CN111777521A - 多构型长链苯基氨基酸类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种多构型长链苯基氨基酸类化合物的合成方法，包括惰性气体保护下，使式I所示化合物与式II所示化合物或其异构体在溶剂和催化剂的存在下，进行反应，制得第一中间体或其异构体；使第一中间体或其异构体在溶剂和催化剂的存在下与H2进行反应，制得第二中间体或其异构体；使第二中间体或其异构体在酸性条件下进行脱保护反应制得式III所示化合物或其异构体；其中，式I所示化合物的结构式为：
式II所示化合物的结构式为：
式III所示化合物的结构式为：
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种多构型长链苯基氨基酸类化合物的合成方法。
背景技术
长链苯基氨基酸类化合物是一类比较重要的医药中间体类的氨基酸，在医药化学领域应用十分广泛。如可用于作为合成组织蛋白酶抑制剂等的中间体。
目前，关于该类氨基酸结构的合成方法较少，而现公布的合成方法，参见专利US20100322855A1中公开的合成方法，路线如下：
合成步骤如下：(1)烧瓶中加入无水乙醇，分批加入钠，搅拌，然后加入乙酰氨基丙二酸二乙酯的乙醇溶液，加热至50℃反应1.5h，然后回流10min，体系变得浑浊并带浅褐色。然后在1h内分2批次加入乙醇，回流4.5天，同时使用TLC监测反应进程。反应结束，后处理得化合物3和乙酰氨基丙二酸二乙酯的混合液，可直接用于下一步。还制备了少量化合物3用于测试。
(2)将步骤(1)制备的混合液与乙酸和盐酸混合，回流反应24h，冷却至室温，过滤，沉淀物用异丙醇洗涤，过滤，真空干燥的纯化合物3；滤液置于冰箱内，体积减少一半，然后过滤，重结晶，得到化合物4(基于化合物2的收率46％)
上述合成方法中，使用的溶剂过多，包括乙醇、盐酸、乙酸等，操作步骤繁琐，反应时间过长，且反应还需采用钠，安全性较低；另一方面，使用的乙酰氨基丙二酸二乙酯容易造成后续步骤乙酰基的残留，且其易刺激眼睛；最终产物化合物4的收率也较低。
发明内容
本发明的目的是提供一种安全高效、易操作、收率高的多构型长链苯基氨基酸类化合物的合成方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种多构型长链苯基氨基酸类化合物的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
(1)惰性气体保护下，使式I所示化合物与式II所示化合物或其异构体在溶剂和催化剂的存在下，进行反应，制得含保护基和炔基的第一中间体或其异构体；
(2)使步骤(1)制得的所述第一中间体或其异构体在溶剂和催化剂的存在下与H2进行反应，制得含保护基的第二中间体或其异构体；
(3)使步骤(2)制得的所述第二中间体或其异构体在酸性条件下进行脱保护反应制得式III所示化合物或其异构体；
其中，所述式I所示化合物的结构式为：
所述式II所示化合物的结构式为：
所述式III所示化合物的结构式为：
式I、式II和式III中，所述R为H、碳原子数1～5的烷基、碳原子数1～3的烷氧基中的一种；所述n为3～6的整数，n′＝n-2。优选地，所述n为3、4或5。
所述式III所示化合物中，所述R在苯环上的取代可以是2、3或4位。
优选地，所述式III所示化合物为：
2-氨基-5-苯基戊酸，其结构式为：
(R)-2-氨基-5-苯基戊酸，其结构式为：
(S)-2-氨基-5-苯基戊酸，其结构式为：
2-氨基-5-(4-甲苯基)戊酸，其结构式为：
(R)-2-氨基-5-(4-甲苯基)戊酸，其结构式为：
(S)-2-氨基-5-(4-甲苯基)戊酸，其结构式为：
2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)戊酸，其结构式为：
(R)-2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)戊酸，其结构式为：
(S)-2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)戊酸，其结构式为：
2-氨基-6-苯基己酸，其结构式为：
(R)-2-氨基-6-苯基己酸，其结构式为：
(S)-2-氨基-6-苯基己酸，其结构式为：
2-氨基-6-(4-甲苯基)己酸，其结构式为：
(R)-2-氨基-6-(4-甲苯基)己酸，其结构式为：
(S)-2-氨基-6-(4-甲苯基)己酸，其结构式为：
2-氨基-6-(4-甲氧基苯基)己酸，其结构式为：
