CN109851551B - 一种合成3-溴异烟酸中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

一种合成3‑溴异烟酸中间体的方法,其属于医药中间体技术领域。该工艺采用4‑甲基吡啶为原料，首先在三氯化铝催化剂催化下与溴素反应，生成中间体3‑溴‑4‑甲基吡啶；再加入新型催化剂Co0.27CuO3，通入氧气氧化生成目标产物3‑溴异烟酸。在氧化反应过程中，用水做溶剂，引入新型催化剂Co0.27CuO3，氧气做氧化剂代替传统KMnO4氧化剂，可以避免重金属对环境的污染，并且新型催化剂不受反应环境影响导致催化活性降低，历经25次循环之后，催化剂活性并没有发生明显降低。该方法具有产率大幅度提高，降低成本，提高安全性，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。

Description

一种合成3-溴异烟酸中间体的方法
技术领域
本发明涉及研发一种合成3-溴异烟酸中间体的方法,其属于医药中间体技术领域。
背景技术
异烟酸衍生物用作医药中间体，主要用于制抗结核病药物，也用于合成酰胺、酰肼、酯类等衍生物，3-溴异烟酸作为异烟酸衍生物中最重要的中间体，有着重要的意义。
但是传统的工艺方法中存在一些问题，在氧化反应使用金属催化剂KMnO4，受反应环境影响较大，催化活性降低，不能多次循环，需要投入大量Mn催化剂，同时反应时间长，温度高，选择性差，产率差，最后还产生重金属和有机溶剂等污染物，最终产物提纯困难；提高成本，给人和环境带了不可避免的灾害所以。因此流程中很多关键的步骤需要得到改进和优化。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种合成3-溴异烟酸中间体的方法，选用新型催化剂，以氧气为氧化剂以水为溶剂，以提高产品的收率并达到绿色工艺生产的要求。优化该方法后以简化流程、降低生产成本、提高实验安全性。
本发明所采用的技术方案是：
研发一种高效绿色合成3-溴异烟酸中间体的的方法，3-溴异烟酸的结构式如下：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
该方法包括如下步骤：
（1）架好反应装置，冰浴的环境下，向三口烧瓶里缓慢加入无水AlCl3，然后由滴液漏斗缓慢滴加4-甲基吡啶，控制滴加速度，使反应一直低于零下5℃。反应1h,将冰浴换成油浴，缓慢升温到100℃，开始第一次缓慢滴加溴素，保持温度恒定。反应20h，接着滴加第二次溴素，滴加结束，维持温度，在反应24h。第一次滴加溴素与第二次滴加溴素的质量比为1.2-1.4:1；反应结束，撤掉油浴，降温，然后将反应液倒入冰水中，不断搅拌，滴加氢氧化钠溶液，使PH=7.用EA萃取三次，合并有机相，干燥，旋干，得到粗产物3-溴-4-甲基吡啶。
（2）装好装置，在三口烧瓶中依次加入3-溴-4-甲基吡啶，Co0.27CuO3和水，开启搅拌，油浴缓慢升温到90℃。开始通入氧气，维持反应温度，在此反应条件下到不吸氧为止。3-溴-4-甲基吡啶：Co0.27CuO3的摩尔比为1:0.004-0.006；过滤出催化剂，然后缓慢加入NaOH溶液调节PH=4，然后搅拌10分钟。有固体析出，得到粗产物3-溴异烟酸，用丙酮重结晶，析出白色粉末状固体，过滤，真空干燥，得到终产3-溴异烟酸。
本发明的有益效果是：3-溴异烟酸作为一种非常重要的医药中间体，有着诸多的医疗用途，需求量非常大。在3-溴-4-甲基吡啶氧化成3-溴异烟酸时我们通过引用Co0.27CuO3这样的金属材料催化剂，氧气直接做氧化剂代替传统用KMnO4重金属催化剂，可以将该步的反应产率提高到90%。新型Co0.27CuO3催化剂代替传统Mn金属催化剂，历经25次循环之后，催化剂活性并没有发生明显降低。可以避免Mn催化剂受反应环境影响催化活性降低，使用过量的Mn，减少了重金属和有机溶剂带来的环境污染、后处理的难度和操作危险等问题。该方法优化了反应方案，使得反应的产率大幅度提高，反应催化剂循环使用次数得到增加。并且因为能氧气作为氧化剂直接反应，改善了反应中产生的重金属，有机溶剂造成的环境污染和操作危险性问题。优化后的反应方案，产率得到提高，成本降低，环境友好，符合绿色现代化生产要求。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，目的在于更好理解本发明的内容。因此所举实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1：3-溴-4-甲基吡啶
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE004
架好反应装置，冰浴的环境下，向500mL三口烧瓶里缓慢加入无水AlCl3(45.5g ,0.34moL)，然后由滴液漏斗缓慢滴加4-甲基吡啶(12.1g，0.13moL),控制滴加速度，使反应一直低于零下5℃。反应1h,将冰浴换成油浴，缓慢升温到100℃，开始第一次缓慢滴加溴素(11.8g，0.74moL),保持温度恒定。反应20h，接着滴加第二次溴素(8.6g, 0.56moL)，滴加结束，维持温度，在反应24h。反应结束，撤掉油浴，降温，然后将反应液倒入冰水中，不断搅拌，滴加氢氧化钠溶液，使PH=7.用EA萃取三次，合并有机相，干燥，旋干，得到粗产物3-溴-4-甲基吡啶13g。产率60%。
实施例2：3-溴异烟酸酸
Figure DEST_PATH_IMAGE006
装好装置，在三口烧瓶中依次加入3-溴-4-甲基吡啶(13g, 0.78moL)，Co0.27CuO3(0.5g),水，开启搅拌，油浴缓慢升温到90℃。开始通入氧气，维持反应温度，在次反应条件下到不吸氧为止。过滤出催化剂，然后缓慢加入NaOH溶液调节PH=4，然后搅拌10分钟。有固体析出，得到粗产物3-溴异烟酸，用丙酮重结晶，析出白色粉末状固体，过滤，真空干燥，得到终产3-溴异烟酸14g。产率90%。MS (EI): m/z:200.9425 ([M]+)。
实施例3：该新工艺与传统工艺产率和成本对比表
表一.新工艺与传统工艺产率衡算表
工艺 投料质量（4-甲基吡啶） 产物质量（3-溴异烟酸） 总产率 纯度
传统工艺 12g 9.07g 35% 99.0%
新工艺 12g 14g 54% 99.8%
由上表一可知，传统工艺中3-溴异烟酸总产率为35%,新工艺中3-溴异烟酸总产率为54%,由原来的9g增加到到14g。不仅降低了成本，还提高了产率，增加了工厂的收入，提高了利润。最终产物纯度也有所增加，符合医药要求。
改进后的工艺，安全性，环保性都得到了显著的提高，后处理相对较容易，工艺过程绿色环保。

