CN114369069B - 一种精喹禾灵环合物中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种精喹禾灵环合物中间体的制备方法，在环合反应中将第一次环合后产生的环合物分离出来，剩余的母液进行第二次环合反应，在第一次环合反应中只消耗2.0eq碱，过量碱留在母液中作为第二次环合反应的原料并提供碱性环境，用一份维持碱性条件的碱做了两次环合反应，平均下来将每个环合反应的碱用量降低至2.75‑3.0eq，较主流工艺中的4.0‑6.0eq显著降低，减少了精喹禾灵生产过程中双酰物环合工段中碱的用量，降低废盐量，以降低环保成本，适合工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明属于农药中间体制备领域，具体涉及一种精喹禾灵环合物中间体的制备方法。
背景技术
精喹禾灵(quizalofop-P-ethyl)，又名精禾草克，是由日本日产化学工业公司开发的芳氧苯氧丙酸酯类除草剂，其化学名称为(R)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)]丙酸乙酯，具体合成路线如下：
第一步中，双酰物环合生成环合物时，理论上需要消耗2.0当量碱，但反应需要在一定浓度碱溶液中进行，这就导致实际加入的碱要大大超过2.0当量，通常为4.0-6.0当量。采用该工艺时，会产生大量废盐，环保成本很大。
因此需要减少碱的用量，降低废盐量，以降低环保成本，找到更为适合工业化放大的工艺条件。
发明内容
本发明的目的在于提供一种精喹禾灵环合物中间体的制备方法，减少精喹禾灵生产过程中双酰物环合工段中碱的用量，降低废盐量，以降低环保成本，适合工业化放大生产。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种精喹禾灵环合物中间体的制备方法，包括以下步骤：
1)将氢氧化钠与水配成质量分数为15％-20％的溶液，加入双酰物N-(4-氯-2-硝基苯基)-3-氧代-丁酰，升温并搅拌反应；降温抽滤，得到环合物中间体7-氯-1-氧-3-羟基喹喔啉钠湿品和母液；
其中，所述氢氧化钠与双酰物的摩尔比为5.5-6.0:1；
2)取与步骤1)中等量的双酰物N-(4-氯-2-硝基苯基)-3-氧代-丁酰胺，加入步骤1)中抽滤后获得的母液中，升温搅拌反应，反应完成后，将反应液与步骤1)中获得的环合物中间体7-氯-1-氧-3-羟基喹喔啉钠湿品合并，搅拌均匀；
3)将硫氢化钠与水配成溶液，滴加到步骤2)的环合物中间体湿品混合物中，升温搅拌反应；反应结束，降温，用25％-35％盐酸调至pH＝3-4，抽滤、烘干得到羟基化物6-氯-2-羟基喹喔啉；
反应式如下：
优选地，步骤1)中，升温至40-60℃，搅拌4-6小时。
又，步骤1)中，反应结束后，降温至5-10℃，搅拌30-50分钟。
进一步，步骤2)中，升温至40-60℃，搅拌4-6小时。
又，步骤3)中，升温至70-95℃，搅拌8-10小时。
优选地，步骤3)中，反应结束后降温至10-30℃。
本发明中，在环合反应后将生成的环合物从反应母液中分离出来，用母液做下一批环合反应，然后合并两批物料，再用硫氢化钠溶液进行还原。要使环合反应进行完全，反应结束时碱必须维持在一定的浓度范围。我们通过将环合物分离出来，用分离得到的母液去做下一批环合反应，巧妙的用一批过量的用于维持碱性条件的碱做了两批环合反应，使维持碱性氛围的碱得到了充分的利用，从而降低了碱的使用量，而且我们发现第二次用母液做反应溶剂维持反应充分进行所需要的碱浓度要比第一次用水做反应溶剂所需要的碱的浓度要低一些，这可能是母液中的产物或副产物离子的影响所致。
与现有技术相比，本发明具备如下有益效果：
本发明在环合反应中将第一次环合后产生的环合物分离出来，剩余的母液进行第二次环合反应，在第一次环合反应中只消耗2.0eq碱，过量碱留在母液中作为第二次环合反应的原料并提供碱性环境，用一份维持碱性条件的碱做了两个环合反应，平均下来将每个环合反应的碱用量降低至2.75-3.0eq，较现有工艺的4.0-6.0eq有显著降低，且收率达到90％以上，有效的降低了环保成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
取NaOH 18.7g(444mmol，95％，6.0eq)和100g H2O配成溶液，加入500mL三口瓶中，升温至40-45℃，取双酰物N-(4-氯-2-硝基苯基)-3-氧代-丁酰20g(74mmol，95％，1.0eq)加入瓶中，控温40-60℃搅拌4小时，取样HPLC检测，反应结束后降温至5-10℃，抽滤得环合物中间体7-氯-1-氧-3-羟基喹喔啉钠湿品28g，母液105g。
将母液加入500mL三口瓶，升温至40℃，加入双酰物N-(4-氯-2-硝基苯基)-3-氧代-丁酰20g(74mmol，95％，1.0eq)，控温40-60℃搅拌4小时，取样HPLC中控，反应结束，加入上一步所得的环合物中间体7-氯-1-氧-3-羟基喹喔啉钠28g，搅拌。
取NaHS17.4g(310mmol，95％，2.1eq)和100g H2O配成溶液，控温70-95℃，滴加到瓶中，搅拌10小时，取样中控，反应结束降温至10-30℃，以35％盐酸调pH＝3-4，调酸结束，抽滤，烘干，得羟基化物6-氯-2-羟基喹喔啉28.5g，含量90％，收率91.2％。
实施例2
取NaOH 17.1g(407mmol，95％，5.5eq)和100g H2O配成溶液，加入500mL三口瓶中，升温至40℃，取双酰物N-(4-氯-2-硝基苯基)-3-氧代-丁酰20g(74mmol，95％，1.0eq)加入瓶中，控温40-60℃搅拌4小时，取样HPLC检测，反应结束后降温至5-10℃，抽滤得7-氯-1-氧-3-羟基喹喔啉钠湿品27g，母液104g。
