CN113185480A - 一种2,3-二氢呋喃类衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种无金属和无碱的水相体系下腈C(sp3)‑H官能化引发的烯基‑1,3‑二羰基化合物自由基环化反应制备2,3‑二氢呋喃类衍生物的方法。该方法通过向Schlenk反应瓶中加入烯基‑1,3‑二羰基化合物、腈类化合物、氧化剂和水，在一定温度、空气气氛下搅拌反应，得到2,3‑二氢呋喃类衍生物。
Description
技术领域
本申请属于有机合成领域，具体涉及一种无金属和无碱的水相体系下腈C(sp3)-H官能化引发的烯基-1,3-二羰基化合物自由基环化反应制备2,3-二氢呋喃类衍生物的绿色方法。
背景技术
在现代合成化学中，由于溶剂在反应过程中占了总材料的一半以上，因此开发环保、绿色的反应介质仍然是一个重要的目标。由于水具有来源广泛、氧化还原稳定、无毒性、安全性和易于产品分离等特点，在水溶液中进行有机转化备受关注。同时，无金属策略为追求绿色和可持续化学提供了一个良好的平台，它不需要昂贵的过渡金属催化剂或配体，以及在最终产品中没有金属残留。此外，烷基腈的C(sp3)-H官能化已逐渐成为直接将烷基腈引入复杂和有价值有机分子的一种经济而强有力的方法。综上所述，在无金属的水介质中实现烷基腈的C(sp3)-H官能化是合成化学中一个有趣而富有挑战性的目标。
烯基1,3-二羰基化合物的自由基环化已经成为制备2,3-二氢呋喃的最有效方法之一，该骨架是药物和生物活性天然产物中常见的通用结构单元。在已发展的合成方法中，自由基C(sp3)-H官能化引发的环化是最有前途和步骤经济的方法之一。现有的大多数策略需要苛刻的条件，额外的金属催化剂和有机溶剂。基于发明人对绿色和可持续化学的持续研究兴趣，在本发明中，我们提出了一种无金属和无碱的水相体系下腈C(sp3)-H官能化引发的烯基-1,3-二羰基化合物自由基环化反应制备2,3-二氢呋喃类衍生物的绿色方法。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种绿色高效的腈C(sp3)-H官能化引发的烯基-1,3-二羰基化合物自由基环化制备2,3-二氢呋喃类衍生物的方法，该方法无需借助任何金属或碱，水相介质中温和条件下以较高产率制备获得目标产物。
本发明提供的环化反应方法，该方法以烯基-1,3-二羰基化合物与腈类化合物为原料，通过下列步骤进行制备获得：
向Schlenk反应瓶中加入烯基-1,3-二羰基化合物(式1)、腈类化合物(式2)、氧化剂和水，将反应瓶置于一定温度下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全，经后处理得到产物2,3-二氢呋喃(I)。
本发明提供的腈C(sp3)-H官能化引发的烯基-1,3-二羰基化合物自由基环化反应方法，其化学反应式可表述为(见式一)：
式1、2及式I表示的化合物中，R1、R2彼此独立地选自C1-C10烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、C6-C20芳基胺基、C1-C10烷氧基。
R3选自C1-C10烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、C1-C10烷氧基羰基。
R4、R5彼此独立地选自氢、C1-C10烷基。
其中所述取代或未取代的中的取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
优选地，R1、R2彼此独立地选自C1-C6烷基、取代或未取代的苯基、苯胺基、C1-C6烷氧基。
R3选自C1-C6烷基、取代或未取代的苯基、C1-C6烷氧基羰基。
R4、R5彼此独立地选自氢、C1-C6烷基。
其中所述取代或未取代的中的取代基选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基。
进一步优选地，R1、R2彼此独立地选自苯基、对甲氧基苯基、甲基、甲氧基、乙氧基、苯胺基；
R3选自甲基、苯基、甲氧羰基。
R4、R5彼此独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基。
在本发明的反应中，所述的一定温度为120-130℃，优选为130℃。
在本发明的反应中，所述的氧化剂选自过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化二苯甲酰、过氧化二叔丁基、过氧化叔丁醇中的任意一种或几种的混合物，优选为过氧化苯甲酸叔丁酯。
在本发明的反应中，所述的氧化剂如过氧化苯甲酸叔丁酯用量为式1所示的烯基-1,3-二羰基化合物的1.2-3.0摩尔当量,优选为2.0摩尔当量。
在本发明的反应中，所述式2所示的腈类化合物如乙腈(MeCN)/水用量比例为0.5mL/1.5mL-0.1mL/1.9mL,优选为0.2mL/1.8mL。
在本发明的反应中，所述的后处理操作如下：将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到2,3-二氢呋喃衍生物(I)。
本发明的有益效果是：提出了腈C(sp3)-H官能化引发的烯基-1,3-二羰基自由基环化制备2,3-二氢呋喃衍生物的方法，该方法无需借助任何金属催化剂和碱，反应在水溶液、空气气氛中即可进行，并以较高收率得到一系列的目标产物。该方法具有反应底物适应范围广泛、绿色高效的优点，特别适合于工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细的描述，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和原料，如无特殊说明，均可以从商业途径获得和/或根据已知的方法制备获得。
实施例1-10为反应条件优化实验。
实施例1
向Schlenk瓶中加入式1a所示的化合物(55.6mg,0.2mmol)，式2a所示的腈类化合物(0.2mL)，H2O(1.8mL)，过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB,77.7mg,2.0eq)，然后将反应器在130℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-1(83％yield)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.43-7.41(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.19-7.17(m,3H),7.09-7.04(m,4H),3.19-3.10(m,2H),2.60-2.56(m,2H),2.26-2.16(m,2H),1.59(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:193.4,164.3,138.8,131.3,130.9,130.2,129.8,129.3,128.9,127.7,119.4,111.4,85.9,43.9,36.3,25.9,12.3；HRMS m/z(ESI)calcd forC21H20NO2([M+H]+)318.1489,found 318.1481。
