(M+,53.9),294(32.2),292(62.6),290(28.7),185(24.3),1 83(25.2)．ＥＩＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ4Ｂｒ2Ｎ2Ｏ2としての計算値３１７．８６４１ 、実測値３１７．８６４２。 実施例９．５，６，７，８−テトラクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキ サリンジオンの製造 １，２−ジアミノ−３，４，５，６−テトラクロロベンゼンはベラミー等（ベ ラミー，F.D.等、テトラヘドロン・レターズ２５：８３９（１９８４））の方法 の変法により製造した。１，２−ジニトロ−３，４，５，６−テトラクロロベン ゼン（１．００ｇ，３．２７mmol）とＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（３．６９ｇ，１６． ４mmol）を酢酸エチル１０mlと無水エタノール５mlに溶かした混合液をＮ2下、 ８０℃で１時間加熱した。反応液は、室温まで放冷し砕いた氷２０ml中に注入し た。必要十分な飽和ＮａＨＣＯ3液を加えて（発泡！）ｐＨを６にした。この濃 厚な白色懸濁液を酢酸エチル３ｘ２５mlで抽出し、合併した有機抽出液は飽和Ｎ ａＣｌ液で洗浄した。この有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧で濾過し、溶媒 を回転蒸発させると褐色の固体５６９mg（７１％）が得られた。1H NMR(CDCl3) δ3.96(br s,2(NH2)).13C NMR(CDCl3)δ118.2,127.0,132.0. ５，６，７，８−テトラクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオ ン（バートン，D.E.;ラム，A.J.;レーン，D.L.J.;ニューボールド，G.T.;パーシ バル，D.、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー・（Ｃ），１２６ ８（１９６８）。 ５，６，７，８−テトラクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジ オン は、チーズマン（チーズマン，G.W.H.,ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサ イアティー１１７１（１９６２））の方法の変法を用いて製造した。蓚酸ジエチ ル（２．９７ｇ，２０．０mmol）と１，２−ジアミノ−３，４，５，６−テトラ クロロベンゼン（５００mg，２．０３mmol）の混合物をＮ2下、還流しながら６ 時間加熱した。反応混合物は室温にまで放冷し、オレンジ色の固体を減圧濾過で 集め、ＥｔＯＨ（１０ml）ですすぎ洗いし、空気乾燥した。この固体を無水エタ ノールから再結晶して、９７．０mg（１６％）のオレンジ色固体、ｍｐ３２６− ３２８℃（分解）（文献値、＞３６０℃）を得た。FT-IR:3198,3135cm-1(N-H),1 750,1623cm-1(C=0).1H NMRδ(d6-DMSO)δ11.7(br s,2H,N-H)EIMS m/z 306(M+8,1 .7),304(M+6,11.5),302(M+4,47.4),300(M+2,93.9),288(M+,76.7),274(50.0),272 (bp),270(79.0),209(61.0),207(64.0)．ＥＩＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ2Ｃｌ4Ｎ2Ｏ2とし ての計算値２９７．８８７０、実測値２９７．８８６４。 実施例１０．５−クロロ−６−ニトロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒ ドロキノキサリン−２，３−ジオン及び５−クロロ−８−ニトロ−７−トリフル オロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製造 標題の化合物は、チーズマン（チーズマン，G.W.H.,ジャーナル・オブ・ザ・ ケミカル・ソサイアティー１１７１（１９６２））の方法の変法を用いて製造し た。６−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキ サリンジオン（５００mg，１．８９mmol）を１５mlの濃硫酸に溶解し、透明な溶 液を撹拌しながら０℃に冷却した。これにＫＮＯ3（１９１mg，１．８９mmol） を少量づつ加えた。反応液は、０℃で１時間攪拌してから室温にし、一夜攪拌し た。次いで、淡黄色の反応混合物を５０mlの氷−Ｈ2Ｏ中に注入した。生成物は 、減圧濾過で白色固体として分離し、これを少量の冷Ｈ2Ｏですすぎ洗いをして から空気乾燥した。この白色固体を最低量の熱いＤＭＳＯに溶解した。沸騰した Ｈ2 Ｏを、各添加後毎に加熱しながら、沈澱が溶けなくなる迄、滴下して添加した。 数滴のＤＭＳＯを溶液が透明に成るまで添加してから、その溶液を室温にまで徐 々に放冷した。白色固体は減圧濾過で分離し空気乾燥させた。この固体を更に減 圧（０．１トル、２５℃）で乾燥させると、２４１．６mgの６−ニトロと８−ニ トロ化体の混合物が、1ＨＮＭＲより３．３：１の比率で得られた。上の濾液中 に生成した沈澱を減圧濾過で分離し、５０mlのＨ2Ｏですすぎ洗いをし、上のよ うに乾燥すると、白色粉末（８０．７mg）を得たが、これは１２．６：１の比率 で６−ニトロと８−ニトロ化体を含む混合物であった。上のサンプルを合わせる と、未反応の出発原料を補正した収率は５５％となった。この３．３：１の混合 物の一部を取り、上述のようにＤＭＳＯ：Ｈ2Ｏから再結晶すると、小さい針状 様結晶が生成したが、これを減圧濾過で分離して、１：１．７６の比率で６−ニ トロと８−ニトロ化体を含む混合物を２１．１mg得た。生成混合物の比率は、1 ＨＮＭＲで、δ７．４５と７．８４における芳香族水素の積分強度を測定するこ とにより決定した。置換位置は暫定的であり、芳香族水素の相対的な化学シフト に基づいている。1H NMR(d6-DMSO)δ7.45(s,8-H,6-ニトロ生成物),(s,6-H,8-生 成物),12.18(s,N-H),12.41(s,N-H).EIMS m/z 311(M+2,35),309(M+,bp),251(60), 235(95)．ＥＩＨＲＭＳ：Ｃ9Ｈ3ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ4としての計算値３０８．９７３３ 、実測値３０８．９７６８。ＥＩＨＲＭＳ：Ｃ9Ｈ3ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ4としての計算 値３０８．９７３３、実測値３０８．９７６８。 主要生成物の５−クロロ−６−ニトロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジ ヒドロ−２，３−キノキサリンジオンは、ＤＭＳＯ−水からの再結晶により６４ ％収率で純粋に単離された。Ｍｐ３４３−３４７℃。この構造はＸ線分析により 確定された。 実施例１１．６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの 製造 ３−フルオロ−１，２−ジアミノベンゼン ３−フルオロ−１，２−ジアミノベンゼンは辻（Ｔｕｊｉ）等（辻（Ｔｕｊｉ ）等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー５５：５８０（１９９０ ））の方法の変法により製造した。Ｚｎ粉末（１０．５ｇ，０．１６０mol）、 ＣａＣｌ2（１．０５ｇ）とＨ2Ｏの４０mlＥｔＯＨ中での懸濁液をＮ2下、攪拌 しながら加熱還流した。これに、４−フルオロ−２−ニトロアニリン（２．００ ｇ，１２．８mmol）の１０mlＥｔＯＨ溶液を徐々に滴下して加えた。反応混合液 は８時間還流した。ＴＬＣ分析（シリカゲル、２：１ベンゼン：ＥｔＯＡｃ）は 出発原料の完全な消失を示した。このＺｎを減圧濾過で取り除き、溶媒を回転蒸 発させた。残渣を５０mlのＥｔ2Ｏに溶解し、溶液を３ｘ２５mlの１ＮのＨＣｌ で抽出した。水層を合わせて５０％ＮａＯＨ（６ｇ）でアルカリ性にし、ここで 得た溶液を３ｘ２５mlのＥｔ2Ｏで抽出した。Ｅｔ2Ｏ層を合わせて乾燥（ＭｇＳ Ｏ4）した。溶媒を回転蒸発させると１．３６ｇ（８４％）の褐色の固体が得ら れた。ｍｐ９０−９２℃。1H NMR(CDCl3)δ3.18(brs,2H,NH2);3.58(brs,2H,NH2) ;6.44(m,2H,ArH),6.61(m,1H,ArH). ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン 標題の化合物（サージズ，R.等、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト リー３３：２２４０（１９９０））は、チーズマン（チーズマン，G.W.H.,ジャ ーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー１１７１（１９６２））の方法の 変法を用いて製造した。蓚酸ジエチル（１７．４ｇ，０．１００mol）と３−フ ルオロ−１，２−ジアミノベンゼン（１．００ｇ、７．９３mmol）の混合物をＮ2 下、還流しながら２時間加熱した。反応混合物は室温にまで放冷し、固体を減 圧濾過で集め、ＥｔＯＨ（５０ml）ですすぎ洗いし、得られた灰褐色の固体を更 に減圧（０．１トル、２５℃）で乾燥させると、ＮＭＲで＞９８％純度の１．０ ６ｇ（７ ４．４％）が得られた。分析用純粋試料を調製するために、この固体の６０mgを １．０ＮのＮａＯＨ液に溶解し、溶液は脱色炭で処理した。この混液をセライト のパッドを通して濾過し、１ＮのＨＣｌで酸性にすると、細かい白色針状結晶が 生成し、これを減圧濾過で集め、Ｈ2Ｏですすぎ洗いし、真空で（０．１トル， ２５℃）更に乾燥して、２５．５mgの白色針状結晶、ｍｐ３７５−３８０℃（分 解）（文献値、＞３００℃（サージズ，R.等、ジャーナル・オブ・メディシナル ・ケミストリー３３：２２４０（１９９０））を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ6.90( m,2H,ArH),7.09(dd,J=9,J=5.4),11.9(s,1H,NH),11.96(s,1H,NH).EIMS m/z 180(1 00,M+),152(44),124(63),97(43),28(53)．ＥＩＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ5ＦＮ2Ｏ2として の計算値１８０．０３３４、実測値１８０．０３３７。 実施例１２．６−シアノ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製 造 ３，４−ジアミノベンゾニトリル ３，４−ジアミノベンゾニトリルはツジ等（ツジ等、ジャーナル・オブ・オー ガニック・ケミストリー５５：５８０（１９９０））の方法の変法により製造し た。Ｚｎ粉末（２．５１ｇ，３８．３mmol）、ＣａＣｌ2（２５１mg）、Ｈ2Ｏ（ ３．０ml）及び９．０mlのＥｔＯＨを混合し、３−フルオロ−１，２−ジアミノ ベンゼン（実施例１１）に記載している様に還流させ、この混合液に、４−アミ ノ−３−ニトロベンゾニトリル（５００mg，３．０６mmol）の２０mlＥｔＯＨ溶 液を徐々に滴下して加えた。分析と後処理は、反応残査を２０mlの１ＮのＨＣｌ に溶解した以外は、３−フルオロ−１，２−ジアミノベンゼンについて記載して いる通りであった。次いで、この溶液を２０mlの１．５ＭのＮａＯＨでアルカリ 性にした。細かい黄褐色針状晶として分離した沈澱を減圧濾過で集め、冷たいＨ2 Ｏですすぎ洗いし、真空デシケーター中（０．５トル，２５℃）ＣａＳＯ4上で 乾燥させると２７５mg（６７％）の黄褐色の結晶が得られた。1H NMR(CDCl3)δ3 .42(brs,2H,NH2),3.86(br s,2H,NH2),6.70(d,J=8,1H,ArH),6.96(d,J=1,1H,ArH), 7.06(dd,J=8,J=1,1H,ArH). ６−シアノ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン 標題の化合物は、チーズマン（チーズマン，G.W.H.,ジャーナル・オブ・ザ・ ケミカル・ソサイアティー１１７１（１９６２））の方法の変法を用いて製造し た。蓚酸ジエチル（３．９０ｇ，２７．６mmol）と３，４−ジアミノベンゾニト リル（２７５mg、２．００mmol）の混合物をＮ2下、還流しながら２時間加熱し た。反応混合物は室温にまで放冷し、固体を減圧濾過で集め、ＥｔＯＨですすぎ 洗い した。黄褐色の固体を空気乾燥させると、1ＨＮＭＲで＞９８％純度の１５６． ６mg（４０．８％）が得られた。分析用純粋試料を調製するために、１００mgを １０mlの氷酢酸で再結晶して、２１．２mgの細かい白色結晶を得た。1H NMR(d6- DMS0)δ7.20(d,J=8.1,1H,ArH),7.39(d,J=1.2,1H,ArH),7.50(dd,J=1.2,J=8.4,1H, ArH),12.09(s,1H,NH),12.22(s,1H,NH).EIMS m/z 187(87,M+),159(100,bp),131(8 3),104(77),77(65),53(43),28(30)．ＥＩＨＲＭＳ：Ｃ9Ｈ5Ｎ3Ｏ2としての計算 値１８７．０３８１、実測値１８７．０３７７。 実施例１３．６−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオンの製造 １，２−ジアミノ−３−ベンゾトリフルオリド １，２−ジアミノ−３−ベンゾトリフルオリドはツジ等（ツジ等、ジャーナル ・オブ・オーガニック・ケミストリー５５：５８０（１９９０））の方法の変法 により製造した。Ｚｎ粉末（３．９３ｇ，６０．１mmol）、ＣａＣｌ2（３９３m g）、Ｈ2Ｏ（４．６５ml）及び１４．１mlのＥｔＯＨを混合し、３−フルオロ− １，２−ジアミノベンゼン（実施例１１参照）に記載している様に還流しさせ、 この混合液に、４−アミノ−３−ニトロベンゾトリフルオリドの５mlＥｔＯＨ溶 液を徐々に滴下して加えた。分析と後処理は、反応残分を３０mlの１ＮのＨＣｌ に溶解した以外は、３−７ルオロ−１，２−ジアミノベンゼンについて記載して いる通りであった（実施例１１を参照）。次いで、ここで得た溶液を３ｘ２５ml のＥｔ2Ｏで洗浄した。水層は５０％ＮａＯＨでアルカリ性にし、得られた溶液 を３ｘ２５mlのＥｔ2Ｏで抽出した。有機層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶 媒を回転蒸発させると６４１mg（７５．９％）の暗褐色の固体が得られた。1H N MR(CDCl3)δ3.54(br s,4H,NH2),6.73(m,1H,ArH),6.93(m,2H,ArH). ６−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン 標題の化合物は、チーズマン（チーズマン，G.W.H.,ジャーナル・オブ・ザ・ ケミカル・ソサイアティー１１７１（１９６２））の方法の変法を用いて製造し た。蓚酸ジエチル（３．７２ｇ，２５．５mmol）と１，２−ジアミノ−３−ベン ゾトリフルオリド（３００mg，１．７０mmol）の混合物をＮ2下、還流しながら ２時間加熱した。反応混合物は室温にまで放冷し、固体を減圧濾過で集めた。黄 褐色の固体はヘキサンですすぎ洗いをして、空気乾燥した。更に減圧（０．１ト ル、２５℃）で乾燥させると、1ＨＮＭＲで＞９５％純度の２４０．１mg（６１ ．４％）が得られた。分析用純粋試料を調製するために、アセトン−エーテルで 再結晶して、黄白色の固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ7.44(t,2H,ArH),7.56(s,1 H,ArH),10.98(brs,1H,NH),11.08(br s,1H,NH).EIMS m/z 230(100,bp,M+),202(46 ). 実施例１４．６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジ オンの製造 ３，４−ジフルオロ−１，２−ジアミノベンゼン ３，４−ジフルオロ−１，２−ジアミノベンゼンはツジ等（ツジ等、ジャーナ ル・オブ・オーガニック・ケミストリ−５５：５８０（１９９０））の方法の変 法により製造した。Ｚｎ粉末（９４２mg，１４．４mmol）、ＣａＣｌ2（９４． ４mg）、Ｈ2Ｏ（１．０ml）及び４．０mlのＥｔＯＨを混合し、３−フルオロ− １，２−ジアミノベンゼンについて（実施例１１参照）に記載している様に還流 させ、この混合液に、４、５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン（２００mg，１ ．１５mmol）の２mlＥｔＯＨ溶液を徐々に滴下して加えた。分析と後処理は、反 応残分を５mlのＨ2Ｏに溶解し、この溶液を３ｘ２５mlのＥｔ2Ｏで抽出した以外 は、３−フルオロ−１，２−ジアミノベンゼンについて記載している通りであっ た（実施例１ １）。有機層を合わせて脱色炭で処理し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、シーライトの パッドを通して濾過した。溶媒を回転蒸発させると１１１．５mg（６７．３％） の褐色の結晶性固体が得られた。1H NMR(CDCl3)δ3.34(br s,4H,NH2),6.53(t,2H ,ArH). ６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン 標題の化合物（サージズ，R.等、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト リ−３３：２２４０（１９９０））は、チーズマン（チーズマン，G.W.H.,ジャ ーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー１１７１（１９６２））の方法の 変法を用いて製造した。蓚酸ジエチル（１．１１ｇ，７．６３mmol）と３，４− ジフルオロ−１，２−ジアミノベンゼン（１１０mg、０．７６３mmol）の混合物 をＮ2下、還流しながら２時間加熱した。反応混合物は室温にまで放冷し、固体 を減圧濾過で集め、ヘキサンですすぎ洗いし、空気乾燥した。この灰褐色の固体 を２０mlのＥｔＯＨから再結晶し、褐白色の結晶を減圧濾過で集め、更に減圧（ ０．５トル、２５℃）で乾燥させ、４５．３mg（３０．０％）、ｍｐ＞３６０℃ （文献値、＞３１０℃）を得た。1H NMR(d6-アセトン)δ7.19(t,2H,ArH,JH-F=9. 3),10.9(br s,2H,NH). 実施例１５．５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン −２，３−ジオンの製造 ２−ニトロ−３，４，５，６−テトラフルオロアニリン ２−ニトロ−３，４，５，６−テトラフルオロアニリンは、ブローク等、ジャ ーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー８０２（１９６１）の方法の変法 を用いて製造した。ペンタフルオロニトロベンゼン（３．００ｇ，１１４．１mm ol）の無水ジエチルエーテル２００mlの溶液中にアンモニアガスを４時間にわた って 吹き込んだ。この時間の間に、色は透明な白から濃い黄色に変わり、白い沈澱が 生成した。この沈澱（フッ化アンモニウム）は減圧濾過で分離し、エーテル（３ ０ml）で洗浄した。濾液を回転蒸発して得たオレンジ色の結晶は、ＴＬＣ（アル ミナ、ベンゼン）で３スポットを示した。このサンプルの精製は、カラムクロマ トグラフィー（塩基性アルミナ、ベンゼン）で達成した。このサンプルの精製は 、１．５”ｘ２０”のカラム上のカラムクロマトグラフィー（塩基性アルミナ、 活性１１）で達成した。最初のバンドを集めて濃縮して、１．８８ｇ（６３．０ ％）、ｍｐ４４．５−４５℃（文献値、４２．５−４３．５℃を得た。19F NMR( C6F6外部標準，δ-162.9)δ-149.9(m),-156.6(m),-162.0(m),-178.3(m). ３，４，５，６−テトラフルオロ−１，２−ジアミノベンゼン ３，４，５，６−テトラフルオロ−１，２−ジアミノベンゼンは辻（Ｔｓｕｊ ｉ）等（辻（Ｔｓｕｊｉ）等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー ５５：５８０（１９９０））の方法の変法により製造した。Ｚｎ粉末（１．９５ ｇ，２９．８mmol）、ＣａＣｌ2（１９５mg）とＨ2Ｏ（２．３ml）の７mlＥｔＯ Ｈ中での懸濁液をＮ2下、攪拌しながら加熱還流した。これに、２−ニトロ−３ ，４，５，６−テトラフルオロアニリン（２ｇ，１２．８mmol）の５mlＥｔＯＨ 溶液を徐々に滴下して加えた。反応混合液は５時間還流した。ＴＬＣ分析（シリ カゲル、２：１ベンゼン：ＥｔＯＡｃ）は出発原料の完全な消失を示した。この Ｚｎを減圧濾過で取り除き、そのＺｎはＥｔＯＨ（３０ml）ですすぎ洗いした。 溶媒を回転蒸発させ、残分を２０mlのＥｔ2Ｏに溶解し、その溶液を２ｘ１５ml のＨ2Ｏと１５mlの飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減 圧濾過した。溶媒を回転蒸発させると３９６．６mg（９２．５％）の紫褐色の固 体、ｍｐ１２０−１２５℃が得られたが、これは更に精製することなく使用した 。 ５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジ オン 標題の化合物（アリソン等、ジャーナル・オブ・フルオリン・ケミストリー１ ：５９（１９７１））は、チーズマン（チーズマン，G.W.H.,ジャーナル・オブ ・ザ・ケミカル・ソサイアティー１１７１（１９６２））の方法の変法を用いて 製造した。蓚酸ジエチル（２．８６ml，４．１mmol）と３，４，５，６−テトラ フルオロ−１，２−ジアミノベンゼン（３８０mg，２．１１mmol）の混合物をＮ2 下、還流しながら８時間加熱した。反応混合物は室温に冷却すると、少量の沈 澱が見られた。過剰の蓚酸ジエチルを蒸発させ、ここで得た固体をヘキサン２０ ml中に懸濁し、減圧濾過、固体をヘキサン（２０ml）と酢酸エチル（１０ml）で すすぎ洗いした。この結晶を空気乾燥させ、２４４．８mg（４９．９％）、ｍｐ ３３０−３３１℃（文献値、約３００℃分解）を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ12.33 (br s,NH).19F NMR(C6F6外部標準，δ-162.9),δ-157.7(m),-167.9(m). 実施例１６．５−ブロモ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２， ３−ジオンの製造 ６−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロアニリン ６−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロアニリンは、ミッチェル等（ミッチェ ル，R.H.等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー４４：４７３３（ １９７９））の方法の変法により製造した。４−フルオロ−２−ニトロアニリン （５００mg，３．２mmol）の乾燥ＤＭＦ（１６ml）溶液にＮ2下、Ｎ−ブロモコ ハク酸イミド（５７０mg，３．２mmol）の乾燥ＤＭＦ（１６ml）溶液を滴下して 加えた。反応液は２４時間攪拌した。次いでこの溶液を１００mlのＨ2Ｏ中に注 入し、この水相は４ｘ２５mlのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合併した有機相は３ｘ４ mlのＨ2Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。このＭｇＳＯ4を減圧濾過で除去 し、溶媒を回転蒸発させると褐色の油が得られ、これは放置すると結晶化した。 ６４２mg （８５．４％）。1H NMR(CDCl3)δ6.51(br s,2H,NH2),7.58(dd,JH4-3=3Hz,JH4-F =6.5Hz,H-4),7.92(dd,JH3-4=3Hz,JH3-F=8.7Hz,H-3). １，２−ジアミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンゼン １，２−ジアミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンゼンはベラミー等（ベラミ ー，F.D.等、テトラヘドロン・レターズ２５：８３９（１９８４））の方法の変 法により製造した。６−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロアニリン（６７３mg ，２．８７mmol）とＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（３．２３ｇ，１４．３mmol）を酢酸エ チル６mlと無水エタノール３mlに溶かした混合液をＮ2下、７０℃で３０分加熱 した。全ての出発原料が反応した事をＴＬＣ（シリカゲル、２：１ヘキサン：酢 酸エチル）で確認した。反応液を室温まで放冷し、２０mlの砕いた氷中に注入し た。必要十分な固体のＮａＨＣＯ3を加えて（発泡！）ｐＨを７．５にした。こ こで得た混合液を酢酸エチル３ｘ２０mlで抽出し、合併した有機相は飽和ＮａＣ ｌ液で洗浄した。この有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濾過し、溶媒を回転 蒸発させると暗褐色の液体５１０mg（８６．７％）が得られた。1H NMR(CDCl3) δ3.64(brs,4H,2(NH2)),6.44(dd,1H,H5,J4-5=2.7,JH-F=9.8),6.72(dd,1H,H4,J4- 5 =2.7,JHF=8.4). ５−ブロモ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン 標題の化合物は、チーズマン（チーズマン，G.W.H.,ジャーナル・オブ・ザ・ ケミカル・ソサイアティー１１７１（１９６２））の方法の変法を用いて製造し た。蓚酸ジエチル（３．３１ml，２４．４mmol）と１，２−ジアミノ−３−ブロ モ−５−フルオロベンゼン（５００mg，２．４４mmol）の混合物をＮ2下、還流 しながら５時間加熱した。反応混合物は暗褐色であった。この反応物を室温にま で放冷し、固体を減圧濾過で集め、ＥｔＯＨ（３０ml）ですすぎ洗いした。この 褐色 の固体を１時間空気乾燥すると、２５０mg（３９．６％粗収率）が得られた。こ の固体の一部を取り、１ＮのＮａＯＨ液（１０ml）に溶解し、少量の不溶粒子は 重力濾過で取り除いた。溶液を脱色炭で処理し、混合物をシーライトのパッドを 通して濾過し、得られた溶液は１ＮのＨＣｌで酸性にした。生成した白色結晶を 減圧濾過で単離し、水（２０ｍｌ）ですすぎ洗いをした。この結晶を乾燥用ピス トル管中（０．０５トル，７８℃）で乾燥すると、５４．１mg、ｍｐ３０８−３ １０℃（分解）が得られた。1H NMR(d6-DMSO)δ6.2(dd,1H,JH6-8=2.7,JH-F=9.3, ArH),7.35(dd,1H,JH6-8=2.4,JHF=8.4Hz),11.1(br s,1H,NH),12.1(brs,1H,NH).Ｅ ＩＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ4ＢｒＦＮ2Ｏ2としての計算値２５７．９９４０、実測値２５ ７．９４５５。 実施例１７．６−クロロ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２， ３−ジオンの製造 標題の化合物は、チーズマン，G.W.H.,ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソ サイアティー１１７１（１９６２）の方法の変法を用いて製造した。蓚酸ジエチ ル（１．８５ｇ，１．２５mmol）と１，２−ジアミノ−４−クロロ−５−フルオ ロベンゼン（２００mg，１．２５mmol）の混合物をＮ2下、還流しながら２時間 加熱した。この反応物を室温にまで放冷し、固体を減圧濾過で集め、ＥｔＯＨで すすぎ洗いした。この固体を１ＮのＮａＯＨ液（２０ml）に溶解し、溶液を脱色 炭で処理した。混合液をシーライトのパッドを通して濾過し、得られた薄オレン ジ色の溶液は４ＮのＨＣｌで酸性にした。生成した沈澱を減圧濾過で単離し、水 ですすぎ洗いをした。この黄褐色の固体を乾燥用ピストル管中（０．０５トル， ７８℃）で乾燥すると、１２１．７mg（４５．５％）、ｍｐ３４４−３４８℃（ 分解）が得られた。1H NMR(d6-DMSO)δ6.93(d,1H,JH8-F=10.2Hz,H-8),7.08(d,1H ,JH4-F=7.2Hz,H-4).19F NMR(C6F6外部標準，δ-162.9)δ-124.7(s)．ＥＩＨＲＭ Ｓ：Ｃ8Ｈ4ＣｌＦＮ2Ｏ2としての計算値２１３．９９４５、実測値２１３．９９ ６１。 実施例１８．５−ブロモ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２，３ −キノキサリンジオンの製造 標題の化台物は、チーズマン，G.W.H.,ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソ サイアティー１１７１（１９６２）の方法の変法を用いて製造した。蓚酸ジエチ ル（１．１５ｇ，７．９１mmol）と１，２−ジアミノ−３−ブロモ−５−トリフ ルオロメチルベンゼン（２００mg、０．９５mmol）の混合物をＮ2下、還流しな がら２時聞加熱した。この反応物を室温にまで放冷し、固体を減圧濾過で集め、 ＥｔＯＨ（１５ml）ですすぎ洗いした。この白色の固体を乾燥用ピストル管中（ ０．０５トル，７８℃）で乾燥すると、１４８．３mg（６０．７％）、ｍｐ３０ １−３０４℃（分解）が得られた。1H NMR(d6-DMSO)δ7.28(s,1H,ArH),7.56(s,1 H,ArH),11.7(br s,2H,NH).19F NMR(C6F6外部標準，δ-162.9)δ-57.97(s)．ＥＩ ＨＲＭＳ：Ｃ9Ｈ4ＢｒＦ3Ｎ2Ｏ2としての計算値３０７．９４０８、実測値３０ ７．９４１１。 実施例１９．６−フルオロ−７−ニトロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサ リンジオンの製造 標題の化合物は、チーズマン（チーズマン，G.W.H.,ジャーナル・オブ・ザ・ ケミカル・ソサイアティー１１７１（１９６２））の方法の変法を用いて製造し た。６−フルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（２００mg ，１．１０mmol）を３mlの濃硫酸に溶解し、青緑色の溶液を撹拌しながら０℃に 冷却した。これにＫＮＯ3（１１０mg，１．１０mmol）を少量づつ加えた。反応 液は、０℃で１時間攪拌してから室温にし、一夜攪拌した。次いで、茶オレンジ 色の反応混液を１０mlの氷／Ｈ2Ｏ中に注入した。生成物は、減圧濾過で単離し 、得られた黄褐色の結晶を少量の冷Ｈ2Ｏですすぎ洗いをしてから空気乾燥した 。この 結晶を更に真空（０．１トル、２５℃）で乾燥させると、１７４．３mg（７０． ０％収率）が得られた。 分析用のサンプルを調製するために、この粗生成物７５ｍｇを５mlの１ＮのＮ ａＯＨ液に溶解し、溶液を脱色炭で処理した。懸濁物をシーライトのパッドを通 して減圧濾過し、得られた溶液は濃塩酸で注意深く酸性にすると黄色結晶が沈澱 した。この結晶を減圧濾過で単離し、上述のように乾燥すると、３８．９mgの明 黄色の結晶、ｍｐ３４８−３５０℃（分解）が得られた。1H NMR(d6-DMSO)δ12. 4(s,1H,NH),12.1(s,1H,NH),7.8(d,JH-F meta=7.2,1H,ArH), 7.0(d,JH-Fortho=12 ,1H,ArH).EIMS m/z 225(100,M+),167(10),45(41),28(96)．ＥＩＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ4 ＦＮ3Ｏ4としての計算値２２５．０１８５、実測値２２５．０１９６。 実施例２０．６−トリフルオロメチル−７−ニトロ−１，４−ジヒドロ−２，３ −キノキサリンジオンの製造 標題の化合物は、チーズマン（チーズマン，G.W.H.,ジャーナル・オブ・ザ・ ケミカル・ソサイアティー１１７１（１９６２））の方法の変法を用いて製造し た。６−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン （２００mg，０．８６９mmol）を８mlの濃硫酸に溶解し、黄緑色の溶液を攪拌し ながら０℃に冷却した。これにＫＮＯ3（８７．８mg，１．１０mmol）を少量づ つ加えた。反応液は、０℃で１時間攪拌してから室温にし、一夜攪拌した。次い で、茶オレンジ色の反応混液を１０mlの氷・Ｈ2Ｏ中に注入した。生成物は、減 圧濾過で単離し、得られた淡黄色の結晶を少量の冷Ｈ2Ｏですすぎ洗いをしてか ら空気乾燥した。この結晶を更に減圧（０．１トル、２５℃）で乾燥させると、 １２１．１mg（５０．６％収率）が得られた。1H NMR(d6-DMSO)δ7.53(s,1H,ArH ),7.80(s,1H,ArH),12.4(s,2H,NH).EIMS m/z 275(81,M+),217(36),201(100,bp). ＥＩＨＲＭＳ：Ｃ9Ｈ4Ｎ3Ｏ4Ｆ3としての計算値２７５．０１５３、実測値２５ ７．０１７０。 実施例２１．６−スルホニル−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン の製造 ６−クロロスルホニル−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンは、 キーナ等（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー４８：３６５４（１ ９８３））の方法の変法により製造した。１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサ リンジオン（１．０ｇ，６．２mmol）に３．０mlのクロロスルホン酸を一挙に加 えた。この混合液はＮ2下、６０℃で２時間攪拌し、室温まで放冷し、次いで、 この溶液を２５mlの砕いた氷中にゆっくりと滴下して加えた。生成した固体は、 減圧濾過し、氷／Ｈ2Ｏですすぎ洗いをした。この白色の固体を更に０．５トル （２５℃）でＣａＳＯ4上で乾燥させると、１．１ｇ（６８％）が得られた。1H NMR(d6-DMSO)δ7.07(d,J7-8=8.1,1H,H8),7.29(dd,J7-8=8.1,J6-7=1.0,1H,H7),7. 40(d,J5-7=1.0,1H,H5).EIMS m/z 262(M+2,15),260(M+,40),225(35),105(43),36( 100,bp)．ＥＩＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ5ＣｌＮ2Ｏ4Ｓとしての計算値２５９．９６８７ 、実測値２５９．９６４５。 ６−スルホニル−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン ６−スルホニル−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンは、キーナ 等（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー４８：３６５４（１９８３ ））の方法の変法により製造した。６−クロロスルホニル−１，４−ジヒドロ− ２，３−キノキサリンジオン（１４２．７ｇ，０．５４６mmol）の５．０mlのＨ2 Ｏ中の懸濁液を５０℃で８時間攪拌した。溶媒を減圧で留去し、得られた固体 を更に真空（０．５トル、５０℃）で乾燥させると、１２１．６mg（９１．８％ ）の粉末性の薄オレンジ色固体が得られた。1H NMR(D2O)7.2(br m,2H,ArH),7.5( br m,1H,ArH).EIMS m/z 242(M+,5),162(37),106(100),80(89). 実施例２２．６−スルホンアミド−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジ オンの製造 ６−クロロスルホニル−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（２ ００mg，０．