KR19980701668A - 글리신/ｎｍｄａ 수용체 길항물질의 아자 및 아자 (ｎ-옥시) - Google Patents

글리신/ｎｍｄａ 수용체 길항물질의 아자 및 아자 (ｎ-옥시) Download PDF

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시옹 카이 수이
브이. 마틴 블라디미르
조우 장-린
엠. 나브라틸 제임스
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에이시어 파마슈티칼스, 인코오포레이티드
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Abstract

본 발명은 발작, 국소빈혈, CNS 외상, 저혈당증 및 수술과 관련된 뉴우론 손실의 치료 또는 예방 방법; 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병 및 다운증후군으로 구성되는 군으로부터 선택되는 신경퇴화성 질병의 치료 방법; 흥분성 아미노산의 과활성의 유해한 결과의 치료 또는 예방 방법; 불안, 만성 통증, 경련, 의 치료 방법; 마취를 유도하는 방법; 뿐만 아니라 마취 내성을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이러한 치료 또는 예방이 필요한 동물에게 글리신 수용체에 높은 친화성으로 결합하는 4-히드록시디히드로퀴놀론, 테트라히드로퀴놀린-트리온-옥심 및 하기 화학식 I의 퀴녹살론의 치환 또는 비치환된 피리딘 및 피리딘 (N-옥사이드) 유사체, 이의 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드를 투여하는 단계를 포함한다:
화학식 I
상기 식에서,
A, D, E 및 G 는 개별적으로 탄소 또는 질소이나, A, D, E 및 G 중 2개 이상은 탄소를 의미하고, A, D, E 및 G중 하나 또는 두 개는 질소를 의미하고;
Rx, Ry및 Rz는 A, D, E 및 G와 함께 질소 원자의 배치에 의해 허용할 수 있는 최대 범위를 초과하지 않는 2 또는 3개의 치환체를 나타내는데, 상기 치환체는 개별적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로, 할로알킬, 시아노, 시안아미도, 디시아노메틸, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 히드록시, 카르복시, 아실아미노, 알킬설포닐, 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 트리알킬실릴-치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릴옥시기, 아르알콕시 또는 할로알콕시일 수 있으나, 단 G 가 탄소인 경우, G 는 단지 수소 또는 불소중 하나에 의해 치환될 수 있으며;
R1은 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설포닐, 1-알키닐, -COR, -CO2R, -C(O)SR, 시안아미도, 트리시아노메틸, -N(CN)2, -C(CN)2-R, -C(=C(CN)2)-R, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 의미하고;
R 은 임의 치환될 수 있는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐을 의미한다.

Description

글리신/ＮＭＤＡ 수용체 길항물질의 아자 및 아자 (Ｎ-옥시) 유사체
글루타메이트는 뇌에서 주된 흥분성 신경전달물질로 생각된다. CNS 내에는 글루타메이트 수용체의 주된 3가지 아형이 존재한다. 이들의 통명은 카이네이트, AMPA 및 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체이다[참조: Watkins 및 Olverman, Trends in Neurosci. 7:265--272 (1987)]. NMDA 수용체는 실제로 뇌의 모든 뉴우론의 막에서 발견된다. NMDA 수용체는 리간드에 의해 개폐되는 양이온 채널(ligand-gated cation channels)이며, 상기 채널이 글루타메이트 또는 아스파테이트(비선택성, 내인성 작용물질) 또는 NMDA(선택성, 합성 작용물질)에 의해 활성화되는 경우, Na+, K+및 Ca++을 투과시킨다[참조: Wong Kemp, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 31:401-425 (1991)].
글루타메이트 단독으로는 NMDA 수용체를 활성화시키지 못한다. 글루타메이트에 의해 활성화되기 위해서는, 우선 NMDA 수용체는 수용체 단백질 상에서 글루타메이트/NMDA 결합 위치로부터 분리된 글리신 결합 위치에서 글리신과 특이적이고, 높은 친화성으로 결합하여야만 한다[참조: Johnson Ascher, Nature 325:329-331 (1987)]. 따라서, 글리신은 NMDA 수용체/채널 복합체에서 필수적인 보조 작용물질이다[참조: Kemp, J.A. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:6547-6550 (1988)].
또한, 글루타메이트/NMDA 및 글리신을 위한 결합 위치 이외에, NMDA 수용체는 기능적으로 중용한 다수의 결합 위치를 보유하고 있다. 이들은 Mg++, Zn++, 폴리아민, 아라키돈산 및 페시클리딘(PCP)을 위한 결합 위치를 포함한다[참조: Reynolds Miller, Adv. in Pharmacol. 21: 101-126 (1990); Miller, B. 등, Nature 355: 722-725 (1992)]. PCP 결합 위치-현재는 PCP 수용체로 통칭함-는 NMDA 수용체/채널 복합체의 이온 투과 담체의 세공 내에 위치하고 있다[참조: Wong, E.H.F. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83: 7104-7108 (1986); Huettner 및 Bean, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:1307-1311 (1988); MacDonald, J.F. 등, Neurophysiol. 58: 251-266 (1987)]. PCP 가 PCP 수용체에 접근하기 위해서는, 우선 상기 채널은 글루타메이트 또는 글리신에 의해 개방되어야만 한다. 글루타메이트 및 글리신 부재하에서도 소량의 PCP 결합이 발생할 수 있음을 제시한 몇몇 연구 결과가 없는 것은 아니지만[참조: Sircar Zukin, Brain Res. 556: 280-284 (1991)], 글루타메이트 및 글리신 부재하에서, PCP는 PCP 수용체에 결합할 수 없다. PCP 가 일단 PCP 수용체에 결합하게 되면, 개방 채널을 통한 이온 흐름이 차단된다. 따라서, PCP는 개방 채널 차단체이고, NMDA 수용체/채널 복합체에서 비경쟁적 글루타메이트 길항물질이다.
PCP 수용체에 결합하는 가장 효능있고, 선택적인 약물중 하나는 항경련제 MK-801 이다. 상기 약물의 PCP 수용체에서의 Kd는 약 3 nM이다[참조: Wong, E.H.F. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:7104-7108 (1986)].
PCP 및 MK-801 둘 뿐만 아니라 기타 PCP 수용체 리간드, 예를 들어 덱스트로메토르판, 케타민 및 N,N,N'-삼치환된 구아니딘은 시험관내 뿐만 아니라 생체 내에서도 신경보호성 효과를 나타낸다[참조: Gill, R. 등, J. Neurosci. 7:3343-3349 (1987); Keana, J.F.W. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:5631-5635 (1989); Steinberg, G.K. 등, Neuroscience Lett. 89:193-197 (1988); Church, J. 등, in Sigma and Phencyclidine-Like Compounds as Molecular Probes in Biology, Domino Kamenka, eds., NPP Books, Ann Arbor, pp. 747-756 (1988)]. 이들 약물의 잘 특정된 신경보호성 효과는 뇌 국소빈혈 증상(예를 들어, 발작, 심장 마비 국소빈혈등)에서 과량의 글루타메이트 방출에 의해 과도하게 활성화된 NMDA 수용체 채널을 통해 뉴우론 내로 과량의 Ca++유입을 차단할 수 있는 그들의 능력에 기인하는 것이다[참조: Collins, R.C., Metabol. Br. Dis. 1:231-240 (1986); Collins, R.C. 등, Annals Int. Med. 110: 992-1000 (1989)].
그러나, 발작의 국소빈혈 구조제로서 이들 PCP 수용체 약물의 치료적 이용가능성은 매우 낮은데, 그 이유는 이들 약물이 이들 약물과 PCP 수용체와의 상호작용에 기인하는 것으로 생각되는 강한 PCP와 유사한 행동학적 부작용을 나타내기 때문이다[참조: Tricklebank, M.D. 등, Eur. J. Pharmacol. 167: 127-135 (1989); Kock, W. 등, J. Pharmacol. Exp. Ther. 245:969 (1989); Willets Balster, Neuropharcology 27: 1249 (1988)]. 이들 PCP와 유사한 행동학적 부작용으로 인해 MK801은 국소빈혈 구조제로서의 임상적 개발이 어려운 것으로 생각된다. 또한, 이들 PCP 수용체 리간드는 PCP 자체를 남용하는 경향에 의해 입증되는 바와 같이 상당한 남용 가능성을 나타내는 것으로 생각된다.
PCP 수용체 리간드의 PCP와 유사한 행동학적 효과는 동물 모델로 입증할 수 있다: PCP 및 관련 PCP 수용체 리간드는 설치류에서 행동학적 흥분(과다보행)의 원인이 되며[참조: Tricklebamk, M.D. 등, Eur. J. Pharmacol. 167:127-135 (1989)], 비둘기에서는 특징적인 카탈렙시의 원인이 된다[참조: Koek, W. 등, J. Pharmacol. Exp. Ther. 245:969 (1989); Willets Balster, Neuropharmacology 27:1249 (1988)]; 또한, 약물 분별 패러다임에서, 이들 약물의 PCP 수용체 친화성과 그들의 PCP-적합한 반응 행동을 유도할 수 있는 능력간에는 강한 상호작용이 존재한다[참조: Zukin, S.R. 등, Brain Res. 294:174 (1984); Bardy, K.T. 등, Science 215:178 (1982); Tricklebank, M.D. 등, Eur. J. Pharmacol. 141:497 (1987)].
CGS 19755 및 LY274614 같은 NMDA 수용체의 글루타메이트 결합 위치에서 경쟁적 길항물질로서의 약물 작용은 신경보호성 효능을 보유하는데, 그 이유는 PCP 수용체 리간드와 같이 이들 약물은 국소빈혈에서 NMDA 수용체/채널을 통한 과량의 Ca++흐름을 예방할 수 있기 때문이다[참조: Boast, C.A. 등, Brain Res. 442:345-348 (1988); Schoepp, D.D. 등, J. Neural. Trans. 85:131-143 (1991)]. 그러나, 경쟁적 NMDA 수용체 길항물질은 동물 모델에서 MK-801 및 PCP와 같이 효능있는 것은 아니지만, PCP와 유사한 행동학적 부작용(행동학적 흥분, PCP 약물 분별 테스트에서의 활성)을 보유한다[참조: Tricklebank, M.D. 등, Eur. J. Pharmacol. 167:127-135 (1989)].
NMDA 수용체 채널 활성화를 억제하는 다른 방법은 NMDA 수용체의 글리신 결합 위치에서 길항물질을 이용하는 것이다. 글리신은 글리신 결합 위치에 결합하여 글루타메이트로 하여금 채널을 개방하도록 하여야만 하기 때문에[참조: Johnson Ascher, Nature 325:329-331 (1987); Kemp, J.A. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 6547-6550 (1988)], 글리신 길항물질은 다량의 글루타메이트가 존재하는 경우에도 NMDA 수용체 채널을 통한 이온 흐름을 완전히 예방할 수 있다.
최근 생체내 미세투석 연구 결과, 쥐 국소 국소빈혈 모델에서 국소빈혈성 뇌 부위에서 글루타메이트 방출은 크게 증가하였지만, 글리신 방출의 현저한 증가는 없었음이 학인되었다[참조: Globus, M.Y.T. 등, J. Neurochem. 57:470-478 (1991)]. 따라서, 이론적으로 글리신 길항물질은 매우 강력한 신경보호제이어야만 하는데, 그 이유는 글리신 길항물질이 비경쟁적으로 글루타메이트에 의한 NMDA 채널의 개방을 예방할 수 있으며, 따라서 경쟁적 NMDA 길항물질과는 달리 국소빈혈성 뇌 부위에서 방출되는 내인성 글루타메이트의 큰 농도를 극복할 필요가 없는 것이다.
또한, 글리신 길항물질은 글루타메이트/NMDA 또는 PCP 결합 위치에서 작용하여 NMDA 채널 개방을 방지하지 않기 때문에, 이들 약물은 PCP 수용체 리간드 및 경쟁적 NMDA 수용체 길항물질 둘다에 의해 나타나는 PCP와 유사한 행동학적 부작용의 원인이 될 수 없다[참조: Tricklebank, M.D. 등, Eur. J. Pharmacol. 167:127-135 (1989); Koek, W. 등, J. Pharmacol. Exp. Ther. 245:969 (1989); Willets Balster, Neuropharmacology 27: 1249 91988); Zukin, S.R. 등, Brain Res. 294: 174 91984); Bardy, K.T. 등, Science 215:178 (1982); Tricklebank, M.D. 등, Eur. J. Pharmacol. 141: 497 (1987)]. 실제로, 상기 글리신 길항물질이 PCP와 유사한 행동학적 부작용을 피할 수 있음은 최근의 연구 결과에 의해 밝혀졌는데, 이 연구에 따르면, 설치류의 뇌에 가용한 글리신 길항물질을 직접 주입한 결과, PCP와 유사한 행동학적 부작용을 나타내지 않았다[참조: Tricklebank, M.D. 등, Eur. J. Pharmacol. 167:127-135 (1989)].
참고로 글리신 길항물질에 대한 최근의 연구 문헌을 소개한다:
Leeson, P.D., Glycine-Site N-Methyl-D-Aspartate Receptor Antagonists, Ch. 13 in Drug Design for Neuroscience, Kozikowski, A.P., ed., Raven Press, NY (1993), pp. 338-381; 및 Leeson Iversen, J. Med. Chem. 37: 4053-4067 (1994)].
그러나, 임상적으로 유용한 신경보호제로서 글리신 길항물질을 개발하는데에는 두가지 중요한 문제점이 존재한다:
A. 시험관 내에서 비교적 높은 수용체 결합 활성을 보유하는, 7-Cl-키누렌산[참조: Kemp, J.A. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:6547-6550 (1988)], 5,7-디클로로키누렌산[참조: McNamara, D. 등, Neurosci. Lett. 120:17-20 (1990)] 및 인돌-2-카르복시산[참조: Gray, N.M. 등, J. Med. Chem. 34: 1283-1292 (1991)] 같은 이용할 수 있는 대부분의 글리신 길항물질은 혈액/뇌 장벽을 투과할 수 없으며, 따라서 치료제로서의 유용성도 없다;
B. 상기 혈액/뇌 장벽을 충분히 투과하는 단지 광범위하게 사용할 수 있는 글리신 길항물질-약물 HA-966[참조: Fletcher Lodge, Eur. J. Pharmacol. 151:161-162 (1988)]-은 글리신 결합 위치에 대해 μmol 수준의 친화성을 보유하는 부분적인 작용물질이다. 생체 내에서 HA-966에 대한 신경보호성 효과는 입증되지 않았으며, 기타 이용가능한 글리신 길항물질에 대해서도 입증된 바 없는데, 이는 생체 내에서의 생체적합성이 부족하기 때문이다.
그러나, 최근에 경구 활성 글리신 수용체 길항물질의 동정이 Kulagowski 등[참조: J. Med. Chem. 37: 1402-1405 (1994)]에 의해 성공되었으며, 이들은 3-치환된 4-히드록시퀴놀린-2(1H)-온이 강력한 생체내 활성을 보유하는 선택적인 글리신 길항물질임을 개시하였다.
문헌[참조: McQuaid, L.A. 등, J. Med. Chem. 35:3423-3425 (1992)]에 따르면, 3-페닐-4-히드록시-1,2-디히드로퀴놀린-2-온의 일반식은 하기 화학식 1로 나타낼 수 있으며, 이는 NMDA 수용체 복합체 상의 스트리치닌-비민감성 글리신 위치에서 선택적 길항물질로 보고되어 있다:
번호 R1 R2 R3
7a H H H
7b Cl Cl H
7c Cl Cl CH3
7d Cl Cl CH3O
7e Cl Cl NO2
7f Cl Cl OH
7g Cl Cl NH2
문헌[참조: Kulagowski 등, J. Med. Chem., 37:1402-1405 (1994)]에 교시된 바에 따르면, R1이 H 이고, R2가 Cl 이고, R3이 H 인 상기 화학식 1의 화합물이 생체 내에서 활성이 매우 크다. 이들 화합물은 소수성이며, 정맥을 통한 경로로 투여하기는 어려울 것으로 생각되는데, 그 이유는 이들 화합물은 수용액 내에서 제제화하기가 어렵기 때문이다.
미국 특허 제 5,252,584 호(Carling 등)는 N-결합된 헤테로방향족 고리 시스템에 의해 3-위치에서 치환된 한 부류의 4-히드록시-2(1H)-퀴놀론 유도체를 개시하고 있다. 상기 화합물은 하기 화학식 2의 구조를 갖는다:
상기 식에서,
R1은 하기 화학식 3, 4 또는 5로 표시되는 기이고, 이때 E는 0, 1, 2 또는 3개의 추가 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로방향족 고리의 잔기를 의미한다:
이들 화합물은 질병, 특히 NMDA 수용체의 선택적인, 비경쟁적 길항물질의 투여를 필요로 하는 신경퇴행성 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 것으로 보고되었다.
유럽 특허 출원 공개 제 459,561 호(1991년 12월 21일 발행)는 일반식이 하기 화학식 6과 같은 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 유도체를 개시하고 있다:
상기 식에서,
R1은 하기 부분 화학식 7 또는 8로 나타내는 기이다:
-(CH=CH)n-T
이들 화합물은 NMDA 수용체의 선택적이고, 비경쟁적인 길항물질로 보고되었으며, 신경퇴행성 장애, 경련 및 정신분열증의 치료에 유용하다. 1993년 12월 7일에 발행된 미국 특허 제 5,268,378 호(Baker 등)를 참조할 것.
1994년 9월 15일에 공개된 국제 특허 WO94/20470 호는 일반식이 하기 화학식 10과 같은 4-히드록시-3-니트로-1,2-디히드로퀴놀린-2-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개시하고 있다:
상기 식에서,
R1내지 R4는 수소, 니트로, 아미노, 할로, 할로알킬, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 아실아미노, 설포닐, 아릴 또는 알콕시일 수 있다. 상기 발명은 4-히드록시-3-니트로-1,2-디히드로퀴놀린-2-온이 글리신 수용체에 높은 친화성으로 결합하는 사실에 기초한다. 상기 출원은 발작, 국소빈혈, CNS 외상, 저혈당증 및 수술과 관련된 뉴우론 손실을 치료 또는 예방하는 방법 뿐만 아니라 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병 및 다운 증후군을 포함하는 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법, 흥분성 아미노산의 과다자극의 유해한 결과의 치료 또는 예방 방법 뿐만 아니라 불안, 경련, 만성 통증을 치료하고, 마취를 유도하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기한 바와 같은 치료가 필요한 동물에게 4-히드록시-3-니트로-1,2-디히드로퀴놀린-2-온을 투여하는 단계를 포함한다.
국체 출원 WO94/27605 호는 하기 화학식 11의 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2,3,4-트리온-3-옥심 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2,3,4-트리온-4-옥심 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개시하고 있다:
상기 식에서,
X 또는 Y 중 하나는 산소이고, 다른 하나는 N-OR 인데, 이때 R 은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 할로겐-치환된 아실 또는 아릴로일일 수 있다. 상기 화합물은 발작, 국소빈혈, CNS 외상, 저혈당증 및 수술과 관련된 뉴우론 손실을 치료 또는 예방하는 방법 뿐만 아니라 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병 및 다운 증후군을 포함하는 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법, 흥분성 아미노산의 과다자극의 유해한 결과의 치료 또는 예방 방법 뿐만 아니라 불안, 경련, 만성 통증을 치료하고, 마취를 유도하는 방법에 유용하다.
현재, 혈액/뇌 장벽을 투과할 수 있고,
· MK801 같은 PCP-유사 NMDA 채널 차단체 또는 CGS19755 같은 경쟁적 NMDA 수용체 길항물질에 통상 나타나는 PCP와 유사한 행동학적 부작용이 없고;
· NMDA 수용체에서 글루타메이트 길항작용의 비경쟁적 특성으로 인한 강력한 항국소빈혈 효능을 나타내고;
· PCP-유사 NMDA 채널 차단체 또는 경쟁적 NMDA 길항물질 보다 부작용이 훨씬 더 적은 신규한 항경련제로서의 유용성을 보유하고;
· 생체 내에서 NMDA 수용체의 글리신 결합 위치의 기능적인 중요성을 한정하는데 도움을 주는 강력하고, 선택적인 글리신/NMDA 길항물질이 요구되고 있다.
임상적으로 유용한 글리신/NMDA 길항물질을 위한 추가의 필요조건은 수 용해성이 커야하고, 혈장 단백질에 대한 결합도가 상대적으로 낮아야 한다는 것이다. 양호한 수 용해성이 바람직한 이유는 글리신/NMDA 길항물질이 정맥내 투여용 수용액으로 제제화될 수 있기 때문이다. 혈장 단백질에 대한 결합도가 상대적으로 낮은 길항물질이 양호한 이유는 생체적합성이 감소되지 않기 때문이다.
본 발명은 약물 남용 국제 연구기관에 의한 승인번호 DA 06726에 의해 미국 정부의 지원하에 이루어진 것이다. 따라서, 미국 정부는 본 발명에 대한 권리를 갖는다.
본 발명은 의화학 분야에서 글리신 결합 위치에 대한 친화성이 높고, PCP 부작용이 없으며, 고 농도로 혈관 뇌 장벽을 가로지르는 화합물에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 4-히드록시디히드로퀴놀린-2-온 및 테트라히드로퀴놀린-트리온-옥심의 피리딘 및 피리딘 (N-옥사이드) 유사체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 국소빈혈과 관련된 신경 퇴화, 신경 퇴화와 관련된 병리생리학적 질환, 및 만성 통증을 치료 또는 예방할 뿐만 아니라 마취를 유도하고, 신경쇠약을 치료 또는 예방하고, 마취에 대한 내성을 예방하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 퀴녹살론 NMDA 글리신 수용체 길항물질의 니트론 유사체 및 이의 피리딘 및 피리딘(N-옥사이드) 유도체를 이용한다.
본 발명은 발작, 국소빈혈, CNS 외상, 저혈당증 및 수술과 관련된 뉴우론 손실을 치료 또는 예방하는 방법 뿐만 아니라 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병 및 다운 증후군을 포함하는 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법, 흥분성 아미노산의 과다자극의 유해한 결과의 치료 또는 예방 방법 뿐만 아니라 불안, 경련, 만성 통증, 정신병을 치료하고, 마취를 유도하며, 마취에 대한 내성을 방지하는 방법에 관한 것인데, 상기 방법은 하기 화학식 I 내지 III의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기한 바와 같은 치료가 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
상기 식에서,
A, D, E 및 G 는 개별적으로 탄소 또는 질소를 의미하되, A, D, E 및 G 중 2개 이상은 탄소를 의미하고, A, D, E 및 G중 하나 또는 두 개는 질소를 의미하는데, 이때 상기 질소는 임의로 N-옥사이드를 의미하고;
Rx, Ry및 Rz는 A, D, E 및 G와 함께 질소 원자의 배치에 의해 허용할 수 있는 최대 범위를 초과하지 않는 2 또는 3개의 치환체를 나타내는데, 상기 치환체는 개별적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로, 할로알킬, 시아노, 시안아미도, 디시아노메틸, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 히드록시, 카르복시, 아실아미노, 알킬설포닐, 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 트리알킬실릴-치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릭옥시기, 아르알콕시 또는 할로알콕시일 수 있으나, 단 G 가 탄소인 경우, G 는 단지 수소 또는 불소중 하나에 의해서만 치환될 수 있으며;
R1은 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설포닐, 1-알키닐, -COR, -CO2R, -C(O)SR, 시안아미도, 트리시아노메틸, -N(CN)2, -C(CN)2-R, -C(=C(CN)2)-R, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 의미하고;
R2는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설포닐, 1-알키닐, -COR, -CO2R, -C(O)SR, -CHR'R'', -NHR, -NHC(O)R, 시안아미도, 트리시아노메틸, -N(CN)2, -C(CN)2-R, -C(=C(CN)2)-R, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 의미하고;
R' 은 니트로, 니트로소, 아실 또는 시아노를 의미하고;
R'' 은 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 시아노, 니트로 또는 니트로소를 의미하고;
R 은 임의 치환될 수 있는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐을 의미하고;
X 또는 Y 중 하나는 산소이고, 다른 하나는 N-OR9를 의미하는데, 이때 R9는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 할로겐-치환된 아실 또는 아릴로일을 의미한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I 내지 III의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 관점은 하기 화학식 IV의 퀴녹살론 NMDA 글리신 수용체 길항물질의 니트론 유사체 또는 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R'5, R'6및 R'7은 개별적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로, 할로알킬, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 히드록시, 카르복시, 아실아미노, 알킬설포닐, 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 트리알킬실릴-치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릭옥시기, 아르알콕시 또는 할로알콕시를 의미하고;
R'8은 수소 또는 불소중 하나이고;
R2는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설포닐, 1-알키닐, -COR, -CO2R, -C(O)SR, -CHR'R'', -NHR, -NHC(O)R, 시안아미도, 트리시아노메틸, -N(CN)2, -C(CN)2-R, -C(=C(CN)2)-R, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 의미하고;
R' 은 니트로, 니트로소, 아실 또는 시아노를 의미하고;
R'' 은 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 시아노, 니트로 또는 니트로소를 의미하고;
R 은 임의 치환될 수 있는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐을 의미한다.
또한, 니트론 유사체는 글리신 수용체에 결합하고, 발작, 국소빈혈, CNS 외상, 저혈당증 및 수술과 관련된 뉴우론 손실을 치료 또는 예방하는 방법 뿐만 아니라 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병 및 다운 증후군을 포함하는 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법, 흥분성 아미노산의 과다자극의 유해한 결과의 치료 또는 예방 방법 뿐만 아니라 불안, 경련, 만성 통증, 정신병을 치료하고, 마취를 유도하는 방법에 유용하다.
본 발명의 화합물 및 방법은 종래 기술에 비해 개량된 것이다. 본 발명의 화합물은 종래기술의 화합물 보다 수 용해성이 더 크며, 글리신 수용체에 대한 높은 선택성을 유지한다. 또한, 본 발명의 화합물은 종래에 공지된 화합물 보다 더 낮은 정도로 혈장 단백질에 결합한다.