(R)-2-氨基-6-(4-甲氧基苯基)己酸，其结构式为：
(S)-2-氨基-6-(4-甲氧基苯基)己酸，其结构式为：
2-氨基-7-苯基庚酸，其结构式为：
(R)-2-氨基-7-苯基庚酸，其结构式为：
(S)-2-氨基-7-苯基庚酸，其结构式为：
2-氨基-7-(4-甲苯基)庚酸，其结构式为：
(R)-2-氨基-7-(4-甲苯基)庚酸，其结构式为：
(S)-2-氨基-7-(4-甲苯基)庚酸，其结构式为：
2-氨基-7-(4-甲氧基苯基)庚酸，其结构式为：
(R)-2-氨基-7-(4-甲氧基苯基)庚酸，其结构式为：
(S)-2-氨基-7-(4-甲氧基苯基)庚酸，其结构式为：
根据本发明的一些实施方面，步骤(1)中，所述催化剂为Pd(PPh3)2Cl2与CuCl、Pd(PPh3)4与CuI中的一种或几种。优选地，所述催化剂为Pd(PPh3)2Cl2与CuCl，且Pd(PPh3)2Cl2和CuCl的投料摩尔比为1:1.5～2.5。
根据本发明的一些实施方面，步骤(1)中，所述溶剂为四氢吡咯、三乙胺中的一种或几种。优选地，所述溶剂为四氢吡咯，采用四氢吡咯有助于提高产物收率，且不会成盐。
根据本发明的一些实施方面，步骤(1)中，所述式I所示化合物与式II所示化合物的投料摩尔比为1:0.8～1.5。
根据本发明的一些实施方面，步骤(1)中，所述反应在15～35℃下进行。优选地，步骤(1)中，所述反应在22～26℃。反应温度温和，安全，易操作。
根据本发明的一些实施方面，步骤(1)中，所述反应的反应时间为0.5～2h。
根据本发明的一些实施例方面，步骤(1)中，所述反应结束后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，层析纯化，使用体积比20～10:1的石油醚/乙酸乙酯混合液洗脱，得到所述第一中间体。
根据本发明的一些实施方面，步骤(2)中，所述催化剂为Pd/C。
根据本发明的一些实施例方面，步骤(2)中，所述Pd/C以溶液形式投料，其浓度为5～15％。
根据本发明的一些实施方面，步骤(2)中，所述溶剂为乙醇和四氢呋喃的混合液。优选地，所述乙醇与四氢呋喃的体积比1:0.8～1.2。
根据本发明的一些实施方面，步骤(2)中，所述反应在15～35℃下进行。优选地，所述反应在22～26℃下进行。
根据本发明的一些实施方面，步骤(2)中，所述反应的反应时间为1.5～3h。
根据本发明的一些实施方面，步骤(3)中，所述酸性条件使用的酸为三氟乙酸。
根据本发明的一些实施方面，步骤(3)中，所述三氟乙酸以三氟乙酸的二氯甲烷溶液形式投料，其体积浓度为15～30％。
根据本发明的一些实施方面，步骤(3)中，所述反应在15～35℃下进行。
根据本发明的一些实施方面，步骤(3)中，所述反应的反应时间为0.5～2h。
根据本发明的一些实施例方面，步骤(3)中，所述反应结束后，水相由乙酸乙酯提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除溶剂，使用正己烷重结晶，得到所述式III所示化合物。
本发明中，所述合成方法具有如下合成路线：
上述合成方法合成的多构型长链苯基氨基酸类化合物的合成方法在合成及药物化学领域的应用。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明合成方法以碘苯或单取代碘苯和多构型的Boc保护的氨基炔酸(即式II所示化合物)为起始原料，催化剂和溶剂存在下进行反应，得到的第一中间体在催化剂的存在下与H2进行还原反应，然后脱保护，制得产物多构型长链苯基氨基酸类化合物。本发明合成方法，安全高效，操作简便易控制，且产物收率高达87％以上。本发明合成方法还避免使用乙酰氨基丙二酸二乙酯造成后续步骤乙酰基的残留，安全性好。
具体实施方式
不需进一步详细说明，认为本领域熟练技术人员借助前面的描述，可以最大程度的利用本发明。因此，下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本发明而已，并不意味着以任何方式限制本发明范围。
原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。
化合物的结构通过核磁共振(1H-NMR)、(13C-NMR和/或质谱(MS)来确定。NMR测定是用Bruker ACF-400(400MHz)型核磁共振仪，测定溶剂为重水(D2O)或氘代二甲亚砜(DMSO-D6)，TMS为内标。柱层析采用200-300目硅胶(青岛海洋化工厂生产)。
实施例1
