CN109796391B

CN109796391B - 一种水相中硫代磺酸酯类化合物的制备方法

Info

Publication number: CN109796391B
Application number: CN201910215101.3A
Authority: CN
Inventors: 张君尧; 魏文廷; 包雯慧; 孟亚楠; 孟潇潇
Original assignee: Ningbo University
Current assignee: Ningbo University
Priority date: 2019-03-14
Filing date: 2019-03-14
Publication date: 2020-11-10
Anticipated expiration: 2039-03-14
Also published as: CN109796391A

Abstract

本发明涉及一种水相中硫代磺酸酯类化合物的制备方法。该方法通过向Schlenk反应瓶中加入磺酰肼、促进剂、氧化剂和溶剂水，在一定温度、空气气氛条件下搅拌反应，通过自由基偶联反应得到硫代磺酸酯类化合物。

Description

一种水相中硫代磺酸酯类化合物的制备方法

技术领域

本申请属于有机合成领域，具体涉及一种水相中以磺酰肼为原料，工艺简单、低成本、环境友好的制备硫代磺酸酯类化合物的方法。

背景技术

硫代磺酸酯类化合物不仅是各种具有抗菌和抗病毒活性药物分子的核心骨架，而且是有机合成中的重要中间体。因此，含此类骨架化合物的制备倍受人们的关注。构建此类骨架的常用方法包括二硫化物或硫醇的直接氧化、亚磺酸盐的硫化。迄今为止，通过磺酰肼来制备硫代磺酸酯类化合物的例子不多。

Li等(Tetrahedron Letters，58(2017)，1296-1300)发展了一种可见光催化下由磺酰肼制备硫代磺酸酯类化合物的方法，该反应以钯作为催化剂，反应在乙醇中进行(式一)。但是该反应需要使用昂贵的钯金属催化剂和有机溶剂。

Zhang等(Journal of Organic Chemistry，82(2017)，9801-9807)发展了一种铜催化下磺酰肼和硫醇反应制备硫代磺酸酯类化合物的方法(式二)，该反应不仅需要用到过渡金属催化剂和过量的氧化剂，而且反应在有毒有机溶剂乙腈中进行。

发明人(Synlett，29(2018)，2076-2080)报道了一种由磺酰肼制备硫代磺酸酯类化合物的方法(式三)，该反应同样需要使用有毒的有机溶剂四氢呋喃(THF)作为反应溶剂且反应温度较高。

发明人经过进一步潜心研究，提出了一种水相中、温和温度下(40℃)通过磺酰肼的自由基偶联策略合成硫代磺酸酯类化合物的绿色方法，该方法反应条件温和，特别适合于工业化生产。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种绿色高效、低成本的磺酰肼的自由基偶联反应制备硫代磺酸酯类化合物的方法，该方法以廉价易得、绿色无污染的水作为反应溶剂，温和条件下高收率制备获得硫代磺酸酯类化合物。

本发明提供的硫代磺酸酯类化合物的制备方法，该方法以磺酰肼为原料，通过下列步骤进行制备获得：

向Schlenk反应瓶中加入磺酰肼(1)、促进剂、氧化剂和溶剂水，然后将反应置于一定温度、空气氛围下搅拌反应，经TLC或GC-MS监测反应进程，至反应原料磺酰肼(1)完全反应即可停止反应，经后处理得到目标产物硫代磺酸酯类化合物(I)。

本发明提供的硫代磺酸酯类化合物(I)的制备方法，工艺流程概括为(式四)：

在本发明的反应中，所加入的磺酰肼、促进剂与氧化剂的摩尔比为1∶0.1～0.3∶1～3，优选地，磺酰肼、促进剂与氧化剂的摩尔比为1∶0.2∶1.2。

在本发明的反应中，所述的一定温度为25-60℃，优选为40℃。

在本发明的反应中，水作为溶剂，其用量不作特别的限定，本领域的技术人员可以根据反应的实际情况而进行常规选择和/或调整其用量。

所述的后处理操作如下：将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到目标产物硫代磺酸酯类化合物(I)。

上述式1及式I表示的化合物中，R选C₅-C₁₄芳基、C₅-C₁₄杂芳基、C₁-C₁₀烷基；其中，上述各芳基、杂芳基和烷基任选地被取代基取代，所述的取代基选自卤素、C₁-C₆的烷基、C₁-C₆的烷氧基。

本发明的有益效果是：

1)反应无需使用过渡金属催化剂。

2)以绿色溶剂水作为反应介质，在温和条件下就能实现自由基偶联反应。

3)操作简便，易于纯化。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细的描述，但本发明并不局限于此。

下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和原料，如无特殊说明，均可以从商业途径获得和/或根据已知的方法制备获得。