７７０mmol）に濃アンモニア水２mlを一挙に加えた。この混合液は 、時々振り混ぜながら、蒸気浴上で穏やかに加温した。溶液が加熱されるにつれ て、白色の沈澱が生成した。この溶液を２０分間加熱し、室温に冷却してから、 混合液を１ＮのＨＣｌで酸性にした。生成固体は、減圧濾過で単離し、冷Ｈ2Ｏ ですすぎ洗いをした。この固体を更に減圧（０．５トル、２５℃）で乾燥させる と、1ＨＮＭＲで＞９５％純度の９８．２mg（５３．０％）が得られた。分析用 のサンプルを調製するために、この固体の４５mgを１mlの１ＮのＮａＯＨに溶解 し、続いてその溶液を１ＮのＨＣｌで酸性にした。淡黄色の針状結晶として沈澱 したスルホンアミド体を減圧濾過で単離し、冷Ｈ2Ｏですすぎ洗いをしてから、 真空（０．５トル、２５℃）で乾燥させると、２８．９mgが得られた。1H NMR(d6 -DMSO)7.20(d,J7-8=8.4,1H,H8),7.34(s,2H,NH2),7.50(dd,J7-5=1.8,J7-8=8.4,1 H,H7),7.56(d,J5-7=1.8,1H,H5),12.14(s,1H,NH),12.11(s,1H,NH).EIMS m/z 241( M+,83),133(63),105(bp,100),64(75),28(80)．ＥＩＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ7Ｎ3Ｏ4Ｓと しての計算値２４１．０１５６、実測値２４１．０１３９。 実施例２３．６−（Ｎ−プロピルスルホニル）−１，４−ジヒドロ−２，３−キ ノキサリンジオンの製造 標題の化合物は、アダムス等（ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル ・ソサイアティー７３：１１４７（１９５１））の方法の変法を用いて製造した 。ｎ−プロピルアミン（５０mg，０．８４６mmol）のピリジン０．５ml中の混合 液に、０℃で６−クロロスルホニル−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリン ジオン （１００mg，０．３８５mmol）を少量づつ加えた。この溶液は室温にまで放置加 温してから、Ｎ2下、８時間攪拌した。この反応混合物を、５mlの１：１、Ｈ2Ｏ ：濃塩酸と氷３ｇの混合液中に注入した。１時間後には結晶が生成し始めるが、 その溶液は一夜放置した。この結晶は、淡黄色の針状結晶として減圧濾過で単離 し、冷Ｈ2Ｏですすぎ洗いをしてから、更に真空（０．１トル、２５℃）で乾燥 させると、４７．５mg（４４．１％）が得られた。1H NMR(d6-DMSO)δ0.74(t,3H ,CH3),1.32(m,2H,CH2),2.62(m,2H,CH2),7.20(d,J=8.4,1H,H7),7.42(d,J=7.4,1H, H5),7.50(m,2H,NH,H6),12.07(s,1H,NH),12.14(s,1H,NH). 実施例２４．６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル）−１，４−ジヒドロ−２，３ −キノキサリンジオンの製造 標題の化台物は、アダムス等（ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル ・ソサイアティー７３：１１４７（１９５１））の方法の変法を用いて製造した 。ジメチルアミン（４０％液、５２．２mg，１３１μｌ，１．１６mmol）とピリ ジン０．５ml中の混合液に、０℃で６−クロロスルホニル−１，４−ジヒドロ− ２，３−キノキサリンジオン（１００mg，０．３８５mmol）を少量づつ加えた。 この溶液は室温まで加温し、Ｎ2下、８時間攪拌した。この反応混合物を、５ml の１：１、Ｈ2Ｏ：濃塩酸と氷３ｇの混合液中に注入した。１時間後には結晶が 生成し始めるが、その溶液は一夜放置した。この結晶は、白色の針状結晶として 減圧濾過で単離し、冷Ｈ2Ｏですすぎ洗いをしてから、更に真空（０．１トル、 ２５℃）で乾燥させると、４４．２mg（４２．６％）が得られた。1H NMR(d6-DM SO)δ2.57(s,6H,CH3),7.28(d,J7-8=8.4,1H,H8),7.44(dd,J=8.7,J=1.8,2H H5,H7) ,12.03(s,1H,NH),12.22(s,1H,NH).EIMS m/z 269(M+,83),225(26),161(bp,100),1 06(94). 実施例２５．Ｎ−メチル−６，７−ジニトロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノ キサリンジオンの製造 Ｎ−メチル−１，２−ジアミノベンゼン Ｎ−メチル−１，２−ジアミノベンゼンはツジ等（ジャーナル・オブ・オーガ ニック・ケミストリー５５：５８０（１９９０）の方法の変法により製造した。 Ｚｎ粉末（８．０７ｇ，０．１２３mol）、ＣａＣｌ2（８０７mg）、Ｈ2Ｏ（９ ．９ml）及び３０mlのＥｔＯＨを混合し、３−フルオロ−１，２−ジアミノベン ゼンについて（実施例１１参照）に記載している様に還流させ、この混合液に、 Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（１．５０ｇ，９．８６mmol）の１５mlＥｔＯ Ｈ溶液を徐々に滴下して加えた。分析と後処理は、反応残分を５０mlのＥｔ2Ｏ に溶解した以外は、３−フルオロ−１，２−ジアミノベンゼンについて記載して いる通りであった。このＥｔ2Ｏ溶液は、次いで、３ｘ２５mlの１ＮのＨＣｌで 抽出し、水層を合わせて５ｇの５０％ＮａＯＨ液でアルカリ性にした。この溶液 は、次いで、３ｘ２５mlのＥｔ2Ｏで抽出した。これらのＥｔ2Ｏ層を合わせて乾 燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を減圧で回転蒸発させると９１１．１mg（７６．１％ ）の暗褐色の油が得られた。1H NMR(CDCl3)δ2.87(s,3H,CH3),3.31(br s,3H,NH) ,6.67(m,3H,ArH),6.86(m,1H,ArH). Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンは、チーズマン （ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー１１７１（１９６２））の 方法の変法を用いて製造した。蓚酸ジエチル（３．２３ｇ，２．７２mmol）とＮ −メチル−１，２−ジアミノベンゼン（３３２mg、２．７２mmol）の混合物をＮ2 下、還流しながら２時間加熱した。この反応物を室温にまで放冷し、固体を減 圧濾過で集め、ＥｔＯＨですすぎ洗いした。この灰褐色の固体を更に真空（０． １トル，２５℃）で乾燥すると、２７４．３mg（５７．２％）が得られた。この 固体の一部 を取り、ＥｔＯＨ５０mlからの再結晶と脱色炭処理で更に精製すると、綿毛状の 淡黄色結晶が得られ、これを減圧濾過で単離し、冷ＥｔＯＨですすぎ洗いすると 、１０４．９mgが得られた。1H NMR(d6-DMSO)δ3.50(s,3H,CH3),7.16(m,3H,ArH) ,7.36(m,1H,ArH),12.01(s,1H,NH).EIMS 176(M+,52),148(33),119(100,bp). Ｎ−メチル−６，７−ジニトロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオ ン 標題の化合物は、チーズマン（ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアテ ィ−１１７１（１９６２））の方法の変法を用いて製造した。Ｎ−メチル−１， ４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（２００mg，１．１３mmol）を３ml の濃硫酸に溶解し、青緑色の溶液を攪拌しながら０℃に冷却した。これにＫＮＯ3 （２２８mg，２．２６mmol）を少量づつ加えた。暗オレンジ色の反応液は、０ ℃で１時間攪拌してから室温にし、一夜攪拌した。次いで、茶オレンジ色の反応 液を１０mlの氷・Ｈ2Ｏ中に注入した。生成物は、減圧濾過で単離し、得られた 黄白色の固体を１０mlの冷Ｈ2Ｏですすぎ洗いをしてから空気乾燥した。この結 晶を更に真空（０．１トル、２５℃）で乾燥させると、２２０mg（７２％）が得 られた。分析用のサンプルを調製するために、この粗生成物の１２０mgを氷酢酸 から再結晶した。得られた結晶を減圧濾過で集め、Ｈ2Ｏですすぎ洗いをしてか ら、真空（０．１トル，６０℃）で乾燥すると、３４．２mgの黄色の結晶が得ら れた。1H NMR(d6-DMSO)δ3.52(s,3H,CH3),7.80(s,1H,ArH),8.10(s,1H,ArH),12.6 (s,1H,NH). 実施例２６．２，３−（４Ｎ）−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオ ンの製造 標題の化合物は、チーズマン（ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアテ ィー１１７１（１９６２））の方法の変法を用いて製造した。蓚酸ジエチル（６ ． ２２ｍｌ，４５．５mmol）と１，２−ジアミノピリジン（５００mg、４．５８mm ol）の混合物をＮ2下、還流しながら２時間加熱した。この反応物を室温にまで 放冷し、固体を減圧濾過で集め、ＥｔＯＨ（２０ml）ですすぎ洗いをし、得られ た黄白色の固体を更に真空（０．１トル，２５℃）で乾燥すると、６９３mg（９ ３．０％）が得られた。1H NMR(d6-DMSO)δ7.11(dd,1H,H-7),7.43(dd,1H,J=8.1H z,1.2Hz,H-8),8.05(dd,1H,J=5.1Hz,J=1.2Hz,H-6). 実施例２７．２，３，６，８−テトラケト−５，６−ジメチルプテリジンの製造 標題の化合物は、チーズマン（ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアテ ィ−１１７１（１９６２））の方法の変法を用いて製造した。蓚酸ジエチル（１ ．７５ml，１２．８mmol）と５，６−ジアミノ−１，３−ジメチルウラシル水和 物（２００mg、１．１８mmol）の混合物をＮ2下、還流しながら８時間加熱した 。この反応物を室温にまで放冷し、固体を減圧濾過で集め、ＥｔＯＨ（１０ml） ですすぎ洗いしをして得られた黄色の固体を空気乾燥すると７６．０mg（６６． ６％）が得られ、これを更に真空（０．１トル，２５℃）で乾燥すると、ＮＭＲ で＞９８％純度の１．０６ｇ（７４．４％）が得られた。この固体の一部（１０ ０mg）を１ＮのＮａＯＨ液（５ml）に溶解した。その溶液を６ＮのＨＣｌで酸性 にすると、明るい黄色の固体が得られ、減圧濾過で単離し、Ｈ2Ｏ（１０ml）で すすぎ洗いをしてから、乾燥用ピストル管（０．０５トル、７８℃）で乾燥させ ると、４２．４ｍｇが得られた。1H NMR(d6-DMSO)δ3.20(s,6H,CH3),11.59(br s ,2H,NH).mp370-372(dec.),EIMS m/z 224(100,M+),196(80). 以下の実施例２８−４４においては、特記しない限り、試薬は購入したままで 使用した。融点は、メル−テンプ（Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ）融点測定装置で測り、未 補正である。温度が＞２５０℃の時には、融解前の分解を最小限にするために、 サンプルをブロックの中に置いた。カラムクロマトグラフィーは、特記しない限 り、 ダビジル（Ｄａｖｉｓｉｌ）のシリカゲル（２００−４２５メッシュ）を使って フラッシュ方式で実施した。分析薄層クロマトグラフィーはアルミニウム板−シ リカゲル６０Ｆ254プレート上で実施し、視覚化は紫外線ランプで行った。Ｈ1Ｎ ＭＲスペクトルは３００ＭＨｚジエネラル・エレクトリックＱＥ−３００型で記 録した：化学シフトはデルタ単位で報告しているが、重水素化溶媒の残存プロト ンのシグナル（ＣＨＣｌ3，δ７．２６；ＣＨＤ2ＯＤ，δ３．３０；ＣＤ3ＳＯ ＣＤ2Ｈ，δ２．４９；ＣＤ3ＣＯＣＤ2Ｈ，δ２．０４）を基準にしている。13 ＣＮＭＲスペクトルは７５ＭＨｚで測定した。赤外線スペクトルはニコレット５ ＤＸＢＦＴ−ＩＲ分光光度計で測定した。吸収は波数(cm-1)で記録し、吸収強度 は小文字のｓ（強）、ｍ（中）、及びｗ（弱）で表示している。質量スペクトル は，ＶＧ−１１−２５０データシステムを備えたＶＧ ＺＡＢ−２−ＨＦ質量分 析計で測定したが、特記しない限り、電子イオン化方式（７０ｅＶ）である。微 量分析は、タスコンのデザート分析会社(Desert Analytics of Tuscon)、アリゾ ナ州で実施した。 実施例２８．１−アミノ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの製 造 ウォーリス，Ｒ．Ｇ．、オーガニック・プレパレーションズ・アンド・プロセ デュアーズ・インターナショナル１４：２６９（１９８２）の方法を採用した。 蒸留水（４ml）中に１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（１６２mg 、１．００mmol、アルドリッチ）を入れて攪拌した懸濁液中に、２５℃でＮａＯ Ｈ（１００mg，２．５mmol）を添加した。５分後、得られた溶液に、ヒドロキシ ルアミノ−ｏ−スルホン酸（１１３mg、１．００mmol、アルドリッチ）を１０分 間にわたって少しづつ加えた。反応は室温で行った。１時間後には白色の沈澱が 析出するが、続けて更に１時間攪拌してから集めて、７０ｍｇ（４０％）の粗製 の１−アミノ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（遊離塩基Ｎａ+ 、出発原料対生成物の比率＝５：９５、ＮＭＲ，Ｄ2Ｏより）を得た。濾液を１ ＮのＨ Ｃｌ（〜１．５ml）でｐＨ＝２の酸性にすると、白色沈澱５０mgが得られたが、 これは、１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンと１−アミノ−１，４ −ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン塩酸塩との１：１混合物（ＮＭＲ，Ｄ ＭＳＯより）であった。１−アミノ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリン ジオンの合計収率は５１％である。 この粗製１−アミノ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの７０ ｍｇサンプルを蒸留水（５ml）に溶解してから、ＡｃＯＨでｐＨ＝５の酸性にし 、そしてその溶液を２５℃で一日放置すると、白色の針状結晶が析出した。この 結晶を濾過して集めてから、蒸留水（２ｘ２ml）で次いでエタノール（２ｘ１ml ）で洗浄すると、６１mg（３４．５％）の純粋な１−アミノ−１，４−ジヒドロ −２，３−キノキサリンジオン（遊離塩基Ｈ）が白色針状結晶として得られた； ｍｐ：２２６−８℃（昇華）；２６０−２℃（分解）（文献、シン，Ｓ．Ｃ．及 びりー，Ｙ．Ｙ．、テーハン・ファハコウ・チ２７（５）：３８２−４（１９８ ３）、２２８℃昇華）。IR(KBr,cm-1):3306,1687,1631,1587.NMR(1H,DMSO-d6): δ5.880(s,2H);7.143(m,3H);7.601(d,1H);12.061(s,1H)．ＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ7Ｎ3 Ｏ2（Ｍ+）m／zとしての計算値：１７７．０５３７；実測値：１７７．０５３６ 。 実施例２９．１−アミノ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノ キサリンジオンの製造 ウォーリス，Ｒ．Ｇ．、オーガニック・プレパレーションズ・アンド・プロセ デュアーズ・インターナショナル１４：２６９（１９８２）の方法を採用した。 蒸留水（１５ml）中に６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサ リンジオン（１８９mg、０．８２mmol）を入れて攪拌した懸濁液中に、６０℃で ＮａＯＨ（３３５mg，８．３７mmol）を添加した。３０分後、得られた溶液に、 ヒドロキシルアミノ−ｏ−スルホン酸（１１１mg、０．９８mmol、アルドリッチ ）を１０分間にわたって少しづつ加えた。反応は室温で行った。１０分後には白 色の沈 澱が析出した。この混合液を２５℃で８時間攪拌してから、５０℃で濾過して集 め、１８０mg（９０％）の粗製の１−アミノ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒ ドロ−２，３−キノキサリンジオンを白色の無定形固体（出発原料対生成物の比 率＝１０：９０、1ＨＮＭＲ，Ｄ2Ｏより）として得た。収率は８１％である。こ の粗製１−アミノ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリ ンジオンの１０９mgサンプル（遊離塩基Ｎａ+、０．４４５mmol）を１ＮのＮａ ＯＨ（１０ml）中に３０分間、５０℃で懸濁してから、濾過で集めた。沈澱（８ ７mg）は熱い蒸留水（８０ml）中に溶解し、不溶物を濾過で取り除いた。次いで 、濾液をＡｃＯＨでｐＨ＝５の酸性にした。得られた懸濁液を６０−７０℃で加 熱して、透明な溶液を得てから、徐々に２５℃に冷却すると、白色の針状結晶が 析出した。この結晶を濾過して集めてから、蒸留水（２ｘ２ｍｌ）で、次いでエ タノール（２ｘ１ml）で洗浄し、回転乾燥機で４時聞、６０℃で乾燥すると、７ ３mg（８４％）の純粋な１−アミノ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２ ，３−キノキサリンジオン（遊離塩基Ｈ）が得られた。それから融点を測定した 。１−アミノ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジ オンの色は３３５℃で黄色に変化した；１−アミノ−６，７−ジクロロ−１，４ −ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの分解は３４０℃で明らかになり、そ して３４３−５℃で黒色の液体となって融解した。IR(KBr,cm-1):3337;3225;305 6;1706;1668;1581.NMR(1H,DMSO-d6):δ5.791(s,2H);7.271(s,1H);7.721(s,1H);1 2.115(s,1H).ＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ5Ｎ3Ｏ2Ｃｌ2（Ｍ+）m／zとしての計算値：２４４ ．９７５６；実測値：２４４．９７６７。 実施例３０．１−アセトアミド−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオ ンの製造 １−アミノ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（５３mg，０． ３０mmol）とピリジン（１ml、使用前にＫＯＨより新たに蒸留）及び無水酢酸（ １ ml、アルドリッチ）の混合液を窒素下、６０℃で４時間攪拌した。反応混合液は 透明な溶液となった。次いで、全ての溶媒と試薬を減圧下に蒸発させ、ベンゼン ：シクロヘキサン＝１：１（２ｘ２ml）とエーテル（２ｘ２ml）で洗浄してから 、６０℃で２時間、回転乾燥機で乾燥すると、純粋な１−アセトアミド−１，４ −ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンが白色の粉末として得られた：ｍｐ２ １１−２１３℃。IR(KBr,cm-1):3430;3127;1741;1717;1668.NMR(1H,DMSO-d6)δ: 2.326(s,3H);7.121-7.287(m,4H);12.345(s,1H)．マス：Ｃ10Ｈ9Ｎ3Ｏ3（Ｍ+）m ／zとしての計算値：２１９．０６４１；実測値：２１９．０６５１。 実施例３１．１−［［（ｏ−トリルアミノ）カルボニル］アミノ］−１，４−ジ ヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの製造 リ−ソン，Ｐ．Ｄ．等、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー３５ ：１９５４−６８（１９９２）の方法を採用した。ピリジン（２．５ml）中１− アミノ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（３７mg、０．２１mm ol）の懸濁液を７０℃で、溶解が完了するまで攪拌した。次に、この溶液にｏ− トリルイソシアン酸エステル（２７．８mg，０．２１mmol、アルドリッチ）を添 加し、６０℃で２時間、次いで室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、 残渣をエーテル（２ｘ２ml）で洗浄すると５９mgの粗製のＩ−［［（ｏ−トリル アミノ）カルボニル］アミノ］−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオ ン（1ＨＮＭＲより、目的の生成物６６％：トリル−副生成物３０％：１−アミ ノ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン４％）が得られた。１００ ％ベンゼン（２０ml）、とベンゼン：アセトン＝１：１（２０ml）及び１００％ アセトン（２０ml）で溶出するシリカゲル（２ｇ）カラムを使用するクロマトグ ラフィーで分離し、大部分の不純物を除去した。残渣（４３mgの１−［［（ｏ− トリルアミノ）カルボニル］アミノ］−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリ ンジオン）をエタノール（２ｘ２ｍｌ）とエーテル（２ｘ１ｍｌ）で洗浄すると 、３８mgの純粋な１−［［ （ｏ−トリルアミノ）カルボニル］アミノ］−１，４−ジヒドロ−２，３−キノ キサリンジオンが白色の粉末として得られた。Ｍｐ：２６５℃から分解。IR(KBr ,cm-1):3375;3237;1718;1693;1675.NMR（1H,DMSO-d6)δ:2.161(s,3H);6.996-7.3 80(m,8H);8.530(s,1H),9.343(s,1H);12.155(s,1H). 実施例３２．１−アミノ−６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノ キサリンジオンの製造 ６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（Ａ法） ：ジョーゼンソン，Ａ．Ｋ．等、国際特許出願公開ＷＯ９１／１３８７８号およ びケミカル・アブストラクト１１５（２５）：２８００５９ｕ（１９９１）、の 方法を採用した。濃硫酸（１０ml）中１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリン ジオン（１．６２ｇ，１０．００mmol、アルドリッチ）およびＡｇ2ＳＯ4（３． ４３ｇ，１１．００mmol）の攪拌懸濁液に、室温で臭素（３．５２ｇ，〜１．１ ３ml，２２．００mmol）を３０分にわたって添加した。混合液をそれから室温で ２４時間攪拌した。次いで、四塩化炭素（１０ml）を加えてから、反応混液を５ ０℃で２時間攪拌した。不溶物は濾過で取り除き、濾液を氷水（２００ml）中に 注入し、分離した黄色の固体は濾過して集め空気中で乾燥した。この粗製の６， ７−ジブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを１ＮのＮａＯ Ｈ（２０ml）と水（２０ml）に溶解し、黄色の沈澱は濾過で除去した。濾液を４ ＮのＨＣｌでｐＨ＝２の酸性にすると、白色の沈澱が析出し、これを蒸留水（２ ｘ２ml）とエタノール（２ｘ１）で洗浄すると、１．０８２ｇの６，７−ジブロ モ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンが灰色の細かい粉末（ＮＭ Ｒで９５％純度）として得られた。黄色い沈澱を上の方法で処理すると、第二晶 として９２７mgの６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオンが得られた。合計収率は６５％である。ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏから結晶化する と白色の微細結晶（８５％回収）が得られた。Ｍｐ：３３５℃から分解。IR(KBr ,cm-1):3200;1718;1693．NMR(1H,DMSO-d6):δ7.336(s,2H);11.962(s,2H).ＨＲＭ Ｓ：Ｃ8Ｈ4Ｎ8Ｏ2Ｂｒ2（Ｍ+）ｍ／ｚとしての計算値：３１７．８６３９：実測 値：３１７．８６１９。 ６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（Ｂ法） ：ミッチェル等（ミッチェル，R.H.等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ ス トリー４４：４７３３（１９７９））の方法を採用した。乾燥ＤＭＦ（１００ml ）中１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（３．２４ｇ，２０．００ mmol、アルドリッチ）の攪拌懸濁液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１４．２４ ｇ，８０．００mmol、アルドリッチ）を加えて、混合液を２５℃で０．５時間攪 拌すると、淡黄色の溶液が生成した。反応を２５゜Ｃで２４時間継統すると、白 色の沈澱が得られ、これを濾過で集めてから、蒸留水（２ｘ１ml）および次いで ９５％エタノール（２ｘ２ml）で洗浄すると、２．２１６ｇの純粋な６，７−ジ ブロモ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（ＮＭＲより）が白色 の粉末として得られた。濾液は２００mlの氷水に注入し、沈澱を濾過で集めてか ら、蒸留水（２ｘ２ml）および次いで９５％エタノール（２ｘ２ml）で洗浄する と、３．６２７ｇの６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリ ンジオン（ＮＭＲより１％の不純物含有）が得られ、これを１ＮのＮａＯＨ（５ ０ml）に溶解し、濾液を４ＮのＨＣｌでｐＨ＝２の酸性にすると、白クリーム色 の沈澱が析出した。この沈澱を濾取し、蒸留水（２ｘ２ml）に続けて９５％エタ ノール（２ｘ２）で洗浄し、５０℃で８時間、空気中で乾燥すると、３．５１７ ｇ（合計収率８９％）の純粋な６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロ−２，３− キノキサリンジオン（ＮＭＲより）が白色の粉末として得られた。ＤＭＳＯ／Ｈ2 Ｏから結晶化すると白色の微細結晶が得られた。この６，７−ジブロモ−１， ４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの融点を測定したところ：３３５℃ から分解した。（55）1R(KBr,cm-1):3200,1718,1693．NMR(1H,DMSO-d6):δ7.336 (s,2H);11.962(s,2H)．ＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ4Ｂｒ2Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）ｍ／ｚとしての計 算値：３１７．８６３９：実測値：３１７．８６１９。 ６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（Ｃ法） ：乾燥ＤＭＦ（１０ml）中１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（５ ５０mg，３．３９mmol、アルドリッチ）の攪拌懸濁液に、臭素（１．０７ｇ，６ ．７７mmol、アルドリッチ）の乾燥ＤＭＦ（０．５ml）溶液を１時間以内で滴下 して加えてから、反応液を２５℃で３０時間攪拌した。次いで、四塩化炭素（１ ０ml）を 加えてから、反応混液を５０℃で２時間攪拌した。この反応混液を氷水（５０ml ）中に注入し、沈澱を濾過で集めてから、蒸留水（２ｘ１ml）および次いで９５ ％ェタノール（２ｘ１ml）で洗浄すると、粗製の６，７−ジブロモ−１，４−ジ ヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（ＮＭＲより１％の不純物を含有）が白色 の粉末として得られた。この粗生成物を１ＮのＮａＯＨ（１０ml）に溶解してか ら、４ＮのＨＣｌでｐＨ＝２の酸性にすると、白クリーム色の沈澱が析出した。 この沈澱を濾過で集めてから、蒸留水（２ｘ１ml）および次いで９５％エタノー ル（２ｘ１ml）で洗浄し、５０℃で８時間、空気中で乾燥すると、７７０mg（収 率７２％）の純粋な６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリ ンジオン（ＮＭＲより）が白色の粉末として得られた。ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏから結 晶化すると白色の微細結晶が得られた。この６，７−ジブロモ−１，４−ジヒド ロ−２，３−キノキサリンジオンの融点を測定したところ：３３５℃から分解し た。IR(KBr,cm-1):3200,1718,1693．NMR(1H,DMSO-d6):δ7.336(s,2H);11.962(s, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ4Ｂｒ2Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）ｍ／ｚとしての計算値：３１７．８６ ３９：実測値：３１７．８６１９。 １−アミノ−６，７−ジブロモ−１，４ −ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオン。 ウォールス,R.G.、オーガニック・プレパレーションズ・アンド・プ ロセデュアーズ・インターナショナル１４：２６９（１９８２）の方法を採用し た。蒸留水（１０ml）中６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２ ，３−ジオン（１００mg，０．３１２mmol）の攪拌した懸濁液に、６０℃でＮａ ＯＨ（４００mg，１０mmol）を添加した。３０分後、得られた溶液に、ヒドロキ シルアミノ−ｏ−スルホン酸（４０mg，０．３５mmol、アルドリッチ）の水（０ ．５ml）溶液を１０分間にわたって滴下しながら加えた。反応は６０℃で行った 。１５分後には白色の沈澱が析出した。反応混液は６０℃で１時間攪拌した。白 色の沈澱を濾過で集めてから、蒸留水（２ｘ２ml）および次いでエタノール（２ ｘ２ml）で洗浄すると、７２mg（６８％）の１−アミノ−６，７−ジブロモ−１ ，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンが、６０℃で２時間乾燥後に、白 色の粉 末として得られた。濾液を４ＮのＨＣｌで酸性にすると、ＮＭＲにより２５％の １−アミノ−６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオ ンおよび７５％の６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオンから成る混合物３５mgを得た。７２mgサンプルの粗製の１−アミノ−６， ７−ジブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを蒸留水（１５ ml）に６０℃で溶解し、不溶物を濾去し、濾液をＡｃＯＨでｐＨ＝５の酸性にす ると、白色の沈澱が析出したが、この沈澱を濾過で集めてから、蒸留水（２ｘ２ ml）および次いでエタノール（２ｘ１ml）で洗浄した。この固体は６０℃で２時 間、回転乾燥機で乾燥すると、４３mgの純粋な１−アミノ−６，７−ジブロモ− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンが白色の粉末として得られた； ｍｐ：３３５−３３８℃（分解）。IR(KBr,cm-1):3337:3212:3062:1706:1668:15 75.NMR(1H,DMSO-d6):δ5.784(s,2H);7.391(s,1H);7.841(s,1H):12.158(s,IH).Ｈ ＲＭＳ：Ｃ8Ｈ5Ｎ3Ｏ2Ｂｒ2（Ｍ+）ｍ／ｚとしての計算値：３３２．８７４６： 実測値：３３２．８７４１。 実施例３３．５−ニトロ−６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノ キサリンジオンの製造 チーズマン,G.W.H.、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー１１ ７０（１９６２）の方法を採用した。濃硫酸（６ml）中に６，７−ジブロモ−１ ，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（５７６mg，１．８mmol）を０℃ で３０分間攪拌した懸濁液に、ＫＮＯ3（２２０mg，２．１８mmol、ベィカー） を一度に加えた。反応混台液は、０℃で３時間攪拌してから室温にし、一日攪拌 した。混合液の色は赤から黄褐色へと変化した。次いで、この反応液を氷（６０ ｇ）中に注入し、分離してきた明黄色の沈澱を蒸留水（２ｘ２ml）で統いてエタ ノール（２ｘ１）で洗浄すると、４９８mgの粗製の５−ニトロ−６，７−ジブロ モ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（７６％、ＮＭＲより少量 の不純物 を含有）が得られた。ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏから結晶化すると、純粋な５−ニトロ− ６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンが明黄色の 微細結晶として得られた；ｍｐ：３５２−３５４℃（分解）。1R(KBr,cm-1):338 7:3256:1756:1700;1537.NMR(1H,DMSO-d6):δ7.475(s,1H):12.217(s,1H);12.265( s,1H)．ＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ3Ｎ3Ｏ4Ｂｒ2（Ｍ+）ｍ／ｚとしての計算値：３６２． ８４８９：実測値：３６２．８５０９。 実施例３４．１−アミノ−５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロー ２，３−キノキサリンジオンの製造 シン,S.C.及びリー,Y.Y.、テーハン・ファハコウ・チ２７（５）：３８２−４ （１９８３）の方法を採用した。蒸留水（５ml）中に６，７−ジクロロ−２−ニ トロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（１００mg，０．３６mm ol、チーズマン、上記）と３ＮのＫＯＨ（２ml）を溶かした赤色溶液中に、６５ ℃でＮＨ2ＯＳＯ3Ｈ（７５mg，０．６６mmol、アルドリッチ）を蒸留水（０．５ ml）に溶かした溶液を撹拌しながら、滴下して加えた。１０分後には黄色の沈澱 が析出した。この混合液を６５℃で１時間攪拌してから、室温で一夜放置し、そ れから沈澱を５０℃で濾過して集め、蒸留水（２ml）で洗浄してから５０℃で一 夜乾燥すると、８５mg（８０％）の粗製の１アミノ−５−ニトロ−６，７−ジク ロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンを黄色の無定形固体（Ｎ ＭＲより８０％の目的の１−アミノ−５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４− ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンおよび２０％の出発原料を含む））とし て得た。この粗製の１−アミノ−５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒ ドロ−２，３−キノキサリンジオンの８５mgサンプル（遊離塩基Ｎａ+０．２９ ３mmol）を蒸留水（１０ml）中に５０℃で溶解してから、ＡｃＯＨでｐＨ＝５の 酸性にした。不溶物を濾過で取り除いた後、混合液を６０−７０℃で加熱して、 透明な溶液を得てから、徐々に冷却すると、黄色の沈澱が析出した。