CN115515957A - 用于制备杂环化合物的中间体的立体选择性合成 - Google Patents

用于制备杂环化合物的中间体的立体选择性合成 Download PDF

Info

Publication number
CN115515957A
CN115515957A CN202180033979.0A CN202180033979A CN115515957A CN 115515957 A CN115515957 A CN 115515957A CN 202180033979 A CN202180033979 A CN 202180033979A CN 115515957 A CN115515957 A CN 115515957A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
acid
halogen
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202180033979.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115515957B (zh
Inventor
陈文章
许涵霈
邹先岩
庄世杰
严启峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taijing Pharmaceutical Research And Development Beijing Co ltd
TaiGen Biotechnology Co Ltd
Original Assignee
Taijing Pharmaceutical Research And Development Beijing Co ltd
TaiGen Biotechnology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taijing Pharmaceutical Research And Development Beijing Co ltd, TaiGen Biotechnology Co Ltd filed Critical Taijing Pharmaceutical Research And Development Beijing Co ltd
Publication of CN115515957A publication Critical patent/CN115515957A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115515957B publication Critical patent/CN115515957B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/12—[b,e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本公开提供一种可用于制备作为帽依赖性核酸内切酶抑制剂的杂环衍生物的中间体的立体选择性合成。本公开提供的合成方法具有操作简单、更高产率以及立体选择性相对可控的优点，因而适合规模化生产。

