TWI796701B - 用於製備雜環化合物的中間體立體選擇性合成 - Google Patents

用於製備雜環化合物的中間體立體選擇性合成 Download PDF

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鄒先岩
莊世杰
嚴啟峰
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Abstract

本揭露提供一種可用於製備作為帽依賴性核酸內切酶抑制劑的雜環衍生物的中間體立體選擇性合成。本揭露提供的合成方法具有操作簡單、更高產率以及立體選擇性相對可控的優點，因而適合規模化生產。

Description

用於製備雜環化合物的中間體立體選擇性合成
本揭露係關於用於生產一種經取代的雜環化合物的立體選擇性方法。另外，本揭露還係關於用於製備該經取代的雜環化合物的新穎中間體。
帽依賴性核酸內切酶(Cap-dependent endonuclease)是抑制流感病毒mRNA合成的必要酵素，帽依賴性核酸內切酶抑制劑被發現可有效抑制A型和B型流感病毒，已有數種化合物藉由抑制帽依賴性核酸內切酶而針對流感病毒有效地表現出抗病毒活性。在已公開的PCT申請案WO2019/144089中，首次揭露一種新穎雜環化合物，可作為有效的帽依賴性核酸內切酶抑制劑。在PCT申請案WO2019/144089中，還描述了該雜環化合物的製備方法，其包含使用含有硫原子的外消旋多環化合物作為中間體。然而，在該現有技術中缺乏對該雜環化合物的手性(chirality)合成控制。
本揭露提供一種用於製備雜環化合物的中間體及合成方法， 該合成方法具有簡單的化學單元操作、更高的產率以及可控制的手性，並且適合於工業生產。在一些具體實施例中，本揭露還涉及使用一種立體選擇性中間體來製備雜環化合物的合成方法。
在本揭露的至少一個實施例中，提供如下式(I)表示的中間體或其鹽：
Figure 110119261-A0202-12-0002-56
 其中，R1是鹵素，R1’是鹵素，及「*」代表R對映異構體或S對映異構體。
在本揭露的至少一個實施例中，提供如下式(II)表示的中間體或其鹽：
Figure 110119261-A0202-12-0002-3
 其中，R1是鹵素，R1’是鹵素，R2是氫、氘、鹵素或C1-C6烷基，R3是氫、NO或NH2，m是0、1、2或3，P是保護基，且「*」代表R對映異構體、S對映異構體或是消旋體。
在本揭露的至少一個實施例中，提供製備式(I)中間體的方法。
在本揭露的至少一個實施例中，提供製備式(II)中間體的方法。
為便於理解本文所闡述的發明，下文定義多個術語。
一般而言，本文所使用的命名法及本文所描述的有機化學、醫藥化學及藥理學中的實驗室程序為本技術領域中熟知且常用的彼等命名法及實驗室程序。除非另外定義，否則本文所使用的所有技術及科學術語一般具有與本揭露所屬技術領域中一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。
術語「約」為所屬技術領域中具有通常知識者所理解，並且在使用它的上下文中有所變化。如本文所使用，當涉及諸如量、期間等可測量的數值時，術語「約」意指在包含±20%或±10%的變化，包含±5%、±1%或相對於既定值的±0.1%範圍，這樣的變化適用於所揭露的方法。
術語「鹵素」是指氟、氯、溴或碘原子。
術語「C1-C6烷基」是指含有1至6個(例如1至3個、1至4個和1至5個)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基取代基。C1-C6烷基的實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基及諸如此類的基團。
術語「一個或多個」或「一種或多種」意謂一個或大於一的個數(例如2、3、4、5、6、7或以上)。
術語「保護基」是指其形成致使官能基部分無反應性的部 分。保護基可移除以使該官能基部分恢復至其初始狀態。各種不同保護基及保護試劑(包含羥基保護基)為所屬技術領域中具有通常知識者所熟知及包含揭示於Protective Groups in Organic Synthesis(第4版，T.W.Greene及P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，紐約，2006年)中的化合物。
術語「鹽」是指本揭露的化合物的酸或鹼加成鹽，「鹽」包含「醫藥學上可接受的鹽」。術語「醫藥學上可接受的鹽」是指由醫藥學上可接受的無毒鹼或酸(包含無機或有機鹼以及無機或有機酸)製備而成的鹽。衍生自無機鹼的鹽的實例包含鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、鉀、鈉、鋅或諸如此類的鹽。衍生自醫藥學上可接受的有機無毒鹼的鹽的實例包含下述者的鹽：一級胺、二級胺、三級胺、天然存在的經取代胺、環胺、精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、異丙胺、賴胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌
Figure 110119261-A0202-12-0004-55
