CN111808040A - 多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法 - Google Patents

多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种多构型2‑氧代噁唑烷‑4‑羧酸类化合物的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：(1)惰性气体保护下，式I所示化合物或其异构体与S,S’‑二硫代碳酸二甲酯在水的存在下进行反应制得式II所示化合物或其异构体；(2)使所述式II所示化合物或其异构体在碱性条件下进行水解反应，制得式III所示化合物或其异构体；其中，所述式I所示化合物的结构式为：
Figure DDA0002595748880000011
所述式II所示化合物的结构式为：
Figure DDA0002595748880000012
所述式III所示化合物的结构式为：

Description

多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法。
背景技术
多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物是一类较为重要的医药中间体类的氨基酸，在医药化学领域应用十分广泛，如可用于作为合成革兰氏阴性杆菌的抗菌剂等的中间体。
目前，关于该类化合物的合成主要是采用丝氨酸与二(三氯甲基)碳酸酯或氯甲酸甲酯作为反应物，在有机溶剂如二氯甲烷、二氧六环、甲醇、乙腈等的存在下进行。
如专利WO2017189866A1公开的合成方法，路线如下：
Figure BDA0002595748870000011
合成步骤如下：将L-丝氨酸溶于1M的氢氧化钠溶液中，然后加入二(三氯甲基)碳酸酯的二氧六环溶液，室温下搅拌反应直至形成透明溶液，继续搅拌2h，制得2-氧代噁唑烷-4-羧酸(收率仅为8.5％)。
再如专利US20080267916A1公开的合成方法，路线如下：
Figure BDA0002595748870000012
合成步骤如下：将丝氨酸加入氢氧化钠水溶液中，然后缓慢加入双(三氯甲基)碳酸酯的二氧六环溶液，室温下搅拌反应直至形成透明溶液，再搅拌2h，冻干干燥，然后将残渣和乙腈在60℃下搅拌0.5h后过滤，浓缩滤液，干燥，得到化合物2-氧代噁唑烷-4-羧酸(经计算产物收率仅为62％)。
上述合成方法中采用的是有机溶剂作为反应所需溶剂，不环保，而且乙腈、二氧六环等有机溶剂对皮肤、眼部和呼吸系统还具有刺激性，安全性低，产物的收率也极低。
发明内容
本发明的目的是提供一种环保易操作、反应条件易控、收率高的多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
(1)惰性气体保护下，式I所示化合物或其异构体与S,S’-二硫代碳酸二甲酯在水的存在下进行反应制得式II所示化合物或其异构体；
(2)使所述式II所示化合物或其异构体在碱性条件下进行水解反应，制得式III所示化合物或其异构体；
其中，所述式I所示化合物的结构式为：
Figure BDA0002595748870000021
所述式II所示化合物的结构式为：
Figure BDA0002595748870000022
所述式III所示化合物的结构式为：
Figure BDA0002595748870000023
式I、式II和式III中，所述R为H、碳原子数为1～5的烷基中的一种。
根据本发明的一些实施方面，所述R为H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的一种。
优选地，所述式III所示化合物为：
2-氧代噁唑烷-4-羧酸，其结构式为：
Figure BDA0002595748870000024
(S)-2-氧代噁唑烷-4-羧酸，其结构式为：
Figure BDA0002595748870000025
(R)-2-氧代噁唑烷-4-羧酸，其结构式为：
Figure BDA0002595748870000026
5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-羧酸，其结构式为：
Figure BDA0002595748870000027
(4S,5R)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-羧酸，其结构式为：
Figure BDA0002595748870000028
(4R,5R)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-羧酸，其结构式为：
Figure BDA0002595748870000031
(4S,5S)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-羧酸，其结构式为：
Figure BDA0002595748870000032
或
(4R,5S)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-羧酸，其结构式为：
Figure BDA0002595748870000033
本发明中，所述合成方法具有如下合成路线：
Figure BDA0002595748870000034
根据本发明的一些实施方面，步骤(1)中，所述反应在5～35℃下进行。
根据本发明的一些实施例方面，步骤(1)中，所述反应在5～15℃下反应2～4h，然后在20～30℃下反应5～7h。
根据本发明的一些实施方面，步骤(1)中，所述反应结束后，采用有机溶剂和水的混合液处理反应液，分离水相，有机溶剂萃取，盐酸洗涤有机相，得到含有所述式II所示化合物或其异构体的体系，直接进行下一步反应。
根据本发明的一些实施例方面，与所述水混合的有机溶剂、所述萃取用有机溶剂分别为二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。优选地，所述有机溶剂和水的混合液中，所述有机溶剂与水的体积比为1.5～2.5:1。
根据本发明的一些实施例方面，所述盐酸的浓度为2～3N。
根据本发明的一些实施例方面，步骤(1)中，所述式I所示化合物或其异构体与S,S’-二硫代碳酸二甲酯的投料摩尔比为1～2:1。
根据本发明的一些实施方面，步骤(2)中，所述水解反应在pH为12～14的碱性条件下进行。
根据本发明的一些实施例方面，步骤(2)中，所述碱性条件是先在步骤(1)得到的体系中加入乙醇和水，然后用碱性物质调体系pH为12～14。
进一步地，所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠中的一种或几种。
根据本发明的一些实施方面，步骤(2)中，所述水解反应结束后，采用无水硫酸镁干燥，除溶剂，层析纯化，洗脱得到所述式III所示化合物或其异构体。
上述合成方法合成的多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物在合成及药物化学领域的应用。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明合成方法以3位单取代或未取代的多构型的2-氨基-3-羟基丙酸甲酯盐酸盐与S，S’-二硫代碳酸二甲酯在水中进行反应，然后进行水解反应，制得产物多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物。本发明以水作为溶剂，绿色环保，安全性高，反应易操作，反应条件易控，且产物收率高达86％以上。
具体实施方式
不需进一步详细说明，认为本领域熟练技术人员借助前面的描述，可以最大程度的利用本发明。因此，下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本发明而已，并不意味着以任何方式限制本发明范围。
原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。