본 발명이 제 1 구체예에서, 본 발명은 (A) 발작, 국소빈혈, CNS 외상 또는 저혈당증과 관련된 뉴우론 손실 또는 (B) 수술의 유해한 신경학적 결과를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것인데, 상기 방법은 상기 화학식 I 내지 IV 의 화합물중 한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 상기한 바와 같은 치료 또는 예방이 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제 2 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병 및 다운 증후군으로부터 선택되는 신경퇴행성 질병의 치료방법에 관한 것인데, 상기 방법은 상기 화학식 I 내지 IV 의 화합물중 한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 상기한 바와 같은 치료가 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제 3 구체예에서, 본 발명은 NMDA 수용체 복합체에서 흥분성 아미노산을 길항작용하는 방법에 관한 것인데, 상기 방법은 상기 화학식 I 내지 IV 의 화합물중 한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 상기한 바와 같은 길항작용이 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제 4 구체예에서, 본 발명은 NMDA 수용체의 과다활성의 유해한 결과를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것인데, 상기 방법은 상기 화학식 I 내지 IV 의 화합물중 한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 상기한 바와 같은 치료 또는 예방이 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제 5 구체예에서, 본 발명은 만성 통증을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 방법은 상기 화학식 I 내지 IV 의 화합물중 한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 상기한 바와 같은 치료가 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제 6 구체예에서, 본 발명은 불안을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것인데, 상기 방법은 상기 화학식 I 내지 IV 의 화합물중 한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 상기한 바와 같은 치료 또는 예방이 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제 7 구체예에서, 본 발명은 경련을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것인데, 상기 방법은 상기 화학식 I 내지 IV 의 화합물중 한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 상기한 바와 같은 치료 또는 예방이 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제 8 구체예에서, 본 발명은 마취를 유도하는 방법에 관한 것인데, 상기 방법은 상기 화학식 I 내지 IV 의 화합물중 한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 상기한 바와 같은 마취가 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제 9 구체예에서, 본 발명은 NMDA 수용체-이온 채널과 관련된 정신병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것인데, 상기 방법은 상기 화학식 I 내지 IV 의 화합물중 한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 상기한 바와 같은 치료 또는 예방이 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제 10 구체예에서, 본 발명은 최면 효과를 유도하는 방법에 관한 것인데, 상기 방법은 상기 화학식 I 내지 IV 의 화합물중 한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 상기한 바와 같은 치료가 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제 11 구체예에서, 본 발명은 방사능 표지된, 상기 화학식 I 내지 IV의 화합물중 한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 제 12 구체예에서, 본 발명은 마취에 대한 내성을 예방하는 방법에 관한 것인데, 상기 방법은 상기 화학식 I 내지 IV 의 화합물중 한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 상기한 바와 같은 예방이 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제 13 구체예에서, 본 발명은 상기 화학식 I 내지 IV 의 화합물중 한 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 구체예의 실시에 사용될 수 있는 화합물은 상기 화학식 I 내지 III의 화합물이다.
적합한 출발 물질을 선택하므로써, 상기 화합물의 5-아자, 5-아자(N-옥시), 6-아자, 6-아자(N-옥시), 7-아자, 7-아자(N-옥시), 8-아자, 8-아자(N-옥시), 6,8-디아자, 6,8-디아자(모노-N-옥시), 6,8-디아자(디-N-옥시), 5,7-디아자, 5,7-디아자(모노-N-옥시) 또는 5,7-디아자(디-N-옥시) 유사체를 제조할 수 있다. 따라서, 하기 화학식 Ia 내지 VIIg의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염도 본 발명에 포함된다:
상기 식에서,
R5, R6, R7, R'5, R'6및 R'7은 개별적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로, 할로알킬, 시아노, 히드록시, 카르복시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 아실아미노, 알킬티오, 알킬설포닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 트리알킬실릴-치화된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릭옥시기, 아르알콕시 또는 할로알콕시를 의미하고;
R8및 R'8은 수소 또는 불소중 하나를 의미하고;
n 은 0 또는 1 이고;
R1은 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설포닐, 1-알키닐, -COR, -CO2R, -C(O)SR, 시안아미도, 트리시아노메틸, -N(CN)2, -C(CN)2-R, -C(=C(CN)2)-R, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 의미하고;
R2는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설포닐, 1-알키닐, -COR, -CO2R, -C(O)SR, -CHR'R'', -NHR, -NHC(O)R, 시안아미도, 트리시아노메틸, -N(CN)2, -C(CN)2-R, -C(=C(CN)2)-R, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 의미하고;
R' 은 니트로, 니트로소, 아실 또는 시아노를 의미하고;
R'' 은 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 시아노, 니트로 또는 니트로소를 의미하고;
R 은 임의 치환될 수 있는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐을 의미하고;
X 또는 Y 중 하나는 산소이고, 다른 하나는 N-OR9를 의미하고, 이때 R9는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 할로겐-치환된 아실 또는 아릴로일을 의미한다.
다른 관점에서 본 발명은 하기 화학식 IV의 퀴녹살린 NMDA 글리신 수용체 길항물질의 니트론 유사체 또는 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 IV
상기 식에서,
R'5, R'6및 R'7은 개별적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로, 할로알킬, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 히드록시, 카르복시, 아실아미노, 알킬설포닐, 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 트리알킬실릴-치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릭옥시기, 아르알콕시 또는 할로알콕시를 의미하고;
R'8은 수소 또는 불소중 하나이고;
R2는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설포닐, 1-알키닐, -COR, -CO2R, -C(O)SR, -CHR'R'', -NHR, -NHC(O)R, 시안아미도, 트리시아노메틸, -N(CN)2, -C(CN)2-R, -C(=C(CN)2)-R, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 의미하고;
R' 은 니트로, 니트로소, 아실 또는 시아노를 의미하고;
R'' 은 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 시아노, 니트로 또는 니트로소를 의미하고;
R 은 임의 치환될 수 있는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐을 의미한다.
또한, 니트론 유사체는 글리신 수용체에 결합한다. Kulagowski 등[참조: J. Med. Chem. 37:1402-1405 (1994)]에 의해 보고된 경구 활성이 있는 글리신 수용체 길항물질의 pKa는 약 5.5 이다. 따라서, 생리적 pH 에서 이들 분자 대부분은 4-히드록시기에서 탈양자화된다. 니트론 유사체의 구조는 Kulagowski 등에 의해 보고된 경구 활성이 있는 글리신 수용체 길항물질의 탈양자화된 형태와 유사하며, 유사한 경구 활성을 보유하는 것으로 생각된다.
일반적으로 본 발명의 화합물은 그들의 기타 호변 이성질체 형태와 평형상태로 존재할 것이다. 예를 들어, 상기 화학식 Ia의 화합물의 호변 이성질체는 하기 화학식 A 내지 C의 구조를 포함한다:
상기 식에서,
R1및 R5내지 R8은 상기 정의한 바와 동일하다.
상기 화학식 I 내지 VII의 화합물의 모든 호변 이성질체 형태 뿐만 아니라 모든 가능한 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 보유하는 경우, 이들은 거울상 이성질체로 존재할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 화합물이 2개 이상의 비대칭 중심을 보유하는 경우, 이들은 입체 이성질체로도 존재할 수 있을 것이다. 이러한 모든 이성질체 및 이의 혼합물도 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명에 사용할 수 있는 화합물의 한 아부류는 하기 화학식 Ie 내지 Ih의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
R15, R16및 R17은 개별적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로, 할로알킬, 시아노, 카르복시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬티오, 아지도, 아실아미노, 설포닐, 아릴, 알콕시카르보닐 또는 알콕시를 의미하고;
R18은 수소 또는 불소를 의미하고;
R11은 임의 치환될 수 있는 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 및 헤테로아릴알케닐을 의미하고;
n 은 0 또는 1 이다.
R15, R16및 R17의 적합한 기로는 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오 또는 C2-6알콕시카르보닐을 들 수 있다.
R11의 적합한 기로는 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 아미노 또는 카르복시를 들 수 있다. R11의 추가의 적합한 기로는 C1-6알킬, 아릴(C1-6)알킬, 아릴(C1-6)알케닐, 아릴옥시, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알케닐 또는 헤테로아릴옥시를 들 수 있으며, 이들 기는 임의로 치환될 수 있다.
R11기 상의 임의의 적합한 치환분으로는 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알콕시, C1-6할로알킬, 페닐, 벤질 또는 페녹시를 들 수 있다.
R11기 상의 임의의 적합한 치환분으로는 히드록시, C1-6알콕시 또는 C1-6알콕시(C1-6)알콕시가 바람직하다.
상기 화학식 Ie 내지 Ih에 관해 R11의 특정 기로는 수소, 벤질, 페네틸, 히드록시페닐메틸, 히드록시페네틸, 페녹시, 메톡시페닐메틸, 메톡시메톡시페닐메틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 티에닐비닐, 티에닐옥시, 피리딜에틸, 피리딜메틸, 피리딜옥시, (N-옥시)피리딜메틸 및 (N-옥시)피리딜옥시를 들 수 있다.
상기 화학식 Ie 에서, R16및 R18은 각각 수소이고, R17은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트로중 하나가 바람직하다. 상기 화학식 If 에서, R15및 R18은 각각 수소이고, R17은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트로중 하나가 바람직하다. 상기 화학식 Ig 에서, R15, R16및 R18은 각각 수소이고, n 은 1 이 바람직하다. 상기 화학식 Ih에서, R15및 R16은 각각 수소이고, R17은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트로중 하나이고, n 은 0 이 바람직하다.
R11이 벤질, 페네틸, (4-히드록시페닐)메틸, (4-메톡시페닐)메틸, (4-메톡시메톡시페닐)메틸, 페녹시, (3-티에닐)메틸 또는 (3-티에닐)옥시인 경우, R11은 메타 위치가 바람직하다. R11이 C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로, 히드록시 또는 아미노인 경우, R11은 파라 위치가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 아군은 하기 화학식 Ii, Ij, Ik 또는 Il로 나타내는 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
R21은 -COR23또는 -CO2R23을 의미하고;
R25, R26및 R27은 개별적으로 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬티오를 의미하고;
R28은 수소 또는 불소를 의미하고;
R23은 임의 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로아릴알케닐을 의미하고;
n 은 0 또는 1 이다.
R23의 바람직한 기로는 C3-7시클로알킬, 아릴(C1-6)알킬, 아릴(C2-6)알케닐, 아릴(C2-6)알키닐, 헤테로아릴알키닐을 들 수 있으며, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
R23기 상의 임의의 적합한 치환분으로는 C1-6알킬, 페닐, 할로겐, C1-6할로알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알콕시, 아릴옥시, 케토, 니트로, 시아노, 카르복시, C2-6알콕시카르보닐, C2-6알콕시카르보닐(C1-6)알킬, C2-6알킬카르보닐옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 아미노, C2-6알콕시카르보닐아미노 및 C2-6알콕시카르보닐아미노(C1-6)알킬을 들 수 있다.
R23기 상의 임의의 치환분은 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알콕시 및 C2-6알콕시카르보닐아미노(C1-6)알킬이 바람직하며, 히드록시, 메톡시, 메톡시메톡시 및 t-부톡시카르보닐아미노메틸이 특히 바람직하다.
상기 화학식 Ii, Ij, Ik 및 Il에서 R23의 특정 기로는 시클로프로필, 벤질, 페네틸, 히드록시페네틸, 비스(메톡시메톡시)페네틸, (t-부톡시카르보닐아미노메틸)페네틸, 페닐프로필, 히드록시페닐프로필, 페닐부틸, 히드록시페닐부틸, 페닐알릴, 메톡시페닐알릴, 페닐프로파르길, 히드록시페닐프로파르길, 메톡시페닐프로파르길, 인돌릴에틸, 메톡시인돌릴에틸, 인돌릴프로필, 티에닐에틸, 티에닐비닐, 피리딜에틸, 피리딜프로파르길, (N-옥시)피리딜에틸 및 (N-옥시)피리딜프로파르길을 들 수 있다. R23의 바람직한 기로는 시클로프로필 및 히드록시페닐프로파르길이다.
R25, R26및 R27은 개별적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 및 C1-6알킬로부터 선택하는 것이 바람직하지만, R25, R26및 R27중 하나 이상은 수소 이외의 것이어야 한다. R26은 수소 또는 할로겐은 의미하고, R25및 R27중 하나는 할로겐 또는 니트로를 의미하고, R25및 R27중 다른 하나는 수소, 할로겐 또는 니트로를 의미하는 것이 바람직하다. 특정 구체예에서, R25및 R26은 각각 수소를 의미하고, R27은 할로겐, 구체적으로 염소를 의미하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 추가 아군은 하기 화학식 Im, In, Io 및 Ip의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
W1은 산소, 황 또는 N-A13을 의미하고,
A11및 A12는 개별적으로 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬(C1-6)알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C1-6알킬티오, C2-6알케닐티오, C2-6알킬카르보닐, 아릴카르보닐 또는 C2-6알콕시카르보닐을 의미하거나; A11및 A12는 함께 임의 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 고리의 잔기를 의미하고;
A13은 수소, C1-6알킬 또는 아릴(C1-6)알킬을 의미하고;
J 는 결합 또는 카르보닐기(C=O)를 의미하고;
R38은 수소 또는 불소를 의미하고;
R35, R36및 R37은 개별적으로 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오 또는 C2-6알콕시카르보닐을 의미하고;
n 은 0 또는 1 이다.
A11및 A12의 적합한 기로는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬(C1-6)알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C1-6알킬티오, C2-6알케닐티오 및 아릴카르보닐을 들 수 있다. A11및 A12의 특정 기로는 수소, 브로모, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 알릴, 시클로프로필, 시클로프로필메틸 페닐, 벤질, 알릴옥시, 알릴티오 및 벤조일을 들 수 있다.
A11및 A12가 함께 임의 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 고리의 잔기를 의미하는 경우, 이는 임의 치환된 벤젠 고리가 바람직하다. 방향족 또는 헤테로방향족 고리 상의 적합한 치환분의 예로는 니트로, C1-6알콕시, 예를 들어 메톡시를 들 수 있다.
적합한 A13은 수소 또는 메틸, 바람직하게는 메틸을 의미한다.
적합한 R35, R36및 R37은 개별적으로 수소, 할로겐, 니트로, 아미노 및 C1-6알킬로부터 선택되나, R35, R36및 R37중 하나 이상은 수소 이외의 것이어야 한다. R36은 수소 또는 할로겐을 의미하고, R35및 R37중 하나는 할로겐 또는 니트로를 의미하고, 다른 하나는 수소, 할로겐 또는 니트로를 의미하는 것이 바람직하다. 특정 구체예에서, R35및 R36은 각각 수소이고, R37은 할로겐, 특히 염소를 의미한다.
본 발명의 화합물의 추가 아군은 하기 화학식 Iq, Ir, Is 및 It의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
A21은 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C2-6알킬카르보닐, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알케닐, 아릴카르보닐 또는 C2-6알콕시카르보닐을 의미하고;
J 는 결합 또는 카르보닐기(C=O)를 의미하고;
R48은 수소 또는 불소를 의미하고;
R45, R46및 R47은 개별적으로 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오 또는 C2-6알콕시카르보닐을 의미하되, R45, R46및 R47중 하나 이상은 수소 이외의 것이며;
n 및 n'은 각각 개별적으로 0 또는 1 이다.
A21의 적합한 기로는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 아릴(C1-6)알케닐, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알케닐 및 아릴카르보닐을 들 수 있다. A21은 수소가 바람직하다. 또한, A21내에 존재하는 아릴 및 헤테로아릴부는 1, 2 또는 3개의 치환분을 보유할 수 있다. 이들 임의의 적합한 치환분으로는 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알콕시, C1-6할로알킬, 페닐, 벤질 또는 페녹시를 들 수 있다.
적합한 R45, R46및 R47은 개별적으로 수소, 할로겐, 니트로, 아미노 및 C1-6알킬로부터 선택되나, R45, R46및 R47중 하나 이상은 수소 이외의 것이어야 한다. R46은 수소 또는 할로겐을 의미하고, R45및 R47중 하나는 할로겐 또는 니트로를 의미하고, 다른 하나는 수소, 할로겐 또는 니트로를 의미하는 것이 바람직하다.
바람직한 J 는 결합 및 피리딘 부의 2, 3 또는 4 위치에 퀴놀린을 부착시킬 수 있다.
상기 화학식 Iq 에서, A21, R46및 R48은 각각 수소이고, J 는 결합이고, R47은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트로중 하나가 가장 바람직하다. 상기 화학식 Ir 에서, A21, R45및 R48은 각각 수소이고, J 는 결합이고, R47은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트로중 하나가 가장 바람직하다. 상기 화학식 Is 에서, A21, R45, R46및 R48은 각각 수소이고, J 는 결합이고, n 은 1 이 가장 바람직하다. 상기 화학식 It 에서, A21, R45및 R46은 각각 수소이고, J 는 결합이고, R47은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트로중 하나이고, n' 는 0 또는 1 이고, n 은 0이 가장 바람직하다.
아자 및/또는 아자(N-옥시)기가 각각 6 및 8 위치 또는 5 및 7 위치에 존재하는 화합물은 본 발명의 목적을 위해 상기 화학식 Ie 내지 It 의 화합물과 등가물로 간주한다.
상기 화학식 III 및 IV 의 범위 내에 속하는 바람직한 화합물은 호변 이성질체성 N-히드록시형으로 존재할 수 있는 니트론이다. 니트론-N-히드록시엔아민 호변이성질체화는 몇몇 부류의 헤테로시클릭 화합물에 대해 공지되어 있다[참조: Breuer E. In Nitrones, Nitronates and Nitroxides; Patai and Rappoport, Eds.; John Wiley Sons: N.Y.;1989, p. 139]. N-히드록시형으로 존재하는 것으로 생각되는 퀴녹살린류중에서 니트론 유도체의 예는 하기하는 2개의 화합물 아군을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 관점에서 이용할 수 있는 화합물 아군은 하기 화학식 IVb, IIIe, IIIf, IIIg 및 IIIh의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
R'5, R'6, R'7및 R'8은 상기 화학식 IV에서 정의한 바와 동일하고;
R'52는 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 의미하는데, 여기서 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 -OH, -SH 또는 R'a가 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시를 의미하는 -NHR'a로 표시되는 기로 치환되며;
n 은 0 또는 1 이다.
바람직한 R'52는 오르토- 또는 파라-위치에서 -OH, -SH 또는 R'a가 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시를 의미하는 -NHR'a로 표시되는 기로 치환된 페닐이다.
상기 화학식 IIIe 내지 IIIh 및 IVb의 화합물중 가장 바람직한 화합물은 방향족 또는 헤테로방향족 고리의 활성 위치에 양성자 공여 치환분(-OH, -SH 또는 -NHR'a)을 보유하고 있다. 따라서, 하기 반응식 1의 구조 및 호변 이성질체형 화합물은 본 발명의 범위내에 포함된다:
상기 반응식 1에서,
R'5는 수소, 니트로 또는 할로겐을 의미하고;
R'6및 R'7은 개별적으로 수소 또는 할로겐을 의미하고;
R'8은 수소가 바람직하다.
본 발명에 사용할 수 있는 화합물의 다른 아군은 하기 화학식 IVg, IIIi, IIIj, IIIk 및 IIIl의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
R'5, R'6, R'7, R'8, R' 및 R'' 은 상기 화학식 IV에서 정의한 바와 동일하고;
n 은 0 또는 1 이다.
상기 아군의 화합물은 하기 반응식 2의 호변 이성질체형을 포함하는 그들의 기타 호변 이성질체형과 평형상태로 존재할 것이다:
R' 은 수소를 의미하고; R'' 은 아실, 시아논, 니트로, 니트로소 또는 아미노를 의미하고; R'5는 수소, 니트로 또는 할로겐을 의미하고; R'6및 R'7은 개별적으로 수소 또는 할로겐을 의미하고; R'8은 수소를 의미하는 것이 바람직하다. R'5및 R'6은 수소이고, R'7은 염소이거나; R'5및 R'7은 염소이고, R'6은 수소를 의미하는 것이 가장 바람직하다.
아릴기는 탄소원자수가 6 내지 14개인 것이 바람직하다. 전형적인 C6-14아릴기로는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄레닐, 비페닐, 비페닐레닐 및 플루오레닐기를 들 수 있다.
전형적인 아릴옥시기로는 산소에 의해 결합된 C6-14아릴기중 임의의 기, 예를 들어 페녹시 및 1-나프틸옥시기를 들 수 있다.
전형적인 치환된 아릴기로는 하나 이상의 할로, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐 및 알키닐기에 의해 치환된 C6-14아릴기중 임의의 기, 예를 들어 2-클로로페닐, 2,4-디브로모페닐 등을 들 수 있다.
전형적인 치환된 아릴옥시기로는 하나 이상의 할로, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐 및 알키닐기에 의해 치환되고, 산소에 의해 결합된 C6-14알킬기중 임의의 기, 예를 들어 2-클로로페녹시, 2,4-디브로모페녹시 등을 들 수 있다.
전형적인 아릴로일기로는 카르보닐기로 치환된 상기 아릴기중 임의의 기를 들 수 있다.
바람직한 헤테로시클릭기는 탄소원자수가 3 내지 10개이고, 1, 2 또는 3개의 산소, 질소 또는 황 이종원자를 함유하는 하나 이상의 4, 5, 6 또는 7-원 포화 또는 불포화 고리를 보유하는 것이며, 이러한 헤테로시클릭 라디칼의 예로는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,3,5-트리옥산, 피롤리돈, 피페리딘, 피페라진, 이마다졸린, 이소인돌린, 크로만, 이소크로만, 피라졸리딘, 퀴누클리딘, 피리딘, 피롤, 옥사졸, 인돌, 푸린, 피리미딘, 1,3-디티안, 아제티딘, 테트라히드로피란, 이미다졸, 티아졸, 이속사졸, 피라졸, 퀴놀린, 시토신, 티민, 우라실, 아데닌, 구아닌, 피라진, 1-메틸-1,4-디히드로니코틴, 피콜린산, 피콜린, 푸로산, 푸르푸랄, 푸르푸릴 알콜, 카르바졸, 이소퀴놀린, 3-피롤린, 티오펜, 푸란, 헥사메틸렌이민, ε-카프로락톤, ε-카프로락탐, 오메가티오카프로락탐 및 모르폴린을 들 수 있다.
전형적인 헤테로아릴기는 3 내지 14개의 고리 원자를 보유하며; 환식 배열로 공유된 6, 10 또는 14개의 π 전자를 보유하며; 탄소원자 및 1, 2 또는 3개의 산소, 질소 또는 황 이종원자를 함유하고 있는데, 이러한 헤테로아릴기의 예로는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐 및 페녹사지닐기를 들 수 있다.
전형적인 헤테로아릴록시기로는 산소에 의해 결합된 헤테로아릴기중 임의의 기, 예를 들어 2-푸라녹시, 4-피리독시, 2-피라지녹시, 푸린-6-옥시 등을 들 수 있다.
전형적인 헤테로시클릭옥시기로는 산소에 의해 결합된 헤테로시클릭기중 임의의 기, 예를 들어 4-테트라히드로피라닐옥시를 들 수 있다.
전형적인 아미노기로는 NH2;R8및 R9가 C1-4알킬기인 NHR8및 NR8R9를 들 수 있다.
전형적인 할로기로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다.
전형적인 C1-4알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸 및 3차-부틸을 들 수 있다.
전형적인 C3-8시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸기를 들 수 있다.
전형적인 C2-4알케닐기로는 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 및 이소부테닐기를 들 수 있다.
전형적인 C2-4알키닐기로는 프로파르길, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐기를 들 수 있다.
전형적인 아르알콕시기로는 상기 아릴기중 임의의 기에 의해 치환된 C1-4알콕시기를 들 수 있다.
전형적인 할로알킬기로는 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 치환된 C1-4알킬기, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 및 트리클로로메틸기를 들 수 있다.
전형적인 알콕시기로는 산소에 의해 결합된 상기 C1-4알킬기중 임의의 기를 들 수 있다.
전형적인 할로알콕시기로는 하나 이상의 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도에 의해 치환된 알콕시기중 임의의 기, 예를 들어 트리플루오로에톡시, 트리클로로메톡시, 2-클로로에톡시, 2-브로모에톡시, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리클로로프로폭시, 4,4,4-트리클로로부톡시 등을 들 수 있다.
전형적인 트리알킬실릴-치환된 기로는 C3-6트리알킬실릴기에 의해 치환된 C1-4알콕시기중 임의의 기, 예를 들어 2-트리메틸실릴에톡시, 2-트리에틸실릴에톡시 및 2-(t-부틸딤틸실릴)에톡시 등을 들 수 있다.
전형적인 C2-6아실(알카노일)기로는 아세틸, 프로피오닐, 부타노일 및 펜타노일기를 들 수 있다.
할로겐에 의해 치환된 전형적인 C2-6아실기로는 하나 이상의 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도기에 의해 치환된 상기 아실기, 예를 들어 트리플루오로아세틸을 들 수 있다.
치환된 또는 임의로 치환된 Rx, Ry, R2, R5, R6, R7, R'5, R'6, R'7, R, R1, R2및 R'' 기의 적합한 임의 치환분의 예로는 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬(C1-6)알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴(C1-6)알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, C2-6알케닐티오, C2-6알킬카르보닐, 아릴카르보닐 또는 C2-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시(C1-6)알콕시, C1-6알콕시벤질, C1-6알콕시(C1-6)알콕시벤질, 페녹시, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴티오 또는 헤테로아릴옥시를 들 수 있다. 임의의 치환분은 기타 기에 대해 이미 기술하였다.
상기 화학식 I의 화합물의 범위내에 속하는 바람직한 화합물로는 R1이 니트로이고, R6및 R7이 개별적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트로를 의미하고, R8이 수소인 상기 화학식 Ia의 화합물; R1이 니트로이고, R5및 R7이 개별적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고, R8이 수소인 상기 화학식 Ib의 화합물; R1이 니트로이고, R5및 R6이 개별적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고, R8이 수소인 상기 화학식 Ic의 화합물; 및 R1이 니트로이고, R5, R6및 R7이 개별적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고, n 이 0 인 상기 화학식 Id의 화합물을 들 수 있다.
상기 화학식 I의 범위 내에 속하는 추가의 바람직한 화합물로는 R1이 시아노이고, R6및 R7이 개별적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고, R8이 수소인 상기 화학식 Ia의 화합물; R1이 시아노이고, R5및 R7이 개별적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고, R8이 수소인 상기 화학식 Ib의 화합물; R1이 시아노이고, R5및 R6이 개별적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고, R8이 수소인 상기 화학식 Ic의 화합물; 및 R1이 시아노이고, R5, R6및 R7이 개별적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고, n 이 0인 상기 화학식 Id의 화합물을 들 수 있다. 상기 화학식 I의 화합물 범위내에 속하는 추가의 바람직한 화합물은 상기 화학식 Ie 내지 It의 화합물을 포함한다.
상기 화학식 I의 화합물 범위 내에 속하는 특히 바람직한 화합물로는 5-아자-7-클로로-4-히드록시-3-니트로-2-퀴놀론, 5-(N-옥시)아자-7-클로로-4-히드록시-3-니트로-2-퀴놀론, 5-아자-7-클로로-3-시아노-4-히드록시-2-퀴놀론, 5-(N-옥시)아자-7-클로로-3-시아노-4-히드록시-2-퀴놀론, 5-아자-7-클로로-4-히드록시-3-(3'-메톡시페닐)-2-퀴놀론, 5-(N-옥시)아자-7-클로로-4-히드록시-(3'-메톡시페닐)-2-퀴놀론, 5-아자-7-클로로-4-히드록시-3-(3'-페녹시페닐)-2-퀴놀론, 5-(N-옥시)아자-7-클로로-4-히드록시-3-(3'-페녹시페닐)-2-퀴놀론, 5-아자-7-클로로-4-히드록시-3-(4'-메톡시페닐)-2-퀴놀론, 5-(N-옥시)아자-7-클로로-4-히드록시-3-(4'-메톡시페닐)-2-퀴놀론, 5-아자-7-클로로-4-히드록시-3-(2-피리딜)-2-퀴놀론, 5-(N-옥시)아자-7-클로로-4-히드록시-3-(2-피리딜)-2-퀴놀론, 5-아자-7-클로로-4-히드록시-3-[2-(N-옥시)피리딜]-2-퀴놀론, 5-(N-옥시)아자-7-클로로-4-히드록시-3-[2-(N-옥시)피리딜]-2-퀴놀론, 5-아자-7-클로로-4-히드록시-3-(3-피리딜)-2-퀴놀론, 5-(N-옥시)아자-7-클로로-4-히드록시-3-(3-피리딜)-2-퀴놀론, 5-아자-7-클로로-4-히드록시-3-[3-(N-옥시)피리딜]-2-퀴놀론, 5-(N-옥시)아자-7-클로로-4-히드록시-3-[3-(N-옥시)피리딜]-2-퀴놀론, 5-아자-7-클로로-4-히드록시-3-(4-피리딜)-2-퀴놀론, 5-(N-옥시)아자-7-클로로-4-히드록시-3-(4-피리딜)-2-퀴놀론, 5-아자-7-클로로-4-히드록시-3-[4-(N-옥시)피리딜]-2-퀴놀론, 5-(N-옥시)아자-7-클로로-4-히드록시-3-[4-(N-옥시)피리딜]-2-퀴놀론, 5-아자-7-클로로-4-히드록시-3-[3'-(2-피리딜옥시페닐)]-2-퀴놀론, 5-(N-옥시)아자-7-클로로-4-히드록시-3-[3'-(2-피리딜옥시페닐)]-2-퀴놀론, 5-아자-7-클로로-4-히드록시-3-{3'-[2-(N-옥시)피리딜옥시페닐]}-2-퀴놀론, 5-(N-옥시)아자-7-클로로-4-히드록시-3-{3'-[2-(N-옥시)피리딜옥시페닐]-2-퀴놀론을 들 수 있다.