Description

用于制备杂环化合物的中间体的立体选择性合成
技术领域
本公开涉及用于生产一种经取代的杂环化合物的立体选择性方法。另外，本公开还涉及用于制备该经取代的杂环化合物的中间体。
背景技术
帽依赖性核酸内切酶(Cap-dependent endonuclease)是抑制流感病毒mRNA合成的必要酵素。帽依赖性核酸内切酶抑制剂被发现可有效抑制A型和B型流感病毒。已有数种化合物藉由抑制帽依赖性核酸内切酶而针对流感病毒有效地表现出抗病毒活性。在已公开的PCT申请案WO2019/144089中，首次揭露一种新颖杂环化合物，可作为有效的帽依赖性核酸内切酶抑制剂。在PCT申请案WO2019/144089中，还描述了该杂环化合物的制备方法，其包含使用含有硫原子的外消旋多环化合物作为中间体。然而，在该现有技术中缺乏对该杂环化合物的手性(chirality)合成控制。
发明内容
本公开提供一种用于制备杂环化合物的中间体及合成方法，该合成方法具有简单的化学单元操作、更高的产率以及可控制的手性，并且适合于工业生产。在一些具体实施例中，本公开还涉及使用一种立体选择性中间体来制备杂环化合物的合成方法。
在本公开的至少一个实施例中，提供如下式(I)表示的中间体或其盐：
Figure BDA0003932473730000011
其中，R1是卤素；R1’是卤素；“*”代表R对映异构体或S对映异构体。
在本公开的至少一个实施例中，提供如下式(II)表示的中间体或其盐：
Figure BDA0003932473730000021
其中，R1是卤素；R1’是卤素；R2是氢、氘、卤素或C1-6烷基；R3是氢、NO或NH2；m是0、1、2或3；P是保护基；“*”代表R对映异构体、S对映异构体或是消旋体。
在本公开的至少一个实施例中，提供制备式(I)中间体的方法。
在本公开的至少一个实施例中，提供制备式(II)中间体的方法。
具体实施方式
为便于理解本文所阐述的发明内容，下文定义多个术语。
一般而言，本文所用的命名法及本文所描述的有机化学、药物化学及药理学中的实验室程序为熟知且常用于本技术领域中的命名法及实验室程序。除非另外定义，否则本文所用的所有技术及科学术语一般具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。
术语“约”将被本领域的普通技术人员理解，并且将在使用它的上下文中有所变化。如本文所使用，当涉及诸如量、期间等可测量的数值时，术语“约”意在包括±20％或±10％的变化，包括相对于既定值±5％、±1％或±0.1％的范围，这样的变化适合于所公开的方法。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“C1-6烷基”是指含有1至6个(例如1至3个、1至4个和1至5个)碳原子的具支链或直链饱和脂肪族烃基团。C1-6烷基的实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基及诸如此类基团。
术语“一个或多个(一种或多种)”是指一个或大于一的个数(例如2、3、4、5、6、7或以上)。
术语“保护基”是指其形成致使官能团无反应性的基团。保护基可移除以使该官能团恢复至其初始状态。各种不同保护基及保护试剂(包含羟基保护基)为本领域的普通技术人员所熟知，其包含的化合物揭示于《有机合成中的保护基(Protective Groups inOrganic Synthesis)》(第4版，T.W.Greene及P.G.M.Wuts，约翰威立出版公司，纽约，2006年)。
术语“盐”是指本公开的化合物的酸或碱加成盐。“盐”包含，例如，“医药学上可接受的盐”。术语“医药学上可接受的盐”是指由医药学上可接受的无毒碱或酸(包含无机或有机碱以及无机或有机酸)制备而成的盐。衍生自无机碱的盐的实例包含铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、钾、钠、锌或诸如此类的盐。衍生自医药学上可接受的有机无毒碱的盐的实例包含下述者的盐：一级胺、二级胺、三级胺、天然存在的经取代胺、环胺、精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、谷氨酰胺、葡糖胺、组胺酸、异丙胺、赖氨酸、葡甲胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇或诸如此类的盐。当本公开使用的化合物为碱性时，其盐可以由医药学上可接受的无机酸和有机酸制备而成，这类的无机酸的实例包含但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸或诸如此类的无机酸；这类的有机酸的实例包含但不限于甲酸、乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、2-羟乙基磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、苦味酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、苹果酸、扁桃酸、柠檬酸、酒石酸、吡喃糖苷酸(例如葡萄醣醛酸或半乳醣醛酸)、氨基酸(例如天冬氨酸、戊二酸或麸氨酸)、芳香族酸(例如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)或诸如此类的有机酸。将理解的是，如本文所使用的对本公开的化合物所提及的也意指包含其医药学上可接受的盐。
本文的公开内容首先提供式(I)表示的中间体或其盐：
Figure BDA0003932473730000031
其中，
R1是卤素；R1’是卤素；“*”代表R对映异构体或S对映异构体。在至少一个实施例中，R1是氟；R1’是氟。
在至少一个实施例中，式(I)的中间体可以由式(Ia)或式(Ib)表示：
Figure BDA0003932473730000041
在一些实施例中，式(I)的中间体是：
Figure BDA0003932473730000042
本公开还提供式(II)表示的中间体：
Figure BDA0003932473730000043
其中，
R1是卤素；R1’是卤素；R2是氢、氘、卤素或C1-6烷基；R3是氢、NO或NH2；m是0、1、2或3；P是保护基；“*”代表R对映异构体、S对映异构体或是消旋体。在至少一个实施例中，R1是氟；R1’是氟。在一些实施例中，R2是氢、氘或甲基。在一些实施例中，R2是氢。在一些实施例中，R3是氢或NO。在一些实施例中，m是0。在一些实施例中，保护基的实例包含但不限于芐基(Bn)、叔丁氧羰基(tert-butyloxycarbonyl，Boc)、芐氧羰基(Cbz)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、三苯甲基及诸如此类的基团。