、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺丁三醇或諸如此類的鹽。當本揭露使用的化合物為鹼性時，其鹽可以由醫藥學上可接受的無機酸和有機酸製備而成，這類的無機酸的實例包含但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸或諸如此類的無機酸；這類的有機酸的實例包含但不限於甲酸、乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、羥乙酸、琥珀酸、戊酸、富馬酸、丙二酸、苦味酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、蘋果酸、扁桃酸、檸檬酸、酒石酸、吡喃糖苷酸(例如葡萄醣醛酸或半乳醣醛酸)、胺基酸(例如天冬胺酸、戊二酸或麩胺酸)、芳香族酸(例如苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲 酸、萘甲酸或肉桂酸)或諸如此類的有機酸。將理解的是，如本文所使用的對本揭露的化合物所提及的也意指包含其醫藥學上可接受的鹽。
本文的揭露內容首先提供下式(I)表示的中間體或其鹽：
Figure 110119261-A0202-12-0005-7
 其中，R1是鹵素，R1’是鹵素，且「*」代表R對映異構體或S對映異構體。在至少一個實施例中，R1是氟及R1’是氟。
在至少一個實施例中，式(I)的中間體可以由式(Ia)或式(Ib)表示：
Figure 110119261-A0202-12-0005-5
在一些實施例中，式(I)的中間體是
Figure 110119261-A0202-12-0005-6
或
Figure 110119261-A0202-12-0005-4
本揭露還提供式(II)表示的中間體：
Figure 110119261-A0202-12-0006-8
 其中，R1是鹵素，R1’是鹵素，R2是氫、氘、鹵素或C1-C6烷基，R3是氫、NO或NH2，m是0、1、2或3，P是保護基，及「*」代表R對映異構體、S對映異構體或是消旋體。在至少一個實施例中，R1是氟且R1’是氟。在一些實施例中，R2是氫、氘或甲基。在一些實施例中，R2是氫。在一些實施例中，R3是氫或NO。在一些實施例中，m是0。在一些實施例中，保護基的實例包含但不限於芐基(Bn)、三級丁氧羰基(tert-butyloxycarbonyl，Boc)、芐氧羰基(Cbz)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)、三苯甲基及諸如此類的基團。
在至少一個實施例中，式(II)的中間體可以由式(IIa)或式(IIb)表示：
Figure 110119261-A0202-12-0006-9
 其中，R1、R1’、R2、R3、m和P如前述所定義。
在一些實施例中，式(IIa)的中間體可以由式(IIa-1)或式(IIa-2)表示：
Figure 110119261-A0202-12-0007-12
 其中，R1、R1’、R2、m和P如前述所定義。
在至少一個實施例中，式(IIb)的中間體可以由式(IIb-1)或式(IIb-2)表示：
Figure 110119261-A0202-12-0007-11
 其中，R1、R1’、R2、m和P如前述所定義。
在一些實施例中，式(II)的中間體是
Figure 110119261-A0202-12-0007-10
、
Figure 110119261-A0202-12-0008-13
在本揭露的一態樣中，涉及由式(I)化合物製備成式(II)化合物的方法。
在至少一個實施例中，本揭露提供一種製備式(IIa-1)化合物的方法，其包含使式(I-2)化合物與式(Ia)化合物反應如下：
Figure 110119261-A0202-12-0008-14
 該反應在惰性溶劑、適當的酸和還原劑的存在下，溫度約為-20℃至約30℃(例如-15℃至25℃、-10℃至20℃、-5℃至15℃、0℃至10℃、0℃至5℃及5℃至10℃)的條件下進行，以形成式(IIa-1)化合物或其鹽；其中，R1、R1’、R2、m和P如前述所定義。
在至少一個實施例中，惰性溶劑的實例包含但不限於甲苯、四氫呋喃(tetrahydrofuran，THF)、甲基第三丁基醚(methyl tert-butyl ether，MTBE)、二氯甲烷(dichloromethane，DCM)、乙醚、乙腈、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸第三丁酯、水、甲醇、異丙醇、乙二醇、乙醇、丙醇、己烷、庚烷或諸如此類的惰性溶劑，或其等的混合物；在至少一個實 施例中，惰性溶劑是甲苯、四氫呋喃(THF)、甲基第三丁基醚(MTBE)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸第三丁酯、水、己烷、庚烷或諸如此類的惰性溶劑，或其等的混合物。
在至少一個實施例中，適當的酸的實例包含但不限於乙酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸或諸如此類的酸，或其等的混合物。在至少一個實施例中，適當的酸是乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、酒石酸、苯甲酸、草酸、琥珀酸或諸如此類的酸，或其等的混合物。