상기 화학식 IIa의 화합물로 바람직한 화합물은 X 가 산소이고, Y 가 NOH 이고, R6및 R7이 개별적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고, R8이 수소인 화합물; X 가 산소이고, Y 가 NOH 이고, R5및 R7이 개별적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고, R8이 수소인 상기 화학식 IIb의 화합물; X 가 산소이고, Y 가 NOH 이고, R5및 R6이 개별적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고, R8이 수소인 상기 일반식 IIc의 화합물; 및 X 가 산소이고, Y 가 NOH 이고, R5, R6및 R7이 개별적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고, n 이 0 인 상기 화학식 IId의 화합물이다.
상기 화학식 II의 화합물 범위내에 속하는 특히 바람직한 화합물로는 5-아자-7-클로로퀴놀린-2,3,4-트리온-3-옥심, 5-(N-옥시)아자-7-클로로퀴놀린-2,3,4-트리온-3-옥심, 5-아자-7-브로모퀴놀린-2,3,4-트리온-3-옥심, 5-(N-옥시)아자-7-브로모퀴놀린-2,3,4-트리온-3-옥심, 5-아자-7-메틸퀴놀린-2,3,4-트리온-3-옥심, 5-(N-옥시)아자-7-메틸퀴놀린-2,3,4-트리온-3-옥심, 5-아자-7-클로로-6-메틸퀴놀린-2,3,4-트리온-3-옥심 및 5-(N-옥시)아자-7-클로로-6-메틸퀴놀린-2,3,4-트리온-3-옥심을 들 수 있다.
상기 화학식 IIIa의 화합물에 관해, 바람직한 화합물로는 R'6및 R'7이 개별적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고, R'8이 수소이고, R2가 페닐 또는 페녹시(이중 하나는 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알콕시 또는 페녹시에 의해 치환됨)를 의미하거나, R23이 히드록시 또는 C1-6알콕시에 의해 임의 치환되는, C3-7시클로알킬, 아릴(C1-6)알킬, 아릴(C2-6)알키닐 또는 헤테로아릴(C1-6)알킬일 수 있는 -CO2R23인 화합물을 들 수 있다.
상기 화학식 IIIb의 화합물에 관해, 바람직한 화합물로는 R'5및 R'7이 개별적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고, R'8이 수소이고, R2가 페닐 또는 페녹시(이중 하나는 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알콕시 또는 페녹시에 의해 치환됨)를 의미하거나, R23이 히드록시 또는 C1-6알콕시에 의해 임의 치환되는, C3-7시클로알킬, 아릴(C1-6)알킬, 아릴(C2-6)알키닐 또는 헤테로아릴(C1-6)알킬일 수 있는 -CO2R23인 화합물을 들 수 있다. 상기 화학식 IIIc의 화합물에 관해, 바람직한 화합물로는 R'5및 R'6이 개별적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고, R'8이 수소이고, R2가 페닐 또는 페녹시(이중 하나는 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알콕시 또는 페녹시에 의해 치환됨)를 의미하거나, R23이 히드록시 또는 C1-6알콕시에 의해 임의 치환되는, C3-7시클로알킬, 아릴(C1-6)알킬, 아릴(C2-6)알키닐 또는 헤테로아릴(C1-6)알킬일 수 있는 -CO2R23인 화합물을 들 수 있다. 상기 화학식 IIId의 화합물에 관해, 바람직한 화합물로는 R'5, R'6및 R'7이 개별적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고, R'8이 수소이고, R2가 페닐 또는 페녹시(이중 하나는 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알콕시 또는 페녹시에 의해 치환됨)를 의미하거나, R23이 히드록시 또는 C1-6알콕시에 의해 임의 치환되는, C3-7시클로알킬, 아릴(C1-6)알킬, 아릴(C2-6)알키닐 또는 헤테로아릴(C1-6)알킬일 수 있는 -CO2R23인 화합물을 들 수 있다.
상기 화학식 IV의 화합물에 관해, 바람직한 화합물로는 R'5가 수소이고, R'7이 C1-6알킬, 가장 바람직하게는 메틸이고, R2는 페닐; 2, 3 또는 4 위치에서 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알콕시 또는 페녹시중 하나에 의해 치환된 페닐이거나, R23이 히드록시 또는 C1-6알콕시에 의해 임의 치환되는, C3-7시클로알킬, 아릴(C1-6)알킬, 아릴(C2-6)알키닐 또는 헤테로아릴(C1-6)알킬일 수 있는 -CO2R23인 화합물을 들 수 있다.
상기 화학식 IV의 화합물 범위에 속하는 추가의 바람직한 화합물로는 R1시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설포닐 또는 1-알키닐이고, R'6및 R'7이 개별적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트로를 의미하고, R'8이 수소인 화합물을 들 수 있다.
가장 바람직한 화합물은 R'5가 수소 또는 클로로이고, R'6이 수소이고, R'7이 클로로이고, R'8이 수소인 화합물이다. 상기 화학식 IV의 범위에 속하는 특히 바람직한 화합물로는 6,7-디클로로-3-페닐-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드, 6,7-디클로로-3-(4'-메톡시페닐)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드, 6,7-디클로로-3-(3'-메톡시페닐)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드, 6,7-디클로로-3-(2'-메톡시페닐)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드, 6,7-디클로로-3-(3'-메틸페닐)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드, 6,7-디클로로-3-(3'-페녹시페닐)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드, 3-시아노-6,7-디클로로-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드, 6,7-디클로로-3-(4'-히드록시페닐)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드 및 6,7-디클로로-3-(2'-히드록시페닐)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드를 들 수 있다.
일반적으로, 글리신 수용체에 대한 결합 활성이 높은 바람직한 화합물은 각각의 가용한 위치(5-, 6- 및 7-위치)에서 치환된다. 이때, 수소 또는 불소가 결합하여야만 하는 8-위치는 제외한다. 8-위치가 -CH- 기인 경우, 이 기는 치환되지 않거나 단지 불소에 의해서만 치환되어 수용체와 1-위치에서 NH 의 상호작용(수소결합으로 보임)시 입체장애를 극복하게 된다. 또한, 바람직한 화합물은 5-위치에서 NO2와 같은 전자를 끌어당기는 치환분 및/또는 6,7-치환분, 예를 들어 할로겐 및 알킬을 보유한다. 5-위치의 N-옥사이드 또는 전자를 끌어당기는 치환분은 NH를 산성화하는데 매우 중요하다. 이는 염기성 수용액 내에서 상기 화합물의 제제화에 필수적이다. 아자(N-옥시)기는 NO2와 유사한 전자를 끌어당기는 치환분으로 작용하는 것으로 생각되며, 5, 6, 7 또는 8-위치중 임의의 위치에서 -CH- 기를 대체할 수 있다. 8-위치에서 CH를 N으로 대체하는 것은 임의의 입체 장애 효과를 나태내지 않는다. 따라서, 본 명세서에서 기술된 3-치환된 4-히드록시디히드로퀴놀린-2-온 및 테트라히드로퀴날린-트리온-옥심의 (N-옥시)피리딘 유사체는 글리신 수용체에 대해 높은 친화성으로 결합하는, 상응하는 3-치환된 4-히드록시디히드로퀴놀린-2-온 및 테트라히드로퀴놀린-트리온-옥심과 유사하게 행동해야 하는 것으로 생각된다. 또한, 3-치환된 4-히드록시디히드로퀴놀린-2-온 및 테트라히드로퀴날린-트리온-옥심의 (N-옥시)피리딘 유사체는 3-치환된 4-히드록시디히드로퀴놀린-2-온 및 테트라히드로퀴날린-트리온-옥심 자체, 특히 5-위치에 아자기를 보유하는 것과 비교하는 경우, 수용액에서 가용성인 약학 조성물로 제제화하기가 더 용이하다. log P벤젠=2.15 이고, log P피리딘=0.65 이고, log P피리딘 N-옥사이드=-1.69 이기 때문에[참조: Leo 등, Chem. Rev. 71:525 (1971)], 벤젠에서 피리딘의 log P의 차이는 -1.50 이고, 벤젠에서 피리딘 N-옥사이드의 log P의 차이는 -3.84 이다. 따라서, 히드록시퀴놀론, 디히드로퀴놀론 및 테트라히드로퀴놀린의 피리딘 및 피리딘 N-옥사이드 유사체의 log P 값과 물에서의 가용성은 상응하는 히드록시퀴놀론, 디히드로퀴놀론 및 테트라히드로퀴놀린의 log P 값 보다 더 낮을 것이며, 물에서의 가용성도 더 클 것으로 생각된다.
본 발명의 화합물은 복막내 투여 또는 정맥내 투여후, 동물 모델에서 효능있는 항경련제이고, 게르빌루스쥐 전체적인 국소빈혈 모델에서 국소빈혈-유도된 신경 세포 사멸을 예방할 것으로 생각된다. 본 명세서에 개시된 화합물은 뉴우론 손실, 신경퇴행성 질병 및 만성 통증의 치료 및 예방에 활성이 있으며, 기타 수용체, 구체적으로 카이네이트, AMPA 및 퀴스퀄레이트 수용체 및 NMDA 수용체와 관련이 있는 PCP 및 글루타메이트 수용체와의 비선택적 결합에 의해 야기되는 부적합한 부작용을 나타내지 않고 경련을 예방하거나, 마취를 유도하는데 활성이 있다. 또한, 이들 화합물은 흥분성 아미노산, 예를 들어 NMDA 수용체 시스템에 연루된 아미노산의 과다활성의 유해한 결과를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 이와 같은 치료 또는 예방은 글리신 수용체를 차단하고, 리간드에 의해 개폐되는 양이온 채널의 개방을 방지하고, 국소빈혈중에 발생하는 바와 같은 과량의 Ca++의 유입을 불가능하게 하므로써 이루어진다.
본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 신경퇴행성 질병은 알쯔하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병 및 다운 증후군으로부터 선택되는 질병일 수 있다.
본 발명의 화합물은 치매를 일으킬 수 있는 다발성 발작과 관련된 뉴우론 손질의 치료 또는 예방에 특이한 유용성을 나타내는 것으로 확인되었다. 발작으로 진단된 환자에게, 본 발명의 화합물을 투여하여 악성 국소빈혈을 경감시킬 수 있으며, 재발성 발작을 일으킬 수 있는 추가의 뉴우론 손상을 예방할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 혈액/뇌 장벽을 횡단할 수 있는데, 이와 같은 능력으로 본 발명의 화합물은 중추신경계가 연루된 질환을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 종래 기술의 NMDA 글리신 수용체 길항물질 보다 더 수용성이며, 혈액/뇌 장벽을 더 양호하게 횡단하며, 종래 기술의 화합물 보다 더 낮은 결합 친화도로 혈장 단백질에 결합한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 생체 적합성은 종래 기술의 화합물 보다 더 높다.
따라서, 생체 내에서 효능, 즉 혈액/뇌 장벽을 통과할 수 있는 능력을 나타내기 시작하는 화합물에 있어서, 상기 화합물의 ED50은 동물 체증 1 kg 당 약 100 mg 미만이어야 한다. 본 발명의 화합물의 ED50은 약 20 mg/kg 미만이 바람직하고, 약 10 mg/kg 이 더 바람직하다.
본 발명의 화합물은 수술의 유해한 신경학적 결과를 치료 또는 예방에 특히 유용한 것으로 확인되었다. 예를 들어, 관상동맥 우회 수술은 심폐기의 이용을 필요로하는데, 이는 뇌 내에 부착할 수 있는 기포를 순환계내로 투입하는 경향이 있다. 이러한 기포의 존재는 신경 조직으로부터 산소를 탈취하여 산소 결핍증 및 국소빈혈을 일으킨다. 본 발명의 화합물을 수술전 또는 수술후에 투여하게 되면, 이와 같은 국소빈혈을 예방 또는 치료할 수 있다. 바람직한 구체에에서, 본 발명의 화합물은 심폐 우회 수술 또는 경동맥 내막 절제술을 시술중인 환자에게 투여한다.
또한, 본 발명의 화합물은 통증, 예를 들어 만성 통증의 치료 또는 예방에 유용성을 나타낸다. 이와 같은 만성 통증은 수술, 외상, 두통, 관절염, 암 말기에 관련된 통증, 또는 퇴행성 질병에 따른 통증일 수 있다. 본 발명의 화합물은 사지 절단술에 의한 환상 통증의 치료에 유용성을 나타낸다. 통증의 치료 이외에, 본 발명의 화합물은 마취, 예를 들어 수술중에 시행하는 전신 마취 또는 국소 마취를 유도하는데 유용한 것으로 생각된다.
NMDA 수용체 글리신 위치에서 본 발명의 화합물의 결합 친화성은 제노퍼스 난모세포에서 발현된, 클론된 쥐 NMDA 수용체 또는 난모세포에서 전체 쥐 뇌 폴리(A)+RNA에 의해 발현된 비-NMDA 수용체를 이용하는 전기생리학적 분석법으로 산정할 수 있다. Ki값은 경쟁적 억제를 추정하고, 고정된 농도의 길항물질(NMDA 수용체에 대해서는 1 mM 글리신 및 100 mM 글루타메이트; 비-NMDA 수용체에 대해서는 20 mM 카인산)에 의해 규명된 막 전류 반응의 억제를 분석하므로써 산정할 수 있다. NMDA 수용체에서, Kis 값은 3개의 아형 조합물(NR1A/NR2A, NR1A/NR2B 및 NR1A/NR2C)에서의 측정값에 대한 평균값으로 가늠하였다. 글리신 수용체 길항물질 및 이의 용도라는 제목의 미국 출원 제 08/148,259 호를 참조할 것.
글리신 결합 위치에 대한 본 발명의 화합물의 결합 친화성을 나타내는 Ki 값은 약 10 μM 미만이 바람직하며, 1 μM 미만이 더 바람직하며, 500 nM 미만이 더 바람직하며, 100 nM 미만이 더 바람직하며, 약 10 nM 미만이 가장 바람직하다. 또한, 본 발명의 화합물의 카이네이트 및 AMPA 위치에 대한 결합 친화성을 나타내는 Ki값은 1 μM 이상이 바람직하고, 10 μM 이상이 더 바람직하다.
또한, NMDA 수용체 글리신 위치에 대한 본 발명의 화합물의 친화성은 쥐 뇌 막에 결합하는 [3H]DCKA의 억제에 의해 측정할 수 있다[참조: Canton, T. 등, Pharm. Pharmacol. 44:812-816 (1992)].
신규한 글리신 길항물질은 쥐에서 다수의 항경련 테스트를 이용하는 복강내 주입후, 생체내 활성에 대해 테스트할 수 있다(DBA-2 생쥐에서의 고주파음에 의한 발작, 생쥐에서의 펜틸렌테트라졸-유도된 발작, 생쥐에서의 NMDA-유도된 치사 및 생쥐에서의 MES). 바람직한 화합물은 약 10 mg/kg 이상, 더 바람직하게는 약 20 mg/kg의 투여량으로 로터로드 운동실조 테스트에서 운동실조성 부작용을 나타낸다.
또한, 본 발명의 화합물은 PCP 와 염수를 구별하도록 훈련된 쥐에서 약물 분별 테스트를 이용하여 테스트할 수 있다. 대부분의 화합물은 어떤 투여량에서 PCP를 일반화하지 못할 것으로 생각된다. 또한, 어떤 화합물도 생쥐의 보행 활성 테스트에서 행동학적 흥분을 나타내지 않는 것으로 생각된다. 이러한 결과가 암시하는 바는 본 발명의 글리신 길항물질이 MK-801 및 PCP와 같은 NMDA 채널 차단체 또는 CGS19755와 같은 경쟁적 NMDA 길항물질에게 일반적으로 나타나는 PCP와 유사한 행동학적 부작용을 나타내지 않는다는 것이다.
또한, 글리신 및 흥분성 아미노산 길항물질은 복막내 주입후 강력한 생체내 할성을 나타내는 것으로 생각되는데, 이는 이들 화합물이 혈액/뇌 장벽을 투과할 수 있음을 의미하는 것이다.
의료 분야에서 통증을 경감시키기 위해 마취제, 예를 들어 모르핀을 사용하는 것은 널리 알려진 사실이다. (본 명세서에서 사용한 용어 마취제(opiates)는 임의의 아편 제제 또는 그 유도체, 특히 아편내에 천연적으로 존재하는 약 20여 종류의 알칼로이드, 예를 들어 모르핀, 노스카핀, 코데인, 파파베린과 테바인 및 그 유도체를 의미한다) 불행하게도, 상기 아편을 계속 사용하게 되면, 신체는 아편에 대한 내성이 생기게 되고, 계속하여 동일한 효과를 유지하기 위해서는 계속해서 더 많은 양의 아편을 사용하여야만 한다. 내성은 급속 투여 및 만성 투여후에 생기게 된다[참조: kornetsky 등, Science 162: 1011-1012 (1968); Way 등, J. Pharmacol. Exp Ther. 167: 1-8 (1969); Huidobro 등, J. Pharmacol. Exp Ther. 198: 318-329 (1976); Lutfy 등, J. Pharmacol. Exp Ther. 256: 575-580 (1991)]. 이러한 상황은 그 자체로 환자의 건강에 좋지않은 영향을 기치게 된다. 또한, 내성이 실질적으로 완전해지고, 약물의 통증 해소 특성이 더 이상 효력을 발휘하지 못하게 되는 시기가 올 수 있다. 또한, 더 높은 투여량으로 모르핀을 투여하면, 호흡 장애가 발생하여 환자가 숨을 멈추게 될 수도 있다. 내성이 생기지 않고, 진통 효과를 나타내는 대체 약물을 찾아보거나, 진통 작용을 방해하지 않고, 내성을 차단하는 보조 요법을 연구하는 것이 활성 연구 분야이다.
최근의 연구에 의해, 모르핀 내성에서 NMDA 수용체의 조절 역할을 제안한바 있다[참조: Trujillo 등, Science 251:85-87 (1991); Marek 등, Brain Res. 547:77-81 (1991); Tiseo 등, J. Pharmacol. Exp Ther. 264:1090-1096 (1993); Lutfy 등, Brain Res. 616:83-88 (1993)]. 또한, 본 발명은 이미 기술한 본 발명의 화합물을 투여하여 NMDA 수용체와 관련된 글리신 보조 작용물질을 차단하므로써 마취제 내성을 억제하는 방법도 고려하고 있다.
본 발명의 화합물의 가능한 글리신 길항물질 활성은 쥐 또는 기니 피그 뇌 막 균질물에서 1 μM의 글리신-자극된 [3H]-MK-801 의 결합 억제를 관찰하므로써 테스트할 수 있다. 글리신 길항물질이 더 강력할수록, 더 적은 [3H]-MK-801이 결합할 수 있는데, 그 이유는 [3H]-MK-801 결합 위치(PCP 수용체)가 글루타메이트 및 글리신에 의해 이온 채널이 개방되었을 때에만 접근가능하게 되기 때문이다[참조: Fletcher, E.L. 등, in Glyine Neurotransmission, Otterson, P. 등, eds., John Wiley and Sons (1990); Johnson, J.W. 등, Nature 325:529 (1987)].
본 발명의 화합물은 하기와 같이 제조할 수 있다: 3-치환된 4-히드록시디히드로퀴놀린-2-온의 5-아자 및 5-아자(N-옥시) 유사체를 제조하기 위한 출발물질은 3-아미노피콜린산이다. 3-아미노피콜린산은 문헌[참조: Nakadate 등, Chem. Pharm. Bull. 13: 113-118 (1965)]에 기재된 2,3-피리딘카르복사미드의 호프만 재배열에 따라 제조할 수 있다. 5-치환된 3-아미노피콜린산은 하기 반응식 I에 도시한 바와 같이 2-아미노-5-치환된 피리딘으로부터 제조할 수 있다. 피리딘 고리 상의 치환분은 적합한 치환된 3-아미노피콜린산을 사용하므로써 도입할 수 있다. 예를 들어, 3-아미노피콜린산을 염소화시키므로써 목적하는 3-아미노-5-클로로피콜린산을 수득한다. 대안으로, 5-치환된 3-아미노피콜린산은 5-치환된 2,3-피리딘카르복실산 무수물로부터 제조한다.
상기 반응식 I 에서, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같다. 상기 반응식 I 에서, R7은 수소, 메틸, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 트리플루오로메틸, 카르복시, 카르바모일 또는 설폰산중 하나가 바람직하고, R6은 수소가 바람직하다.
3-치환된 4-히드록시-디히드로퀴놀린-2-온의 5-(N-옥시)아자 유사체를 합성하기 위한 일반적인 반응식은 하기 반응식 II와 같다:
상기 반응식 II 에서, R6, R7및 R11은 상기 정의한 바와 같다. 상기 반응식 II 에서, R6은 수소가 바람직하고, R7은 염소 또는 수소가 바람직하고, R11은 벤질, 4-메톡시벤질 또는 4-메톡시메톡시옥시벤질이 바람직하다.
대안으로, N-옥사이드기는 하기 반응식 III과 같은 제법의 초기 단계에서 투입할 수 있다:
상기 반응식에서,
R6, R7및 R11은 상기 정의한 바와 같다. 상기 반응식 III 에서, R6은 수소가 바람직하고, R7은 수소 또는 염소가 바람직하고, R11은 페닐, 4-메톡시페닐 또는 4-메톡시메톡시페닐이 바람직하다.
3-니트로-4-히드록시-디히드로퀴놀린-2-온 또는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2,3,4-트리온-3-옥심의 5-아자(N-옥시)유사체를 합성하기 위한 일반적인 반응식은 하기 반응식 IV와 같다:
상기 반응식에서,
R6및 R7은 상기 정의한 바와 같다. 상기 반응식 IV 에서, R6은 수소가 바람직하고, R7은 수소 또는 염소가 바람직하다.
대안으로, N-옥사이드기는 하기 반응식 V 로 도시하는 바와 같이, 제법의 초기 단계에서 투입할 수 있다:
퀴녹살린의 니트론 유도체를 합성하기 위한 일반적인 반응식은 하기 반응식 VI과 같다:
상기 반응식에서,
R'5, R'6, R'7, R'8및 R2는 상기 화학식 IV에서 정의한 바와 같으며, X' 은 염소 또는 브롬을 의미하며, Y' 는 결합이거나, -C(O)- 이고, R11은 상기 화학식 Ie에서 정의한 바와 같다.
시판되는 치환된 페닐아세트산을 출발 물질로 이용할 수도 있다. 이들은 아실 클로라이드로 전환되고, 이어서 출발 ο-니트로 아닐린의 아실화를 위해 사용되어 개방된 사슬의 아미드를 형성한다. 상기 개방된 사슬의 아미드는 물-피리딘 혼합물 내에서 강한 염기, 예를 들어 수산화나트륨으로 처리하여 문헌[참조: Ahmad, Y. 등, Tetrahedron 21:861 (1965)]에서 사용된 상태와 유사한 페닐 니트론을 형성한다.
알도니트론(R2는 수소임) 또는 알킬 니트론(R2는 C1-4알킬임)을 제조하기 위해서, 출발 니트로아닐린과 에틸 벤조일아세테이트 또는 알킬 치환된 벤조일아세테이트 에틸 에스테르를 각각 약 160℃ 내지 약 170℃의 온도에서 반응시킨다. 중간체 아미드는 환형화 조건 하에서는 벤조일기를 상실하여 문헌[참조; Tennant, G.J. Chem. Soc.: 2428 (1963)]에 구조 유사체로 보고된 바와 같이 소정의 화합물을 산출한다.
3-시아노 니트론 유도체(R2는 CN 임)를 제조하기 위해서, 출발 니트로아닐린은 시아노아세틸 클로라이드와 반응하여 개방된 사슬의 아미드를 형성한다. 차후에 상기 개방된 사슬의 아미드는 환형화된다.
상기 화학식 IVb의 화합물은 보호된 형태로 호변이성질체성 단편(R2)을 보유하는 페닐아세트산을 이용하여 유사하게 제조할 수 있다. 적합한 산소 및 황 보호기는 당업계에 공지되어 있다.
상기 화학식 IVg의 화합물은 문헌[참조: Martin 및 Volodarskii, Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. (6):1336 (1980)]에 보고된 반응식에 근거한 하기 합성 반응식 VII에 따라 제조할 수 있다:
상기 반응식에서,
R'5, R'6, R'7및 R'8은 상기 화학식 IV에서 정의한 바와 같으며, RaCOQ 는 친전자성 아실화제이다.
상기 제조한 바와 같은 메틸 니트론(29)은 과량의 LDA(리튬 디이소프로필아미드)로 탈양자화하여 공명-안정화된 음이온을 제공하고, 이어서 친전자성 아실화제(RaCOQ)와 반응하여 R2위치에 아실메틸부를 보유하는 니트론 화합물을 제공한다. 대안으로, 공명-안정화된 음이온은 RaONO 또는 RaONO2와 반응하여 옥심 또는 -CH2NO2를 각각 산출한다. Ra는 상기 화학식 IVb에서 정의한 바와 같다.
하기 반응식 VIII 는 중간체 퀴녹살린-알도니트론(34)의 합성을 기술한다. 에틸 벤조일아세테이트를 이용한 ο-니트로 아닐린(32)의 아실화는 사슬이 개방된 ο-니트로아닐라이드(33)를 산출한다. 상기 화합물은 고온의 수성 알칼리 용액으로 처리시 환형화하여 니트론(34)을 산출한다. 이들 제법에서, 문헌[참조: Tennant, G., J. Chem. Soc.: 2428 (1963)]에 개시된 절차를 변형하여 사용한다.
하기 반응식 IX은 퀴녹살린 페닐 니트론(38)의 합성을 기술하는데, 출발 물질은 치환된 페닐아세트산(35)이다. 이들 산은 분리 및 정제하지 않는 아실 클로라이드(36)로 전환된다. 대신에, 아실 클로라이드(36)는 ο-니트로아닐린(32)과 반응하여 사슬이 개방된 ο-니트로아닐라이드(37)를 산출한다. 이들 화합물은 에테르 내에서 그들의 낮은 용해도로 인해 출발물질로부터 용이하게 분리된다. 화합물(37)의 니트론(38)으로의 전환은 물-피리딘 용액 내에서 염기로 처리하여 획득하는데, 이때 문헌[참조: Ahmad, Y. 등, Tetrahedron 21: 861 (1965)]에 기술된 방법을 변형시킨 방법을 이용한다.
