KR20230016637A - 헤테로사이클릭 화합물의 제조를 위한 중간체의 입체선택적 합성 - Google Patents

헤테로사이클릭 화합물의 제조를 위한 중간체의 입체선택적 합성 Download PDF

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KR20230016637A
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한-페이 슈
샨-옌 초우
쉬-치에 추앙
치-펭 옌
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타이젠 바이오테크놀러지 컴퍼니 리미티드
타이젠 바이오파마슈티컬스 씨오. (베이징), 엘티디.
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Abstract

캡-의존성 엔도뉴클레아제 저해제로서 헤테로사이클릭 유도체의 제조를 위한 중간체의 입체선택적 합성을 제공한다. 합성 공정은 조작이 간단하고, 수율이 높으며, 입체선택성을 비교적 제어할 수 있는 장점이 있어 대규모 생산에 적합하다.

Description

헤테로사이클릭 화합물의 제조를 위한 중간체의 입체선택적 합성
본 발명은 치환된 헤테로사이클릭 화합물의 제조를 위한 입체선택적인 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 치환된 헤테로사이클릭 화합물의 제조를 위한 중간체에 관한 것이다.
캡 의존성 엔도뉴클레아제는 인플루엔자 바이러스의 mRNA 합성 억제에 관여하는 효소이다. 캡 의존성 엔도뉴클레아제 억제제는 인플루엔자 바이러스 A 및 B에 대해 효과적인 것으로 밝혀졌다. 몇몇 화합물은 캡 의존성 엔도뉴클레아제를 억제함으로써 인플루엔자 바이러스에 대한 강력한 항바이러스 활성을 나타낸다. PCT 공개 출원 WO2019/144089에서 강력한 캡 의존성 엔도뉴클레아제 억제제로서의 신규 헤테로사이클릭 화합물이 처음으로 공개되었다. WO2019/144089에는 또한 중간체로서 황 원자를 함유하는 라세미 폴리사이클릭 화합물을 사용하는 것을 포함하는 헤테로사이클릭 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다. 그러나, 이 선행 기술에서는 헤테로사이클릭 화합물의 키랄성에 대한 합성 제어가 부족하다.
WO2019/144089
본 개시는 간단한 화학 단위 조작, 더 높은 수율, 제어가능한 키랄성을 갖고 산업적 생산에 적합한 헤테로시클릭 화합물의 제조를 위한 중간체 및 합성 경로를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시는 또한 입체선택적 중간체를 사용하여 헤테로시클릭 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 개시의 하나 이상의 실시 양태에서, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
[화학식 1]
Figure pct00001
상기 R1은 할로겐; R1'은 할로겐; 및 *는 R-거울상 이성질체 또는 S-거울상 이성질체임.
본 개시의 하나 이상의 실시 양태에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
[화학식 2]
Figure pct00002
상기 R1은 할로겐; R1'은 할로겐; R2는 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬; R3는 수소, NO, 또는 NH2; m은 0, 1, 2 또는 3; P는 보호기이고; *는 R-거울상 이성질체, S-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타냄.
본 개시의 하나 이상의 실시 양태에서, 화학식 1의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
본 개시의 하나 이상의 실시 양태에서, 화학식 2의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 합성 공정은 조작이 간단하고, 수율이 높으며, 입체선택성을 비교적 제어할 수 있는 장점이 있어 대규모 생산에 적합하다.
본 개시의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어가 아래에 정의된다.
일반적으로, 여기에서 사용된 명명법과 유기 화학, 의약 화학 및 여기에 설명된 약리학의 실험실 절차는 당업계에 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 것들이다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 개시가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
용어 "약"은 당업자에 의해 이해될 것이고 그것이 사용되는 맥락에 따라 어느 정도 변할 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 양, 시간적 지속시간 등과 같은 측정 가능한 값을 언급할 때, 용어 "약"은 ±5%, ±1% 및 ±0.1%를 포함하는 ±20% 또는 ±10%의 변동을 포함하는 것을 의미하고, 이러한 변동은 개시된 방법을 수행하는 데 적합합니다.
본 명세서에서 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개(예를 들어, 1 내지 3개, 1 내지 4개 및 1 내지 5개)의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 히드로카빌 치환기를 지칭한다. C1-6 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "하나 이상"은 하나 또는 하나 이상의 수(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 그 이상)를 지칭한다.