在至少一个实施例中，式(II)的中间体可以由式(IIa)或式(IIb)表示：
Figure BDA0003932473730000051
其中，R1、R1’、R2、R3、m和P如前述所定义。
在一些实施例中，式(IIa)的中间体可以以式(IIa-1)或式(IIa-2)表示：
Figure BDA0003932473730000052
其中，R1、R1’、R2、m和P如前述所定义。
在至少一个实施例中，式(IIb)的中间体可以由式(IIb-1)或式(IIb-2)表示：
Figure BDA0003932473730000053
其中，R1、R1’、R2、m和P如前述所定义。
在一些实施例中，式(II)的中间体是：
Figure BDA0003932473730000054
Figure BDA0003932473730000061
在本公开的一个方面中，提供了一种由式(I)化合物制备成式(II)化合物的方法。
在至少一个实施例中，本公开提供一种制备式(IIa-1)化合物的方法，其包含使式(I-2)化合物与式(Ia)化合物反应如下：
Figure BDA0003932473730000062
该反应在惰性溶剂、适当的酸和还原剂的存在下，温度约为-20℃至约30℃(例如-15℃至25℃、-10℃至20℃、-5℃至15℃、0℃至10℃、0℃至5℃及5℃至10℃)的条件下进行，以形成式(IIa-1)化合物或其盐；其中，R1、R1’、R2、m和P如前述所定义。
在至少一个实施例中，惰性溶剂的实例包含但不限于甲苯、四氢呋喃(tetrahydrofuran，THF)、甲基叔丁基醚(methyl tert-butyl ether，MTBE)、二氯甲烷(dichloromethane，DCM)、乙醚、乙腈、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、水、甲醇、异丙醇、乙二醇、乙醇、丙醇、己烷、庚烷或诸如此类的惰性溶剂，或其混合物；在至少一个实施例中，惰性溶剂是甲苯、四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、水、己烷、庚烷或诸如此类的惰性溶剂，或其混合物。
在至少一个实施例中，适当的酸的实例包含但不限于乙酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸或诸如此类的酸，或其混合物。在至少一个实施例中，适当的酸是乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、苯甲酸、草酸、琥珀酸或诸如此类的酸，或其混合物。
在至少一个实施例中，还原剂的实例包含但不限于硼氢化钠(NaBH4)、三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)、氰基硼氢化钠(NaBH3CN)、硼氢化锂(LiBH4)、硼氢化钾(KBH4)或诸如此类的还原剂，或其混合物。
在至少一个实施例中，制备式(IIa-1)化合物的方法进一步包含使式(IIa-1)化合物进行亚硝化反应(nitrosation reaction)以得到式(IIa-2)化合物或其盐：
Figure BDA0003932473730000071
该反应在惰性溶剂、适当的酸和亚硝酸盐的存在下，温度约为-20℃至约30℃(例如-15℃至25℃、-10℃至20℃、-5℃至15℃、0℃至10℃、0℃至5℃及5℃至10℃)的条件下进行；其中，R1、R1’、R2、m和P如前述所定义。
在至少一个实施例中，惰性溶剂的实例包含但不限于甲苯、四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、乙腈、丙酮、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、水、甲醇、异丙醇、乙二醇、乙醇、丙醇、己烷、庚烷或诸如此类的惰性溶剂，或其混合物。在至少一个实施例中，惰性溶剂是甲苯、四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、水、甲醇、异丙醇、乙二醇、己烷、庚烷或诸如此类的惰性溶剂，或其混合物。
在至少一个实施例中，适当的酸的实例包含但不限于乙酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸或诸如此类的酸，或其混合物。
在至少一个实施例中，亚硝酸盐的实例包含但不限于亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸钙、亚硝酸戊酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸丁酯或亚硝酸异丁酯。
在一些实施例中，前述制备式(IIa-2)化合物的方法还进一步包含将式(IIa-2)化合物进行环化反应以形成式(III)化合物或其盐：
Figure BDA0003932473730000081
该反应在惰性溶剂、适当的酸和催化剂的存在下，温度约为30℃至约80℃(例如35℃至75℃、40℃至70℃、45℃至65℃、50℃至60℃、55℃至60℃及50℃至55℃)的条件下进行；其中，R1、R1’、R2、m和P如前述所定义。
在一些实施例中，惰性溶剂的实例包含但不限于甲苯、四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙醚、乙腈、丙酮、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、水、甲醇、异丙醇、乙二醇、乙醇、丙醇、己烷、庚烷或诸如此类的惰性溶剂，或其混合物。
在至少一个实施例中，适当的酸的实例包含但不限于乙酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸或诸如此类的酸，或其混合物。
在至少一个实施例中，催化剂的实例包含但不限于锌、铁、锰、铜、镍、钴或诸如此类的催化剂，或其混合物。
在一些实施例中，前述制备式(III)化合物的方法还包含对式(III)化合物进行氧化和脱保护反应以形成式(IV)化合物或其盐：
Figure BDA0003932473730000082
其中，R1、R1’、R2和m如前述所定义；其中，氧化反应在第一溶剂和氧化剂的存在下，温度约为20℃至约60℃(例如25℃至55℃、30℃至50℃、35℃至45℃、40℃至45℃、40℃至50℃及45℃至50℃)的条件下进行；以及其中，脱保护反应在第二溶剂、催化剂和适当的酸的存在下，温度约为60℃至约100℃(例如65℃至95℃、70℃至90℃、75℃至85℃、75℃至80℃或80℃至85℃)的条件下进行。
在至少一个实施例中，第一溶剂的实例包含但不限于甲苯、四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、乙腈、丙酮、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、水、己烷、庚烷或诸如此类的溶剂，或其混合物。