2-氨基-5-苯基戊酸的合成
氮气条件下，加入碘苯(2.04g，10mmol)，N-叔丁氧羰基-炔丙基甘氨酸(2.13g，10mmol)，CuCl(0.04g，0.40mmol)，溶解在40mL的四氢吡咯中，然后加入Pd(PPh3)2Cl2(0.14g，0.2mmol)，室温(25℃)搅拌反应1h，反应结束后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋除大部分溶剂，通过硅胶柱色谱层析纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝15/1)洗脱，得到2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-苯基-4-戊炔酸(2.6g)，然后加入10％Pd/C(1.16g)溶于EtOH(15mL)、THF(15mL)混合溶液中，在H2条件下室温(25℃)℃反应2h后，除去溶剂后，再加入20％(V/V)TFA/CH2Cl2(30mL)中，反应混合物室温(25℃)搅拌1h，水相由乙酸乙酯提取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除大部分溶剂，由正己烷重结晶，得到2-氨基-5-苯基戊酸(2.57g)，收率为89％。
对产物2-氨基-5-苯基戊酸进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.26(m,3H),7.15(ddq,2H),3.83(tt,1H),2.55(tt,2H),1.79(m,2H),1.69(pd,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ176.95(dd),142.24(tt),128.55(m),126.41(tq),56.91(ddd),35.12(p),30.84(ddd),26.66(q).
实施例2
(R)-2-氨基-5-苯基戊酸
本例中，以碘苯(10mmol)和(R)-N-叔丁氧羰基-炔丙基甘氨酸(10mmol)为起始原料，其他同实施例1，最终产物(R)-2-氨基-5-苯基戊酸的收率为89％。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.26(m,3H),7.15(ddq,2H),3.83(tt,1H),2.55(tt,2H),1.82(m,2H),1.70(pd,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ176.95(dd),142.24(tt),128.58(m),126.41(tq),56.70(ddd),35.12(p),30.83(td),26.66(q).
实施例3
(S)-2-氨基-5-苯基戊酸
本例中，以碘苯(10mmol)和(S)-N-叔丁氧羰基-炔丙基甘氨酸(10mmol)为起始原料，其他同实施例1，最终产物(S)-2-氨基-5-苯基戊酸的收率为90％。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.26(m,3H),7.15(ddq,2H),3.83(tt,1H),2.55(tt,2H),1.82(m,2H),1.70(pd,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ176.95(dd),142.24(tt),128.57(m),126.41(tq),56.94(ddd),35.12(p),30.84(ddd),26.66(q).
实施例4
2-氨基-5-(4-甲苯基)戊酸
本例中，以4-甲基碘苯(10mmol)和N-叔丁氧羰基-炔丙基甘氨酸(10mmol)为起始原料，其他同实施例1，最终产物2-氨基-5-(4-甲苯基)戊酸的收率为91％。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.12(m,2H),7.04(dt,2H),3.83(tt,1H),2.58(tt,2H),2.34(d,3H),1.80(m,2H),1.69(pd,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ177.10(dd),140.85(td),136.07(d),129.80(m),128.70(dd),56.88(ddd),34.70(p),30.94(ddd),26.72(q),21.10(t).