본 명세서에서 "보호기"라는 용어는 기능적 모이어티를 비반응성으로 만들기 위해 형성되는 모이어티를 의미한다. 보호기는 제거되어 기능적 모이어티를 원래 상태로 복원할 수 있다. 히드록시 보호기를 포함하는 다양한 보호기 및 보호 시약은 당업자에게 잘 알려져 있으며 Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 2006에 기재된 화합물을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "염"은 본 개시내용의 화합물의 산 또는 염기 부가 염을 지칭한다. "염"은 예를 들어, "약제학적으로 허용되는 염"을 포함한다. 본 명세서에서 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기와 무기 또는 유기산을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유도된 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염의 예에는 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생 치환된 아민, 환형 아민, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 브롬푸린, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다. 본 발명에 사용된 화합물이 염기성인 경우, 염은 약제학적으로 허용되는 무기산 및 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 유기산의 예는 포름산, 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 이세티온산, 숙신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피크르산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 말산, 만델산, 시트르산, 타르타르산, 글루쿠론산 또는 갈락투론산과 같은 피라노시딜산, 아스파라긴산, 글루타르산 또는 글루탐산과 같은 아미노산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산 또는 신남산과 같은 방향족산 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물에 대한 언급은 그의 약학적으로 허용되는 염도 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본원에서 먼저 하기 화학식 1로 표시되는 중간체 또는 이의 염을 상세히 개시한다:
[화학식 1]
Figure pct00003
상기 R1은 할로겐; R1'은 할로겐; 및 *는 R-거울상 이성질체 또는 S-거울상 이성질체임. 하나 이상의 실시 양태에서 R1은 불소이고, R1'는 불소이다.
하나 이상의 실시 양태에서 화학식 1의 중간체는 화학식 1a 또는 화학식 1b로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1a]
Figure pct00004
[화학식 1b]
Figure pct00005
.
일부 실시 양태에서 화학식 1의 중간체는
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
이다.
본 발명은 또한 화학식 2로 표시되는 중간체를 제공한다:
[화학식 2]
Figure pct00008
상기 R1은 할로겐; R1'은 할로겐; R2는 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬; R3는 수소, NO, 또는 NH2; m은 0, 1, 2 또는 3; P는 보호기이고; *는 R-거울상 이성질체, S-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타낸다. 하나 이상의 실시 양태에서 R1은 불소, R1'는 불소이다. 일부 실시 양태에서 R2는 수소, 중수소 또는 메틸이다. 일부 실시 양태에서 R2는 수소이다. 일부 실시 양태에서 R3는 수소 또는 NO이다. 일부 실시 양태에서 m은 0이다. 일부 실시 양태에서, 보호기의 예는 벤질(Bn), tert-부틸옥시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc), 아세틸(Ac), 벤조일(Bz), 트리틀 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 실시 양태에서 화학식 2의 중간체는 화학식 2a 또는 화학식 2b로 표시될 수 있다:
[화학식 2a]
Figure pct00009
[화학식 2b]
Figure pct00010
상기 R1, R1', R2, R3, m 및 P는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시 양태에서, 화학식 2a의 중간체는 화학식 2a-1 또는 화학식 2a-2로 표시될 수 있다:
[화학식 2a-1]
Figure pct00011
[화학식 2a-2]
Figure pct00012
상기 R1, R1', R2, m 및 P는 상기 정의된 바와 같다.
하나 이상의 실시 양태에서, 화학식 2b의 중간체는 화학식 2b-1 또는 화학식 2b-2로 표시될 수 있다.
[화학식 2b-1]
Figure pct00013
[화학식 2b-2]
Figure pct00014
상기 R1, R1', R2, m 및 P는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시 양태에서 화학식 2의 화합물은
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
, 또는
Figure pct00018
이다.
본 개시의 한 측면에서, 화학식 1의 화합물로부터 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
하나 이상의 실시 양태에서, 본 개시는 화학식 1-2의 화합물을 불활성 용매, 적합한 산 및 환원제의 존재 하에 약 -20℃ 및 약 30℃ 사이의 온도에서, 예를 들어 -15℃ 내지 25℃, -10℃ 내지 20℃, -5℃ 내지 15℃, 0℃ 내지 10℃, 0℃ 내지 5℃ 및 5℃ 내지 10℃, 화학식 1a의 화합물과 반응시켜 화학식 2a-1의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 2a-1의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 1-2] [화학식 1a] [화학식 2a-1]
Figure pct00019
상기 R1, R1', R2, m 및 P는 상기 정의된 바와 같다.
하나 이상의 실시 양태에서, 불활성 용매의 예는 톨루엔, 테트라히드로퓨란(THF), 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 디클로로메탄(DCM), 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 디메틸카보네이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, tert부틸아세테이트, H2O, 메탄올, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜, 에탄올, 프로판올, 헥산, 헵탄 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 하나 이상의 실시 양태에서, 불활성 용매는 톨루엔, THF, MTBE, DCM, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, ter부틸아세테이트, H2O, 헥산, 헵탄 등, 또는 이들의 혼합물이다.