在至少一個實施例中，還原劑的實例包含但不限於硼氫化鈉(NaBH4)、三乙醯氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)、氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)、硼氫化鋰(LiBH4)、硼氫化鉀(KBH4)或諸如此類的還原劑，或其等的混合物。
在至少一個實施例中，製備式(IIa-1)化合物的方法進一步包含使式(IIa-1)化合物進行亞硝化反應(nitrosation reaction)以得到式(IIa-2)化合物或其鹽：
Figure 110119261-A0202-12-0009-15
 該反應在惰性溶劑、適當的酸和亞硝酸鹽的存在下，溫度約為-20℃至約30℃(例如-15℃至25℃、-10℃至20℃、-5℃至15℃、0℃至10℃、0℃至5℃及 5℃至10℃)的條件下進行；其中，R1、R1’、R2、m和P如前述所定義。
在至少一個實施例中，惰性溶劑的實例包含但不限於甲苯、四氫呋喃(THF)、甲基第三丁基醚(MTBE)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、乙腈、丙酮、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸第三丁酯、水、甲醇、異丙醇、乙二醇、乙醇、丙醇、己烷、庚烷或諸如此類的惰性溶劑，或其等的混合物。在至少一個實施例中，惰性溶劑是甲苯、四氫呋喃(THF)、甲基第三丁基醚(MTBE)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸第三丁酯、水、甲醇、異丙醇、乙二醇、己烷、庚烷或諸如此類的惰性溶劑，或其等的混合物。
在至少一個實施例中，適當的酸的實例包含但不限於乙酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸或諸如此類的酸，或其等的混合物。
在至少一個實施例中，亞硝酸鹽的實例包含但不限於亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、亞硝酸鈣、亞硝酸戊酯、亞硝酸異戊酯、亞硝酸丁酯或亞硝酸異丁酯。
在一些實施例中，前述製備式(IIa-2)化合物的方法還進一步包含將式(IIa-2)化合物進行環化反應以形成式(III)化合物或其鹽：
Figure 110119261-A0202-12-0010-16
 該反應在惰性溶劑、適當的酸和催化劑的存在下，溫度約為30℃至約80℃ (例如35℃至75℃、40℃至70℃、45℃至65℃、50℃至60℃、55℃至60℃及50℃至55℃)的條件下進行；其中，R1、R1’、R2、m和P如前述所定義。
在一些實施例中，惰性溶劑的實例包含但不限於甲苯、四氫呋喃(THF)、甲基第三丁基醚(MTBE)、乙醚、乙腈、丙酮、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸第三丁酯、水、甲醇、異丙醇、乙二醇、乙醇、丙醇、己烷、庚烷或諸如此類的惰性溶劑，或其等的混合物。
在至少一個實施例中，適當的酸的實例包含但不限於乙酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸或諸如此類的酸，或其等的混合物。
在至少一個實施例中，催化劑的實例包含但不限於鋅、鐵、錳、銅、鎳、鈷或諸如此類的催化劑，或其等的混合物。
在一些實施例中，前述製備式(III)化合物的方法還包含對式(III)化合物進行氧化和脫保護反應以形成式(IV)化合物或其鹽：
Figure 110119261-A0202-12-0011-57
 其中，R1、R1’、R2和m如前述所定義；其中，氧化反應在第一溶劑和氧化劑的存在下，溫度約為20℃至約60℃(例如25℃至55℃、30℃至50℃、35℃至45℃、40℃至45℃、40℃至50℃及45℃至50℃)的條件下進行；以及其中，脫保護反應在第二溶劑、催化劑和適當的酸的存在下，溫度約為60℃至約100℃(例如65℃至95℃、70℃至90℃、75℃至85℃、75℃至80℃或80℃至 85℃)的條件下進行。
在至少一個實施例中，第一溶劑的實例包含但不限於甲苯、四氫呋喃(THF)、甲基第三丁基醚(MTBE)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、乙腈、丙酮、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸第三丁酯、水、己烷、庚烷或諸如此類的溶劑，或其等的混合物。
在至少一個實施例中，氧化劑的實例包含但不限於戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)、二氧化錳、2-碘氧基苯甲酸、高釕酸四正丙基銨/N-甲基嗎啉-N-氧化物(TPAP/NMO)、氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、重鉻酸吡啶鎓(PDC)、高碘酸鈉、二甲基亞碸、次氯酸鈉、斯文氧化試劑(Swern oxidation reagent)或諸如此類的氧化劑。
