CN111196779B - 一种水相中1,6-二烯与偶氮烷基腈的自由基环化反应方法 - Google Patents

一种水相中1,6-二烯与偶氮烷基腈的自由基环化反应方法 Download PDF

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Abstract

本发明为一种水相中1,6‑二烯与偶氮烷基腈的自由基环化反应方法，涉及一种1，6‑二烯类化合物与偶氮烷基腈在无需任何添加剂的水相中的高区域选择性自由基环化反应方法。该方法通过向Schlenk反应瓶中加入1，6‑二烯类化合物、偶氮烷基腈类化合物和水，在一定温度、空气气氛条件下搅拌反应，得到环化产物。

Description

一种水相中1,6-二烯与偶氮烷基腈的自由基环化反应方法
技术领域
本申请属于有机合成领域，具体涉及一种1，6-二烯类化合物与偶氮烷基腈在无需任何添加剂的水相中的高区域选择性自由基环化反应方法。
背景技术
在现代有机化学中，开发实用且对环境无害的合成策略仍然是化学工作者追求的目标。特别是，有机溶剂被视为化学转化过程中的主要物质，占反应过程中使用的全部物料的一半以上。因此，发展在绿色反应介质中进行的有机化学转化迫在眉睫。众所周知，由于水的安全性，低成本，生态友好以及独特的物理和化学特性，化学家们已经在将水用作有机反应介质方面付出了很多努力。另一方面，在不借助任何添加剂的情况下实现有机转化是不断寻求更清洁，更便宜的工业技术方法的一个必然选择。因此，迫切需要在无添加剂的水相条件下探索新的有机合成策略，以实现绿色和可持续化学的目标。
1，n-二烯的自由基环化反应是一种快速制备环状结构化合物的通用且重要的平台，因该方法一般具有高效，高原子经济性，条件温和且官能团兼容性高的特点。但是迄今为止，尚未有通过1，n-二烯的自由基环化反应高区域选择性引入二碳合成子的方法报道。因此，迫切需要开发新的策略在1，n-二烯的自由基环化反应中引入外来的二碳合成子。发明人对于水相中偶氮烷基腈参与的自由基环化反应进行了深入的研究，在本发明中，我们提出了一种以1，6-二烯类化合物与偶氮烷基腈为反应原料，在无任何添加剂的水相体系下经自由基过程高区域选择性环化反应的新方法。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种绿色高效、低成本、高选择性的1，6-二烯类化合物与偶氮烷基腈的环化反应方法，该方法在绿色的水相体系中无需借助任何添加剂高选择性的以较高产率制备获得环化产物。
本发明提供的自由基环化反应方法，该方法以1，6-二烯类化合物和偶氮烷基腈为原料，通过下列步骤进行制备获得：
向Schlenk反应瓶中加入式1所示的1，6-二烯化合物、式2所示的偶氮烷基腈和水，将反应瓶置于一定温度、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC 监测反应进程，至原料反应完全，经后处理得到环化产物(I)。
本发明提供的1，6-二烯与偶氮烷基腈高选择性自由基环化反应方法，其化学反应式可表述为(见式一)：
Figure BSA0000201421160000021
上述式一的反应中，所述的反应气氛为1atm的空气气氛，也可以替换为 1atm的氮气气氛或其它惰性气体气氛，从经济成本等方面考虑，优选为空气气氛。
所述的后处理操作如下：将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到目标的环化产物(I)。
式1、式2及式I表示的化合物中，R1选自氢、C1-C10烷基、C5-C14芳基；
R2选自氢、C5-C14芳基、C1-C10烷基、C1-C6酰基；
R3选自氢、C1-C10烷基、C5-C14芳基；
R4选自C1-C6烷基、C5-C14芳基；
R5选自C1-C6烷基、C5-C14芳基；
其中，上述各R1-R5取代基中的具有所述碳原子数目的芳基、烷基和酰基任选地被取代基取代，所述的取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C5- C14芳基、卤素取代的C1-C6烷基、-NO2、-CN、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基 -OC(O＝)-。
优选地，R1选自C1-C10烷基、C5-C14芳基；
R2选自C5-C14芳基、C1-C10烷基；其中所述C1-C10烷基、C5-C14芳基任选地被取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C5-C14芳基、卤素取代的C1-C6烷基、-NO2、-CN、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基- OC(O＝)-；
R3选自氢、C1-C8烷基；
R4选自C1-C6烷基；
R5选自C1-C6烷基。
在本发明的反应中，所述的一定温度为60-100℃，温度最优选为85℃。
在本发明的反应中，所述的水用量为1-3mL，最优选为2mL。
在本发明的反应中，所述式1的1，6-二烯化合物与式2的偶氮烷基腈的摩尔比为1∶1.2～1∶3，优选地，式1的1，6-二烯化合物与式2的偶氮烷基腈的摩尔比为1∶2。
本发明的有益效果是：提出了水相中1，6-二烯化合物与偶氮烷基腈自由基环化反应方法，该方法无需借助任何添加剂，以高收率得到一系列的目标产物。该方法具有反应底物适应范围广泛、简单高效的优点，特别适合于工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细的描述，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和原料，如无特殊说明，均可以从商业途径获得和/或根据已知的方法制备获得。
实施例1-10为反应条件优化实验。
实施例1
Figure BSA0000201421160000041