在至少一个实施例中，氧化剂的实例包含但不限于戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)、二氧化锰、2-碘酰基苯甲酸、过钌酸四丙基铵/N-甲基吗啉-N-氧化物(TPAP/NMO)、氯铬酸吡啶鎓(PCC)、重铬酸吡啶鎓(PDC)、高碘酸钠、二甲基亚砜、次氯酸钠、斯文氧化试剂(Swern oxidation reagent)或诸如此类的氧化剂。
在至少一个实施例中，第二溶剂的实例包含但不限于甲苯、四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、乙腈、丙酮、碳酸二甲酯、二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、水、己烷、庚烷或诸如此类的溶剂，或其混合物。
在至少一个实施例中，适当的酸的实例包含但不限于乙酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸或诸如此类的酸，或其混合物。
在至少一个实施例中，催化剂的实例包含但不限于氯化锂、溴化锂、碘化锂、溴化镁、氯化镁、碘化镁、氯化锌、四正丁基溴化铵、四正丁基氯化铵或诸如此类的催化剂，或其混合物。
在一些实施例中，制备式(III)化合物的方法进一步包含：
(1)进行式(III)化合物的氧化反应以形成式(III-a)化合物或其盐：
Figure BDA0003932473730000091
该反应在第一溶剂和氧化剂的存在下，温度约为20℃至约60℃(例如25℃至55℃、30℃至50℃、35℃至45℃、40℃至50℃、40℃至45℃及45℃至50℃)的条件下进行；以及
(2)进行式(III-a)化合物的脱保护反应以形成式(IV)化合物或其盐：
Figure BDA0003932473730000101
该反应在第二溶剂、催化剂和适当的酸的存在下，温度约为60℃至约100℃(例如65℃至95℃、70℃至90℃、75℃至85℃、80℃至85℃及75℃至80℃)的条件下进行；其中，R1、R1’、R2和m如前述所定义。
在至少一个实施例中，第一溶剂的实例包含但不限于甲苯、四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、乙腈、丙酮、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、水、己烷、庚烷或诸如此类的溶剂，或其混合物。
在至少一个实施例中，氧化剂的实例包含但不限于戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)、二氧化锰、2-碘酰基苯甲酸、过钌酸四丙基铵/N-甲基吗啉-N-氧化物(TPAP/NMO)、氯铬酸吡啶鎓(PCC)、重铬酸吡啶鎓(PDC)、高碘酸钠、二甲基亚砜、次氯酸钠、斯文氧化试剂或诸如此类的氧化剂。
在至少一个实施例中，第二溶剂的实例包含但不限于甲苯、四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、乙腈、丙酮、碳酸二甲酯、二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、水、己烷、庚烷或诸如此类的溶剂，或其混合物。
在至少一个实施例中，适当的酸的实例包含但不限于乙酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸或诸如此类的酸，或其混合物。
在至少一个实施例中，催化剂的实例包含但不限于氯化锂、溴化锂、碘化锂、溴化镁、氯化镁、碘化镁、氯化锌、四正丁基溴化铵、四正丁基氯化铵或诸如此类的催化剂，或其混合物。
在一些实施例中，本公开的化合物可以藉由已知的方法转化为前药。举例而言，前述制备式(IV)化合物的方法进一步包含将式(IV)化合物转化为具有下式(V)的前药或其医药学上可接受的盐：
Figure BDA0003932473730000111
该转化在惰性溶剂、适当的碱和催化剂的存在下，温度约为30℃至约80℃(例如35℃至75℃、40℃至70℃、45℃至65℃、50℃至60℃、50℃至55℃及55℃至60℃)的条件下进行；其中，R1、R1’、R2和m如前述所定义；其中，G是任何适当的前药基团。
在至少一个实施例中，前药基团的实例包含但不限于
Figure BDA0003932473730000112
Figure BDA0003932473730000113
在至少一个实施例中，惰性溶剂的实例包含但不限于甲苯、四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙醚、乙腈、丙酮、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、水、甲醇、异丙醇、乙二醇、乙醇、丙醇、己烷、庚烷或诸如此类的惰性溶剂，或其混合物。
在至少一个实施例中，适当的碱的实例包含但不限于无机碱，例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯(Cs2CO3))、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾)、碱金属醇盐(例如甲醇钠、甲醇钾)或有机碱，或诸如此类的碱，或其混合物。
在至少一个实施例中，催化剂的实例包含但不限于碘化锂、碘化钠、碘化钾、溴化锂、溴化钠、溴化钾、四丁基溴化铵(TBAB)或诸如此类的催化剂，或其混合物。
在本公开的另一方面中，提供制备式(I)化合物的R对映异构体或S对映异构体，或其盐的方法：
Figure BDA0003932473730000114
该方法包含在过渡金属催化剂和惰性溶剂的存在下，将式(I-1)化合物：
Figure BDA0003932473730000121
与(R)形式或(S)形式的手性拆分剂接触，例如C1-6烷基亚磺酰胺及未经取代或经一个或多个卤素或C1-3烷基取代的甲基芐胺，藉以进行式(I-1)化合物的缩合反应(condensation)；接着，在惰性溶剂的存在下，以适当的还原剂(例如硼烷试剂)进行还原；以及以无机酸进行处理以除去保护基(例如亚磺酰基或乙苯基)。
在至少一个实施例中，制备式(Ia)化合物或其盐的方法包含：
Figure BDA0003932473730000122
在过渡金属催化剂和惰性溶剂的存在下，将式(I-1)化合物：
Figure BDA0003932473730000123