在至少一個實施例中，第二溶劑的實例包含但不限於甲苯、四氫呋喃(THF)、甲基第三丁基醚(MTBE)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、乙腈、丙酮、碳酸二甲酯、二甲基乙醯胺、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸第三丁酯、水、己烷、庚烷或諸如此類的溶劑，或其等的混合物。
在至少一個實施例中，適當的酸的實例包含但不限於乙酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸或諸如此類的酸，或其等的混合物。
在至少一個實施例中，催化劑的實例包含但不限於氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰、溴化鎂、氯化鎂、碘化鎂、氯化鋅、四正丁基溴化銨、四正丁基氯化銨或諸如此類的催化劑，或其等的混合物。
在一些實施例中，製備式(III)化合物的方法進一步包含：
(1)進行式(III)化合物的氧化反應以形成式(III-a)化合物或其鹽：
Figure 110119261-A0202-12-0013-19
 該反應在第一溶劑和氧化劑的存在下，溫度約為20℃至約60℃(例如25℃至55℃、30℃至50℃、35℃至45℃、40℃至45℃、40℃至50℃及45℃至50℃)的條件下進行；以及
(2)進行式(III-a)化合物的脫保護反應以形成式(IV)化合物或其鹽：
Figure 110119261-A0202-12-0013-18
 該反應在第二溶劑、催化劑和適當的酸的存在下，溫度約為60℃至約100℃(例如65℃至95℃、70℃至90℃、75℃至85℃、80℃至85℃及75℃至80℃)的條件下進行；其中，R1、R1’、R2和m如前述所定義。
在至少一個實施例中，第一溶劑的實例包含但不限於甲苯、四氫呋喃(THF)、甲基第三丁基醚(MTBE)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、乙腈、丙酮、碳酸二甲酯、二甲基乙醯胺、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸第三丁酯、水、己烷、庚烷或諸如此類的溶劑，或其等的混合物。
在至少一個實施例中，氧化劑的實例包含但不限於戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)、二氧化錳、2-碘氧基苯甲酸、高釕酸四正丙基銨/N-甲基嗎啉-N-氧化物(TPAP/NMO)、氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、 重鉻酸吡啶鎓(PDC)、高碘酸鈉、二甲基亞碸、次氯酸鈉、斯文氧化試劑或諸如此類的氧化劑。
在至少一個實施例中，第二溶劑的實例包含但不限於甲苯、四氫呋喃(THF)、甲基第三丁基醚(MTBE)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、乙腈、丙酮、碳酸二甲酯、二甲基乙醯胺、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸第三丁酯、水、己烷、庚烷或諸如此類的溶劑，或其等的混合物。
在至少一個實施例中，適當的酸的實例包含但不限於乙酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸或諸如此類的酸，或其等的混合物。
在至少一個實施例中，催化劑的實例包含但不限於氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰、溴化鎂、氯化鎂、碘化鎂、氯化鋅、四正丁基溴化銨、四正丁基氯化銨或諸如此類的催化劑，或其等的混合物。
在一些實施例中，本揭露的化合物可以藉由已知的方法轉化為前藥。舉例而言，前述製備式(IV)化合物的方法進一步包含將式(IV)化合物轉化為具有下式(V)的前藥或其醫藥學上可接受的鹽：
Figure 110119261-A0202-12-0014-21
 該轉化在惰性溶劑、適當的鹼和催化劑的存在下，溫度約為30℃至約80℃(例如35℃至75℃、40℃至70℃、45℃至65℃、50℃至60℃、50℃至55℃及55℃至60℃)的條件下進行；其中，R1、R1’、R2和m如前述所定義；其中， G是任何適當的前藥基團。
在至少一個實施例中，前藥基團的實例包含但不限於
Figure 110119261-A0202-12-0015-23
、
Figure 110119261-A0202-12-0015-22
在至少一個實施例中，惰性溶劑的實例包含但不限於甲苯、四氫呋喃(THF)、甲基第三丁基醚(MTBE)、DMA、乙醚、乙腈、丙酮、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸第三丁酯、水、甲醇、異丙醇、乙二醇、乙醇、丙醇、己烷、庚烷或諸如此類的惰性溶劑，或其等的混合物。