向Schlenk瓶中加入式1a所示的1，6-二烯化合物(40.2mg，0.2mmol)，式2a所示的偶氮烷基腈(65.6mg，0.4mmol)，H2O/MeCN(v∶v＝1∶3，2.0mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-1(82％yield，d.r.＝ 4∶1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.67-7.61(m，2H)，7.38(t，J＝8.0Hz，2H)，7.17(t，J＝7.5 Hz，1H)，4.17-4.13(m，0.2H)，4.09-4.05(m，0.8H)，3.44-3.41(m，0.2H)，3.39-3.37(m，0.8H)，2.66- 2.61(m，1H)，2.55-2.50(m，1H)，2.38(t，J＝15.0Hz，1H)，1.78(t，J＝11.5Hz，1.2H)，1.56(t，J＝ 9.5Hz，0.8H)，1.35(d，J＝1.0Hz，2.4H)，1.30(d，J＝1.0Hz，0.6H)，1.19(s，0.6H)，1.34(s，2.4H)， 1.12(s，2.4H)，1.09(s，0.6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：215.4，214.2，177.4，176.5，139.4， 139.3，129.0，128.9，124.9，124.8，120.0，119.7，51.5，51.2，45.6，44.1，43.9，43.7，43.6，40.3，38.8， 26.7，26.1，25.9，25.5，25.0，23.5；HRMS m/z(ESI)calcd for C17H22NO2([M+H]+)272.1645，found 272.1643。
实施例2
H2O与MeCN的体积之比变为1∶1，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为83％。
实施例3
H2O与MeCN的体积之比变为3∶1，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为82％。
实施例4
不加入MeCN，只加入H2O(2.0ml)，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为82％。
实施例5
反应温度降低到60℃条件下进行反应，其余条件同实施例4，得到目标产物I-1的收率为17％。
实施例6
反应温度升高到100℃条件下进行反应，其余条件同实施例4，得到目标产物I-1的收率为75％。
实施例7
加入20mol％的醋酸铜，其余条件同实施例4，得到目标产物I-1的收率为84％。
实施例8
加入20mol％的三乙胺，其余条件同实施例4，得到目标产物I-1的收率为76％。
实施例9
2a加入量增加至0.6mmol，其余条件同实施例4，得到目标产物I-1的收率为83％。
实施例10
2a加入量降低至0.24mmol，其余条件同实施例4，得到目标产物I-1的收率为68％。
由上述实施例1-10可以看出，最佳的反应条件为实施例4的反应条件，即偶氮烷基腈用量为0.4mmol，溶剂选择为H2O(2.0mL)，反应温度为85℃。在获得最佳反应条件的基础上，发明人进一步在该最佳反应条件下，选择不同取代基的1，6-二烯化合物为原料以发展高选择性自由基环化反应方法。
实施例11
Figure BSA0000201421160000051
向Schlenk瓶中加入式1b所示的1，6-二烯化合物(46.2mg，0.2mmol)，式2a所示的偶氮烷基腈(65.6mg，0.4mmol)，H2O(2.0mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-2(85％yield，d.r.＞20∶1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，6.91(d，J＝9.0Hz，2H)，4.05-.4.01(m，1H)，3.80(s，3H)，3.34-3.32(m，1H)，2.65-2.62(m，1H)，2.54-2.49(m，1H)，2.40-2.33(m，1H)，1.81-1.70(m， 2H)，1.34(s，3H)，1.13(s，3H)，1.11(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：215.5，177.0，156.9， 132.5，121.8，114.2，55.5，51.9，45.6，43.9，43.8，40.4，38.7，26.8，25.9，25.4；HRMS m/z(ESI)calcd for C18H24NO3([M+H]+)302.1751，found 302.1755。
实施例12
Figure BSA0000201421160000061
向Schlenk瓶中加入式1b所示的1，6-二烯化合物(46.2mg，0.2mmol)，式2b所示的偶氮烷基腈(76.8mg，0.4mmol)，H2O(2.0mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-3(81％yield，d.r.＝1.5∶1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.53-7.48(m，2H)，6.91(t，J＝9.5Hz，2H)，4.06-3.98(m，1H)，3.80(s，3H)， 3.34-3.31(m，1H)，2.72-2.63(m，1H)，2.56-2.43(m，2H)，1.92-1.84(m，1H)，1.69-1.62(m，1H)， 1.55-1.50(m，2H)，1.38(s，1.2H)，1.30(s，1.8H)，1.06(s，1.8H)，1.01(s，1.2H)，0.88(t，J＝7.5Hz， 1.8H)，0.79(t，J＝7.5Hz，1.2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：216.0，215.3，177.2，177.1，156.9， 156.8，132.6，132.3，121.9，121.7，114.2(2)，55.5(2)，52.0，51.8，47.8，46.9，43.8，43.6，43.1，42.8， 41.2，40.9，39.4，38.0，32.7，30.9，26.8，25.4，22.8，22.0，8.4，8.1；HRMS m/z(ESI)calcd for C19H26NO3([M+H]+)316.1907，found 316.1905。
