CN111393419B

CN111393419B - 一种醚取代的2-吡咯烷酮类化合物的制备方法

Info

Publication number: CN111393419B
Application number: CN202010395068.XA
Authority: CN
Inventors: 陈锦杨; 吴燕; 梅兰; 钟春涛; 陈睿
Original assignee: Yangtze Normal University
Current assignee: Yangtze Normal University
Priority date: 2020-05-11
Filing date: 2020-05-11
Publication date: 2022-02-01
Anticipated expiration: 2040-05-11
Also published as: CN111393419A

Abstract

本发明涉及一种醚取代的2‑吡咯烷酮类化合物的制备方法，该方法向schlenk瓶中加入1,6‑二烯类化合物，醚类溶剂和氧化剂，然后将上述反应器在空气气氛下搅拌反应，反应完成后，经后处理得到目标产物。该过程只需在高温下即可实现，无需借助催化剂和碱，避免了其它自由基的产生，大幅度提高了反应收率，且缩短了反应时间。本发明具有操作简便、原料廉价易得、反应条件温和、高效稳定、原子经济性和步骤经济性高的优点，特别适合于工业化生产，具有良好的应用前景，为醚取代的2‑吡咯烷酮类化合物的活性研究和应用提供了基础，同时也为自由基环化反应提供了一种新思路。

Description

一种醚取代的2-吡咯烷酮类化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种醚取代的2-吡咯烷酮类化合物的制备方法。

背景技术

吡咯烷酮类化合物是一类具有一个五元内酰胺环的吡咯烷类化合物，广泛存在于天然产物和各类人工合成的化合物当中，值得强调的是，许多含有吡咯烷酮结构单元的天然产物和人工合成化合物都具有强大的生物活性而被广泛用于医药领域。如发明专利CN104800209A公开吡咯烷酮类化合物可用作为乙酰胆碱酯酶(AChE)和β分泌酶(BACE1)双向靶标抑制剂，用于制备治疗阿尔茨海默症药物，并验证了以下结构的吡咯烷酮类化合物。

由于吡咯烷酮类化合物具有丰富的生物活性，因此开发这种结构单元的高效合成方法是合成化学家们所关注的重点之一。其中，研究学者推断醚取代的2-吡咯烷酮衍生物也同样会展现出诸多如吡咯烷酮结构单元的生物活性，可以用于药物分子、天然产物和农用化学品中，但至今还未有关于合成醚取代的2-吡咯烷酮衍生物的相关报道，限制了对其活性的研究和应用，因此开发醚取代的2-吡咯烷酮类化合物的新方法不仅具有重要的理论意义，而且具有重要的应用价值。

目前，吡咯烷酮类化合物的合成的代表性合成方案有胺和羧酸衍生物的缩合、开链化合物的氧化自由基环化和金属催化的环加成法。但是，这些方法都有一定的局限性，如原料需要预官能团化，反应条件相对复杂严苛(高温，昂贵的催化剂等)，有副产物(原子经济性不高)，受限的底物范围以及绿色化学方面，所以限制了其在大量反应或者工业生产中的应用。因而发展一种原料廉价易得、步骤简单、操作方便，条件温和，底物适用范围广而且效率高的合成吡咯烷酮类化合物的方法是一直以来的研究重点和难点。

1,n-二烯的环化反应已逐渐成为化学中高效而通用的合成工具，具有较高的官能团耐受性，高原子经济性，并能快速组装出复杂环状骨架。以往的1,n-二烯环化反应方法通常需要使用过渡金属催化剂或碱等试剂，这是由于1,n-二烯类化合物环化反应存在反应选择性低，这样不仅反应成本较高，而且伴随着副反应的发生。因此，实现无任何催化剂和碱体系下的高选择性的环化反应由于具有经济和环境友好的特点，被认为是极具前途的合成策略之一。