实施例5
(R)-2-氨基-5-(4-甲苯基)戊酸
本例中，以4-甲基碘苯(10mmol)和(R)-N-叔丁氧羰基-炔丙基甘氨酸(10mmol)为起始原料，其他同实施例1，最终产物(R)-2-氨基-5-(4-甲苯基)戊酸的收率为90％。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.13(m,2H),7.04(dt,2H),3.83(tt,1H),2.58(tt,2H),2.34(d,3H),1.83(m,2H),1.70(pd,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ177.10(dd),140.86(td),136.07(d),129.81(m),128.70(dd),56.68(ddd),34.70(p),30.94(ddd),26.72(q),21.10(t).
实施例6
(S)-2-氨基-5-(4-甲苯基)戊酸
本例中，以4-甲基碘苯(10mmol)和(S)-N-叔丁氧羰基-炔丙基甘氨酸(10mmol)为起始原料，其他同实施例1，最终产物(S)-2-氨基-5-(4-甲苯基)戊酸的收率为90％。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.12(m,2H),7.04(dt,2H),3.83(tt,1H),2.58(tt,2H),2.34(d,3H),1.83(m,2H),1.70(pd,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ177.10(dd),140.86(td),136.07(d),129.81(m),128.70(dd),56.94(ddd),34.70(p),30.94(ddd),26.72(q),21.10(t).
实施例7
2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)戊酸
本例中，以4-甲氧基碘苯(10mmol)和N-叔丁氧羰基-炔丙基甘氨酸(10mmol)为起始原料，其他同实施例1，最终产物2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)戊酸的收率为89％。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.04(dt,2H),6.84(m,2H),3.83(m,1H),3.78(s,3H),2.58(tt,2H),1.79(m,2H),1.70(pd,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ177.02(dd),157.98(d),134.76(td),129.46(dd),113.68(m),56.91(ddd),55.32,35.04(p),31.01(td),26.82(q).
实施例8
(R)-2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)戊酸
本例中，以4-甲氧基碘苯(10mmol)和(R)-N-叔丁氧羰基-炔丙基甘氨酸(10mmol)为起始原料，其他同实施例1，最终产物(R)-2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)戊酸的收率为89％。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.04(dt,2H),6.84(m,2H),3.83(m,1H),3.78(s,3H),2.58(tt,2H),1.82(m,2H),1.70(pd,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ177.02(dd),157.98(d),134.78(td),129.46(dd),113.68(m),56.95(ddd),55.32,35.04(p),31.01(td),26.82(q).
实施例9
(S)-2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)戊酸
本例中，以4-甲氧基碘苯(10mmol)和(S)-N-叔丁氧羰基-炔丙基甘氨酸(10mmol)为起始原料，其他同实施例1，最终产物(S)-2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)戊酸的收率为90％。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.04(dt,2H),6.84(m,2H),3.83(m,1H),3.78(s,3H),2.58(tt,2H),1.82(m,2H),1.70(pd,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ177.02(dd),157.98(d),134.78(td),129.46(dd),113.68(m),56.80(ddd),55.32,35.04(p),31.01(td),26.82(q).
实施例10
2-氨基-6-苯基己酸
本例中，以碘苯(10mmol)和2-(叔丁氧羰基-氨基)-5-己炔酸(10mmol)为起始原料，其他同实施例1，最终产物2-氨基-6-苯基己酸的收率为89％。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.26(m,3H),7.18(ddt,2H),3.80(tt,1H),2.65(m,2H),1.77(qd,2H),1.56(m,2H),1.48(m,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ176.40(dd),142.09(tt),128.54(m),126.41(tq),56.28(ddd),35.60(p),31.02(ddd),30.31(dd),25.74(tt).
实施例11
(R)-2-氨基-6-苯基己酸
本例中，以碘苯(10mmol)和(R)-2-(叔丁氧羰基-氨基)-5-己炔酸(10mmol)为起始原料，其他同实施例1，最终产物(R)-2-氨基-6-苯基己酸的收率为88％。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.26(m,3H),7.18(ddt,2H),3.80(tt,1H),2.65(m,2H),1.79(qd,2H),1.56(m,2H),1.48(m,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ176.40(dd),142.09(tt),128.54(m),126.41(tq),49.20(m),31.02(ddd),30.32(dt),25.74(tt).