하나 이상의 실시 양태에서, 적합한 산의 예는 아세트산, 황산, 질산, 인산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 말산, 벤조산 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 하나 이상의 실시 양태에서, 적합한 산은 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 타르타르산, 벤조산, 옥살산, 숙신산 등, 또는 이들의 혼합물이다.
하나 이상의 실시 양태에서, 적합한 환원제의 예는 수소화붕소나트륨(NaBH4), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(NaBH(OAc)3), 시아노수소화붕소나트륨(NaBH3CN), 수소화붕소리튬(LiBH4), 수소화붕소칼륨(KBH4) 등 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 실시 양태에서, 화합식 2a-1의 화합물의 제조 방법은 화학식 2a-1의 화합물을 불활성 용매, 적합한 산 및 아질산염의 존재 하에 약 -20℃ 및 약 30℃ 사이의 온도에서, 예를 들어 -15℃ 내지 25℃, -10℃ 내지 20℃, -5℃ 내지 15℃, 0℃ 내지 10℃, 0℃ 내지 5℃ 및 5℃ 내지 10℃, 니트로소화 반응시켜 화학식 2a-2의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 더 포함한다:
[화학식 2a-2]
Figure pct00020
상기 R1, R1', R2, m 및 P는 상기 정의된 바와 같다.
하나 이상의 실시 양태에서, 불활성 용매의 예는 톨루엔, THF, MTBE, DCM, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸카보네이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, tert부틸아세테이트, H2O, 메탄올, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜, 에탄올, 프로판올, 헥산, 헵탄 등 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하나 이상의 실시 양태에서, 불활성 용매는 톨루엔, THF, MTBE, DCM, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, ter부틸아세테이트, H2O, 메탄올, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜, 헥산, 헵탄 등, 또는 이들의 혼합물이다.
하나 이상의 실시 양태에서 적합한 산의 예는 아세트산, 황산, 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 말산, 벤조산 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 실시 양태에서 아질산염의 예는 아질산나트륨, 아질산칼륨, 아질산칼슘, 아질산아밀, 아질산이소아밀, 아질산부틸 및 아질산이소부틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시 양태에서, 상기 화학식 2a-2의 화합물의 제조 방법은 화학식 2a-2의 화합물을 불활성 용매, 적합한 산 및 촉매의 존재 하에 약 30℃ 및 약 80℃ 사이의 온도에서, 예를 들어 35℃ 내지 75℃, 40℃ 내지 70℃, 45℃ 내지 65℃, 50℃ 내지 60℃, 55℃ 내지 60℃ 및 50℃ 내지 55℃, 고리화 반응시켜 화학식 3의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 더 포함한다:
[화학식 3]
Figure pct00021
상기 R1, R1', R2, m 및 P는 상기 정의된 바와 같다.
하나 이상의 실시 양태에서, 불활성 용매의 예는 톨루엔, THF, MTBE, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸카보네이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, ter부틸아세테이트, H2O, 메탄올, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜, 에탄올, 프로판올, 헥산, 헵탄 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 실시 양태에서 적합한 산의 예는 아세트산, 황산, 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 말산, 벤조산 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 실시 양태에서 촉매의 예는 아연, 철, 망간, 구리, 니켈, 코발트 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시 양태에서 상기 화학식 3의 화합물의 제조 방법은 화학식 3의 화합물을 산화 및 탈보호화하여 화학식 4의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 더 포함한다:
[화학식 4]
Figure pct00022
상기 R1, R1', R2 및 m은 상기 정의된 바와 같고; 상기 산화 반응은 제1 용매 및 산화제의 존재 하에 약 20℃ 및 약 60℃ 사이의 온도에서, 예를 들어 25℃ 내지 55℃, 30℃ 내지 50℃, 35℃ 내지 45℃, 40℃ 내지 45℃, 40℃ 내지 50℃ 및 45℃ 내지 50℃, 수행되고; 상기 탈보호화는 제2 용매, 촉매 및 적합한 산의 존재 하에 약 60℃ 및 약 100℃ 사이의 온도에서, 예를 들어 65℃ 내지 95℃, 70℃ 내지 90℃, 75℃ 내지 85℃, 75℃ 내지 80℃, 또는 80℃ 내지 85℃에서 수행된다.
하나 이상의 실시 양태에서 제1 용매의 예는 톨루엔, THF, MTBE, DCM, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸카보네이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, tert부틸아세테이트, H2O, 헥산, 헵탄 등 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 실시 양태에서 산화제의 예는 Dess-Martin 페리오디난, 이산화망간, 2-요오도시벤조산, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트/N-메틸모르폴린 N-옥사이드(TPAP/NMO), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 피리디늄 디크로메이트 (PDC), 과요오드산나트륨, 디메틸술폭시드, 차아염소산나트륨, Swern 산화 시약 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