与(S)-C1-6烷基亚磺酰胺、或是未经取代或经一个或多个包含卤素或C1-3烷基基团取代的(S)-(-)-甲基芐胺接触，藉以进行式(I-1)化合物的缩合反应；在惰性溶剂的存在下，温度约为-30℃至约30℃(例如-25℃至25℃、-20℃至20℃、-15℃至15℃、-10℃至10℃、-10℃至5℃、-5℃至5℃、-5℃至0℃及0℃至5℃)的条件下，以适当的还原剂(例如硼烷试剂)进行还原；以及以无机酸进行处理以除去亚磺酰基或乙苯基；其中，R1是卤素，R1’是卤素。
在至少一个实施例中，过渡金属催化剂的实例包含但不限于乙醇钛、甲醇钛、异丙醇钛、叔丁醇钛或诸如此类的过渡金属催化剂。
在至少一个实施例中，硼烷试剂的实例包含但不限于BH3DMS、BH3-THF、BMS、BH3-Et2NPH或诸如此类的硼烷试剂。
在至少一个实施例中，惰性溶剂的实例包含但不限于甲苯、四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、水、甲醇、异丙醇、乙二醇、乙醇、丙醇、己烷、庚烷或诸如此类的惰性溶剂，或其等的混合物。
在至少一个实施例中，无机酸的实例包含但不限于盐酸、正磷酸、三氟乙酸、乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、硫酸或诸如此类的无机酸，或其等的混合物。
在一些实施例中，制备式(Ia)化合物或其盐的方法包含：
Figure BDA0003932473730000131
(1)在过渡金属催化剂和第一溶剂的存在下，将式(I-1)化合物：
Figure BDA0003932473730000132
与手性拆分剂接触，例如(S)-C1-6烷基亚磺酰胺、或未经取代或经一个或多个包含卤素或C1-3烷基基团取代的(S)-(-)-甲基芐胺，藉以进行缩合反应以形成式(I-1a)或式(I-1b)化合物或其盐：
Figure BDA0003932473730000133
其中，R1是卤素，R1’是卤素，R4是C1-6烷基以及R5是卤素或C1-3烷基；其中，过渡金属催化剂可为乙醇钛、甲醇钛、异丙醇钛、叔丁醇钛或诸如此类的过渡金属催化剂；其中，第一溶剂可为甲苯、四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、水、甲醇、异丙醇、乙二醇、乙醇、丙醇、己烷、庚烷或诸如此类的溶剂，或其等的混合物；
(2)以适当的还原剂(例如硼烷试剂)还原式(I-1a)或式(I-1b)化合物，以形成式(I-1a-1)或式(I-1b-1)化合物或其盐：
Figure BDA0003932473730000134
该还原反应在第二溶剂的存在下，温度约为-30℃至约30℃(例如-25℃至25℃、-20℃至20℃、-15℃至15℃、-10℃至10℃、-10℃至5℃、-5℃至5℃、-5℃至0℃及0至5℃)的条件下进行；其中，该还原剂可为BH3DMS、BH3-THF、BMS、BH3-Et2NPH或诸如此类的还原剂；其中，该第二溶剂可为甲苯、四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、水、甲醇、异丙醇、乙二醇、乙醇、丙醇、己烷、庚烷或诸如此类的溶剂，或其等的混合物；以及
(3)以无机酸进行处理以除去式(I-1a-1)化合物的亚磺酰基；其中，无机酸可为盐酸、正磷酸、三氟乙酸、乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、硫酸或诸如此类的无机酸，或其等的混合物；或以适当的试剂，例如氢化试剂，进行处理以除去式(I-1b-1)化合物的苯乙基。
在至少一个实施例中，制备式(IIa-1)化合物的方法进一步包含在过渡金属催化剂和惰性溶剂的存在下，藉由式(I-1)化合物与(S)-C1-6烷基亚磺酰胺(例如(S)-(-)-2-丙烷亚磺酰胺)反应而制备式(Ia)化合物；在惰性溶剂的存在下，以适当的还原剂进行还原；以及以无机酸进行处理以除去亚磺酰基。
无需进一步阐述，本领域的普通技术人员可以基于以上描述，以最大程度来使用本公开，因此，以下具体实施例应被解释为仅是说明性的，而不以任何方式限制本公开的其余部分，本公开引用的出版物全文则以引用方式并入本文。
实施例
实施例1：2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(1,2-二氟-11H-10-硫杂-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚烷基)-酰胺的制备
Figure BDA0003932473730000141
于1,2-二氟-11H-10-硫杂-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮(21克，80毫摩尔)和(S)-(-)-2-丙烷亚磺酰胺(11.6克)的甲苯(toluene)溶液中添加乙醇钛(Ti(OEt)4，65克)。将反应混合物在负压下加热至55℃并持续搅拌5小时，接着将反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯(EA，80毫升)，然后加入1N盐酸水溶液(250毫升)，搅拌10分钟，然后再加入乙酸乙酯(200毫升)，搅拌3分钟。分层，将分离出的水层移除以得到有机层。加入硫酸镁(15克)，搅拌5分钟，过滤并浓缩。接着，加入乙酸乙酯(20毫升)并搅拌，然后缓慢加入庚烷(200毫升)且析出固体。将混合物于室温下搅拌4小时，以庚烷(50毫升)洗涤并干燥以得到黄色固体产物(25.5克，产率87.3％，纯度>99％)。
实施例2：2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(1,2-二氟-5,11-二氢-10-硫杂-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)-酰胺的制备
Figure BDA0003932473730000151
于2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(1,2-二氟-11H-10-硫杂-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚烷基)-酰胺(3.65克，10毫摩尔)的溶液中添加无水四氢呋喃(andydrate THF，70毫升)并搅拌。将反应混合液冷却至-10℃，接着将BH3DMS(2M)滴加到上述的THF溶液中，在-5℃至0℃的温度下搅拌2小时。藉由高效液相色谱(HPLC)来确认反应终结；然后，缓慢加入甲醇，搅拌30分钟，并加入冰的饱和盐水(250毫升，0℃至5℃)和乙酸乙酯(30毫升)，搅拌10分钟，接着静置分层并萃取有机层，于水层再添加乙酸乙酯(20毫升)，搅拌5分钟，静置分层并再次萃取有机层，将有机层合并，加入硫酸镁(15克)以移除水，经过滤并浓缩，待有盐类出现。加入乙酸乙酯(50毫升)并搅拌，将该溶液藉由含有硅藻土(15克)的滤板过滤并浓缩，加入异丙醇(IPA，7毫升)，加热直到固体完全溶解；接着，将溶液冷却至室温，使固体析出，缓慢加入己烷(50毫升)，在室温下搅拌2小时，过滤并使用己烷(30毫升)洗涤，干燥，以得到白色固体产物(2.3克，产率63％，纯度>99％，ee值(S:R)>96％)。