化合物的结构通过核磁共振(1H-NMR)、(13C-NMR和/或质谱(MS)来确定。NMR测定是用Bruker ACF-400(400MHz)型核磁共振仪，测定溶剂为重水(D2O)或氘代二甲亚砜(DMSO-D6)，TMS为内标。柱层析采用200-300目硅胶(青岛海洋化工厂生产)。
实施例1
2-氧代噁唑烷-4-羧酸的合成
Figure BDA0002595748870000041
合成步骤包括：(1)Ar保护条件下，将DL-丝氨酸甲酯盐酸盐(2.3g,15mmol)与S，S’-二硫代碳酸二甲酯(1.2g,10mmol)加入H2O(10mL)中，10℃冰浴搅拌反应3h，室温继续搅拌反应6h，用DCM:H2O(2:1,150mL)处理反应液，将水溶液分离，用DCM(2×50ml)萃取，用5NHCl(50ml)和H2O(50ml)清洗混合的有机提取物，直接进行下一步反应。
(2)在步骤(1)得到的反应液中加入H2O:EtOH(4:1,30ml)溶液，然后用1N NaOH溶液调体系pH为13，进行水解反应，脱除甲酯，得到游离化合物。无水硫酸镁干燥，旋除大部分溶剂，通过硅胶柱色谱层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝10:1)洗脱得到2-氧代噁唑烷-4-羧酸(1.8g)，产率为89％。
产物2-氧代噁唑烷-4-羧酸经核磁检测，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ4.30(m,1H),4.19(m,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ174.09(dd),158.87,67.52(dd),55.85(dd).
实施例2
(S)-2-氧代噁唑烷-4-羧酸的合成
Figure BDA0002595748870000051
本例中采用L-丝氨酸甲酯盐酸盐(15mmol)代替DL-丝氨酸甲酯盐酸盐，其他同实施例1，最终产物(S)-2-氧代噁唑烷-4-羧酸的收率为88％。
产物的核磁结构测试结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ4.22(m,2H),4.16(m,1H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ173.90(dd),158.90,68.43(dd),55.32(dd).
实施例3
(R)-2-氧代噁唑烷-4-羧酸的合成
Figure BDA0002595748870000052
本例中采用D-丝氨酸甲酯盐酸盐(15mmol)代替DL-丝氨酸甲酯盐酸盐，其他同实施例1，最终产物(R)-2-氧代噁唑烷-4-羧酸的收率为88％。
产物的核磁结构测试结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ4.28(ddd,1H),4.18(m,2H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ173.90(dd),158.90,68.43(dd),55.32(dd).
实施例4
5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-羧酸的合成
Figure BDA0002595748870000053
本例中采用2-氨基-3-羟基丁酸甲酯盐酸盐(15mmol)代替DL-丝氨酸甲酯盐酸盐，其他同实施例1，最终产物5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-羧酸的收率为89％。
产物的核磁结构测试结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.04(p,1H),4.42(m,1H),1.29(dd,3H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ173.90(dd),158.81,76.45(td),61.18(ddd),18.13(t).
实施例5
(4S,5R)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-羧酸的合成
Figure BDA0002595748870000054
本例中采用(2R,3S)-2-氨基-3-羟基丁酸甲酯盐酸盐(15mmol)代替DL-丝氨酸甲酯盐酸盐，其他同实施例1，最终产物(4S,5R)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-羧酸的收率为87％。
产物的核磁结构测试结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ4.95(p,1H),4.39(dd,1H),1.24(d,3H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ174.55(dd),158.80,76.42(m),60.69(ddd),19.32(t).
实施例6
(4R,5R)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-羧酸的合成
Figure BDA0002595748870000061
本例中采用(2S,3S)-2-氨基-3-羟基丁酸甲酯盐酸盐(15mmol)代替DL-丝氨酸甲酯盐酸盐，其他同实施例1，最终产物(4R,5R)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-羧酸的收率为86％。
产物的核磁结构测试结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ4.99(m,1H),4.45(dd,1H),1.25(d,3H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ174.16(dd),158.85,76.32(m),58.26(ddd),16.64(t).
实施例7
(4S,5S)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-羧酸的合成
Figure BDA0002595748870000062
本例中采用(2R,3R)-2-氨基-3-羟基丁酸甲酯盐酸盐(15mmol)代替DL-丝氨酸甲酯盐酸盐，其他同实施例1，最终产物(4S,5S)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-羧酸的收率为88％。
产物的核磁结构测试结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.07(p,1H),4.45(dd,1H),1.25(d,3H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ174.16(dd),158.85,76.40(q),58.27(ddd),16.64(t).
实施例8
(4R,5S)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-羧酸的合成
Figure BDA0002595748870000063
本例中采用(2R,3S)-2-氨基-3-羟基丁酸甲酯盐酸盐(15mmol)代替DL-丝氨酸甲酯盐酸盐，其他同实施例1，最终产物(4R,5S)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-羧酸的收率为86％。
产物的核磁结构测试结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ4.95(p,1H),4.39(dd,1H),1.24(d,3H).
13C NMR(125MHz,D2O)δ174.55(dd),158.80,76.50(m),60.68(ddd),19.32(t).
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。

