CN110975881B - 一种合成盐酸美他环素用脱氯催化剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种合成盐酸美他环素用脱氯催化剂及其制备方法和应用，属于盐酸美他环素制备技术领域。该方法将氯化钯、浓盐酸和水混合，溶解后加入活性炭，浸渍得到脱氯催化剂的前驱体；再放入金属离子盐溶液中，并加入毒剂，向反应体系中通入氢气至不吸氢，过滤，洗涤至中性，过滤后制得负载脱氯催化剂。采用双金属负载在活性炭上制备催化剂，该类催化剂具有非常高的选择性，可以加强置换出11α‑氯代‑6‑亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐11α位上的氯的脱氯作用，加氢脱氯温度低，因而产物中6‑亚甲基继续加氢产生多西环素的比例很低，所得盐酸美他环素中杂质少，纯度在99％以上。

Description

一种合成盐酸美他环素用脱氯催化剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于盐酸美他环素制备技术领域，具体涉及一种合成盐酸美他环素用脱氯催化剂及其制备方法和应用。

背景技术

美他环素(甲烯土霉素)是土霉素的衍生物，为了提高抗菌活性一般制成盐酸盐。美他环素具有四环素族抗菌素的抗菌谱，属广谱半合成抗菌素，但是美他环素的抗菌作用比四环素强约1～5倍，在某些情况下对四环素或土霉素耐药的菌株对它仍敏感，它对大肠杆菌及产气杆菌的作用比强力霉素还好，因此涌现出一批对盐酸美他环素有需求的客户。而现阶段盐酸美他环素是以土霉素为原料，经氯代、脱水、脱氯、成盐制得。其中脱氯反应是关键步骤，有电解、活性镍、保险粉、锌和再生钯炭等方法。现有技术中传统脱氯方法一般是采用强力霉素氢化使用后的活性低的钯炭再生而得，如夏秀慧在《再生钯炭用于制备甲烯土霉素》(中国医药工业杂志，1981(4)，43-44)公开了将生产强力霉素后的钯炭催化剂通过用10％氢氧化钠溶液回流处理后用于生产甲烯土霉素，该催化剂受来源限制，无法大规模生产，并且钯炭的活性不好控制，会导致成品盐酸美他环素中强力霉素的含量偏高，且催化剂不可重复使用；以保险粉脱氯时，会产生二氧化硫污染，且成品中硫化物会超限；直接以钯炭催化剂反应，调整毒剂及其它反应条件进行脱氯，如蔡正宏等在盐酸甲烯土霉素的脱氯工艺改进(中国医药工业杂志，1993(7)，324)公开了调整毒剂用量并降低反应温度，反应速度较快，但杂质强力霉素含量较高，并且催化剂不可重复使用。

发明内容

本发明要解决的一个技术问题是提供一种盐酸美他环素用脱氯催化剂的制备方法，解决现有催化剂来源受到限制，无法大规模生产，并且催化剂活性不好控制，不可重复使用的问题。本发明要解决的另一个技术问题是提供一种合成盐酸美他环素用脱氯催化剂，解决现有催化剂加氢脱氯活性差，选择性低，导致合成反应条件苛刻的问题。本发明要解决的技术问题还有一个是提供一种脱氯催化剂在合成盐酸美他环素中的应用，解决现有方法制备得到的盐酸美他环素中杂质多纯度低的问题。

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

一种合成盐酸美他环素用脱氯催化剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将氯化钯、浓盐酸和水混合，加热溶解，加入活性炭，浸渍15～20h，过滤洗涤至中性，得到脱氯催化剂的前驱体；所述氯化钯、浓盐酸和水的质量比为1∶2～2.5∶180～250，所述氯化钯与活性炭的质量比为1∶40～1∶200；所述加热溶解的温度为60～80℃；