实施例2
反应温度降低到120℃进行反应，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为65％。
实施例3
氧化剂用过氧化二苯甲酰(BPO)代替过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB)，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为61％。
实施例4
氧化剂用过氧化二叔丁基(DTBP)代替过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB)，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为43％。
实施例5
氧化剂用过氧化叔丁醇(TBHP)代替过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB)，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为29％。
实施例6
氧化剂用过氧单磺酸钾(Oxone)代替过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB)，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为0％。
实施例7
氧化剂过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB)用量为1.2当量(46.6mg)，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为69％。
实施例8
氧化剂过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB)用量为3.0当量(116.6mg)，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为83％。
实施例9
乙腈(MeCN)/水混合溶剂用量比例为0.1mL/1.9mL，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为32％。
实施例10
乙腈(MeCN)/水混合溶剂用量比例为0.5mL/1.5mL，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为84％。
由上述实施例1-10可以看出，最佳的反应条件为实施例1的反应条件，即氧化剂TBPB的用量为2.0eq(77.7mg)，MeCN/H2O(0.2mL/1.8mL)作为混合溶剂，然后将反应器在130℃下反应。在获得最佳反应条件的基础上，发明人进一步在该最佳反应条件下，选择不同取代基的烯基-1,3-二羰基和腈类化合物为原料以发展绿色的环化反应制备2,3-二氢呋喃衍生物的方法。
实施例11
向Schlenk瓶中加入式1a所示的化合物(55.6mg,0.2mmol)，式2b所示的腈类化合物(0.2mL)，H2O(1.8mL)，过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB,77.7mg,2.0eq)，然后将反应器在130℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-2(72％yield,d.r.＝1.1:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.45-7.40(m,2H),7.24-7.15(m,4H),7.09-7.03(m,4H),3.27-3.13(m,2H),2.82-2.69(m,1H),2.40-2.23(m,1H),2.03-1.91(m,1H),1.76-1.71(m,2H),1.66(s,1.6H),1.63(s,1.4H),1.14(t,J＝6.0Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:193.6,164.9,164.7,138.9(2),131.2,130.1(2),129.5,129.4,128.9,127.7(3),122.4,122.3,111.4(2),86.4,86.3,44.5,43.0,42.7,28.4,28.3,27.2,27.1,26.5,26.2,11.5,11.4；HRMS m/z(ESI)calcd forC23H24NO2([M+H]+)346.1802,found 346.1806。
实施例12
向Schlenk瓶中加入式1a所示的化合物(55.6mg,0.2mmol)，式2c所示的腈类化合物(0.2mL)，H2O(1.8mL)，过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB,77.7mg,2.0eq)，然后将反应器在130℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-3(64％yield,d.r.＝1:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.43(t,J＝7.0Hz,2H),7.24-7.16(m,4H),7.09-7.04(m,4H),3.26-3.13(m,2H),2.90-2.78(m,1H),2.39-2.23(m,1.5H),2.03-1.91(m,1.5H),1.78-1.70(m,1.5H),1.66(s,1.5H),1.63(s,1.5H),1.55-1.48(m,1.5H),0.98(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:193.5(2),164.7,164.6,139.0,138.9,131.2,130.1,130.0,129.5,129.4,128.9(2),127.7(2),127.6,122.5,122.4,111.4(2),86.4,86.3,44.6,44.5,43.3,43.1,35.9,35.8,26.6,26.5(2),26.2,20.2,20.1,13.5(2)；HRMS m/z(ESI)calcdforC24H26NO2([M+H]+)360.1958,found360.1954。
实施例13