实施例13
Figure BSA0000201421160000062
向Schlenk瓶中加入式1b所示的1，6-二烯化合物(46.2mg，0.2mmol)，式2c所示的偶氮烷基腈(88.0mg，0.4mmol)，H2O(2.0mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-4(80％yield，d.r.＝1.5∶1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.45(d，J＝9.0Hz，1.4H)，7.41(d，J＝9.5Hz，0.6H)，6.87-6.82(m，2H)，3.99(t，J＝9.5Hz，0.6H)，3.91(t，J＝9.5Hz，0.4H)，3.74(s，1.8H)，3.73(s，1.2H)，3.27-3.24(m， 1H)，2.74-2.62(m，1H)，2.51-2.45(m，1H)，2.42-2.33(m，1H)，1.60-1.52(m，3H)，1.32(s，1.2H)， 1.21(s，1.8H)，1.05(s，1.8H)，0.96(s，1.2H)，0.83-0.82(m，3.6H)，0.77(d，J＝6.0Hz，1.2H)，0.72 (d，J＝6.0Hz，1.2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：216.0，215.6，177.2，177.1，156.8(2)，132.7， 132.3，121.8，121.6，114.2(2)，55.5(2)，52.0，51.7，49.2，48.0，47.8，47.3，45.2，44.1，44.0，43.5， 41.3，41.0，40.0，38.0，25.1，24.8(2)，24.7，24.3，24.1，23.7，23.2；HRMS m/z(ESI)calcd for C20H28NO3([M+H]+)330.2064，found330.2066。
实施例14
Figure BSA0000201421160000071
向Schlenk瓶中加入式1c所示的1，6-二烯化合物(43.0mg，0.2mmol)，式2a所示的偶氮烷基腈(65.6mg，0.4mmol)，H2O(2.0mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-5(83％yield，d.r.＞20∶1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.42(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，3.99-3.96(m，1H)，3.29-3.27(m，1H)，2.58-2.53(m，2H)，2.48-2.44(m，1H)，2.26(s，3H)，1.72(d，J＝15.0Hz，1H)，1.40- 1.34(m，1H)，1.27(s，3H)，1.06(s，3H)，1.04(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：215.6，177.3， 136.7，134.7，129.5，120.1，51.6，45.6，44.0，43.9，40.4，38.8，26.8，25.9，25.5，20.9；HRMS m/z (ESI)calcd for C18H24NO2([M+H]+)286.1802，found 286.1800。
实施例15
Figure BSA0000201421160000081
向Schlenk瓶中加入式1d所示的1，6-二烯化合物(47.0mg，0.2mmol)，式2a所示的偶氮烷基腈(65.6mg，0.4mmol)，H2O(2.0mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-6(78％yield，d.r.＞20∶1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.59-7.58(m，2H)，7.35-7.33(m，2H)，4.05-4.02(m，1H)，3.36-3.33(m，1H)， 2.67-2.62(m，1H)，2.53-2.47(m，1H)，2.34(d，J＝15.0Hz，1H)，1.79(t，J＝13.5Hz，1H)，1.56(t， J＝9.5Hz，1H)，1.35(s，3H)，1.14(s，3H)，1.09(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：215.2， 177.5，137.8，130.0，129.0，121.0，51.4，45.6，44.1，43.9，40.3，38.6，26.8，25.9，25.4；HRMS m/z (ESI)calcd for C17H21ClNO2([M+H]+)306.1255，found306.1259。
实施例16
Figure BSA0000201421160000082