(2)将步骤(1)的前驱体放入金属离子盐的水溶液中，加入毒剂I，浸渍15～20h；所述金属离子盐为硝酸铁、硝酸钴、硝酸镍、氯化铁、氯化钴或氯化镍中的任一种，金属离子盐的水溶液的浓度为0.2％～0.4％；氯化钯与金属离子盐的摩尔比为1∶0.5～1∶1；所述毒剂I为喹啉类有机物或嘧啶类有机物的一种或两种的混合物；

(3)向反应体系中通入氢气至不吸氢，过滤，洗涤至中性，过滤后制得脱氯催化剂。

所述合成盐酸美他环素用脱氯催化剂的制备方法，所述喹啉类化合物选自4-甲基喹啉、乙氧基喹啉、8-羟基喹啉、2-甲基喹啉或喹啉中的任一种，所述嘧啶类化合物为2-氨基嘧啶、2，4-二羟基嘧啶、2-氨基-4-甲基-6-羟基嘧啶、4-氨基-6-羟基-2-甲基嘧啶或4-羟基-2-巯基-6-甲基嘧啶中的任一种，氯化钯、喹啉类化合物和嘧啶类化合物的质量比为1∶1.8～2∶0.4～0.5。

所述合成盐酸美他环素用脱氯催化剂的制备方法，所述金属离子盐为硝酸铁，喹啉类有机物为喹啉，嘧啶类有机物为4-羟基-2-巯基-6-甲基嘧啶。

所述合成盐酸美他环素用脱氯催化剂的制备方法，所述氯化钯、浓盐酸和水的质量比为1∶2∶230，加热溶解温度为70℃；所述氯化钯与活性炭的质量比为1∶45；所述氯化钯与金属离子盐的摩尔比为1∶1；所述氯化钯、喹啉类有机物和嘧啶类有机物的质量比为1∶1.9∶0.42。

上述合成盐酸美他环素用脱氯催化剂的制备方法制备得到的脱氯催化剂。

上述合成盐酸美他环素用脱氯催化剂在制备盐酸美他环素中的应用。

所述合成盐酸美他环素用脱氯催化剂在制备盐酸美他环素中的应用，包括以下步骤：

(1)将所述脱氯催化剂与11α-氯代-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐、毒剂II、40％～70％乙醇溶液依次加入高压反应容器中，置换氮气三次，置换氢气三次，控制反应温度为20～30℃，反应时间为1～2h；反应结束后过滤，得催化剂和滤液，滤液中加入磺基水杨酸，搅拌成盐，得到磺基盐潮品；所述11α-氯代-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐、催化剂与乙醇的质量比为1∶0.1～0.5∶2.35～2.5；11α-氯代-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐与磺基水杨酸的质量比为1∶0.3～0.5；

(2)将所得潮品与盐酸乙醇溶液混合，加热升温至60～70℃，控温反应1h，反应结束后降温至20～40℃后过滤得到盐酸美他环素；所述盐酸乙醇溶液的温度为40～60℃，乙醇为90％～100％乙醇水溶液，盐酸质量百分浓度为6％～20％；磺基盐潮品与盐酸乙醇的质量比为1∶2～10。

所述的合成盐酸美他环素用脱氯催化剂在制备盐酸美他环素中的应用，所述11α-氯代-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐、脱氯催化剂与乙醇的质量比为1∶0.11∶2.4，反应温度为20℃，反应时间为1.5h，11α-氯代-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐与磺基水杨酸的质量比为1∶0.35。

所述的合成盐酸美他环素用脱氯催化剂在制备盐酸美他环素中的应用，所述毒剂II为咪唑类化合物或喹啉类化合物中的一种或两种的混合物，所述咪唑类化合物为甲巯咪唑、甲苯咪唑、1，2-二甲基咪唑、苯并咪唑、甲苯咪唑、乙烯基咪唑或甲硝羟乙唑中的任一种；所述喹啉类化合物为2-甲基喹啉、4-甲基喹啉、4-氨基喹啉、乙氧基喹啉、8-羟基喹啉或2，4-二羟基喹啉中的任一种；11α-氯代-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐与咪唑类化合物、喹啉类化合物的质量比为1∶0.001～0.002∶0.002～0.005。