하나 이상의 실시 양태에서 제2 용매의 예는 톨루엔, THF, MTBE, DCM, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸카보네이트, 디메틸아세트아미드, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, tert부틸아세테이트, H2O, 헥산, 헵탄 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 실시 양태에서 적합한 산의 예는 아세트산, 황산, 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 말산, 벤조산 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 실시 양태에서 촉매의 예는 염화리튬, 브롬화리튬, 요오드화리튬, 브롬화마그네슘, 염화마그네슘, 요오드화마그네슘, 염화아연, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드, 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시 양태에서, 화학식 3의 화합물의 제조 방법은 (1) 화학식 3의 화합물을 제1 용매 및 산화제의 존재 하에 약 20℃ 및 약 60℃ 사이의 온도에서, 예를 들어 25℃ 내지 55℃, 30℃ 내지 50℃, 35℃ 내지 45℃, 40℃ 내지 50℃, 40℃ 내지 45℃, 및 45℃ 내지 50℃, 산화하여 화학식 3-a의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계; 및
(2) 화학식 3-a의 화합물을 제2 용매, 촉매 및 적합한 산의 존재 하에 약 60℃ 및 약 100℃ 사이의 온도에서, 예를 들어 65℃ 내지 95℃, 70℃ 내지 90℃, 75℃ 내지 85℃, 80℃ 내지 85℃ 및 75℃ 내지 80℃, 탈보호화하여 화학식 4의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하고;
상기 R1, R1', R2 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
하나 이상의 실시 양태에서 제1 용매의 예는 톨루엔, THF, MTBE, DCM, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸카보네이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, tert부틸아세테이트, H2O, 헥산, 헵탄 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 실시 양태에서 산화제의 예는 Dess-Martin 페리오디난, 이산화망간, 2-요오도시벤조산, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트/N-메틸모르폴린 N-옥사이드(TPAP/NMO), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 피리디늄 디크로메이트 (PDC), 과요오드산나트륨, 디메틸술폭시드, 차아염소산나트륨, Swern 산화 시약 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 실시 양태에서 제2 용매의 예는 톨루엔, THF, MTBE, DCM, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸카보네이트, 디메틸아세트아미드, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, tert부틸아세테이트, H2O, 헥산, 헵탄 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 실시 양태에서 적합한 산의 예는 아세트산, 황산, 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 말산, 벤조산 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 실시 양태에서 촉매의 예는 염화리튬, 브롬화리튬, 요오드화리튬, 브롬화마그네슘, 염화마그네슘, 요오드화마그네슘, 염화아연, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드, 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시 양태에서 본 개시의 화합물은 임의의 공지된 방법에 의해 프로드러그로 전환될 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 4의 화합물의 제조 방법은 화학식 4의 화합물을 불활성 용매, 적합한 염기 및 촉매의 존재 하에 약 30℃ 및 약 80℃ 사이의 온도에서, 예를 들어 35℃ 내지 75℃, 40℃ 내지 70℃, 45℃ 내지 65℃, 50℃ 내지 60℃, 50℃ 내지 55℃ 및 55℃ 내지 60℃, 화학식 5를 포함하는 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환하는 단계를 더 포함한다:
[화학식 5]
Figure pct00023
상기 R1, R1', R2 및 m은 상기 정의된 바와 같고; 상기 G는 임의의 적합한 프로드러그 그룹이다.
하나 이상의 실시 양태에서 프로드러그 그룹의 예는
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
, 및
Figure pct00035
를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 실시 양태에서 불활성 용매의 예는 톨루엔, THF, MTBE, DMA, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸카보네이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, tert부틸아세테이트, H2O, 메탄올, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜, 에탄올, 프로판올, 헥산, 헵탄 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 실시 양태에서 적합한 염기의 예는 무기 염기, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리 금속 탄산염(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨, Cs2CO3), 알칼리 금속 중탄산염(예: 중탄산나트륨, 중탄산칼륨), 알칼리 금속 알콕사이드(예: 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드)와 같은 무기염기 또는 유기 염기 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 실시 양태에서 