この沈澱を 熱いエタノー ルから結晶化して、得られた黄色の微細結晶を濾過して集め、冷エタノール（２ ml）で洗浄してから、空気中で４時間、６０℃で乾燥すると、３１mg（２９％） の純粋な１−アミノ−５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２， ３−キノキサリンジオンが得られた。それから融点を測定した。１−アミノ−５ −ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン の色は２７５℃で暗黄色に変化した：１−アミノ−５−ニトロ−６，７−ジクロ ロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの分解は２８０℃で明らか になり、そして２９０−１℃で黒色の液体となって融解した。（59） 1R(KBr,cm-1):3442;3315;3231;1747;1723:1680:1632:1547.NMR(1H,DMSO-d6):δ5 .848(s,2H):7.951(s,1H):12.595(s,1H)．ＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ4Ｎ4Ｏ4Ｃｌ2（Ｍ+） ｍ／ｚとしての計算値：２８９．９６２３：実測値：２８９．９６１６。 実施例３５．１（又は４−）−アミノ−５−ニトロ−６，７−ジブロモ−１，４ −ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの製造 シン,S.c.及びリー,Y.Y.、テーハン・ファハコウ・チ２７（５）：３８２−４ （１９８３）の方法を採用した。蒸留水（５ml）中５−ニトロ−６，７−ジブロ モ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（１２０mg，０．３３mmol ）と３ＮのＫＯＨ（２ml）の攪拌赤色溶液に、６５℃でＮＨ2ＯＳＯ3Ｈ（５６mg ，０．５０mmol）を蒸留水（０．５ml）に溶かした無色の溶液を攪拌しながら、 滴下して加えたところ、５分後には黄色の沈澱が析出した。この混合液を６５℃ で１時間攪拌してから、室温で一夜放置し、それから沈澱を５０℃で濾過して集 め、蒸留水（２ml）で洗浄してから５０℃で一夜乾燥すると、８０mg（６４％） の粗製の１−アミノ−５−ニトロ−６，７−ジブロモ −ジヒドロ−２，３−キ ノキサリンジオン（遊離塩基Ｎａ+、ＮＭＲ，Ｄ2Ｏより）を黄色の無定形固体（ ＮＭＲより８０％の目的の１−アミノ−５−ニトロ−６，７−ジブロモ−１，４ −ジ ヒドロ−２，３−キノキサリンジオンおよび２０％の出発原料を含む）として得 た。（この反応では、１−アミノか４−アミノ異性体のどちらが実際に生成する のか知られていない）。この粗製の１（４）−アミノ−５−ニトロ−６，７−ジ ブロモ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの８０mgサンプル（０ ．２１１mmol）を蒸留水（１０ml）５０℃で溶解してから、ＡｃＯＨでｐＨ＝５ の酸性にした。不溶物を濾過で取り除いた後、混合液を６０−７０℃で加熱して 、透明な溶液を得てから、徐々に冷却すると、黄色の沈澱が析出した。この沈澱 を熱いエタノールから結晶化して、濾過して集め、冷エタノール（２mlｍ）で洗 浄してから、空気中で４時間、６０℃で乾燥すると、５７mg（４５．６％）の純 粋な１（４）−アミノ−５−ニトロ−６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロ−２ ，３−キノキサリンジオン（遊離塩基Ｈ）が得られた。ＮＨ2ＯＳＯ3Ｈ（４０mg 、０．３５mmol）を母液に添加し、上と同じ方法を用い、６５−７０℃で３０分 間反応させると、第二晶として、純粋な１（４）−アミノ−５−ニトロ−６，７ −ジブロモ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（２６ｍｇ，２１ ％）が得られた。合計収率は６６％である。それから融点を測定した。１（４） −アミノ−５−ニトロ−６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキ サリンジオンの色は３０１℃で暗黄色に変化した：１（４）−アミノ−５−ニト ロ−６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの分解 は３１０℃明らかになり、そして３２０−１℃で黒色の液体となって融解した。 IR(KBr,cm-1):3414;3211:1745;1728;1682:1631;1546.NMR(1H,DMSO-ｄ6)δ5.832( s,2H):8.047(s,1H):12.565(s,1H).HRMS:C8H4N4O4Br2（Ｍ+）ｍ／ｚとしての計算 値：３７７．８６１３：実測値：３７７．８５８３。 実施例３６．６−ニトロ−５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノ キサリンジオンの製造 チーズマン，上記、の方法を採用した。濃硫酸（３ml）中に５，７−ジクロロ −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（２３９mg，１．０３mmol） を０℃で３０分間かけて溶解し、その溶液に、ＫＮＯ3（１２５．３mg，１．２ ４mmol、ベイカー）を加えた。反応混合液は、０℃で３時間攪拌してから室温に して３０時間攪拌した。次いで、この反応液を氷水（１５ｇ）中に注入した。析 出してきた沈澱を濾過で集め、１ＮのＫＯＨ（１０ml）に溶解し、赤い沈殿物を 濾過で取り除いた。続いて溶液を４ＮのＨＣｌでｐＨ＝２の酸性にすると、クリ ーム色の沈澱が生成し、それを濾過で集めてから５０℃で４時間、空気中で乾燥 すると、純粋な６−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キ ノキサリンジオンが黄色の微細結晶として得られた；ｍｐ：３２０−３２５℃（ ２９０℃から分解）。IR(KBr,cm-1):3467,3140,3055,2946,1717,1693,1541.NMR( 1H,DMSO-d6):δ7.221(s,1H),11.932(s,1H),12.312(s,1H).HRMS:C8H3N3O4Cl2（Ｍ+ ）ｍ／ｚとしての計算値：２７４．９４９９：実測値：２７４．９５０９。 実施例３７．６−ニトロ−５，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノ キサリンジオンの製造 チーズマン，上記、の方法を採用した。濃硫酸（１ml）中に５，７−ジブロモ −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（７４mg，０．２３mmol）を ０℃で３０分間かけて溶解し、次いでその溶液液に、ＫＮＯ3（２８mg，０．２ ７mmol、ベイカー）を加えた。反応混合液は、０℃で３時間攪拌してから室温に して３０時間攪拌した。この反応液を氷水（８ｇ）中に注入し、沈澱を濾過で集 め、１ＮのＫＯＨ（５ml）に溶解し、赤い沈殿物を濾過で取り除いた。続いて溶 液を４ＮのＨＣｌでｐＨ＝２の酸性にすると、クリーム色の沈澱が生成し、それ を濾過で集めてから５℃で４時間、空気中で乾燥すると、純粋な６−ニトロ−６ ，７−ブロモ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（７１mg，８４ ．５％）が黄色の粉末として得られた。：ｍｐ：３１８−２０℃（分解）。IR(K Br,cm ー1 ):3468,3131,3062,2931,1712,1593,1537. NMR(1H,DMSO-d6):δ7.392(s,1H),11 .566(s,1H),12.274(s,1H)．ＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ3Ｎ3Ｏ4Ｂｒ2（Ｍ+）ｍ／ｚとして の計算値：３６２．８４８９；実測値：３６２．８４７８。 実施例３８．５−クロロ−６−ニトロ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−２， ３−キノキサリンジオンの製造 チーズマン，上記、の方法を採用した。濃硫酸（０．５ml）中に５−クロロ− ７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（３０mg，０． １４mmol）を０℃で３０分間かけて溶解し、その溶液液に、ＫＮＯ3（１７mg， ０．１７mmol、ベイカー）を一度に加えた。反応混合液は、０℃で３時間攪拌し てから室温にして３０時間攪拌した。この反応液を氷水（５ｇ）中に注入し、沈 澱を濾過で集めた。沈澱は、１ＮのＮａＯＨ（５ml）に溶解し、続いて４ＮのＨ ＣｌでｐＨ＝２の酸性にすると、クリーム色の沈澱が生成し、それを濾過で集め てから５０℃で４時間、空気中で乾燥すると、純粋な（ＮＭＲより）標題化合物 ５−クロロ−６−ニトロ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサ リンジオン（３１mg，８５．４％）が白色の無定形固体として得られた：ｍｐ： ２８０℃から分解。1R(KBr,cm-1):3600,3462,3131,1712,1612,1550.NMR(1H,DMSO -d6):δ7.106(d,J=10.2Hz,1H),11.800(s,1H),12.371(s,1H)．ＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ3 Ｎ3Ｏ4ＣｌＦ（Ｍ+）ｍ／ｚとしての計算値：２５８．９７９５：実測値：２５ ８．９７９０。 実施例３９．５−ブロモ−６ニトロ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３ −キノキサリンジオンの製造 チーズマン，上記、の方法を採用した。濃硫酸（１ml）中に５−ブロモ−７− フルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（７７mg，０．３０ mmol） を０℃で３０分間かけて溶解し、その溶液液に、ＫＮＯ3（３５mg，０．３４６m mol、ベイカー）を加えた。反応混台液は、０℃で３時間攪拌してから室温にし て３０時間攪拌した。次いで、この反応液を氷水（１０ｇ）中に注入し、沈澱を 濾過で集めた。この沈澱を１ＮのＮａＯＨ（１０ml）に溶解し、溶液を４ＮのＨ ＣｌでｐＨ＝２の酸性にすると、クリーム色の沈澱が生成し、それを濾過で集め てから５０℃で４時間、空気中で乾燥すると、純粋な（ＮＭＲより）５−ブロモ −６ニトロ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンが 白色の無定形固体として得られた：ｍｐ：３２０−２５℃（２９０℃から分解） 。1R(KBr,cm-1):3416,3071,2952,1721,1609,1546.NMR(1H,DMSO-d6):δ7.146(d,J =10.2Hz,1H),11.432(s,1H),12.340(s,1H)．ＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ3Ｎ3Ｏ4ｒＦ（Ｍ+） ｍ／ｚとしての計算値：３０２．９２９０：実測値：３０２．９２９０。 実施例４０．５−ブロモ−６（８）−ニトロ−７−トリフルオロメチル−１，４ −ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの製造 チーズマン，上記、の方法を採用した。濃硫酸（１ml）中に５−ブロモ−７− トリフルォロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（７５mg ，０．２４mmol）を０℃で攪拌しながら溶解し、これにＫＮＯ3（３０mg，０． ２８mmol、ベイカー）を攪拌しながら０℃で加えた。反応混合液は、０℃で２時 間攪拌してから室温にして一日攪拌した。混合液の色は黄褐色に変化した。次い で、この反応液を氷水（１０ｇ）中に注入すると、淡黄色の沈澱が分離してきた 。この沈澱を濾過で集め、蒸留水（１ml）に次いでエタノール（２ｘ１ml）で洗 浄すると、ＮＭＲより若干の異性体を含む粗製の５−ブロモ−６（８）−ニトロ −７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（ ７８mg，９２％）が得られた。ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏから結晶化すると、純粋な生成 物が白色の微細結晶として得られた：ｍｐ：２９０−２℃。1R(KBr,cm-1):3435; 3143;1713;1613;1555.NMR(1H,DMSO-d6):δ7.519(s,1H)６−ニトロ体につき；７ ． 960(s,1H)８−ニトロ体につき(6:8=70:30);11.811(s,1H):12.391(s,1H)．ＨＲＭ Ｓ：Ｃ3Ｈ3Ｎ3Ｏ4Ｆ3Ｂｒ（Ｍ+）ｍ／ｚとしての計算値：３５２．９２５８：実 測値：３５２．９２７０。 実施例４１．１（４）−アミノ−５，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロ−２，３ −キノキサリンジオンの製造 シン,S.C.及びリー,Y.Y.、テーハン・ファハコウ・チ２７（５）：３８２−４ （１９８３）の方法を採用した。５，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロキノキサ リン−２，３−ジオン（４６mg，０．１４４mmol）を３ＮのＫＯＨ（２ml）に６ ０℃、１時間で溶解し、この溶液にＮＨ2ＯＳＯ3Ｈ（２０mg，０．１７２mmol、 アルドリッチ）を蒸留水（０．５ml）に溶かした溶液を撹拌しながら、６０℃で 滴下して加えた。１５分後には幾らかの沈澱が析出したが、引き続きＮＨ2ＯＳ Ｏ3Ｈの第二２０mg部分を加えた。。この混合液を室温でで１時間攪拌した。白 色の沈澱を濾過して集め、冷蒸留水（０．５ml）で洗浄してから６０℃で２時間 空気中で乾燥すると、粗製の１アミノ−５，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロ− ２，３−キノキサリンジオン（３８mg，７９％）（ＮＭＲより異性体の４−アミ ノ−５，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンを含む が、どちらがより多量に生成しているかは不明である）を得た。この粗製の１− アミノ−５，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの ３８mgサンプルを蒸留水（４ml）中に６０℃で溶解し、不溶物を濾過で取り除い た後、濾液をＡｃＯＨでｐＨ＝５の酸性にすると白色の沈澱が析出したが、これ を濾過して集め、冷蒸留水（２ｘ１ml）で洗浄した。この沈澱を２時間、６０℃ で乾燥すると、１−アミノ−５，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロ−２，３−キ ノキサリンジオン（２８ｍｇ，５８．５％）が、若干の異性体を含有する白色粉 末として得られた。Ｍｐ：２７３−５℃（２７０℃から分解）。1R(KBr,cm-1):3 435:3289:3190:1719;1672;1625:1584.NMR(1H,DMSO-d6):δ5.831(s,2H):7.672(d, J=15Hz,1H); 7.810(d,J=15Hz,1H):11.275(s,1H)．ＨＲＭＳ：Ｃ８Ｈ５Ｎ3Ｏ2Ｂｒ2（Ｍ+）ｍ ／ｚとしての計算値：３３２．８７４６：実測値：３３２．８７４４。 実施例４２．１（４）−アミノ−５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３ −キノキサリンジオンの製造 ウォールス,R.G.、オーガニック・プレパレーションズ・アンド・プロセデュ アース・インターナショナル１４：２６９（１９８２）の方法を採用した。５， ７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（５２mg，０． ２２５mmol）を３ＮのＫＯＨ（１ml）に６０℃、０．５時間で溶解し、この溶液 にＮＨ2ＯＳＯ3Ｈ（３０mg，０．２６５mmol、アルドリッチ）を蒸留水（０．５ ml）に溶かした溶液を攪拌しながら、６０℃で滴下して加えた。１５分後には幾 らかの沈澱が析出した。この混合液を室温でで一夜攪拌した。白色の沈澱を濾過 して集め、冷蒸留水（０．５ml）で洗浄してから６０℃で２時間、回転乾燥機で 乾燥すると、粗製の１−アミノ−５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３ −キノキサリンジオン（３８mg，６９％）を得たが、これは1ＨＮＭＲより少し の異性体（４−アミノ−５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキ サリンジオン）を含んでいた（どちらの異性体がより多量に生成しているかは不 明である）。 この粗製の１（４）−アミノ−５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３ −キノキサリンジオンの３８ｍｇサンプルを蒸留水（４ml）中に６０℃で溶解し 、不溶物を濾過で取り除いた後、濾液をＡｃＯＨでｐＨ＝５の酸性にすると白色 の沈澱が析出したが、これを濾過して集め、冷蒸留水（２ｘ１ml）で洗浄した。 この沈澱を２時間、回転乾燥機で６０℃で乾燥すると、１−（４）アミノ−５， ７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（２９mg，５３ ．５％）が、白色粉末として得られた。ｍｐ：２９４−６℃（分解）。1R(KBr,c m-1):3450;3325:3200;3075:1693;1625:1593:1500;1368.NMR(1N,DMSO-d6):δ5.83 8(s,2H):7.454(d,J=2.1Hz,1H);7.639(d,J=2.1Hz,1H):11.691(s,1H)．ＨＲＭＳ ：Ｃ8Ｈ5Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2（Ｍ+）ｍ／ｚとしての計算値：２４４．９７５７；実測値 ：２４４．９７６９。 実施例４３．１−アミノ−５−ブロモ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−２， ３−キノキサリンジオンの製造 シン,S.C.及びリー,Y.Y.、テーハン・ファハコウ・チ２７（５）：３８２−４ （１９８３）の方法を採用した。５−ブロモ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ キノキサリン−２，３−ジオン（８５mg，０．３３mmol）を３ＮのＫＯＨ（１． ５ml）に６０℃、０．５時間で溶解すると、透明な褐色溶液が得られ、この溶液 にＮＨ2ＯＳＯ3Ｈ（４５mg，０．３９６mmol、アルドリッチ）を蒸留水（０．５ ml）に溶かした溶液を攪拌しながら、６０℃で滴下して加えた。１５分後には幾 らかの沈澱が析出した。次いで、この混合液を室温でで一夜攪拌した。褐色の沈 澱を濾過して集め、冷蒸留水（０．５ml）で洗浄してから６０℃で２時間、回転 乾燥機で乾燥すると、粗製の１−アミノ−５−ブロモ−７−フルオロ−１，４− ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（５９mg，６５．５％、ＮＭＲより異性 体の４−アミノ−５−ブロモ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノ キサリンジオンを５％含む）を得た。 この粗製の１−アミノ−５−ブロモ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−２， ３−キノキサリンジオンの５９mgサンプルを蒸留水（５ml）中に６０℃で溶解し 、不溶物を濾過で取り除いた後、濾液をＡｃＯＨでｐＨ＝５の酸性にすると褐色 の沈澱が析出したが、これを濾過して集め、冷蒸留水（２ｘ１ml）で洗浄した。 この沈澱を回転乾燥機で２時間、６０℃で乾燥すると、純粋な１−アミノ−５− ブロモ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（４９ mg，５４．５％）が、褐色粉末として得られた。ｍｐ：２９３−５℃（分解）。 1R(KBr,cm-1):3443;3318:3206:3081:1731;1668:1612:1600;1560;1343.NMR(1H,DM SO-d6):δ5.832(s,2H): 7.439-7.519(m,2H):11.207(s,1H)．ＨＲＭＳ： Ｃ8Ｈ5ＢｒＦＮ3Ｏ2（Ｍ+）ｍ／ｚとしての計算値：２７２．９５４８；実測値 ：２７２．９５６９。 実施例４４．５，６−ジクロロ−２−メルカプトベンゾイミダゾールの製造 バン・アラン,J.A.V.とディーコン,B.D.、オーガニック・シンセシス．ＩＶ： ５６９の方法を採用した。１，２−ジアミノ−４，５−ジクロロベンゼン（５１ ０mg，２．８８mmol、アルドリッチ）、水酸化カリウム（１９０mg，３．４０mm ol）、二硫化炭素（２６０mg，３．４０mmol）、９５％エタノール（３ml）及び 水（０．４５ml）から成る混合液を３時間、還流下に加熱した。次いで、活性炭 （１２０mg）を注意深く加えて、その混合液を１０分間、還流温度で加熱した後 、活性炭を濾過で取り除いた。濾液は６０−７０℃で加熱し、温水（３ml）を加 えてから、水（０．５ml）中の酢酸（０．２５ml）を加えて一夜よく攪拌した。 混合液を冷蔵庫に３時間放置すると、二種類の結晶（褐色と白色）を析出した。 褐色の結晶は、クロロホルム（５ml）で洗浄して取り除いた。熱いＥｔＯＨ／Ｈ2 Ｏから再結晶すると、純粋な５，６−ジクロロ−２−メルカプトベンゾイミダ ゾール（５４５mg，８６％）が白色の長い針状結晶として得られた。融点を測定 すると：５，６−ジクロロ−２−メルカプトベンゾイミダゾールの色は３０３℃ で黄色に変化し、５，６−ジクロロ−２−メルカプトベンゾイミダゾールの分解 は３０５℃で明らかになり、それは３０８−１０℃で黒色の液体に融解した。1R (KBr,cm-1):3447:3107:3043:1607:1496:1461.NMR(1H,DMSO-d6):δ7.305(s,2H):1 2.781(s,2H)．ＨＲＭＳ：Ｃ7Ｈ4Ｃｌ2Ｎ2Ｓ（Ｍ+）ｍ／ｚとしての計算値２１７ ．９４２５；実測値２１７．９４８２。 以下の実施例４５−５５においては、融点は、開封の細管中でトーマス・フー バー（Thomas Hoover）並びにメル−テンプ（Mel-Temp）の融点測定装置で測り 、未補正である。全ての化合物のＩＲとＨ1ＮＭＲスペクトルは特定した構造と 合 致しており、得られる限りの既報告のデータと一致した。Ｈ1ＮＭＲスペクトル は３００ＭＨｚジェネラル・エレクトリックＱＥ−３００型で記録した：化学シ フトはデルタ単位で報告しているが、重水素化溶媒の残存プロトンのシグナル（ ＣＤ3ＳＯＣＤ2Ｈ，δ２．４９）を基準にしている。赤外線スペクトルはニコレ ット５ＤＸＢ ＦＴ−ＩＲ分光光度計で測定した。吸収は波数（ｃｍ-1）で記録 した。質量スペクトルＶＧ−１１−２５０データシステムを備えたＶＧ ＺＡＢ −２−ＨＦ質量分析計で測定したが、特記しない限り、電子イオン化方式（７Ｏ ｅＶ）である。溶媒は全て試薬級であった。試薬は、特記しない限り、購入した まま使用した。 実施例４５．１−カルボキシメチル−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリン ジオンの製造 １−カルボキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−３−オ ン。ボーサカー，Ｎ．等、インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー２０ Ｂ：８２２（１９８１）の方法を採用した。クロロ酢酸（１９．０００，０．２ ００mol）を水（１００ml）中で攪拌した溶液を炭酸ナトリウム（１０．６００ ｇ，０．１００mol）で中和し、これにｏ−フェニレンジアミン（１０．８００ ｇ，０．１００mol、アルドリッチ）を加えた。透明な溶液を４時間還流し、冷 却、０．３Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１５０ml）でアルカリ性（ｐＨ〜１０） にした。少量の残存固体は濾過で取り除いた。この透明な濾液を濃塩酸で酸性（ ｐＨ〜２）にした。灰色に着色した固体が沈澱してきた。それを濾過し、真空（ 水流アスピレーター）で乾燥すると、１７．２ｇ（８３％、Ｈ1ＮＭＲにより純 粋）の生成物が淡灰色の粉末として得られた，ｍ．ｐ．２２７−２３０℃（文献 値ｍ．ｐ．２２８−２３０℃、チーズマン、上記）。これは次の反応に使用する には十分に純粋であった。 １−カルボキシメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン。ボ ーサカー,N.等、インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー２０Ｂ：８２ ２ （１９８１）の方法を採用した。１−カルボキシメチル−１，２，３，４−テト ラヒドロキノキサリン−３−オン（１５．４００ｇ，０．０７５mol）と水酸化 ナトリウム（５．２０ｇ，０．１３mol）を水（２５０ml）中で撹拌した溶液に 、ゆっくりとＫＭｎＯ4（２０．８００ｇ，０．１３２mol）のＮａＯＨ水溶液（ ４％ｗ／ｖ，１２０ml）を添加し、暗紫色に着色した溶液は４時間還流してから 、冷却、濾過した。透明な濾液は濃塩酸で酸性（ｐＨ〜２）にした。真空（水流 アスピレーター）で濾過すると、９．２００ｇ（Ｈ1ＮＭＲにより５６％純度） の１−カルボキシメチル−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンがク リーム色に着色した粉末として得られた，ｍ．ｐ．＞３００℃（分解）（文献値 ｍ．ｐ．＞３００℃ボーサカー、上記）。これは次の反応に使用するには十分に 純粋であった。1H NMR:δ4.84(s,2H),7.13-7.27(m,4H),12.16(s,1H): 1R(KBr,cm-1 ):3431,1743,1687,1481,1406,1393,1250. 実施例４６．１−カルボキシメチル−６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロ−２ ，３−キノキサリンジオンの製造 ジョージェンソン等、上記、の方法を採用した。濃硫酸（７．５ml）中に１− カルボキシメチル−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（１．５０ ０ｇ，０．０６８mol）およびＡｇ2ＳＯ4（２．２３２ｇ，０．０７１mol）を入 れて懸濁させた。この液中に、２８℃で臭素（０．７５ml，０．０１４mol、ア ルドリッチ）を添加し、懸濁液をそれから２８℃で２４時間攪拌した。次いで、 四塩化炭素（７．５ml）を加えてから、この懸濁液を５０℃で２時間攪拌した。 次いで、それを氷水（７５ｇ）中に注入した。沈澱した白色の固体は濾過して集 め、水（１０ml）で洗浄し、真空（水流アスピレーター）で乾燥した。これを４ ＭのＮａＯＨ水溶液（６０ml）で処理した。不溶残分は濾過で除去し、透明な濾 液は濃塩酸で酸性（ｐＨ〜３）にした。沈澱した白色の固体を濾過し、乾燥する と、１．８１ｇ（Ｈ1ＮＭＲにより７０％純度）の１−カルボキシメチル−６， ７−ジブロモ−１，４ −ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンが白色の粉末として得られた、ｍ．ｐ ．＞３００℃（分解）（文献値ｍ．ｐ．＞３００℃、ジョルジュセン等、上記） 。 実施例４７．１−カルボキシメチル−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２ ，３−キノキサリンジオンの製造 ６，７−ジクロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン。カジミアーズク，Ｚ．等 、リービッヒ・アンナーレン・デル・フェミー７５（１９８２）の方法を採用し た。４，５−ジクロロ−１，２−７フェニレンジアミン（５００mg，２．８２mm ol、ファルツとバウエル（Pfalts and Bauer））とグリオキシル酸−水和物（８ ３９mg，４．２３mmol、アルドリッチ）をエタノール（８ml）に溶かした溶液を １２時間還流した。２８℃に冷却すると、紫色に着色した固体が沈澱し、これを 真空（水流アスピレーター）で濾過し、冷エタノール（２０ml）で洗浄し、更に 真空で乾燥すると、５７５mg（Ｈ1ＮＭＲにより９４％純度）の６，７−ジクロ ロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンが淡紫色に着色した粉末として得られた、ｍ ．ｐ．３２５−３２８℃（文献値ｍ．ｐ．＞３００℃、カジミアーズク等、上記 ）。1H NMR:δ7.40(s,1H),8.02(s,1H),8.18(s,1H),12.52(s,1H).1R(KBr,cm-1):1 668,1606,1468,1387. ６，７−ジクロロ−１−エトキシカルボニルメチルキノキサリン−２（１Ｈ） −オン。ジョーゲンソン等、上記、の方法を採用した。窒素雰囲気下に、ナトリ ウム（６０mg，２．６０mmol）を無水エタノール（２０ml）に溶解し、それに６ ，７−ジクロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン （５２０mg，２．４２０mmol ）を加えた。暗紫色に着色した溶液は３０分間還流し、２８℃に冷却してから、 それにブロモ酢酸エチル（４８５mg，２．９００mmol、アルドリッチ）を加え、 更に２時間還流した。この間に紫色に着色した固体が分離したが、これを濾過し 、無水エタノール（１０ml）で洗浄し、空気中で一夜乾燥すると、６３６ｍｇ（ Ｈ1ＮＭＲにより９１％純度）の６，７−ジクロロ−１−エトキシカルボニルメ チル キノキサリン−２（１Ｈ）−オンが淡紫色に着色した粉末として得られた、ｍ． ｐ．２０７−２１０℃（文献値ｍ．ｐ．報告無し）。これは次の反応に使用する には十分に純粋であった。1H NMR:δ1.18(t,3H,J=6.9Hz),4.14(q,2H,J=6.9Hz),5 .04(s,2H),8.01(s,1H),8.13(s,1H),8.33(s,1H).1R(KBr,cm-1):1737,1662,1400,1 231. １−カルボキシメチル−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオン。ジョージェンソン等、上記、の方法を採用した。６，７−ジク ロロ−１−エトキシカルボニルメチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（５２８ mg，１．８４０mmol）を０．６３ＭのＮａＯＨ水溶液（２５ml）に懸濁し、これ に３０％Ｈ2Ｏ2（０．７００ml）を加えた。この懸濁液を７０−８０℃で５時間 攪拌したが、この間に暗赤色に着色した溶液が生成した。ついで、それを氷浴中 で冷却し、濃塩酸で酸性（ｐＨ〜２）にした。沈澱した固体を濾過すると、４ ８４mgの淡紫色に着色した粉末が得られた。ＤＭＦ−水から結晶化すると、４５ ７ｍｇ（Ｈ1ＮＭＲにより８５％純度）の１−カルボキシメチル−６，７−ジク ロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンが、灰色に着色した粉末 として得られた：ｍ．ｐ．３１７−３２０℃（文献値ｍ．ｐ．３１７−３１９℃ 、ジョルジュセン等、上記）。 実施例４８．６，７−ジクロロ−８−ニトロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンの 製造 ６，７−ジクロロキノキサリン− ２（１Ｈ）−オン（１００mg，０．４６５ mmol）をＨ2ＳＯ4（１．５ml）中に撹拌した懸濁液に水（１．０ml）を加えて溶 液とした。これを次いで５−１０℃に冷却し、ＫＮＯ3（５０mg，０．４６mmol ）を一度に加えた。ＫＮＯ3を添加すると、暗緑色に着色した溶液が生成するが 、それは、５−１０℃で３時間撹拌してから２８℃で６０時間撹拌した。得られ た黄色の懸濁液を氷水（１５ｇ）中に注入し、析出した黄色の固体を濾過し、一 夜空気中で乾 燥すると、７８mgの粗製生成物を黄色の粉末として得た。ＤＭＳＯ−水から結晶 化すると、４５mg（３７％、Ｈ1ＮＭＲにより純粋）の６，７−ジクロロ−８− ニトロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンが黄色の固体として得られた：ｍ．ｐ． ３３０−３３２℃（分解）。1H NMR:δ7.59(s,1H),8.28(s,1H): 1R(KBr,cm-1):1 695,1654,1555,1367：ＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ2Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3（Ｍ+）ｍ／ｚとしての計算 値２５８．９５５１：実測値m／z２５８．９５５０。 実施例４９．１−カルボキシメチル−６，７−ジブロモ−５−ニトロ−１，４− ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの製造 １−カルボキシメチル−６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノ キサリンジオン（１００mg，０．２６４mmol）をＨ2ＳＯ4（１．５ml）中に５− １０℃で攪拌した溶液に、ＫＮＯ3（２８ｍｇ，０．２８mmol）を一度に加えた 。得られた暗緑色に着色した溶液は、５−１０℃で３０分攪拌してから２８℃で 一夜攪拌した。得られた黄色に着色した懸濁液を氷水（１５ｇ）中に注入し、析 出したきらきら光る黄色の固体を濾過し、真空で乾燥すると、５３ｍｇ（４７％ 、Ｈ1ＮＭＲにより純粋）の１−カルボキシメチル−６，７−ジブロモ−５−ニ トロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンがきらきら光る黄色の粉 末として得られた：Ｍ.p.２６０−２６４℃。1H NMR:δ4.91(s,1H),7.98(s,1H). 1R(KBr,cm-1):1701,1543,1391,1244．ＨＲＭＳ：Ｃ10Ｈ5Ｂｒ2Ｎ3Ｏ6（Ｍ+）ｍ ／ｚとしての計算値４２０．８５４６：実測値ｍ／ｚ４２０．８５５９。 実施例５０．６，７−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−２，３− キノキサリンジオンの製造 全ての反応は窒素雰囲気下で行った。特記しない限り、試薬は購入したままで 使用した。融点は、メル−テンプ（Ｍel−Ｔemp）融点測定装置で測り、未補正 である。温度が＞２５０℃の時には、融解前の分解を最小限にするために、サン プルをブロックの中に置いた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、青色のナトリ ウムベンゾフェノンケチル溶液から蒸留した。ＤＭＦはモレキュラーシーブで乾 燥した。Ｈ1 ＮＭＲスペクトルは３ＯＯＭＨｚジェネラル・エレクトリックＱ Ｅ−３００型で記録した：化学シフトはデルタ単位で報告しているが、重水素化 溶媒の残存プロトンのシグナル（ＣＨＣｌ3，δ７．２６：ＣＤ3ＳＯＣＤ2Ｈ， δ２．４９）を基準にしている。赤外線スペクトルはニコレット５ＤＸＢ ＦＴ −ＩＲ分光光度計で測定した。 Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−ニトロフェニル）オキサミド酸エチル。Ｎ−（ ４，５−ジクロロ−２−ニトロフェニル）オキサミド酸エチルは、ローブ等、ジ ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー２８：３６３（１９８５）の方法 の変法を用いて製造した。４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリン（２．０７ｇ ，０．０１mol）を乾燥ＴＨＦ（１５mｌ）とトリエチルアミン（１．５ml、０． ０１１mol）中に０℃で攪拌した溶液に、塩化オキサリルエチル（４．６ｇ、０ ．０１５mol）を滴下して加えた。得られた黄色の懸濁液を水浴中で２５℃に温 め、それから３時間攪拌した。ここで得た褐色の懸濁液を７５mlの氷水中に注入 した。褐色の沈澱が生成した。