发明内容

针对现有技术的上述不足，本发明的目的在于：为醚取代的2-吡咯烷酮类化合物提供了一种新的制备方法，进而为醚取代的2-吡咯烷酮类化合物的活性研究和应用提供了基础，同时也解决现有1,6-二烯类化合物环化反应存在反应选择性低，反应体系不经济及反应效率低的问题。

为了解决上述技术问题，本发明采用了如下的技术方案：一种醚取代的2-吡咯烷酮类化合物的制备方法，包括如下步骤：在反应中醚类化合物既作为反应物，又作为反应介质，其在氧化剂作用下通过氧原子α-C(sp3)-H键的切断产生自由基，然后与1,6-二烯进行自由基加成/环化反应合成目标产物醚取代的2-吡咯烷酮类化合物。

具体为：向schlenk瓶中加入式1所示的1,6-二烯类化合物，式2所示的醚类溶剂和氧化剂，然后将反应器在空气气氛下搅拌反应，反应完成后，经后处理得到目标产物I，反应式如下所示：

上述式1及式I表示的化合物中，R¹选自氢、C₅-C₁₄芳基、C₁-C₁₀烷基或C₁-C₆酰基，优选为C₅-C₁₄芳基；R²和R³彼此独立选自氢、C₁-C₁₀烷基或C₅-C₁₄芳基，R²优选为C₁-C₁₀烷基，R³优选为氢。

进一步，所述醚类溶剂为四氢呋喃、四氢吡喃或1,4-二氧六环。

进一步，所述氧化剂选自过氧化苯甲酸特丁酯、过氧化叔丁醇、过氧化二叔丁基、醋酸碘苯、过硫酸钾中的一种或几种的混合物；优选为过氧化叔丁醇。

进一步，所述1,6-二烯类化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.2～3，也可以即为氧化剂的用量为1.2～3eq(当量)。

进一步，所述1,6-二烯类化合物与过氧化叔丁醇的摩尔比为1:2。

进一步，所述反应温度为110～130℃，优选为120℃。

进一步，所述后处理的具体操作如下：将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到目标产物醚取代的2-吡咯烷酮类化合物。

相比现有技术，本发明具有如下有益效果：

1、本发明提供了醚取代的2-吡咯烷酮类化合物合成的新方法，该方法是基于1,6-二烯类化合物与醚类化合物自由基环化反应。一方面，该反应过程简洁高效，可以同时构建两个C-C键。另一方面，该过程原子经济性和步骤经济性高，能快速构建醚取代的2-吡咯烷酮等复杂环状化合物。开发了绿色体系下醚类化合物与二烯衍生物的官能团化反应新策略，为自由基环化反应提供了一种新思路。同时也为醚取代的2-吡咯烷酮类化合物的活性研究和应用提供了基础，不仅具有重要的理论意义，而且具有重要的应用价值。

2、本发明提供的一种高效、高选择性、绿色的1,6-二烯与醚类化合物自由基环化反应新方法，该方法以商业化可购买且稳定的过氧化叔丁醇作为氧化剂，其通过切断醚类化合物氧原子α-C(sp³)-H键高选择性产生自由基。该过程只需在高温下即可实现，无需借助催化剂和碱，避免了其它自由基的产生，从而提高了本发明的反应选择性和效率。解决了现有1,6-二烯类化合物环化反应存在反应选择性低，反应体系不经济及反应效率低的问题。

3、本发明的制备方法中醚类化合物扮演着双重角色，既作为反应物，又作为反应介质，大幅度降低了生产成本和化学废物的排放。并且1,6-二烯与醚类化合物在发生自由基环化反应的同时不会发生其它副反应，反应的选择性高，能够满足化学合成稳定性和高效性的需求，扩大了其应用范围。本发明还力求使用商业化可廉价购买且稳定的过氧化叔丁醇作为氧化试剂，对接实际工业生产的需求，因此，本发明具有操作简便、原料廉价易得、反应条件温和、高效稳定、选择性高、原子经济性和步骤经济性高的优点，特别适合于工业化生产，具有良好的应用前景。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细的描述，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和原料，如无特殊说明，均可以从商业途径获得和/或根据已知的方法制备获得。