촉매의 예는 요오드화리튬, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 브롬화리튬, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 브롬화테트라부틸암모늄(TBAB) 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 개시의 다른 한 측면에서, 화학식 1-1의 화합물을 전이 금속 촉매 및 불활성 용매의 존재 하에 할로겐 또는 C1-3 알킬을 포함하는 하나 이상의 그룹으로 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬설핀아미드 및 메틸벤질아민과 같은 R형 또는 S형 키랄 분할제와 접촉시켜 축합을 수행하는 단계; 불활성 용매의 존재 하에 보란 시약과 같은 적합한 환원제로 환원시키는 단계; 무기산으로 처리하여 설피닐 모이어티 및 에틸벤젠 모이어티와 같은 보호기를 제거하는 단계;를 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 염의 R-거울상 이성질체 또는 S-거울상 이성질체의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 1]
Figure pct00036
[화학식 1-1]
Figure pct00037
하나 이상의 실시 양태에서 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법은 화학식 1-1의 화합물을 전이 금속 촉매 및 불활성 용매의 존재 하에 할로겐 또는 C1-3 알킬을 포함하는 하나 이상의 그룹으로 치환 또는 비치환된 (S)-C1-6 알킬설핀아미드 또는 (S)-(-)-메틸벤질아민과 접촉시켜 축합을 수행하는 단계; 불활성 용매의 존재 하에 약 -30℃ 및 약 30℃ 사이의 온도에서, 예를 들어 -25℃ 내지 25℃, -20℃ 내지 20℃, -15℃ 내지 15℃, -10℃ 내지 10℃, -10℃ 내지 5℃, -5℃ 내지 5℃, -5℃ 내지 0℃ 및 0℃ 내지 5℃, 보란 시약과 같은 적합한 환원제로 환원시키는 단계; 무기산으로 처리하여 설피닐 모이어티 및 에틸벤젠 모이어티를 제거하는 단계;를 포함한다:
[화학식 1-1]
Figure pct00038
[화학식 1a]
Figure pct00039
상기 R1은 할로겐, R1'는 할로겐이다.
하나 이상의 실시 양태에서 전이 금속 촉매의 예는 티타늄 에톡사이드, 티타늄 메톡사이드, 티타늄 이소프로폭사이드, 티타늄 tert-부톡사이드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 실시 양태에서 보란 시약의 예는 BH3DMS, BH3-THF, BMS, BH3-Et2NPH 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 실시 양태에서 불활성 용매의 예는 톨루엔, THF, MTBE, DCM, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, tert부틸아세테이트, H2O, 메탄올, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜, 에탄올, 프로판올, 헥산, 헵탄 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 실시 양태에서 무기산의 예는 염산, 오르토인산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 트리플루오로메탄 술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄 술폰산, 질산, 황산 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시 양태에서 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법은 (1) 화학식 1-1의 화합물을 전이 금속 촉매 및 제1 용매 하에 할로겐 또는 C1-3 알킬을 포함하는 하나 이상의 그룹으로 치환 또는 비치환된 (S)-C1-6 알킬설핀아미드 또는 (S)-(-)-메틸본질아민과 같은 분할제와 접촉시켜 축합 반응을 수행하여 화학식 1-1a 또는 1-1b의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
[화학식 1-1]
Figure pct00040
[화학식 1-1a]
Figure pct00041
[화학식 1-1b]
Figure pct00042
상기 R1은 할로겐; R1'는 할로겐; R4는 C1-6 알킬; 및 R5는 할로겐 또는 C1-3 알킬이고; 상기 전이금속 촉매는 티타늄 에톡사이드, 티타늄 메톡사이드, 티타늄 이소프로폭사이드, 티타늄 tert-부톡사이드 등일 수 있고; 상기 제1 용매는 톨루엔, THF, MTBE, DCM, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, tert부틸아세테이트, H2O, 메탄올, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜, 에탄올, 프로판올, 헥산, 헵탄 등, 또는 이들의 혼합물일 수 있고;
(2) 화학식 1-1a 또는 1-1b의 화합물을 제2 용매의 존재 하에 약 -30℃ 및 약 30℃ 사이의 온도에서, 예를 들어 -25℃ 내지 25℃, -20℃ 내지 20℃, -15℃ 내지 15℃, -10℃ 내지 10℃, -10℃ 내지 5℃, -5℃ 내지 5℃, -5℃ 내지 0℃ 및 0℃ 내지 5℃, 보란 시약과 같은 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 1-1a-1 도는 1-1b-1의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
[화학식 1-1a-1]
Figure pct00043
[화학식 1-1b-1]
Figure pct00044
상기 환원제는 BH3DMS, BH3-THF, BMS, BH3-Et2NPH 등일 수 있고; 상기 제2 용매는 톨루엔, THF, MTBE, DCM, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, tert부틸아세테이트, H2O, 메탄올, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜, 에탄올, 프로판올, 헥산, 헵탄 등, 또는 이들의 혼합물일 수 있고;
(3) 무기산으로 처리하여 화학식 1-1a-1의 화합물의 설피닐 모이어티를 제거하는 단계; 상기 무기산은 염산, 오르토인산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 트리플루오로메탄 술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄 술폰산, 질산, 황산 등, 또는 이들의 혼합물일 수 있고; 또는 수소화 시약과 같은 적절한 시약으로 처리하여 화학식 1-1b-1의 화합물의 에틸벤젠 모이어티를 제거하는 단계;를 포함한다.