Claims (1)

1.一种合成3-溴异烟酸中间体的方法，其特征在于，该工艺包括以下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
冰浴的环境下向三口烧瓶里缓慢加入无水AlCl3，然后由滴液漏斗缓慢滴加4-甲基吡啶，控制滴加速度使温度低于零下5℃；反应1h后缓慢升温到100℃，开始第一次缓慢滴加溴素，保持温度恒定，反应20h；接着滴加第二次溴素，滴加结束，维持温度反应24h；第一次滴加溴素与第二次滴加溴素的质量比为1.2-1.4:1；反应结束将反应液倒入冰水中，并滴加氢氧化钠溶液使PH=7；萃取合并有机相，干燥、旋干得到粗产物3-溴-4-甲基吡啶；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
在三口烧瓶中依次加入3-溴-4-甲基吡啶、催化剂Co0.27CuO3和水，油浴缓慢升温到90℃，开始通入氧气，维持反应温度至不吸氧为止；所述3-溴-4-甲基吡啶：Co0.27CuO3的摩尔比为1:0.004-0.006；反应结束后过滤出催化剂，然后缓慢加入NaOH溶液调节pH=4，搅拌10分钟；析出固体得到粗产物3-溴异烟酸；用丙酮重结晶，析出白色粉末状固体，过滤，真空干燥，得到终产物 3-溴异烟酸。
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