所述的合成盐酸美他环素用脱氯催化剂在制备盐酸美他环素中的应用，过滤得到的催化剂与95％乙醇混合搅拌，过滤后的再生催化剂可用于下一轮合成盐酸美他环素的工序中。

所述合成盐酸美他环素用脱氯催化剂在制备盐酸美他环素中的应用，包括以下步骤：

(1)将氯化钯、浓盐酸和水混合，加热溶解，加入活性炭，浸渍15～20h，过滤洗涤至中性，得到脱氯催化剂的前驱体；所述氯化钯、浓盐酸和水的质量比为1∶2～2.5∶180～250，所述氯化钯与活性炭的质量比为1∶40～1∶200；所述加热溶解的温度为60～80℃；

(2)将步骤(1)的前驱体放入金属离子盐的水溶液中，并加入毒剂I，浸渍15～20h；所述金属离子盐为硝酸铁、硝酸钴、硝酸镍、氯化铁、氯化钴或氯化镍中的任一种，金属离子盐的水溶液的浓度为0.2％～0.4％；氯化钯与金属盐的摩尔比为1∶0.5～1∶1，所述毒剂I为喹啉类有机物或嘧啶类有机物的一种或两种，氯化钯、喹啉类化合物和嘧啶类化合物的质量比为1∶1.8～2∶0.4～0.5：

(3)向反应体系中通氢气至不吸氢，过滤，洗涤至中性，过滤后制得脱氯催化剂；

(4)将所述脱氯催化剂、11α-氯代-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐、毒剂II和40％～70％乙醇溶液依次加入到高压反应容器中，置换氮气三次，置换氢气三次，控制反应温度为20～30℃，反应时间为1～2h，反应结束后过滤，得催化剂和滤液，滤液中加入磺基水杨酸，搅拌成盐，得到磺基盐潮品；所述11α-氯代-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐、催化剂与乙醇的质量比为：1∶0.1～0.5∶2.35～2.5；所述毒剂II为咪唑类化合物、喹啉类化合物中的一种或两种的混合物；11α-氯代-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐与咪唑类化合物、喹啉类化合物的质量比为：1∶0.001～0.002∶0.002～0.005；11α-氯代-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐与磺基水杨酸的质量比为1∶0.3～0.5；

(5)将所得潮品与盐酸乙醇溶液混合，加热升温至60～70℃，控温反应1h，反应结束后降温至20～40℃后过滤得到盐酸美他环素；所述盐酸乙醇溶液的温度为40～60℃，乙醇为90％～100％乙醇水溶液，盐酸质量百分浓度为6％～20％；磺基盐潮品与盐酸乙醇的质量比为：1∶2～10：

(6)过滤得到的催化剂与95％乙醇混合搅拌1～2h，过滤后的再生催化剂用于下一轮合成盐酸美他环素的工序中。

有益效果：与现有的技术相比，本发明的优点包括：

(1)采用双金属负载在活性炭上制备催化剂，该类催化剂具有非常高的选择性，可以加强能置换出11α-氯代-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐11α位上的氯的脱氯作用，加氢脱氯温度低，因而产物中6-亚甲基继续加氢产生多西环素的比例很低。

(2)制备的双金属催化剂加氢脱氯活性好，脱氯时温度可以更低，反应时间短。

(3)该催化剂可以重复使用，还可加大生产量，将极大的提高企业效益。

(4)将本发明制备得到的脱氢催化剂应用于盐酸美他环素的制备中，所得盐酸美他环素的纯度在99％以上。

具体实施方式

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。

实施例1

一种脱氯催化剂的制备方法，步骤如下：

(1)将4g氯化钯、6.79mL浓盐酸和100mL水依次加入2L烧杯中，加热至70℃，氯化钯完全溶解后，继续依次加入820mL水、160g活性炭，搅拌均匀后，静置15h，过滤洗涤至中性，得到的滤饼为脱氯催化剂的前驱体：