하나 이상의 실시 양태에서 화학식 2a-1의 화합물의 제조 방법은 화학식 1-1의 화합물을 전이 금속 촉매 및 불활성 용매의 존재 하에 (S)-C1-6 알킬설핀아미드, 예를 들어, (S)-(-)-2-프로판술핀아미드,와 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계; 불활성 용매의 존재 하에 적합한 환원제로 환원시키는 단계; 및 무기산으로 처리하여 설피닐 모이어티를 제거하는 단계를 더 포함한다.
추가 설명 없이, 당업자는 상기 설명에 기초하여 본 개시내용을 최대한 활용할 수 있다고 믿어진다. 따라서, 하기 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하며, 어떠한 방식으로든 본 개시의 나머지 부분을 제한하지 않는다. 여기에 인용된 간행물은 그 전체가 참고로 포함된다.
실시예
실시예 1: 2-메틸-프로판-2-술핀산(1,2-디플루오로-11H-10-티아-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-아미드의 제조
Figure pct00045
1,2-디플루오로-11H-10-티아-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-온(21g, 80mmole) 및 (S)-(-)-2-프로판술핀아미드(11.6g) 톨루엔 용액에 Ti(OEt)4(티타늄 에톡사이드, 65g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 음압 하에서 5시간 동안 55℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(EA, 80mL)를 첨가한 다음, 1N HCl(aq)(염산, 250mL)을 첨가하고, 10분 동안 교반한 다음, 더 많은 EA(200mL)를 첨가하고, 3분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 분리된 수상을 제거하여 유기상을 얻었다. MgSO4(황산마그네슘, 15g)를 가하고 5분간 교반한 후 여과하고 농축하였다. 다음으로, EA(20mL)를 첨가하고 교반하였다. 그 다음, 헵탄(200mL)을 천천히 첨가하고, 고체를 침전시켰다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 헵탄(50mL)으로 세척하고 건조하여 황색 고체 생성물(25.5g, 87.3% 수율, >99% 순도)을 얻었다.
실시예 2: 2-메틸-프로판-2-술핀산(1,2-디플루오로-5,11-디히드로-10-티아-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일)-아미드의 제조
Figure pct00046
2-메틸-프로판-2-설핀산(1,2-디플루오로-11H-10-티아-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-아미드(3.65g, 10mmole)의 용액에 수화물 THF(테트라하이드로푸란, 70mL)를 첨가하고 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 상기 THF 용액에 BH3DMS(2M)를 적가하고 -5℃내지 0℃의 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 종료를 HPLC로 확인하였다. 메탄올을 천천히 가하고 30분 동안 교반한 후 냉포화(ice-saturated) 식염수(250mL, 0℃~5℃)와 EA(30mL)를 가하고 10분 동안 교반한 후 유기층을 분리하여 추출하였다. 또한, 수상에 EA(20 mL)를 더 첨가하고 5분간 교반한 후 유기상을 다시 분리하여 추출하였다. 추출된 유기상을 합쳤다. MgSO4(15g)를 가하여 물을 제거한 후 여과하고 농축하여 염이 형성되도록 하였다. EA(50mL)를 교반하면서 첨가하였다. 셀라이트(15g)가 포함된 플레이트 필터를 통해 용액을 여과한 후 농축하였다. IPA(이소프로필 알코올, 7mL)를 첨가하고 고체가 완전히 용해될 때까지 가열하였다. 다음으로, 용액을 상온으로 냉각시켜 고체가 석출되도록 하였다. 헥산(50mL)을 천천히 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 헥산(30mL)으로 세척하고, 건조시켜 백색 고체 생성물을 얻었다(2.3g, 63% 수율, >99% 순도, 즉 값(S) :R) >96%).
실시예 3: 1,2-디플루오로-5,11-디히드로-10-티아-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일아민의 제조
Figure pct00047
2-메틸-프로판-2-술핀산(1,2-디플루오로-5,11-디히로-10-티아-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일)-아미드(1.08 g, 2.94 mmole) THF(5 mL) 용액에 디옥산(3.5 mL) 중 4 N HCl을 천천히 첨가하였다. 시약을 완전히 첨가한 후 얼음 배스를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 종료를 HPLC로 확인하였다. 반응 혼합물을 0℃내지 5℃로 냉각한 후, pH 값이 11 내지 12가 될 때까지 4N 수산화나트륨(NaOH)을 천천히 가하였다. EA(20mL)를 가하고 5분간 교반한 후 유기상을 분리하고 추출하였다. 수상에 EA(10 mL)를 더 첨가하고 5분간 교반한 후 유기상을 다시 분리하여 추출하였다. 추출된 유기상을 합쳤다. MgSO4(3g)를 첨가하고, 교반하여 물을 제거한 다음, 여과하고, EA(10mL)로 세척하고, 농축 건조시켰다. EA(3mL)를 첨가한 다음, 헵탄(30mL)을 천천히 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 백색 고체 생성물을 얻었다(0.658g, 85% 수율, >99% 순도, 즉 값(S: R) >97%).
실시예 4: 화학식 2a-1-1의 제조
화학식 2a-1-1
Figure pct00048