在至少一個實施例中，適當的鹼的實例包含但不限於無機鹼，例如鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀)、鹼金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫(Cs2CO3))、鹼金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)、鹼金屬醇鹽(例如甲醇鈉、甲醇鉀)或有機鹼，或諸如此類的鹼，或其等的混合物。
在至少一個實施例中，催化劑的實例包含但不限於碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀、溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、四丁基溴化銨(TBAB)或諸如此類的催化劑，或其等的混合物。
在本揭露的另一態樣中，提供製備式(I)化合物的R對映異構體或S對映異構體，或其鹽的方法：
Figure 110119261-A0202-12-0016-27
 該方法包含在過渡金屬催化劑和惰性溶劑的存在下，將式(I-1)化合物：
Figure 110119261-A0202-12-0016-26
 與(R)形式或(S)形式的手性拆分劑接觸，例如C1-C6烷基亞磺醯胺及未經取代或經一個或多個鹵素或C1-C3烷基取代的甲基芐胺，藉以進行式(I-1)化合物的縮合反應(condensation)；接著，在惰性溶劑的存在下，以適當的還原劑(例如硼烷試劑)進行還原；以及以無機酸進行處理以除去保護基部分(例如亞磺醯基部分或乙苯部分)。
在至少一個實施例中，製備式(Ia)化合物或其鹽的方法
Figure 110119261-A0202-12-0016-25
 包含在過渡金屬催化劑和惰性溶劑的存在下，將式(I-1)化合物：
Figure 110119261-A0202-12-0016-24
 與(S)-C1-C6烷基亞磺醯胺、或是未經取代或經一個或多個包含鹵素或C1-C3烷基基團取代的(S)-(-)-甲基芐胺接觸，藉以進行式(I-1)化合物的縮合反應；在惰性溶劑的存在下，溫度約為-30℃至約30℃(例如-25℃至25℃、-20℃至20℃、-15℃至15℃、-10℃至10℃、-10℃至5℃、-5℃至5℃、- 5℃至0℃及0℃至5℃)的條件下，以適當的還原劑(例如硼烷試劑)進行還原；以及以無機酸進行處理以除去亞磺醯基部分或乙苯部分；其中，R1是鹵素，R1’是鹵素。
在至少一個實施例中，過渡金屬催化劑的實例包含但不限於乙醇鈦、甲醇鈦、異丙醇鈦、第三丁醇鈦或諸如此類的過渡金屬催化劑。
在至少一個實施例中，硼烷試劑的實例包含但不限於BH3DMS、BH3-THF、BMS、BH3-Et2NPH或諸如此類的硼烷試劑。
在至少一個實施例中，惰性溶劑的實例包含但不限於甲苯、四氫呋喃(THF)、甲基第三丁基醚(MTBE)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸第三丁酯、水、甲醇、異丙醇、乙二醇、乙醇、丙醇、己烷、庚烷或諸如此類的惰性溶劑，或其等的混合物。
在至少一個實施例中，無機酸的實例包含但不限於鹽酸、正磷酸、三氟乙酸、乙酸、三氟甲烷磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、硝酸、硫酸或諸如此類的無機酸，或其等的混合物。
在一些實施例中，製備式(Ia)化合物或其鹽的方法
Figure 110119261-A0202-12-0017-29
，包含：
(1)在過渡金屬催化劑和第一溶劑的存在下，將式(I-1)化合物：
Figure 110119261-A0202-12-0017-28
 與手性拆分劑接觸，例如(S)-C1-C6烷基亞磺醯胺、或未經取代或經一個或 多個包含鹵素或C1-C3烷基基團取代的(S)-(-)-甲基芐胺，藉以進行縮合反應以形成式(I-1a)或式(I-1b)化合物或其鹽：
Figure 110119261-A0202-12-0018-30
 其中，R1是鹵素，R1’是鹵素，R4是C1-C6烷基以及R5是鹵素或C1-C3烷基；其中，過渡金屬催化劑可為乙醇鈦、甲醇鈦、異丙醇鈦、第三丁醇鈦或諸如此類的過渡金屬催化劑；其中，第一溶劑包含但不限於甲苯、四氫呋喃(THF)、甲基第三丁基醚(MTBE)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸第三丁酯、水、甲醇、異丙醇、乙二醇、乙醇、丙醇、己烷、庚烷或諸如此類的溶劑，或其等的混合物；
(2)以適當的還原劑(例如硼烷試劑)還原式(I-1a)或式(I-1b)化合物，以形成式(I-1a-1)或式(I-1b-1)化合物或其鹽：
Figure 110119261-A0202-12-0018-31
 該還原反應在第二溶劑的存在下，溫度約為-30℃至約30℃(例如-25℃至25℃、-20℃至20℃、-15℃至15℃、-10℃至10℃、-10℃至5℃、-5℃至5℃、-5℃至0℃及0至5℃)的條件下進行；其中，該還原劑可為BH3DMS、BH3-THF、BMS、BH3-Et2NPH或諸如此類的還原劑；其中，該第二溶劑可為甲苯、四氫呋喃(THF)、甲基第三丁基醚(MTBE)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、乙 腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸第三丁酯、水、甲醇、異丙醇、乙二醇、乙醇、丙醇、己烷、庚烷或諸如此類的溶劑，或其等的混合物；以及