向Schlenk瓶中加入式1a所示的化合物(55.6mg,0.2mmol)，式2d所示的腈类化合物(0.2mL)，H2O(1.8mL)，过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB,77.7mg,2.0eq)，然后将反应器在130℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-4(67％yield)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.45-7.43(m,2H),7.24-7.16(m,4H),7.10-7.04(m,4H),3.30(d,J＝15.0Hz,1H),3.11(d,J＝15.5Hz,1H),2.20-2.12(m,2H),1.76(s,3H),1.55(s,3H),1.51(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:193.5,164.1,139.0,131.2,130.1,130.0,129.3,128.9,127.7,127.6,125.2,111.3,86.9,50.2,46.5,30.1,29.2,28.0,26.4；HRMS m/z(ESI)calcdforC23H24NO2([M+H]+)346.1802,found 346.1808。
实施例14
向Schlenk瓶中加入式1b所示的化合物(67.6mg,0.2mmol)，式2a所示的腈类化合物(0.2mL)，H2O(1.8mL)，过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB,77.7mg,2.0eq)，然后将反应器在130℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-5(84％yield)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.51-7.48(m,2H),7.21-7.18(m,2H),6.65-6.61(m,4H),3.74(d,J＝9.5Hz,6H),3.15-3.06(m,2H),2.59-2.55(m,2H),2.24-2.14(m,2H),1.56(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:192.2,162.6,162.3,160.9,131.5,131.2,130.9,122.3,119.5,113.2,113.1,109.8,85.1,55.3(2),44.4,36.2,25.9,12.3；HRMS m/z(ESI)calcd forC23H24NO4([M+H]+)378.1700,found 378.1706。
实施例15
向Schlenk瓶中加入式1c所示的化合物(80.0mg,0.2mmol)，式2a所示的腈类化合物(0.2mL)，H2O(1.8mL)，过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB,77.7mg,2.0eq)，然后将反应器在130℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-6(87％yield)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.49-7.41(m,6H),7.36-7.32(m,3H),6.69-6.63(m,4H),3.75(d,J＝3.0Hz,6H),2.65-2.56(m,2H),2.50-2.39(m,2H),2.26-2.20(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:192.0,162.4,161.9,161.1,142.9,131.3,131.2,131.1,129.0,128.0,124.6,122.0,119.4,113.4,113.2,109.7,88.1,55.4,47.0,37.8,12.6；HRMS m/z(ESI)calcdforC28H26NO4([M+H]+)440.1856,found 440.1852。
实施例16
向Schlenk瓶中加入式1b所示的化合物(67.6mg,0.2mmol)，式2d所示的腈类化合物(0.2mL)，H2O(1.8mL)，过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB,77.7mg,2.0eq)，然后将反应器在130℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-7(69％yield)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.52(d,J＝9.5Hz,2H),7.22(d,J＝9.5Hz,2H),6.98-6.91(m,1H),6.63(t,J＝10.5Hz,3H),3.74(d,J＝10.5Hz,6H),3.26(d,J＝18.5Hz,1H),3.07(d,J＝19.0Hz,1H),2.19-2.09(m,2H),1.73(s,3H),1.55(s,3H),1.50(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:192.4,162.6,162.2,160.8,131.6,131.2,131.0,125.4,122.6,113.2,113.1,109.5,86.2,55.4,55.3,50.1,47.1,30.2,29.2,27.9,26.2；HRMS m/z(ESI)calcd forC25H28NO4([M+H]+)406.2013,found 406.2011。
实施例17
向Schlenk瓶中加入式1d所示的化合物(43.2mg,0.2mmol)，式2a所示的腈类化合物(0.2mL)，H2O(1.8mL)，过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB,77.7mg,2.0eq)，然后将反应器在130℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-8(72％yield)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.53-7.51(m,2H),7.49-7.43(m,3H),3.00-2.92(m,2H),2.52-2.49(m,2H),2.16-2.11(m,2H),1.94(s,3H),1.50(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:194.5,164.8,130.7(2),129.1,128.4,119.3,114.3,86.1,42.5,36.3,28.8,26.0,12.2；HRMS m/z(ESI)calcd forC16H18NO2([M+H]+)256.1332,found 256.1334.