하기 반응식 X 는 페닐 니트론(38)을 제조하는 대안을 제시한다. 알도니트론(34)은 과량의 그리나드 시약으로 처리하여 히드록시아민 유도체(39)를 수득한다. 이들 화합물은 분리 또는 정제하지 않으나, 직접 목적하는 페닐 니트론(38)으로 산화시킨다.
상기 반응식에서,
R'2는 페닐 또는 치환된 페닐을 의미한다.
하기 반응식 XI 에서, 상기 화학식 IVb 아군의 히드록시페닐 치환된 니트론을 제조한다. 삼브롬화 붕소를 이용한 메톡시-치환된 페닐 니트론(40)의 처리는 디메틸화를 유도하여 히드록시페닐 치환된 니트론(41)을 산출한다.
8-아자(N-옥시) 유사체를 제조하기 위해, 2-아미노니코틴산(알드리찌에서 시판됨)을 출발물질로 사용한다. 2-아미노니코틴산은 상기한 일반적인 합성을 위한 반응식에 따라 3-아미노피콜린산 대신에 사용된다. 6-아자(N-옥시) 유사체는 상기 일반적인 합성 반응식에서 3-아미노피콜린산 대신에 4-아미노-3-피리딘카르복실산을 사용하므로써 제조할 수 있다. 7-아자(N-옥시) 유사체는 상기 일반적인 합성 반응식에서 3-아미노피콜린산 대신에 3-아미노-4-피리딘카르복실산을 사용하므로써 제조할 수 있다. 4-아미노-3-피리딘카르복실산 및 3-아미노-4-피리딘카르복실산 출발 물질을 제조하기 위한 방법은 문헌[참조: Hurd 등, J. Org. Chem. 35: 1471 (1970) 및 Tserng 등, J. Heterocycl. Chem. 9: 1433 (1972)]에 기술되어 있다. 디아자 (N-옥시) 유사체는 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
N-옥사이드는 과아세트산에 의한 피리딘 질소의 산화[참조: Israel Day, J. Org. Chem. 24:1455-1460 (1959)] 또는 m-클로로퍼벤조산(mCPBA)을 이용한 산화[참조: Daines, R.A. 등, J. Med. Chem. 36:3321-3332 (1993)]에 의해 제조할 수 있다. 대안으로, N-옥사이드는 피리딘 중간체와 메틸(트리플루오로메틸)디옥시란을 반응시키므로써 환형화 이전에 투입할 수 있다.
당업자는 개시된 반응식 및 일반적으로 공지된 합성 기법의 견지에서 5-아자(N-옥시), 6-아자(N-옥시), 7-아자(N-옥시) 및 8-아자(N-옥시) 유사체를 합성할 수 있다.
따라서, 본 발명은 글리신 수용체에 대한 결합 친화성이 높고, 카이네이트 및 AMPA 위치에 대한 결합 친화성이 낮은 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 특정 화합물은 카이네이트, AMPA 및 퀴스쿠알레이트 수용체 이외에 글리신 수용체에서 높은 길항물질능을 보유할 수 있다. 본 발명에 따라, 글리신 수용체에 대한 높은 결합 친화성을 보유하는 화합물의 글리신 결합 분석에서 측정한 글리신 결합 친화성(Ki)은 약 100 μM 이하이다. 본 발명의 화합물의 바람직한 Ki값은 10 μM 이하이다. 본 발명의 화합물의 가장 바람직한 Ki값은 1 μM 이하이다. 본 발명의 화합물의 Ki값이 약 10 μM 이하, 특히 1 μM 이하인 경우, 카이네이트 또는 AMPA 결합 분석에서 카이네이트 및 AMPA 위치에서 높은 결합 친화성을 나타낸다.
또한, 본 발명은 글리신/NMDA 수용체에 대해 높은 친화성을 보유하며, 생쥐의 MES 실험에서 항경련제로서의 활성을 보유하는 임의의 5-아자-4-히드록시-3-아릴퀴놀린-2-온의 회수에 관한 것이다. 예를 들어, 5-아자-7-클로로-4-히드록시-3-(m-페녹시페닐)퀴놀린-2-온의 글리신/NMDA 수용체에서의 Ki값은 5 nM이고, 생쥐를 대상으로한 MES 실험에서 항경련제로서의 ED50은 3 mg/kg으로 확인되었다.
또한, 본 발명은 글리신/NMDA 수용체에 대해 높은 친화성을 보유하며, 생쥐의 MES 실험에서 항경련제로서의 활성을 보유하는 임의의 3-치환된-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드의 회수에 관한 것이다. 예를 들어, 6,7-디클로로-3-시아노-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드의 [3H]DCKA 결합에서의 IC50은 135 nM이고, 생쥐를 대상으로한 MES 실험에서 항경련제로서의 ED50은 5 mg/kg으로 확인되었다.
시험관 내에서 글리신 길항물질능은 1 μM 글리신-자극된 [3H]-MK801 결합 분석을 이용하여 측정할 수 있다. NMDA 채널의 세공 내부에서 PCP 수용체에 대한 [3H]-MK801의 결합이 글루타메이트 및 글리신 둘 다의 존재에 의존한다는 사실로 볼 때, 상기 분석법은 유리하다. 글리신이 없고, 글루타메이트가 존재하는 경우, [3H]-MK801은 PCP 수용체에 효과적으로 결합할 수 없는데, 그 이유는 NMDA 채널이 폐쇄된 상태이고, 폐쇄된 채널 세공 내부의 PCP 수용체에 대한 [3H]-MK801의 접근이 매우 제한되기 때문이다.
상기 분석법은 NMDA 수용체가 풍부한 쥐 뇌 막 균질화물을 이용하여 수행하였다. 상기 막은 다음과 같이 제조하였다. 냉동된 쥐 뇌(미국, 아칸소, 로저스에 소재하는 펠-프리즈에서 획득함)를 15 부피(w/v)의 빙 냉 0.32 M 수크로오즈 내에서 균질화하였다. 상청액을 수집하고, 44,000 x g에서 20분 동안 회전시킨다. 펠렛은 15 부피(최초 뇌 중량에 대해 상대적인 값임)의 물 내에 현탁시킨다. 균질화물은 44,000 x g에서 20분 동안 다시 한 번 회전시킨다. 최종 해동 사이클 후에, 물을 이용하여 상기 현탁액의 부피를 15 부피로 하고, 44,000 x g에서 20분 동안 회전시킨다. 상기 펠렛을 5 부피의 빙냉 10 mM HEPES 내에 현탁시키고, 0.04% 트리톤 X-100을 함유하는 KOH를 이용하여 pH 7.4로 적정하였다. 막은 트리톤/HEPES 완충액과 함께 37℃에서 15분 동안 배양하였다. 이어서, 빙냉 10 mM HEPES(pH 7.4)를 이용하여 상기 부피를 15로 만들고, 3회에 걸쳐 회전/세척하는데, 세척 사이에 44,000 x g로 회전시킨다. 최종 펠렛은 3 부피의 50 mM HEPES(pH 7.4)에 현탁시키고, 단백질 농도는 표준 염료-결합 단백질 분석법(미국, 캘리포니아, 리치몬드에 소재하는 바이오-라드)으로 측정하였다. 사용할 때 까지 상기 현탁액은 -80℃로 저장하였다. 모든 완충액 및 현탁액/세척시에는 HPLC에서 사용할 수 있는 물만을 이용하였다. 광범위한 세척은 상기 막 제조물로부터 가능한한 많은 내인성 글리신을 제거하기 위해 필요하다.
분석 당일에, 이미 제조된 막을 해동하고, 5 mM 트리스/HCl 완충액(pH 7.4)을 첨가하여 최종 단백질 농도 0.156 mg/㎖를 수득하였다. 결합 분석을 위해, 막 0.8 ㎖를 폴리프로필렌 튜브에 피펫으로 첨가한 후, 15.1 μM 5,7-디클로로키누렌산(DCK) 0.033 ㎖, 완충액중의 30.0 μM 글리신(또는 완충액만) 0.033 ㎖, 완충액 내의 303 μM 글루타메이트 0.033 ㎖(또는 대조용으로 DCK/글리신/글루타메이트 대신에 0.1 ㎖의 1 mM PCP) 및 200,000 cpm [3H]-MK801 을 함유하는 완충액 0.1 ㎖를 첨가하였다. 비특이성 결합은 PCP(최종 농도: 100 μM)의 존재 또는 부재하에서 발생하는 결합의 차이로 정의한다. [3H]-MK801의 결합에 대한 1 μM 글리신의 효과를 결정하기 위해, 10 μM 글루타메이트 및 1 μM 글리신(최종 농도) 둘 다 존재하는 경우에 결합된 방사능 수치에서 10 μM 글루타메이트만(최종 농도) 존재하는 경우에 결합된 방사능 수치를 감한다. 500 nM 농도(최종)의 5,7-디클로로키누렌산(DCK)을 모든 분석 튜브에 첨가하였다. 글리신 길항물질 DCK 완충액의 농도는 막 제조 과정중에 수행되는 광범위한 세척 단계에 의해 제거되지 않는 대부분의 잔류 내인성 글리신의 농도이다. 500 nM DCK는 1 μM 외인성 글리신의 첨가에 의해 수행되는 [3H]-MK801 결합의 자극을 방해하지 않는다.
상기 분석물은 0.3% 폴리에틸렌이민으로 전처리한 와트만 유리 섬유 필터를 통한 진공 여과에 의해 유리 방사능으로부터 막-결합된 방사능이 분리되는 시간 후에 실온에서 120 분 동안 배양하였다. 여과는 브란덴 48 웰 셀 수거기를 이용하여 수행하였다. 여과된 막은 빙냉 완충액 3 ㎖를 이용하여 3회 세척하였다. 필터는 섬광 용기로 이전하고, 5 ㎖의 섬광 혼합용액을 첨가하였다. 상기 용기를 하룻밤 진탕하고, 액체 섬광 분광광도법으로 방사능을 계수하였다. 상기 분석은 3회 수행하고, 모든 실험은 3회 이상 수행하였다.
억제량 반응 곡선은 5 nM 부터 330 μM 까지 글리신 길항물질의 농도를 증가시키는 방법으로 구성하였다. IC50값은 컴퓨터 지원된 억제 곡선 플로팅 및 내삽법에 의해 1 μM 글리신-자극된 [3H]-MK801 결합을 억제하는데 활성이 있는 화합물에 대해 측정하였다. 화합물이 글리신-자극된 [3H]-MK801을 억제하는 것으로 확인되는 경우, 글리신-자극된 [3H]-MK801 결합의 억제가 실제로 NMDA 수용체의 글리신 결합 위치에서 중재되는지의 여부를 결정하기 위한 실험을 수행하였다. 이들 실험에서, 1 μM 글리신-자극된 [3H]-MK801 결합을 95% 억제하는데 충분한 고정 농도의 길항물질은 임의의 추가 글리신 부재 하에서(1 μM 이상), 농도가 증가하는 추가 글리신(1 μM 내지 2 μM)의 존재하에서 상기 막과 함께 배양하였다. 1 μM 글리신 존재하에서 약물에 의한 [3H]-MK801 결합의 억제가 농도가 증가하는 글리신 첨가에 의해 완전히 역전되는 경우, [3H]-MK801의 억제는 NMDA 수용체의 글리신 결합 위치에서 길항물질로 작용하는 약물의 중재에 의한 것이다.
억제량 반응 곡선 및 글리신 가역성 보간법을 구성한 후, 글리신 길항물질에 대한 Ki값은 실험적으로 결정된 IC50값을 이용하는 쳉 및 프루소프 방정식, 상기 분석법의 공지된 글리신의 농도(1 μM) 및 NMDA 수용체의 글리신 결합 위치에 대한 글리신의 공지된 활성(100 nM)을 이용하여 계산하였다.
1 μM 글리신-자극된 [3H]-MK801 결합 분석법에 사용된 것과 동일한 쥐 뇌 막 균질물을 이용하여 [3H]-AMPA 방사성 리간드 결합 분석법을 수행하였다. 분석 당일, 냉동된 막(상기한 바와 같이 제조함)을 해동하고, 30 mM 트리스/HCl 완충액(2.5 mM CaCl2및 100 mM KSCN을 함유함, pH=7.4)으로 희석하였다. 결합 분석을 위해, 0.8 ㎖의 막 균질물을 폴리에틸렌 튜브에 첨가한후, 0.033 ㎖의 약물 및 0.067 ㎖의 완충액(또는 대조용으로 0.1 ㎖의 완충액만) 및 200,000 cpm을 함유하는 [3H]-AMPA 완충액 0.1 ㎖를 첨가하였다. 분석물은 얼음 상에서 30분 동안 배양하였다. 결합된 방사능은 브란델 48 웰 셀 수서기를 이용하여 와트만 유리 섬유 필터(0.3% 폴리에틸렌이민을로 전처리함)로 여과하여 유리 방사능으로부터 분리하였다.
여과된 막은 3 ㎖의 빙냉 완충액으로 3회 세척하였다. 상기 필터를 섬광 용기에 이전하고, 5 ㎖의 섬광 혼합용액을 첨가하였다. 상기 용기를 하룻밤 진탕하고, 액체 섬광 분광광도법으로 방사능을 계수하였다. 비특이성 결합은 10 mM 글루타메이트 존재 하에서 막에 결합되어 남아있는 방사능에 의해 측정하였다. 억제량 반응 곡선은 약물의 양을 10 nM 에서 100 μM로 증가시키면서 첨가하여 구성하였다.
[3H]-AMPA 결합 분석법에 사용된 것과 동일한 막 제조물을 이용하여 [3H]-카이네이트 방사성 리간드 결합 분석법을 수행하였다. 분석 당일, 냉동된 쥐 뇌 막을 해동하고, 5 mM 트리스/HCl 완충액(pH=7.4)을 첨가하여 최종 농도가 0.5 mg/㎖ 막 단백질을 수득하였다. 결합 분석을 위해, 0.8 ㎖의 막 균질물을 폴리에틸렌 튜브에 첨가한후, 0.033 ㎖의 약물 및 0.067 ㎖의 완충액(또는 대조용으로 0.1 ㎖의 완충액만) 및 200,000 cpm을 함유하는 [3H]-카이네이트 완충액 0.1 ㎖를 첨가하였다. 분석물은 얼음 상에서 30분 동안 배양하였다. 결합된 방사능은 브란델 48 웰 셀 수서기를 이용하여 와트만 유리 섬유 필터(0.3% 폴리에틸렌이민으로 전처리함)로 여과하여 유리 방사능으로부터 분리하였다. 여과된 막은 3 ㎖의 빙냉 완충액으로 3회 세척하였다. 상기 필터를 섬광 용기에 이전하고, 5 ㎖의 섬광 혼합용액을 첨가하였다. 상기 용기를 하룻밤 진탕하고, 액체 섬광 분광광도법으로 방사능을 계수하였다. 비특이성 결합은 10 mM 글루타메이트 존재 하에서 막에 결합되어 남아있는 방사능에 의해 측정하였다. 억제량 반응 곡선은 약물의 양을 250 nM 에서 330 μM로 증가시키면서 첨가하여 구성하였다.
또한, NMDA 수용체 글리신 위치에서 결합 친화성은 제노퍼스 난모세포에서 발현된, 클론된 쥐 NMDA 수용체 또는 난모세포에서 전체 쥐 뇌 폴리(A)+RNA에 의해 발현된 비-NMDA 수용체를 이용하는 전기생리학적 분석법으로 산정하였다[참조: 1993년 11월 5일에 출원된 미국 출원 제 08/148,259 호]. Kb값은 경쟁적 억제를 추정하고, 고정된 농도의 길항물질(NMDA 수용체에 대해서는 1 mM 글리신 및 100 mM 글루타메이트; 비-NMDA 수용체에 대해서는 20 mM 카인산)에 의해 규명된 막 전류 반응의 억제를 분석하므로써 산정하였다. NMDA 수용체에서, Kbs 값은 3개의 아형 조합물(NR1A/NR2A, NR1A/NR2B 및 NR1A/NR2C)에서의 측정값에 대한 평균값으로 가늠하였다.
본 발명의 화합물의 불안 완화 활성은 불안에 대해 확인된 동물 모델중 임의의 모델을 이용하여 측정할 수 있다. 바람직한 모델은 문헌[참조: Jones, B,J. 등, Br. J. Pharmacol. 93:985-993 (988)]. 상기 모델은 불안의 초기 수준이 높은 문제의 생쥐에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 테스트는 생쥐가 어두운 테스트실의 어두운 주위 환경으로부터 백색으로 칠해져 있고, 불이 켜져 있는 곳에 위치시키는 경우 회피하려 한다는 발견에 기초한다. 상기 테스트 박스는 두 개의 구획으로 나뉘어져 있는데, 하나는 백색으로 칠하고, 밝은 조명시설을 하였으며, 다른 하나는 흑색으로 칠하고, 조명시설은 하지 않았다. 두 구획을 나누고 있는 분리판을 개방하여 생쥐가 두 개의 구획 모두에 접근하도록 하였다. 밝은 조명이 비추고 있는 부분에 생쥐를 위치시킨다. 어두운 부분으로의 통로가 개방되어 있음을 인식한후, 생쥐는 두 개의 구획을 자유롭게 왕래하였다. 대조용 쥐는 시간의 상당 부분을 어두운 구획에서 소비하는 경향을 보인다. 불안완화제를 주입하는 경우, 생쥐는 더 많은 시간을 밝은 조명이 비추고 있는 새로운 구획을 탐색하는데 소비하며, 어두운 구획으로의 이동을 지연시킬 수 있는 능력을 나타낸다. 또한, 불안완화제로 처리한 생쥐는 탐색성 지연 및 라인 횡단에서 측정된 바와 같이, 백색 구역에서 더 많은 행동를 하는 것으로 나타났다. 생쥐는 테스트 상황에 적응할 수 있기 때문에, 테스트에는 항상 경험이 없는 생쥐를 사용하여야만 한다. 5개의 변수를 측정하였다: 어두운 구획으로 진입하는 대기능력, 각각의 구획에서 소비하는 시간, 두 구획간의 왕래 횟수, 각 구획에서 횡단한 라인 수 및 각 구획에서 지연 횟수. 본 발명의 화합물의 투여는 생쥐로 하여금 테스트 챔버의 더 크고, 더 밝은 조명이 비추고 있는 구획에서 더 많은 시간을 소비하게하는 것으로 생각된다.
명/암 탐색 모델에서, 추정적인 제제의 불안완화 활성은 대조용 쥐와 비교하여 어두운 구획에서 라인 횡단 및 지연 횟수에 불구하고 밝은 구획에서 라인 횡단 및 지연 횟수의 증가에 의해 확인할 수 있다.
바람직한 두 번째 동물 모델은 문헌[참조: Jones, B.J. 등, 상기 문헌]에 기술된 쥐 사회적 상호작용 테스트인데, 상기 테스트에서는 두 마리의 생쥐가 사회적 상호작용에 소비하는 시간을 정량화하였다. 추정적인 제제의 불안완화 활성은 한쌍의 수컷 쥐가 활동적인 사회적 상호작용(사실상 행동의 90%가 조사적임)에 소비하는 시간의 증가에 의해 확인할 수 있다. 테스트 장의 친근함 및 조명의 밝기는 조절할 수 있다. 약물을 주입하지 않은 쥐는 테스트 장이 친근하고, 조명이 밝지 않을 경우, 높은 수준의 사회적 상호작용을 나타낸다. 테스트 장이 친근하지 않고, 조명이 밝을 경우, 사회적 상호작용은 감소한다. 불안완화제는 이와같은 사회적 상호작용의 감소를 예방한다. 또한, 전체적인 수준의 행동 활성을 측정하여 사회적 행동에 특이적인 약물 효과를 검출할 수 있다.
쥐 뇌 피질 뉴우론 세포 배양 시스템에서 글루타메이트 신경독성을 억제하는 글리신 및 흥분성 아미노산 길항물질의 효능은 다음과 같이 측정할 수 있다. Choi[참조: Choi, D.W., J. Neuroscience 7:357 (1987)]에 의해 개발된 후, 변형된 흥분독성 모델은 글리신 및 흥분성 아미노산 길항물질의 항-흥분독성 효능을 테스트하는데 사용할 수 있다. 적합한 시기에 임신한 쥐로부터 19일된 쥐 배의 태아를 제거하였다. 상기 태아로부터 뇌를 제거하고, 뇌 피질은 이분하였다. 이분된 피질에서 유래한 세포는 랜돈 및 로빈스의 방법[참조: Methods in Enzymology 124: 412 (1986)]에 따라 기계적인 교반 및 효소 분해를 병용하여 분리하였다. 분리된 세포는 80 미크론 니텍스 스크린을 통해 통과시키고, 상기 세포의 생존율은 트립판 블루로 평가하였다. 상기 세포를 폴리-D-라이신 피복된 평판에 위치시키고, 37℃, 91% 산소/9% 이산화탄소로 이루어진 대기내에서 배양하였다. 6일 후, 플루오로-d-우라실을 2일 동안 첨가하여 비신경세포의 성장을 억제시킨다. 배양 12 째에, 글리신 또는 흥분성 아미노산 길항물질 또는 기타 약물의 양을 증가시키면서, 또는 증가시키지 않으면서 일차 뉴우론 배양물을 100 μM 글루타메이트에 5분 동안 노출시킨다. 5분후, 배양물을 세척하고, 37℃에서 24 시간 동안 배양하였다. 신경 세포 손상은 배양 배지 내로 방출되는 락테이트 디하이드로게나아제(LDH) 활성을 측정하므로써 정량화하였다. 상기 LDH 활성은 문헌[참조: Decker 등, J. Immunol. Methods 15:16 (1988)]에 기술된 방법에 따라 측정하였다.
글리신 및 흥분성 아미노산 길항물질의 항경련 활성은 하기하는 바와 같이 DBA-2 생쥐에서 방사능에 의한 발작 모델에서 평가할 수 있다. DBA-2 생쥐는 미국, 메인, 바 하버에 소재하는 잭슨 레보러토리즈에서 획득할 수 있다. 생후 27일 미만인 이들 생쥐는 110 dB에서 14 kHz(공동파)의 사운드에 노출시키는 경우, 5 내지 10초 내에 강직성 발작을 나타내며, 죽는다[참조: Lonsdale, D., Dev. Pharmacol. Ther. 4:28 (1982)]. 발작 예방은 사운드에 노출시키기 30분 전에 동물에게 약물을 주입하여 발작이 일어나지 못하도록하고, 사운드에 1분 동안 노출시키는 경우 죽지않도록 하는 것을 의미한다. 모든 실험에 생후 21일된 DBA-2 생쥐를 사용하였다. 화합물은 염수, DMSO, 또는 폴리에틸렌글리콜-400 내에 용해시켜 복막내로 투여하였다. 적합한 대조용 용매는 각각의 실험에 포함된다. 투여량 반응 곡선은 약물의 투여량은 1 mg/kg으로부터 100 mg/kg으로 증가시키면서 투여하여 작성하였다. 각각의 투여 그룹(또는 대조용 용매)은 6마리 이상의 동물로 구성되어 있다.
글리신 수용체 길항물질의 항경련 효능은 다음과 같은 펜틸렌테트라졸(PTZ)-유도된 발작에서 평가할 수 있다. 스위스/웹스터 생쥐에 50 mg/kg의 PTZ(복막내 투여)를 주입하여, 약물 주입후 5 내지 15분 내에 발작 시간이 약 5초인 최소 만성 발작을 유발시킨다. 글리신/흥분성 아미노산 길항물질(또는 기타) 약물의 항경련 효능은 PTZ 투여 30분 전에 약물을 투여하는 경우, 발작이 일어나지 않으며, PTZ 투여후 45분 이하의 시간 동안 발작이 일어나지 않음을 의미한다. 글리신/흥분성 아미노산 길항물질 또는 기타 약물은 염수, DMSO, 또는 폴리에틸렌글리콜-400 내에 용해시켜 복막내로 주입하였다. 적합한 대조용 용매는 각각의 실험에 포함된다. 투여량 반응 곡선은 약물의 투여량은 1 mg/kg으로부터 100 mg/kg으로 증가시키면서 투여하여 작성하였다. 각각의 투여 그룹(또는 대조용 용매)은 6마리 이상의 동물로 구성되어 있다.
생쥐를 NMDA-유도된 사멸로부터 보호하기 위한 글리신/흥분성 아미노산 길항물질의 활성은 다음과 같이 평가할 수 있다. 생쥐에게 200 mg/kg의 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA)를 복막내 주입하는 경우, 상기 동물은 발작을 일으킬 것이고, 발작후 5 내지 10분 내에 죽을 것이다. 글리신/흥분성 아미노산 길항물질은 NMDA 투여 30분 전에 복막내로 약물을 주입하므로써 NMDA-유도된 사멸로부터 상기 동물을 보호하는 능력에 대해 테스트하였다. 글리신/흥분성 아미노산 길항물질 또는 기타 약물은 염수, DMSO, 또는 폴리에틸렌글리콜-400 내에 용해시켜 복막내로 주입하였다. 적합한 대조용 용매는 각각의 실험에 포함된다. 투여량 반응 곡선은 약물의 투여량은 1 mg/kg으로부터 100 mg/kg으로 증가시키면서 투여하여 작성하였다. 각각의 투여 그룹(또는 대조용 용매)은 6마리 이상의 동물로 구성되어 있다.
글리신 길항물질의 항경련 활성은 생쥐에서 최대 전기충격-유도된 발작(MES) 분석법으로 평가할 수 있다. 전기충격은 각막 전극을 통해 수컷 스위스/웹스터 생쥐(20 내지 30 g, 시몬센)에 가하였다[참조: Swinyard, E.A., in Anticonvulsant Drugs, Mercier, J., ed., Pergamon Press, Oxford (1973), pp. 47-65]. 발작 자극 변수는 50 mA, 60 Hz, 직사각형 펄스, 폭 0.8 msec, 지속시간 200 msec. 전기 자극을 가한후에 관찰되는 강직성 뒷다리 신장은 발작 발생시에 기록하였다. 약물은 수성 염기성 용액으로 정맥내 주입하였다.
본 발명의 글리신/흥분성 아미노산 길항물질의 투여량에 대해 일련의 상이한 평가를 수행하여 정상적인 게르빌루스쥐 및 5분 동안의 양측 경동맥 폐색에 노출된 동물 둘 다를 대상으로 상기 화합물의 생물학적 활성을 측정하였다. 하기 반응식 XII 참조.
이들 연구는 의식이 있는 동물에서 수행한 것이며, 상기 동물에게는 약리학적 제제 이외에는 아무것도 투여하지 않는다. 게르빌루스쥐는 국소빈혈 48 시간전에 미리 조치하여 사용된 펜토바르비탈 마취제를 완전히 제거하였다. 약물을 이용하여 테스트하는 경우, 글리신/흥분성 아미노산 길항물질 또는 비히클을 동물에게 복막내 주입하였다. 다중 주입인 경우, 2 시간 간격으로 상기 동물에게 복막내 주입하고, 최종 주입은 국소빈혈기 30분 전에 수행하거나, 후처리의 경우에는, 상기 동물에게 국소빈혈 재관류후 30분, 2 시간, 4 시간 및 6 시간에 주입하였다.