向Schlenk瓶中加入式1d所示的1，6-二烯化合物(47.0mg，0.2mmol)，式2c所示的偶氮烷基腈(88.0mg，0.4mmol)，H2O(2.0mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-7(74％yield，d.r.＝2.3∶1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.54-7.50(m，2H)，7.29-7.26(m，2H)，4.00-3.94(m，1H)，3.29-3.25(m，1H)， 2.64-2.53(m，1H)，2.45-2.38(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)，1.46-1.38(m，1H)，1.32(s，0.9H)，1.23 (s，2.1H)，1.00(s，2.1H)，0.92(s，0.9H)，0.82-0.73(m，3H)，0.71(d，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(125 MHz，CDCl3)δ：215.0，214.9，177.6，177.5，138.0(2)，129.0(2)，121.1(2)120.9(2)，51.5，51.4， 47.8，47.7，44.1，44.0，43.2，43.1，40.8，40.7，39.2(2)，37.9，37.8，26.7(2)，25.5，25.4，22.7(2)，22.0 (2)；HRMS m/z(ESI)calcd for C19H25ClNO2([M+H]+)334.1568，found 334.1564。
实施例17
Figure BSA0000201421160000091
向Schlenk瓶中加入式1e所示的1，6-二烯化合物(45.2mg，0.2mmol)，式2a所示的偶氮烷基腈(65.6mg，0.4mmol)，H2O(2.0mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-8(72％yield，d.r.＞20∶1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.80(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(d，J＝9.0Hz，2H)，4.09-4.05(m，1H)，3.44-3.39(m，1H)，2.70-2.64(m，1H)，2.52-2.48(m，1H)，2.34(d，J＝15.0Hz，1H)，1.84-1.80(m，1H)， 1.71-1.64(m，1H)，1.37(s，3H)，1.15(s，3H)，1.09(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：214.6， 178.3，143.0，133.1，119.4，118.6，107.7，51.0，45.6，44.3，43.9，40.1，38.5，26.7，25.9，25.5；HRMS m/z(ESI)calcd for C18H21N2O2([M+H]+)297.1598，found297.1596。
实施例18
Figure BSA0000201421160000092
向Schlenk瓶中加入式1f所示的1，6-二烯化合物(43.0mg，0.2mmol)，式2a所示的偶氮烷基腈(65.6mg，0.4mmol)，H2O(2.0mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-9(84％yield，d.r.＝4∶1)；1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ：7.44(s，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，6.99(d，J＝7.5 Hz，1H)，4.32-4.28(m，0.2H)，4.06-4.03(m，0.8H)，3.27(d，J＝10.0Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.23-2.19(m，1H)，2.11-2.02(m，2H)，1.63-1.57(m，1H)，1.47-1.41(m，1H)，1.34(s，0.5H)，1.28(s，1H)， 1.17(s，2.5H)，1.16(s，2.5H)，1.14(s，2.5H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：215.6，177.5，176.7， 139.5，139.2，138.9，128.8(2)，125.8，125.7，120.9，120.7，117.2，117.0，51.7，50.9，46.5，45.6，44.1 (2)，43.9，43.4，40.3，38.8，37.9，37.6，26.9，26.7，26.4，25.9，25.5，25.1，21.6；HRMS m/z(ESI) calcd for C18H24NO2([M+H]+)286.1802，found286.1806。
实施例19
Figure BSA0000201421160000101
向Schlenk瓶中加入式1g所示的1，6-二烯化合物(50.0mg，0.2mmol)，式2a所示的偶氮烷基腈(65.6mg，0.4mmol)，H2O(2.0mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-10(80％yield，d.r.＞20∶1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.90(d，J＝7.5Hz，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54-7.50(m，3H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，4.09(t，J＝8.5Hz，1H)，3.41(d，J＝10.0Hz，1H)，2.81-2.75(m，2H)，2.71-2.67(m，1H)，2.42(d，J＝14.5Hz，1H)，1.90(d，J＝14.5Hz，1H)，1.53 (s，3H)，1.20(s，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：215.6，178.4，135.1，134.6，129.9，128.7， 128.6，126.9，126.4，125.7，124.5，122.2，54.7，45.2，44.0，43.3，40.7，40.0，27.1，26.2，25.5；HRMS m/z(ESI)calcd for C21H24NO2([M+H]+)322.1802，found 322.1804。