实施例3：1,2-二氟-5,11-二氢-10-硫杂-二苯并[a,d]环庚烯-5-基胺的制备
Figure BDA0003932473730000152
于2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(1,2-二氟-5,11-二氢-10-硫杂-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)-酰胺(1.08克，2.94毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液中缓慢添加4N盐酸的二恶烷(dioxane，3.5毫升)溶液。完全添加试剂后，将冰浴移除，将反应混合物在室温下搅拌2小时，藉由HPLC确认反应终结，接着将反应混合物冷却至0℃至5℃，缓慢加入4N氢氧化钠直至pH值为11至12，加入乙酸乙酯(20毫升)，搅拌5分钟，静置分层并萃取有机层，于水层中再加入乙酸乙酯(10毫升)，搅拌5分钟，静置分层并再次萃取有机层，将有机层合并，加入硫酸镁(3克)，搅拌以移除水，接着过滤，使用乙酸乙酯(10毫升)洗涤、浓缩至干燥，加入乙酸乙酯(3毫升)，然后再缓慢添加庚烷(30毫升)，搅拌1小时，过滤并干燥以得到白色固体产物(0.658克，产率85％，纯度>99％，ee值(S:R)>97％)。
实施例4：式(IIa-1-1)化合物的制备
Figure BDA0003932473730000161
将1-((3-苯甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-羟基-甲基)-环丙基甲醛(360克，1.2摩尔)、1,2-二氟-5,11-二氢-10-硫杂-二苯并[a,d]环庚烯-5-基胺(263克，1摩尔)、四氢呋喃(5公升)及乙酸(90毫升)添加到10公升的三颈瓶中，将反应混合物冷却至5±5℃并搅拌10分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3，每30分钟加一次，每次165克，共3次)，在5±5℃的温度下搅拌2小时，反应完成后，加入甲醇(MeOH，500毫升)，搅拌10分钟，接着加入饱和盐水(5公升)和乙酸乙酯(2公升)，搅拌10分钟，静置后收集乙酸乙酯层，于水层再加入乙酸乙酯(1公升)，搅拌5分钟，静置分层并移除水层，将收集到的相层合并，加入硫酸镁(150克)，搅拌10分钟以移除水，接着过滤并浓缩以得到式(IIa-1-1)化合物，其无需纯化即可用于下一步骤。
实施例5：式(IIa-2-1)化合物的制备
Figure BDA0003932473730000171
将上述步骤的粗产物在乙酸(3.6公升)和水(1公升)中，于5±5℃温度下搅拌10分钟，接着加入亚硝酸钠(每30分钟加一次，每次69克，共3次)，在5℃至10℃温度下搅拌2小时，加入冰水，搅拌30分钟，然后过滤，再以水(1.5公升)洗涤，加入乙酸乙酯(3公升)以溶解固体，接着加入饱和盐水(1.5公升)，搅拌10分钟，静置分层并移除水层，加入硫酸镁(150克)，搅拌10分钟以移除水，过滤并浓缩，添加异丙醇(500毫升)并加热至50℃，搅拌10分钟，接着将反应混合物冷却至40℃，随后缓慢加入己烷(3公升)，试剂完全加入后，将反应混合物在室温搅拌2小时，接着过滤，干燥以得到式(IIa-2-1)化合物(540克，产率93.7％，纯度99.28％)。
实施例6：式(III-1)化合物的制备
Figure BDA0003932473730000172
将锌(80克)在四氢呋喃(1.2公升)、水(800毫升)和乙酸(AcOH，100毫升)中的溶液进行搅拌并加热至60℃，将115克的式(IIa-2-1)化合物溶解于300毫升的四氢呋喃中，然后缓慢的滴加至上述溶液中，在60℃温度下搅拌2小时，将反应混合物冷却至室温，过滤并以2N氢氧化钠将pH值调整到7至8，接着静置分层并收集有机层，于水层中再加入乙酸乙酯(500毫升)，搅拌5分钟，静置分层并再次收集有机层，将收集的有机层合并，加入硫酸镁(40克)，在室温下搅拌10分钟，过滤后使用乙酸乙酯(100毫升)洗涤，接着浓缩，加入乙酸乙酯(200毫升)，搅拌并加热至50℃，固体析出，搅拌10分钟后将反应混合物冷却至室温，加入甲基叔丁基醚(MTBE，200毫升)并搅拌30分钟，接着缓慢加入庚烷(300毫升)，试剂完全加入后，将反应混合物在室温下搅拌2小时，过滤并使用甲基叔丁基醚/庚烷(1：1，100毫升，0℃至5℃)洗涤，真空干燥(45℃至50℃)得到式(III-1)化合物(52克，产率48％，纯度94％)。
实施例7：式(IV-1)化合物的制备
Figure BDA0003932473730000181
于式(III-1)化合物(172克，320毫摩尔)的二氯甲烷(DCM，3.6公升)溶液添加2,2-二甲氧基丙烷(DMP，58克)，将反应混合物加热至约40℃并搅拌1小时，将温度降至25℃至30℃，接着再加入2,2-二甲氧基丙烷(58克)，同样加热至约40℃并搅拌1小时，将温度降至25℃至30℃，再次加入2,2-二甲氧基丙烷(30克)，加热至约40℃并搅拌2小时，随后将反应混合物冷却至室温，过滤并使用二氯甲烷(400毫升)洗涤，接着倒入水(4公升)中并搅拌，缓慢添加碳酸氢钠(174克)，然后再添加硫代硫酸钠(296克)，搅拌3小时，将水层移除，加入硫酸镁，搅拌10分钟以移除水，过滤并浓缩以得到式(III-1-a)化合物，其无需纯化即可用于下一步骤。
将式(III-1-a)化合物(113克)、氯化锂(66.3克)和二甲基乙酰胺(DMA，520毫升)添加到3公升的三颈瓶中，并在80℃温度下搅拌1小时，接着冷却至0℃至10℃，加入四氢呋喃(700毫升)和0.5N盐酸(1.4公升)并搅拌1小时，加入二氯甲烷(1.4公升)，搅拌5分钟，萃取，然后以水(1.4公升)洗涤两次，加入硫酸镁(80克)和活性碳(80克)，搅拌30分钟，过滤并浓缩以移除二氯甲烷和四氢呋喃，固体析出。加入四氢呋喃(200毫升)，搅拌10分钟，然后加入甲基叔丁基醚(1.4公升)，在室温下搅拌2小时，然后过滤，再以甲基叔丁基醚(230毫升)洗涤，接着真空干燥(40℃至45℃)，得到式(IV-1)化合物(115.8克，产率80％，纯度99％)。
其他实施例
本发明中所揭示的所有特征可以以任意的组合方式结合。说明书中所揭示的各种特征可以被起到相同、等同或类似目的的特征所替换。因此，除非另有说明，所揭示的各种特征仅仅是一系列等同或类似特征的示例。
通过以上说明，本领域的普通技术人员可以很容易地确定本发明的主要特征，同时可以在不背离本发明的精神和范围的前提下，对本发明进行各种改变和改良，以使其适用于各种应用和条件。因此，其他的实施方式也在所附申请专利范围之内。