实施例18
向Schlenk瓶中加入式1e所示的化合物(49.2mg,0.2mmol)，式2a所示的腈类化合物(0.2mL)，H2O(1.8mL)，过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB,77.7mg,2.0eq)，然后将反应器在130℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-9(67％yield)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.76-7.71(m,2H),7.44-7.37(m,3H),4.15-1.11(m,2H),3.01-2.92(m,2H),2.53-2.49(m,2H),2.16-2.08(m,2H),1.50(s,3H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:165.0,163.6,130.5,129.8,129.2,127.7,119.4,101.8,85.2,59.9,42.7,36.5,26.1,14.2,12.2；HRMS m/z(ESI)calcd forC17H20NO3([M+H]+)286.1438,found286.1432。
实施例19
向Schlenk瓶中加入式1f所示的化合物(49.2mg,0.2mmol)，式2a所示的腈类化合物(0.2mL)，H2O(1.8mL)，过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB,77.7mg,2.0eq)，然后将反应器在130℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-10(73％yield)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.90(d,J＝7.0Hz,2H),7.47-7.34(m,8H),4.12(d,J＝8.5Hz,2H),3.39(t,J＝3.5Hz,2H),2.59-2.38(m,2H),2.30-2.13(m,2H),1.20(t,J＝8.0Hz,3H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:164.8,163.2,143.0,130.7,129.5,129.4,129.0,128.0,127.8,124.5,119.3,102.1,88.1,60.1,45.5,38.1,14.2,12.4；HRMS m/z(ESI)calcd forC22H22NO3([M+H]+)348.1594,found 348.1598。
实施例20
向Schlenk瓶中加入式1g所示的化合物(71.0mg,0.2mmol)，式2a所示的腈类化合物(0.2mL)，H2O(1.8mL)，过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB,77.7mg,2.0eq)，然后将反应器在130℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-11(62％yield)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.64-7.62(m,1H),7.52-7.47(m,3H),7.37-7.32(m,2H),7.23-7.21(m,3H),7.07-7.02(m,2H),3.11-3.02(m,2H),2.57-2.51(m,2H),2.21-2.09(m,2H),1.53(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:162.9,158.4,137.9,131.0,129.8,129.7,129.1,129.0,128.8,123.9,119.3,106.5,85.3,43.1,36.3,26.1,12.2；HRMS m/z(ESI)calcd forC21H21N2O2([M+H]+)333.1598,found333.1594.
实施例21
向Schlenk瓶中加入式1h所示的化合物(68.0mg,0.2mmol)，式2a所示的腈类化合物(0.2mL)，H2O(1.8mL)，过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB,77.7mg,2.0eq)，然后将反应器在130℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-12(85％yield)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.46-7.43(m,4H),7.42-7.40(m,2H),7.37-7.35(m,1H),7.34-7.31(m,2H),7.25-7.22(m,2H),7.13-7.06(m,4H),3.60-3.53(m,2H),2.66-2.61(m,1H),2.53-2.47(m,1H),2.44-2.38(m,1H),2.26-2.20(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:193.1,163.6,142.7,138.6,131.5,130.3,129.6,129.4,129.0,128.9,128.1,127.8(2),124.6,119.2,111.4,88.8,46.5,38.0,12.5；HRMS m/z(ESI)calcd forC26H22NO2([M+H]+)380.1645,found380.1649。
实施例22
向Schlenk瓶中加入式1i所示的化合物(64.4mg,0.2mmol)，式2a所示的腈类化合物(0.2mL)，H2O(1.8mL)，过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB,77.7mg,2.0eq)，然后将反应器在130℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-13(68％yield)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.43(d,J＝8.0Hz,3H),7.25-7.20(m,3H),7.09(t,J＝8.5Hz,4H),3.90(s,3H),3.53-3.35(m,2H),2.66-2.58(m,2H),2.52-2.36(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:192.8,171.5,164.2,138.1,131.7,130.6,129.5,129.0,128.9,127.8(2),118.6,110.8,86.3,53.3,43.0,33.2,12.6；HRMS m/z(ESI)calcd forC22H20NO4([M+H]+)362.1387,found 362.1381。
实施例23