글리신/흥분성 아미노산 길항물질의 직접적인 약리학적 활성 또는 가능한 활성을 평가하기 위해, 경험이 없는 게르빌루스쥐에게 염수 또는 상이한 양의 길항물질을 주입하였다. 행동 변화는 광선 검출이 가능한 직경 2 피트의 원형 테스트장인, 광선 주행 활성 챔버를 이용하여 평가하였다. 동물들은 개별적으로 직경이 2 피트인 챔버 내에 위치시킨다. 상기 챔버는 폐쇄 캐비넷 내에 위치되어 있고, 소음은 배경 백색 잡음 발생기 및 팬을 이용하여 감소시킨다. 동물들을 이들 챔버에 위치시키고, 6 시간의 기간동안 초기 약리학적 평가를 수행하고, 후속 시간에 대한 전체 활성은 컴퓨터 조절 시스템을 이용하여 축적하였다.
염수는 높은 초기 활성을 나타내며, 대조용 동물의 초기 시간 활성 수준은 약 1600 계수이다. 이러한 대조용 활성의 수준은 상기 실험 조건하에서 게르빌루스쥐에게는 전형적인 것이다. 기간이 진행됨에 따라, 동물은 그들의 탐색 활성이 감소하고, 기간의 말미에는 활성이 1 시간당 약 250 계수로 감소하였다. 본 발명의 글리신/흥분성 아미노산 길항물질은 초기 탐색 속도 또는 말기 탐색 속도에 중요한 영향을 미치지는 않느 것으로 생각된다.
글리신/흥분성 아미노산 길항물질 평가의 다음 단계에서, 게르빌루스쥐는 여러 가지 농도의 길항물질로 전처리하고, 이어서 5분 동안 양측 경동맥 폐색에 노출시킨다. 재관류 개시후, 동물을 원형 보행 활성 테스트 장치에 위치시키고, 재관류후 최초 시간 개시시 활성은 후속 4 시간 동안 모니터하였다.
국소빈혈에 노출시키지 않고, 보행 활성 챔버 내에 위치시키기 전에 염수를 주입한 대조용 동물은 보행 활성의 최초 시간에 특징적인 패턴의 활성을 나타내는데, 이는 다른 모든 시간에 나타난 활성 보다 더 컸으며, 4 시간에 걸쳐 매우 낮은 값으로 감소하였다. 4 시간의 테스트 기간 동안 점진적인 활성의 감소와는 대조적으로, 5분 동안 경동맥 국소빈혈에 노출된 대조용 동물은 완전히 상이한 패턴의 보행 특성을 나타냈다. 최초 시간 중에 활성의 현저한 감소가 있었고, 이후에 점진적으로 증가하여, 4번째 시간에는 경동맥 폐색에 노출되지 않은 동물이 나타내는 활성에 비해 10로 증가하였다. 이들 결과는 전형적인 것이며, 게르빌루스쥐에서 5분 동안의 양측 경동맥 폐색에 의해 야기된 변경의 믿을만한 결과이다.
별개의 게르빌루스쥐 군은 경동맥 폐색 30분 전에 본 발명의 글리신/흥분성 아미노산 길항물질로 전처리하고, 이어서 1 시간 동안의 재관류후 상기 동물군을 보행 활성 챔버에 위치시켰다. 본 발명의 글리신/흥분성 아미노산 길항물질을 이용한 게르빌루스쥐의 전처리는 국소빈혈후 활성의 감소 및 증가를 예방하는 것으로 생각된다. 국소빈혈후 활성의 감소는 재관류후 최초 시간 중에 거의 0 으로 감소되는 것으로 생각된다. 또한, 본 발명의 글리신/흥분성 아미노산 길항물질은 행동의 후국소빈혈성 자극을 예방하는 것으로 생각된다.
단일 투여 전처리에 대한 평가가 완료된 후, 게르빌루스쥐는 본 발명의 글리신/흥분성 아미노산 길항물질의 다중 주입을 이용하여 평가하였다. 복막내 투여는 5분 동안의 국소빈혈이 개시되기 6 시간, 4 시간, 2 시간 및 30분 전에 수행하였다.
24 시간째에, 모든 동물은 8-암 방사상 미로계를 이용하여 보행 행동의 차이점에 대해 평가하였다. 상기 과정에서, 동물은 상기 미로계의 중심 출발 챔버에 위치시키고, 장벽을 제거하고, 상기 동물이 상기 미로계의 모든 8 개의 암내에서 탐색을 완료하기 전에 오류를 범한 시간의 양과 횟수를 기록하였다. 오류는 상기 동물의 꼬리를 제외한 몸 전체가 진입했던 암을 다시 진입하는 것으로 정의한다. 상기 동물이 5분 이상 동안 계속 노력하거나, 암을 떠나지 못하는 경우, 테스트의 한 부분은 종료하게 된다. 대조용 동물군에서, 이전의 경험이 없는 동물을 이용하여 미로계의 탐색을 테스트하는 경우, 오류의 수는 약 6 이었다. 이는 28 마리의 게르빌루스쥐에 대한 평균치이다. 5분 동안의 양측 경동맥 폐색 및 테스트 24간째에, 게르빌루스쥐는 평균 21개의 오류을 범하였다. 동물을 본 발명의 글리신/흥분성 아미노산 길항물질로 전처리하는 경우, 상기 동물이 범하는 오류의 횟수는 현저하게 감소할 것으로 생각된다. 또한, 방사상 암 미로계 실행에서 유도된 행동 변화가 현저히 줄어드는 것으로 생각된다.
또한, 본 발명의 글리신/흥분성 아미노산 길항물질을 이용하는 후처리는 국소빈혈/재관류 24 시간후 단기간의 기억 손상을 감소시킬 것으로 생각된다.
배측 해마상 융기 내에서 신경 세포 사멸에 대한 5분 동안의 양측성 경동맥 폐색의 효과는 국소빈혈 재관류 손상후 7일째에 동물에 대해 평가할 수 있다. 이전의 연구 결과, 신경 퇴화는 대뇌 국소빈혈후 3일에 발생을 시작하는 것으로 확인되었다. 7일째에, 영향을 받아온 이들 뉴우론은 세포분해될 것이고, 완전히 퇴화하거나 어두운 핵 및 이탈된 핵 또는 호산성 세포질 및 색혈성 핵을 보유한 세포로서 명백해진다. 5분 동안의 국소빈혈로 인한 장애는 해마상 융기 내에서 배측 해마상 융기의 CA1 부위로 본질적으로 제한된다. 상기 혼(horn)의 중간 측 영역은 영향받지 않으며, CA3 내의 톱니모양의 회(dentate gyrus) 및/또는 세포는 병인을 나타내지 않는다. 게르빌루스쥐는 국소빈혈후 7일에 60 mg/kg의 펜토바르비탈을 이용하여 마취시켰다. 뇌는 빙냉 염수, 이어서 완충처리된 파라포름알데히드(10%)로 심장을 통해 관류하였다. 뇌를 제거하고, 끼워넣어 단편을 제조하였다. 단편은 헤마톡실린-에오신으로 염색하고, 신경 세포 계수는 100 ㎛ 당 신경핵의 수로 측정하였다. 정상적인 대조용 동물(국소빈혈 재관류 장애에 노출되지 않음)은 이 부위 내에서 정상적인 밀도의 임의의 현저한 변화가 일어나지 않았다. 양측 경동맥 폐색에 노출시킨 결과, CA1 부위에 존재하는 핵의 수가 현저히 감소되었다. 일반적으로, 상기 장애는 10분 동안의 국소빈혈을 이용하는 경우에 관찰되는 융합성 괴사 대신에 반점 같은 괴사로 귀착된다. 본 발명의 글리신 수용체 길항물질을 이용하는 전처리는 해마상 융기의 신경 퇴화의 현저한 보호를 제공하는 것으로 생각된다.
NMDA 수용체는 신경 및 조작 장애후 지속적인 통증의 발달에 결정적으로 연루되어 있는 것으로 알려져 있다. 조직 장애, 예를 들어 소량의 포르말린을 테스트 동물의 뒷 다리에 피하 투여하므로써 야기된 장애는 척수에서 글루타메이트 및 아스파테이트의 중간 정도의 증가를 나타내는 것으로 확인되어 왔다[참조: Skilling, S.R. 등, J. Neurosci. 10: 1309-1318 (1990)]. NMDA 수용체의 차단체의 투여는 포르말린 주입후 척수 배측 혼 뉴우론의 반응을 감소시킨다[참조:Dickenson 및 Aydar, Neurosci. Lett. 121:263-266 (1991); Haley, J.E., 등, Brain Res. 518:218-226 (1990)]. 이들 배측 혼 뉴우론은 척수로부터 뇌로 통증 신호를 전달하는데 결정적인 역할을 수행하며, 이들 뉴우론의 감소된 반응은 테스트 동물에 의해 인지되는 포르말린의 피하 주입에 의해 가해진 통증의 감소를 의미한다.
NMDA 수용체 길항물질이 포르말린 피하 주입에 의해 유도된 배측 혼 뉴우론 반응을 차단할 수 있다는 관찰 때문에, NMDA 수용체 길항물질은 만성 통증, 예를 들어 수술 또는 절단(환각 지통) 또는 기타 상처에 의한 통증(부상 통증)에 의해 야기된 통증의 치료에 대한 가능성을 보유한다. 그러나, 만성 통증의 예방 또는 치료에 통상적인 NMDA 길항물질, 예를 들어 MK801 또는 CGS 19755의 이용은 이들 약물에 의해 야기되는 유해한 PCP-유사 부작용에 의해 매우 제한된다. 본 발명의 글리신 수용체 길항물질은 쥐에서 동물의 뒷 다리에 피하로 포르말린을 주입하므로써 유도된 만성 통증을 예방하는데 매우 효과적일 것으로 생각된다. 본 발명의 글리신/흥분성 아미노산 길항물질은 PCP-유사 부작용이 없기 때문에, 이들 약물은 PCP-유사한 유해한 행동학적 부작용을 일으키지 않고 만성 통증을 예방 또는 치료하는데 매우 유용하다.
본 발명의 글리신 수용체 길항물질의 만성 통증에 대한 효과는 다음과 같이 평가할 수 있다. 체중이 25 내지 35 g 인 수컷 스위스/웹스터 생쥐를 우리에 넣고, 음식 및 물을 공급하지 않고 양육하였으며, 12 시간 광 사이클(0800h에 빛을 비추기 시작함)에 유지시켰다. 글리신 수용체 길항물질은 DMSO 내에 각각 1 내지 40 및 5 내지 40 mg/㎖의 농도로 용해시켰다. DMSO는 대조용 비히클로 사용하였다. 모든 약물은 복막내로 주입하였다(1 ㎕/g). 포르말린 테스트는 문헌[참조: Dubuisson 및 Dennis, Pain 4:H161-174 (1977)]에 기술된 바와 같이 수행하였다. 생쥐는 직경이 25 cm 이고, 높이가 30 cm 인 플렉시유리 실린더 내에서 관찰하였다. 한 뒷다리의 족저 표면에 5%의 포르말린 20 ㎕를 피하 주입하였다. 통증의 정도는 상기 동물이 0-5'(초기); 5'-10', 10'-15' 및 15'-50'(후기) 동안 포르말린-주입된 발바닥을 긁는데 사용한 시간을 측정하므로써 결정하였다. 글리신/흥분성 아미노산 길항물질이 테스트 동물 내에서 만성 통증을 예방할 수 있는가 여부를 테스트하기 위해, 비히클(DMSO) 또는 1 내지 40 mg/kg의 양으로 비히클에 용해된 약물을 포를말린 주입 30분전에 복막내로 주입하였다. 각각의 약물 또는 대조용 비히클의 양에 대해, 6 마리 이상의 동물을 사용하였다.
대조용 비히클과 비교하면, 뒷발에 포르말린을 투입하기 30분 전에 글리신 수용체 길항물질을 복막내 주입으로 인해 글리신/흥분성 아미노산 길항물질의 투여량을 증가시키므로써 야기된 포르말린 주입된 뒷발을 긁는데 소요되는 시간이 감소하는 것으로부터 확인한 바와 같이, 본 발명의 글리신/흥분성 아미노산 길항물질은 투여량에 의존하는 방식으로 포르말린-유도된 만성 통증을 현저히 억제할 것으로 생각된다.
본 발명의 범위내의 조성물은 본 발명의 화합물이 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유된 모든 조성물을 포함한다. 개개의 필요성이 가변적이지만, 각 성분의 유효량의 적정 범위를 결정하는 것은 당업자에게는 용이한 일이다. 전형적으로, 상기 화합물은 포유동물, 예를 들어 인간에게 경구로 0.0025 내지 50 mg/kg을 투여하거나, 치료가 필요한 포유동물 체중 1 kg 당 동량의 약학적으로 허용가능한 상기 화합물의 염을 매일 투여하므로써 불안 장애, 예를 들어 일반적인 불안 장애, 공포 장애, 강박 장애, 공항 장애 및 후외상성 스트레스 장애를 치료할 수 있다. 상기 장애를 치료하기 위한 바람직한 경구 투여량은 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 이다. 근육내 주입의 경우, 일반적인 투여량은 경구 투여량의 1/2 이다. 예를 들어, 불안의 예방 또는 치료를 위한 적합한 근육내 투여량은 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 이다.
국소빈혈, 뇌 및 척수 외상, 저산소증, 저혈당증 및 수술에서 뉴우론 손상의 치료 또는 예방 뿐만 아니라 알쯔하이머병, 근위축성 측상 경화증, 헌팅톤병 및 다운 증후군의 치료, 흥분성 아미노산의 과다활성 또는 NMDA 수용체-이온 채널 관련된 신경 독성 또는 정신병에 병리생리학이 관련된 장애의 치료 방법에서, 본 발명의 약학 조성물은 단위 투여량이 약 0.01 내지 약 50 mg/kg인 본 발명의 화합물, 또는 동량의 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있으며, 1 일 1 내지 4회 투여한다. 만성 통증을 치료하거나, 마취를 유도하기 위해 사용하는 경우, 본 발명의 화합물은 체중 1 kg 당 약 50 mg 의 단위 투여량, 또는 동량의 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 1일 1 내지 4회 투여할 수 있다. 정확한 치료 수준은 치료하려는 동물, 예를 들어 사람의 이력에 따라 달라질 수 있음을 물론이다. 정확한 치료 수준은 부적합한 실험을 수행하지 않고도 당업자가 결정할 수 있다.
단위 경구 투여량은 본 발명의 화합물 약 0.01 내지 약 50 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 1일 1회 이상 투여할 수 있는데, 본 발명의 화합물 또는 그의 용매화제 약 0.1 내지 약 10, 바람직하게는 약 0.25 내지 50 mg을 포함하는 하나 이상의 정제일 수 있다.
생화학물질로서 화합물을 투여하는 것 이외에, 본 발명의 화합물은 이 화합물을 약학적으로 사용할 수 있는 제제로의 처리를 용이하게 하는 부형제 및 보조제로 이루어진 약학적으로 허용가능한 적합한 담체를 포함하는 약학 제제의 일부로 투여될 수 있다. 상기 제제는 경구 투여할 수 있는 제제가 바람직하고, 바람직한 투여 형태 예를 들어, 정제, 드라기스 및 캡슐, 직장으로 투여할 수 있는 제제, 예를 들어 좌약 뿐만 아니라 주사 또는 경구로 투여할 수 있는 적합한 용액은 약 0.01 내지 99%, 바람직하게는 약 0.25 내지 75%의 활성 화합물(들)과 부형제를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 비독성 염도 본 발명의 범위내에 포함된다. 염기성 염은 본 발명의 특정 화합물 용액과 약학적으로 허용가능한 비독성 염기, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 용액 또는 아미노 화합물, 예를 들어 수산화콜린, 트리스, 비스-트리스, N-메틸글루카민, 아르기닌 등의 용액과 혼합하여 형성한다. 이미 기술한 미국 특허 출원 제 08/148,268 호를 참조할 것.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물이 유리한 효과를 나타낼 수 있는 임의의 동물에게 투여할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 주된 투여 대상은 인간이나, 이로 제한되는 것을 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 의도한 목적을 획득할 수 있는 임의의 방법으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 투여는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복막내, 경피, 구강 또는 눈을 통한 경로로 수행할 수 있다. 대안으로, 또는 동시에 경구 투여할 수 있다. 투여량은 투여 대상의 나이, 건강상태 및 체중, 동시 치료의 종류, 필요에 따라 치료 빈도 및 목적하는 치료의 특성에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 조성물을 눈을 통한 경로로 투여하는 경우, 이는 국소 또는 전신성으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 전신성으로 투여하기 위해 눈물과 실질적으로 등장액인 안약의 형태로 투여할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 본 발명의 조성물의 전신성 흡수에 조력하는 투과-증강제를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 미국 특허 제 5,182,258 호를 참조할 것. 대안으로, 본 발명의 조성물은 시신경 퇴화를 치료 또는 예방하기 위해 눈을 통한 경로로 투여할 수 있다. 이 구체예에서, 본 발명의 화합물은 이미 기술한 바와 같이 안약의 형태로 투여하거나, 시신경의 동공에 주입할 수도 있다. 대안으로, 얇은 눈 이식편을 사용하여 본 발명의 화합물이 서서히 방출되도록 할 수도 있다.
약리학적 활성 화합물 이외에, 신규한 약학 조성물은 상기 활성 화합물을 약학적으로 사용할 수 있는 제제로의 처리를 용이하게 하는 부형제 또는 보조제로 이루어진 약학적으로 허용가능한 적합한 담체를 함유할 수 있다. 본 발명의 약학 제제는 공지된 방법, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 드라기 제조, 용해 또는 동결건조법으로 제조할 수 있다. 따라서, 경구용 약학 제제는 활성 화합물과 고형 부형제를 혼합하고, 생성된 혼합물을 임의로 연마하고, 과립의 혼합물을 처리한 후, 필요에 따라 적합한 보조제를 첨가하여 정제 또는 드라기스 코어를 수득하는 방법으로 제조할 수 있다.
적합한 부형제로는 충전제, 예를 들어 당류(예; 락토오즈 또는 수크로오즈), 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로오즈 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들어 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘 뿐만 아니라 결합제, 예를 들어 전분 페이스트, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 겔라틴, 트라카간스, 메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및/또는 폴리비닐 피롤리돈이다. 필요에 따라, 붕해제, 예를 들어 상기한 바와 같은 전분 및 카르복시메틸-전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 아가 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어 알긴산 나트륨을 첨가할 수 있다. 보조제는 흐름 조절제 및 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염, 예를 들어 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산 칼슘 및/또는 폴링에틸렌 글리콜이다. 드라기 코어는 적합한 피막을 보유하고 있는데, 이는 필요에 따라 위액에 대해 저항한다. 상기 목적을 위해, 농축된 당류 용액을 사용할 수 있는데, 상기 당류 용액은 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락카 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 포함할 수 있다. 위산에 대한 내성이 있는 피막을 생성하기 위해, 적합한 셀룰로오즈 제제, 예를 들어 아세틸셀룰로오즈 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트의 용액을 사용한다. 염료 가루 또는 안료를 정제 또는 드라기 코어에 첨가하여 예를 들어, 식별을 용이하게 하거나 활성 화합물 투여량의 배합을 특정화할 수 있다.
경구 투여에 사용할 수 있는 기타 약학 제제는 겔라틴으로 제조한 푸시-피트 캡슐 뿐만 아니라 겔라틴 및 가소제, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨로 제조한 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 상기 푸시-피트 캡슐은 락토오즈 같은 충전제, 전분 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 스테아르산 마그네슘 같은 윤활제 및 임의로 안정화제와 혼합될 수 있는 과립형의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐의 경우, 활성 화합물은 적합한 액체, 예를 들어 지방유 또는 액체 파라핀에 바람직하게 용해 또는 현탁된다. 또한, 안정제를 첨가할 수도 있다.
직장으로 투여할 수 있는 약학 제제는 좌약을 들 수 있는데, 이는 하나 이상의 활성 화합물과 좌약 제종용 기본 물질로 이루어져 있다. 적합한 좌약 제조용 기본 물질은 예를 들어, 천연 또는 합성 트리글리세라이드 또는 파라핀 탄화수소이다. 또한, 겔라틴 직장 캡슐을 사용할 수도 있는데, 이는 활성 화합물과 기본 물질로 이루어져 있다. 가능한 기본 물질은 예를 들어, 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 파라핀 탄화수소이다.
비경구 투여용으로 적합한 제제는 수용성 형태인 활성 화합물의 수용액, 예를 들어 수용성 염 및 알칼리 용액을 포함한다. 특히 바람직한 알칼리성 염은 예를 들어, 트리스, 수산화콜린, 비스-트리스 프로판, N-메틸글루카민 또는 아르기닌을 이용하여 제조한 암모늄 염이다. 또한, 적합한 유상의 주사용 현탁액으로서 활성 화합물의 현탁액을 투여할 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유, 예를 들어 참깨유 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400을 포함한다(상기 화합물은 PEG-400에 가용성이다). 수성 주사용 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 상기 현탁액은 안정화제를 함유할 수도 있다.
시험관 내에서 글리신 결합 위치의 특정화는 수행하기 어려운데, 그 이유는 선택적인 약물 리간드가 부족하기 때문이다. 따라서, 본 발명의 글리신 리간드를 이용하여 글리신 결합 위치를 특정화할 수 있다. 상기 목적에 사용할 수 있는 특히 바람직한 치환된 및 비치환된 화합물은 방사성 동위원소 또는 방사능 표지된 유도체, 예를 들어 하나 이상의 원자가2H,3H,11C,14C,15N 또는18F로 치환된 유도체이다.
하기 하는 비제한적인 실시예는 본 발명의 화합물 및 방법을 예시하기 위한 것이다. 임상 치료시 보편적으로 조우하게 되는 조건 및 변수를 변경한 적합한 변형 실시가 본 발명의 범주내에 있음은 당업자에게 명백할 것이다.
실시예 1: 5-아자-7-클로로-4-히드록시-3-(m-메톡시페닐)퀴놀린-2-온(109)의 제조
2-아미노-5-클로로-3-니트로피리딘(102)
농축된 H2SO4(97%, 300mL)를 500mL의 3목 둥근 바닥 플라스크내에 넣고, 이 플라스크에 내부 온도계, 유리 깔대기 및 마개를 설치한 후 얼음/아이스 배스내에 넣었다. 내부 온도가 5℃에 이르면, 2-아미노-5-클로로피리딘(101)77.2g, 0.600몰)을 1시간에 걸쳐 교반하면서 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 교반하여 나머지 고형물을 용해시켰다. 생성된 용액은 55℃로 가열하였다. 여기에 HNO3(70%, 40.5mL, d=1.41, 0.634몰)을 첨가 깔대기를 통해 적가함으로써 내부 온도를 57±3℃로 유지시켰다. 반응 용액을 얼음(1.5kg)에 부어, 생성된 혼합물을 40% NaOH(∼600mL)으로 부분 중화시켰다. 이 혼합물을 여과하여 황색/오렌지 고형물을 형성시켰다. 이 고형물은 물(600mL)에 재현탁시킴으로써 세정하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 생성된 고형물을 48시간에 걸쳐 오븐내에서 건조시킴으로써 오렌지/황색 고형물(66.3g, 63.8%)인 표제 화합물을 수득하였다, mp 184-6℃(Lit., 190-3℃, 보건외 다수의 문헌 [J.Amer. Chem. Soc. 71:1885(1949)]);1H NMR(CDCl3): δ6.69(bs, 2H), 8.33(d,J=1.5Hz,1H), 8.43(d,J=1.5Hz,1H).
2-브로모-5-클로로-3-니트로피리딘(103)
교반된 후 빙조에서 냉각시킨 HBr 용액(48%, 214mL, d=1.49, 1.89몰)에 2-아미노-5-클로로-3-니트로피리딘(2)(66.0g, 376mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을, 내부 온도가 0℃미만이 될 때까지 교반한 후, 브롬(65mL, d=3.102, 1.3몰)을 적가했다. 생성된 오렌지 혼합물은 0℃이하의 온도에서 교반하였다. 물(125mL)중의 NaNO2용액(91.3g, 1.32몰, 수거된 상태로 사용)을 상기 혼합물에 서서히 첨가함으로써 내부 온도를 0℃ 이하로 유지시켰다. 이 혼합물을 다시 45분동안 0℃ 이하의 온도에서 교반한 후, 물(200mL)중의 NaOH(139.3, 3.482몰) 용액을 상기 혼합물에 서서히 첨가함으로써 내부 온도를 20℃ 이하로 유지시켰다. 이 혼합물을 다시 1시간동안 20℃이하에서 교반한 후, 중력 여과하였다. 회수된 갈색 고형물은 진공하에 6시간동안 25℃에서 건조시켰다. 이것을 95% 에탄올로부터 재결정화시켜 정제함으로써 황색 고형물인103을 수득하였다(46.0g, 5.15%). mp 68-73℃(Lit., 75℃, 베리외 다수의 문헌 [J. Chem. Soc. 2042(1952);1H NMR(CDCl3): δ 8.15(d,J=2.1Hz,1H), 8.57(d,J=2.1Hz,1H).
5-클로로-3-니트로피콜리노니트릴(104)
2-브로모-5-클로로-3-니트로피리딘(103)(6.0g, 25mmol)을, 면으로 느슨하게 밀봉된 응축기를 갖춘 100mL들이 둥근 바닥 플라스크내에서 구리(I) 시아나이드(4.6g, 51mmol)와 혼합하였다. 온도가 약 150℃에 이르면(2시간 소요), 반응물이 흑변하기 시작했다. 반응물이 완전히 흑변하였을 때, 진공을 가해 압력을 약 1mmHg으로 저하시킨 후 유조를 30초후 제거하였다(반응이 너무 길면, 강력한 반응이 이루어져 생성물이 거의 회수되지 않는다). 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 승화된 고형물(면상의) 및 반응물을 고온의 아세톤(100mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물은 중력 여과하고, 모액은 건조상태까지 회전-증발시킴으로써 암갈색 고형물인 미정제 표제 화합물을 수득하였다. 이 고형물은 4:1 헥산-EtOAc(Rf=0.13)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제할 수 있다. 정제된 104는 총 수율이 60%였다, mp 93-5℃(Lit., 75℃, 베리외 다수의 문헌 [J. Chem. Soc. 2042(1952);1H NMR(CDCl3): δ 8.62(d,J=1.1Hz,5H), 8.95(d,J=1.5Hz,1H).
3-아미노-5-클로로피콜린아미드(105)
라니 니켈(수중의 알드리치 50% 슬러리 10g)을 물(100mL), 5% AcOH(100mL), 물(100mL) 및 95% EtOH(3x100 mL)로 세척하였다. 생성된 슬러리는 95% EtOH(100mL)중의 5-클로로-3-니트로피콜리노니트릴(104)(5.0g, 27mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 45psi에서 2시간 30분동안 수소화시킨 후 셀라이트 베드상에서 여과하고 95% EtOH(2x100 mL)로 세척하였다. 적/갈색 여액을 건조상태로 회전 증발시킴으로써 담갈색 고형물인 표제 화합물을 수득하였다, 3.8g(92%), mp 152-6℃(Lit.,165-6℃, 맥코스트랜드 및 쳉의 문헌 [J. Heterocycl. Chem. 7:467(1970));1H NMR (CDCl3) : δ5.42(bs, 1H), 6.05(bs, 2H), 7.00(d, J=1.2Hz 1H), 7.71(bs, 1H), 7.79(d, J=1.2Hz 1H).