(3)以無機酸進行處理以除去式(I-1a-1)化合物的亞磺醯基部分；其中，無機酸可為鹽酸、正磷酸、三氟乙酸、乙酸、三氟甲烷磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、硝酸、硫酸或諸如此類的無機酸，或其等的混合物；或以適當的試劑，例如氫化試劑，進行處理以除去式(I-1b-1)化合物的乙苯部分。
在至少一個實施例中，製備式(IIa-1)化合物的方法進一步包含在過渡金屬催化劑和惰性溶劑的存在下，藉由式(I-1)化合物與(S)-C1-C6烷基亞磺醯胺(例如(S)-(-)-2-丙烷亞磺醯胺)反應而製備式(Ia)化合物；在惰性溶劑的存在下，以適當的還原劑(例如硼烷試劑)進行還原；以及以無機酸進行處理以除去亞磺醯基部分。
無需進一步闡述，所屬技術領域中具有通常知識者可以基於以上描述，以最大程度來使用本揭露，因此，以下具體實施例應被解釋為僅是說明性的，而不以任何方式限制本揭露的其餘部分，本揭露引用的出版物全文則以引用方式併入本文。
實施例
實施例1：2-甲基-丙烷-2-亞磺酸(1,2-二氟-11H-10-硫雜二苯并[a,d]環庚-5-亞烷基)-醯胺的製備
Figure 110119261-A0202-12-0019-32
於1,2-二氟-11H-10-硫雜二苯并[a,d]環庚-5-酮(21克，80毫莫耳)和(S)-(-)-2-丙烷亞磺醯胺(11.6克)的甲苯(toluene)溶液中添加乙醇鈦(Ti(OEt)4，65克)，將反應混合物在負壓下加熱至55℃並持續攪拌5小時，接著將反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(EA，80毫升)，然後加入1N鹽酸水溶液(250毫升)，攪拌10分鐘，然後再加入乙酸乙酯(200毫升)，攪拌3分鐘，分層萃取，將分離出的水層移除以得到有機層，加入硫酸鎂(15克)，攪拌5分鐘、過濾並濃縮；接著，加入乙酸乙酯(20毫升)並攪拌，然後緩慢加入庚烷(200毫升)且析出固體。將混合物於室溫下攪拌4小時，以庚烷(50毫升)洗滌並乾燥以得到黃色固體產物(25.5克，產率87.3%，純度>99%)。
實施例2：2-甲基-丙烷-2-亞磺酸(1,2-二氟-5,11-二氫-10-硫雜二苯并[a,d]環庚-5-基)-醯胺的製備
Figure 110119261-A0202-12-0020-58
於2-甲基-丙烷-2-亞磺酸(1,2-二氟-11H-10-硫雜二苯并[a,d]環庚-5-亞烷基)-醯胺(3.65克，10毫莫耳)的溶液中添加無水四氫呋喃(andydrate THF，70毫升)並攪拌，將反應混合液冷卻至-10℃，接著將BH3DMS(2M)滴加到上述的THF溶液中，在-5℃至0℃的溫度下攪拌2小時，藉由高效液相層析(HPLC)來確認反應終結；然後，緩慢加入甲醇，攪拌30分鐘，並加入冰的飽和鹽水(250毫升，0℃至5℃)和乙酸乙酯(30毫升)， 攪拌10分鐘，接著靜置分層並萃取有機層，於水層再添加乙酸乙酯(20毫升)，攪拌5分鐘，靜置分層並再次萃取有機層，將有機層合併，加入硫酸鎂(15克)以移除水，經過濾並濃縮，待有鹽類出現，加入乙酸乙酯(50毫升)攪拌，將該溶液藉由含有矽藻土(15克)的濾板過濾並濃縮，加入異丙醇(IPA，7毫升)，加熱直到固體完全溶解；接著，將溶液冷卻至室溫，使固體析出，緩慢加入己烷(50毫升)，在室溫下攪拌2小時，過濾並使用己烷(30毫升)洗滌、乾燥，以得到白色固體產物(2.3克，產率63%，純度>99%，ee值(S：R)>96%)。
實施例3：1,2-二氟-5,11-二氫-10-硫雜二苯并[a,d]環庚-5-基胺的製備
Figure 110119261-A0202-12-0021-34
於2-甲基-丙烷-2-亞磺酸(1,2-二氟-5,11-二氫-10-硫雜二苯并[a,d]環庚-5-基)-醯胺(1.08克，2.94毫莫耳)的四氫呋喃(5毫升)溶液中緩慢添加4N鹽酸的二噁烷(dioxane，3.5毫升)溶液，完全添加試劑後，將冰浴移除，將反應混合物在室溫下攪拌2小時，藉由HPLC確認反應終結，接著將反應混合物冷卻至0℃至5℃，緩慢加入4N氫氧化鈉直至pH值為11至12，加入乙酸乙酯(20毫升)，攪拌5分鐘，靜置分層並萃取有機層，於水層中再加入乙酸乙酯(10毫升)，攪拌5分鐘，靜置分層並再次萃取有機層，將有機層合併，加入硫酸鎂(3克)，攪拌以移除水，接著過濾，使用乙酸乙酯 (10毫升)洗滌、濃縮並乾燥，加入乙酸乙酯(3毫升)，然後再緩慢添加庚烷(30毫升)，攪拌1小時，過濾並乾燥以得到白色固體產物(0.658克，產率85%，純度>99%，ee值(S：R)>97%)。
實施例4：式(IIa-1-1)化合物的製備
Figure 110119261-A0202-12-0022-35