Claims (15)

1.一种式(I)化合物或其盐，
Figure FDA0003932473720000011
其中，
R1是卤素；
R1’是卤素；以及
“*”代表R对映异构体或S对映异构体。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物以式(Ia)或式(Ib)表示：
Figure FDA0003932473720000012
3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，所述化合物是：
Figure FDA0003932473720000013
4.一种式(II)化合物或其盐，
Figure FDA0003932473720000014
其中，
R1是卤素；
R1’是卤素；
R2是氢、氘、卤素或C1-6烷基；
R3是氢、NO或NH2；
m是0、1、2或3；
P是保护基；以及
“*”代表R对映异构体、S对映异构体或消旋体。
5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，该化合物以式(IIa)或式(IIb)表示：
Figure FDA0003932473720000021
6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，所述化合物以式(IIa-1)、式(IIa-2)、式(IIb-1)或式(IIb-2)表示：
Figure FDA0003932473720000022
7.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，所述化合物是：
Figure FDA0003932473720000031
8.一种制备式(Ia)化合物或其盐的方法：
Figure FDA0003932473720000032
其中，R1是卤素，以及R1’是卤素；
所述方法包含通过使式(I-1)化合物与(S)-C1-6烷基亚磺酰胺或未经取代或经一个或多个包含卤素或C1-3烷基基团取代的(S)-(-)-甲基芐胺进行缩合反应，以形成该式(Ia)化合物或其盐；
Figure FDA0003932473720000033
9.如权利要求8所述的方法，其进一步包含还原步骤。
10.一种制备式(IIa-1)化合物或其盐的方法：
Figure FDA0003932473720000041
其中，R1是卤素；R1’是卤素；R2是氢、氘、卤素或C1-6烷基；m是0、1、2或3的整数；以及P是保护基；
所述方法包含使式(I-2)化合物与式(Ia)化合物反应：
Figure FDA0003932473720000042
以得到式(IIa-1)化合物或其盐。
11.如权利要求10所述的方法，其进一步包含通过使式(I-1)化合物与(S)-C1-6烷基亚磺酰胺或未经取代或经一个或多个包含卤素或C1-3烷基基团取代的(S)-(-)-甲基芐胺接触进行缩合反应，以形成式(Ia)化合物或其盐：
Figure FDA0003932473720000043
12.如权利要求10所述的方法，其进一步包含使该式(IIa-1)化合物进行亚硝化反应，以形成式(IIa-2)化合物或其盐：
Figure FDA0003932473720000044
13.如权利要求12所述的方法，其进一步包含使该式(IIa-2)化合物进行环化反应，以形成式(III)化合物或其盐：
Figure FDA0003932473720000051
14.如权利要求13所述的方法，其进一步包含使该式(III)化合物进行氧化和脱保护反应，以得到式(IV)化合物或其盐：
Figure FDA0003932473720000052
15.如权利要求14所述的方法，其进一步包含将该式(IV)化合物转化为如式(V)所示的前药或其医药学上可接受的盐：
Figure FDA0003932473720000053
其中，G是前药基团。
CN202180033979.0A 2020-05-28 2021-05-28 用于制备杂环化合物的中间体的立体选择性合成 Active CN115515957B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063030988P 2020-05-28 2020-05-28
US63/030,988 2020-05-28
PCT/CN2021/096871 WO2021239126A1 (en) 2020-05-28 2021-05-28 Stereoselective synthesis of intermediate for preparation of heterocyclic compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115515957A true CN115515957A (zh) 2022-12-23
CN115515957B CN115515957B (zh) 2024-06-25