混合液は真空で濾過し、固体を１時間風乾すると 、３．２７ｇの暗褐色の固体が得られたが、これをエタノール（３８ml）中に、 ７０℃に加熱して溶解した。水（６ml）を沈澱が析出するまで加えた。この沈澱 が再び溶解するまで、この混合液を再加熱した。褐色の溶液をゆっくりと放冷す ると、黄色の針状様の結晶が得られた。この混合液を減圧濾過し、結晶を２時聞 風乾すると、１．７３２２ｇ（５．６４mmol）のＮ−（４，５−ジクロロ−２− ニトロフェニル）オキサミド酸エチルを淡黄色針状結晶（５６．４％）として得 た：ｍｐ９５−９７℃。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ11.897(brs,1H,NH),9.067(s,1 H,H-3),8.412(s,1H,H-6),4.463(q,2H CH2),1.435(t,3H,CH3). ６，７−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ − ジオン。この化合物は、ローブ等、上記、の方法の変法を用いて製造した。Ｎ− （４，５−ジクロロ−２−ニトロフェニル）オキサミド酸エチル（０．３０７ｇ ，１mmol）と０．０４ｇの５％Ｐｄ−Ｃの５mlのＤＭＦ中の混合液を４５psiで １．５時間、水素添加した。反応混合液を濾過し、溶液は水（１８ml）に添加し た。白色の沈澱が析出した。混合液は真空濾過した。この固体を水（５ｘ２ml） ですすぎ洗いし、１時間風乾すると、２１５．１４mg（０．８７mmol）の６，７ −ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン が、薄黄色固体（８７％）として得られた。この薄黄色固体（２１５mg，０．８ ７mmol）を４m1のＤＭＳＯ中に加熱して溶解した。水（０．８ml）を沈澱が析出 するまで加えた。この沈澱が再び溶解するまで、この混合液を再加熱した。黄色 の溶液を冷却した。薄黄色の結晶が析出したが、これを減圧濾過で集め、水（５ ｘ２ml）ですすぎ洗いをし、真空で乾燥すると、１７３mg（０．７０mmol）の６ ，７−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジ オンを薄黄色の結晶として得た。Ｍｐ＞３００℃（分解）。1H NMR(300 MHz,DMS O-d6)δ12.244(br s,1H,NH),11.953(br s,1H,N-OH),7.562(s,1H,H-8),7.318(s,1 H,H-5).ＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ4Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3としての計算値２４５．９５９９；実測値 ２４５．６００。 実施例５１．Ｎ−（Ｎ’−フェニルカルボキサミジル）メチル−１，４−ジヒド ロキノキサリン−２，３−ジオンの製造 １−カルボキシメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（１ ００ｍｇ，０．４５０mmol）とアニリン（６２mg，０．６６mmol）を乾燥ＤＭＦ （２ml）中にＮ２下、２８℃で攪拌した溶液に、ＤＤＣ（９５mg、０．４６mmol 、アルドリッチ）を一度に加えた。この溶液は２８℃で４時間攪拌した。不溶の 固体を濾過し、ＤＭＦ（１ml）で洗浄した。透明な濾液を水（３０ml）中に注入 した。斯くして得られた固体は濾過し、真空（水流アスピレーター）で乾燥する と、１３３mgの粗生成物が灰色の粉末として得られた。これを沸騰エタノール（ ２０ml）中で、油浴温度を１２０℃に保ちながら、４時間ソックスレ−抽出をし て精製した。この不溶物質（円筒濾紙中）を真空で乾燥すると、５５mgの純粋な （Ｈ1ＮＭＲにより）Ｎ−（Ｎ’−フェニルカルボキサミジル）メチル−１，４ −ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを白色の固体（若干の生成物も又熱エ タノールにより抽出される事が本純生成物の低収率の原因である）として得た。 Ｍ.p.＞３００℃（分解）。1H NMR:δ4.92(s,2H),7.01-7.30(m,7H),7.51(d,2H,J =6.9Hz),10.26(s,1H),12.13(s,1H).IR(KBr,cm-1):3148,1715,1671,1600,1557． ＨＲＭＳ：Ｃ16Ｈ13Ｎ3Ｏ3としての計算値、２９５．０９５１：実測値、２９６ ．１０３３。 実施例５２．Ｎ−（Ｎ’−（ｐ−ニトロフェニル）カルボキサミジル）メチル− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製造 Ｎ−カルボキシメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（２ ５０mg，１．１４０mmol）とｐ−ニトロアニリン（１５６mg，１．１４０mmol） を乾燥ＤＭＦ（３ml）中にＮ２下、０℃で攪拌した溶液に、ＤＤＣ（２３３mg、 １．１４０mmol）を一度に加えた。この溶液は２８℃に温めてから、室温で一夜 攪拌した。析出した固体を濾過し、透明な濾液を水（３０ml）中に注入した。斯 くして 得られた固体は濾過し、真空（水流アスピレーター）で乾燥すると、１００mgの 粗生成物が黄色の粉末として得られた。この粗生成物を沸騰エタノール（２０ml ）中で、油浴温度を１２０℃に保ちながら、４時間ソックスレー抽出をして精製 した。この不溶物質（円筒濾紙中）を真空で乾燥すると、２３mgの純粋な（Ｈ1 ＮＭＲにより）Ｎ−（Ｎ’−（ｐ−ニトロフェニル）カルボキサミジル）メチル −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを淡黄色の粉末（若干の生成 物も又熱エタノールにより抽出される事が本純生成物の低収率の原因である）と して得た。Ｍ.p.＞３００℃（分解）。1H NMR:δ5.02(s,1H),7.13-7.3(m,4H),7. 78(d,1H,J=8.4Hz),8.21(d,1H,J=8.4Hz),10.92(s,1H),12.16(s,1H).1R(KBr,cm-1) :3453,1701,1684,1625,1572,1509．ＨＲＭＳ：Ｃ16Ｈ12Ｎ4Ｏ5としての計算値、 ３４０．０８０８：実測値、３４０．０８１１。 実施例５３．Ｎ−（Ｎ’−（ｐ−アミノフェニル）カルボキサミジル）メチル− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製造 Ｎ−カルボキシメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（２ ００mg，０．９１０mmol）とｐ−フエニレンジアミン（９８mg，０．９１mmol） を乾燥ＤＭＦ（２ml）中にＮ2下、０℃で攪拌した溶液に、ＤＤＣ（１９０mg， ０．９１０mmol）を一度に加えた。この溶液は２８℃に温めてから、その温度で 一夜攪拌した。析出した固体を濾過し、透明な濾液を水（１０ml）中に注入した 。斯くして得られた固体は濾過し、真空（水流アスピレーター）で乾燥すると、 １８０mgの粗生成物が褐色の粉末として得られた。この生成物を沸騰エタノール （２０ml）中で、油浴温度を１２０℃に保ちながら、４時間ソックスレー抽出を して精製した。この不溶物質（円筒濾紙中）を真空で乾燥すると、１３５mgの純 粋な（Ｈ1ＮＭＲにより）Ｎ−（Ｎ’−（ｐ−アミノフェニル）カルボキサミジ ル）メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを白色の粉末とし て得た。Ｍ．ｐ．＞３００℃（分解）。1H NMR:δ4.84(s,2H),4.93(s,2H),6.5(d ,2H,J=8.4Hz),7. 15-7.25(m,6H),9.83(s,1H),12.15(s,1H).IR(KBr,cm-1):3462,3143,1793,1693,15 93,1443．ＨＲＭＳ：Ｃ16Ｈ14Ｎ4Ｏ3としての計算値、３１０．１０６６：実測 値、３１０．１０７１。 実施例５４．Ｎ−（Ｎ’−フェニルカルボキサミジル）メチル−６，７−ジブロ モ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製造 Ｎ−カルボキシメチル−６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオン（１００mg，０．２５０mmol）とアニリン（２５mg，０．２５mm ol）を乾燥ＤＭＦ（１．５ml）中にＮ2下、２８℃で攪拌した溶液に、ＤＤＣ（ ５５mg、０．２５mmol）を一度に加えた。この溶液は２８℃で１８時間攪拌した 。析出した白色の固体を濾過し、透明な濾液を水（６ml）中に注入した。析出し た固体は濾過し、風乾すると、１１３mgの粗生成物が灰色の粉末として得られた 。次いで、この粗生成物を沸騰エタノール（２０ml）中で、油浴温度を１２０℃ に保ちながら、５時間ソックスレー抽出をして精製した。この残渣（円筒濾紙中 ）を乾燥機（約７０−８０℃）で一夜乾燥すると、３５mgの純粋な（Ｈ1ＮＭＲ により）Ｎ−（Ｎ’−フェニルカルボキサミジル）メチル−６，７−ジブロモ− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを淡灰色の粉末として得た；ｍ ．ｐ．＞３００℃（分解）。1H NMR:δ4.97(s,1H),6.99-7.11(m,1H),7.23-7.37( m,2H),7.44(s,1H),7.52(d,2H,J=8.4Hz),7.73(s,1H),10.25(s,1H),12.25(s,1H).I R(KBr,cm-1):3620,3468,1714,1694,1595,1542．ＨＲＭＳ：Ｃ16Ｈ11Ｂｒ2Ｎ3Ｏ3 としての計算値、４５０．９１６８：実測値、４５０．９１７７。 実施例５５．Ｎ−（Ｎ’−（m−ニトロフェニル）カルボキサミジル）メチル− ６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製造 Ｎ−カルボキシメチル−６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２， ３−ジオン（１００mg，０．２６０mmol）とｍ−ニトロアニリン（４０mg，０． ２９mmol）を乾燥ＤＭＦ（２ml）中にＮ2下、２８℃で攪拌した溶液に、ＤＤＣ （６０mg，０．２９mmol）を一度に加えた。この溶液は２８℃で４時間攪拌した 。不溶の固体を濾過し、ＤＭＦ（１ml）で洗浄した。次いで、透明な濾液を水（ ３０ml）中に注入した。析出した固体は濾過し、真空（水流アスピレーター）で 乾燥すると、６５mgの粗生成物が黄色の粉末として得られた。この粗生成物を沸 騰エタノール（２０ml）中で、油浴温度を１２０℃に保ちながら、４時間ソック スレー抽出をして精製した。この不溶物質（円筒濾紙中）を真空で乾燥すると、 ３０mgの純粋な（Ｈ1ＮＭＲにより）Ｎ−（Ｎ’−（ｍ−ニトロフェニル）カル ボキサミジル）メチル−６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２ ，３−ジオンを白色の粉末（若干の生成物も又熱エタノールにより抽出される事 が本純品の低収率の原因である）として得た。Ｍ.p.＞３００℃（分解）。1H NM R:δ4.98(s,1H),7.45(s,1H),7.61(d of d seen as a t,J=8.1Hz),7.79(s,1H),7. 86(d,1H,J=9Hz),7.91(d,1H,J・8.4Hz),8.54(s,1H),10.76(s,1H),12.28(s,1H).IR( KBr,cm-1): 3444,3289,1707,1686,1672,1602．ＨＲＭＳ：Ｃ16Ｈ10Ｂｒ2Ｎ4Ｏ5 としての計算値、４９５．９０１８：実測値、４９５．９００８。 一般事項 以下の製造においては、特記しない限り、試薬は購入したままで使用した。融 点は、メル−テンプ（Mel-Temp）融点測定装置で測り、未補正である。温度が＞ ２５０℃の時には、融解前の分解を最小限にするために、サンプルをブロックの 中に置いた。カラムクロマトグラフィーは、特記しない限り、ダビジル（Davisi l）のシリカゲル（２００−４２５メッシュ）を使ってフラッシュ方式で実施し た。分析薄層クロマトグラフィーはアルミニウム板−シリカゲル６０Ｆ254プレ ート上で実施し、視覚化は紫外線ランプで行った。Ｈ1ＮＭＲスペクトルは３０ ０ＭＨｚジェネラル・エレクトリックＱＥ−３００型で記録した：化学シフトは デルタ単位で報告しているが、重水素化溶媒の残存プロトンのシグナル（ＣＨＣ ｌ3 δ７．２６：ＣＨＤ 2 ＯＤ，δ３．３０：ＣＤ3ＳＯＣＤ2Ｈ，δ２．４９：ＣＤ3 ＣＯＣＤ2Ｈ，δ２．０４）を基準にしている。13ＣＮＭＲスペクトルは７５Ｍ Ｈｚで測定した。赤外線スペクトルはニコレット５ＤＸＢ ＦＴ−ＩＲ分光光度 計で測定した。吸収は波数（cm-1）で記録し、吸収強度は小文字のｓ（強）、ｍ （中）、及びｗ（弱）で表示している。質量スペクトルは，ＶＧ−１１−２５０ データシステムを備えたＶＧ ＺＡＢ−２−ＨＦ質量分析計で測定したが、特記 しない限り、電子イオン化方式（７０ｅＶ）である。微量分析は、タスコンのデ ザート分析会社（Desert Analytics of Tuscon）、アリゾナ州で実施した。 実施例５６．５−アミノ−６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノ キサリンジオンの製造 ５−ニトロ−６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジ オン（３２７mg，０．８９mmol）をエタノール（１０ml）中で攪拌した混合液に 、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（１．０ｇ，４．４５mmol）を一度に添加した。混合物は ８０℃（油浴９０℃）で４時間還流した。次いで、この混合液を室温に冷却し、 黄色の沈澱は濾過で集めてから、冷エタノール（２ｘ１ml）で洗浄すると、２２ ７mg（７６％）の粗製の標題化合物（ＮＭＲにより少量の不純物を含有）が得ら れた。ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏから結晶化すると、１９３mgの純粋な標題化合物が明る い黄色の針状結晶として得られた；ｍｐ：３２４−６℃（分解）、２７０℃から 変色。IR(KBr,cm-1):3456:3281:1700:1643.NMR(1H,DMSO-d6):d5.844(s,2H);6.73 2(s,1H);11.257(s,1H):11.810(s,1H)．純度：ＨＰＬＣより＞９０．９６％。Ｈ ＲＭＳ：Ｃ8Ｈ5Ｎ3Ｏ2Ｂｒ2（Ｍ+）ｍ／ｚとしての計算値：３３２．８７４７： 実測値：３３２．８７５４。ＤＣＫとの相対活性：３４１％。 実施例５７．５−アミノ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノ キサリンジオンの製造 ５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジ オン（１１０mg，０．４０mmol）をエタノール（６m1）中で攪拌した混合液に、 ＳｎＣｌ2・ ２Ｈ2Ｏ（４４８mg，２．０mmol）を一度に添加した。混合物は８ ０℃（油浴９０℃）で１時間撹拌しながら、透明な溶液になるまで還流し、引き 続き更に３時間還流した。次いで、この混合液を室温に冷却し、黄色の沈澱は濾 過で集めてから、冷エタノール（２ｘ１ml）で洗浄すると、６１mg（６２％）の 粗製の標題化合物（ＮＭＲにより少量の不純物を含有）が得られた。ＤＭＳＯ／ Ｈ2Ｏから結晶化すると、４３mgの純粋な標題化合物が明るい黄色の針状結晶と して得られた、ｍｐ＞３５０℃（分解）、３２℃から変色。IR(KBr,cm-1):3468; 3389;3057;1695;1636;1596;1397.NMR(1H,DMSO-d6):δ5.935(s,2H);6.595(s,1H); 11.317(s,1H);11.868(s,1H).純度：ＨＰＬＣより＞９８．９５％。ＨＲＭＳ：Ｃ3 Ｈ5Ｎ3Ｏ2Ｃｌ2（Ｍ+）ｍ／ｚとしての計算値：２４４．９７５７；実測値：２ ４４．９７４０。ＤＣＫとの相対活性：３２３％。 実施例５８．５−アセトアミド−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３ −キノキサリンジオンの製造 ５−アミノ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジ オン（６１．５mg，０．２５mmol）をＤＭＦ（７ml）中で撹拌した溶液に、トリ エチルアミン（３３mg，０．３２mmol、使用前に蒸留）及び塩化アセチル（２０ mg，０．２５５mmo1、使用前に蒸留）を添加した。２分後にその混合物は黄色の 溶液になった。２５℃で２時間後には沈澱が生成したが、一夜撹拌を続け、その 間にさらに多くの白色沈澱が析出した。この沈澱は濾過で集めてから、水（２ｘ １ml）で洗浄すると、３４mgの粗製の標題化合物（ＮＭＲにより少量の不純物を 含有）である白色の粉末が得られた。濾液を水（１５ml）に加えると、沈澱が析 出するが、これを濾過で集め、水（２ｘ１ml）で洗浄すると、２９mgの純粋な生 成物（Ｎ ＭＲより）を得た。合計収率は８８％であった。ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏから結晶化す ると、２５mgの純粋な標題化合物が明るい白色の微細結晶として得られた；ｍｐ ：３２０−２℃（３１５℃から分解）。IR(KBr,cm-1):3500,3162,3056,1706,160 6,1531.NMR(1H,DMSO-d6):d2.065(s,3H);7.236(s,1H); 9.621(s,1H); 11.655(s,1 H); 12.096(s,1H).ＨＲＭＳ：Ｃ10Ｈ7Ｎ3Ｏ3Ｃｌ2（Ｍ＋）ｍ／ｚとしての計算 値：２８６．９８６３：実測値：２８６．９８５９。ＤＣＫとの相対活性：４４ ％。 実施例５９．６−アミノ−５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノ キサリンジオンの製造 ６−ニトロ−５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジ オン（８１mg，０．２９５mmol）をエタノール（３ml）中で撹拌した混台液に、 ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（３３１mg,１．４７mmol）を一度に添加した。混合物は８ ０℃（油浴９０℃）で０．５時間還流すると、透明な溶液を生成したが、引き続 き更に０．５時間還流した。次いで、この混合液を室温に冷却し、黄色の沈澱は 濾過で集めてから、冷エタノール（２ｘ１ml）で洗浄すると、７０mg（９７％） の粗製の標題化合物（ＮＭＲにより少量の不純物を含有）が得られた。ＤＭＳＯ ／Ｈ2Ｏから結晶化すると、３２mgの純粋な標題化合物が明るい黄色の針状結晶 として得られた：ｍｐ：３４２−５℃（３３５℃から分解）、３２５℃より変色 。IR（KBr,cm-1）:3468,3362,3193,1693,1631,1493,1375;NMR(1H,DMSO-d6):δ5. 418(s,2H);6.999(s,1H);11.238(s,1H);11.776(s,1H).ＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ5Ｎ3Ｏ2Ｃ ｌ2（Ｍ＋）ｍ／ｚとしての計算値：２４４．９７５７：実測値：２４４．９７ ６９。ＤＣＫとの相対活性：８．６％。 実施例６０．６−アミノ−７−クロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリ ンジオンの製造 ６−ニトロ−７−クロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（ ３５mg，０．１４５mmol）をエタノール（２ml）中で撹拌した混合液に、ＳｎＣ ｌ2・２Ｈ2Ｏ（１６３mg，０．７２４mmol）を一度に添加した。混合物は８０℃ （油浴９０℃）で０．５時間還流すると、透明な溶液を生成したが、引き続き更 に０．５時聞還流した。次いで、この混台液を室温に冷却し、黄色の沈澱は濾過 で集めてから、冷エタノール（１ｘ１ml）で洗浄すると、２５mg（８２％）の粗 製の標題化合物（ＮＭＲにより少量の不純物を含有）が得られた。ＤＭＳＯ／Ｈ2 Ｏから結晶化すると、１４mgの純粋な標題化合物が明るい黄色の針状結晶とし て得られた、ｍｐ：＞３５０℃（３３５℃から分解）。IR(KBr,cm-1):3406,3356 ,3212,1668,1637,1518,1437.NMR(1H,DMSO-d6):d5.306(s,2H);6.551(s,1H):6.940 (s,1H);11.606(s,1H);11.788(s,1H).ＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ6Ｎ3Ｏ2Ｃｌ（Ｍ＋）ｍ／ ｚとしての計算値：２１１．０１４７：実測値：２１１．０１５９。ＤＣＫとの 相対活性：２８．０％。 実施例６１．６−アミノ−７−ブロモ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリ ンジオンの合成 ６−ニトロ−７−ブロモ−１，−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（８ ７mg，０．３０mmol）をエタノール（３ml）とＤＭＳＯ（０．５ml）中で撹拌し た混合液に、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（３４３mg，１．５０mmol）を一度に添加した 。混合物は８０℃（油浴９０℃）で１時間還流すると、透明な溶液を生成したが 、引き統き更に１時間還流した。次いで、これを室温に冷却し、黄色の沈澱は濾 過で集めてから、冷エタノール（２ｘ１ml）で洗浄すると、５０mg（６７％）の 粗製の標題化合物（ＮＭＲにより少量の不純物を含有）が得られた。ＤＭＳＯ／ Ｈ2Ｏから結晶化すると、２１mgの純粋な標題化合物が明るい黄色の針状結晶と して得られた；ｍｐ：＞３００℃（３１５℃から分解）、３００℃から変色。(8 9) NMR(1H,DMSO-d6):d5.257(s,2H);6.558(s,1H);7.087(s,1H);11.599(s,1H);11.792 (s,１H).ＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ6Ｎ3Ｏ2Ｂｒ（Ｍ＋）ｍ／ｚとしての計算値：２５４． ９６４２；実測値：２５４．９６３０。ＤＣＫとの相対活性：７．１％。 実施例６２．５−ヨード−７−クロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリ ンジオンの合成 Ａ．４−クロロ−２−ヨード−６−ニトロアニリンの合成： リーソン，Ｐ． Ｄ．等、（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー３４：１２４３−１ ２５２（１９９１））の方法を採用した。氷酢酸（１６ml）中に４−クロロ−２ −ニトロアニリン（２．１５ｇ，１２．４５mmol、アルドリッチ、購入したまま 使用）を入れた溶液に、一塩化ヨウ素（２．１１４ｇ，１２．９０mmol、アルド リッチ）を加えた。この混合液は１２０℃で５時間加熱してから、冷却し、氷水 （３０ｇ）中に注入した。沈澱を集め、１０％亜硫酸ナトリウム溶液（２０ml） で洗浄し、次いでＭｅＯＨから結晶化すると、４−クロロ−２−ヨード−６−ニ トロアニリン（１．０５ｇ，２８％）が、長い褐色の針状結晶、ｍ．ｐ．１３４ −５℃、として得られた。NMR(1H,CDCl3):δ6.660(s,2H):7.906(d,1H,J=2.1Hz); 8.188(d,1H,J=1.8Hz)． Ｂ．２−アミノ−４−クロロ−６−ヨードアニリンの合成： ４−クロロ−２ −ヨード−６−ニトロアニリン（３８９mg，１．３０５mmol）をエタノール（１ ０ml）中で撹拌した混合液に、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2０（１．４６４g，６．５２６m mol）を一度に添加した。混合物は８０℃（油浴９０℃）で撹拌しながら０．５ 時間還流すると、透明な溶液を生成したが、引き続き更に０．５時間還流した。 この溶液を室温に冷却し、氷水（２０ｇ）を加えた。ｐＨをｐＨ〜７に調整し、 混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固すると 、３３６mg（９６％）の２−アミノ−４−クロロ−６−ヨードアニリンが、褐色 の固体 として得られた。NMR(1H,CDCl3):δ3.536(s,2H);3.763(s,2H);7.165(d,1H,J=1.8 Hz);6.671(d,1H,J=1.8Hz)． Ｃ．５−ヨード−７−クロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオ ンの合成： フォゲッド，Ｃ．及びジャーナル，Ｐ．（ジャーナル・オブ・ラベ ルド・カンパウンズ・アンド・ラジオファーマシュウティカルズＸＸＸＩ（５） ：３６５−３７３（１９９２））の方法を採用した。２−アミノ−４−クロロ− ６−ヨードアニリン（３６６mg，１．２５３mmol）を２ＮのＨＣｌ（３０ml）中 に撹拌した混合液に、蓚酸（１６０mg，１．２６９mmol、購入したまま使用）を 一度に添加した。混合液は、１２０−５℃で３時間還流してから、室温に一夜冷 却した。この混合液を遠心分離し、液体層は取り除いた。赤色の固体を冷水（２ ｘ２ｍｌ）で二回洗浄し、濾過して集めて、減圧下６０℃２時間乾燥すると、３ ００mgの粗製の５−ヨード−７−クロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサ リンジオン（７４％）が、幾らかの不純物を含む（ＮＭＲにより）赤色の粉末と して得られた。粗生成物の３００mgサンプルを１ＮのＮａＯＨ（１０ml）に溶解 した。若干の不溶物質を濾過で取り除き、濾液をｐＨ＝６の酸性にすると、２６ ０mgのより純粋な生成物が得られた。ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏから結晶化して、１６９m gの純粋な生成物（４２％）を赤色の微細結晶として得た、ｍｐ：＞３５０℃（ ２９５℃より分解）。ＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ4Ｎ2Ｏ2ＣｌＩ（Ｍ＋）ｍ／ｚとしての計 算値：３２１．９００４；実測値：３２１．８９９５。ＤＣＫとの相対活性：２ ８．４％。 実施例６３．５−ヨード−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサ リンジオンの合成 Ａ．４−フルオロ−６−ヨード−２−ニトロアニリンの合成： サイ，Ｗ．Ｗ ．、（シンセティック・コムニケイションズ２２（２２）：３２１５−１９（１ ９９２））の方法を採用した。エタノール（４０ml）中４−フルオロ−２−ニト ロア ニリン（３１２mg，２．０mmol、アルドリッチ、購入したまま使用）の溶液に、 ヨウ素（０．５０８g，２．０mmol、購入したまま使用）及びＡｇ2ＳＯ4（６２ ２mｇ，２．０mmol、購入したまま使用）を加えた。この混合液は室温で一日撹 拌した。混合液のＴＬＣ（ＣＨＣｌ3）は、これが４０％の出発原料と６０％の 生成物より成ることを示した。追加のヨウ素（１２７mg，０．５mmol）及びＡｇ2 ＳＯ4（３１１mg，１mmol）を加えた。この混合液は室温で更に一日間撹拌して から、析出した黄色の沈澱を濾過で取り除き、濾液は減圧下で蒸発乾固すると、 ７７４mgの粗製の４−フルオロ−６−ヨード−２−ニトロアニリンが得られた。 これを塩化メチレンに溶解し、５％の水酸化ナトリウム溶液（２０ml）で、統い て水で洗浄した。各層を分離後、有機層はＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固した。 残分をシリカゲルでクロマトグラフしクロロホルムで溶出すると、粗製の４−フ ルオロ−６−ヨード−２−ニトロアニリンが得られた。このサンプルを分離ＴＬ Ｃ（クロロホルムで溶出）で精製すると、純粋な４−フルオロ−６−ヨード−２ −ニトロアニリン（４６mg，８３％）が、黄色の粉末として得られた。(93)NMR(1 H,CDCl3):δ6.538(σ,2H); 7.768(q,J1=3Hz,J2=6.9Hz,1H);7.939(q,J1=3Hz,J2・ 6.9Hz,1H)． Ｂ．２−アミノ−４−フルオロ−６−ヨードアニリンの合成： ４−フルオロ −６−ヨード−２−ニトロアニリン（３５９mg，１．２７３mmol）をエタノール （１０ml）中で撹拌した混合液に、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（１．４３２g，６．３ ６５mmol）を一度に添加した。混合物は８０℃（油浴９０℃）で撹拌しながら０ ．５時間還流すると、透明な溶液を生成したが、引き続き更に０．５時間還流し た。この溶液を室温に冷却し、氷水（２０ｇ）を加えた。ｐＨをｐＨ〜７に調整 し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固す ると、２３２mg（７３％）の２−アミノ−４−フルオロ−６−ヨードアニリンが 、褐色の固体として得られた。NMR(1H,CDCl3):δ4.366(s,2H); 5.149(s,2H);6.3 68(tetra,1H,J1=3Hz,J2=6.9Hz);6.655(tetra,J1=3.0Hz,J2=6.9Hz,1H)． Ｃ．５−ヨード−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジ オンの合成： フォゲッド，Ｃ．及びジャーナル，Ｐ．（ジャーナル・オブ・ラ ベルド・ヵンパウンズ．アンド・ラジオファーマシュウティカルズＸＸＸＩ（５ ）：３６５−３７３（１９９２））の方法を採用した。２−アミノ−４−フルオ ロ−６−ヨードアニリン（２３２mg，０９２mmol）を２Ｎ（７）ＨＣｌ（１０ml ）中に撹拌した混合液に、蓚酸（１２６mg，１．０mmol、購入したまま使用）を 一度に添加した。混合液は、１２０−５℃で３時間還流してから、室温に一夜冷 却した。この混合液を遠心分離し、液体層は取り除いた。赤色の沈澱を冷水（２ ｘ２ml）で洗浄し、濾過して集めて、減圧下６０℃で２時間乾燥すると、１６０ mgの粗製の標題化合物（５７％）が、幾らかの不純物を含む（ＮＭＲにより）赤 色の粉末として得られた。この粗生成物のサンプルを１Ｎ（７）ＮａＯＨ（１０ ml）に溶解し、若干の不溶物質は濾過で取り除いた。濾液をｐＨ＝６の酸性にす ると、Ｉ５６mgのより精製された生成物を得た。ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏから結晶化す ると、１４９mgの純粋な標題化合物（５１％）を赤色の微細結晶として得た、ｍ ｐ：３１０−２℃（２４２℃より変色）。IR(KBr,cm-1)3431,3350,3062,1743,17 18,1606,1518,1400.NMR(1H,DMSO-d6):δ6.947(q,1H,J1=2.7Hz,J2=9.3Hz);6.963( q,1H,J1=2.7Hz,J2=9.3Hz);10.313(s,1H);12.054(s,1H).HRMS:C8H4N2O2FＩ（Ｍ＋ ）ｍ／ｚとしての計算値：３０５．９３０１；実測値：３０５．９２８８。ＤＣ Ｋとの相対活性：部分的に活性。 実施例６４．５−ヨード−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノ キサリンジオンの合成 Ａ．４，５−ジクロロ−６−ヨード−２−ニトロアニリンの合成： サイ，Ｗ ．Ｗ．、（シンセティック・コムニケイションズ２２（２２）：３２１５−１９ （１９９２））の方法を採用した。エタノール（４０ml）中４，５−ジクロロ− ２−ニト ロアニリン（３２４mg、２．０mmol、購入したまま使用）の溶液に、ヨウ素（５ ２１mg、２．０５mmol、購入したまま使用）及びＡｇ2ＳＯ4（６２２mg、２．０ mmol購入したまま使用）を加えた。この混合液は室温で一日撹拌し（ＴＬＣによ り反応を追跡）、析出した黄色の沈澱を濾過で取り除いた。濾液を減圧下で蒸発 乾固すると、６００mgの粗製の４，５−ジクロロ−６−ヨード−２−ニトロアニ リンが得られた。これを塩化メチレンに溶解し、５％の水酸化ナトリウム溶液（ ２０ml）で、続いて水で洗浄した。有機層はＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固した 。残渣をシリカゲルでクロマトグラフしクロロホルムで溶出すると、粗製の生成 物が得られた。これを分離ＴＬＣ（クロロホルムで溶出）で精製すると、純粋な ４，５−ジクロロ−６−ヨード−２−ニトロアニリン（３５６mg，５３％）が、 黄色の粉末として得られた。NMR(1H,CDCl3);δ6.940(s,2H);8.378(s,1H). Ｂ．１，２−ジアミノ−４，５−ジクロロ−６−ヨードベンゼンの合成： ２ −ニトロ−４，５−ジクロロ−６−ヨードアニリン（２１６mg，０．６４８mmol ）をエタノール（５ml）中で撹拌した混合液に、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（７３０mg ，３．２４mmol）を一度に添加した。混合物は８０℃（油浴９０℃）で撹拌しな がら０．５時間還流すると、透明な溶液を生成したが、引き続き更に０．５時間 還流した。この溶液を室温に冷却し、氷水（１０ｇ）を加えた。ｐＨを５％Ｎａ ＨＣＯ3水溶液でｐＨ〜７に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固すると、１５６mg（８０％）の１，２−ジアミノ −４，５−ジクロロ−６−ヨードベンゼンが、褐色の固体として得られた。NMR(1 H,DMSO-d6):δ4.954(s,2H);5.162(s,2H);6.722(s,1H)． Ｃ．５−ヨード−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリ ンジオンの合成： フォゲッド，Ｃ．及びジャーナル，Ｐ．（ジャーナル・オブ ・ラベルド・カンパウンズ・アンド・ラジオファーマシュウティカルズＸＸＸＩ （５）：３６５−３７３（１９９２））の方法を採用した。１，２−ジアミノ− ４，５ −ジクロロ−６−ヨードベンゼン（７０mg，０．２３mmol）を２ＮのＨＣｌ（１ ０ml）中に撹拌した混合液に、蓚酸（３２mg，０．２５mmol購入したまま使用） を一度に添加した。混合液は、１２０−５℃で３時間還流してから、室温に一夜 冷却した。この混合液を遠心分離し、赤色の沈澱を冷水（２ｘ２ml）で二回洗浄 し、濾過して集めて、減圧下６０℃で２時間乾燥すると、６０mgの粗製の標題化 合物（７３％）が赤色の粉末として得られた。このサンプルを１ＮのＮａＯＨ（ ８ml）に溶解し、不溶物質は濾過で取り除いた。濾液をｐＨ＝６の酸性にすると 、４６mgの標題化合物を得た。ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏから結晶化すると、１９mgの純 粋な生成物（２３％）を赤色の微細結晶として得た、ｍｐ：３３５−８℃（３３ ０℃より分解開始）。IR(KBr,cm-1):3437,3325,1750,1712,1475,1393.NMR(1H,DM SO-d6):δ7.273(s,1H);10.282(s,1H);12.038(s,1H).ＲＭＳ：Ｃ8Ｈ3Ｎ2Ｏ2Ｃｌ2 Ｉ（Ｍ＋）ｍ／ｚとしての計算値：３５５．８６１４：実測値：３５５．８６０ ３。ＤＣＫとの相対活性：１５２％。 実施例６５．５−ヨード−６−ニトロ−７−クロロ−１，４−ジヒドロ−２，３ −キノキサリンジオンの製造 チーズマン，G.W.H.（ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー１１ ７０（１９６２））の方法を採用した。５−ヨード−７−クロロ−１，４−ジヒ ドロ−２，３−キノキサリンジオン（９６mg，０．３３mmol）を濃硫酸（１．０ ml）中に０℃で３０分間撹拌して溶解し、この溶解液に、ＫＮＯ3（３６mg，０ ．３６mmoｌ、ベイカー）を加えた。反応混合液は、０℃で０．５時間撹拌して から室温にし、３０時間撹拌した。この反応液をの氷水（５ｇ）中に注入した。 沈澱が析出するので、これを濾過して集めると、１０１mgの粗製の標題化合物が 得られた。このサンプルを１ＮのＫＯＨ（５ml）に溶解し、赤色の沈澱は濾過で 取り除いた。