1-((3-벤자일옥시-4-옥소-4H-피란-2-일)-히드록시-메틸)-시클로프로판카르브알데히드 (360 g, 1.2 mole), 1,2-디플루오로-5,11-디히드로-10-티아-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일아민(263g, 1mol), THF(5L) 및 아세트산(90mL)을 10L 3구-병에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5±5℃로 냉각하고 10분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3(sodium triacetoxyborohydride, 165 g/30분당, 3회)를 첨가하고, 5±5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 MeOH(메탄올, 500mL)를 넣고 10분간 교반한 후 포화 식염수(5L)와 EA(2L)를 넣고 10분간 교반한 후 EA층을 회수하였다. 수상에 EA(1 L)를 더 첨가하고 5분간 교반한 후 수상을 분리하여 제거하였다. 수집된 상을 합쳤다. MgSO4(150g)를 가하고 10분간 교반하여 물을 제거한 후 여과 및 농축하여 화합물(IIa-1-1)을 수득하고 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 5: 화학식 2a-2-1의 화합물의 제조
화학식 2a-1-1 화학식 2a-2-1
Figure pct00049
상기 단계의 조 잔류물을 5±5℃에서 아세트산(3.6L) 및 H2O(1L)에서 10분 동안 교반한 후, NaNO2(아질산나트륨, 69g/30분당, 3회)를 첨가하고, 5℃내지 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얼음 H2O를 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 여과한 다음, H2O(1.5 L)로 세척하였다. EA(3 L)를 첨가하여 고체를 녹인 후, 포화 식염수(1.5 L)를 첨가하여 10분간 교반한 후 수상을 분리하여 제거하였다. MgSO4(150g)를 넣고 10분간 교반하여 물을 제거하고 여과한 후 농축하였다. IPA(500mL)를 첨가하고 50℃로 가열하고 10분간 교반하였다. 다음으로, 반응 혼합물을 40℃로 냉각시킨 후, 헥산(3 L)을 천천히 첨가하였다. 시약을 완전히 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 여과하고 건조하여 화합물 (IIa-2-1) (540 g, 93.7% 수율, 99.28% 순도)를 얻었다.
실시예 6: 화학식 3-1의 화합물의 제조
화학식 2a-2-1 화학식 3-1
Figure pct00050
THF(1.2L), H2O(800mL) 및 AcOH(아세트산, 100mL)에 녹인 Zn(80g) 용액을 교반하고 60℃로 가열하였다. 화학식 IIa-2-1의 화합물(115g)을 THF(300mL)에 녹인 후 상기 용액에 천천히 적가하고 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 여과하고, 2N NaOH로 pH가 약 7 내지 8이 되도록 조정한 후, 유기상을 분리하여 수집하였다. 수상에 EA(500 mL)를 더 첨가하고 5분간 교반한 후 유기상을 다시 분리하여 수집하였다. 수집된 유기상을 합하였다. MgSO4(40g)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하고, 여과하고, EA(100mL)로 세척한 후, 농축시켰다. EA(200 mL)를 넣고 교반한 후 50℃로 가열하여 고체를 석출시켰다. 10분 동안 교반한 후 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, MTBE(methyl tert-butyl ether, 200mL)를 첨가하고 30분 동안 교반한 후 헵탄(300mL)을 천천히 첨가하였다. 시약을 완전히 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 여과하고, MTBE/헵탄(1:1, 100 mL, 0℃내지 5℃으로 세척하고, 진공 건조(45℃내지 50℃)하여 화학식 3-1의 화합물(52g, 48% 수율, 94% 순도)을 얻었다.
실시예 7: 화학식 4-1의 화합물의 제조
화학식 3-1 화학식 3-1-a 화학식 4-1
Figure pct00051
화학식 3-1의 화합물 (172g, 320mmol) DCM(디클로로메탄, 3.6L) 용액에 DMP(2,2-디메톡시프로판, 58g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 약 40℃로 1시간 동안 가열한 후, 25℃내지 30℃로 냉각하였다. DMP(58g)를 첨가하고 약 40℃로 가열하고 1시간 동안 교반한 후 다시 25℃내지 30℃로 냉각하였다. DMP(30g)를 첨가하고 약 40℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, DCM(400 mL)으로 세척한 다음, 교반 하에 H2O(4 L)에 첨가하였다. NaHCO3(중탄산나트륨, 174g)를 천천히 첨가한 후, Na2S2O3·5H2O(티오황산나트륨, 296g)를 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 수상을 제거하고 MgSO4를 넣고 10분간 교반하여 물을 제거한 후 여과 및 농축하여 화합물(III-1-a)을 얻었으며, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
3L 3구 병에 화학식 3-1-a의 화합물(133g), LiCl(염화리튬, 66.3g), DMA(디메틸아세트아미드, 520mL)를 넣고 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃ 내지 10℃로 냉각하고 THF(700mL), 0.5N HCl(1.4L)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. DCM(1.4L)을 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 추출한 다음, H2O(1.4L)로 2회 세척하였다. MgSO4(80g)와 활성탄(80g)을 넣고 30분간 교반한 후 여과하고 농축하여 DCM과 THF를 제거하고 고체를 석출시켰다. THF(200mL)를 넣고 10분간 교반한 후 MTBE(1.4L)를 넣고 상온에서 2시간 교반한 후 여과하고 MTBE(230mL)로 세척한 후 진공건조(40℃ 내지 45℃)하여 화합식 4-1의 화합물을 얻었다(115.8g, 80% 수율, 99% 순도).
기타 실시예
본 개시에 개시된 모든 특징은 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 개시물에 개시된 각각의 특징은 동일하거나, 동등하거나 유사한 목적을 제공하는 대안적인 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 개시된 각 특징은 일련의 동등하거나 유사한 특징의 예일 뿐이다.
이상의 설명으로부터 당업자는 본 발명의 특징을 용이하게 확인할 수 있으며, 그 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 용도 및 조건에 맞게 본 발명을 다양하게 변경 및 변형할 수 있다. 따라서, 다른 실시예는 또한 다음 청구범위의 범위 내에 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00052