实施例1-9为反应条件优化实验。

实施例1

向Schlenk瓶中加入式1a所示的1,6-二烯化合物(40.2mg,0.2mmol)，式2a所示的四氢呋喃(2mL)和过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB,77.7mg,2eq即为1,6-二烯化合物摩尔数的2倍，下同)，然后将反应器在空气气氛、120℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为6小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物(78％yield,d.r.>20:1)。

目标产物的检测：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.64-7.62(m,2H),7.36-7.33(m,2H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),4.11-4.06(m,1H),3.89-3.80(m,2H),3.70-3.65(m,1H),3.36(t,J＝9.0Hz,1H),2.62-2.58(m,1H),2.06-2.00(m,1H),1.93-1.88(m,2H),1.84-1.80(m,1H),1.77-1.73(m,1H),1.53-1.49(m,1H),1.11(d,J＝7.0Hz,3H),1.08(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ:178.8,139.9,128.7,124.1,119.7,75.4,67.5,52.5,47.0,42.4,33.9,32.7,25.4,17.2,13.2；HRMS m/z(ESI)calcd for C₁₇H₂₄NO₂([M+H]⁺)274.1802,found 274.1804。

本实施例得到的目标产物的结构式与醚取代的2-吡咯烷酮类化合物I-1相同。

实施例2

氧化剂用过氧叔丁醇(TBHP)代替过氧化苯甲酸叔丁酯，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为80％。

实施例3

氧化剂用过氧化二叔丁基(DTBP)代替过氧化苯甲酸叔丁酯，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为15％。

实施例4

氧化剂用醋酸碘苯代替过氧化苯甲酸叔丁酯，其余条件同实施例1，得不到目标产物I-1。

实施例5

氧化剂用过硫酸钾代替过氧化苯甲酸叔丁酯，其余条件同实施例1，得不到目标产物I-1。

实施例6

氧化剂用过氧化叔丁醇(TBHP)的用量为1.2eq(30.9mg)，其余条件同实施例2，得到目标产物I-1的收率为71％。

实施例7

氧化剂用过氧化叔丁醇(TBHP)的用量为3eq(77.2mg)，其余条件同实施例2，得到目标产物I-1的收率为81％。

实施例8

反应温度降低到110℃条件下进行反应，其余条件同实施例2，得到目标产物I-1的收率为62％。

实施例9

反应温度升高到130℃条件下进行反应，其余条件同实施例2，得到目标产物I-1的收率为76％。

由上述实施例1-9可以看出，最佳的反应条件为实施例2的反应条件，即氧化剂为过氧化叔丁醇(TBHP,51.5mg,2eq)，然后将反应器在空气气氛、反应温度为120℃。在获得最佳反应条件的基础上，发明人进一步在该最佳反应条件下，选择不同醚类化合物为原料以发展自由基环化反应新方法。

实施例10

向Schlenk瓶中加入式1a所示的1,6-二烯化合物(40.2mg,0.2mmol)，式2b所示的四氢吡喃(2mL)和氧化剂为过氧化叔丁醇(TBHP,51.5mg,2eq),然后将反应器在空气气氛、120℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为6小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物(82％yield,d.r.>20:1)。

目标产物的检测：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,2H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),3.97-3.93(m,1H),3.86-3.82(m,1H),3.75-3.71(m,1H),3.50-3.44(m,1H),3.38-3.34(m,1H),2.51-2.45(m,2H),1.72-1.63(m,3H),1.60-1.51(m,4H),1.29(s,3H),1.01(d,J＝7.0Hz,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ:177.4,139.7,128.8,124.5,120.0,67.2,62.4,53.3,47.1,45.8,35.9,30.7,25.5,20.7,19.7,15.6；HRMS m/z(ESI)calcd forC₁₈H₂₆NO₂([M+H]⁺)288.1958,found288.1954.