实施例20
Figure BSA0000201421160000102
向Schlenk瓶中加入式1i所示的1，6-二烯化合物(43.0mg，0.2mmol)，式2a所示的偶氮烷基腈(65.6mg，0.4mmol)，H2O(2.0mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-11(85％yield，d.r.＞20∶1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.63(d，J＝7.5Hz，2H)，7.39(t，J＝8.0Hz，2H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，3.66(d，J＝10.0Hz，1H)，3.37(d，J＝10.0Hz，1H)，2.96(d，J＝13.5Hz，1H)，2.46(d，J＝15.0Hz，1H)，2.15(d，J＝13.5Hz，1H)，1.58(d，J＝15.0Hz，1H)，1.23(s，3H)，1.14(s，3H)，1.11(s， 3H)，1.09(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：214.3，177.3，139.6，129.0，124.7，119.8，57.8， 47.4，46.7，45.4，45.0，43.7，26.6，25.9，21.2，19.7；HRMS m/z(ESI)calcd forC18H24NO2([M+H]+) 286.1802，found 286.1806。
实施例21
Figure BSA0000201421160000111
向Schlenk瓶中加入式1i所示的1，6-二烯化合物(43.0mg，0.2mmol)，式2b所示的偶氮烷基腈(76.8mg，0.4mmol)，H2O(2.0mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-12(82％yield，d.r.＝1∶1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.58-7.54(m，2H)，7.34-7.30(m，2H)，7.12-7.08(m，1H)，3.59-3.54(m，1H)， 3.33-3.28(m，1H)，2.84(d，J＝13.5Hz，0.5H)，2.77(d，J＝13.5Hz，0.5H)，2.50(d，J＝15.0Hz， 0.5H)，2.27(d，J＝15.0Hz，0.5H)，2.14(d，J＝13.5Hz，0.5H)，2.00(d，J＝13.0Hz，0.5H)，1.65 (d，J＝21.5Hz，0.5H)，1.56(d，J＝15.0Hz，0.5H)，1.47-1.42(m，2H)，1.09(s，1.5H)，1.08(s，1.5H)， 1.08(s，1.5H)，1.06(s，1.5H)，1.01(s，1.5H)，0.94(s，1.5H)，0.82(t，J＝7.5Hz，1.5H)，0.69(t，J＝ 7.5Hz，1.5H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：214.7，214.3，177.6，177.4，139.6，139.5，129.0(2)， 124.8，124.7，119.8(2)，57.8(2)，49.1，47.8，47.4，47.3，47.2，47.0，44.0，43.7，43.1，42.6，31.7，31.5， 23.5，21.6，21.5，21.3，20.5，19.2，8.7，8.2；HRMS m/z(ESI)calcd for C19H26NO2([M+H]+) 300.1958，found 300.1954。
实施例22
Figure BSA0000201421160000112
向Schlenk瓶中加入式1i所示的1，6-二烯化合物(43.0mg，0.2mmol)，式2c所示的偶氮烷基腈(88.0mg，0.4mmol)，H2O(2.0mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-13(81％yield，d.r.＞20∶1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.57-7.55(m，2H)，7.34(t，J＝8.0Hz，2H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，3.60(d，J＝9.5Hz，1H)，3.26(d，J＝10.0Hz，1H)，3.02(d，J＝13.0Hz，1H)，2.49(d，J＝14.5Hz，1H)， 2.00(d，J＝13.0Hz，1H)，1.81-1.77(m，1H)，1.40(d，J＝35.5Hz，1H)，1.06(s，3H)，1.01(s，3H)， 0.99(s，3H)，0.84(d，J＝6.5Hz，3H)，0.63(d，J＝6.5Hz，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ： 214.9，177.4，139.7，129.1，124.7，119.8，57.8，49.4，48.7，47.2，47.1，44.5，25.2，25.1，23.0，22.6， 21.5，19.0；HRMS m/z(ESI)calcd for C20H28NO2([M+H]+)314.2115，found 314.2117。