3-아미노-5-클로로피콜린산(106)
3-아미노-5-클로로피콜린아미드(105)(2.3g, 13mmol)에 진한 염산(38%, 32mL, d=1.20, 400mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 교반한 후 환류하에 가열하였다. 생성된 용액은 17시간동안 환류시켰다(100℃). 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 냉각실에서 3시간동안 유지시켰다. 이 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 염산염 형태로 수득하였다, 2.1g(66%); mp 235-236℃;1H NMR (DMSO-d6) : δ6.68(bs, 2H), 7.33(d, J=1.8Hz, 1H), 7.80(d, J=2.1, 1H).
에틸 3-아미노-5-클로로피콜리네이트(107)
3-아미노-5-클로로피콜린산(106)(0,100g, 0.407mmol)의 염산염에 무수 EtOH(1.00mL, d-0.785, 17.0mmol) 및 황산(96%, 0.10mL, d=1.840, 1.8mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하고 환류하에 가열하였다. 이 혼합물을 19시간동안 환류하고(120℃), 생성된 용액은 실온으로 냉각시키고, 얼음(1.0g)에 부어, 고형 탄산 나트륨을 사용하여 pH 5로 중화시켰다. 생성된 혼합물은 EtOAc(4 x 3mL)로 추출하고, 유기 층은 건조시킨 후(황산 나트륨), 건조상태로 회전 증발시킴으로써 오렌지색 고형물인 표제 화합물을 수득하엿다, 68.6mg(84.0%), mp 139.5-142.5℃(Lit.,165-6℃, 맥코스트랜드 및 쳉의 문헌 [J. Heterocycl. Chem. 7:467(1970));1H NMR (CDCl3) : δ1.44(t, J=6.9Hz, 3H), 4.45(q, J=6.9Hz, 3H), 5.84(bs, 2H), 7.05(d, J=1.5Hz, 1H), 7.99(d, J=1.8Hz, 1H).
에틸 5-클로로-3-(m-메톡시페닐아세트아미도)니코티네이트(108)
10mL의 1,2-디클로로에탄 및 0.51mL의 트리에틸아민중의 에틸 3-아미노-5-클로로피콜리네이트(107)(0.401g, 2.0mmol) 용액에 m-메톡시페닐아세트산 클로라이드(1.25mL, 8.0mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액은 12시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 건조상태까지 증발시키고, 잔류물에 물(15mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15mL)로 추출하였다. 합성된 추출물은 염수로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 증발시키고, 섬광 크로마토그래피를 통해 표제 화합물(108)을 수득하였다(0.7g, 100%).1H NMR (CDCl3) : δ1.424(t, J=7.2Hz, 3H), 3.802(s, 3H), 3.812(s, 2H), 4.420(q, J=7.2Hz, 2H), 6.846(m, 3H), 7.303(s, 1H), 8.339(s, 1H), 9.211(d, J=1.2Hz, 1H), 11.080(s, 1H).
5-아자-7-클로로-4-히드록시-3-(m-메톡시페닐)퀴놀린-2-온(109)
톨루엔(12mL, 6mmol)중의 KHDMS 용액에, N2하에 -78℃에서 5mL의 THF중의 화합물 108 용액을 적가했다. 생성된 용액은 실온으로 가온하고 실온에서 다시 12시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물(10mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(5mL)로 추출한 후, 수상을 4N HCl를 사용하여 pH 2까지 산성화시켰다. 백색 고형물은 여과를 통해 수득하여 건조시킴으로써 백색 고형물인 생성물 100mg(57%)을 수득하였다. mp 256-258℃,1H NMR (DMSO-d6) : δ3.717(s, 3H), 6.837(d, J=7.2Hz, 1H), 6.953(m, 2H), 7.258(m, 1H), 7.685(d, J=1.2Hz, 1H), 8.463(s, 1H), 10.80(brs, 1H), 11.657(s, 1H). EIMS m/e 302(100, M+). HRMS C15H11ClN2O3: 계산치: 302.0460. 실측치: 302.0459. (HPLC 순도96%).
실시예 2 ; 5-아자-7-클로로-4-히드록시-3-(m-페녹시페닐)퀴놀린-2-온(113)의 제조
m-페녹시페닐아세트산 클로라이드(111)
15mL의 디클로로메탄중의 m-페녹시페닐아세트산(110)(1.14g, 5.0mmol) 용액에 1.27g(0.87mL)의 염화 옥살릴을 첨가했다. 생성된 용액은 24시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 오일을 산출하고(1.233g, 97%), 이것은 정제시키지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
에틸 5-클로로-3-(m-페녹시페닐아세트아미도)니코티네이트(112)
10mL의 1,2-디클로로에탄 및 0.35mL의 트리에틸아민중의 에틸 3-아미노-5-클로로피콜리네이트(107)(0.401g, 2.0mmol) 용액에 m-페녹시페닐아세트산 클로라이드(111)(1.233g, 5.0mmol)을 첨가했다. 생성된 용액을 12시간동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 건조상태로 증발시켰다. 물(15mL)을 잔류물에 첨가하고, 이 혼합물은 에틸 아세테이트(3 x 15mL)로 추출하였다. 합성된 추출물은 염수로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜, 섬광 크로마토그래피를 통해 표제 화합물(112)을 수득하였다(0.821g, 100%).1H NMR (CDCl3) : δ1.431(t, J=7.2Hz, 3H), 3.762(s, 2H), 4.423(q, J=7.2Hz, 2H), 6.846(m, 5H), 7.327(m, 4H), 8.347(d, J=1.2Hz, 1H), 9.226(d, J=1.2Hz, 1H), 11.076(s, 1H).
5-아자-7-클로로-4-히드록시-3-(m-페녹시페닐)퀴놀린-2-온(113)
톨루엔(4.2mL, 21.mmol)중의 KHDMS 용액에 N2하에 -78℃에서 5mL의 THF중의 화합물 112(0.30g, 0.7mmol) 용액을 적가했다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온한 후 다시 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트(2x5mL)로 추출한 후, 수상을 4N HCl로써 pH = 2로 산성화시켰다. 여과를 통해 백색 고형물을 수득한 후 건조시킴으로써 120mg(47%)의 생성물을 백색 고형물로 수득하였다. mp 246-248℃.1H NMR (DMSO-d6) : δ6.894(m, 1H), 7.022(m, 2H), 7.110(m, 2H), 7.208(d, J=7.2Hz, 1H), 7.353(s, 3H), 7.678(d, J=1.5Hz, 1H), 8.462(d, J=1.5Hz, 1H), 11.003(brs, 1H), 11.674(s, 1H). EIMS m/e 364(40, M+). HRMS C20H13ClN2O3: 계산치: 364.0609. 실측치: 364.0609. (HPLC 순도99%).
실시예 3 : 5-아자-4-히드록시-3-페닐퀴놀린-2-온(119)의 제조
퀴놀린이미드(114)
퀴놀린산(16.8g, 101mmol)과 아세트산 무수물(22mL, 233mmol)의 혼합물을 증류장치내에서 대기압하에 혼합하면서 가열함으로써 19mL의 증류액을 증류시켰다. 이 잔류물을 약 100℃로 냉각시킨 후, 아세트아미드(13.4g, 227mmol)을 5분에 걸쳐 교반하면서 첨가했다. 이 교반된 혼합물을 환류하에 가열한 후 2시간 30분동안 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여과하여, 필터 케익은 물(2x25mL)로 세척함으로써 갈색 고형물을 수득하였다. 고형물은 물(25mL)로 저작하여 여과하였다. 필터 케익을 물(2x25mL)로 세척한 후 건조시킴으로써 갈색 고형물(9.4g, 63%)을 수득하였다; mp 228-229.5℃. 이 고형물을 고온의 에탄올(95%, 50mL)로 처리하고, 빙조내에서 냉각시킨 후 여과하였다. 필터 케익은 물(20mL)로 세척하고 건조시킴으로써 갈색 고형물인 표제 화합물(114)을 수득하였다(8.4g, 56%); mp 230-231℃(Lit., 230-233℃, 크럼 및 푸크스만의 문헌 [J. Heterocycl. Chem.3:252-256(1966)]). IR(KBr) 3484, 3189, 3100, 3083, 1735, 1704, 1086, 736.1H NMR (DMSO-d6) : δ7.76(dd, J1=2.4, J2=5.1, 1, H-5), 8.24(dd, J1=0.9, J2=7.2, 1, H-4), 8.96(dd, J1=0.9, J2=7.5, 1H, H-6), 11.66(bs, 1, NH).
3-아미노피콜린산(115)
250mL들이 둥근 바닥 플라스크내에서 빙-냉각된 10% NaOH 용액(160mL)에 퀴놀린이미드(114)(8.0g, 54mmol)를 교반하면서 용해시켰다. 빙-냉각된 차아브롬산 나트륨 수용액[빙-냉각된 15% NaOH용액(56mL)에 브롬(3.0mL, 9.3g, 58mmol)을 첨가하여 제조]을 10분에 걸쳐 상기 용액에 첨가하였다. 갈색 용액을 실온에서 1시간동안 교반한 후 1시간동안 85℃(유조)에서 교반하였다. 이 용액을 이어서 실온으로 냉각시킨 후 황산을 이용하여 pH 5로 적정하였다. 이 용액을 4℃에서 63시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 모액은 빙초산(1.60mL)을 함유한 뜨거운 물(64mL)중의 구리(II)아세테이트-모노히드레이트(3.2g, 16mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 여과하고, 필터 케익은 물(2x25mL)로 세척하였다. 침전물을 물중에 재현탁시키고, 황화 수소로 포화시켰다. 이 혼합물을 프릿 필터를 통해 여과함으로써 황화 구리를 제거하였다. 여액은 건조상태로 회전 증발시킴으로써 오렌지색 고형물을 수득하였다. 이 오렌지색 고형물은 고온의 물(20mL)에 용해시키고, 빙조내에서 냉각시킨 후 여과하고, 필터 케익을 건조시킴으로써 담갈색 결정인 표제 화합물(115)을 수득하였다; (Lit., 210℃, 오크스외 다수의 문헌 [J. Chem. Soc.:1045-1054(1956)]). IR(KBr) 3386, 3200, 3133, 1644, 1565, 1532, 1398, 1286, 806.1H NMR (DMSO-d6) : δ7.26(d, J=8.4, 1, H-4), 7.33(dd, J1=4.2, J2=8.4, 1, H-5), 7.82(d, J=3.9, 1, H-6). 2차 수거된 결정은 모액을 증발시킨 후 물중에 재결정화시킴으로써 수득하였다(0.62g, 8.3%); mp 205-206℃.1H NMR (DMSO-d6) : δ7.26(d, J=8.1, 1, H-4), 7.33(dd, J1=3.9, J2=8.4, 1, H-5), 7.82(d, J=4.2, 1, H-6).
메틸 3-아미노피콜리네이트(116)
MeOH(무수, 45mL)중에 3-아미노피콜린산(115)(0.585g, 4.24mmol)을 용해시키고, 이 용액을 교반하면서 디아조메탄의 에테르 용액을 첨가하여 황색이 유지되도록 하였다(∼30mL). 이 용액을 다시 30분동안 교반하고, 용매를 회전 증발시켰다. 생성된 잔류물은 감압하에 실온에서 건조시킴으로써 황색 잔류물인 미정제 116 을 0.635g(98.5%) 수득하였다. 미정제 잔류물은 실리카 칼럼[12g, 말린크로드, 62 그레이드, 메쉬 60-200, 회수된 대로 사용]상에서 CHCl3-MeOH[19:1,(180mL), 7:3(100mL), 1:1(100mL), 100% MeOH(150mL)]를 사용하여 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 수거한 후, 용매를 회전 증발시키고 25℃에서 감압하에 건조시킴으로써 황색 고형물인 116을 수득하였다(0.333g, 51.7%); mp 139-146℃; Rf= 0.54[CHCl3-MeOH(9:1)]. IR(KBr) 3455, 3295, 3160, 1689, 1617, 1408, 1335, 1244, 1115.1H NMR (CDCl3) : δ3.98(t, J=7.2, 3, CH3O-), 5.73(d, J=1.8, 2, NH2), 7.05(dd, J1=1.2, J2=8.4, 1, H-4), 7.22(dd, J1=4.2, J2=8.4, 1, H-5), 8.07(dd, J1=1.2, J2=4.2, 1, H-6).
메틸 3-(페닐아세트아미도)피콜리네이트(118)
무수 CH2Cl2(20mL)를 메틸 3-아미노피콜리네이트(116)(0.421g, 2.77mmol)에 첨가했다. 이 용액을 질소로 세정하고, 이 용액에 주사기를 통해 트리에틸 아민(1.16mL, d=0.726, 8.31mmol)을 첨가했다. 염화 페닐아세틸(117)(0.805mL, d=1.169, 6.09mmol)을 상기 용액에 주사기를 통해 첨가하고, 이 혼합물을 질소하에 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 이 혼합물을 6시간동안 40℃에서 교반하고, 부가량의 트리에틸 아민(0.50mL, 3.6mmol)을 첨가하고 1시간 후, 부가량의 염화 페닐 아세틸 (0.400mL, 3.02mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 다시 1시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 물(20mL)을 첨가하여 반응물을 급냉시킨 후 수성층을 제거했다. 유기 층은 물(3x15mL)로 세척하여, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 실리카겔을 첨가한 후 슬러리는 건조상태까지 회전 증발시켰다. 생성된 실리카는 실리카(40g, 다비실, 643 그레이드, 메쉬 200-450)상에서 크로마토그래피한 후 EtOAc-헥산(2:1, 400mL)로 용축시켰다. 적당한 분획을 수거하고(Rf=0.35). 용매를 회전 증발시킴으로써 황색 오일인 표제 화합물(118)을 수거하였고, 이것을 건조시켜 황색 고형물로서 침전시켰다(0.4463g, 59.6%); Rf=0.35,1H NMR (CDCl3) : δ3.78(s, 2, 벤질릭), 3.97(s, 3, CH3O-), 7.38(m, 6, 페닐 및 H-5), 8.39(dd, J1=0.6, J2=3.9, 1, H-4), 9.10(dd, J1=8.4, J2=8.3, 1, H-6), 10.96(s, 1, NH); MS(m./z) 270(M+, 35), 211(35), 179(85), 153(40), 147(65), 119(40), 94(40), 91(100).
5-아자-4-히드록시-3-페닐퀴놀린-2-온(119)
10mL의 둥근 바닥 플라스크내에 메틸 3-(페닐아세트아미도)피콜리네이트(118)(78.5mg, 0.290mmol)를 넣고 질소로 세정했다. 주사기를 통해 무수 THF(5mL)를 첨가하였다. 이 용액을 -70℃로 냉각시키고(아세톤/드라이아이스) 이 냉각 용액에 주사기를 통해 KHMDS(0.600mL, 톨루엔중의 0.5M 용액)를 적가했다. 증발용 냉각조내에 플라스크를 담궈 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 주사기를 통해 부가량의 KHMDS(0.600mL, 톨루엔중의 0.5몰 용액)를 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 실온에서 질소하에 교반하고, 이 반응 혼합물을 여과하여 백-황색 고형물을 수득하였다. 이 고형물은 물(6mL)에 용해시킨 후 0,1N NCl을 이용하여 pH 6으로 중화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(7mL)로 2회 추출하였으며, 유기층은 백색 현탁액을 함유하였다. 회전 증발을 통해 용매를 제거하여 백색 고형물로서 표제 화합물(119)을 수득하였다(0.0367g, 53%); mp 254-258℃. IR(KBr) 3427, 3161, 2923, 2854, 1655, 1477, 1402, 1123, 693.1H NMR (DMSO-d6) : δ7.29(d, J=7.2, 1, 페닐), 7.45(d, J=7.5, 2, 페닐), 7.60(dd, J1=4.2, J2=8.1, 1, H-7), 7.69(d, J=8.1, 1, H-8), 8.49(d, J=4.2, 1, H-6), 11.62(s, 1, NH). MS(m/z) 238(M+, 100), 210(10), 181(15), 93(20), 89(15), 78(15), 63(15), 51(10), 39(25).
실시예 4 : 8-아자-4-히드록시-3-페닐퀴놀린-2-온(122)의 제조
에틸 2-아미노니코티네이트(121)
무수 에탄올(10mL)을 2-아미노니코틴산(120, 시판)(3.9g, 28mmol)에 첨가하였다. 생성된 교반된 혼합물에 황산(96%, 5mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 가열한 후 120℃에서 ∼4시간동안 환류시켰다. 이 현탁액을 실온으로 냉각시키고 얼음(30g)에 부은 후, 고형 탄산 나트륨을 사용하여 pH 5로 중화시켰다. 수성 현탁액은 EtOAc(3 x25mL)으로 추출하고, 합성된 유기 추출물은 물(3x30mL)로 세척하여, 건조시킨 후(황산 나트륨), 건조상태까지 회전 증발시킴으로써 회백색 결정인 표제 화합물을 수득하였다(2.8g, 60%); mp 90.5-92.5℃(Lit., 94-95℃, 히라이, 이.의 문헌 [Chem. Pharm. Bull. 14:861(1966)]).1H NMR (CDCl3) : δ1.38(t, J=7.2, 3, CH3CH2), 4.34(q, J=7.2, 2, CH3CH2O), 6.40(bm, 2, NH2), 6.62(dd, J1=4.9,2, J2=7.8, 1, H-4), 8.14(dd, J1=1.0, J2=8.4, 1, H-5), 8.21(dd, J1=1.2, J2=3.8, 1, H-6).
8-아자-4-히드록시-3-페닐퀴놀린-3-온(122)
질소하에 새로이 제조된 나트륨 에톡시드(Na 0.0403g 및 4mL의 무수 에탄올)의 교반된 용액에 에틸 2-아미노니코티네이트(122)(103.0mg, 0.6280mmol)를 첨가했다. 이 용액에 에틸 페닐아세테이트(0.25mL, d=1.031, 1.6mmol)을 첨가하고, 현탁액을 교반하고, 95℃로 가열한 후(유조, 외부), 약 22시간동안 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 원심분리시켜(5분) 백색 고형물과 황색 모액을 분리시켰다. 모액은 피펫으로 제거하고, 고형물은 물(2mL)에 용해시켰다. 빙초산(2방울)을 첨가하여 백색 침전물을 형성시켰다. 이 혼합물을 원심분리 하여(5분) 백색 고형물과 투명한 모액으로 분리시켰다. 모액은 피펫으로 제거하고, 고형 생성물은 제거하여 오븐(43℃, 1.5시간)에서 건조시켰다. 표제 화합물은 백색 분말로서 수득하였다, 123.4mg(82.5%), mp 340-342℃.1H NMR (DMSO-d6) : δ7.17(dd, J1=4.8, J2=7.8, 1, H-6), 7.25(m, 1, H-4'), 7.34(t, J=7.2, 2, H-3' 및 H-5'), 7.42 (dd, J1=0.9, J2=7.2, 2, H-2' 및 H-6'), 8.29 (dd, J1=1.2, J2=7.8, H-5), 8.45 (dd, J1=1.2, J2=7.8, H-7), 11.64 (s, 1, -NH); HPLC 99.2%; LRMS(m/z) 239(M+. 100), 238(90), 181(20), 121(40), 118(20), 93(40), 91(55), 89(15), 77(25), 69(20), 63(25), 57(35), 55(40), 51(30), 43(55), 41(55); HRMS 계산치: 238.0742. 실측치: 238.0737.
실시예 5 : 6,7-디클로로-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드(124)의 제조
N-(벤조일아세틸)-4,5-디클로로-2-니트로아닐린(123)
4,5-디클로로-2-니트로아닐린(2.07g, 10mmol)과 에틸 벤조일아세테이트(공업용, 5mL, 약 22mmol)의 혼합물을 교반하면서 16시간동안 180℃에서 가열하였다. 이것을 150℃로 냉각시킨 후 5시간 동안 흡기기 진공상태하에서 이 온도로 유지시킨 뒤, 실온으로 냉각시켰다. 클로로포름(50mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 증발시킨 후 에테르(200mL)로 희석시켜 -10℃로 냉각시켰다. 침전물은 여과하고 에테르(5x50mL)로 세척하여 2.12g(60%)의 표제 화합물을 오렌지색 고형물로 수득하였다: mp 177-179℃(EtOH); IR (KBr) 3330, 1693, 1670, 1561, 1472, 1340, 1233, 764 cm-1.1H NMR (DMSO-d6) : δ4.24(s, 2H), 7.53(m, 2H), 7.65(m, 1H), 7.77(d, 1H, J=7.6Hz), 7.97(d, 1H, J=7.6Hz), 8.11(s, 1H), 8.23(s, 1H), 10.70(s, 1H, N-H). HRMS C15H10N2O4Cl2의 계산치: 352.0018. 실측치: 352.0020.
6,7-디클로로-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드(124)
20%의 NaOH(5mL)중의 N-(벤조일아세틸)-4,5-디클로로-2-니트로아닐린(0.351g, 1mmol) 현탁액을 교반하면서 1시간동안 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2N HCl을 이용하여 pH 2까지 산성화시켜 침전물을 형성시켰다. 침전된 생성물은 여과하여 2N HCl(3x20mL), 물(5x20mL), 에탄올(20mL) 및 에테르(20mL)로 세척한 후, 공기 건조시켜 0.207g(90%)의 표제 화합물을 담갈색 분말로서 수득하였다: mp 278-280℃(DMSO로부터의 물); IR (KBr) 3450, 3104, 2934, 1693, 1593, 1517, 1412, 1270, 890 cm-1.1H NMR (DMSO-d6) : δ7.50(s, 1H), 7.95(s, 1H), 8.23(s, 1H), 12.45(br.s, 1H, N-H);13C NMR (DMSO-d6) δ118.09, 121.32, 125.79, 129.75, 130.31, 133.25, 135.50, 157.30. HPLC:98.1%. HRMS C8H4N2O2Cl2의 계산치: 229.9650. 실측치: 229.9660.
실시예 6 : 6,7-디클로로-3-페닐-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드(126)의 제조
4,5-디클로로-2-니트로-1-(페닐아세트아미도)벤젠(125)
SOCl2(4ml, 약 50mmol)중의 페닐아세트산(10mmol)의 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반한 후 증발시키고 2mmHg에서 30분동안 유지시킴으로써 잔류 SOCl2를 제거하였다. 에탄올 제거 CHCl3(10mL)중의 4,5-디클로로-2-니트로아닐린(1.035g, 5mmol) 현탁액을 잔류물에 첨가하고, 이 혼합물을 4시간동안 50℃에서 교반하였다. 이것을 다시 실온으로 냉각시킨 후 증발시켰다. 잔류물은 에테르(100mL)로 처리하고, 침전된 미정제 생성물은 여과하고 에테르(5x20mL)로 세척하여 공기 건조시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다. 수율 90%; mp 116-118℃(EtOH); (Lit., 118℃, 아마드, 유. 외 다수의 문헌 [Tetrahedron 21:861(1965)]).
6,7-디클로로-3-페닐-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드(126)
피리딘(15mL)중의 125(8mmol)의 교반된 용액에 20%의 NaOH(40mL) 수용액을 첨가했다. 생성된 혼합물을 1시간동안 환류한 후 실온으로 냉각시키고 물(50mL)로 희석시킨 후 진한 염산을 이용하여 pH 2로 산성화시켰다. 침전화된 미정제 생성물은 여과하고, 2N 염산으로 세척한 후 다시 물로 세척하여 공기 건조시킴으로써 페닐니트론(407)을 수득하였다. 수율 : 72%; mp 300-302℃(EtOAc); (Lit., 305-306℃, 아마드, 유. 외 다수의 문헌 [Tetrahedron 21:861(1965)]). IR (KBr) 3207, 3158, 3067, 2926, 2856, 1696, 1682, 1618, 1364, 1356, 1250 cm-1.1H NMR (DMSO-d6) : δ7.44(m, 3H), 7.51(s, 1H), 7.65(m, 2H), 8.28(s, 1H), 12.59(s, 1H, N-H); HPLC:100%.
실시예 7 : 6,7-디클로로-3-(4'-메톡시페닐)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드(128)의 제조
4,5-디클로로-2-니트로-1-[(4-메톡시페닐)아세트아미도]벤젠(127)
10mmol의 p-메톡시페닐아세트산을 페닐아세트산 대신 사용한 점을 제외하고는 전술된 실시예에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 95%; mp 124-126℃(EtOH); IR KBr 3318, 3124, 2933, 2840, 1708, 1607, 1569, 1512, 1473, 1385, 1337, 1305, 1277, 1250, 1227, 1033 cm-1.1H NMR (DMSO-d6) : δ3.62(s, 2H), 3.70(s, 3H), 6.87(d, 2H, J=8.4Hz), 7.19(d, 2H, J=8.4Hz), 8.05(s, 1H), 8.26(s, 1H), 10.44(br.s, 1H, N-H); HRMS C15H12N2O4Cl2계산치: 354.0174.
6,7-디클로로-3-(4'-메톡시페닐)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드(128)
125대신 127(8mmol)을 사용한 점을 제외하고는 전술된 실시예에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 75%; mp 262-264℃(EtOH); IR (KBr) 3439, 3204, 2934, 2841, 1696, 1682, 1663, 1609, 1362, 1308, 1262, 1184 cm-1.1H NMR (DMSO-d6) : δ3.79(s, 3H), 6.99(d, 2H, J=8.7Hz), 7.50(s, 1H), 7.74(d, 2H, J=8.7Hz), 8.28(s, 1H), 12.48(br.s, 1H, N-H); HPLC: 97%. HRMS C15H10N2O3Cl2계산치: 336.0068. 실측치: 336.0068.
실시예 8 : 6,7-디클로로-3-(3'-메톡시페닐)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드(130)의 제조
4,5-디클로로-2-니트로-1-[(3-메톡시페닐)아세트아미도]벤젠(129)
10mmol의 p-메톡시페닐아세트산을 페닐아세트산 대신 사용한 점을 제외하고는 실시예 6에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 91%; mp 122-124℃(EtOH); IR KBr 3320, 3121, 2935, 2843, 1702, 1601, 1563, 1509, 1390, 1252, 1231 cm-1.1H NMR (DMSO-d6) : δ3.38(s, 2H), 3.65(s, 3H), 7.08(m, 3H), 7.19(m, 1H), 8.05(s, 1H), 8.25(s, 1H), 10.49(br.s, 1H, N-H); HRMS C15H12N2O4Cl2계산치: 354.0174.
6,7-디클로로-3-(3'-메톡시페닐)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드(130)
125 대신 129(8mmol)를 사용한 점을 제외하고는 실시예 6에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 91%; mp 238-240℃(EtOH); IR KBr 3436, 3046, 2926, 2855, 1652, 1618, 1597, 1374, 1363, 1263 cm-1.1H NMR (DMSO-d6) : δ3.73(s, 3H), 7.00(m, 1H), 7.18(m, 2H), 7.20(s, 1H), 7.36(m, 1H), 7.52(s, 1H), 8.28(s, 1H), 12.57(br.s, 1H, N-H); HPLC:100%; HRMS C15H10N2O3Cl2계산치: 336.0068. 실측치: 336.0075.