濾液を４ＮのＨＣｌでｐＨ＝２の酸性にすると、褐色の沈澱が得ら れ、これを濾過で集めてから５０℃で４時間風乾燥した。この標題化合物（７５ mg，６７％） は褐色の粉末として得られた。ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏから結晶化すると、純粋な生成 物（３４mg）を褐色の微細結晶として得た、ｍｐ：３８８−９０℃。(99)IR(KBr ，cm-1):3462,3200,3050,1712,1587,1537.NMR(1H,DMSO-d6):δ7.289(s,IH),10.8 46(s,IH),12.225(s,IH).ＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ3Ｎ3Ｏ4ＣｌＩ（Ｍ+）ｍ／ｚとしての 計算値：３６６．８８５５；実測値：測定中。ＤＣＫとの相対活性：部分的に活 性。 実施例６６．５−ヨード−７−クロロ−６，８−ジニトロ−１，４−ジヒドロー ２，３−キノキサリンジオンの製造 チーズマン，G.W.H.（ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー１１ ７０（１９６２））の方法を採用した。５−ヨード−７−クロロ−１，４−ジヒ ドロ−２，３−キノキサリンジオン（７４mg，０．２３mmol）を濃硫酸（１．０ ml）中に２５゜Ｃで３０分間撹拌して溶解し、この溶解液に、ＫＮＯ3（１１６m g，１．１７mmol、ベイカー）を加えた。この混合液は、２５℃で１２時間及び １００℃で４時間撹拌した。この混合液は室温に冷却して氷水（５ｇ）中に注入 した。沈澱が析出するので、これを濾過して集めた。これを１ＮのＫＯＨ（１０ ml）に溶解し、濾過し、濾液を４ＮのＨＣ１でｐＨ＝５の酸性にすると、赤色の 沈澱が得られた。これを５０℃で４時間乾燥すると、標題化合物（２７mg，２８ ％）が暗赤色の粉末として得られた、ｍｐ：２４０−２℃（１８０−５℃から変 色し分解）。IR(KBr,cm-1):3431,3218,3143,1712,1550,1400,559.ＨＲＭＳ：Ｃ8 Ｈ2Ｎ4Ｏ6ＣｌＩ（Ｍ+）ｍ／ｚとしての計算値：４１１．８７０５：実測値：４ １１．８７１３。ＤＣＫとの相対活性：測定中。 実施例６７．５，８−ジヨード−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３ −キノキサリンジオンの製造 リーゾン，P.D.等、（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ−３４： １２４３−Ｉ２５２（Ｉ９９１））の方法を採用した。６，７−ジクロロ−１， ４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（９２mg，０．４０mmol）を濃硫酸 （２．０ml）中に室温で３０分間溶解し、次いでこの溶液に、ＩＣｌ（３８３mg ，２．１６mmol）アルドリッチ）を加えた。この混合液は１１５−２０℃で１４ 時間加熱した。これを室温に冷却し、氷水（１０ｇ）中に注入した。沈澱が析出 するので、これを濾過して集めた。この沈澱を１ＮのＫＯＨ（１０ml）に溶解し 、濾過し、濾液を４ＮのＨＣｌでｐＨ＝５の酸性にすると、赤色の沈澱が得られ た。これを濾過して集めて、５０℃で４時間乾燥すると、標題化合物（１４７mg ，７５％）が白色の粉末として得られた。ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏから結晶化すると、 白色の微細結晶（９６mg，５０％）が得られた、ｍｐ：３５３−４℃（３１５℃ から分解）。IR(KBr,cm-1):3428,3189,3142,1741,1688,1462,1396,579.ＨＲＭＳ ：Ｃ8Ｈ2Ｎ2Ｏ2Ｃｌ2Ｉ2（Ｍ+）ｍ／ｚとしての計算値：４８１．７５７９：実 測値：４８１．７５７５。ＤＣＫとの相対活性：測定中。 実施例６８．６−ヨード−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの合 成 Ａ．４−ヨード−２−ニトロアニリンの合成： シ，W.W.、（シンセティック ・コムニケイションズ２２（２２）：３２１５−１９（１９９２））の方法を採 用した。エタノール（１００m1）中の２−ニトロアニリン（１．３８ｇ，１０． ０mmo1、アルドリッチ、購入したまま使用）溶液に、ヨウ素（２．５４ｇ，１０ ．０mmol、購入したまま使用）及びＡｇ2ＳＯ4（３．１１ｇ，１０．０mmol、購 入したまま使用）を加えた。この混合液は室温で１時間撹拌した（ＴＬＣにより モニター）。析出した黄色の沈澱を濾過で取り除き、濾液を減圧下で蒸発乾固す ると、２．７４ｇの粗製の生成物が得られた。このサンプルを塩化メチレンに溶 解し、５％の水酸化ナトリウム溶液（４０ml）で、統いて水で洗浄した。有機層 はＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固した。残分をシリカゲルでクロマトグラフしク ロロホルムで溶出 した。分離ＴＬＣ（クロロホルムで溶出）により、純粋な４−ヨード−２−ニト ロアニリン（１．８g，６８．０％）が黄色の粉末として得られた。NMR(1H,CDCI3 )：δ4.832(s,2H); 6.658(d,J=8.7Hz,IH); 7.595(tetra,J,=1．5Hz,J2=8.7Hz,1 H);8.442(d,J=1.5Hz,IH). Ｂ．６−ヨード−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの合成：フ ォゲッド，C．及びジャーナル，P．（ジャーナル・オブ・ラベルド・カンパウン ズ・アンド・ラジオファーマシュウティカルズＸＸＸＩ（５）：３６５−３７３ （１９９２））の方法を採用した。２−ニトロ−４−ヨードアニリン（１．８g ，６．９mmol）をエタノール（４０ml）中で撹拌した混合液に、ＳｎＣｌ2・２ Ｈ2０（７．８g，３４．６mmol）を一度に添加した。混合物は８０℃（油浴９０ ℃）で撹拌しながら０．５時間還流すると、透明な溶液を生成したが、引き続き 更に１．５時間還流した。この溶液を室温に冷却し、氷水（１００g）を加えた 。ｐＨをｐＨ〜７に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ4 で乾燥し、蒸発乾固すると、１．２３５g（７８％）の標題化合物が、褐色の固 体として得られた。この生成物（４５０mg，１．９２mmol）を４ＮのＨＣｌ（２ ０ml）中に撹拌した混合液に、蓚酸（２６７mg，２．１１５mmol、購入したまま 使用）を一度に添加した。混合液は、１２０−５℃で３時間還流してから、室温 に一夜冷却した。この混合液を遠心分離し、赤色の沈澱を冷水（２ｘ２ml）で洗 浄し、濾過して集めて、減圧下６０℃で２時間乾燥すると、１４０mg（２５％） の粗製の生成物が白色の粉末として得られた。このサンプルを１ＮのＮａＯＨ（ １０ml）に溶解し、濾過し、濾液をｐＨ＝６の酸性にすると、１３０ｍｇの生成 物を得，これをＥｔＯＨ（２ml）で洗浄した。ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏから結晶化する と、１９mgの純粋な標題化台物を白色の微細結晶として得た、ｍｐ：３５５−７ ℃。(103)1R(KBr,cm-1)3459,3148,1750,1704,1392.NMR(1H,DMSO-d6):δ6.727(d, J=8．1Hz,1H),7.053(q,J1=1.8Hz,J2=8.4Hz,1H),11.952(s,1H),11.998(s,1H).Ｈ ＲＭＳ：Ｃ8Ｈ5Ｎ2Ｏ2Ｉ（Ｍ+）ｍ／ｚとしての計算値：２８７．９３９３：実 測値 ：２８７．９３９０．ＤＣＫとの相対活性：４．７％。 実施例６９．６，７−ジブロモ−５，８−ジヨード−１，４−ジヒドロ−２，３ −キノキサリンジオンの製造 リーゾン，P.D．等、（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー３４ ：１２４３−１２５２ （１９９１））の方法を採用した。６，７−ジブロモ− １，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（１０５mg，０．３３mmol）を 濃硫酸（２．０ml）中に０℃で３０分間溶解した。次いでこの溶液に、ＩＣｌ（ ３５８mg，２．１９mmol、ベイカー）を加えた。この混合液は１２０℃で１４時 間撹拌してから、室温に冷却し、氷水（５g）中に注入した。沈澱が析出するの で、これを濾過して集めた。この沈澱を１ＮのＫＯＨ（１０ml）に溶解した。赤 い沈澱を濾過して取り除き、濾液を４ＮのＨＣｌでｐＨ＝２の酸性にすると、白 色の沈澱が析出した。これを濾過で集め、５０℃で４時間、空気中で乾燥すると 、標題化合物（２４０mg，＞１００％）が白色の粉末として得られた。ＥｔＯＨ から結晶化すると、純粋な標題化合物（Ｉ４０mg，７５％）が得られた、ｍｐ： ＞３５０℃。IR(KBr,cm-1): 3437,3287,1718,1593,1550.NMR(1H,DMSO-d6)δ12.2 97(s,2H)．ＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ2Ｎ2Ｏ2ＢｒＩ2（Ｍ+）ｍ／ｚとしての計算値：５６ ９．６５６９。実測値：測定中。ＤＣＫとの相対活性：測定中。 実施例７０．１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを使用する結合検 定と動物モデル 方法 Ａ． １μＭグリシン刺激［3Ｈ］−ＭＫ８０１の結合検定 イン・ビトロにおけるグリシン拮抗物質の力価は、１μＭグリシン刺激［3Ｈ ］−ＭＫ８０Ｉの結合検定を用い測定した。この検定は、ＮＭＤＡチャンネルの 細孔内部のＰＣＰレセプターに対する［3Ｈ］−ＭＫ８０１の結合が、グルタメ ートとグリシン両者の存在に依存していると言う事実を利用している。グリシン が無くて、グルタメ−卜が存在している場合、［3Ｈ］−ＭＫ８０１はＰＣＰレ セプターに対し効果的に結合できない。この理由は、ＮＭＤＡチャンネルが閉じ たままになっていて、閉じたチャンネルの細孔内部のＰＣＰレセプターに対する ［3Ｈ］−ＭＫ８０１の接近が、厳しく制限されるからである。 この検定は、ＮＭＤＡレセプターが豊富に存在するラット脳の膜のホモジネー トを用いて行った。膜は、次の様に調製された。冷凍したラット脳（ペル・フリ ーズ、ロージャー、アーカンサスから入手）は、１５倍容（重量／容槓）の氷冷 した０．３２Ｍ蔗糖溶液中で均一化した。ホモジネー卜は１，０００ｘｇで１０ 分間回転した。上清を集め、４４，０００ｘｇで２０分間回転した。ペレットは 、１５倍量（最初の脳の重量比）の水に懸濁した。ホモジネートは、再度４４， ０００ｘｇで２０分間回転した。ペレットを５倍量の水に再懸濁し、懸濁液を２ 回凍結解凍する。最後の解凍サイクル後、懸濁液を水で１５倍容にして４４，０ ００ｘｇで２０分間回転した。０．０４％トリトンＸ-１００を含むＫＯＨでｐ Ｈ７．４に調節された５倍量の氷冷１０ｍＭ・ＨＥＰＥＳにペレットを再懸濁し た。膜をトリトン／ＨＥＰＥＳ緩衝液と３７℃で１５分間インキュベートした。 この容積を氷冷したｐＨ７．４の１０ｍＭ−ＨＥＰＥＳで１５倍容にし、洗浄の 間４４，０００ｘｇの回転で回転洗浄を３回行った。最終のペレットを３倍容の ５０ｍＭ・ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４で懸濁し、標準的な色素結合蛋白質検定（バイオ・ラ ッド社、リッチモンド、ＣＡ）を用いて蛋白質の濃度を測定した。この懸濁液は 使用する迄、−８０℃に保管した。すべての緩衝液、懸濁液および洗浄液の調製 には、ＨＰＬＣ用品質の水のみを使用した。出来るだけ膜調製品から内因性のグ リシンを除去する為に多くの洗浄が必要である。 検定の当日は、予め調製された膜を解凍し、これに５ｍＭのトリス・塩酸緩衝 液、pH７．４を加えて最終の蛋白濃度を０．１５６mg/mlにした。結合検定の為 に、０．８mlの膜をピペットでポリプロピレン管の中へ取り、これに０．０３３ mlの１５．１μＭ・５，７−ジクロロキヌレン酸（ＤＣＫ）、０．０３３mlの３ ０．３μＭグリシン含有緩衝液（或いは緩衝液単独）、０．０３３mlの３０３μ Ｍグルタメート含有緩衝液（或いは対照用にＤＣＫ／ｇｌｙ／ｇｌｕの代替とし て０．１ｍＭ・ＰＣＰ）、０．０３３mｌのグリシン拮抗物質含有緩衝液（或い は緩衝液単独）、および２００．０００cpm［3Ｈ］−ＭＫ８０１を含有する０． １ml緩衝液を加えた。ＰＣＰがない時と存在（最終濃度：１００μＭ）する時と の結合の差を、非特異的結合と定義した。［3Ｈ］−ＭＫ８０１の結合における １μＭのグリシンの影響を測定するため、１０μＭグルタメート（最終濃度）の みが存在する時の結合放射能を、１０μＭグルタメートと１μＭのグリシン（最 終濃度）の両者が存在する時の結台放射能から引さ算して決めた。５，７−ジク ロロキヌレン酸（ＤＣＫ）を最終濃度５００ｎＭになる様に、すべての検定管に 添加した。グリシン拮抗物質ＤＣＫのこの濃度は、膜調製過程で突行された回数 の多い洗浄によって除去できない、外因性残存グリシンの大部分を「緩衝化した 」。５００ｎＭのＤＣＫは、１μＭの外因性グリシンの添加により影響される［3 Ｈ］−ＭＫ８０１結合の刺激によっては干渉されなかった。 検定は、室温１２０分間のインキュベートして行い、その後０．３％のポリエ チレンイミンで前処理したワットマン製ガラス繊維濾紙を用いて真空濾過をする 事によって、膜に結合した放射能を、遊離の放射能から分離した。濾過は、ブラ ンデル４８ウエル細胞収集器を使用して実施した。濾過された膜は、各３mlの氷 冷緩衝液で３回洗浄した。濾紙をシンチレーションバイアルに移し、５mlのシン チレーション・カクテルを加えた。バイアルを終夜振盪し、放射能を液体シンチ レーション分光器で計測した。検定は３重に行ない、すべての実験は少なくても ３回実施した。 阻止用量反応曲線は、グリシン拮抗物質の濃度を５ｎＭから３３０μＭまで増 量して作成した。ＩＣ50値は、１μＭのグリシンで刺激された［3Ｈ］−ＭＫ８ ０１結合を阻害する活性のある化合物を、阻害曲線のコンピュータによるプロッ トと補間によって決められた。グリシンで刺激された［3Ｈ］−ＭＫ８０１の結 合を阻害する化合物が見出された場合、グリシンで刺激された［3Ｈ］−ＭＫ８ ０１結合の阻害が、実際にＮＭＤＡレセプターのグリシン結合部位を介している か否かを決定する実験が行なわれた。この実験においては、グリシンで刺激され た［3Ｈ］−ＭＫ８０１結合を９５％以上阻害するに十分な拮抗物質の一定濃度 で、グリシンを追加しない（１μＭ以上）時と、グリシンを追加して（２μＭか ら１μＭ）濃度を増して存在する時の両条件で、膜をインキュベーションした。 もしも１ｍＭのグリシン存在下で薬剤により［3Ｈ］−ＭＫ８０１結合の阻害が 、グリシンの濃度を追加増量する事により十分に復帰するならば、［3Ｈ］−Ｍ Ｋ８０１結合の阻害は、ＮＭＤＡレセプターのグリシン結合部位で拮抗物質とし て働いている薬剤によって、伝達されているとした。 阻止用量反応曲線を作成し、グリシンの可逆性を決定した後、グリシン拮抗物 質のＫ1値が、実験的に決められたＩＣ50値と、検定におけるグリシンの既知濃 度（１μＭ）およびＮＭＤＡレセプターのグリシン結合部位に対するグリシンの 既知の親和力（１００ｎＭ）を用いて、チェンとプルソフの式により計算された 。 Ｂ． ［3Ｈ］−ＡＭＰＡの放射性リガンド結合検定 １μＭのグリシンで刺激された［3Ｈ］−ＭＫ８０１の結合検定に使用したの と同じラット脳の膜ホモジネートが、この検定に用いられた。検定の当日は、凍 結膜（上述の通りに調製された）を解凍し、膜の最終濃度が１．２５mg/ml膜蛋 白となる様に２．５ｍＭのＣａＣｌ2と１００ｍＭのＫＳＣＮを含む３０ｍＭト リス・塩酸緩衝液、pH７．４で希釈した。結合検定の為に、０．８ｍｌの膜ホモ ジネートがポリプロピレン管に加えられ、次に０．０３３mlの薬剤と０．０６７ mlの緩衝液（或いは、対照として０．１mlの緩衝液のみ）と２００，０００cpm の［3Ｈ］−ＡＭＰＡを含む０．１mlの緩衝液が加えられた。検定は、氷上で３ ０分インキュベートした。結合放射能は、ブランデル４８ウエル細胞収集器を使 用して、（０．３％のポリエチレンイミンで前処理した）ワットマンガラス繊維 濾紙を用いての濾過により、遊離の放射能を分離した。 濾過された膜は、各３mlの氷冷緩衝液で３回洗浄した。濾紙をシンチレーシ ョンバイアルに移し、５mlのシンチレーション・カクテルを加えた。バイアルを 終夜振盪し、放射能を液体シンチレーション分光器で計測した。非特異的結合は 、１０ｍＭのグルタメート存在下、膜に結合して残っている放射能より測定した 。阻止用量反応曲線は、薬剤の濃度を１０ｎＭから１００μＭまで添加増量して 作成した。 Ｃ．［3Ｈ］−カイネートの放射性リガンド結合検定 ［3Ｈ］−ＡＭＰＡの結台検定に使用したものと同じ膜調製品が用いられた。 検定の当日は、凍結ラット脳膜を解凍し、膜の最終濃度が０．５mg/ml膜蛋白と なる様に５ｍＭトリス・塩酸緩衝液、pH７．４を加えた。結合検定の為には、０ ．８mlの膜ホモジネートがポリプロピレン管に加えられ、次に０．０３３mlの薬 剤と０．０６７mlの緩衝液（或いは、対照として０．１mlの緩衝液のみ）と２０ ０，０００cpmの［3Ｈ］−カイネートを含む０．１mlの緩衝液が加えられた。検 定は、氷上で２時間インキュベートした。結合放射能は、ブランデル４８ウエル 細胞収集器を使用して、（０．３％のポリエチレンイミンで前処理した）ワット マンガラス繊維濾紙を用いての濾過により、遊離の放射能を分離した。濾過され た膜は、 各３mlの氷冷緩衝液で３回洗浄した。濾紙をシンチレーションバイアルに移し、 ５mlのシンチレーション・カクテルを加えた。バイアルを終夜振盪し、放射能を 液体シンチレーション分光器で計測した。非特異的結合は、１０ｍＭのグルタメ ート存在下、膜に結合して残っている放射能により測定した。阻止用量反応曲線 は、薬剤の濃度を２５０ｎＭから３３０μＭまで添加増量して作成した。 Ｄ．ラット脳皮質ニューロン細胞培養系におけるグルタメート神経毒性の阻害 に対するグリシン拮抗物質の効力の評価 チョー（Ｄ．Ｗ．チョー、ジャーナル・ニューロサイエンス．７：３５７（１ ９８７））により開発されたモデルを修正した興奮毒性モデルが、新規グリシン 拮抗物質の抗興奮毒性効力を試験するために使用された。ラット胚芽１９日の胎 児がタイムメイト（時間交尾）の妊娠ラットから取り出された。胎児から脳を取 り出して、大脳皮質を切開した。切開された皮質から、ランドンとロビンスの方 法（メソード・イン・エンザイモロジ−１２４：４１２（１９８６））に従って 機械的撹拌と酵素的消化との組合わせにより細胞が分離された。分離された細胞 を、８０ミクロンのナイテックス篩に通し、細胞の生存度をトリパンブルーによ り検定した。細胞をポリＤ−リジン被覆板の上に置き、９１％Ｏ2／９％ＣＯ2を 含む気流中で、３７℃でインキュベートした。６日後にフルオル−ｄ−ウラシル を非神経細胞の増殖を抑制するために、２日間添加した。培養１２日目に、初代 ニューロン培養を、グリシン拮抗物質、或いは他の薬剤の投与量増加をするか、 もしくはせすに、５分間１００μＭのグルタメートに曝した。５分後に培養物を 洗浄し３７゜Ｃ２４時間インキュベートした。神経細胞の損傷は、培養の培地中 に放出された乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）活性を測定する事により検定され た。ＬＤＨ活性はデッカー等の方法（デッカー他、ジャーナル・イムノロジカル ・メソード、１５：１６（Ｉ９８８））に従って測定された。 Ｅ．ＤＢＡ−２マウスの聴原性発作モデルにおけるグリシン拮抗物質の抗痙攣活 性の算定 ＤＢＡ−２マウスは、ジャクソン・ラボラトリー（バー ・ハーバー、メイン ）から入手した。生後２７日令以下のこのマウスは、１１０デシベル（ｄＢ）で １４KHz（湾曲波）の音に曝された時、５−１０秒以内に強直性の発作を生じ、 そして死に至る（ロンダール，Ｄ．、ディビロープメント・ファマコロジー ・ セオリー．４：２８（１９８２））。音に曝される３０分前に薬剤を投与された 動物が、１分間音に曝されている間に発作を生ぜず、また死に至らない場合を、 発作の保護と定義した。２１日令のＤＢＡ−２マウスをすべての実験に使用した 。化合物は、常に生理食塩水、ＤＭＳＯ、或いはポリエチレングリコール−４０ ０溶液で腹腔内に投与された。固有の溶媒コントロールは、常に各実験に含めた 。投与量応答曲線は、薬剤の投与量を１mg/kgから１００mg/kgまで増量投与して 作成した。各々の投与量群（或いは溶媒コントロール）は、少なくとも６匹から 成っていた。 Ｆ．ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）誘発発作試験における新規薬物の抗痙攣 効力の検定 ５０mg/kgのＰＴＺを投与（腹腔内）した時、スイス／ウェブスター ・マウ スは、薬物投与後５−１５分以内に約５秒間、最小の痙攣性発作が生じる。グリ シン拮抗物質（或いは他の薬剤）の抗痙攣効力は、ＰＴＺを使用する前３０分に 薬剤を投与し、ＰＴＺ服用後４５分まで発作が生じない時に、発作なしと定義し た。グリシン拮抗物質、或いは他の薬剤は、常に生理食塩水、ＤＭＳＯ、或いは ポリエチレングリコール−４００溶液で腹腔内に投与された。固有の溶媒コント ロールは、常に各実験に含めた。投与量応答曲線は、薬剤の投与量を１mg/kｇか ら１００mg/kgまで増量投与して作成した。各々の投与量群（或いは溶媒コント ロー ル）ほ、少なくとも６匹から成っていた。 Ｇ．ＮＭＤＡ誘発死からマウスを保護するグリシン拮抗物質の効力検定 マウスに２００mg/kgのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）を腹腔 内投与した時、マウスは薬物投与後５−１０分以内に発作が生じ、続いて死に至 る。ＮＭＤＡを使用する前３０分に薬剤を腹腔内投与する事によって、グリシン 拮抗物質のＮＭＤＡ誘発死を保護する能力を試験した。グリシン拮抗物質、或い は他の薬剤は、常に生理食塩水、ＤＭＳＯ、或いはポリエチレングリコール−４ ００溶液で腹腔内に投与された。特定の溶媒コントロールは常に各実験に含めた 。用量反応曲線は、薬剤の投与量を１mg/kgから１００mg/kgまで増量投与して作 成した。各々の投与量群（或いは溶媒コントロール）は、少なくとも６匹から成 っていた。 Ｈ．回転棒（ロトロッド）運動失調試験によるマウスの運動失調性副作用の算定 運動神経の調整不良の程度は、標準的なマウス回転棒の踏み車（フゴ・バジー ル、バレース、イタリー）を使用する事により評価した。マウスは、本番の実験 の前に踏み車の上に乗せる事により、それに順応させる。正常な運動神経の調整 は、任意に決めた時間（１分）の間は連続的に回転棒の上に滞在する事が出来る マウスの能力として定義される。この事は、運動神経の調整不良に対する各薬剤 の影響を評価する基礎として役立つ。ダル，Ｍ．Ｓ．、ジャーナル・ファマシュ ウティカル・ファマコロジー．４０：４８２−４８７（１９８８）；ダル，Ｍ． Ｓ．他、ライフ・サイエンス．３３：１３６３−１３７４（１９８３）：および ダルとウッド、ライフ・サイエンス．３９：１４２９−１４３７（１９８６）参 照。ビヒクル（ＤＭＳＯ）、ＤＭＳＯに溶かした６，７−ジクロロ−５−ニトロ −１， ４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン或いは６，７−ジブロモ−５−ニト ロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオをＩ−３００mg/kgの投与量 （腹腔内投与：薬剤投与量或いはビヒクルコントロール当り６匹の動物）でマウ スに投与した。投与後３０分して、マウスを回転棒踏み車の上に乗るせた。踏み 車は、６rpmの速度で操作した。踏み車の上に６０秒間滞在する事が出米るマウ スは、有意な運動不調和は無しと、見做された。毒性投与量50（ＴＤ50）は、動 物の５０％が回転棒踏み車から６０秒以下の内に落下する様な薬物の投与量とし て定義した。 結果 表IIは、６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２ ，３−ジオン（＃１）と５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒド ロキノキサリン−２，３−ジオン（＃２）に対するグリシン結合部位、カイネー トレセプターおよびＡＭＰＡレセプターでの結合検定の結果を示している。 表IIIは、化合物＃Ｉ、＃２および＃３を用いて抗痙攣動物モデルに対するイ ン・ビボ実験の結果を示している（ＤＢＡ−２マウスの聴原性発作；スイス／ウ ェブスター・マウスのペンチレンテトラゾール誘発発作：およびスイス／ウェブ スター・マウスのＮＭＤＡ誘発発作／死）。 表IVは、他の１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンに対する結合の データ、抗痙攣動物モデルによるイン・ビボ実験および神経保護の効力試験（イ ン・ビトロ）の結果を示している。 表Ｖは、脳細胞培養を含む興奮毒性モデルを用いてのイン・ビトロ検定の結果 を示しており、それは、化合物＃１および＃２が神経細胞死を保護する事を表わ している。 表VIはＤＢＡ−２マウスの聴原性発作モデルにおける６，７−ジ置換１，４− ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンのイン・ビボ試験の結果を示している。 表VIIは、グリシン刺激［3Ｈ］−ＭＫ８０１結合の検定における、あるＮ−置 換６，７−ジ置換Ｉ，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの結果を示し ている。 実施例７１．５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサ リン−２，３−ジオンによる全体的虚血保護 健常なアレチネズミおよび５分間両側の頚動脈を閉塞した動物における化合物 の生物活性を測定するために、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４− ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの用量について一連のいろいろな評価を 実施した。図表VIIを参照。 これらの研究には、知覚があり且つ多の薬理的作用物を投与していない動物で 行なわれた。使用されるペントバルビタール麻酔剤を完全に消去するために、虚 血４８時間前に、アレチネズミに予備処置を施した。薬剤で試験する時、動物に ５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ ージオン、或いはビヒクルを腹腔内投与する。複合投与の場合は、２時間離して 動物に腹腔内投与し、最後の投与は局所虚血させる時期の３０分前に施すか、或 いは後処置の場合には、局所虚血の再濯流後３０分、２時間、４時間及び６時間 に投与した。 この化合物の直接の薬理活性、或いは潜在的活性を評価する為に、天然のアレ チネズミに生理食塩水、或いは５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４− ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを、投与量を変えて投与した。動作の変 化は、光ビーム運動活動性チャンバーを用いて評価した。このチャンバーは、直 径２フィー卜の光ビーム検出付き円形台で出来ている。動物は、個々に直径２フ ィートのチャンバーの中に入れられた。このチャンバーは、密封されたキャビネ ットに収容されており、また素地が無色のノイズ発生器と送風機を使用する事に より、物音が軽減されている。６時間間隔の最初の薬理的評価の場合に、動物は このチャンバーに入れられ、各々の運統時間内の全活性がコンピュター制御系に より累積される。 最初の１時間の活性のレベルが約１６００カウントを示す対照動物により、図 １に示す様に、生理食塩水は初期の活性度が高い事を表わした。この対照活性の 程度は、この様な実験条件では、アレチネズミにとって典型的である。活動期間 が進むに従い動物の探究活性は減少し、最終期間で１時間当り約２５０カウント に衰退した。 ５−クロロ−７−トリ７ルオルメチル−Ｉ，４−ジヒドロキノキサリン−２， ３−ジオンは、投与量試験（１．０−３２mg/kg）の範囲を横断して、自発的な 運動活動性における一貫性のある変化を起こさなかった。対照の挙動は、活動期 間の最初の時間における高い活性度と、６時間の活動期間の最終時間における顕 著 な活性の低下度により特徴づけられた。運動活動性試験につけ加えてアレチネズ ミの観察は、３２mg/kgの高投与量が正常な挙動を変化させない事を示した。１ ．０mg/kg、３．２mg/kg、１０mg/kg、及び３２mg/kgの５−クロロ−７−トリル オルロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは、最初の探究 度、或いは最終の探究の程度に対して有意な影響を与えなかった（図２−５）。 更に投与量を増加した時に表われる微細な差異がみられたが、それは実際の所、 ある挙動上の鎮静作用効果であるのかも知れない。３２mg/kgの投与量では、最 初の探究活性は、生理食塩水の対照群における１２００カウントに比較して、約 ８５０から９００カウントであった（図５）。時間が進むにつれて、活性は生理 食塩水のコントロールと同じ様式で衰退し、最後には、（最初の時間に比して） 明らかに低いレベルまで衰退したが、それは、種々の投与量の違いに関係なく同 じであった。従って５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキ ノキサリン−２，３−ジオンは、ＮＭＤＡレセプター拮抗剤ＭＫ８０１（Ｕ．Ｓ ．特許番号４，８８８，３４７参照）及びＣＧＳ−１９７５５（シス−４−フォ スフォノ−メチル−２−ピペリジン−カルボン酸）に認められる様な、重篤な挙 動上の興奮性（ＰＣＰ様）或いは鎮静効果を有していないようである。すべての 動物は、３２mg/kgまでの投与に対して全く良好な耐薬性があり、また重篤な毒 性の証拠を示さなかった。動物はすべて、これらの投与量後７日の間生存してい た。 ５−クロロ−７−トリフルオルメチル−Ｉ，４−ジヒドロキノキサリン−２， ３−ジオンの評価に関する次の段階において、アレチネズミをこの化合物の種々 の投与量で予処置した後に、両側の頚動脈を５分間閉塞したままにした。再濯流 の開始に続いて、動物を円形の運動活動性試験装置の中へ入れ、再潅流に続く最 初の時間の初めからその後の４時間に亘って、活性を追跡した。 虚血に曝されずに、運動活動性チャンバーの中へ入れられる前に生理食塩水を 投与された対照動物は、運動活動性の最初の時間における活性が、すべての他の 時間の間よりも十分に高く、そして次第に衰退して４時間を超えると極めて低値 になると言う、特徴的なパターンを示した。図６（白丸記号）は、新規の運動活 動 性試験の環境に置かれた時に、大抵の薩歯類動物を代表する様な対照動物の活性 パターンを示す。４時間の試験期間中の累進的な活性の衰退に較べて、皮質の局 所虚血に５分間曝された対照動物は、完全に異なった運動活動性パターンを示し た。最初の時間中は、極めて衰退した活性であるが、それに続いて累進的な増加 を示し、４時間の間に活性は、頚動脈閉塞を受けなかった動物が示す活性の１０ 倍高くなった（図６、黒丸記号）。これらの結果は代表的なものであり、またア レチネズミを５分間両側の頚動脈を閉塞した時に起る変化の確実な結果である。 別のアレチネズミ群は、頚動脈の閉塞開始前３０分に、５−クロロ−７−トリ フルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンで予備処置さ れてから、運動活動性チャンバーの中へ入れられて１時間再潅流された。５−ク ロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオ ンは、活性に関して局所虚血後の減少と増加を共に妨げた（図７−１０、黒丸記 号）。局所虚血後における活性の減少は、再潅流の最初の時間中、零に近かった 。５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２， ３−ジオンによる予備処置は、この行動の初期的抑圧状態を確実に減少するか、 或いは予防した。その上、５−クロロ−７−トリフルオルメチル−Ｉ，４−ジヒ ドロキノキサリン−２，３−ジオンは行動の局所虚血後の興奮を予防した。再潅 流の３番目と４番目の時間中に確実に起る活性の興奮を、すべての投与量が予防 した（図７−１０参照）。局所虚血後の期間の評価に関する、最初と４番目の時 間中の局所虚血後の行動パターンの変化を、図１１と１２に示す。特に図１２は 、５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２， ３−ジオンの投与量０．３２−３２mg/kgによる検定において、４番目の時間中 、局所虚血後に見られる機能亢進の激的な減少を、明瞭に示している。 比較する目的で我々はまた、非ストリキニン性グリシン拮抗物質である３−ア ミノ−１−ヒドロキシピロリド−２−オン（ＨＡ９６６）を用いて、種々の腹腔 内投与による前処置の効果を評価した。ＨＡ９６６の投与量を局所虚血を開始す る１時間前に服用すると、不活性と活性の投与量間で明らかな分離が見られた。 ＨＡ９６６の１mg/kgは効果がないか、或いは動物が再潅流後２４時間の運動活 動性を試験された時、再潅流後に起る行動の変化を悪化させるかであった。同様 にＨＡ９６６の３．２mg/kgを用いて試験すると、運動活動性において一層大き な変化が見られた。この条件では、対照動物の活性レベル総計が、毎時約３３６ １カウントであった。投与量をごくわずか増量すると、両側の頚動脈閉塞による 行動の変化に対して有意な保護作用が観察された。５．６mg/kgと１０mg/kgのＨ Ａ９６６は共に、局所虚血後２４時間における活性の増加を予防する上で、有効 であると思われた。それ故に、５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４− ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンとＨＡ９６６は、アレチネズミにおいて 大脳の局所虚血応答の特徴である所の、この特別な行動変化の減少に対して有効 である。 単回投与量による前処置の評価を完成してから、続いてアレチネズミに５−ク ロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオ ンを多回投与して評価した。５分間の局所虚血開始の前、６時間、４時間、２時 間、３０分に腹腔内投与した。後処置方式においては、３２と１００mg/kgの投 与量を再濯流の開始後３０分、２時間、４時間、６時間に服用させた。６−トリ フルオルメチル−７−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン 及び５，７−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（ＭＮ ＱＸ）に対比して、５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキ ノキサリン−２，３−ジオンを用いての単回投与量による後処置においては、意 味ある効果が観察された。５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒ ドロキノキサリン−２，３−ジオンを用いての局所虚血後の治療は、運動活動性 の増加を投与量依存的に予防した（図１３）。その上、多回の後処置は、潅流後 の機能充進において有意な減少が認められた（図１４）。この活性のレベルは、 同投与量による単回の後処置とは明らかに異なっていた。 すべての動物は２４時間中、８本腕の光迷路によって巡回行動の差異が評価さ れた。この手順においては、動物を迷路の中央出発チャンバーの中へ入れて、防 壁を除き、動物が間違った時間の量と数を、迷路の８本の腕木中での探究を完成 する前に記録した。エラーは、動物により尾を含まない全身の範囲まで入った事 を、一本の腕を再巡回したとして定義された。もし動物が、５分以上腕木から立 去るのを辛抱したり、或いは失敗したら、このセッションは終了とした。これら すべての評価の場合に動物は、決して５分間の削除点を超過しなかったし、また エラーの程度は違っていたが、８本の腕木すべてを成功裡に探究した。動物の対 照母集団においては、前経験なし（自然）の迷路のエラーと探究の数は約６回の 間違いであった。これは、Ｎが２８のアレチネズミにとって平均的な値である。 ５分間の両側の頚動脈閉塞後、２４時間での試験は、アレチネズミのエラーの数 が平均２１になった。