实施例23
Figure BSA0000201421160000121
向Schlenk瓶中加入式1j所示的1，6-二烯化合物(55.4mg，0.2mmol)，式2a所示的偶氮烷基腈(65.6mg，0.4mmol)，H2O(2.0mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-14(68％yield，d.r.＞20∶1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.37-7.33(m，4H)，7.23(t，J＝3.5Hz，3H)，7.20-7.18(m，2H)，7.15(t，J＝ 7.0Hz，1H)，3.24(d，J＝13.0Hz，1H)，3.07-3.04(m，2H)，2.91-2.87(m，1H)，2.76(d，J＝13.5Hz， 1H)，2.68-2.63(m，1H)，2.41-2.36(m，2H)，2.00(d，J＝15.0Hz，1H)，1.18(s，3H)，1.12(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：215.9，176.3，138.7，136.4，130.1，128.9，128.4，127.2，125.2，120.7， 52.2，49.3，45.4，45.1，43.7，41.3，33.8，27.8，25.1；HRMS m/z(ESI)calcd for C23H26NO2([M+H]+) 348.1958，found 348.1954。
实施例24
Figure BSA0000201421160000122
向Schlenk瓶中加入式1k所示的1，6-二烯化合物(52.6mg，0.2mmol)，式2a所示的偶氮烷基腈(65.6mg，0.4mmol)，H2O(2.0mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-15(71％yield，d.r.＞20∶1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.56-7.54(m，2H)，7.45-7.43(m，2H)，7.32-7.28(m，4H)，7.22-7.20(m，1H)， 7.10(t，J＝7.5Hz，1H)，3.89-3.86(m，1H)，3.37-3.33(m，2H)，2.74-2.67(m，2H)，2.63(t，J＝14.0 Hz，1H)，2.17(d，J＝15.0Hz，1H)，1.15(s，3H)，0.93(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ： 214.9，174.7，141.3，139.3，129.0，128.9，127.5，126.3，125.0，120.0，52.6，51.4，47.3，44.6，40.0， 38.9，26.2，26.1；HRMS m/z(ESI)calcd for C22H24NO2([M+H]+)334.1802，found 334.1804。
实施例25
Figure BSA0000201421160000131
向Schlenk瓶中加入式1a所示的1，6-二烯化合物(40.2mg，0.2mmol)，式2b所示的偶氮烷基腈(76.8mg，0.4mmol)，H2O(2.0mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-16(72％yield，d.r.＝2∶1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.65-7.60(m，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.19-7.15(m，1H)，4.10-4.03(m，1H)， 3.40-3.36(m，1H)，2.70-2.59(m，1H)，2.54-2.43(m，2H)，1.69-1.63(m，2H)，1.56-1.50(m，2H)， 1.30(s，2H)，1.26(s，1H)，1.07(s，2H)，1.02(s，1H)，0.88(t，J＝7.5Hz，1H)，0.79(t，J＝7.5Hz， 2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：215.8，215.1，177.6，177.4，139.5，139.2，129.0(2)，124.9(2)， 120.1(2)，51.6，51.3，47.8，46.9，44.1，43.8，43.3，42.8，41.1，40.8，39.4，38.0，31.4，31.0，26.6，25.4， 22.7，22.1，8.4，8.1；HRMS m/z(ESI)calcdfor C18H24NO2([M+H]+)286.1802，found 286.1798。
实施例26
Figure BSA0000201421160000132