실시예 9 : 6,7-디클로로-3-(2'-메톡시페닐)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드(132)의 제조
4,5-디클로로-2-니트로-1-[(2-메톡시페닐)아세트아미도]벤젠(131)
10mmol의 o-메톡시페닐아세트산을 페닐아세트산 대신 사용한 점을 제외하고는 실시예 6에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 72%; mp 123-125℃(EtOH); IR(KBr) 3301, 3114, 3071, 2950, 2848, 1705, 1604, 1571, 1541, 1475, 1339, 1250, 1134 cm-1.1H NMR (DMSO-d6) : δ3.69(s, 2H), 3.77(s, 3H), 6.96(m, 2H), 8.24(s, 1H), 8.30(s, 1H), 10.39(br.s, 1H, N-H); HRMS C15H12N2O4Cl2계산치: 354.0174.
6,7-디클로로-3-(2'-메톡시페닐)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드(132)
125대신 131(8mmol)을 사용한 점을 제외하고는 실시예 6에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 50%; mp 239-241℃(EtOH); IR (KBr) 3459, 3050, 2958, 2796, 1651, 1618, 1375, 1257 cm-1.1H NMR (DMSO-d6) : δ3.69(s, 2H), 7.00(dd, 1H, JJ=7.4Hz), 7.10(d, 1H, J=7.4H), 7.26(d, 1H, J=7.4Hz), 7.46(dd, 1H, JJ=7.4Hz), 7.54(s, 1H), 8.26(s, 1H), 12.58(br.s, 1H, N-H); HPLC:98%; HRMS C15H10N2O3Cl2계산치: 336.0068. 실측치 336.0078.
실시예 10 : 6,7-디클로로-3-(3'-메틸페닐)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드(134)의 제조
4,5-디클로로-2-니트로-1-[(3-메톡시페닐)아세트아미도]벤젠(133)
10mmol의 m-톨릴아세트산을 페닐아세트산 대신 사용한 점을 제외하고는 실시예 6에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 52%; mp 122-124℃(EtOH); IR KBr 3296, 3112, 2929, 2856, 1691, 1567, 1481, 1336, 1280, 1239, 1157 cm-1.1H NMR (DMSO-d6) : δ2.23(s, 3H), 3.63(s, 2H), 7.05(m, 2H), 7.07(s, 1H), 7.16(m, 1H), 8.02(s, 1H), 8.23(s, 1H), 10.46(br.s, 1H, N-H); HRMS C15H12N2O3Cl2계산치: 338.0225. 실측치 338.0221.
6,7-디클로로-3-(3'-메틸페닐)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드(134)
125대신 133(8mmol)을 사용한 점을 제외하고는 실시예 6에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 97%; mp 260-262℃(EtOH); IR (KBr) 3454, 3044, 2923, 2801, 1653, 1617, 1380, 1364, 1311, 1245 cm-1.1H NMR (DMSO-d6) : δ2.31(s, 3H), 7.23(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.44(s, 1H), 7.51(s, 1H), 8.27(s, 1H), 12.59(br.s, 1H, N-H); HPLC:97%; HRMS C15H10N2O2Cl2계산치: 320.0119.
실시예 11 : 6,7-디클로로-3-(3'-페녹시페닐)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드(136)의 제조
4,5-디클로로-2-니트로-1-[(3-페녹시페닐)아세트아미도]벤젠(135)
120mmol의 시판되는 m-페녹시페닐아세트산을 페닐아세트산 대신 사용한 점을 제외하고는 실시예 6에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 77%; mp 135-137℃(EtOH); IR KBr 3305, 3113, 3092, 2926, 2856, 1696, 1567, 1483, 1470, 1253, 1233, 1213 cm-1.1H NMR (DMSO-d6) : δ3.65(s, 2H), 7.02(m, 5H), 7.19(m, 4H), 8.04(s, 1H), 8.20(s, 1H), 10.47(br.s, 1H, N-H); HRMS C20H14N2O4Cl2계산치: 416.0331.
6,7-디클로로-3-(3'-페녹시페닐)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드(136)
125대신 135(8mmol)를 사용한 점을 제외하고는 실시예 6에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 53%; mp 258-260℃(EtOH); IR (KBr) 3450, 3207, 3180, 3039, 1674, 1617, 1581, 1465, 1361, 1262, 1220, 1149 cm-1.1H NMR (DMSO-d6) : δ7.10(m, 3H), 7.37(m, 5H), 7.44(s, 1H), 7.50(s, 1H), 8.27(s, 1H), 12.58(br.s, 1H, N-H); HPLC:98%; HRMS C20H12N2O3Cl2계산치: 398.0225.
실시예 12 : 6,7-디클로로-3-페닐-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드(126)의 제조
THF(50mL)중의 Mg(240mg, 10mmol) 및 브롬화 페닐(10mmol)로 제조된 그라니드 시약의 교반 용액에 고형 분말의 니트론 124(2mmol)을 소량씩 첨가했다. 이 혼합물을 2시간동안 교반한 후 MeOH(50mL)로 분해시켜 증발시켰다. 미정제 히드록실아민 유도체 139를 헥산(3x10mL)으로 세척하고 CHCl3(100mL)중에 현탁시킨 후 MnO2와 함께 16시간동안 교반하였다, 고형 무기 물질은 여과분리하여 CHCl3(10x10mL) 및 MeOH(10x10mL)로 세척하였다. 합성된 유기 여액은 증발시켰다. 고형 잔류물은 정제 TLC 판상에서 용출제로서 CHCl3-MeOH(15:1)를 사용하여 크로마토그래피함으로써 3-아릴 니트론 126을 수득하였다. 수율: 39%; 상기 화합물은 실시예 6에서 제조된 것과 동일하였다.
실시예 13 : 6,7-디클로로-3-(4'-메톡시페닐)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드(128)의 제조
페닐마그네슘 브로마이드 대신 p-메톡시페닐마그네슘 브로마이드를 사용한 점을 제외하고는, 실시예 12에 기재된 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 22%; 상기 화합물은 실시예 7에서 제조된 것과 동일하였다.
실시예 14: 6,7-디클로로-3-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드(130)의 제조
페닐마그네슘 브로마이드 대신 m-메톡시페닐마그네슘 브로마이드를 사용한 점을 제외하고는, 실시예 12에 기재된 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 20%; 상기 화합물은 실시예 8에서 제조된 것과 동일하였다.
실시예 15 : 6,7-디클로로-3-(4'-히드록시페닐)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드(137)의 제조
CH2Cl2(100mL)중의 p-메톡시페닐 니트론 128(2mmol)과 BBr3(CH2Cl2중의 1M, 15mL, 15mmol)의 혼합물을 20시간 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물은 MeOH(25mL, 2회 반복)으로 증발시킨 후 물(50mL)을 첨가했다. 반응 혼합물은 포화된 탄산 수소 나트륨을 이용하여 pH 8로 염기성화시키고 1시간동안 교반한 후 2N HCl을 이용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 침전된 미정제 생성물은 여과하고, 중성 pH 까지 물로 세척하여 공기 건조시킨 후 EtOH로부터 재결정화시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 71%; mp 276-278℃(EtOH); IR (KBr) 3422, 3069, 1670, 1653, 1609, 1590, 1459, 1361, 1297, 1226 cm-1.1H NMR (DMSO-d6) : δ6.83(d, 2H, J=8.7Hz), 7.41(s, 1H), 7.99(s, 1H), 8.27(d, 2H, J=8.7Hz), 10.09(br.s, 1H, O-H), 12.53(br.s, 1H, N-H); HPLC:98%; HRMS C14H8N2O3Cl2계산치: 321.9912.
실시예 16: 6,7-디클로로-3-(2'-히드록시페닐)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드(138)의 제조
니트론 128 대신 니트론 133을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 15에 기재된 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 30%; mp 266-268℃(EtOH); IR (KBr) 3440, 3218, 3102, 2929, 1674, 1619, 1470, 1348, 1143, 1112 cm-1.1H NMR (DMSO-d6) : δ6.86(m, 2H), 7.25(m, 2H), 7.53(s, 1H), 8.28(s, 1H), 9.41(br.s, 1H, O-H), 12.57(br.s, 1H, N-H), HPLC:99%; HRMS C14H8N2O3Cl2계산치: 321.9912.
실시예 17 : 3-시아노-6,7-디클로로-1,2-디히드로-퀴녹살린-2-온-4-옥사이드(143)의 제조
N-(시아노아세틸)-4,5-디클로로-2-니트로아닐린(142)
CH2Cl2(50mL)중의 시아노아세트산(1.70g, 20mmol) 현탁액에 염화 옥살릴(2.2mL, 25mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간동안 교반하고, 부가의 염화 옥살릴(2.2mL, 25mmol)을 첨가한 후 이 혼합물을 3시간동안 교반하면서 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 에탄올을 제거한 CHCl3(20mL)로 2회 증발시킴으로써 과량의 (COCl)2를 제거하였다. 이 잔류물에 4,5-디클로로-2-니트로아닐린(1.035g, 5mmol) 및 CH2Cl2(10mL)를 첨가한 후, 생성된 혼합물은 3시간동안 교반하고 에테르(50mL)로 희석시켰다. 침전물은 여과하여 에테르(5x10mL)로 세척하여 0,891g(65%)의 표제 화합물을 오렌지색 고형물로 수득하였다; mp 156-158℃(EtOH); IR (KBr) 3369, 3118, 2928, 2261, 1694, 1609, 1576, 1498, 1346, 1280 cm-1.1H NMR (DMSO-d6) : δ4.00(s, 2H), 7.94(s, 1H), 8.31(s, 1H), 10.70(s, 1H, N-H). HRMS C9H5N3O3Cl2계산치: 272.9708. 실측치: 272.9712.
3-시아노-6,7-디클로로-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온-4-옥사이드(143)
피리딘(4mL)중의 142(0.552g, 2mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(4mL, 4mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간동안 교반한 후 물(50mL)로 희석시키고 2N HCl을 이용하여 pH 2로 산성화시켰다. 침전된 미정제 생성물은 물로 세척하여 필터상에서 건조시킨 후 에테르(5x5mL)로 세척함으로써 0.365g(72%)의 표제 화합물을 오렌지색 고형물로서 수득하였다: mp 294-296℃(EtOH); IR (KBr) 3104, 3048, 2231, 1675, 1623, 1453, 1399, 1176 cm-1.1H NMR (DMSO-d6) : δ7.54(s, 1H), 8.25(s, 1H), 12.20(s, 1H, N-H). HPLC:95%; HRMS C9H3N3O2Cl2계산치: 254.9602. 실측치: 254.9604.
실시예 18 : 8-아자-6-클로로-4-히드록시-3-페닐퀴놀린-2-온(145)의 제조
에틸-2-아미노-5-클로로니코티네이트(143)
에틸 2-아미노니코티네이트(121, 실시예 4)(0.1626g, 0.9906mmol)를 10mL의 등근 바닥 플라스크에 넣었다. 여기에 진한 염산(35%, 1mL)을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 모든 에스테르가 용해되면, 과산화수소(30%, 0.10mL, d=1.110, 0.98mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 55-60℃에서 2시간동안 가열하고, 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(10mL)로 희석시킨 뒤, 고형 탄산 수소나트륨을 사용하여 pH 8(pH 종이)로 염기화시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 물(2x10mL)로 세척하고 45℃에서 2시간동안 건조시킴으로써 백색 고형물인 표제 화합물을 수득하였다(0.186g, 93.7%). mp 119.5-121.5℃;1H NMR (CDCl3) : δ1.39(t, J=7.05, 3, CH3CH2), 4.35(q, J=7.05, 2, CH2CH2O), 6.44(bm, 2, NH2), 8.11(d, J=2.40, 1, py), 8.16(d, J=2.4, 1, py); IR (KBr) : 3448, 3441, 3284, 3161, 1709, 1641, 1402, 1307, 1232, 1150, 1109, 796; HPLC:100%; LRMS(m/z) 202(30), 200(M+,100), 172(15), 156(20), 155(30), 154(60), 130(15), 129(20), 128(50), 127(45), 126(15), 100(15), 92(10), 73(20), 65(15), 64(15); HRMS 계산치: 200.0352. 실측치: 200.0355.
에틸 5-클로로-2-(페닐아세트아미도)니코티네이트(144)
10mL의 둥근 바닥 플라스크내에서 에틸 2-아미노-5-클로로니코티네이트(143)(159.6mg, 0.7956mmol)에 페닐아세틸 클로라이드(0.21mL, d=1.169, 1.6mmol)을 첨가하였다. 교반 막대 및 피리딘(1.0mL, 증류시킨 것)을 첨가하고, 이 혼합물을 교반하면서 질소하에서 환류하에 가열하였다(130℃, 유조). 생성된 고형물은 1시간동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물은 물(5mL)로 급냉시킨 후 클로로포름(3x10mL)으로 추출하였다. 합성된 유기 추출물은 포화된 탄산 수소 나트륨(3x10mL) 및 물(3x10mL)로 세척하고, 건조시킨 뒤(황산 마그네슘), 건조상태로 회전 증발시킴으로써 오렌지색 액체를 수득하였다. 이 액체는 실리카겔(30g, 말린크로드, 62 그레이드, 메쉬 60-200)상에서 크로마토그래피한 후 헥산-EtOAc(1:4, 250mL)으로 용출시켰다. 원하는 분획을 수거하여(Rf=0.79) 건조상태로 회전 증발시킴으로써 오렌지색 고형물을 수득하였다. 에탄올로부터 결정화시킨 결과 황색 침상형인 표제 화합물을 수득하였다(110mg, 43.6%). mp 113.5-114℃;1H NMR (CDCl3) : δ1.38(t, J=7.2, 3, CH3CH2), 3.90(s, 2, 벤질릭), 4.34(q, J=7.2, 2, CH3CH2O), 7.38(m, 5, 페닐), 8.22(d, J=2.4, 1, py), 8.54(d, J=2.4, 1, py), 10.64(s, 1, NH); IR (KBr) : 3427, 3196, 1743, 1640, 1600, 1409, 1272, 1218, 1136, 1096, 796 ; HPLC:100%; LRMS: 318(M+, 25), 202(20), 201(10), 200(60), 183(15), 181(40), 154(10), 128(10), 118(100), 91(80), 65(25), 39(10); HRMS 계산치: 318.0771. 실측치: 318.0772.
8-아자-6-클로로-4-히드록시-3-페닐퀴놀린-2(1H)-온(145)
10mL의 둥근 바닥 플라스크내에 질소하에서 KHMDS(톨루엔중의 0.5M 용액, 2.60mL)을 넣었다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고(아세톤/드라이아이스), 15분 후, 무수 THF(5.0mL)중의 에틸 5-클로로-2-(페닐아세트아미도)니코티네이트(144) (103.4mg, 0.3244mmol) 용액을 주사기를 통해 첨가했다. 생성된 혼합물은 질소하에 교반한 후 냉각배스에서 증발시킴으로써 실온으로 가온시켰다. 이 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반하고, 반응 혼합물을 물(5mL)로 급냉시킨 후, EtOAc(2x5mL)로 세척하였다. 4N HCl(∼5 방울)을 첨가하여 수성층을 pH2로 산성화시켰다. 생성된 혼합물은 여과하고, 여과 케익은 물(5mL)로 세척하였다. 고형물은 건조시킴으로써(45℃에서 1시간) 회백색 고형물인 표제 화합물을 수득하였다(66.4mg, 75,1%). mp 324-6℃(분해);1H NMR (DMSO-d6) : δ7.36(m, 5, 페닐), 8.35(d, J=2.1, 1, py), 8.55(d, J=2.1, 1, py), 10.64(bm, 1, OH), 12.05(s, 1, NH); IR (KBr) : 3434, 3134, 1661, 1559, 1402, 1341, 1232, 1143, 673, 564; HPLC:100%; LRMS: 274(30), 273(45), 272(M+, 100), 271(90), 215(10), 157(10), 155(35), 127(20), 89(15), 77(10), 63(10), 51(10), 39(10); HRMS 계산치: 272.0352. 실측치: 272.0349.
실시예 19 : 8-아자-6-클로로-4-히드록시-3-(3'-페녹시)페닐퀴놀린-2(1H)-온(147)의 제조
에틸 5-클로로-2(3-페녹시페닐아세트아미도)니코티네이트(146)
25mL의 둥근 바닥 플라스크내의 무수 CH2Cl2(9.0mL)중의 3-페녹시페닐아세트산(958.8mg, 4.201mmol)용액에 질소하에 교반하면서 염화 옥살릴(0.75mL, d=1.455, 8.6mmol)을 첨가했다. 황색 용액을 질소하에 23시간동안 실온에서 교반하고, 용매를 회전-증발시킴으로써 황색 오일인 산 염화물을 수득하였다(812mg, 78.4%);1H NMR(CDCl3): 4.12(s, 2, 벤질), 7.20(m,9, 페닐); NMR 결과 순수함. 이 물질은 부가의 특징화 또는 정제 과정없이 다음 반응에 사용하였다.
10mL의 둥근 바닥 플라스크에서 피리딘(2.0mL, 증류된 상태임)중의 에틸-2-아미노-5-클로로니코티네이트(143, 실시예 18)의 혼합물에 교반하면서 무수 CH2Cl2(2.0mL)중의 3-페녹시페닐아세틸 클로라이드(812.5mg, 3.293mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하에 서서히 가열하였고(130℃, 유조), 이 시간동안 CH2Cl2는 증발시켰다. 생성된 용액은 3시간 30분동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 급냉시키고 클로로포름(3x15mL)으로 추출하였다. 합성된 유기 추출물은 물(3x10mL)로 세척하고, 건조시킨 후(황산 마그네슘) 건조상태로 회전 증발시킴으로써 암녹색 액체를 수득하였다. 이 액채는 실리카겔(24g, 말린크로드, 62 그레이드, 메쉬 60-200)상에서 크로마토그래피한 후 헥산-EtOAc(1:4, 250mL)으로 용출시켰다. 원하는 분획을 수거하고(Rf=0.83) 건조상태로 회전 증발시킴으로써 녹색 오일을 수득하였다. 이 오일을 습한 녹색 물질로서 침전시켰다. 이것을 에탄올로 결정화시킨 결과 담갈색 박편인 표제 화합물이 수득되었다( 114mg, 16.1%). mp 103-4℃;1H NMR (CDCl3) : δ1.39(t, J=7.2, 3, CH3CH2), 3.88(s, 2, 벤질릭), 4.35(q, J=7.2, 2, CH3CH2O), 7.10(m, 9, 페닐), 8.24(d, J=2.4, 1, py), 8.52(d, J=2.4, 1, py), 10.70(d, J=2.4, 1, NH); IR (KBr) : 3434, 3155, 2925, 1722, 1659, 1401, 1252, 1205, 1102, 775, 700; HPLC:99%; LRMS: 410(M+, 40), 211(35), 210(100), 200(35), 183(30), 181(40), 128(15), 89(50), 77(20), 51(15); HRMS 계산치: 410.1033. 실측치: 410.1026.
8-아자-6-클로로-4-히드록시-3-(3'-페녹시)페닐퀴놀린-2(1H)-온(147)
질소하의 10mL 들이 둥근 바닥 플라스크내에 KHMDS(톨루엔중의 0.5M 용액 1.92mL)을 넣었다. 이 용액을 -78℃로 냉각시켰다(아세톤/드라이아이스). 15분후, 무수 THF(5.0mL)중의 에틸 5-클로로-2-(3-페녹시페닐아세트아미도)니코티네이트(146)(98.3mg, 0.239mmol) 용액을 주사기를 통해 첨가했다. 생성된 혼합물은 질소하에 교반한 후 냉각조에서 증발시킴으로써 실온으로 가온시켰다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 반응 혼합물을 물(5mL)로 급냉시킨 후 EtOAc(2x5mL)로 세척하였다. 4N 염산(∼7 방울)을 첨가하여 수성층을 pH2로 산성화시켰다. 생성된 혼합물은 여과하고, 필터 케익은 물(2x5mL)로 세척하였다. 고형물은 건조(공기)시킴으로써 황색 고형물인 표제 화합물을 수득하였다. 고온의 DMSO로 결정화시킨 결과 순수한 화합물(27.5mg, 31.5%)이 수득되었다. mp 237-40℃(분해);1H NMR (DMSO-d6) : δ7.10(m, 9, 페닐), 8.33(d, J=2.0, 1, py), 8.54(d, J=2.0, 1, py), 10.70(m, 1, OH), 12.04(s, 1, NH); IR (KBr) : 3434, 3155, 1641, 1409, 1218, 1136, 1096; HPLC:98.0%; LRMS: 366(25), 365(45), 364(M+, 80), 363(100), 214(30), 169(15), 168(10), 155(15), 141(15), 127(15), 78(30), 77(30), 63(40), 51(30), 45(10), 39(10); HRMS 계산치: 364.0615. 실측치: 364.0606.
실시예 20 : 8-아자-4-히드록시-3-(3'-페녹시)페닐-퀴놀린-2(1H)-온(149)의 제조
에틸 2-(3-페녹시페닐아세트아미도)니코티네이트(148)의 제조
25mL의 둥근 바닥 플라스크내의 무수 CH2Cl2(10.0mL)중의 3-페녹시페닐아세트산(1g, 4mmol)용액에 질소하에 교반하면서 염화 옥살릴(0.75mL, d=1.455, 8.6mmol)을 첨가했다. 황색 용액을 질소하에 23시간동안 실온에서 교반하고, 용매를 회전-증발시킴으로써 황색 오일인 산 염화물을 수득하였다. 1.0981g(정량);1H NMR(CDCl3): 4.11(s, 2, 벤질릭), 7.10(m,9, 페닐); NMR 결과 순수함. 이 물질은 부가의 특징화 또는 정제 과정없이 다음 반응에 사용하였다.
10mL의 둥근 바닥 플라스크에서 3-페녹시페닐아세틸 클로라이드(1.0g, 4.4mmol)에 에틸 2-아미노니코티네이트(121, 실시예 4)(367.3 mg, 2.238 mmol)를 첨가하였다. 교반 막대 및 피리딘(2.0mL, 증류시킨 것)을 첨가하고, 이 혼합물을 3 시간 동안 교반하면서 질소하에서 환류하에 가열한 후(130℃, 유조), 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물은 물(10mL)로 급냉시킨 후 클로로포름(3x15mL)으로 추출하였다. 합성된 유기 추출물은 포화된 탄산 수소 나트륨(3x10mL) 및 물(3x10mL)로 세척하고, 건조시킨 뒤(황산 마그네슘), 건조상태로 회전 증발시킴으로써 진한색 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물은 실리카겔(24g, 말린크로드, 62 그레이드, 메쉬 60-200)상에서 크로마토그래피한 후 헥산-EtOAc(1:4, 300mL)으로 용출시켰다. 원하는 분획을 수거하여(Rf=0.52) 건조상태로 회전 증발시킴으로써 오렌지색 오일을 수득하였다. 이 오일을 에탄올로부터 결정화시킨 결과 황색 박편인 표제 화합물을 수득하였다, 224mg(26.5%), mp 90-1℃;1H NMR (CDCl3) : δ1.39(t, J=6.8, 3, CH3CH2), 3.83(s, 2, 벤질릭), 4.35(q, J=6.8, 2, CH3CH2O), 7.10(m, 9, 페닐), 8.29(dd, J1=1.5, J2=7.8, 1, py), 8.59(dd, J1=1.5, J2=4.8, 1, py), 10.81(s, 1, NH); IR (KBr) : 3441, 3168, 1723, 1668, 1660, 1549, 1490, 1436, 1409, 1307, 1246, 1211, 1143, 1027, 980, 775, 700; HPLC:100%; LRMS: 377(10), 376(M+, 45), 211(15), 210(100), 183(10), 167(15), 166(25), 147(35), 121(10), 94(35), 89(30), 77(15), 51(10), 39(10); HRMS 계산치: 376.1423. 실측치: 376.1419.
8-아자-4-히드록시-3-(3'-페녹시)페닐퀴놀린-2(1H)-온(149)
질소하의 10mL 들이 둥근 바닥 플라스크내에 KHMDS(톨루엔중의 0.5M 용액 4.60mL)을 넣었다. 이 용액을 -78℃로 냉각시켰다(아세톤/드라이아이스). 15분후, 무수 THF(4.0mL)중의 에틸 2-(3-페녹시페닐아세트아미도)니코티네이트(148)(216.3mg, 0.5747mmol) 용액을 주사기를 통해 첨가했다. 생성된 혼합물은 질소하에 교반한 후 냉각조에서 증발시킴으로써 실온으로 가온시켰다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 반응 혼합물을 물(5mL)로 급냉시킨 후 EtOAc(2x5mL)로 세척하였다. 4N 염산(∼15 방울)을 첨가하여 수성층을 pH2로 산성화시켰다. 생성된 혼합물은 여과하고, 필터 케익은 물(5mL)로 세척하였다. 고형물은 건조(45℃에서 1시간)시킴으로써 회백색 고형물인 표제 화합물을 수득하였다(186 mg, 98.1%). mp 246-8℃(분해);1H NMR (DMSO-d6) : δ7.09(m, 6, 페닐), 7.23(dd, J1=2.4, J2=7.8, 1, py), 7.38(m, 3, 페닐), 8.30(d, J=7.8, 1, py), 8.50(d, J=2.4, 1, py), 7.38(m, 3, 페닐), 8.30(d, J=7.8, 1, py), 8.50(d, J=2.4, 1, py), 10.52(bm, 1, OH), 11.81(s, 1, NH); IR (KBr) : 3434, 3127, 1648, 1607, 1498, 1409, 1341, 1246, 1150, 946, 789, 761, 700, 571, 543, 475; HPLC:100%; LRMS: 332(15), 331(75), 330(M+, 100), 121(10), 93(10), 77(10), 51(10), 39(10); HRMS 계산치: 330.1004. 실측치: 330.1015.
실시예 21 : 5-아자-7-클로로-4-히드록시퀴놀린-2(1H)-온(150)의 제조
에틸 3-아세트아미도-5-클로로피콜리네이트(155)
10mL의 1,4-디옥산중의 에틸 3-아미노-5-클로로피콜리네이트(107)(2.0g, 10mmol) 용액에 4mL의 아세트산 무수물을 첨가했다. 생성된 용액은 24시간동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물(10mL)을 첨가했다. 이 혼합물은 중탄산 나트륨 포화 용액을 이용하여 pH 7로 중화시켰다. 여과를 통해 담황색 고형물을 수거하여 진공하에 건조시킴으로써 2.0g(83%)의 생성물을 수득하였다. mp 98-100℃.1H NMR (CDCl3) : δ1.476(t, J=7.2Hz, 3H), 4.45(q, J=7.2Hz, 3H), 8.352(d, J=2.1Hz, 1H), 9.218(d, J=2.1Hz, 1H), 11.087(s, 1H).