動物を５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジ ヒドロキノキサリン−２，３−ジオンで前処置すると、発生するエラーの数は明 らかに減少した。（Ｘ＝１４）これらのデータは、図１５に示されているが、次 の事を表わしている。即ち、５分間の局所虚血の前に前処置として投与すると、 ５−クロロ−７−トリフルオルメチル−Ｉ，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオンにより生じる２４時間の運動活動性に変化が見られるのみでなく、光の 腕木迷路の動作において誘導される挙動上のわずかな変化もあるらしいと言う事 を表している。 ５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２， ３−ジオンの３２mg/kgで後処置しても、局所虚血／再濯流後２４時間の短期記 憶損傷が軽減された。これは、このモデルで試験された化合物の中で唯一の発見 である。その上、明白な挙動上の影響がない事は、この中でのより積極的な試験 、及び他のイン・ビボのモデルが保証されている事を示唆している。５−クロロ −７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの 高投与量により明白な毒性応答がないのは、この化合物が良質な治療上の候補に なる上で安全性の限界を持つている事を示唆している。 背面の海馬における神経細胞死に対して５分間両側の頚動脈を閉塞した影響を 、局所虚血と再灌流の負傷後７日の動物で評価した。神経の変質は、大脳の局所 虚 血に続いて約３日後に始まる事が、予備的な研究により示されている。７日まで には、影響を受けたこれらのニューロンは細胞が溶解して変質が完結するか、或 いはうす黒い細胞核に見える様になって、細胞核が変性核のある好酸性原形質に 置換されてしまう。局所虚血の５分間の損傷は、本質的に海馬内の背面海馬のＣ ＡＩ領域に制限されている。角質の中間側面区域は影響を受けておらず、また歯 状回と／或いは、ＣＡ３内には病状が認められなかった。アレチネズミは、６０ mg/kgのペントバルビタールで局所虚血させて後７日目に麻酔がかけられた。氷 冷生理食塩水に続いて１０％のパラホルムアルデヒド緩衝液で、心臓を介して脳 の灌流を行った。脳を取り出して固定液に浸し、切片を作った。切片をヘマトキ シリン・エオシンで染色し、神経細胞数を１００マイクロメーター当りの神経核 の数によって勘定した。図１６は、対照の健常動物（局所虚血と再潅流の負傷を 受けていない）では、この領域内にある正常密度の細胞核に有意な変化が認めら れなかった。５分間両側の頚動脈を閉塞しておくと、ＣＡＩ領域にある細胞核の 数が、明らかに減少する結果になった。一般的にこの損傷は、１０分間の局所虚 血が行なわれた時に見られる集密的な壊死の代わりに、不調和な壊死になってし まう。０．３２−３２mg/kgの投与量で５−クロロ−７−トリフルオルメチル− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを前処置すると、海馬神経の変 質が明らかに保護される（図１６）。３２mg/kgで後処置すると、局所虚血と再 潅流の負傷後に起るＣＡ−１内の細胞損失の程度は減少した（図１７）。 結果の要約 １．５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリ２， ３−ジオンは、コントロールの健常動物に有意な行動上の副作用を示さなかった 。 ２．５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオンの０．３２−３２mg/kg投与量による前処置は、５分間の大脳の 局所虚血による行動の影響に対して、保護作用が投与量に依存して生 じる。 ３．５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオンの３．２mg/kgの投与量を局所虚血後に投与すると、海馬のＣＡ −１細胞に対する局所虚血後の損傷を予防した。０．３２−３２mg/kgの４投与 量を局所虚血前に投与すると、ＣＡ−１領域の海馬細胞に対する局所虚血後の損 傷を予防した。 ４．行動上の保護作用は、海馬細胞の損傷に対する保護作用よりも感度が良好 であった。 ５．３２mg/kgの５−クロロ−７−トリフルオルチル−１，４−ジヒドロキノ キサリン−２，３−ジオンによる後処置は、行動上の影響を減少させ、また５分 間の両側の頚動脈閉塞による組織病理学的結果を減少させるか、或いは予防させ た。 結論 検定した３種類の化合物、即ち６−ニトロ，７−トリフルオル−ＱＸと５，７ −ジニトロ−ＱＸ，５−クロロ−７−トリフルオル−ＱＸの中で、５−クロロ− ７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンが、 アレチネズミの局所虚血保護にとって抜群に良い化合物である。この化合物には 、行動上重篤な直接の影響が全くなかった。然しながら、これは局所虚血の前に 服用すると、強力な保護剤であった。その上、前処置並びに後処置の複合投与量 は、有意な保護作用を示した。行動上の保護作用は、運動活動性と光腕木迷路の 動作の両方に及んだ。この強い行動上の保護作用と両立して、５−クロロ−７− トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは、また ニューロンの損傷に対しても保護作用を示した。 実施例７２．慢性の痛みにおける５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４ −ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７−ジクロロ−５− ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、及び６，７−ジブロ モ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの効果 ＮＭＤＡレセプターは、神経や組織の損傷に続いて生じる持統的な痛みの発生 に深く関与している事が知られている。試験動物の後足に少量のホルマリンの皮 下注射によって起る様な組織の損傷が、脊髄中のグルタメートとアスパラギン酸 を即時的に増加させる事は、スキリングにより示されている（スキリング，Ｓ． Ｒ．他．、ジャーナル・ニューロサイエンス、１０：１３０９−１３１８（１９ ９０））。ＮＭＤＡレセプター遮断薬の服用は、ホルマリンの注射に続いて生じ る脊髄の背部角質ニューロン応答を減少する（ディケンスとエイダー、ニューロ サイエンス・レター、１２１：２６３−２６６（１９９１）；ハレー，Ｊ．Ｅ． 他．、ブレン・リサーチ、５１８：２１８−２２６ （１９９０））。これらの 背部角質ニューロンは、脊髄から脳へ痛みのシグナルを伝達するのに重要であり 、またこれらニューロンの応答の減少は、ホルマリンの皮下注射によって痛みを 負わされた試験動物が知覚する痛みの減少を表わしている。 ＮＭＤＡレセプター拮抗物質が、ホルマリンの皮下注射によって誘発される背 部角質ニューロンの応答を遮断し得ると言う観察から、ＮＭＤＡレセプター拮抗 物質は、手術か、切断（錯覚的な痛み）か、或いは他の負傷の苦痛（負傷痛）に より生じる痛みの様な慢性的な痛みの治療にとって潜在力がある。然しながら、 慢性的な痛みを予防したり、或いは治療したりするのに使うＭＫ８０１やＣＧＳ １９７５５の様な普通のＮＭＤＡ拮抗物質の使用は、これらの薬剤により生じる 有害なＰＣＰ様行動の副作用によって、きびしく制限されている。この発明の主 題であるＮＭＤＡレセプターのグリシン結合部位に作用する１，４−ジヒドロキ ノキサリン−２，３−ジオン系の拮抗物質は、動物の後足へのホルマリンの皮下 注射によって誘発される、マウスの慢性的な痛みの予防に対し、極めて効果的で ある。本発明の１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン系のグリシン拮 抗 物質は、ＰＣＰ的副作用がないので、これらの薬剤は、ＰＣＰ様不利益な挙動上 の副作用を誘導する事のない、慢性的な痛みの予防、或いは治療において高い有 効性がある。 ２５−３５グラムの雄スイス／ウェブスター系マウス５匹を、餌や水への通路 が自由な檻に収容して、１２時聞照明（８時に点灯開始）を持統した。５−クロ ロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン （１−４０mg/kg）、６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキ サリン−２，３−ジオン（５−４０mg/kg）、或いは６，７−ジブロモ−５−ニ トロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（１−４０mg/kg）、を ＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯがビヒクルとして用いられた。すべての薬剤は、 皮下に注射（１μ１/g）された。ホルマリン試験は、デュビソンとデニスの記載 （ペイン、４：ＨＩ６１−１７４（１９７７））により行なった。径２５cm、高 さ３０cmのプレキシグラス製シリンダーの中で、マウスを観察した。一本の後足 の裏表面に、５％ホルマリンの２０μｌを皮下に注射した。動物が次の時間間隔 、即ち０−５’（初期相）；５’−１０’、１０’−１５’そして１５’−５０ ’（後期相）の間、ホルマリン注射された後足をなめる事に使う時間量を測定し て痛みの程度を決めた。２種類のグリシン拮抗物質が実験動物の慢性的痛みを予 防するか否かを試験するために、１mg/kgから４０mg/kgの投与量にビヒクルで溶 解したビヒクル（ＤＭＳＯ）や薬剤を、ホルマリン注射の３０分前に皮下注射し た。薬剤やビヒクルコントロールは、各投与量ごとに少なくとも６匹の動物に投 与された。 図１８は次の事を示している、即ち、後足へのホルマリン注射前３０分に行な う５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２， ３−ジオンの皮下注射は、ビヒクルコントロールに比較してホルマリン誘導の痛 みを投与量依存的に有意義に阻止した。この結果は、マウスがホルマリン注射さ れた足をなめる事に使う時間の、グリシン拮抗物質の投与量増加による減少で判 定した。５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン −２，３−ジオンは、初期と後期の両相においてすべての投与量（１−４０mg/k g）で、ホルマリン誘導のなめる動作を阻止した。 図１９は、次の事を示している、即ち、６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１， ４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの腹腔内注射もまた、動物がホリマ リンを注射された後足をなめる時間を抑制する事により判定する所の、ホルマリ ン誘導の痛みを、ビヒクルコントロールに比較して阻止した。６，７−ジクロロ −５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは、後期相では ５−４０mg/kgでホルマリン誘導のなめる動作を阻止した。一方、初期相におい ては１０−４０mg/kgの投与量で阻止された。６，７−ジブロモ−５−ニトロ− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは、マウスのホルマリン誘導の 痛みに対して、５mg/kgのＥＤ50で予防効果を示した。 図２０Ａと２０Ｂに示す様に６，７−ジブロモ−５−ニトロ−１，４−ジヒド ロキノキサリン−２，３−ジオンは、痛み（なめる）応答の初期相（０−５分、 図２０Ａ）、及び痛みをなめる応答の後期相（１５−５０分、図２０Ｂ）の両相 で、ホルマリン誘導のなめる動作を投与量依存的に阻止したが、これは、慢性痛 の動物モデルにおける強い抗疼痛（抗モシセプティブ）効力を示している。 これらの結果は、５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキ ノキサリン−２，３−ジオン、６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒド ロキノキサリン−２，３−ジオン、及び６，７−ジブロモ−５−ニトロ−１，４ −ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは、ホルマリンの皮下注射により誘導 される慢性痛の治療に効果がある事を示している。両化合物は、ＮＭＤＡレセプ ターのグリシン部位に働く拮抗物質である為、これらの結果は、グリシン拮抗物 質によるＮＭＤＡレセプターのグリシン部位の封鎖が、哺乳動物の慢性痛の治療 に対して新しい方法を意味するものである事を、示唆している。本発明のグリシ ン拮抗物質は、ＮＭＤＡレセプター遮断薬に共通の重篤な行動上の（ＰＣＰ様） 副作用がないので、この発明は、できればヒトをも含めて啼乳動物の慢性痛治療 に対して、新しく、また非常に改良された方法を与えるものである。 実施例７３．１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジォンのコリン塩とカリ ウム塩の溶解性の比較 ５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２， ３−ジオンは水に不溶であるが、４当量のＫＯＨ（又は５当量のＮａＯＨ）存在 下溶解する。そのとき液のpHは１２．７である。この塩は、１当量の酢酸を加え てpHを１１．９に下けても可溶性のままである。更に１当量の酢酸を加えると沈 殿を形成する。pH１１になるまでに沈殿は本質的に完了する。 スペクトルの観測（３００MHz1NMR、FTIR）及び融点測定により、pH沈殿物は、 ５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオンのモノＫ又はモノＮａ+塩であり、そのモノ塩は水には全く不溶である ことが示唆される。 意外なことに、５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノ キサリン−２，３−ジオンは１又は２当量の水酸化コリンに容易に溶けることが わかった。５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリ ン−２，３−ジオンを１当量の水酸化コリンに溶かし、酢酸を加えると、pＨ９ ．４になるまで沈殿は形成しない。このように、５−クロロ−７−トリフルオル メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを１当量の水酸化コリ ンに溶解するとモノコリン塩ができ、これはナトリウムやカリウム塩と異なり水 によく溶ける。図２１参照。 モノコリン塩は溶液の凍結乾燥により単離した。単褐色の乾燥粉末が得られた 。水を加えて９０mg/１mlの水溶液とする。粉末は直ちに溶解し、澄明な単褐色 の溶液となる。このようにして５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４− ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンのモノコリン塩は純粋な形で単離するこ とができる。 ２番目の実験では、６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキ サリン−２，３−ジオンのモノコリン塩も水溶性が高いことがわかった。この化 合物を１当量の水酸化コリンに溶かした後、酢酸を加えていくと、pH８になって 初めて沈殿する。 このようにして水溶性の高いキノキサリンジオンのアンモニウム塩が調製でき る。水溶性は医療用には不可欠であるので、この発見は技術的に重要な前進であ る。 実施例７４．５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオンのトリス（トロメタミン）中での製剤化 ５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジ オンの５mg/mlの溶液は、５−ニトロ−６，７−キノキサリン−２，３−ジオン を、１０％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、０．４５％ツィー ン−８０及び０．１８Ｍトリス（トロメタミン）を含んだ水溶液に、５−ニトロ −６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの最終濃 度が５mg/mlとなるように溶かすことにより調製した。５−ニトロ−６，７−ジ クロロー１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンはこの製剤に容易に溶 けた。溶液をオートクレーブで滅菌したものは２ヶ月以上安定であることがわか った。この溶液は最低１〜２年間は安定であると予測される。５−ニトロ−６， ７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの１０mg/mlの 溶液は、この化合物を、５０％ ＰＥＧ−４００、０．５％ ツィーン−８０、 及び０．１Ｍ卜リス（トロメタミン）を含んだ水溶液に溶かすことにより調製し た。５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオンは、６０〜１００℃に加温するとこの溶液に容易に溶けた。溶液をオート クレーブにかけたものは２ヶ月以上安定であることがわかった。この溶液は最低 １〜２年間は安定であると予測される。５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４ −ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの５mg/mlの溶液は、この化合物を、 ０．０５Ｍトリス（トロメタミン）、０．５％ツィーン−８０、及び５％グルコ ースを含んだ水溶液に溶かすことにより、ＰＥＧ−４００を用いなくても調製で きた。溶液を滅菌したものは２ヶ月以上安定であることがわかった。この溶液は 最低１〜２年間は安定 であると予測される。 実施例７５．５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサ リン−２，３−ジオンのビスートリスープロパン中での製剤化 ５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２， ３−ジオンの１０mg/mlの溶液は、この化合物を、０．１Ｍビスートリスープロ パン、５０％ＰＥＧ−４００又はプロピレングリコール、０．７５％ッィーン− ８０に溶かし、調製した。この化合物は、沸騰水浴中で加温することにより容易 に溶けた。溶液をオートクレーブにかけたものは２ヶ月以上安定であることがわ かった。ビスートリスープロパン中のこの化合物は最低１〜２年間は安定である と予測される。 実施例７６．５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオ ン、及び６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの マウスの正向反射試験における鎮静／催眠作用 マウスを仰向けにすると直ちに向き直って立ち上がる。鎮静催眠剤又は麻酔剤 は低投与量では正向反射を遅延させ、高投与量では動物をより長時間仰向けのま まにさせる。５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオ ン、及びその類似体の６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２， ３−ジオンについてマウスの腹腔内に注射した後の正向反射に対する効果を調べ るために実験を行った。２種のキノキサリンジオンを、麻酔作用を持つ既知のＮ ＭＤＡチャンネル遮断薬であるケタミンと比較した。 雄のスイス／ウェブスター ・マウス（２５〜３０g）の腹腔内に、５，７− ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、或いは６，７−ジ クロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンのＤＭＳＯ溶液（１μ l/g）をどちらも５０mg/kgの投与量で、若しくはケタミンの生理食塩水溶液（１ μl/g） を５０mg/kgの投与量で注射した。正向反射は動物を５分ごとに仰向けにして試 験した。薬物の正向反射に対する効果は次のように採点した：仰向けにしたあと すぐに立ち直った動物は０点とする：１〜２秒間で立ち直った動物は１点とする ：２〜１０秒間で立ち直った動物は２点とする；１０秒後も立ち直らなかった動 物は３点とする。５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオンの群は１３匹で試験し、６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリ ン−２，３−ジオンの群は１０匹で試験し、ケタミンの群は１０匹で試験した。 図２２Ａは３種の薬物の正向反射に対する効果を示す。５０mg/kgの５，７− ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは強力で持統性のあ る正向反射阻害を示した。対照的に、６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノ キサリン−２，３−ジオンは同投与量（５０mg/kg）で全く作用を示さなかった 。ケタミンは５０mg/kgで約１５分間持続する短時間の正向反射阻害を示した。 ケタミンは、５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオ ンで認められた程度の正向反射阻害には達しなかった。このように、グリシン／ ＮＭＤＡ拮抗物質である５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２ ，３−ジオンは、臨床で麻酔薬として用いられているケタミンよりもかなり高い 効力を有する鎮静／催眠及び麻酔作用を持つ化合物である。ケタミンはＮＭＤＡ レセプターのＰＣＰ部位に作用するので、ＰＣＰ様行動の副作用を持つ。５，７ −ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンはグリシン拮抗物 質であるので，ＰＣＰ様の副作用はない。 ５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、及び６ ，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンのグリシン、 カイネート塩及びＡＭＰＡレセプターに対する結合親和性は、二化合物で実質上 は異ならないので、それらの鎮静／催眠効果での差は、５，７−ジクロロ−１， ４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンが血液・脳関門を通過するのに対し 、６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは通過し ないという事実によるものと結論できる。これらの発見は、５，７−ジクロロ− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンはＤＡＢ−２マウスにおける音 誘導発作を 強く防止する作用があるが、６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン −２，３−ジオンは全く作用を示さないという既出の結果にも適用できる。 キノキサリン環の５位の置換は、鎮静／催眠及び鎮痙作用を含め、系統的投与 後のイン・ビボの作用を達成するのに必須であると結論できる。今回の発明はこ の発見を目指すものである。 実施例７７．５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサ リン−２，３−ジオン、及び５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ キノキサリン−２，３−ジオンのラットにおけるＰＣＰの識別 フェンシクリジン（ＰＣＰ）は乱用という点で重要な薬剤であり、麻酔作用を 示さないような投与量を摂取しても障害となるような中毒を引き起こす（バルス ター，Ｒ．Ｌ．”フェンシクリジンの行動薬理学”サイコファマコロジー：ザ・ サード・ジェネレーション・オブ・プログレス、メルツァー，Ｈ．Ｙ．、編より 、レイヴン・プレス、ニューヨーク、１５７３〜１５７９頁（１９８７））。薬 剤がヒトでＰＣＰ様の中毒を引き起こす力を予測できる動物モデルが開発された 。このモデルでは、動物にＰＣＰ中毒を知覚するよう教えるという薬剤識別訓練 方法を用いている。毎日、食餌を補給してほしいときにはレバーを押すよう訓練 されたラットに、ケージ中の２個のレバーのうちどちらが正しいかを選択させる 。正しいレバーを選択するために受ける刺激は、ラットがＰＣＰを注射されたか 、賦形薬を注射されたかを検知する能力のみである。約２箇月間の訓練の後、Ｐ ＣＰの注射と賦形薬の注射をよく識別できるようになり、他の薬剤についてそれ をＰＣＰと識別できるかどうか調べる試験に用いられるようになる。 この方法で試験を行うと、ＰＣＰ様の中毒を引き起こすことが知られている他 の薬剤はＰＣＰの代用となる。これらの薬物には、ケタミン、シグマ・アゴニス ト薬剤であるＮ−アリルノルメタゾシン、及び１，３−置換ジオキソランである デキソキサドロール及びエトキサドロールのような種々のＰＣＰ類似体が含まれ る（ブラディー他、ファマコロジー ・バイオケミカル・ビヘビアー．１７：２ ９１−２９５（１９８２）；ブラディー他、サイエンス．２１２：１７８−１８ ０（１９８２）；ブラディー他、ジャーナル・ファマコロジカル・エクスペリメ ンタル・セオリ．２２０：５６−６２（１９８２）；スライファーとバルスター 、サブスト・アルコール・アクションズ／ミズース．５：２７３−２８０（１９ ８４）；バルスターとウィレッツ、”レセプター ・メディエーション・オブ・ ザ・ディスクリミネーティブ・スティミラス・プロパティ・オブ・フェンシクリ ジン・アンド・シグマーオピオイド・アゴニスト．” トランスダクション・メ カニズム・オブ・ドラッグ・スティムリ、コルペアト・アンド・バルスター編よ り、シュプリンガー・フェアラーク、べルリン、１２２−１３５頁（１９８８） ）。 この研究のために、２mg/kgのＰＣＰと生理食塩水の賦形薬を識別できるよう に訓練されたラットを用いて、５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４− ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、及び５−ニトロ−６，７−ジクロロ− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンについて試験を行った。各化合 物の投与量範囲は、脳及び行動に効果をもたらすに十分な高投与量で確実に試験 できるよう注意して選択した。 方法 それぞれ別に収容し、食餌摂取を制限した成熟した雄のスプレーグ・ドーリー ・ラット（ＣＯＢＳＣ ＤＮチャールズ・リバー・ファームズ、ウィルミントン 、ＤＥ）６匹を、被検動物とした。 装置．実験は、市販のレバーの２個ついた、音と光を減じるための仕切りに囲 まれたラットの操作チャンバーの中で行った。チャンバーは４５mgの小球を出す ディスペンサーを備え付けている。実験中は刺激光を点灯した。 訓練．この研究を始めるに先立って、毎日（月曜日から金曜日まで）３０分間 にわたり、一定の割合の３２のスケジュールのもとに、食餌補給を求めるときに はレバーを押すようラットを訓練した。訓練中は、片方のレバーにのみ応答した ときのみ食餌が補給され、正しくないレバーに応答したときは、正しいレバー についての一定の割合の要求事項を変えた。訓練中は、各レバーは２mg/kgのＰ ＣＰ、或いは生理食塩水の注射と対応させた。ＰＣＰと生理食塩水の訓練は二交 替制で行った。訓練は、被検動物が連続４回の訓練期間中、各期間を正しいレバ ーで始められるようになるまで続けた。訓練終了後（２〜３ヶ月）、試験を開始 した。 試験．一般化試験は一週間に２回（火曜日と金曜日）行った。試験の間の期間 は、動物にはＰＣＰと生理食塩水注射の訓練を続けさせた。先の訓練期間中に、 最初に一定の割合で正しいレバーを押し、正答率が８５％を超えたとき、試験を 行った。試験中はどちらのレバーに応答しても食餌は補給した。２．０mg/kgの ＰＣＰＮ及び生理食塩水の試験は、各投与量反応曲線を求める最初に行った。試 験は、ＰＣＰ（０．５、１．０、２．０、４．０、及び８．０mg/kg）、５−ク ロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオ ン（６．０、１２．５、及び２５mg/kg）、及び５−ニトロ−６，７−ジクロロ −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（２．０、４．０、６．０、 ８．０、及び１６．０mg/kg）について行った。５−クロロ−７−トリフルオル メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、及び５−ニトロ−６ ，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの試験に先立 って、０．５ｍl/kgのＤＭＳＯビヒクルについても試験を行った。 薬剤．フェンシクリジン塩酸塩は、ナショナル・インスティチュー卜・オン・ ドラッグ・アビュースから入手した。生理食塩水に溶かし、訓練及び試験の１５ 分前に１．０ml/kgを腹腔内に投与した。投与量は塩酸塩で示した。５−クロロ −７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、 及び５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオンは、どの投与量でも注射容量が０．５ml/kgとなるようにＤＭＳＯに溶か した。５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオン、及び５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキ サリン−２，３−ジオンとも、試験の４０分前に腹腔内に注射した。 データ解析．試験薬剤のＰＣＰ２．０mg/kgとの同等性は、ＰＣＰのレバーに 対する応答率の平均値に反映されている。行動に対する非特異的効果は、生理食 塩水コントロールに対する平均応答率の差に表れている。高い薬剤投与量での応 答率か０．０５秒未満しか下がらなければ、その試験におけるその被検動物のＰ ＣＰレバーへの応答率は群平均には含めなかった。こうしたのは、被検動物がひ どく損傷を受けている場合はレバー選択のデータを解釈するのが困難であること による。 結果 ５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２， ３−ジオン及び５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン −２，３−ジオンについての結果を図２３Ａ及び２３Ｂに示す。図の左側に、１ ．０mg/kgの生理食塩水、２mg/kgのＰＣＰ、及び０．５ml/kgのＤＭＳＯによる コントロール試験の結果を示す。生理食塩水、及びＤＭＳＯとも試験したいずれ の場合にもＯ％のＰＣＰレバー応答を示した（上の図）。ＰＣＰは、各投与量反 応曲線測定の前に試験したときは１００％のＰＣＰレバー応答を示した。このよ うに一貫して正確であるということが、この識別実験で典型的にみられることで ある。生理食塩水、ＰＣＰＮ及びＤＭＳＯ（下の図）のあとの応答率はいくぶん 変動しやすいが、ＰＣＰにもＤＭＳＯにも、生理食塩水によるコントロール試験 の応答率と異なった値を示させるだけの明確な効果はなかった。 異なった投与量のＰＣＰで試験したとき、ＰＣＰレバー応答は投与量依存的に 増加を示した。２mg/kg以上では１００％一般化できる。ＰＣＰ投与量が８mg/kg のときだけ応答率は減少したが、このことはこの方法が低投与量のＰＣＰ様の識 別剌激効果に特異的であることを示すものである。 ５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２， ３−ジオン及び５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン −２，３−ジオンのいずれも、試験したどの投与量においてもＰＣＰレバ−応答 を示さなかった。５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノ キサリン−２，３−ジオンは、１２．５、及び２５mg/kgにおいて投与量依存性 の応 答率の減少効果があった。５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキ ノキサリン−２，３−ジオンは、６、８、及び１６mg/kgにおいて応答率の減少 効果があった。これらのデータのばらつきを考慮すると、５−クロロ−７−トリ フルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンよりも、５− ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンか 応答率に対する効果において、確実に強力であると結論づけることはできない。 しかしながら、両化合物の、行動に対し活性を有する投与量範囲を評価できたこ とは明らかである。 検討及び結論 ５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２， ３−ジオン及び５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン −２，３−ジオンとも、ＰＣＰ様の識別刺激効果は全くなかった。この点では、 この実験において完全にＰＣＰの代用となりうるＰＣＰＮ ジゾシルピン、ケタ ミン、(＋)−Ｎ−アリルノルメタゾシン等のＰＣＰ部位に競合しないＮＭＤＡ拮 抗物質とは劇的に差を示した（ブラディ他、サイエンス．２１２：１７８−１８ ０（１９８２）：ウィレッツとバルスター、ヨ一ロッピイアン・ジャーナル・フ ァマコロジー．１４６：１６７−１６９（１９８８））。試験した化合物がラッ トにおいてＰＣＰ様効果を示せるということは、ヒトにおいてＰＣＰ様の精神病 類似の効果を示し、乱用の危険性があるということを予測させる。このように、 これらのデータから５−クロロ−７−トリフルオルメチル−１，４−ジヒドロキ ノキサリン−２，３−ジオン、及び５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジ ヒドロキノキサリン−２，３−ジオンともこれらＰＣＰ様の副作用がないと結論 づけることができよう。他方、これらのデータからではこれらの化合物に他の副 作用がないとは結論できず、ＰＣＰにより引き起こされる副作用に類似したもの ではないだろうと結論づけられるのみである。 実施例７８．マウスにおける５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ キ ノキサリン−２，３−ジオンによるＰＣＰ様の運動性刺激の欠如 序論 ＮＭＤＡレセプター拮抗物質、特にＮＭＤＡチャンネル遮断薬は醤歯類に行動 刺激を起こす（ケーク他、ジャーナル・ファマコロジカル・エクスペリメンタル ・セオリ．２４５：９６９（１９８８））。行動剌激はヒトにおけるＰＣＰの精 神病類似の副作用のもとになっていると考えられる（ケーク他、ジャーナル・フ ァマコロジカル・エクスペリメンタル・セオリ．２４５：９６９（１９８８）； トリックルバンク他、ヨーロッピイアン・ジャーナル・ファマコロジー．１６７ ：１２７−１３５（１９８９））。行動刺激は、ＭＫ８０１やＰＣＰ等のＮＭＤ Ａチャンネル遮断薬で特に顕著であるが、ＣＧＳＩ９７５５のような競合的ＮＭ ＤＡ拮抗物質によっても引き起こされる（トリックルバンク等、ヨーロッピイア ン・ジャーナル・ファマコロジー．１６７：１２７−１３５（１９８９））。 ５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジ オンが醤歯類において行動刺激効果があるかどうか試験するために、同化合物に ついて運動活動性試験を行った。