实施例12
(S)-2-氨基-6-苯基己酸
本例中，以碘苯(10mmol)和(S)-2-(叔丁氧羰基-氨基)-5-己炔酸(10mmol)为起始原料，其他同实施例1，最终产物(S)-2-氨基-6-苯基己酸的收率为89％。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.26(m,3H),7.18(ddt,2H),3.80(tt,1H),2.65(m,2H),1.79(qd,2H),1.56(m,2H),1.48(m,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ176.40(dd),142.09(tt),128.54(m),126.41(tq),56.25(ddd),35.59(p),31.02(ddd),30.32(dt),25.74(tt).
实施例13
2-氨基-6-(4-甲苯基)己酸
本例中，以4-甲基碘苯(10mmol)和2-(叔丁氧羰基-氨基)-5-己炔酸(10mmol)为起始原料，其他同实施例1，最终产物2-氨基-6-(4-甲苯基)己酸的收率为88％。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.10(m,4H),3.80(tt,1H),2.65(tq,2H),2.34(d,3H),1.76(qd,2H),1.55(m,2H),1.48(m,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ176.27(dd),140.26(td),135.95(d),129.77(m),128.69(dd),56.33(ddd),35.37(dt),30.98(tt),30.35(dt),25.74(td),21.11(t).
实施例14
(R)-2-氨基-6-(4-甲苯基)己酸
本例中，以4-甲基碘苯(10mmol)和(R)-2-(叔丁氧羰基-氨基)-5-己炔酸(10mmol)为起始原料，其他同实施例1，最终产物(R)-2-氨基-6-(4-甲苯基)己酸的收率为90％。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.10(m,4H),3.80(tt,1H),2.65(tq,2H),2.34(d,3H),1.79(dq,2H),1.55(m,2H),1.48(m,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ176.27(dd),140.28(td),135.94(d),129.75(td),128.69(dd),56.09(ddd),35.36(dt),30.98(tt),30.35(dt),25.74(td),21.11(t).
实施例15
(S)-2-氨基-6-(4-甲苯基)己酸
本例中，以4-甲基碘苯(10mmol)和(S)-2-(叔丁氧羰基-氨基)-5-己炔酸(10mmol)为起始原料，其他同实施例1，最终产物(S)-2-氨基-6-(4-甲苯基)己酸的收率为88％。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.10(m,4H),3.80(tt,1H),2.65(tq,2H),2.34(d,3H),1.79(dq,2H),1.55(m,2H),1.48(m,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ176.27(dd),140.28(td),135.94(d),129.75(td),128.69(dd),56.43(ddd),35.36(m),30.98(tt),30.35(dt),25.74(td),21.11(t).
实施例16
2-氨基-6-(4-甲氧基苯基)己酸
本例中，以4-甲氧基碘苯(10mmol)和2-(叔丁氧羰基-氨基)-5-己炔酸(10mmol)为起始原料，其他同实施例1，最终产物2-氨基-6-(4-甲氧基苯基)己酸的收率为89％。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.06(m,2H),7.03(m,1H),6.85(m,1H),3.81(m,1H),3.77(s,3H),2.64(tt,2H),1.75(qd,2H),1.56(pd,2H),1.48(m,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ176.24(dd),157.92(d),135.16(td),129.46(t),113.70(m),56.26(ddd),55.32,35.33(m),31.14(ddd),30.33(dt),25.69(td).
实施例17
(R)-2-氨基-6-(4-甲氧基苯基)己酸
本例中，以4-甲氧基碘苯(10mmol)和(R)-2-(叔丁氧羰基-氨基)-5-己炔酸(10mmol)为起始原料，其他同实施例1，最终产物(R)-2-氨基-6-(4-甲氧基苯基)己酸的收率为87％。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.06(m,2H),7.03(m,1H),6.85(m,1H),3.81(m,1H),3.77(s,3H),2.64(tt,2H),1.77(qd,2H),1.56(pd,2H),1.48(m,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ176.24(dd),157.92(d),135.18(td),129.46(m),113.70(m),56.09(ddd),55.32,35.32(dt),31.14(ddd),30.33(dt),25.69(td).