(2)所得前驱体加入到装有1000mL、0.4％硝酸铁水溶液的2L高压反应釜中，搅拌均匀后，静置15h，继续加入6.58mL喹啉，1.6g甲基硫氧嘧啶，继续搅拌均匀后，置换氮气三次，置换氢气三次；

(3)通氢气至饱和，过滤，洗涤至中性，抽干得催化剂175g。

上述脱氯催化剂在制备盐酸美他环素中的应用，包括以下步骤：

(1)取上述所得催化剂100g、850g 11α-氯代-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐、甲硝羟乙唑0.85g、2，4-二羟基喹啉1.7g和45％乙醇2000g依次加入高压反应釜中，置换氮气三次，置换氢气三次，控制反应温度30℃，通氢气，反应1.2h，过滤，滤液中加磺基水杨酸350g，搅拌成盐，静置后过滤得到磺基盐潮品827g。

(2)取步骤1)所得潮品800g，加入到升温至40℃、3000g盐酸乙醇溶液中，其中乙醇为95％乙醇水溶液，盐酸质量百分浓度为10％。继续升温至60℃，保温1h后，降温至20℃后过滤得到盐酸美他环素潮品840.4g，纯度：99.1％。

实施例2

一种脱氯催化剂的制备方法，步骤如下：

(1)将4g氯化钯、8.48mL浓盐酸和100mL水依次加入2L烧杯中，加热至70℃，氯化钯完全溶解后，继续依次加入820mL水、400g活性炭，搅拌均匀后，静置20h，过滤洗涤至中性，得到的滤饼为脱氯催化剂的前驱体：

(2)所得前驱体加入到装有1000mL、0.2％硝酸铁水溶液的2L高压反应釜中，搅拌均匀后，静置20h，继续加入7.32mL喹啉，1.8g甲基硫氧嘧啶，继续搅拌均匀后，置换氮气三次，置换氢气三次；

(3)通氢气至饱和，过滤，洗涤至中性，抽干得催化剂405g。

上述脱氯催化剂在制备盐酸美他环素中的应用，包括以下步骤：

(1)取上述所得催化剂300g、850g 11α-氯代-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐、甲硝羟乙唑1.7g、2，4-二羟基喹啉4.25g和45％乙醇2000g依次加入高压反应釜中，置换氮气三次，置换氢气三次，控制反应温度20℃，通氢气，反应1h，过滤，滤液中加磺基水杨酸350g，搅拌成盐，静置后过滤得到磺基盐潮品817g。

(2)取步骤2)所得潮品800g，加入到升温至50℃5000g盐酸乙醇溶液中，其中乙醇为100％乙醇水溶液，盐酸质量百分浓度为20％。继续升温至70℃，保温1h后，降温至30℃后过滤得到盐酸美他环素潮品835.1g，纯度：99.4％。

实施例3

一种脱氯催化剂的制备方法，步骤如下：

(1)将4g氯化钯、6.79mL浓盐酸和100mL水依次加入2L烧杯中，加热至70℃，氯化钯完全溶解后，继续依次加入820mL水、160g活性炭，搅拌均匀后，静置20h，过滤洗涤至中性，得到的滤饼为脱氯催化剂的前驱体：

(2)所得前驱体加入到装有1000mL、0.4％硝酸钴水溶液的2L高压反应釜中，搅拌均匀后，静置15h，继续加入6.58mL喹啉，1.6g甲基硫氧嘧啶，继续搅拌均匀后，置换氮气三次，置换氢气三次；

(3)通氢气至饱和，过滤，洗涤至中性，抽干得催化剂178g。

上述脱氯催化剂在制备盐酸美他环素中的应用，包括以下步骤：

(1)取上述所得催化剂100g、850g11α-氯代-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐、甲硝羟乙唑0.85g、2，4-二羟基喹啉4.25g和45％乙醇2000g依次加入高压反应釜中，置换氮气三次，置换氢气三次，控制反应温度20℃，通氢气，反应1.2h，过滤，滤液中加磺基水杨酸350g，搅拌成盐，静置后过滤得到磺基盐潮品830g。