５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒ ドロキノキサリン−２，３−ジオンは、麻酔剤レベル以下の投与量では、運動活 動性により判断する限り、行動刺激を引き起こさないことがわかった。対照的に 、ＭＫ０８１は麻酔作用に至らない投与量で運動行動に強い剌激を示した。これ らの結果から、５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン −２，３−ジオンはＰＣＰ様の行動刺激効果はないことが示唆される。 方法及び材料 雄のスイス／ウェブスター・マウス（２５〜３０g）はサイモンセンから入手 し、温度管理し、照明・暗黒の周期を１２時間とした部屋に８〜１０匹の群に分 けて収容した。食餌及び水は自由に摂取させた。 運動活動性はオムニテック運動活動性装置を用いて試験した。動物には、ＤＭ ＳＯ、或いは５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオンのＤＭＳＯ溶液を、０．１、０．２５、０．５、１、及び５mg/k gの投与量で腹腔内に注射した。注射容量は１ml/kgとした。次に動物を運動活動 性チャンバーに入れ、その運動行動を１５分間隔で４回連続して記録した。他の 動物には、生理食塩水又はＭＫ８０１の生理食塩水溶液を、０．１、０．２５、 ０．５、１、及び５mg/kgの投与量で注射（腹腔内）し、運動活動性を記録した 。 結果 ＭＫ８０１をスイス／ウェブスター・マウスに注射（腹腔内）すると、投与量 に依存して運動活動性か増加した（図２４）。最高の運動活動性レベルは、２回 目の１５分間隔で得られた。そこで、薬剤注射後２回目の１５分間隔における運 動活動性を図２４に示す。運動活動性のピークはＭＫ８０１の投与量が０．２５ mg/kgのときであった。ＭＫ８０１の投与量を更に増量しても、０．２５mg/kｇ の投与量のときに比べて運動活動性は低かった。ＭＫ８０１の投与量が５mg/kg のときには、運動活動性は低下し、ベースラインを下回った。対照的に、５−ニ トロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンはベ ースラインを超える運動活動性刺激を全く示さなかった（図２４）。５−ニトロ −６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの投与量 が５mg/kgのときには、運動活動性は低下し、ベースラインを下回った。より高 投与量の５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２， ３−ジオンについても試験した（１０、２０、及び５０mg/kg）。どの投与量で も運動活動性刺激を認めなかった。５０mg/kgの投与量では、動物は腹腔内注射 後３０分間全く正向反射を示さなかった。また５−ニトロ−６，７−ジクロロ− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン５０mg/kgの投与量では、麻酔 作用を示唆する痛覚応答の顕著な消失を認めた。 結論 ５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジ オンは、マウスに運動活動性刺激を示さなかった。対照的に、ＮＭＤＡチャンネ ル 遮断薬であるＭＫ−８０１は、強い運動活動性剌激を示したが、これはこの化合 物により引き起こされるＰＣＰ様の行動効果と矛盾しない。ＰＣＰ様の行動刺激 効果を欠いているということは、ＮＭＤＡ／グリシン拮抗物質である５−ニトロ −６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンには、他 種類のＮＭＤＡ拮抗物質の臨床開発を障害した行動刺激の副作用がないことを示 唆している。 この発明についてすべてを記載し終えたが、この分野で通常の技術レベルを持 つ人なら、この発明の範囲及び発明の実施に影響を及ぼすことなく、条件、製剤 化、その他の点において広くかつ同等の範囲で、同じことが実施できると理解で きるだろう。ここで引用した全ての特許及び出版物は、丸ごとこの中の参考文献 に完全に組み込まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 キーナ、ジョン・エフ・ダブリュ アメリカ合衆国97405 オレゴン、ユージ ーン、オニックス・ストリート 3854番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．そのような処置を必要とする動物に、グリシン結合部位に高親和性を示し 、ＰＣＰ副作用が無く、該動物の血液・脳関門を通過する化合物（但し、本化合 物は置換されまたは置換されない２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−ヒ ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンではない）の有効量を投与することを含む、発 作、虚血、ＣＮＳ損傷、低血糖または手術に関連したニューロン損失の処置また は予防法。 ２．化合物が約１００mg／動物体重kg以下のＥＤ50を示すものである、請求項 １記載の方法。 ３．化合物がグリシン結合部位に対してＫ1＝約５００nMまたはそれ以下の結 合親和性を示すものである、請求項１記載の方法。 ４．化合物が約１００mg／動物体重kgより大の投与量濃度で、回転棒運動失調 試験において運動失調副作用を示すものである、請求項１記載の方法。 ５．化合物が式： またはその互換異性体を有するものである、請求項１記載の方法 〔式中、Ｒ1はアミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキ ルまたはニトロである； Ｒ2は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロアルキ ルまたはハロである； Ｒ3はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノまたはハロアルキルで ある；そして Ｒ4は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである〕。 ６．Ｒ1がハロまたはニトロ、Ｒ2が水素またはハロ、Ｒ3がハロまたはハロア ルキルそしてＲ4が水素である、請求項５記載の方法。 ７．Ｒ1−Ｒ4の少なくとも一つがアミノまたはアシルアミノである、請求項５ 記載の方法。 ８．化合物が５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキ サリン−２，３−ジオン、５−クロロ−６−ニトロ−７−トリフルオロメチル− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−８−ニトロ−７ −トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５， ７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ− ６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−ブ ロモ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、 ５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジ オン、５−クロロ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジ オン、５，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５ −ブロモ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオンおよび５−ブロモ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２， ３−ジオンからなる群から選択されるものである、請求項１記載の方法。 ９．化合物が式： またはその互換異性体を有するものである、請求項１記載の方法 〔式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮ ＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ（式中、Ａｒはアリール基であ る）または式： （式中、Ｒ6は水素、低級Ｃ1-6アルキルまたはアリールである；Ｒ7は水素また は低級Ｃ1-6アルキルである；ｎは０から５の整数である；そしてＲ8は水素、Ｃ1-6 アルキルまたはアラルキルである）を有するラジカルである； Ｒ1はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロアルキルまたは ニトロである； Ｒ2は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロアルキ ルまたはハロである； Ｒ3はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノまたはハロアルキルで ある；そして Ｒ4は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである〕。 １０．そのような処置を必要とする動物に、６，７−ジクロロ−５−ニトロ− １,４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７−ジブロモ−５−ニト ロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−７−トリフ ルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ− ７−ブロモ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６ −クロロ−７−トリフルオロメチル−５−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリ ン−２，３−ジオンまたは６，７−ジフルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロ キノキサリン−２，３−ジオンの有効量を投与することを含む、発作、虚血、Ｃ ＮＳ損傷、低血糖または手術に関連したニューロン損失の処置または予防法。 １１．ニューロン損失が、手術中または直後に脳に溜まる気泡により起こるも のである、請求項１または１０記載の方法。 １２．ニューロン損失が、心肺バイパス手術により起こるものである、請求項 １または１０記載の方法。 １３．ニューロン損失が、頚終動脈切開手術により起こるものである、請求項 １または１０記載の方法。 １４．ニューロン損失が、痴呆がもたらす多発性発作により起こるものである 、請求項１または１０記載の方法。 １５．そのような処置を必要とする動物に、グリシン結合部位に高親和性を示 し、ＰＣＰ副作用が無く、該動物の血液・脳関門を通過する化合物（但し、本化 合物は置換されまたは置換されない２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒ ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンではない）の有効量を投与することを含む、ア ルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病およびダウン症候群から 選択された神経退行性疾患の処置または予防法。 １６．化合物が約２０mg／動物体重kg以下のＥＤ50を示すものである、請求項 １５記載の方法。 １７．化合物がグリシン結合部位に対してＫ1＝約５００nMまたはそれ以下の 結合親和性を示すものである、請求項１５記載の方法。 １８．化合物が約１００mg／動物体重kgより大の投与量濃度で、回転棒運動失 調試験において運動失調副作用を示すものである、請求項１５記載の方法。 １９．化合物が式： またはその互換異性体を有するものである、請求項１５記載の方法 〔式中、Ｒ1はアミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキ ルまたはニトロである； Ｒ2は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロアルキ ルまたはハロである； Ｒ3はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノまたはハロアルキルで ある；そして Ｒ4は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである〕。 ２０．Ｒ1がハロまたはニトロ、Ｒ2が水素またはハロ、Ｒ3がハロまたはハロ アルキルそしてＲ4が水素である、請求項１９記載の方法。 ２１．Ｒ1−Ｒ4の少なくとも一つがアミノまたはアシルアミノである、請求項 １９記載の方法。 ２２．化合物が５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロキノ キサリン−２,３−ジオン、５−クロロ−６−ニトロ−７−トリフルオロメチル −１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５−クロロ−８−ニトロ−７ −トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５,７ −ジクロロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５−クロロ−６, ７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５−ブロモ− ６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５,６,７, ８−テトラフルオロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５−クロ ロ−７−フルオロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５,７−ジ ブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５−ブロモ−７−ト リフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンおよび５− ブロモ−７−フルオロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンからなる 群から選択されるものである、請求項１５記載の方法。 ２３．化合物が６,７−ジクロロ−５−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリン −２,３−ジオン、６,７−ジブロモ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリ ン−２,３−ジオン、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロキ ノキサリン−２,３−ジオン、６−クロロ−７−ブロモ−５−ニトロ−１,４−ジ ヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、６−クロロ−７−トリフルオロメチル− ５−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンまたは６,７−ジフ ルオロ−５−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンである、請 求項１５記載の方法。 ２４．化合物が式： またはその互換異性体を有するものである、請求項１５記載の方法 〔式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮ ＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ（式中、Ａｒはアリール基であ る）または式： （式中、Ｒ6は水素、低級Ｃ1-6アルキルまたはアリールである；Ｒ7は水素また は低級Ｃ1-6アルキルである；ｎは０から５の整数である；そしてＲ8は水素、Ｃ1-6 アルキルまたはアラルキルである）を有するラジカルである； Ｒ1はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロアルキルまたは ニトロである； Ｒ2は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロアルキ ルまたはハロである； Ｒ3はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノまたはハロアルキルで ある；そして Ｒ4は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである〕。 ２５．そのような処置を必要とする動物に、グリシン結合部位に高親和性を示 し、ＰＣＰ副作用が無く、該動物の血液・脳関門を通過する化合物（但し、本化 合物は置換されまたは置換されない２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒ ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンではない）の有効量を投与することを含む、興 奮性アミノ酸の機能亢進の結果である不利益の処置または予防法。 ２６．化合物が約２０mg／動物体重kg以下のＥＤ50を示すものである、請求項 ２５記載の方法。 ２７．化合物がグリシン結合部位に対してＫ1＝約５００nMまたはそれ以下の 結合親和性を示すものである、請求項２５記載の方法。 ２８．化合物が約１００mg／動物体重kgより大の投与量濃度で、回転棒運動失 調試験において運動失調副作用を示すものである、請求項２５記載の方法。 ２９．化合物が式： またはその互換異性体を有するものである、請求項２５記載の方法 〔式中、Ｒ1はアミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキ ルまたはニトロである； Ｒ2は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロアルキ ルまたはハロである； Ｒ3はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノまたはハロアルキルで ある；そして Ｒ4は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである〕。 ３０．Ｒ1がハロまたはニトロ、Ｒ2が水素またはハロ、Ｒ3がハロまたはハロ アルキルそしてＲ4が水素である、請求項２９記載の方法。 ３１．Ｒ1−Ｒ4の少なくとも一つがアミノまたはアシルアミノである、請求項 ２９記載の方法。 ３２．化合物が５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロキノ キサリン−２,３−ジオン、５−クロロ−６−ニトロ−７−トリフルオロメチル −１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５−クロロ−８−ニトロ−７ −トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５,７ −ジクロロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５−クロロ−６, ７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５−ブロモ− ６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５,６,７, ８−テトラフルオロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５−クロ ロ−７−フルオロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５,７−ジ ブロモ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５−ブロモ−７−トリ フルオロメチル−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンおよび５−ブロ モ−７−フルオロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンからなる群か ら選択されるものである、請求項２９記載の方法。 ３３．化合物が６,７−ジクロロ−５−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリン −２,３−ジオン、６,７−ジブロモ−５−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリ ン−２,３−ジオン、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロキ ノキサリン−２,３−ジオン、６−クロロ−７−ブロモ−５−ニトロ−１,４−ジ ヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、６−クロロ−７−トリフルオロメチル− ５−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンまたは６,７−ジフ ルオロ−５−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンである、請 求項２５記載の方法。 ３４．化合物が式： またはその互換異性体を有するものである、請求項２５記載の方法 〔式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮ ＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ（式中、Ａｒはアリール基であ る）または式： （式中、Ｒ6は水素、低級Ｃ1-6アルキルまたはアリールである；Ｒ7は水素また は低級Ｃ1-6アルキルである；ｎは０から５の整数である；そしてＲ8は水素、Ｃ1-6 アルキルまたはアラルキルである）を有するラジカルである； Ｒ1はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロアルキルまたは ニトロである； Ｒ2は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロアルキ ルまたはハロである； Ｒ3はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノまたはハロアルキルで ある；そして Ｒ4は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである〕。 ３５．そのような処置を必要とする動物に、グリシン結合部位に高親和性を示 し、ＰＣＰ副作用が無く、該動物の血液・脳関門を通過する化合物（但し、本化 合物は置換されまたは置換されない２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒ ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンではない）の有効量を投与することを含む、Ｎ ＭＤＡ受容体の機能亢進の結果である不利益の処置または予防法。 ３６．化合物が約２０mg／動物体重kg以下のＥＤ50を示すものである、請求項 ３５記載の方法。 ３７．化合物がグリシン結合部位に対してＫ1＝約５００nMまたはそれ以下の 結合親和性を示すものである、請求項３５記載の方法。 ３８．化合物が約１００mg／動物体重kgより大の投与量濃度で、回転棒運動失 調試験において運動失調副作用を示すものである、請求項３５記載の方法。 ３９．化合物が式： またはその互換異性体を有するものである、請求項３５記載の方法 〔式中、Ｒ1はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロアルキ ルまたはニトロである； Ｒ2は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロアルキ ルまたはハロである； Ｒ3はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノまたはハロアルキルで ある；そして Ｒ4は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである〕。 ４０．Ｒ1がハロまたはニトロ、Ｒ2が水素またはハロ、Ｒ3がハロまたはハロ アルキルそしてＲ4が水素である、請求項３９記載の方法。 ４１．Ｒ1−Ｒ4の少なくとも一つがアミノまたはアシルアミノである、請求項 ３９記載の方法。 ４２．化合物が５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロキノ キサリン−２,３−ジオン、５−クロロ−６−ニトロ−７−トリフルオロメチル −１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５−クロロ−８−ニトロ−７ −トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５,７ −ジクロロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５−クロロ−６, ７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５−ブロモ− ６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５,６,７, ８−テトラフルオロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５−クロ ロ−７−フルオロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５,７−ジ ブロモ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５−ブロモ−７−トリ フルオロメチル−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンおよび５−ブロ モ−７−フルオロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンからなる群か ら選択されるものである、請求項３５記載の方法。 ４３．化合物が６,７−ジクロロ−５−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリン −２,３−ジオン、６,７−ジブロモ−５−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリ ン−２,３−ジオン、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロキ ノキサリン−２,３−ジオン、６−クロロ−７−ブロモ−５−ニトロ−１,４−ジ ヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、６−クロロ−７−トリフルオロメチル− ５−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンまたは６,７−ジフ ルオロ−５−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンである、請 求項３５記載の方法。 ４４．化合物が式： またはその互換異性体を有するものである、請求項３５記載の方法 〔式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮ ＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ（式中、Ａｒはアリール基であ る）または式： （式中、Ｒ6は水素、低級Ｃ1-6アルキルまたはアリールである；Ｒ7は水素また は低級Ｃ1-6アルキルである；ｎは０から５の整数である；そしてＲ8は水素、Ｃ1-6 アルキルまたはアラルキルである）を有するラジカルである； Ｒ1はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロアルキルまたは ニトロである； Ｒ2は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロアルキ ルまたはハロである； Ｒ3はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノまたはハロアルキルで ある；そして Ｒ4は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである〕。 ４５．そのような処置を必要とする動物に、グリシン結合部位に高親和性を示 し、ＰＣＰ副作用が無く、該動物の血液・脳関門を通過する化合物（但し、本化 合物は置換されまたは置換されない２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒ ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンではない）の有効量を投与することを含む、慢 性疼痛の処置または予防法。 ４６．化合物が約２０mg／動物体重kg以下のＥＤ50を示すものである、請求項 ４５記載の方法。 ４７．化合物がグリシン結合部位に対してＫ1＝約５００nMまたはそれ以下の 結合親和性を示すものである、請求項４５記載の方法。 ４８．化合物が約１００mg／動物体重kgより大の投与量濃度で、回転棒運動失 調試験において運動失調副作用を示すものである、請求項４５記載の方法。 ４９．化合物が式： またはその互換異性体を有するものである、請求項４５記載の方法 〔式中、Ｒ1はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロアルキ ルまたはニトロである； Ｒ2は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロアルキ ルまたはハロである； Ｒ3はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノまたはハロアルキルで ある；そして Ｒ4は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである〕。 ５０．Ｒ1がハロまたはニトロ、Ｒ2が水素またはハロ、Ｒ3がハロまたはハロ アルキルそしてＲ4が水素である、請求項４９記載の方法。 ５１．Ｒ1−Ｒ4の少なくとも一つがアミノまたはアシルアミノである、請求項 ４９記載の方法。 ５２．化合物が５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロキノ キサリン−２,３−ジオン、５−クロロ−６−ニトロ−７−トリフルオロメチル −１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５−クロロ−８−ニトロ−７ −トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５,７ −ジクロロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５−クロロ−６, ７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５−ブロモ− ６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５,６,７, ８−テトラフルオロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５−クロ ロ−７−フルオロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５,７−ジ ブロモ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５−ブロモ−７−トリ フルオロメチル−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンおよび５−ブロ モ−７−フルオロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンからなる群か ら選択されるものである、請求項４９記載の方法。 ５３．化合物が６,７−ジクロロ−５−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリン −２,３−ジオン、６,７−ジブロモ−５−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリ ン−２,３−ジオン、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロキ ノキサリン−２,３−ジオン、６−クロロ−７−ブロモ−５−ニトロ−１,４−ジ ヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、６−クロロ−７−トリフルオロメチル− ５−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンまたは６,７−ジフ ルオロ−５−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンである、請 求項４５記載の方法。 ５４．化合物が式： またはその互換異性体を有するものである、請求項４５記載の方法 〔式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮ ＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ（式中、Ａｒはアリール基であ る）または式： （式中、Ｒ6は水素、低級Ｃ1-6アルキルまたはアリールである；Ｒ7は水素また は低級Ｃ1-6アルキルである；ｎは０から５の整数である；そしてＲ8は水素、Ｃ1-6 アルキルまたはアラルキルである）を有するラジカルである； Ｒ1は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである； Ｒ2は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロアルキ ルまたはハロである； Ｒ3は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロまたはハロアル キルである；そして Ｒ4は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである〕。 ５５．慢性疼痛が動物の手術の結果である、請求項４５記載の方法。 ５６．そのような処置を必要とする動物に、グリシン結合部位に高親和性を示 し、ＰＣＰ副作用が無く、該動物の血液・脳関門を通過する化合物の有効量を投 与することを含む、不安の処置または予防法。 ５７．化合物が約２０mg／動物体重kg以下のＥＤ50を示すものである、請求項 ５６記載の方法。 ５８．化合物がグリシン結合部位に対してＫ1＝約５００nMまたはそれ以下の 結合親和性を示すものである、請求項５６記載の方法。 ５９．化合物が約１００mg／動物体重kgより大の投与量濃度で、回転棒運動失 調試験において運動失調副作用を示すものである、請求項５６記載の方法。 ６０．化合物が式： またはその互換異性体を有するものである、請求項５６記載の方法 〔式中、Ｒ1はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロアルキ ルまたはニトロである； Ｒ2は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロアルキ ルまたはハロである； Ｒ3はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノまたはハロアルキルで ある；そして Ｒ4は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである〕。 ６１．Ｒ1がハロまたはニトロ、Ｒ2が水素またはハロ、Ｒ3がハロまたはハロ アルキルそしてＲ4が水素である、請求項６０記載の方法。 ６２．Ｒ1−Ｒ4の少なくとも一つがアミノまたはアシルアミノである、請求項 ６０記載の方法。 ６３．