实施例18
(S)-2-氨基-6-(4-甲氧基苯基)己酸
本例中，以4-甲氧基碘苯(10mmol)和(S)-2-(叔丁氧羰基-氨基)-5-己炔酸(10mmol)为起始原料，其他同实施例1，最终产物(S)-2-氨基-6-(4-甲氧基苯基)己酸的收率为89％。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.06(m,2H),7.03(m,1H),6.85(m,1H),3.81(m,1H),3.77(s,3H),2.64(tt,2H),1.77(qd,2H),1.56(pd,2H),1.48(m,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ176.24(dd),157.92(d),135.18(td),129.46(m),113.70(m),56.29(ddd),55.32,35.32(dt),31.14(ddd),30.33(dt),25.69(td).
实施例19
2-氨基-7-苯基庚酸
本例中，以碘苯(10mmol)和2-(叔丁氧羰基-氨基)-6-庚炔酸(10mmol)为起始原料，其他同实施例1，最终产物2-氨基-7-苯基庚酸的收率为90％。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.26(m,2H),7.20(m,2H),7.17(dq,1H),3.83(tt,1H),2.61(tq,2H),1.74(q,2H),1.57(m,2H),1.46(m,2H),1.35(m,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ176.27(dd),142.07(m),127.76(m),56.30(ddd),35.53(dh),29.98(m),25.82(tt).
实施例20
(R)-2-氨基-7-苯基庚酸
本例中，以碘苯(10mmol)和(R)-2-(叔丁氧羰基-氨基)-6-庚炔酸(10mmol)为起始原料，其他同实施例1，最终产物(R)-2-氨基-7-苯基庚酸的收率为88％。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.26(m,2H),7.20(m,2H),7.17(dq,1H),3.83(tt,1H),2.61(tq,2H),1.77(q,2H),1.57(m,2H),1.46(m,2H),1.35(m,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ176.27(dd),142.07(m),128.49(dt),126.31(ddt),56.30(ddd),35.53(dh),29.98(m),25.82(tt).
实施例21
(S)-2-氨基-7-苯基庚酸
本例中，以碘苯(10mmol)和(S)-2-(叔丁氧羰基-氨基)-6-庚炔酸(10mmol)为起始原料，其他同实施例1，最终产物(S)-2-氨基-7-苯基庚酸的收率为89％。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.26(m,2H),7.20(m,2H),7.17(dq,1H),3.83(tt,1H),2.61(tq,2H),1.77(q,2H),1.57(m,2H),1.46(m,2H),1.35(m,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ176.27(dd),142.07(tt),128.49(dt),126.31(ddt),56.01(ddd),35.53(dh),29.98(m),25.82(tt).
实施例22
2-氨基-7-(4-甲苯基)庚酸
本例中，以4-甲基碘苯(10mmol)和2-(叔丁氧羰基-氨基)-6-庚炔酸(10mmol)为起始原料，其他同实施例1，最终产物2-氨基-7-(4-甲苯基)庚酸的收率为87％。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2Oδ7.09(m,4H),3.83(tt,1H),2.60(tt,2H),2.34(d,3H),1.75(q,2H),1.58(p,2H),1.45(m,2H),1.35(m,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ176.24(dd),140.08(td),135.95(d),129.73(m),128.54(t),56.26(ddd),36.04(p),31.16(td),30.48(dt),28.68(tt),25.82(tt),21.11(t).
实施例23
(R)-2-氨基-7-(4-甲苯基)庚酸
本例中，以4-甲基碘苯(10mmol)和(R)-2-(叔丁氧羰基-氨基)-6-庚炔酸(10mmol)为起始原料，其他同实施例1，最终产物(R)-2-氨基-7-(4-甲苯基)庚酸的收率为89％。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.09(m,4H),3.83(tt,1H),2.60(tt,2H),2.34(d,3H),1.76(q,2H),1.58(p,2H),1.45(m,2H),1.35(m,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ176.24(dd),140.10(td),135.95(d),129.71(m),128.55(m),56.01(ddd),36.03(p),31.16(td),30.48(dt),28.68(tt),25.82(tt),21.11(t).