(2)取步骤2)所得潮品800g，加入到升温至50℃5000g盐酸乙醇溶液中，其中乙醇为100％乙醇水溶液，盐酸质量百分浓度为20％。继续升温至70℃，保温1h后，降温至30℃后过滤得到盐酸美他环素潮品840.5g，纯度：99％。

实施例4

一种脱氯催化剂的制备方法，步骤如下：

(1)将4g氯化钯、8.48mL浓盐酸和100mL水依次加入2L烧杯中，加热至70℃，氯化钯完全溶解后，继续依次加入820mL水、180g活性炭，搅拌均匀后，静置15h，过滤洗涤至中性，得到的滤饼为脱氯催化剂的前驱体：

(2)所得前驱体加入到装有1000mL 0.2％硝酸铁水溶液的2L高压反应釜中，搅拌均匀后，静置20h，继续加入6.95mL喹啉，1.68g甲基硫氧嘧啶，继续搅拌均匀后，置换氮气三次，置换氢气三次；

(3)通氢气至饱和，过滤，洗涤至中性，抽干得催化剂190g。

上述脱氯催化剂在制备盐酸美他环素中的应用，包括以下步骤：

(1)取上述所得催化剂100g、850g11α-氯代-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐、甲硝羟乙唑1.28g、2，4-二羟基喹啉2.13g和45％乙醇2000g依次加入高压反应釜中，置换氮气三次，置换氢气三次，控制反应温度20℃，通氢气，反应1.5h，过滤，滤液中加磺基水杨酸350g，搅拌成盐，静置后过滤得到磺基盐潮品820g。

(2)取步骤2)所得潮品800g，加入到升温至60℃、2500g盐酸乙醇溶液中，其中乙醇为98％乙醇水溶液，盐酸质量百分浓度为15％。继续升温至65℃，保温1h后，降温至20℃后过滤得到盐酸美他环素潮品841g，纯度：99.2％。

实施例5

1)取上述实施例2中过滤所得催化剂与95％乙醇混合搅拌2h后，过滤，所得催化剂待用。

2)取步骤1)所得催化剂300g、850g 11α-氯代-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐、甲硝羟乙唑1.7g、2，4-二羟基喹啉4.25g和45％乙醇2000g依次加入高压反应釜中，置换氮气三次，置换氢气三次，控制反应温度20℃，通氢气，反应1h，过滤，滤液中加磺基水杨酸350g，搅拌成盐，静置后过滤得到磺基盐潮品815g。

3)取步骤2)所得潮品800g，加入到升温至50℃5000g盐酸乙醇溶液中，其中乙醇为100％乙醇水溶液，盐酸质量百分浓度为20％。继续升温至70℃，保温1h后，降温至25℃后过滤得到盐酸美他环素潮品835.1g，纯度：99.5％。

4)继续将该实施例的催化剂采用上述相同的方式进行回收并用于盐酸美他环素的反应，所得盐酸美他环素的纯度如下：

表1催化剂不同套用次数得到的盐酸美他环素纯度结果

催化剂套用次数	3	4	5	6
					盐酸美他环素纯度	99.5％	99.4％	99.2％	99.2％

Claims (3)

1.合成盐酸美他环素用脱氯催化剂在制备盐酸美他环素中的应用，其特征在于，包括以下步骤：

(1)取上述催化剂300g、850g 11α-氯代-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐、甲硝羟乙唑1.7g、2,4-二羟基喹啉4.25g和45％乙醇2000g依次加入高压反应釜中，置换氮气三次，置换氢气三次，控制反应温度20℃，通氢气，反应1h，过滤，滤液中加磺基水杨酸350g，搅拌成盐，静置后过滤得到磺基盐潮品817g；

(2)取步骤(1)所得潮品800g，加入到升温至50℃5000g盐酸乙醇溶液中，其中乙醇为100％乙醇水溶液，盐酸质量百分浓度为20％；继续升温至70℃，保温1h后，降温至30℃后过滤得到盐酸美他环素潮品835.1g，纯度：99.4％；