    상기 R1은 할로겐; R1'은 할로겐; 및 *는 R-거울상 이성질체 또는 S-거울상 이성질체임.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 화학식 1a 또는 화학식 1b로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 1a]
    Figure pct00053

    [화학식 1b]
    Figure pct00054
    .
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00055
    또는
    Figure pct00056
    인 화합물 또는 이의 염.
  4. 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 2]
    Figure pct00057

    상기 R1은 할로겐; R1'은 할로겐; R2는 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬; R3는 수소, NO, 또는 NH2; m은 0, 1, 2 또는 3; P는 보호기이고; *는 R-거울상 이성질체, S-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타냄.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 화합물은 화학식 2a 또는 화학식 2b로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 2a]
    Figure pct00058

    [화학식 2b]
    Figure pct00059
    .
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 화합물은 화학식 2a-1, 화학식 2a-2, 화학식 2b-1 또는 화학식 2b-2로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 2a-1]
    Figure pct00060

    [화학식 2a-2]
    Figure pct00061

    [화학식 2b-1]
    Figure pct00062

    [화학식 2b-2]
    Figure pct00063
    .
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00064
    ,
    Figure pct00065
    ,
    Figure pct00066
    , 또는
    Figure pct00067
    인, 화합물 또는 이의 염.
  8. 화학식 1-1의 화합물을 할로겐 또는 C1-3 알킬을 포함하는 하나 이상의 그룹으로 치환 또는 비치환된 (S)-C1-5 알킬설핀아미드 또는 (S)-(-)-메틸벤질아민과 접촉함으로써 축합 반응을 수행하여, 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    [화학식 1-1]
    Figure pct00068

    [화학식 1a]
    Figure pct00069

    상기 R1은 할로겐, R1'은 할로겐임.
  9. 청구항 8에 있어서, 환원 단계를 더 포함하는 방법.
  10. 화학식 1-2의 화합물을 화학식 1a의 화합물과 반응시켜 화학식 2a-1의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 2a-1의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    [화학식 1-2]
    Figure pct00070

    [화학식 1a]
    Figure pct00071

    [화학식 2a-1]
    Figure pct00072

    상기 R1은 할로겐; R1'은 할로겐; R2는 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬; R3는 수소, NO, 또는 NH2; m은 0, 1, 2 또는 3; P는 보호기임.
  11. 청구항 10에 있어서, 화학식 1-1의 화합물을 할로겐 또는 C1-3 알킬을 포함하는 하나 이상의 그룹으로 치환 또는 비치환된 (S)-C1-5 알킬설핀아미드 또는 (S)-(-)-메틸벤질아민과 접촉함으로써 축합 반응을 수행하여, 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법:
    [화학식 1-1]
    Figure pct00073

    [화학식 1a]
    Figure pct00074
    .
  12. 청구항 10에 있어서, 화학식 2a-1의 화합물을 니트로소화 반응시켜 화학식 2a-2의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법:
    [화학식 2a-2]
    Figure pct00075
    .
  13. 청구항 12에 있어서, 화학식 2a-2의 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 3의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법:
    [화학식 3]
    Figure pct00076
    .
  14. 청구항 13에 있어서, 화학식 3의 화합물을 산화 및 탈보호화하여 화학식 4의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법:
    [화학식 4]
    Figure pct00077
    .
  15. 청구항 14에 있어서, 화학식 4의 화합물을 화학식 5로 표시되는 프로드러그 도는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환하는 단계를 더 포함하는 방법:
    [화학식 5]
    Figure pct00078

    상기 G는 프로드러그 그룹임.
KR1020227041293A 2020-05-28 2021-05-28 헤테로사이클릭 화합물의 제조를 위한 중간체의 입체선택적 합성 KR20230016637A (ko)

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