实施例24
(S)-2-氨基-7-(4-甲苯基)庚酸
本例中，以4-甲基碘苯(10mmol)和(S)-2-(叔丁氧羰基-氨基)-6-庚炔酸(10mmol)为起始原料，其他同实施例1，最终产物(S)-2-氨基-7-(4-甲苯基)庚酸的收率为88％。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.09(m,4H),3.83(tt,1H),2.60(tt,2H),2.34(d,3H),1.76(q,2H),1.58(p,2H),1.45(m,2H),1.35(m,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ176.24(dd),140.10(td),135.95(d),129.71(m),128.55(m),56.26(ddd),36.03(p),31.16(td),30.48(dt),28.68(tt),25.82(tt),21.11(t).
实施例25
2-氨基-7-(4-甲氧基苯基)庚酸
本例中，以4-甲氧基碘苯(10mmol)和2-(叔丁氧羰基-氨基)-6-庚炔酸(10mmol)为起始原料，其他同实施例1，最终产物2-氨基-7-(4-甲氧基苯基)庚酸的收率为89％。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.04(dt,2H),6.85(m,2H),3.81(m,1H),3.77(s,3H),2.63(tt,2H),1.75(q,2H),1.58(p,2H),1.46(dq,2H),1.35(m,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ176.17(dd),157.95(d),135.16(td),129.46(m),113.71(m),56.22(ddd),55.34,36.03(p),31.24(tt),30.48(dt),28.71(tt),25.82(tt).
实施例26
(R)-2-氨基-7-(4-甲氧基苯基)庚酸
本例中，以4-甲氧基碘苯(10mmol)和(R)-2-(叔丁氧羰基-氨基)-6-庚炔酸(10mmol)为起始原料，其他同实施例1，最终产物(R)-2-氨基-7-(4-甲氧基苯基)庚酸的收率为90％。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.04(dt,2H),6.85(m,2H),3.81(m,1H),3.77(s,3H),2.63(tt,2H),1.77(q,2H),1.58(p,2H),1.46(dq,2H),1.35(m,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ176.17(dd),157.95(d),135.18(td),129.46(m),113.71(m),55.93(ddd),55.34,36.02(p),31.24(tt),30.48(dt),28.71(tt),25.82(tt).
实施例27
(S)-2-氨基-7-(4-甲氧基苯基)庚酸
本例中，以4-甲氧基碘苯(10mmol)和(S)-2-(叔丁氧羰基-氨基)-6-庚炔酸(10mmol)为起始原料，其他同实施例1，最终产物(S)-2-氨基-7-(4-甲氧基苯基)庚酸的收率为88％。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.04(dt,2H),6.85(m,2H),3.81(m,1H),3.77(s,3H),2.63(tt,2H),1.77(q,2H),1.58(p,2H),1.46(dq,2H),1.35(m,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ176.17(dd),157.95(d),135.18(td),129.46(m),113.71(m),56.09(ddd),55.34,36.02(p),31.24(tt),30.48(dt),28.71(tt),25.82(tt).
对比例1
本对比例中采用哌啶作为步骤(1)的反应溶剂，具体合成步骤如下：
氮气条件下，加入碘苯(2.04g，10mmol)，N-叔丁氧羰基-炔丙基甘氨酸(2.13g，10mmol)，CuCl(0.04g，0.40mmol)，溶解在40mL的哌啶中，然后加入Pd(PPh3)2Cl2(0.14g，0.2mmol)，室温(25℃)搅拌反应1h，反应结束后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋除大部分溶剂，通过硅胶柱色谱层析纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝15/1)洗脱，得到成盐的2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-苯基-4-戊炔酸，然后加入10％Pd/C(1.16g)溶于EtOH(15mL)、THF(15mL)混合溶液中，在H2条件下室温反应2h后，除去溶剂后，再加入20％(V/V)TFA/CH2Cl2(30mL)中，反应混合物室温(25℃)搅拌1h，水相由乙酸乙酯提取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除大部分溶剂，由正己烷重结晶，得到成盐的目标产物。
对产物进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.26(m,3H),7.15(ddq,2H),6.65(m,5H),3.83(tt,1H),2.55(tt,2H),1.79(m,2H),1.69(pd,2H).