將1-((3-苯甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-羥基-甲基)-環丙基甲醛(360克，1.2莫耳)、1,2-二氟-5,11-二氫-10-硫雜二苯并[a,d]環庚-5-基胺(263克，1莫耳)、四氫呋喃(5公升)及乙酸(90毫升)添加到10公升的三頸瓶中，將反應混合物冷卻至5±5℃並攪拌10分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3，每30分鐘加一次，每次165克，共3次)，在5±5℃的溫度下攪拌2小時，反應完成後，加入甲醇(MeOH，500毫升)，攪拌10分鐘，接著加入飽和鹽水(5公升)和乙酸乙酯(2公升)，攪拌10分鐘，靜置後收集乙酸乙酯層，於水層再加入乙酸乙酯(1公升)，攪拌5分鐘，靜置分層並移除水層，將收集到的相層合併，加入硫酸鎂(150克)，攪拌10分鐘以移除水，接著過濾並濃縮以得到式(IIa-1-1)化合物，其無需純化即可用於下一步驟。
實施例5：式(IIa-2-1)化合物的製備
Figure 110119261-A0202-12-0023-36
將上述步驟的粗產物在乙酸(3.6公升)和水(1公升)中，於5±5℃溫度下攪拌10分鐘，接著加入亞硝酸鈉(每30分鐘加一次，每次69克，共3次)，在5℃至10℃溫度下攪拌2小時，加入冰水，攪拌30分鐘，然後過濾，再以水(1.5公升)洗滌，加入乙酸乙酯(3公升)以溶解固體，接著加入飽和鹽水(1.5公升)，攪拌10分鐘，靜置分層並移除水層，加入硫酸鎂(150克)，攪拌10分鐘以移除水，過濾並濃縮，添加異丙醇(500毫升)並加熱至50℃，攪拌10分鐘，接著將反應混合物冷卻至40℃，隨後緩慢滴加己烷(3公升)，試劑完全加入後，將反應混合物在室溫攪拌2小時，接著過濾、乾燥以得到式(IIa-2-1)化合物(540克，產率93.7%，純度99.28%)。
實施例6：式(III-1)化合物的製備
Figure 110119261-A0202-12-0023-37
將鋅(80克)在四氫呋喃(1.2公升)、水(800毫升)和乙酸(AcOH，100毫升)的溶液進行攪拌並加熱至60℃，將115克的式(IIa-2-1)化合物溶解於300毫升的四氫呋喃中，然後緩慢的滴加至上述溶液中，在60℃溫度下攪拌2小時，將反應混合物冷卻至室溫，過濾並以2N氫氧化鈉將pH值調整到7至8，接著靜置分層並萃取有機層，於水層中再加入乙酸乙酯(500毫升)，攪拌5分鐘，靜置分層並再次萃取有機層，將有機層合併，加入硫酸鎂(40克)，在室溫下攪拌10分鐘，過濾後使用乙酸乙酯(100毫升)洗滌，接著濃縮，加入乙酸乙酯(200毫升)，攪拌並加熱至50℃，固體析出，攪拌10分鐘後將反應混合物冷卻至室溫，加入甲基第三丁基醚(MTBE，200毫升)並攪拌30分鐘，接著緩慢加入庚烷(300毫升)，試劑完全加入後，將反應混合物在室溫下攪拌2小時，過濾並使用甲基第三丁基醚/庚烷(1：1，100毫升，0℃至5℃)洗滌，真空乾燥(45℃至50℃)得到式(III-1)化合物(52克，產率48%，純度94%)。
實施例7：式(IV-1)化合物的製備
Figure 110119261-A0202-12-0024-38
於式(III-1)化合物(172克，320毫莫耳)的二氯甲烷(DCM，3.6公升)溶液添加2,2-二甲氧基丙烷(DMP，58克)，將反應混合物加熱至約40℃並攪拌1小時，將溫度降至25℃至30℃，接著再加入2,2-二甲氧基丙 烷(58克)，同樣加熱至約40℃並攪拌1小時，將溫度降至25℃至30℃，再次加入2,2-二甲氧基丙烷(30克)，加熱至約40℃並攪拌2小時，隨後將反應混合物冷卻至室溫，過濾並使用二氯甲烷(400毫升)洗滌，接著倒入水(4公升)中攪拌，緩慢添加碳酸氫鈉(174克)，然後再添加硫代硫酸鈉(296克)，攪拌3小時，將水層移除，加入硫酸鎂，攪拌10分鐘以移除水，過濾並濃縮以得到式(III-1-a)化合物，其無需純化即可用於下一步驟。
將式(III-1-a)化合物(113克)、氯化鋰(66.3克)和二甲基乙醯胺(DMA，520毫升)添加到3公升的三頸瓶中，並在80℃溫度下攪拌1小時，接著冷卻至0℃至10℃，加入四氫呋喃(700毫升)和0.5N鹽酸水溶液(1.4公升)並攪拌1小時，加入二氯甲烷(1.4公升)，攪拌5分鐘，經萃取，然後以水(1.4公升)洗滌兩次，加入硫酸鎂(80克)和活性碳(80克)，攪拌30分鐘，過濾並濃縮以移除二氯甲烷和四氫呋喃，固體析出，加入四氫呋喃(200毫升)，攪拌10分鐘，然後緩慢加入甲基第三丁基醚(1.4公升)，在室溫下攪拌2小時，然後過濾，再以甲基第三丁基醚(230毫升)洗滌，接著真空乾燥(40℃至45℃)，得到式(IV-1)化合物(115.8克，產率80%，純度99%)。
其他實施例
說明書中所揭示的所有特徵可以由任意的組合方式結合。說明書中所揭示的各種特徵可以由起到相同、等同或類似目的的特徵所替換。因此，除非另有說明，所揭示的各種特徵僅僅是一系列等同或類似特徵的示例。
藉由以上說明，所屬技術領域中具有通常知識者可以很容易地確定本揭露的主要特徵，同時可以在不背離本揭露的精神和範圍的前提下，對本揭露進行各種改變和改良，以使其適用於各種應用和條件。因此，其他的實施方式也在所附申請專利範圍之內。
Figure 110119261-A0202-11-0001-1

Claims (15)

  1. 一種如式(I)所示的化合物或其鹽：