本实施例得到的目标产物的结构式与醚取代的2-吡咯烷酮类化合物I-2相同。

实施例11

向Schlenk瓶中加入式1a所示的1,6-二烯化合物(40.2mg,0.2mmol)，式2c所示的1,4-二氧六环(2mL)和过氧化叔丁醇(TBHP,51.5mg,2eq)，然后将反应器在空气气氛、120℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为6小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物(85％yield,d.r.>20:1)。

目标产物的检测：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.63(d,J＝9.5Hz,2H),7.36(t,J＝8.0Hz,2H),7.13(t,J＝7.5Hz,1H),3.84-3.78(m,2H),3.74-3.62(m,5H),3.39-3.32(m,2H),2.51-2.46(m,1H),1.81-1.76(m,1H),1.55-1.51(m,1H),1.10(d,J＝7.0Hz,3H),1.07(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ:178.6,139.7,128.8,124.2,119.7,72.2,71.5,66.6,66.3,52.4,46.3,38.2,34.3,17.1,13.1；HRMS m/z(ESI)calcd for C₁₇H₂₄NO₃([M+H]⁺)290.1751,found 290.1755.

本实施例得到的目标产物的结构式与醚取代的2-吡咯烷酮类化合物I-3相同。

实施例12反应机理控制实验

为了进一步验证该反应的反应机理，实施了以下两个控制实验。向实施例2的反应中加入2.0当量的四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)或2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)作为自由基清除剂，该反应的目标产物收率急剧下降，表明该反应经过自由基反应过程。

由此可知，本发明的可能的反应机理可以推导如下式所示：

由上述反应可知：首先，商业化可廉价购买且在常温下能稳定的过氧化叔丁醇在加热条件下切断四氢呋喃中的氧原子α-C(sp³)-H键产生自由基A。值得指出的是，该过程无需碱的协助，不仅提高了反应体系的经济性，而且在分离产物时更加简洁。随后，自由基A高选择性与1,6-二烯1a羰基α位的碳碳双键发生加成反应得到烷基自由基中间体B，其经过进一步的分子内环化反应得到自由基中间体C。最后，从溶剂中通过氢原子攫取得到最终产物I-1。整个反应过程无需添加催化剂和碱，抑制了副反应的发生，因而反应收率较高，而且反应时间较短。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不以本发明为限制，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种醚取代的2-吡咯烷酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：向schlenk瓶中加入式1所示的1,6-二烯类化合物，式2所示的醚类溶剂和氧化剂，然后将上述反应器在空气气氛下搅拌反应，反应完成后，经后处理得到目标产物I，反应式如下所示：

上述式1及式I表示的化合物中，R¹选自氢、C₅-C₁₄芳基、C₁-C₁₀烷基或C₁-C₆酰基；R²和R³彼此独立选自氢、C₁-C₁₀烷基或C₅-C₁₄芳基；

所述醚类溶剂为四氢呋喃、四氢吡喃或1,4-二氧六环；

所述氧化剂选自过氧化叔丁醇；

所述搅拌反应的反应温度为120℃；

所述搅拌反应的反应时间为6h。

2.根据权利要求1所述醚取代的2-吡咯烷酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述R¹选自C₅-C₁₄芳基，R²选自C₁-C₁₀烷基，R³选自氢。

3.根据权利要求1所述醚取代的2-吡咯烷酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述1,6-二烯类化合物与过氧化叔丁醇的摩尔比为1:1.2～3。

4.根据权利要求1所述醚取代的2-吡咯烷酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述1,6-二烯类化合物与过氧化叔丁醇的摩尔比为1:2。

5.根据权利要求1所述醚取代的2-吡咯烷酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述后处理的具体操作如下：将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到目标产物醚取代的2-吡咯烷酮类化合物。