使用哌啶作为步骤(1)的反应溶剂，结果目标产物的羧基部分与其成盐，参见上述核磁检测数据，结果显示，目标产物的羧基峰消失。
对比例2
2-氨基-5-苯基戊酸的合成
氮气条件下，加入碘苯(2.04g，10mmol)，N-叔丁氧羰基-炔丙基甘氨酸(2.13g，10mmol)，CuCl(0.04g，0.40mmol)，溶解在40mL的四氢呋喃中，然后加入Pd(PPh3)2Cl2(0.14g，0.2mmol)，室温(25℃)搅拌反应1h，反应结束后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋除大部分溶剂，通过硅胶柱色谱层析纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝15/1)洗脱，得到2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-苯基-4-戊炔酸，然后加入10％Pd/C(1.16g)溶于EtOH(15mL)、THF(15mL)混合溶液中，在H2条件下室温反应2h后，除去溶剂后，再加入20％(V/V)TFA/CH2Cl2(30mL)中，反应混合物室温(25℃)搅拌1h，水相由乙酸乙酯提取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除大部分溶剂，由正己烷重结晶，得到2-氨基-5-苯基戊酸(2.00g)，收率为69％。
对产物2-氨基-5-苯基戊酸进行核磁测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.26(m,3H),7.16(ddq,2H),3.83(tt,1H),2.55(tt,2H),1.79(m,2H),1.69(pd,2H).
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
Claims (10)
1.一种多构型长链苯基氨基酸类化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
(1)惰性气体保护下，使式I所示化合物与式II所示化合物或其异构体在溶剂和催化剂的存在下，进行反应，制得含保护基和炔基的第一中间体或其异构体；
(2)使步骤(1)制得的所述第一中间体或其异构体在溶剂和催化剂的存在下与H2进行反应，制得含保护基的第二中间体或其异构体；
(3)使步骤(2)制得的所述第二中间体或其异构体在酸性条件下进行脱保护反应制得式III所示化合物或其异构体；
其中，所述式I所示化合物的结构式为：
所述式II所示化合物的结构式为：
所述式III所示化合物的结构式为：
式I、式II和式III中，所述R为H、碳原子数1～5的烷基、碳原子数1～3的烷氧基中的一种；所述n为3～6的整数，n′＝n-2。
2.根据权利要求1所述的多构型长链苯基氨基酸类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂为四氢吡咯、三乙胺中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的多构型长链苯基氨基酸类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述溶剂为四氢吡咯。
4.根据权利要求1所述的多构型长链苯基氨基酸类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应在15～35℃下进行。
5.根据权利要求1所述的多构型长链苯基氨基酸类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述催化剂为Pd(PPh3)2Cl2与CuCl、Pd(PPh3)4与CuI中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的多构型长链苯基氨基酸类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述式I所示化合物与式II所示化合物的投料摩尔比为1:0.8～1.5。
7.根据权利要求1～6中任一项权利要求所述的多构型长链苯基氨基酸类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述催化剂为Pd/C，所述反应在15～35℃下进行。
8.根据权利要求1～6中任一项权利要求所述的多构型长链苯基氨基酸类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溶剂为乙醇和四氢呋喃的混合液、乙醇和DMF的混合液中的一种或几种。
9.根据权利要求1～6中任一项权利要求所述的多构型长链苯基氨基酸类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述酸性条件使用的酸为三氟乙酸。
10.根据权利要求1～6中任一项权利要求所述的多构型长链苯基氨基酸类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述反应在15～35℃下进行。
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- 2020-07-22 CN CN202010708734.0A patent/CN111777521A/zh active Pending
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20201016 |
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