Family

ID=78706745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180033979.0A Active CN115515957B (zh) 2020-05-28 2021-05-28 用于制备杂环化合物的中间体的立体选择性合成

Country Status (9)

Country Link
US (1) US11639349B2 (zh)
EP (1) EP4157841A4 (zh)
JP (1) JP2023527477A (zh)
KR (1) KR20230016637A (zh)
CN (1) CN115515957B (zh)
AU (1) AU2021280928A1 (zh)
CA (1) CA3183424A1 (zh)
TW (1) TWI796701B (zh)
WO (1) WO2021239126A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113603689A (zh) * 2020-09-08 2021-11-05 迪斯凯威（深圳）新药发展有限公司 多环吡啶酮化合物及其药物组合物和用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103228653A (zh) * 2010-09-24 2013-07-31 盐野义制药株式会社 被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前药
WO2017072341A1 (en) * 2015-10-30 2017-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2017109088A1 (en) * 2015-12-23 2017-06-29 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2019070059A1 (ja) * 2017-10-06 2019-04-11 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体の立体選択的な製造方法
CN110300753A (zh) * 2018-01-22 2019-10-01 太景生物科技股份有限公司 帽依赖性核酸内切酶抑制剂

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103228653A (zh) * 2010-09-24 2013-07-31 盐野义制药株式会社 被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前药
WO2017072341A1 (en) * 2015-10-30 2017-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2017109088A1 (en) * 2015-12-23 2017-06-29 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2019070059A1 (ja) * 2017-10-06 2019-04-11 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体の立体選択的な製造方法
CN110300753A (zh) * 2018-01-22 2019-10-01 太景生物科技股份有限公司 帽依赖性核酸内切酶抑制剂

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113603689A (zh) * 2020-09-08 2021-11-05 迪斯凯威（深圳）新药发展有限公司 多环吡啶酮化合物及其药物组合物和用途
CN113603689B (zh) * 2020-09-08 2023-07-21 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 多环吡啶酮化合物及其药物组合物和用途

Also Published As

Publication number Publication date
TW202210477A (zh) 2022-03-16
CN115515957B (zh) 2024-06-25
KR20230016637A (ko) 2023-02-02
TWI796701B (zh) 2023-03-21
EP4157841A1 (en) 2023-04-05
US11639349B2 (en) 2023-05-02
JP2023527477A (ja) 2023-06-28
US20210371407A1 (en) 2021-12-02
AU2021280928A1 (en) 2022-12-22
EP4157841A4 (en) 2024-06-12
CA3183424A1 (en) 2021-12-02
WO2021239126A1 (en) 2021-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6618569B2 (ja) キラルキヌレニン化合物の合成方法
CN106458853B (zh) 一种不对称还原法制备西他列汀中间体的方法
CN113801123B (zh) 一种1,4,8,11-四氮杂环十四烷类化合物及其中间体的制备方法
CN102399166B (zh) 光学异构的千金藤啶碱及其衍生物的制备方法
CN115515957B (zh) 用于制备杂环化合物的中间体的立体选择性合成
CN115417816B (zh) 一种3,6-二溴-1-氯-异喹啉的制备方法
CN1275562A (zh) α,α'—二氨基醇及其制备方法
CN114315755B (zh) 一种Tubulysin及其类似物的关键中间体的合成方法
CN111793016A (zh) 一种拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物
CN108640884B (zh) 2-吗啉酮盐及其制备方法、2-吗啉酮的制备方法
EP2714691B1 (en) Process for the preparation of 2-amino-9-((2-phenyl-1,3-dioxan-5-yloxy)methyl)-1h-purin-6(9h)-one compound useful in the preparation of valganciclovir
EP1060159B1 (en) Synthesis of chiral beta-amino acids
CN107216332A (zh) 叔丁基‑7‑羟甲基‑7,8‑二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法
CN111196779B (zh) 一种水相中1,6-二烯与偶氮烷基腈的自由基环化反应方法
WO2019239364A1 (en) Process for the preparation of lifitegrast
CN114195684B (zh) 一种氨基保护基n-取代手性氨基酸的合成方法
CN114702451B (zh) 一种氯硝西泮及其中间体的制备方法
WO2022241188A1 (en) Enantioselective synthesis of aminotropane compound
CN111777521A (zh) 多构型长链苯基氨基酸类化合物的合成方法
CN115368319A (zh) 一种苄肼类化合物的制备方法
CN117886795A (zh) 抗真菌化合物及其中间体的制备方法
KR20220044684A (ko) 살리실아민 아세테이트 제조방법
CN112266381A (zh) 一种巴洛沙韦中间体的合成新方法
CN116332867A (zh) 使用双吡啶离子液体催化剂合成5-取代恶唑烷酮的方法
CN116023359A (zh) 一种氨基噻吩类化合物的合成方法及氨基噻吩类化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant