KR101859586B1 - 라코사마이드 또는 이의 유사체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항경련제로 사용되는 라코사마이드 또는 이의 유사체의 입체선택적 제조방법을 제공한다.

Description

라코사마이드 또는 이의 유사체의 제조방법{Process for the preparation of lacosamide or its analogues}
본 발명은 라코사마이드 또는 이의 유사체의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 아지리딘-2-카르복실레이트 유도체를 사용한 라코사마이드 또는 이의 유사체의 입체선택적 제조방법에 관한 것이다.
라코사마이드(lacosamide)는 하기 화학구조를 갖는 화합물로서, 화학명은 (R)-2-아세타마이도-N-벤질-3-메톡시프로판아마이드이다.
Figure 112016043661573-pat00001
라코사마이드는 흥분성 세포에 관여하는 '나트륨 통로(sodium channel)'를 불활성화하는데 작용하여 발작 증상을 막아줌으로써, 항경련제(anticonvulsant)로 사용된다. 현재, '빔팻(Vimpat)'이라는 상품명으로 시판되고 있으며, 카바마제핀(carbamazepine), 페니토인(phenytoin), 발프로산 염(valproate salt) 등 기존 약품에서 발작 조절이 잘 되지 않는 뇌전증 환자에게 우수한 효과가 있다고 알려져 있다.
한편, 라코사마이드를 제조하기 위한 종래의 제조방법은 매우 값 비싼 출발물질을 이용해야 하거나, 반응과정이 길고, 라세믹 화합물을 광학분리하는 공정 등을 포함한다(Wehlan, H. et. al, Org . Process Res. Dev . 2015, 19, 1980-1986; Gurunadham, G. et. al, J. Chem . Pharm . Res. 2015, 7, 1080-1083; Stecko, S. et. al, J. Org . Chem . 2014, 79, 6342-6346; Wang, Z. Y. et al, Tetrahedron, 2014, 70, 6991-6994; Sachin, B. et. al, Synthesis 2013, 45, 3383-3386.). 따라서, 이러한 종래의 제조방법의 문제점을 개선하여, 짧은 반응과정을 통한 경제적으로 라코사마이드를 입체선택적으로 제조할 수 있는 방법이 당업계에 요구된다.
본 발명자들은 라코사마이드 또는 이의 유사체의 개선된 입체선택적 제조방법을 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 본 발명자들은 아지리딘-2-카르복실레이트 유도체를 출발물질로 사용하여, 짧은 반응 경로를 통하여 간단하게 라코사마이드 및 이의 유사체를 입체선택적으로 제조할 수 있는 방법을 개발하였다.
따라서, 본 발명은 아지리딘-2-카르복실레이트 유도체를 사용한 라코사마이드 또는 이의 유사체의 입체선택적 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 하기 화학식 2의 화합물을 보론 트리플로라이드 디에틸 이써레이트 존재하에서 R1OH 과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 단계; 상기 화학식 3의 화합물을 팔라듐 촉매 존재하에서 수소 가스 및 아세트산과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계; 및 상기 화학식 4의 화합물을 트리메틸알루미늄 촉매 존재하에서 R2NH2 과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법이 제공된다:
<화학식 1>
Figure 112016043661573-pat00002
<화학식 2>
Figure 112016043661573-pat00003
<화학식 3>
Figure 112016043661573-pat00004
<화학식 4>
Figure 112016043661573-pat00005
식 중, R1은 C1∼C3 알킬이고, R2는 C5∼C18 알킬; C3∼C6 시클로알킬; 벤질; 또는 아다만틸이고, Ph는 페닐이고, Et는 에틸이다.
일 구현예에서, R1은 메틸이고, R2는 벤질이다.
본 발명의 제조방법은 라코사마이드 또는 이의 유사체(화학식 1의 화합물)를 입체선택적으로 제조할 수 있다. 또한, 출발물질인 아지리딘-2-카르복실레이트 유도체(화학식 2의 화합물)로부터 3단계의 공정을 통하여 원하는 생성물을 얻을 수 있으므로, 본 발명의 제조방법은 짧은 반응공정을 통하여 간단하게 수행될 수 있다. 또한, 본 발명의 제조방법은 종래의 제조방법에 비하여 높은 수율로 라코사마이드 또는 이의 유사체를 제조할 수 있다. 또한, 상기 라코사마이드의 유사체는 더욱 효과적인 약효물질을 찾기 위해 유용하게 사용될 수 있으며, 따라서 새로운 약리활성 물질 제조에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 2의 화합물을 보론 트리플로라이드 디에틸 이써레이트 존재하에서 R1OH 과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 단계; 상기 화학식 3의 화합물을 팔라듐 촉매 존재하에서 수소 가스 및 아세트산과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계; 및 상기 화학식 4의 화합물을 트리메틸알루미늄 촉매 존재하에서 R2NH2 과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다:
<화학식 1>
Figure 112016043661573-pat00006
<화학식 2>
Figure 112016043661573-pat00007
<화학식 3>
Figure 112016043661573-pat00008
<화학식 4>
Figure 112016043661573-pat00009
식 중, R1은 C1∼C3 알킬이고, R2는 C5∼C18 알킬; C3∼C6 시클로알킬; 벤질; 또는 아다만틸이고, Ph는 페닐이고, Et는 에틸이다. 일 구현예에서, R1은 메틸이고, R2는 벤질이다.
상기 본 발명의 제조방법을 반응식으로 표시하면, 하기 반응식 1과 같다.
<반응식 1>
Figure 112016043661573-pat00010
상기 반응식에서, R1, R2, Ph, 및 Et는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제조방법은 화학식 2의 화합물을 보론 트리플로라이드 디에틸 이써레이트(boron trifluoride diethyl etherate) 존재하에서 R1OH 과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 단계를 포함한다. 상기 화학식 2의 화합물 즉, 아지리딘-2-카르복실레이트 유도체는 공지의 물질로서, 예를 들어 H. J. Ha, et al., Tetrahedron Lett. 37 (1996) 7069-7070, J. H. Pack, et al., ChemBioChem 10 (2009) 2213-2222 등에 개시된 방법에 따라 얻을 수 있다. 상기 반응은 아지리딘 고리열림 반응으로서, 상기 보론 트리플로라이드 디에틸 이써레이트는 화학식 2의 화합물 1 당량에 대하여 1.1 ∼ 1.5 당량의 범위로 사용될 수 있다. 또한, 상기 알킬알코올(R1OH)은 반응 용매의 10 ∼ 20% v/v 범위로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 반응은 아세토니트릴 등의 유기용매 중에서 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 상기 화학식 3의 화합물을 팔라듐 촉매 존재하에서 수소 가스 및 아세트산과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계를 포함한다. 상기 팔라듐 촉매는 팔라듐 카본, 팔라듐 하이드록시드 등을 포함한다. 상기 반응은 디벤질레이션 및 아실레이션 반응으로서, 상기 팔라듐 촉매는 화학식 3의 화합물 1 당량에 대하여 5 ∼ 15 mol% 범위로 사용될 수 있다. 또한, 상기 아세트산은 화학식 3의 화합물 1 당량에 대하여 2.5 ∼ 3.0 당량의 범위로 사용될 수 있으며, 수소 가스는 1 atm ∼ 5 atm 범위로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 반응은 C1∼C4 알코올, 예를 들어 에탄올 중에서 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 상기 화학식 4의 화합물을 트리메틸알루미늄 촉매 존재하에서 R2NH2 과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함한다. 상기 반응은 아미드 결합반응으로서, 상기 트리메틸알루미늄 촉매는 화학식 4의 화합물 1 당량에 대하여 3.0 ∼ 5.0 당량의 범위로 사용될 수 있다. 또한, 벤질아민, 1-아다만테인메틸아민, 시클로펜틸아민, 데실아민 등의 알킬아민(즉, R2NH2)은 화학식 4의 화합물 1 당량에 대하여 3.0 ∼ 5.0 당량의 범위로 사용될 수 있으나, 이제 제한되는 것은 아니다. 상기 반응은 통상의 유기용매 중에서 수행될 수 있으며, 상기 유기용매는 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄 등을 포함한다. 바람직한 유기용매로는 디클로로메탄을 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
Figure 112016043661573-pat00011
화학식 2의 화합물 5 g을 용매(아세토니트릴/메탄올 = 9:1 v/v, 76 mL)에 용해시켰다. 그 후, 질소 충전 하에서 보론 트리플로라이드 디에틸 이써레이트를 가하고 환류시켜주며 3시간 동안 교반하였다. 출발물질이 모두 사라진 것을 확인하고, 온도를 0 ℃로 낮추었다. 포화 탄산수소나트륨을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물에 디클로로메탄을 가한 다음, 증류수를 가하고 층분리하였다. 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트 무수물을 이용하여 제거한 뒤 필터 하였다. 얻어진 유기층의 용매를 감압 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 = 1:7 v/v)로 정제하여 화학식 3a의 화합물(76%, 4.13 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 - 7.18 (m, 5H), 4.21 (qd, J = 7.1, 2.7 Hz, 2H), 3.82 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.18 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.20 (s, 1H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.26 ppm (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173.49, 144.82, 128.33, 126.95, 126.85, 74.27, 60.65, 59.04, 58.72, 56.47, 25.15, 14.20 ppm; [α]20 = 95.2°(c = 1.0 in CHCl3)
실시예 2
Figure 112016043661573-pat00012
화학식 2의 화합물 1 g을 용매(아세토니트릴/에탄올 = 9:1 v/v, 15 mL)에 용해시켰다. 그 후, 질소 충전 하에서 보론 트리플로라이드 디에틸 이써레이트를 가하고 환류시켜주며 3시간 동안 교반하였다. 출발물질이 모두 사라진 것을 확인하고, 온도를 0 ℃로 낮추었다. 포화 탄산수소나트륨을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물에 디클로로메탄을 가한 다음, 증류수를 가하고 층분리하였다. 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트 무수물을 이용하여 제거한 뒤 필터 하였다. 얻어진 유기층의 용매를 감압 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 = 1:7 v/v)로 정제하여 화학식 3b의 화합물(75%, 911 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 7.18 (m, 5H), 4.28 - 4.13 (m, 2H), 3.82 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 9.3, 4.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.18 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.20 (s, 1H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 ppm (t, J = 6.9 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173.71, 144.92, 128.34, 126.96, 126.88, 72.07, 66.59, 60.61, 58.81, 56.49, 25.20, 14.87, 14.24 ppm; [α]20 = 92.1°(c = 1.00 in CHCl3)
실시예 3
Figure 112016043661573-pat00013
화학식 2의 화합물 500 mg을 용매(아세토니트릴/n-프로판올 = 9:1 v/v, 8 mL)에 용해시켰다. 그 후, 질소 충전 하에서 보론 트리플로라이드 디에틸 이써레이트를 가하고 환류시켜주며 3시간 동안 교반하였다. 출발물질이 모두 사라진 것을 확인하고, 온도를 0 ℃로 낮추었다. 포화 탄산수소나트륨을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물에 디클로로메탄을 가한 다음, 증류수를 가하고 층분리하였다. 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트 무수물을 이용하여 제거한 뒤 필터 하였다. 얻어진 유기층의 용매를 감압 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 = 1:7 v/v)로 정제하여 화학식 3c의 화합물(77%, 488 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 7.19 (m, 5H), 4.27 4.12 (m, 2H), 3.82 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 3.32 (qt, J = 9.3, 6.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 1.60 1.47 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.26 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 3H), 0.87 ppm (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173.65, 144.90, 128.29, 126.91, 126.84, 72.87, 72.25, 60.54, 58.80, 56.42, 25.16, 22.56, 14.20, 10.36 ppm; [α]20 = 86.3°(c = 1.00 in CHCl3)
실시예 4
Figure 112016043661573-pat00014
화학식 3a의 화합물 2 g을 에탄올 28 mL에 용해시켰다. 얻어진 용액에 상온에서 무수 아세트산 2.4 mL을 가한 후, 팔라듐 하이드록시드 200 mg을 가하고, 수소 기체 충전 하에서 6시간 동안 교반하였다. 출발물질이 사라진 것을 확인한 후, 반응 혼합물을 여과하여 팔라듐 촉매를 제거하였다. 얻어진 여액을 감압 건조하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨을 가한 다음, 층분리하였다. 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트 무수물을 사용하여 제거하고, 감압 건조하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 헥산으로 재결정하여 화학식 4a의 화합물(95%, 1.5 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.74 (s, 1H), 4.73 (dt, J = 8.1, 3.4 Hz, 1H), 4.23 (qd, J = 7.1, 2.2 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 9.5, 3.5 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 9.5, 3.3 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.04 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 1.29 ppm (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.08, 169.81, 72.02, 61.23, 58.84, 52.35, 22.61, 13.81 ppm; [α]20 = -53.8°(c = 1.0 in CHCl3)
실시예 5
Figure 112016043661573-pat00015
화학식 3b의 화합물 500 mg을 에탄올 4 mL에 용해시켰다. 얻어진 용액에 상온에서 무수 아세트산 0.53 mL을 가한 후, 팔라듐 하이드록시드 50 mg을 가하고, 수소 기체 충전 하에서 6시간 동안 교반하였다. 출발물질이 사라진 것을 확인한 후, 반응 혼합물을 여과하여 팔라듐 촉매를 제거하였다. 얻어진 여액을 감압 건조하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨을 가한 다음, 층분리하였다. 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트 무수물을 사용하여 제거하고, 감압 건조하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 헥산으로 재결정하여 화학식 4b의 화합물(95%, 364 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.77 4.67 (m, 1H), 4.30 4.11 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 3.56 3.42 (m, 2H), 2.03 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 ppm (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.27, 170.00, 69.83, 66.42, 61.03, 52.53, 22.50, 14.56, 13.84; [α]20 = -47.3°(c = 1.00 in CHCl3)
실시예 6
Figure 112016043661573-pat00016
화학식 3c의 화합물 500 mg을 에탄올 3.6 mL에 용해시켰다. 얻어진 용액에 상온에서 무수 아세트산 0.5 mL을 가한 후, 팔라듐 하이드록시드 50 mg을 가하고, 수소 기체 충전 하에서 6시간 동안 교반하였다. 출발물질이 사라진 것을 확인한 후, 반응 혼합물을 여과하여 팔라듐 촉매를 제거하였다. 얻어진 여액을 감압 건조하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨을 가한 다음, 층분리하였다. 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트 무수물을 사용하여 제거하고, 감압 건조하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 헥산으로 재결정하여 화학식 4c의 화합물(88%, 341 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.73 (dt, J = 8.2, 3.4 Hz, 1H), 4.29 4.14 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 9.6, 3.4 Hz, 1H), 3.47 3.31 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.62 1.49 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 ppm (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.19, 169.72, 72.76, 70.02, 61.12, 52.47, 22.67, 22.23, 13.82, 10.06 ppm; [α]20 = -46.2°(c = 1.00 in CHCl3)
실시예 7
Figure 112016043661573-pat00017
벤질아민 3.5 mL과 트리메틸알루미늄 3.0 mL를 디클로로메탄에 넣고, 30분 동안 교반하였다. 이 후, 화학식 4a의 화합물 2.0 g을 디클로로메탄 32 mL에 녹인 용액을 천천히 가하였다. 3시간 후 출발물질이 사라진 것을 확인한 후, 0℃에서 0.1N 염산을 조금씩 첨가하며 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 디클로로메탄을 가한 다음, 0.1N 염산을 가하고 층분리하였다. 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트 무수물을 이용하여 제거하고 여과하였다. 상기 유기층을 감압 건조하여 용매를 제거한 다음, 에틸 아세테이트를 이용하여 재결정하여 화학식 1a의 화합물(78%, 2.1 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 7.12 (m, 5H), 6.81 (s, 1H), 6.48 (d, J = 5.5, 1H), 4.57 (td, J = 7.1, 4.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 9.1, 7.6 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.04 ppm (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.31, 169.96, 137.85, 128.59, 127.37, 71.82, 58.98, 52.42, 43.44, 23.05 ppm; [α]20 = 15.1°(c = 1.00 in MeOH)
실시예 8
Figure 112016043661573-pat00018
벤질아민 0.81 mL과 트리메틸알루미늄 0.71 mL를 디클로로메탄에 넣고, 30분 동안 교반하였다. 이 후, 화학식 4b의 화합물 500 mg을 디클로로메탄 8 mL에 녹인 용액을 천천히 가하였다. 3시간 후 출발물질이 사라진 것을 확인한 후, 0℃에서 0.1N 염산을 조금씩 첨가하며 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 디클로로메탄을 가한 다음, 0.1N 염산을 가하고 층분리하였다. 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트 무수물을 이용하여 제거하고 여과하였다. 상기 유기층을 감압 건조하여 용매를 제거한 다음, 에틸 아세테이트를 이용하여 재결정하여 화학식 1b의 화합물(72%, 470 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 7.21 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.60 (tt, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 41.9, 15.0, 5.8 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 23.57 3.43 (m, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.14 ppm (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.40, 170.24, 137.98, 128.59, 127.39, 127.37, 69.83, 66.80, 52.63, 43.43, 23.07, 14.96 ppm; [α]20 = -37.3°(c = 1.00 in CHCl3)
실시예 9
Figure 112016043661573-pat00019
벤질아민 0.3 mL과 트리메틸알루미늄 0.26 mL를 디클로로메탄에 넣고, 30분 동안 교반하였다. 이 후, 화학식 4c의 화합물 200 mg을 디클로로메탄 3 mL에 녹인 용액을 천천히 가하였다. 3시간 후 출발물질이 사라진 것을 확인한 후, 0℃에서 0.1N 염산을 조금씩 첨가하며 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 디클로로메탄을 가한 다음, 0.1N 염산을 가하고 층분리하였다. 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트 무수물을 이용하여 제거하고 여과하였다. 상기 유기층을 감압 건조하여 용매를 제거한 다음, 에틸 아세테이트를 이용하여 재결정하여 화학식 1c의 화합물(70%, 180 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 7.21 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 6.52 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.55 (ddd, J = 7.9, 6.8, 4.2 Hz, 1H), 4.46 (qd, J = 15.1, 5.9 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H), 3.54 3.30 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.61 1.46 (m, 2H), 0.84 ppm (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.21, 170.10, 137.82, 128.64, 127.45, 73.10, 69.75, 52.40, 43.54, 23.18, 22.63, 10.42 ppm; [α]20 = -38.6°(c = 1.00 in CHCl3)
실시예 10
Figure 112016043661573-pat00020
1-아다만테인메틸아민 0.47 mL과 트리메틸알루미늄 0.25 mL을 디클로로메탄에 넣고, 30분 동안 교반하였다. 이 후, 화학식 4a의 화합물 100 mg을 디클로로메탄 2 mL에 녹인 용액을 천천히 가하였다. 3시간 후 출발물질이 사라진 것을 확인한 후, 0℃에서 0.1N 염산을 조금씩 첨가하며 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 디클로로메탄을 가한 다음, 0.1N 염산을 가하고 층분리하였다. 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트 무수물을 이용하여 제거하고 여과하였다. 상기 유기층을 감압 건조하여 용매를 제거한 다음, 에틸 아세테이트를 이용하여 재결정하여 화학식 1d의 화합물(41%, 53 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.66 (td, J = 7.1, 4.7 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 9.3, 7.1 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.4, 5.5 Hz, 1H), 2.01 (t, J = 16.5 Hz, 6H), 1.66 (dd, J = 40.0, 12.0 Hz, 6H), 1.47 ppm (s, J = 12.4 Hz, 6H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.21, 170.06, 72.01, 58.83, 52.27, 50.86, 39.94, 36.76, 33.65, 28.04, 22.92 ppm; [α]20 = -21.9°(c = 1.00 in CHCl3)
실시예 11
Figure 112016043661573-pat00021
사이클로펜틸아민 0.26 mL과 트리메틸알루미늄 0.25 mL를 디클로로메탄에 넣고, 30분 동안 교반하였다. 이 후, 화학식 4a의 화합물 100 mg을 디클로로메탄 2 mL에 녹인 용액을 천천히 가하였다. 3시간 후 출발물질이 사라진 것을 확인한 후, 0℃에서 0.1N 염산을 조금씩 첨가하며 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 디클로로메탄을 가한 다음, 0.1N 염산을 가하고 층분리하였다. 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트 무수물을 이용하여 제거하고 여과하였다. 상기 유기층을 감압 건조하여 용매를 제거한 다음, 에틸 아세테이트를 이용하여 재결정하여 화학식 1e의 화합물(55%, 67 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 13.5, 5.6 Hz, 1H), 4.08 3.93 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 9.5, 6.0 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.89 (d, J = 14.8 Hz, 3H), 1.76 (qd, J = 12.5, 6.4 Hz, 2H), 1.57 1.35 (m, 4H), 1.28 ppm (qd, J = 12.5, 6.7 Hz, 2H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.23, 169.35, 72.33, 58.55, 52.27, 50.86, 32.57, 32.23, 23.44, 23.37, 22.54 ppm; [α]20 = -28.6°(c = 1.00 in CHCl3)
실시예 12
Figure 112016043661573-pat00022
n-헥실아민 0.188 mL과 트리메틸알루미늄 0.253 mL를 디클로로메탄에 넣고, 30분 동안 교반하였다. 이 후, 화학식 4a의 화합물 100 mg을 디클로로메탄 2 mL에 녹인 용액을 천천히 가하였다. 3시간 후 출발물질이 사라진 것을 확인한 후, 0℃에서 0.1N 염산을 조금씩 첨가하며 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 디클로로메탄을 가한 다음, 0.1N 염산을 가하고 층분리하였다. 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트 무수물을 이용하여 제거하고 여과하였다. 상기 유기층을 감압 건조하여 용매를 제거한 다음, 에틸 아세테이트를 이용하여 재결정하여 화학식 1f의 화합물(73%, 94 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.81 6.63 (m, 2H), 4.54 (td, J = 7.1, 4.5 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.46 3.35 (m, 4H), 3.34 3.16 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.29 (s, 8H), 0.88 ppm (t, J = 6.5 Hz, 4H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.28, 169.81, 71.87, 58.96, 52.27, 39.55, 31.33, 29.26, 26.38, 23.07, 22.45, 13.91 ppm; [α]20 = -30.0°(c = 1.00 in CHCl3)
실시예 13
Figure 112016043661573-pat00023
데실아민 0.528 mL과 트리메틸알루미늄 0.253 mL를 디클로로메탄에 넣고, 30분 동안 교반하였다. 이 후, 화학식 4a의 화합물 100 mg을 디클로로메탄 2 mL에 녹인 용액을 천천히 가하였다. 3시간 후 출발물질이 사라진 것을 확인한 후, 0℃에서 0.1N 염산을 조금씩 첨가하며 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 디클로로메탄을 가한 다음, 0.1N 염산을 가하고 층분리하였다. 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트 무수물을 이용하여 제거하고 여과하였다. 상기 유기층을 감압 건조하여 용매를 제거한 다음, 에틸 아세테이트를 이용하여 재결정하여 화학식 1g의 화합물(56%, 89 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.54 (td, J = 7.1, 4.7 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 9.2, 7.3 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.31 3.15 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.52 1.43 (m, 2H), 1.24 (s, 15H), 0.86 ppm (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.26, 169.81, 71.92, 58.94, 52.28, 39.55, 31.78, 29.45, 29.30, 29.20, 29.17, 26.73, 23.04, 22.57, 14.00 ppm; [α]20 = -27.4°(c = 1.00 in CHCl3)