向Schlenk瓶中加入式1h所示的化合物(68.0mg,0.2mmol)，式2b所示的腈类化合物(0.2mL)，H2O(1.8mL)，过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB,77.7mg,2.0eq)，然后将反应器在130℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-14(74％yield,d.r.＝1:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.51-7.31(m,10H),7.22(t,J＝10.5Hz,2H),7.11-7.04(m,3H),3.65-3.51(m,2H),2.79-2.45(m,2H),1.74-1.54(m,2H),1.28(t,J＝19.5Hz,1H),1.06(t,J＝8.5Hz,1.5H),1.00(t,J＝8.0Hz,1.5H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:193.4,193.2,164.3,164.0,143.3,143.2,138.7,131.4,130.3,129.8,129.6,129.4,129.0(2),128.9,128.2,127.8(2),124.7(2),121.4,111.5,111.2,89.2,89.1,47.4,46.6,44.6,44.4,28.6,28.4,26.9,26.6,11.3(2)；HRMS m/z(ESI)calcd forC28H26NO2([M+H]+)408.1958,found408.1954。
实施例24
向Schlenk瓶中加入式1h所示的化合物(68.0mg,0.2mmol)，式2d所示的腈类化合物(0.2mL)，H2O(1.8mL)，过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB,77.7mg,2.0eq)，然后将反应器在130℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-15(70％yield)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.45-7.35(m,7H),7.27-7.21(m,2H),7.14-7.06(m,4H),3.66-3.55(m,2H),2.57(d,J＝18.5Hz,1H),2.41(d,J＝18.5Hz,1H),1.41(s,3H),1.21(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:193.3,163.9,143.9,138.8,131.4,130.3,129.7,129.6,129.0,128.8,128.0,127.8(2),125.0,124.3,111.1,89.1,51.5,49.3,30.4,28.9,28.5；HRMS m/z(ESI)calcd forC28H26NO2([M+H]+)408.1958,found 408.1954。
实施例25反应机理控制实验
为了进一步验证该反应的机理，实施了以下两组控制实验。首先，向实施例1的反应中加入2.2当量的(1-环丙基乙烯基)苯作为探针进行自由基时钟实验，结果表明只产生3a，检测到微量产物I-1(反应式十七-a)。第二，向实施例1的反应中加入2.2当量的自由基清除剂2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)或丁基羟基甲苯(BHT)作为自由基清除剂，反应的目标产物收率几乎为0％，且得到BHT与自由基结合的产物4a(反应式十七-b)。结果表明该反应涉及自由基过程。
由此可知，本发明的可能的反应机理可以推导如下式所示：
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (8)
1.一种2,3-二氢呋喃类衍生物的制备方法，基于腈C(sp3)-H官能化引发的烯基-1,3-二羰基化合物自由基环化反应，其特征在于，包括如下步骤：
向Schlenk反应瓶中加入式1所示的烯基-1,3-二羰基化合物、式2所示的腈类化合物、氧化剂和水，将反应瓶置于一定温度下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全，经后处理得到产物式I所示的2,3-二氢呋喃类衍生物；
式1、2及式I表示的化合物中，R1、R2彼此独立地选自C1-C10烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、C6-C20芳基胺基、C1-C10烷氧基；
R3选自C1-C10烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、C1-C10烷氧基羰基；
R4、R5彼此独立地选自氢、C1-C10烷基；
其中所述取代或未取代的中的取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
所述的氧化剂选自过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化苯甲酰、过氧化二叔丁基、过氧化叔丁醇中的任意一种或几种的混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1、R2彼此独立地选自C1-C6烷基、取代或未取代的苯基、苯胺基、C1-C6烷氧基；
R3选自C1-C6烷基、取代或未取代的苯基、C1-C6烷氧基羰基；
R4、R5彼此独立地选自氢、C1-C6烷基；
其中所述取代或未取代的中的取代基选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，R1、R2彼此独立地选自苯基、对甲氧基苯基、甲基、甲氧基、乙氧基、苯胺基、；
R3选自甲基、苯基、甲氧羰基、；
R4、R5彼此独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于，所述的一定温度为120-130℃，优选为130℃。
5.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于，所述的氧化剂选自过氧化苯甲酸叔丁酯。
6.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于，所述氧化剂用量为式1所示的烯基-1,3-二羰基化合物的1.2-3.0摩尔当量,优选为2.0摩尔当量。
7.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于，所述的式2所示的腈类化合物/水用量比例为0.5mL/1.5mL-0.1mL/1.9mL,优选为0.2mL/1.8mL。
8.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于，所述的后处理操作如下：将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到式I所示的2,3-二氢呋喃类衍生物。
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| CN115504921A (zh) * | 2022-05-25 | 2022-12-23 | 宁波大学 | 一种C(sp3)-H官能化引发的1,5-烯腈制备吡咯烷-2,4-二酮衍生物方法 |
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|---|---|---|---|---|
| CN112047908A (zh) * | 2020-10-09 | 2020-12-08 | 宁波大学 | 一种氯化铁促进的2,3-二氢呋喃衍生物制备方法 |
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