5-아자-7-클로로-4-히드록시퀴놀린-2(1H)-온(150)
질소하의 10mL 들이 둥근 바닥 플라스크내에 KHMDS(톨루엔중의 0.5M 용액 6.0mL)을 교반하면서 넣고, -78℃로 냉각시켰다(아세톤/드라이아이스). ∼15분후, 무수 THF(4.0mL)중의 에틸 3-아세트아미도-5-클로로피콜리네이트(155)(243.0mg, 1.001mmol) 용액을 주사기를 통해 첨가했다. 반응물은 실온으로 가온한 후 실온에서 19시간동안 교반하였다. 이 반응물을 물(10mL)로 급냉시킨 후 EtOAc(2x5mL)로 세척하였다. 4N 염산(∼4 방울)을 첨가하여 수성층을 ∼pH 5로 산성화시켰다. 생성된 혼합물은 여과하여 담갈색 고형물을 수득하였다. 부가의 4N HCl(8방울)을 여액에 첨가함으로써 부가의 침전물을 수득하였다. 침전물을 합성함으로써 담갈색 고형물인 표제 화합물을 수득하였다(152.8mg, 77.65%). 분석 샘플은 DMSO중에서 분쇄시켜 수득하였다. mp 307-310℃;1H NMR (DMSO-d6) : δ5.86(s, 1, H-3), 7.66(s, 1, py), 8.42(s, 1, py), 11.35(bm, 1, NH); IR (KBr) : 3434, 3134, 2929, 2854, 1682, 1470, 1396, 1239, 1218, 1164, 802; HPLC:98.2%; LRMS: 198(35), 196(M+, 100), 170(20), 168(60), 127(20), 113(15), 69(25), 64(15); HRMS C8H5ClN2O2: 계산치: 196.0040. 실측치: 196.0045.
실시예 22 : 5-아자-7-클로로-4-히드록시-3-니트로퀴놀린-2(1H)-온(151)의 제조
10mL의 둥근 바닥 플라스크내에서 5-아자-7-클로로-4-히드록시퀴놀린-2(1H)-온(150)(107.0mg, 0.5443mmol)에 빙초산(2mL)을 교반하면서 첨가하였댜. 이 현탁액에 HNO3(70%, 0.2mL, d=1.40, 3mmol)을 첨가하였다. 오렌지색 혼합물을 1시간동안 100℃로 가열한 후(유조, 외부), 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물(3mL)로 냉각시키고, 여과함으로써 황색 결정인 표제 화합물을 수득하였다(45.6mg, 34.7%). mp 252-4℃(분해);1H NMR (DMSO-d6) : δ7.74(s, 1, py), 8.58(s, 1, py), 12.01(d, J=1.5, 1, NH); IR (KBr) : 3441, 3141, 3004, 2930, 2861, 1675, 1546, 1470, 1402, 1293, 1157, 1102, 932, 904, 809, 625, 468; HPLC:100%; LRMS: 243(25), 241(M+, 80), 225(30), 213(35), 212(15), 211(100), 197(15), 196(15), 183(15), 181(30), 157(15), 155(50), 154(20), 153(25), 139(15), 128(15), 127(20), 126(15), 125(15), 114(15), 112(50), 103(15), 91(25), 76(30), 73(20), 65(15), 64(45), 52(25), 38(25); HRMS C8H4ClN4O3: 계산치: 240.9890. 실측치: 240.9888.
실시예 23 : 5-아자-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2,3,4(1H)-트리온-3-옥심(152)의 제조
5-아자-7-클로로-4-히드록시퀴놀린-2(1H)-온(150)(86.8mg, 0.442mmol) 및 NaNO2(94.8mg, 1.37mmol)을 교반된 NaOH(3.4mL, 0.2N)용액에 첨가했다. 이 혼합물을 N2하에 교반하고; 생성된 오렌지색 용액은 빙조내에서 냉각하여 황산 수용액(3.0mL, 2N)을 N2하에 적가하였다. 생성된 혼합물은 23시간동안 실온에서 교반하고, 반응물을 물(5mL)로 급냉시킨 후 생성된 혼합물을 여과하였다. 필터 케익은 물(5mL)로 세척하고 건조(공기)시킴으로써 황색 고형물인 표제 화합물을 수득하였다(82.0mg, 82.2%). mp 246℃(분해);1H NMR (DMSO-d6) : δ7.56(s, 1, py), 8.42(m, 1, py), 11.23(bm, 1, NH); IR (KBr) : 3448, 3216, 3052, 2943, 2854, 1709, 1654, 1593, 1430, 1389, 1218, 1102, 1007, 796, 673; HPLC:99.1%; LRMS: 277(30), 225(M+, 100), 211(30), 208(20), 196(15), 182(15), 181(30), 180(20), 179(20), 155(15), 154(20), 153(30), 139(15), 125(20), 112(25), 91(15), 76(20), 73(20), 64(40), 44(35), 38(20); HRMS C8H4ClN3O3: 계산치: 224.9941. 실측치: 224.9943.
실시예 24 : 5-(N-옥시)아자-7-클로로-4-히드록시-3-페닐퀴놀린-2-온의 제조
에틸 5-클로로-3-(페닐아세트아미도)피콜리네이트-1-옥사이드(154)
실시예 3에 기재된 조건하에서 에틸 3-아미노피콜리네이트와 펜아세틸 클로라이드를 반응시킴으로써 에틸 5-클로로-3-(페닐아세트아미도)피콜리네이트(153)를 제조하였다. 멜로외 다수의 문헌 [J. Amer. Chem. Soc. 111;6749-6757(1989)]의 방법을 사용하여 2.5mL의 1,1,1-트리플루오로아세톤으로 제조한 메틸(트리플루오로메틸)디옥시란의 CH2Cl2용액(10mL)에 아미드(153)(10.0mg, 0.0324mmol)를 첨가했다. 상기 용액을 빛으로부터 보호된 용기(bomb)내에서 실온하에 교반하였다. 4일후, 용매를 제거하고, 잔류물은 정제 TLC(실리카 GF)를 통해 크로마토그래피하였다. 헥산-EtOAc(1:4)로 용출시켜, Rf=0.45에서의 밴드를 제거하여 하룻밤동안 MeOH(40mL)로 분쇄시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 여액은 건조상태로 회전 증발시킴으로써 백색 잔류물을 수득하였다(0.4mg, 4%).1H NMR (CDCl3) : δ1.26(t, J=7.2, 3, CH3CH2), 3.75(s, 2, 벤질릭), 4.10(q, J=7.2, 2, CH3CH2O), 7.37(m, 5, 페닐), 7.98(d, J=0.9, 1, py), 8.44(s, 1, py); LRMS(m/z): 336(5), 335(5), 334(M+, 20), 274(15), 273(10), 272(55), 260(10), 226(10), 180(10), 156(10), 154(30), 126(10), 117(20), 91(100), 65(15); HRMS C16H15ClN2O4: 계산치: 334.0720. 실측치: 334.0729; HPLC:77%.
5-(N-옥시)아자-7-클로로-4-히드록시-3-페닐퀴놀린-2-온
실시예 3의 최종 반응 단계에서 메틸 3-(페닐아세트아미도)피콜리네이트 대신 에틸 5-클로로-3-(페닐아세트아미도)피콜리네이트-1-옥사이드(154)를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
이제까지 본 발명의 설명하였으나, 당업자라면 본 발명 또는 이의 임의의 구체예의 범위에 영향을 미치지 않으면서 보다 넓은, 동등한 범위의 조건, 조성 및 다른 매개 변수내에서 동일하게 수행할 수 있음을 알 것이다. 본문에 인용된 모든 특허 및 공보는 그 전문을 본문에 참고 인용한다.

Claims (39)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드:
    화학식 I
    상기 식에서,
    A, D, E 및 G 는 개별적으로 탄소 또는 질소이나, A, D, E 및 G 중 2개 이상은 탄소를 의미하고, A, D, E 및 G중 하나 또는 두 개는 질소를 의미하고;
    Rx, Ry및 Rz는 A, D, E 및 G와 함께 질소 원자의 배치에 의해 허용할 수 있는 최대 범위를 초과하지 않는 2 또는 3개의 치환체를 나타내는데, 상기 치환체는 개별적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로, 할로알킬, 시아노, 시안아미도, 디시아노메틸, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 히드록시, 카르복시, 아실아미노, 알킬설포닐, 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 트리알킬실릴-치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릴옥시기, 아르알콕시 또는 할로알콕시일 수 있으나, 단 G 가 탄소인 경우, G 는 단지 수소 또는 불소중 하나에 의해 치환될 수 있으며;
    R1은 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설포닐, 1-알키닐, -COR, -CO2R, -C(O)SR, 시안아미도, 트리시아노메틸, -N(CN)2, -C(CN)2-R, -C(=C(CN)2)-R, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 의미하고;
    R 은 임의 치환될 수 있는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐을 의미한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물중 하나인 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    화학식 Ic
    또는
    화학식 Id
    상기 식에서,
    R5, R6및 R7은 개별적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로, 할로알킬, 시아노, 시안아미도, 디시아노메틸, 히드록시, 카르복시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 아실아미노, 알킬티오, 알킬설포닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 트리알킬실릴-치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릭옥시기, 아르알콕시 또는 할로알콕시를 의미하고;
    R8은 수소 또는 불소중 하나를 의미하고;
    n 은 0 또는 1 이고;
    R1은 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설포닐, 1-알키닐, -COR, -CO2R, -C(O)SR, 시안아미도, 트리시아노메틸, -N(CN)2, -C(CN)2-R, -C(=C(CN)2)-R, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 의미하고;
    R 은 임의 치환될 수 있는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐을 의미한다.
  3. 제 2 항에 있어서, 하기 화학식 Ie, If, Ig 또는 Ih의 화합물중 하나인 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Ie
    화학식 If
    화학식 Ig
    또는
    화학식 Ih
    상기 식에서,
    R15, R16및 R17은 개별적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로, 할로알킬, 시아노, 시안아미도, 디시아노메틸, 카르복시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬티오, 아지도, 아실아미노, 설포닐, 아릴, 알콕시카르보닐 또는 알콕시를 의미하고;
    R18은 수소 또는 불소를 의미하고;
    R11은 임의 치환될 수 있는 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 및 헤테로아릴알케닐을 의미하고;
    n 은 0 또는 1 이다.
  4. 제 3 항에 있어서, 하기 화학식 Ie의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Ie
    상기 식에서,
    R16및 R17은 개별적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로, 할로알킬, 시아노, 시안아미도, 디시아노메틸, 카르복시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬티오, 아지도, 아실아미노, 설포닐, 아릴, 알콕시카르보닐 또는 알콕시를 의미하고;
    R18은 수소를 의미하고;
    R11은 임의 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알콕시, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 및 헤테로아릴알케닐을 의미하고;
    n 은 0 또는 1 이다.
  5. 제 3 항에 있어서, 하기 화학식 Ie의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Ie
    상기 식에서,
    R16및 R17은 개별적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로, 할로알킬, 시아노, 시안아미도, 디시아노메틸, 카르복시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬티오, 아지도, 아실아미노, 설포닐, 아릴, 알콕시카르보닐 또는 알콕시를 의미하고;
    R18은 수소를 의미하고;
    R11은 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시,아미노 또는 카르복시를 의미하고;
    n 은 0 또는 1 이다.
  6. 제 2 항에 있어서, 하기 화학식 Ii, Ij, Ik 또는 Il의 화합물중 하나인 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Ii
    화학식 Ij
    화학식 Ik
    또는
    화학식 Il
    상기 식에서,
    R21은 -COR23또는 -CO2R23을 의미하고;
    R25, R26및 R27은 개별적으로 수소, 할로겐, 시아노, 시안아미도, 디시아노메틸, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬티오를 의미하고;
    R28은 수소 또는 불소를 의미하고;
    R23은 임의 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 헤테로아릴알케닐을 의미하고;
    n 은 0 또는 1 이다.
  7. 제 6 항에 있어서, 하기 화학식 Ii의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Ii
    상기 식에서,
    R21은 -COR23또는 -CO2R23을 의미하고;
    R26및 R27은 개별적으로 수소, 할로겐, 시아노, 시안아미도, 디시아노메틸, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬티오를 의미하고;
    R28은 수소를 의미하고;
    R23은 임의 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 헤테로아릴알케닐을 의미하고;
    n 은 0 또는 1 이다.
  8. 제 2 항에 있어서, 하기 화학식 Im, In, Io 또는 Ip의 화합물중 하나인 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Im
    화학식 In
    화학식 Io
    또는
    화학식 Ip
    상기 식에서,
    W1은 산소, 황 또는 N-A13을 의미하고,
    A11및 A12는 개별적으로 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬(C1-6)알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C1-6알킬티오, C2-6알케닐티오, C2-6알킬카르보닐, 아릴카르보닐 또는 C2-6알콕시카르보닐을 의미하거나; A11및 A12는 함께 임의 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 고리의 잔기를 의미하고;
    A13은 수소, C1-6알킬 또는 아릴(C1-6)알킬을 의미하고;
    J 는 결합 또는 카르보닐기(C=O)를 의미하고;
    R38은 수소 또는 불소를 의미하고;
    R35, R36및 R37은 개별적으로 수소, 할로겐, 시아노, 시안아미도, 디시아노메틸, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오 또는 C2-6알콕시카르보닐을 의미하고;
    n 은 0 또는 1 이다.
  9. 제 8 항에 있어서, 하기 화학식 Im의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Im
    상기 식에서,
    W1은 산소, 황 또는 N-A13을 의미하고,
    A11및 A12는 개별적으로 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬(C1-6)알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C1-6알킬티오, C2-6알케닐티오, C2-6알킬카르보닐, 아릴카르보닐 또는 C2-6알콕시카르보닐을 의미하거나; A11및 A12는 함께 임의 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 고리의 잔기를 의미하고;
    A13은 수소, C1-6알킬 또는 아릴(C1-6)알킬을 의미하고;
    J 는 결합 또는 카르보닐기(C=O)를 의미하고;
    R38은 수소를 의미하고;
    R36및 R37은 개별적으로 수소, 할로겐, 시아노, 시안아미도, 디시아노메틸, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오 또는 C2-6알콕시카르보닐을 의미하고;
    n 은 0 또는 1 이다.
  10. 제 2 항에 있어서, 하기 화학식 Iq, Ir, Is 또는 It의 화합물중 하나인 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Iq
    화학식 Ir
    화학식 Is
    또는
    화학식 It
    상기 식에서,
    A21은 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C2-6알킬카르보닐, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알케닐, 아릴카르보닐 또는 C2-6알콕시카르보닐을 의미하는데, 이때 아릴- 또는 헤테로아릴-함유 부는 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알콕시, C1-6할로알킬, 페닐, 벤질 또는 페녹시로 구성되는 군으로부터 선택된 3개 이하의 치환분을 보유할 수 있으며;
    J 는 결합 또는 카르보닐기(C=O)를 의미하고;
    R48은 수소 또는 불소를 의미하고;
    R45, R46및 R47은 개별적으로 수소, 할로겐, 시아노, 시안아미도, 디시아노메틸, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오 또는 C2-6알콕시카르보닐을 의미하되, R45, R46및 R47중 하나 이상은 수소 이외의 것이며;
    n 은 0 또는 1 이고;
    n' 은 0 또는 1 이다.
  11. 제 10 항에 있어서, 하기 화학식 Iq의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Iq
    상기 식에서,
    A21은 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C2-6알킬카르보닐, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알케닐, 아릴카르보닐 또는 C2-6알콕시카르보닐을 의미하며;
    J 는 결합 또는 카르보닐기(C=O)를 의미하고;
    R48은 수소를 의미하고;
    R46및 R47은 개별적으로 수소, 할로겐, 시아노, 시안아미도, 디시아노메틸, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오 또는 C2-6알콕시카르보닐을 의미하되, R45, R46및 R47중 하나 이상은 수소 이외의 것이며;
    n 은 0 또는 1 이고;
    n' 은 0 또는 1 이다.
  12. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 II
    상기 식에서,
    X 또는 Y 중 하나는 산소이고, 다른 하나는 N-OR9를 의미하고, 이때 R9는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 할로겐-치환된 아실 또는 아릴로일을 의미하며;
    A, D, E 및 G 는 개별적으로 탄소 또는 질소이나, A, D, E 및 G 중 2개 이상은 탄소를 의미하고, A, D, E 및 G중 하나 또는 두 개는 질소를 의미하며;
    Rx, Ry및 Rz는 A, D, E 및 G와 함께 질소 원자의 배치에 의해 허용할 수 있는 최대 범위를 초과하지 않는 2 또는 3개의 치환체를 나타내는데, 상기 치환체는 개별적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로, 할로알킬, 시아노, 시안아미도, 디시아노메틸, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 아실아미노, 알킬설포닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 트리알킬실릴-치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릭옥시기, 아르알콕시 또는 할로알콕시일 수 있으나, 단 G 가 탄소인 경우, G 는 단지 수소 또는 불소중 하나에 의해 치환될 수 있다.
  13. 제 12 항에 있어서, 하기 화학식 IIa, IIb, IIc 또는 IId의 화합물중 하나인 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 IIa
    화학식 IIb
    화학식 IIc
    또는
    화학식 IId
    상기 식에서,
    R5, R6및 R7은 개별적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로, 할로알킬, 시아노, 시안아미도, 디시아노메틸, 히드록시, 카르복시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 아실아미노, 알킬티오, 알킬설포닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 트리알킬실릴-치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릭옥시기, 아르알콕시 또는 할로알콕시를 의미하고;
    R8은 수소 또는 불소중 하나를 의미하고;
    n 은 0 또는 1 이고;
    X 또는 Y 중 하나는 산소이고, 다른 하나는 N-OR9를 의미하고, 이때 R9는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 할로겐-치환된 아실 또는 아릴로일을 의미한다.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 X 가 산소이고, Y 가 N-OR9인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 13 항에 있어서, 상기 X 가 N-OR9이고, Y 가 산소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 III
    상기 식에서,
    A, D, E 및 G 는 개별적으로 탄소 또는 질소이나, A, D, E 및 G 중 2개 이상은 탄소를 의미하고, A, D, E 및 G중 하나 또는 두 개는 질소를 의미하고;
    Rx, Ry및 Rz는 A, D, E 및 G와 함께 질소 원자의 배치에 의해 허용할 수 있는 최대 범위를 초과하지 않는 2 또는 3개의 치환체를 나타내는데, 상기 치환체는 개별적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로, 할로알킬, 시아노, 시안아미도, 디시아노메틸, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 히드록시, 카르복시, 아실아미노, 알킬설포닐, 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 트리알킬실릴-치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭기, 헤테로시클리콕시기, 아르알콕시 또는 할로알콕시일 수 있으나, 단 G 가 탄소인 경우, G 는 단지 수소 또는 불소중 하나에 의해 치환될 수 있으며;
    R2는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설포닐, 1-알키닐, -COR, -CO2R, -C(O)SR, -CHR'R'', -NHR, -NHC(O)R, 시안아미도, 트리시아노메틸, -N(CN)2, -C(CN)2-R, -C(=C(CN)2)-R, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 의미하고;
    R' 은 니트로, 니트로소, 아실 또는 시아노를 의미하고;
    R'' 은 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 시아노, 니트로 또는 니트로소를 의미하고;
    R 은 임의 치환될 수 있는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐을 의미한다.
  17. 제 16 항에 있어서, 하기 화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 화합물중 하나의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 IIIa
    화학식 IIIb
    화학식 IIIc
    또는
    화학식 IIId
    상기 식에서,
    R'5, R'6및 R'7은 개별적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로, 할로알킬, 시아노, 시안아미도, 디시아노메틸, 히드록시, 카르복시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 아실아미노, 알킬티오, 알킬설포닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 트리알킬실릴-치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릭옥시기, 아르알콕시 또는 할로알콕시를 의미하고;
    R'8은 수소 또는 불소중 하나를 의미하고;
    n 은 0 또는 1 이고;
    R2는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설포닐, 1-알키닐, -COR, -CO2R, -C(O)SR, -CHR'R'', -NHR, -NHC(O)R, 시안아미도, 트리시아노메틸, -N(CN)2, -C(CN)2-R, -C(=C(CN)2)-R, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 의미하고;
    R' 은 니트로, 니트로소, 아실 또는 시아노를 의미하고;
    R'' 은 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 시아노, 니트로 또는 니트로소를 의미하고;
    R 은 임의 치환될 수 있는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐을 의미한다.
  18. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 IV
    상기 식에서,
    R'5, R'6및 R'7은 개별적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로, 할로알킬, 시아노, 시안아미도, 디시아노메틸, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 히드록시, 카르복시, 아실아미노, 알킬티오, 알킬설포닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 트리알킬실릴-치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릭옥시기, 아르알콕시 또는 할로알콕시를 의미하고;
    R'8은 수소 또는 불소중 하나를 의미하고;
    R2는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설포닐, 1-알키닐, -COR, -CO2R, -C(O)SR, -CHR'R'', -NHR, -NHC(O)R, 시안아미도, 트리시아노메틸, -N(CN)2, -C(CN)2-R, -C(=C(CN)2)-R, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 의미하고;
    R' 은 니트로, 니트로소, 아실 또는 시아노를 의미하고;
    R'' 은 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 시아노, 니트로 또는 니트로소를 의미하고;
    R 은 임의 치환될 수 있는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐을 의미한다.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 R'5, R'6및 R'7이 개별적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트로를 의미하고;
    R'8이 수소이고;
    R2가 개별적으로 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설포닐 또는 1-알키닐을 의미하는 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 R2가 시아노인 화합물.
  21. 제 18 항에 있어서, 하기 화학식 IVb의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 IVb
    상기 식에서,
    R'5, R'6및 R'7은 개별적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로, 할로알킬, 시아노, 시안아미도, 디시아노메틸, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 히드록시, 카르복시, 아실아미노, 알킬티오, 알킬설포닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 트리알킬실릴-치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릭옥시기, 아르알콕시 또는 할로알콕시를 의미하고;
    R'8은 수소 또는 불소중 하나를 의미하고;
    R'52는 아실 또는 치환된 헤테로아릴을 의미하는데, 이때 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 -OH, -SH 또는 R'a가 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시을 의미하는 기 -NHR'a로 치환된다.
  22. 제 18 항에 있어서, 하기 화학식 IVg의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 IVg
    상기 식에서,
    R'5, R'6및 R'7은 개별적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로, 할로알킬, 시아노, 시안아미도, 디시아노메틸, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 히드록시, 카르복시, 아실아미노, 알킬티오, 알킬설포닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 트리알킬실릴-치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릭옥시기, 아르알콕시 또는 할로알콕시를 의미하고;
    R'8은 수소 또는 불소중 하나를 의미하고;
    R' 은 니트로, 니트로소, 아실 또는 시아노를 의미하고;
    R'' 은 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 시아노, 니트로 또는 니트로소를 의미한다.
  23. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 Vh 또는 Vi의 화합물중 하나의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    또는
    상기 식에서,
    R5, R6및 R7은 개별적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로, 할로알킬, 시아노, 시안아미도, 디시아노메틸, 히드록시, 카르복시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 아실아미노, 알킬티오, 알킬설포닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 트리알킬실릴-치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릭옥시기, 아르알콕시 또는 할로알콕시를 의미하고;
    R8은 수소 또는 불소중 하나를 의미하고;
    R1은 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설포닐, 1-알키닐, -COR, -CO2R, -C(O)SR, 시안아미도, 트리시아노메틸, -N(CN)2, -C(CN)2-R, -C(=C(CN)2)-R, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 의미하고;
    R 은 임의 치환될 수 있는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐을 의미하고;
    n 은 0 또는 1 이다.
  24. 제 12 항에 있어서, 하기 화학식 VIh 또는 VIi의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    또는
    상기 식에서,
    R5, R6및 R7은 개별적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로, 할로알킬, 시아노, 시안아미도, 디시아노메틸, 히드록시, 카르복시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 아실아미노, 알킬티오, 알킬설포닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 트리알킬실릴-치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릭옥시기, 아르알콕시 또는 할로알콕시를 의미하고;
    R8은 수소 또는 불소중 하나를 의미하고;
    X 또는 Y 중 하나는 산소이고, 다른 하나는 N-OR9를 의미하고, 이때 R9는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 할로겐-치환된 아실 또는 아릴로일을 의미하고;
    각각의 n 은 0 또는 1 이다.
  25. 제 16 항에 있어서, 하기 화학식 VIIh 또는 VIIi의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    또는
    상기 식에서,
    R'5, R'6및 R'7은 개별적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로, 할로알킬, 시아노, 시안아미도, 디시아노메틸, 히드록시, 카르복시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 아실아미노, 알킬티오, 알킬설포닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 트리알킬실릴-치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릭옥시기, 아르알콕시 또는 할로알콕시를 의미하고;
    R'8은 수소 또는 불소중 하나를 의미하고;
    R2는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설포닐, 1-알키닐, -COR, -CO2R, -C(O)SR, -CHR'R'', -NHR, -NHC(O)R, 시안아미도, 트리시아노메틸, -N(CN)2, -C(CN)2-R, -C(=C(CN)2)-R, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 의미하고;
    R' 은 니트로, 니트로소, 아실 또는 시아노를 의미하고;
    R'' 은 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 시아노, 니트로 또는 니트로소를 의미하고;
    R 은 임의 치환될 수 있는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐을 의미하고;
    각각의 n 은 0 또는 1 이다.
  26. 제 1 항, 제 12 항, 제 16 항 및 제 18 항중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  27. 제 1 항, 제 12 항, 제 16 항 및 제 18 항중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 치료가 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, (A) 발작, 국소빈혈, CNS 외상, 또는 저혈당증과 관련된 뉴우론 손실; 또는 (B) 수술의 유해한 신경학적 결과를 치료 또는 예방하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 유해한 신경학적 결과가 수술중 또는 수술 직후 뇌에 유입된 기포에 의해 발생되는 방법.
  29. 제 27 항에 있어서, 상기 유해한 신경학적 결과가 심폐 우회 수술에 의해 발생되는 방법.
  30. 제 27 항에 있어서, 상기 유해한 신경학적 결과가 경동맥 내막 절제술에 의해 발생되는 방법.
  31. 제 27 항에 있어서, 상기 뉴우론 손실이 치매를 일으키는 다발성 발작에 의해 발생되는 방법.
  32. 제 1 항, 제 12 항, 제 16 항 및 제 18 항중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병 및 다운 증후군으로부터 선택되는 신경퇴화성 질병의 치료가 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병 및 다운 증후군으로부터 선택되는 신경퇴화성 질병을 치료하는 방법.
  33. 제 1 항, 제 12 항, 제 16 항 및 제 18 항중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 NMDA 수용체 복합체에서 흥분성 아미노산을 길항작용할 필요가 있는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, NMDA 수용체 복합체에서 흥분성 아미노산을 길항작용하는 방법.
  34. 제 1 항, 제 12 항, 제 16 항 및 제 18 항중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 만성 통증의 치료 또는 예방이 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 만성 통증을 치료 또는 예방하는 방법.
  35. 제 1 항, 제 12 항, 제 16 항 및 제 18 항중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 불안의 치료 또는 예방이 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 불안을 치료 또는 예방하는 방법.
  36. 제 1 항, 제 12 항, 제 16 항 및 제 18 항중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 경련의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 경련을 치료 또는 예방하는 방법.
  37. 제 1 항, 제 12 항, 제 16 항 및 제 18 항중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 마취가 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 마취를 유도하는 방법.
  38. 제 1 항, 제 12 항, 제 16 항 및 제 18 항중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 NMDA 수용체-이온 채널 관련된 정신병의 치료 또는 예방이 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, NMDA 수용체-이온 채널 관련된 정신병을 치료 또는 예방하는 방법.
  39. 제 1 항, 제 12 항, 제 16 항 및 제 18 항중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 마취 내성의 치료 또는 예방이 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 마취 내성을 치료 또는 예방하는 방법.
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