Claims (10)

1.一种多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
(1)惰性气体保护下，式I所示化合物或其异构体与S,S’-二硫代碳酸二甲酯在水的存在下进行反应制得式II所示化合物或其异构体；
(2)使所述式II所示化合物或其异构体在碱性条件下进行水解反应，制得式III所示化合物或其异构体；
其中，所述式I所示化合物的结构式为：
Figure FDA0002595748860000011
所述式II所示化合物的结构式为：
Figure FDA0002595748860000012
所述式III所示化合物的结构式为：
Figure FDA0002595748860000013
式I、式II和式III中，所述R为H、碳原子数为1～5的烷基中的一种。
2.根据权利要求1所述的多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述R为H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的一种。
3.根据权利要求1所述的多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应在5～35℃下进行。
4.根据权利要求4所述的多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应在5～15℃下反应2～4h，然后在20～30℃下反应5～7h。
5.根据权利要求1所述的多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应结束后，采用有机溶剂和水的混合液处理反应液，分离水相，有机溶剂萃取，盐酸洗涤有机相，得到含有所述式II所示化合物或其异构体的体系，直接进行下一步反应。
6.根据权利要求5所述的多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法，其特征在于：与所述水混合的有机溶剂、所述萃取用有机溶剂分别为二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述式I所示化合物或其异构体与S,S’-二硫代碳酸二甲酯的投料摩尔比为1～2:1。
8.根据权利要求1～7中任一项权利要求所述的多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述水解反应在pH为12～14的碱性条件下进行。
9.根据权利要求8所述的多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述碱性条件是先在步骤(1)得到的体系中加入乙醇和水，然后用碱性物质调体系pH为12～14。
10.根据权利要求1～7中任一项权利要求所述的多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述水解反应结束后，采用无水硫酸镁干燥，除溶剂，层析纯化，洗脱得到所述式III所示化合物或其异构体。
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