实施例1-12为反应条件优化实验。

实施例1

向Schlenk瓶中加入式1a所示的磺酰肼(39.2mg，0.2mmol)，四丁基碘化铵(TBAI，14.8mg，0.04mmol)，过氧化叔丁醇(t-BuOOH，21.6mg，0.24mmol)，再加入溶剂水(2mL)，然后将反应器在空气气氛、40℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为24小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-1。(83％yield)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.45(d，J＝7.6Hz，2H)，7.38(d，J＝7.6Hz，2H)，7.26-7.20(m，4H)，2.40(s，3H)，2.34(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：145.6，142.6，140.1，136.5，130.9，130.3，127.6，124.2，21.6，21.4.

实施例2

用促进剂碘单质(I₂，10.1mg，0.04mmol)代替四丁基碘化铵，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为40％。

实施例3

用促进剂碘化钾(KI，6.6mg，0.04mmol)代替四丁基碘化铵，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为12％。

实施例4

用促进剂N-碘代-丁二酰亚胺(NIS，9.0mg，0.04mmol)代替四丁基碘化铵，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为18％。

实施例5

促进剂过四丁基碘化铵用量为0.01当量(TBAI，7.4mg，0.02mmol)，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为34％。

实施例6

促进剂过四丁基碘化铵用量为0.03当量(TBAI，22.2mg，0.03mmol)，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为84％。

实施例7

用氧化剂过氧化二叔丁基(DTBP，35.0mg，0.24mmol)代替过氧化叔丁醇，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为84％。

实施例8

用氧化剂过硫酸钾(K₂S₂O₈，64.8mg，0.24mmol)代替过氧化叔丁醇，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为88％。

实施例9

用氧化剂醋酸碘苯(PhI(OAc)₂，77.3mg，0.24mmol)代替过氧化叔丁醇，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为5％。

实施例10

氧化剂过硫酸钾用量为2当量(K₂S₂O₈，108.0mg，0.4mmol)，其余条件同

实施例8，得到目标产物I-1的收率为89％。

实施例11

反应温度降低至25℃，其余条件同实施例8，得到目标产物I-1的收率为27％。

实施例12

反应温度升高至60℃，其余条件同实施例8，得到目标产物I-1的收率为89％。

由上述实施例1-12可以看出，最佳的反应条件为实施例8的反应条件，即促进剂四丁基碘化铵用量为0.02当量、氧化剂过硫酸钾用量为1.2当量、反应温度为40℃。在获得最佳反应条件的基础上，发明人进一步在该最佳反应条件下，选取带不同取代基的磺酰肼衍生物为原料通过自由基偶联反应制备硫代磺酸酯类化合物。

实施例13

向Schlenk瓶中加入式1b所示的磺酰肼(40.4mg，0.2mmol)，四丁基碘化铵(TBAI，14.8mg，0.04mmol)，过硫酸钾(K₂S₂O₈，64.8mg，0.24mmol)，再加入溶剂水(2mL)，然后将反应器在空气气氛、40℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为24小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-2。(90％yield)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)5：7.49(t，J＝2.8Hz，1H)，7.47(t，J＝2.8Hz，1H)，7.25(t，J＝2.8Hz，1H)，7.23(t，J＝2.8Hz，1H)，7.10(t，J＝2.8Hz，1H)，7.08(t，J＝2.8Hz，1H)，7.00(t，J＝2.8Hz，1H)，6.98(t，J＝2.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：163.9，162.5，138.5，134.3，130.1，118.3，115.8，115.0，56.4，56.0.

实施例14

向Schlenk瓶中加入式1c所示的磺酰肼(34.4mg，0.2mmol)，四丁基碘化铵(TBAI，14.8mg，0.04mmol)，过硫酸钾(K₂S₂O₈，64.8mg，0.24mmol)，再加入溶剂水(2mL)，然后将反应器在空气气氛、40℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为24小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-3。(82％yield)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.77-7.72(m，1H)，7.60-7.54(m，5H)，7.46-7.42(m，2H)，7.34-7.32(m，2H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：142.5，136.6，134.9，132.3，130.3，130.0，127.6，127.4.

实施例15

向Schlenk瓶中加入式1d所示的磺酰肼(41.2mg，0.2mmol)，四丁基碘化铵(TBAI，14.8mg，0.04mmol)，过硫酸钾(K₂S₂O₈，64.8mg，0.24mmol)，再加入溶剂水(2mL)，然后将反应器在空气气氛、40℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为24小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-4。(73％yield)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.71(t，J＝2.4Hz，1H)，7.68(t，J＝2.4Hz，1H)，7.61(t，J＝2.4Hz，1H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.57(d，J＝2.4Hz，1H)，7.55(t，J＝2.4Hz，1H)，7.40(t，J＝2.4Hz，1H)，7.38(d，J＝2.4Hz，1H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：141.1，140.0，138.4，137.9，130.5，130.3，129.6，126.2.