    Figure 110119261-A0305-02-0028-1
     其中，R1係鹵素；R1’係鹵素；以及「*」代表R對映異構體或S對映異構體。
  2. 如請求項1所述的化合物或其鹽，其中，該化合物係以式(Ia)或式(Ib)表示：
    Figure 110119261-A0305-02-0028-2
  3. 如請求項2所述的化合物或其鹽，其中，該化合物係：
    Figure 110119261-A0305-02-0028-3
  4. 一種如式(II)所示的化合物或其鹽：
    Figure 110119261-A0305-02-0029-4
     其中，R1係鹵素；R1’係鹵素；R2係氫、氘、鹵素或C1-C6烷基；R3係氫、NO或NH2；m係0、1、2或3；P係保護基；以及「*」代表R對映異構體、S對映異構體或消旋體。
  5. 如請求項4所述的化合物或其鹽，其中，該化合物係以式(IIa)或式(IIb)表示：
    Figure 110119261-A0305-02-0029-5
  6. 如請求項5所述的化合物或其鹽，其中，該化合物係以式(IIa-1)、式(IIa-2)、式(IIb-1)或式(IIb-2)表示：
    Figure 110119261-A0305-02-0030-7
  7. 如請求項6所述的化合物或其鹽，其中，該化合物係：
    Figure 110119261-A0305-02-0030-8
  8. 一種製備式(Ia)化合物或其鹽的方法：
    Figure 110119261-A0305-02-0030-9
     其中，R1係鹵素，以及R1’係鹵素；該方法包括藉由使式(I-1)化合物與(S)-C1-C6烷基亞磺醯胺或未經取代或經一個或多個包含鹵素或C1-C3烷基基團取代的(S)-(-)-甲基芐胺接觸進行縮合反應，以形成該式(Ia)化合物或其鹽；
    Figure 110119261-A0305-02-0031-10
  9. 如請求項8所述的方法，進一步包括還原步驟。
  10. 一種製備式(IIa-1)化合物或其鹽的方法：
    Figure 110119261-A0305-02-0031-11
     其中，R1係鹵素；R1’係鹵素；R2係氫、氘、鹵素或C1-C6烷基；m係0、1、2或3；以及P係保護基；該方法包括使式(I-2)化合物與式(Ia)化合物反應：
    Figure 110119261-A0305-02-0032-30
     以得到該式(IIa-1)化合物或其鹽。
  11. 如請求項10所述的方法，進一步包括藉由使式(I-1)化合物與(S)-C1-C6烷基亞磺醯胺或未經取代或經一個或多個包含鹵素或C1-C3烷基基團取代的(S)-(-)-甲基芐胺接觸進行縮合反應，以形成式(Ia)化合物或其鹽：
    Figure 110119261-A0305-02-0032-13
  12. 如請求項10所述的方法，進一步包括使該式(IIa-1)化合物進行亞硝化反應，以形成式(IIa-2)化合物或其鹽：
    Figure 110119261-A0305-02-0032-12
  13. 如請求項12所述的方法，進一步包括使該式(IIa-2)化合物進行環化反應，以形成式(III)化合物或其鹽：
    Figure 110119261-A0305-02-0033-15
  14. 如請求項13所述的方法，進一步包括使該式(III)化合物進行氧化和脫保護反應，以得到式(IV)化合物或其鹽：
    Figure 110119261-A0305-02-0033-16
  15. 如請求項14所述的方法，進一步包括將該式(IV)化合物轉化為如式(V)所示的前藥或其醫藥學上可接受的鹽：
    Figure 110119261-A0305-02-0033-17
     其中，G是前藥基團，且該前藥基團係選自
    Figure 110119261-A0305-02-0033-18
    、
    Figure 110119261-A0305-02-0033-19
    、
    Figure 110119261-A0305-02-0033-20
    、
    Figure 110119261-A0305-02-0033-21
    、
    Figure 110119261-A0305-02-0033-29
    、
    Figure 110119261-A0305-02-0033-28
    、
    Figure 110119261-A0305-02-0033-27
    、
    Figure 110119261-A0305-02-0033-26
    、
    Figure 110119261-A0305-02-0033-25
    、
    Figure 110119261-A0305-02-0033-24
    、
    Figure 110119261-A0305-02-0033-23
    和
    Figure 110119261-A0305-02-0033-22
    。
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