向Schlenk瓶中加入式1a所示的1，6-二烯化合物(40.2mg，0.2mmol)，式2c所示的偶氮烷基腈(88.0mg，0.4mmol)，H2O(2.0mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-17(71％yield，d.r.＝1.5∶1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.58-7.52(m，2H)，7.35-7.29(m，2H)，7.13-7.07(m，1H)，4.05-3.94(m，1H)， 3.33-3.29(m，1H)，2.75-2.62(m，1H)，2.54-2.47(m，1H)，2.41-2.35(m，1H)，1.66-1.54(m，3H)， 1.21(s，1.8H)，1.18(s，1.2H)，1.05(s，1.8H)，0.97(s，1.2H)，0.84-0.82(m，3.6H)，0.77(d，J＝6.5 Hz，1.2H)，0.71(d，J＝6.0Hz，1.2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：215.9，215.5，177.6，177.4， 139.5，139.1，129.0(2)，124.9，124.8，120.1，119.9，51.6，51.3，49.1，48.0，47.9，47.4，45.4，44.2(2)， 41.2，40.9，40.0，38.1，25.1，24.9，24.8，24.7，24.3，24.0，23.6，23.3；HRMS m/z(ESI)calcd for C19H26NO2([M+H]+)300.1958，found300.1960。
实施例27
Figure BSA0000201421160000141
向Schlenk瓶中加入式1a所示的1，6-二烯化合物(40.2mg，0.2mmol)，式2d所示的偶氮烷基腈(92.0mg，0.4mmol)，H2O(2.0mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-18(51％yield，d.r.＞20∶1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.61(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39(t，J＝8.0Hz，2H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，4.07-4.03(m，1H)，3.39-3.36(m，1H)，2.66-2.61(m，1H)，2.58-2.56(m，2H)，1.81-1.58(m，12H)， 1.32(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：215.6，177.3，139.4，129.0，124.8，120.0，51.5，48.0， 40.4，39.6，35.5，34.8，25.7，25.6(2)，24.8；HRMS m/z(ESI)calcd forC20H26NO2([M+H]+) 312.1958，found 312.1956。
实施例28反应机理控制实验
Figure BSA0000201421160000142
向实施例4的反应中加入2.4当量的四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)或2，6-二叔丁基- 4-甲基苯酚(BHT)作为自由基清除剂，该反应的目标产物收率几乎为0％，且以73％的收率得到BHT与烷基自由基结合的产物3a，表明该反应确实经过自由基反应过程。
由此可知，本发明的可能的反应机理可以推导如下式所示：
Figure BSA0000201421160000151
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (3)

1.一种1，6-二烯类化合物与偶氮烷基腈的自由基环化反应方法，其特征在于，包括如下步骤：
向Schlenk反应瓶中加入式1所示的1，6-二烯化合物、式2所示的偶氮烷基腈和溶剂水，将反应瓶置于一定温度、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全，经后处理得到环化产物(I)；
Figure FSB0000203904560000011
式1、式2及式I表示的化合物中，R1选自氢、C1-C10烷基、C5-C14芳基；
R2选自氢、C5-C14芳基、C1-C10烷基、C1-C6酰基；
R3选自氢、C1-C10烷基、C5-C14芳基；
R4选自C1-C6烷基、C5-C14芳基；
R5选自C1-C6烷基、C5-C14芳基；
其中，上述各R1-R5取代基中的具有所述碳原子数目的芳基、烷基和酰基任选地被取代基取代，所述的取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C5-C14芳基、卤素取代的C1-C6烷基、-NO2、-CN、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-OC(O＝)-；
所述的一定温度为60-100℃；
所述的水用量为1-3mL；
所述的式1所示1，6-二烯化合物与式2所示偶氮烷基腈的摩尔比为1∶1.2～1∶3。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1选自C1-C10烷基、C5-C14芳基；
R2选自C5-C14芳基、C1-C10烷基；其中所述C1-C10烷基、C5-C14芳基任选地被取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C5-C14芳基、卤素取代的C1-C6烷基、-NO2、-CN、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-OC(O＝)-；
R3选自氢、C1-C8烷基；
R4选自C1-C6烷基；
R5选自C1-C6烷基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的后处理操作如下：将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到目标的环化产物(I)。
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