实施例16

向Schlenk瓶中加入式1e所示的磺酰肼(43.4mg，0.2mmol)，四丁基碘化铵(TBAI，14.8mg，0.04mmol)，过硫酸钾(K₂S₂O₈，64.8mg，0.24mmol)，再加入溶剂水(2mL)，然后将反应器在空气气氛、40℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为24小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-5。(71％yield)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.39(d，J＝8.8Hz，2H)，8.26(t，J＝9.2Hz，2H)，7.87-7.80(m，2H)，7.67(t，J＝8.8Hz，2H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：151.1，149.9，137.9，134.2，129.4，127.2，125.6，125.1.

实施例17

向Schlenk瓶中加入式1f所示的磺酰肼(41.2mg，0.2mmol)，四丁基碘化铵(TBAI，14.8mg，0.04mmol)，过硫酸钾(K₂S₂O₈，64.8mg，0.24mmol)，再加入溶剂水(2mL)，然后将反应器在空气气氛、40℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为24小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-6。(72％yield)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.83-7.81(m，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.61-7.51(m，4H)，7.48-7.41(m，2H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：140.3，139.7(2)，136.6，134.6，133.2，132.0，131.3，130.9，128.9，128.2，126.3.

实施例18

向Schlenk瓶中加入式1g所示的磺酰肼(41.2mg，0.2mmol)，四丁基碘化铵(TBAI，14.8mg，0.04mmol)，过硫酸钾(K₂S₂O₈，64.8mg，0.24mmol)，再加入溶剂水(2mL)，然后将反应器在空气气氛、40℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为24小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-7。(73％yield)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72-7.64(m，2H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，2H)，7.38(t，J＝8.0Hz，2H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：143.5，135.9，135.4，135.1，134.6，134.3，132.5，132.1，132.0，129.0，127.2，126.4.

实施例19

向Schlenk瓶中加入式1h所示的磺酰肼(42.8mg，0.2mmol)，四丁基碘化铵(TBAI，14.8mg，0.04mmol)，过硫酸钾(K₂S₂O₈，64.8mg，0.24mmol)，再加入溶剂水(2mL)，然后将反应器在空气气氛、40℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为24小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-8。(89％yield)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.07(s，2H)，7.01(s，2H)，2.29(s，3H)，2.26(s，9H)，2.08(s，6H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：145.2，144.4，142.3，139.4，139.2，132.4，130.0，123.1，22.5，21.4，21.2，21.0.

实施例20

向Schlenk瓶中加入式1i所示的磺酰肼(21.8mg，0.2mmol)，四丁基碘化铵(TBAI，14.8mg，0.04mmol)，过硫酸钾(K₂S₂O₈，64.8mg，0.24mmol)，再加入溶剂水(2mL)，然后将反应器在空气气氛、40℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为24小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-9。(62％yield)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.49(s，3H)，2.71(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：49.0，18.3.

实施例21反应机理控制实验

向实施例8的反应中加入2当量的四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)或(2，6-二叔丁基)-4-甲基苯酚(BHT)作为自由基清除剂，该反应目标产物的收率都急剧降低，表明该反应经历了自由基反应过程。二硫醚化合物2a在最优反应条件下仅以小于5％的收率转化为硫代磺酸酯类化合物I-1，排除了该自由基偶联反应经历了二硫醚中间体的过程。

以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims

1.一种硫代磺酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

向Schlenk反应瓶中加入式1所示的磺酰肼、促进剂、氧化剂和溶剂水，将反应瓶置于40℃、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全，经后处理得到硫代磺酸酯类化合物I；

式1及式I表示的化合物中，R选C₅-C₁₄芳基、C₅-C₁₄杂芳基、C₁-C₁₀烷基；

其中，上述各芳基、杂芳基和烷基任选地被取代基取代，所述的取代基选自卤素、C₁-C₆的烷基、C₁-C₆的烷氧基；

所述的促进剂选自四丁基碘化铵；

所述的氧化剂选自过氧化叔丁醇、过氧化二叔丁基、过硫酸钾中的任意一种或几种的混合物；

其中，磺酰肼、促进剂与氧化剂的摩尔比为1∶0.2∶1.2。

2.根据权利要求1所述的方法，所述的氧化剂为过硫酸钾。

3.根据权利要求1-2任意一项所述的方法，其特征在于所述的后处理操作如下：将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到目标产物硫代磺酸酯类化合物I。