化合物が５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロキノ キサリン−２,３−ジオン、５−クロロ−６−ニトロ−７−トリフルオロメチル −１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５−クロロ−８−ニトロ−７ −トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５,７ −ジクロロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５−クロロ−６, ７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５−ブロモ− ６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５,６,７, ８−テトラフルオロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５−クロ ロ−７−フルオロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５,７−ジ ブロモ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、５−ブロモ−７−トリ フルオロメチル−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンおよび５−ブロ モ−７−フルオロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンからなる群か ら選択されるものである、請求項５６記載の方法。 ６４．化合物が６,７−ジクロロ−５−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリン −２,３−ジオン、６,７−ジブロモ−５−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリ ン−２,３−ジオン、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロキ ノキサリン−２,３−ジオン、６−クロロ−７−ブロモ−５−ニトロ−１,４−ジ ヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、６−クロロ−７−トリフルオロメチル− ５−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンまたは６,７−ジフ ルオロ−５−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンである、請 求項５６記載の方法。 ６５．化合物が式： またはその互換異性体を有するものである、請求項５６記載の方法 〔式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮ ＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ（式中、Ａｒはアリール基であ る）または式： （式中、Ｒ6は水素、低級Ｃ1-6アルキルまたはアリールである；Ｒ7は水素また は低級Ｃ1-6アルキルである；ｎは０から５の整数である；そしてＲ8は水素、Ｃ1-6 アルキルまたはアラルキルである）を有するラジカルである； Ｒ1はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロアルキルまたは ニトロである； Ｒ2は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロアルキ ルまたはハロである； Ｒ3はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノまたはハロアルキルで ある；そして Ｒ4は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである〕。 ６６．そのような処置を必要とする動物に、グリシン結合部位に高親和性を示 し、ＰＣＰ副作用が無く、該動物の血液・脳関門を通過する化合物（但し、本化 合物は置換されまたは置換されない２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３− ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンではない）の有効量を投与することを含む、 痙攣の処置または予防法。 ６７．化合物が約２０mg／動物体重kg以下のＥＤ50を示すものである、請求項 ６６記載の方法。 ６８．化合物がグリシン結合部位に対してＫi＝約５００nMまたはそれ以下の 結合親和性を示すものである、請求項６６記載の方法。 ６９．化合物が約１００mg／動物体重kgより大の投与量濃度で、回転棒運動失 調試験において運動失調副作用を示すものである、請求項６６記載の方法。 ７０．化合物が式： またはその互換異性体を有するものである、請求項６６記載の方法 〔式中、Ｒ1はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロアルキ ルまたはニトロである： Ｒ2は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロアルキ ルまたはハロである： Ｒ3はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノまたはハロアルキルで ある；そして Ｒ4は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである〕。 ７１．Ｒ1がハロまたはニトロ、Ｒ2が水素またはハロ、Ｒ3がハロまたはハロ アルキルそしてＲ4が水素である、請求項７０記載の方法。 ７２．Ｒ1−Ｒ4の少なくとも一つがアミノまたはアシルアミノである、請求項 ７０記載の方法。 ７３．化合物が５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノ キサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−６−ニトロ−７−トリフルオロメチル −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−８−ニトロ− ７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５ ，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ −６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５− ブロモ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン 、５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオン、５−クロロ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオン、５，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、 ５−ブロモ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオンおよび５−ブロモ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２ ，３−ジオンからなる群から選択されるものである、請求項７０記載の方法。 ７４．化合物が６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリ ン−２，３−ジオン、６，７−ジブロモ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキ サリン−２，３−ジオン、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒ ドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−ブロモ−５−ニトロ−１ ，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−トリフルオロ メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンまたは６ ，７−ジフルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオ ンである、請求項６６記載の方法。 ７５．化合物が式： またはその互換異性体を有するものである、請求項６６記載の方法 〔式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ）−ＮＨＣＯＮ ＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ（式中、Ａｒはアリール基であ る）または式： （式中、Ｒ6は水素、低級Ｃ1-6アルキルまたはアリールである：Ｒ7は水素また は低級1-6Ｃアルキルである：ｎは０から５の整数である；そしてＲ8は水素、Ｃ1-6 アルキルまたはアラルキルである）を有するラジカルである： Ｒ1はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロアルキルまたは ニトロである： Ｒ2は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロアルキ ルまたはハロである： Ｒ3はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノまたはハロアルキルで ある；そして Ｒ4は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである〕。 ７６．そのような処置を必要とする動物に、グリシン結合部位に高親和性を示 し、ＰＣＰ副作用が無く、該動物の血液・脳関門を通過する化合物の有効量を投 与することを含む、麻酔誘発法。 ７７．化合物が約２０mg／動物体重kg以下のＥＤ50を示すものである、請求項 ７６記載の方法。 ７８．化合物がグリシン結合部位に対してＫi＝約５００nMまたはそれ以下の 結合親和性を示すものである、請求項７６記載の方法。 ７９．化合物が約１００mg／動物体重kgより大の投与量濃度で、回転棒運動失 調試験において運動失調副作用を示すものである、請求項７６記載の方法。 ８０．化合物が： またはその互換異性体を有するものである、請求項７６記載の方法 〔式中、Ｒ1はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロアルキ ルまたはニトロである： Ｒ2は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロアルキ ルまたはハロである： Ｒ3はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノまたはハロアルキルで ある：そして Ｒ4は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである〕。 ８１．Ｒ1がハロまたはニトロ、Ｒ2が水素またはハロ、Ｒ3がハロまたはハロ アルキルそしてＲ4が水素である、請求項８０記載の方法。 ８２．Ｒ1−Ｒ4の少なくとも一つがアミノまたはアシルアミノである、請求項 ８０記載の方法。 ８３．化合物が５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノ キサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−６−ニトロ−７−トリフルオロメチル −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−８−ニトロ− ７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５ ，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ −６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５− ブロモ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン 、５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオン、５−クロロ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオン、５，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、 ５−ブロモ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオンおよび５−ブロモ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２ ，３−ジオンからなる群から選択されるものである、請求項７６記載の方法。 ８４．化合物が６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリ ン−２，３−ジオン、６，７−ジブロモ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキ サリン−２，３−ジオン、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒ ドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−ブロモ−５−ニトロ−１ ，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−トリフルオロ メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンまたは６ ，７−ジフルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオ ンである、請求項７６記載の方法。 ８５．化合物が式： またはその互換異性体を有するものである、請求項７６記載の方法 〔式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮ ＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ（式中、Ａｒはアリール基であ る）または式： （式中、Ｒ6は水素、低級Ｃ1-6アルキルまたはアリールである；Ｒ7は水素また は低級Ｃ1-6アルキルである；ｎは０から５の整数である：そしてＲ8は水素、Ｃ1-6 アルキルまたはアラルキルである）を有するラジカルである； Ｒ1は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである： Ｒ2は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロアルキ ルまたはハロである： Ｒ3は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロまたはハロアル キルである：そして Ｒ4は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである〕。 ８６．そのような処置を必要とする動物に、グリシン結合部位に高親和性を示 し、ＰＣＰ副作用が無く、該動物の血液・脳関門を通過する化合物の有効量を投 与することを含む、精神病の処置または予防法。 ８７．化合物が約２０mg／動物体重kg以下のＥＤ50を示すものである、請求項 ８６記載の方法。 ８８．化合物がグリシン結合部位に対してＫi＝約５００nMまたはそれ以下の 結合親和性を示すものである、請求項８６記載の方法。 ８９．化合物が約１００mg／動物体重kgより大の投与量濃度で、回転棒運動失 調試験において運動失調副作用を示すものである、請求項８６記載の方法。 ９０．化合物が式： またはその互換異性体を有するものである、請求項８６記載の方法 〔式中、Ｒ1はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロアルキ ルまたはニトロである： Ｒ2は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロアルキ ルまたはハロである： Ｒ3はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノまたはハロアルキルで ある：そして Ｒ4は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである〕。 ９１．Ｒ1がハロまたはニトロ、Ｒ2が水素またはハロ、Ｒ3がハロまたはハロ アルキルそしてＲ4が水素である、請求項９０記載の方法。 ９２．Ｒ1−Ｒ4の少なくとも一つがアミノまたはアシルアミノである、請求項 ９０記載の方法。 ９３．化合物が５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノ キサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−６−ニトロ−７−トリフルオロメチル −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−８−ニトロ− ７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５ ，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ −６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５− ブロモ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン 、５，６，７， ８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−ク ロロ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，７ −ジブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−ブロモ−７ −トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンおよび ５−ブロモ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンか らなる群から選択されるものである、請求項８６記載の方法。 ９４．化合物が６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリ ン−２，３−ジオン、６，７−ジブロモ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキ サリン−２，３−ジオン、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒ ドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−ブロモ−５−ニトロ−１ ，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−トリフルオロ メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンまたは６ ，７−ジフルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオ ンである、請求項８６記載の方法。 ９５．化合物が式： またはその互換異性体を有するものである、請求項８６記載の方法 〔式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮ ＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ（式中、Ａｒはアリール基であ る）または式： （式中、Ｒ6は水素、低級Ｃ1-6アルキルまたはアリールである；Ｒ7は水素また は低級Ｃ1-6アルキルである：ｎは０から５の整数である；そしてＲ8は水素、Ｃ1-6 アルキルまたはアラルキルである）を有するラジカルである； Ｒ1は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである： Ｒ2は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロアルキ ルまたはハロである： Ｒ3は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロまたはハロアル キルである：そして Ｒ4は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである〕。 ９６．そのような処置を必要とする動物に、５，７−ジクロロ−１，４−ジヒ ドロキノキサリン−２，３−ジオンまたは薬理学的に許容可能なその塩の有効量 を投与することを含む、睡眠誘発法。 ９７．化合物が薬理学的に許容可能な担体を含む医薬組成物の一部として投与 される、請求項１、１０、１５、２５、３５、４５、５６、６６、７６、８６お よび９６のいずれか１項に記載の方法。 ９８．グリシン結合部位に高親和性を示し、ＰＣＰ副作用が無く、該動物の血 液・脳関門を通過する化合物（但し、本化合物は置換されまたは置換されない２ ，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンで はない）。 ９９．約２０mg／動物体重kg以下のＥＤ50を示すものである、請求項９８記載 の化合物。 １００．グリシン結合部位に対してＫi＝約５００nMまたはそれ以下の結合親 和性を示すものである、請求項９８記載の化合物。 １０１．約１００mg／動物体重kgより大の投与量濃度で、回転棒運動失調試験 において運動失調副作用を示すものである、請求項９８記載の化合物。 １０２．式： またはその互換異性体を有するものである、請求項９８記載の化合物 〔式中、Ｒ1はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロアルキ ルまたはニトロである； Ｒ2はアミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロアルキルまた はハロである： Ｒ3はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノまたはハロアルキルで ある；そして Ｒ4は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである〕。 １０３．Ｒ1がハロまたはニトロ、Ｒ2がハロ、Ｒ3がハロまたはハロアルキル そしてＲ4が水素である、請求項１０２記載の化合物。 １０４．Ｒ1−Ｒ4の少なくとも一つがアミノまたはアシルアミノである、請求 項１０２記載の方法。 １０５．６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２ ，３−ジオン、５−クロロ−６−ニトロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジ ヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−６，７−ジフルオロ−１， ４− ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１ ，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，６，７，８−テトラフルオ ロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−ブロモ −５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ− ７−トリフルオロメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオンおよび６，７−ジフルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリ ン−２，３−ジオンからなる群から選択されるものである、請求項９８記載の化 合物。 １０６．６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２ ，３−ジオンである、請求項９８記載の化合物。 １０７．６，７−ジブロモ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２ ，３−ジオンである、請求項９８記載の化合物。 １０８．５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリ ン−２，３−ジオン、５−クロロ−８−ニトロ−７−トリフルオトメチル−１， ４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−８−ニトロ−７−ト リフルオトメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロ ロ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，７− ジブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−ブロモ−７− トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−ク ロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオ ンおよび５−ブロモ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオンからなる群から選択される化合物。 １０９．式： またはその互換異性体を有するものである、化合物 〔式中、Ｒはヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ 、−ＮＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ（式中、Ａｒはアリール基である）ま たは式： （式中、Ｒ6は水素、低級Ｃ1-6アルキルまたはアリールである；Ｒ7は水素また は低級Ｃ1-6アルキルである：ｎは０から５の整数である：そしてＲ8は水素、Ｃ1-6 アルキルまたはアラルキルである）を有するラジカルである； Ｒ1はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロアルキルまたは ニトロである； Ｒ2はアミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロアルキルまた はハロである： Ｒ3はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノまたはハロアルキルで ある；そして Ｒ4は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである〕。 １１０．式： またはその互換異性体を有するものである、化合物 〔式中、Ｒはアミノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯ ＣＨ2Ａｒまたは−ＣＯＣＨ2Ａｒである； Ｒ1は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである； Ｒ2は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロアルキ ルまたはハロである； Ｒ3は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロまたはハロアル キルである；そして Ｒ4は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである〕 １１１．Ｒ1がハロまたはニトロ、Ｒ2が水素またはハロ、Ｒ3がハロまたはハ ロアルキルそしてＲ4が水素である、請求項１１０記載の化合物。 １１２．Ｒ1−Ｒ4の少なくとも一つがアミノまたはアシルアミノである、請求 項１１０記載の化合物。 １１３．請求項９８および１０８のいずれか１項に記載の化合物および薬理学 的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。 １１４．１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンのアンモニウム塩。 １１５．コリン塩である、請求項１１４記載のアンモニウム塩。 １１６．トリス塩である、請求項１１４記載のアンモニウム塩。 １１７．ビス−トリス−プロパン塩である、請求項１１４記載のアンモニウム 塩。 １１８．Ｎ−メチルグルカミン塩である、請求項１１４記載のアンモニウム塩 。 １１９．アルギニン塩である、請求項１１４記載のアンモニウム塩。 １２０．１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンが式： またはその互換異性体を有するものである、請求項１１４記載のアンモニウム塩 〔式中、Ｒ1は水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ アルキルまたはニトロである； Ｒ2は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロアルキ ルまたはハロである； Ｒ3は水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロ またはハロアルキルである；そして Ｒ4は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである〕。 １２１．１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンが式： またはその互換異性体を有するものである、請求項１１４記載のアンモニウム塩 〔式中、Ｒはヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ 、−ＮＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ（式中、Ａｒはアリール基である）ま たは式： （式中、Ｒ6は水素、低級Ｃ1-6アルキルまたはアリールである；Ｒ7は水素また は低級Ｃ1-6アルキルである；ｎは０から５の整数である；そしてＲ8は水素、Ｃ1-6 アルキルまたはアラルキルである）を有するラジカルである； Ｒ1は水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロア ルキルまたはニトロである； Ｒ2は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロアルキ ルまたはハロである； Ｒ3は水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノまたはハロアル キルである；そして Ｒ4は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである〕。 １２２．１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンが式： またはその互換異性体を有するものである、請求項１１４記載のアンモニウム塩 〔式中、Ｒはアミノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯ ＣＨ2Ａｒまたは−ＣＯＣＨ2Ａｒである； Ｒ1は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである； Ｒ2は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロまたは ハロアルキルである； Ｒ3は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロまたはハロアル キルである；そして Ｒ4は水素、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル またはニトロである〕。 １２３．テトラ−Ｃ1-6アルキルアミン、トリ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ1-6アルカ ノ−ルアミン、Ｃ6-12−アラルキル−Ｃ1-6トリアルキルアミン、エチレンジア ミン、ジエチレントリアミン、Ｎ−メチルエタノールアミン、ジ−（２−エタノ ール）アミン、トリ−（２−エタノールアミン）、スペルミジン、スペルミン、 アミノカルボハイドレート、Ｎ−メチルグルカミン、アルギニン、Ｎ−Ｃ1-6− アルキルグアニジン、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-6−アルキルグアニジン、Ｎ，Ｎ’−ジ −Ｃ1-6−アルキルグアニジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリ−Ｃ1-6−アルキルグアニジ ン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−Ｃ1-6−アルキルグアニジン、ビグアミジン 、Ｎ−Ｃ1-6アルキルビグアニジン、Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6ジアルキルビグアニジン、Ｎ ，Ｎ’−Ｃ1-6ジアルキルビグアニジン、アミジン、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミジン 、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンおよびトリスから なる群から選択されたアミノ化合物の塩である、請求項１１４記載のアンモニウ ム塩。 １２４．５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２ ，３−ジオンのトリス塩を含む組成物。 １２５．５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリ ン−２，３−ジオンのビス−トリス塩を含む組成物。 １２６．５−ニトロ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２ ，３−ジオンまたは５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドキノ キサリン−２，３−ジオンのＮ−メチルグルカミン塩を含む組成物。 １２７．対応するＮ−アミノ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオ ンを得るために、式： またはその互換異性体を有する１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン 〔式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮ ＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ（式中、Ａｒはアリール基であ る）または式： （式中、Ｒ6は水素、低級Ｃ1-6アルキルまたはアリールである；Ｒ7は水素また は低級Ｃ1-6アルキルである；ｎは０から５の整数である：そしてＲ8は水素、Ｃ1-6 アルキルまたはアラルキルである）を有するラジカルである； Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキルまたはニトロである； Ｒ2は水素、ニトロ、アシルアミノ、ハロまたはハロアルキルである； Ｒ3は水素、アシルアミノ、ハロまたはハロアルキルである；そして Ｒ4は水素、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキルまたはニトロである〕を、ヒド ロキシルアミン−Ｏ−スルフォン酸と塩基性条件下で反応させることにより得た 、Ｎ−アミノ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン。
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