所述催化剂的制备步骤如下：

(1)将4g氯化钯、8.48mL浓盐酸和100mL水依次加入2L烧杯中，加热至70℃，氯化钯完全溶解后，继续依次加入820mL水、400g活性炭，搅拌均匀后，静置20h，过滤洗涤至中性，得到的滤饼为脱氯催化剂的前驱体：

(2)所得前驱体加入到装有1000mL、0.2％硝酸铁水溶液的2L高压反应釜中，搅拌均匀后，静置20h，继续加入7.32mL喹啉，1.8g甲基硫氧嘧啶，继续搅拌均匀后，置换氮气三次，置换氢气三次；

(3)通氢气至饱和，过滤，洗涤至中性，抽干得催化剂405g。

2.合成盐酸美他环素用脱氯催化剂在制备盐酸美他环素中的应用，其特征在于，包括以下步骤：

(1)取上述催化剂100g、850g11α-氯代-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐、甲硝羟乙唑0.85g、2,4-二羟基喹啉4.25g和45％乙醇2000g依次加入高压反应釜中，置换氮气三次，置换氢气三次，控制反应温度20℃，通氢气，反应1.2h，过滤，滤液中加磺基水杨酸350g，搅拌成盐，静置后过滤得到磺基盐潮品830g；

(2)取步骤(1)所得潮品800g，加入到升温至50℃5000g盐酸乙醇溶液中，其中乙醇为100％乙醇水溶液，盐酸质量百分浓度为20％；继续升温至70℃，保温1h后，降温至30℃后过滤得到盐酸美他环素潮品840.5g，纯度：99％；

所述催化剂的制备步骤如下：

(1)将4g氯化钯、6.79mL浓盐酸和100mL水依次加入2L烧杯中，加热至70℃，氯化钯完全溶解后，继续依次加入820mL水、160g活性炭，搅拌均匀后，静置20h，过滤洗涤至中性，得到的滤饼为脱氯催化剂的前驱体：

(2)所得前驱体加入到装有1000mL、0.4％硝酸钴水溶液的2L高压反应釜中，搅拌均匀后，静置15h，继续加入6.58mL喹啉，1.6g甲基硫氧嘧啶，继续搅拌均匀后，置换氮气三次，置换氢气三次；

(3)通氢气至饱和，过滤，洗涤至中性，抽干得催化剂178g。

3.合成盐酸美他环素用脱氯催化剂在制备盐酸美他环素中的应用，其特征在于，包括以下步骤：

(1)取上述催化剂100g、850g11α-氯代-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐、甲硝羟乙唑1.28g、2,4-二羟基喹啉2.13g和45％乙醇2000g依次加入高压反应釜中，置换氮气三次，置换氢气三次，控制反应温度20℃，通氢气，反应1.5h，过滤，滤液中加磺基水杨酸350g，搅拌成盐，静置后过滤得到磺基盐潮品820g；

(2)取步骤(1)所得潮品800g，加入到升温至60℃、2500g盐酸乙醇溶液中，其中乙醇为98％乙醇水溶液，盐酸质量百分浓度为15％；继续升温至65℃，保温1h后，降温至20℃后过滤得到盐酸美他环素潮品841g，纯度：99.2％；

所述催化剂的制备步骤如下：

(1)将4g氯化钯、8.48mL浓盐酸和100mL水依次加入2L烧杯中，加热至70℃，氯化钯完全溶解后，继续依次加入820mL水、180g活性炭，搅拌均匀后，静置15h，过滤洗涤至中性，得到的滤饼为脱氯催化剂的前驱体：

(2)所得前驱体加入到装有1000mL 0.2％硝酸铁水溶液的2L高压反应釜中，搅拌均匀后，静置20h，继续加入6.95mL喹啉，1.68g甲基硫氧嘧啶，继续搅拌均匀后，置换氮气三次，置换氢气三次；

(3)通氢气至饱和，过滤，洗涤至中性，抽干得催化剂190g。