将母液加入500mL三口瓶，升温至40℃，加入双酰物N-(4-氯-2-硝基苯基)-3-氧代-丁酰20g(74mmol，95％，1.0eq)，控温40-60℃搅拌4小时，取样HPLC中控，反应结束，加入上一步7-氯-1-氧-3-羟基喹喔啉钠湿品27g，搅拌。
取NaHS17.4g(310mmol，95％，2.1eq)和100g H2O配成溶液，控温70-95℃，滴加到瓶中，搅拌10小时，取样中控，反应结束降温至10-30℃，以30％盐酸调pH＝3-4，调酸结束，抽滤，烘干得羟基化物6-氯-2-羟基喹喔啉28.0g，含量91％，收率90.7％。
对比例1
取NaOH 18.7g(444mmol，95％，6.0eq)和100g H2O配成溶液，加入500mL三口瓶中，升温至40℃，取双酰物20g(74mmol，95％，1.0eq)加入瓶中，控温40-60℃，搅拌4小时，取样HPLC检测，反应结束。
取NaHS 8.7g(155mmol，95％，2.1eq)和100g水配成溶液，滴加到瓶中，控温70-95℃，搅拌10小时，取样HPLC检测，结束后降温至10-30℃，调酸至pH＝3-4，抽滤，烘干，得羟基化物6-氯-2-羟基喹喔啉14.3g，含量89％，收率90.5％。
对比例2
取NaOH 12.5g(296mmol，95％，4.0eq)和100g H2O配成溶液，加入500mL三口瓶中，升温至40℃，取20g(74mmol，95％，1.0eq)双酰物加入瓶中，控温40-60℃，搅拌4小时，取样HPLC检测，反应结束。取8.7g NaHS(155mmol，95％，2.1eq)和100g水配成溶液，滴加到瓶中，控温70-95℃，搅拌10小时，取样HPLC检测，结束后降温至10-30℃，调酸至pH＝3-4，抽滤，烘干，得羟基化物6-氯-3-羟基喹喔啉13.9g，含量91％，收率90.0％。
对比例3
取NaOH 15.6g(407mmol，95％，5.0eq)和100g H2O配成溶液，加入500mL三口瓶中，升温至40℃，取双酰物物N-(4-氯-2-硝基苯基)-3-氧代-丁酰20g(74mmol，95％，1.0eq)加入瓶中，控温40-60℃搅拌4小时，取样HPLC检测，反应结束后降温至5-10℃，抽滤得湿品22g，母液109g。
将母液加入500mL三口瓶，升温至40℃，加入双酰物20g(74mmol，95％，1.0eq)，控温40-60℃搅拌4小时，取样HPLC中控，反应结束，加入上一步6-氯-1-氧-3-羟基喹喔啉钠湿品22g，搅拌。
取NaHS17.4g(310mmol，95％，2.1eq)和100g H2O配成溶液，控温70-95℃，滴加到瓶中，搅拌10小时，取样中控，反应结束降温至10-30℃，以30％盐酸调pH＝3-4，调酸结束，抽滤，烘干得羟基化物6-氯-2-羟基喹喔啉26.1g，含量92％，收率85.5％。
通过对比发现，采用现有工艺，碱当量降至4.0eq时收率没有明显降低，当碱当量降至3.0当量时，收率纯度显著降低，而采用母液套用工艺，碱当量降至2.75当量时收率没有明显降低，当碱当量降至2.5当量时，收率开始降低，新工艺较老工艺每批产品碱用量减少了大概1.2当量，以1000吨原药计算，每年大概可以减少200吨废盐，大大减轻废盐处理压力。
Claims (6)
1.一种6-氯-2-羟基喹喔啉钠的制备方法，包括以下步骤：
1)将氢氧化钠与水配成质量分数为15％-20％的溶液，加入双酰物N-(4-氯-2-硝基苯基)-3-氧代-丁酰胺，升温并搅拌反应；降温抽滤，得到环合物中间体7-氯-1-氧-3-羟基喹喔啉钠湿品和母液；
其中，所述氢氧化钠与双酰物的摩尔比为5.5-6.0:1；
2)取与步骤1)中等量的双酰物N-(4-氯-2-硝基苯基)-3-氧代-丁酰胺，加入步骤1)中抽滤后获得的母液中，升温搅拌反应，反应完成后，将反应液与步骤1)中获得的环合物中间体7-氯-1-氧-3-羟基喹喔啉钠湿品合并，搅拌均匀；
3)将硫氢化钠与水配成溶液，滴加到步骤2)的环合物中间体湿品混合物中，升温搅拌反应；反应结束，降温，用25％-35％盐酸调至pH＝3-4，抽滤、烘干得到羟基化物6-氯-2-羟基喹喔啉钠；
反应式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，升温至40-60℃，搅拌4-6小时。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，反应结束后，降温至5-10℃，搅拌30-50分钟。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，升温至40-60℃，搅拌4-6小时。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，升温至70-95℃，搅拌8-10小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，反应结束后降温至10-30℃。
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| 张建林 ; 吴志红 ; 褚彬彬 ; .一种合成高质量精喹禾灵的方法.广东化工.2010,第37卷(第05期),第150-151，154页. * |
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| CN114369069A (zh) | 2022-04-19 |
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