실시예 14
Figure 112016043661573-pat00024
1-도데실아민 489 mg과 트리메틸알루미늄 0.25 mL를 디클로로메탄에 넣고, 30분 동안 교반하였다. 이 후, 화학식 4a의 화합물 100 mg을 디클로로메탄 2 mL에 녹인 용액을 천천히 가하였다. 3시간 후 출발물질이 사라진 것을 확인한 후, 0℃에서 0.1N 염산을 조금씩 첨가하며 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 디클로로메탄을 가한 다음, 0.1N 염산을 가하고 층분리하였다. 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트 무수물을 이용하여 제거하고 여과하였다. 상기 유기층을 감압 건조하여 용매를 제거한 다음, 에틸 아세테이트를 이용하여 재결정하여 화학식 1h의 화합물(61%, 97 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.77 6.44 (m, 2H), 4.51 (td, J = 7.2, 4.4 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 3.49 3.34 (m, 4H), 3.34 3.17 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.53 1.47 (m, 2H), 1.26 (s, 20H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.23, 169.79, 71.80, 59.01, 52.24, 39.60, 31.86, 29.59, 29.57, 29.53, 29.50, 29.37, 29.29, 29.21, 22.63, 14.06 ppm; [α]20 = -24.3°(c = 1.00 in CHCl3)
실시예 15
Figure 112016043661573-pat00025
1-옥타데실아민 1.1 g과 트리메틸알루미늄 0.25 mL를 디클로로메탄에 넣고, 30분 동안 교반하였다. 이 후, 화학식 4a의 화합물 100 mg을 디클로로메탄 2 mL에 녹인 용액을 천천히 가하였다. 3시간 후 출발물질이 사라진 것을 확인한 후, 0℃에서 0.1N 염산을 조금씩 첨가하며 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 디클로로메탄을 가한 다음, 0.1N 염산을 가하고 층분리하였다. 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트 무수물을 이용하여 제거하고 여과하였다. 상기 유기층을 감압 건조하여 용매를 제거한 다음, 에틸 아세테이트를 이용하여 재결정하여 화학식 1i의 화합물(58%, 126 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.57 (m, 2H), 4.50 (dt, J = 11.0, 5.6 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.1, 3.6 Hz, 2H), 3.49 3.36 (m, 4H), 3.34 3.20 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.59 1.43 (m, 3H), 1.26 (s, 32H), 0.89 ppm (t, J = 6.5 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.23, 169.80, 71.77, 59.02, 52.24, 39.61, 31.88, 29.65, 29.61, 29.55, 29.51, 29.38, 29.31, 23.16, 22.64, 14.07 ppm; [α]20 = -18.9°(c = 1.00 in CHCl3)

Claims (2)

  1. 하기 화학식 2의 화합물을 보론 트리플로라이드 디에틸 이써레이트 존재하에서 R1OH 과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 단계;
    상기 화학식 3의 화합물을 팔라듐 촉매 존재하에서 수소 가스 및 아세트산과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계; 및
    상기 화학식 4의 화합물을 트리메틸알루미늄 촉매 존재하에서 R2NH2 과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계
    를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure 112017121309570-pat00026

    <화학식 2>
    Figure 112017121309570-pat00027

    <화학식 3>
    Figure 112017121309570-pat00028

    <화학식 4>
    Figure 112017121309570-pat00029

    식 중,
    R1은 메틸이고,
    R2는 벤질이고,
    Ph는 페닐이고,
    Et는 에틸이다.
  2. 삭제
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