CN117603094A - 一种氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法 - Google Patents

一种氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种氨基保护的2‑氨基甲基烯酸衍生物的合成方法，包括以下步骤：(1)使式(II)所示化合物与2‑甲基‑2‑丁烯在催化剂的作用下、在溶剂的存在下进行反应，生成式(III)所示化合物(2)使式(III)所示化合物与氨基保护剂进行反应，生成式(I)所示化合物即所述氨基保护的2‑氨基甲基烯酸衍生物。本发明的合成方法操作简单，合成步骤少，副产物少，产物产率高，更加适合工业化生产。

Description

一种氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法。
背景技术
氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物属于一种非天然氨基酸，是一类重要的医药中间体，在医药化学领域应用十分广泛，如经常在药物研究中在生物活性肽中加入此物质。
关于此类化合物传统的合成方法是以3-甲基丁-2-烯酸为起始原料，先醇化再通过对甲苯磺酰氯碘化为1-碘-3-甲基丁-2-烯，为下一步上氨基做准备，通过乙酰氨基丙二酸二乙酯上氨基乙酰基后脱出乙酰基，得到目标氨基酸，而后上氨基保护基得到目标产物。
传统的合成方法步骤繁琐冗长，损耗多，产率低，成本高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对现有技术的合成方法存在步骤冗长、产率低的问题，提供一种改进的氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法，更加适合工业化生产。
为达到上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法，所述氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的结构式如式(I)所示：所述合成方法包括以下步骤：
(1)使式(II)所示化合物与2-甲基-2-丁烯在催化剂的作用下、在溶剂的存在下进行反应，生成式(III)所示化合物；
(2)使式(III)所示化合物与氨基保护剂进行反应，生成所述式(I)所示化合物，即所述氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物；
所述式(II)所示化合物的结构式为：
所述式(III)所示化合物的结构式为：
式(I)中，所述R为氨基保护基，式(I)、式(II)、式(III)中，所述n为1～4。
进一步地，所述n为1、2、3或4。
在一些实施方式中，步骤(1)中，所述催化剂至少包含钌催化剂。
在一些具体实施方式中，所述催化剂还包括Lewis酸催化剂，所述Lewis酸催化剂为B(OPh)3、三丁基硼(B(C2H5)3)、三丁基氟硼烷(BF3·OEt2)中的一种或几种的组合。
有利地，所述钌催化剂与Lewis酸催化剂的质量比为1:1.5～2.5。
在一些具体实施方式中，所述钌催化剂为(1,3-二甲基咪唑烷-2-基亚基)(2-异丙氧基亚苄基)钌氯化钌(VI)、苯基亚甲基双(三环己基磷)二氯化钌中的一种或几种的组合。
在一些实施方式中，所述催化剂与式(II)所示化合物的投料摩尔比为0.005～0.05:1；所述2-甲基-2-丁烯与式(II)所示化合物的投料摩尔比为大于10。
进一步地，所述2-甲基-2-丁烯与式(II)所示化合物的投料摩尔比为10～40:1。更进一步地，所述2-甲基-2-丁烯与式(II)所示化合物的投料摩尔比为15～25:1。
在一些实施方式中，步骤(1)中，所述溶剂为乙醇。
在一些实施方式中，步骤(1)中，所述反应在15～50℃下进行，反应时间为3～15h。进一步地，所述反应在35～45℃下进行，反应时间为3～6h。
在一些具体实施方式中，步骤(1)的具体实施为：惰性气体氛围下，使式(II)所示化合物与2-甲基-2-丁烯在催化剂和溶剂的存在下，在15～50℃下进行反应，反应结束后，过滤，水洗，打浆得到式(I)所示化合物。
进一步地，所述打浆采用乙酸乙酯和正庚烷的混合物，所述乙酸乙酯与正庚烷的体积比为1:5～15。
在一些实施方式中，所述R选自Boc、Fmoc；所述氨基保护剂选自二碳酸二叔丁酯、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺。
在一些实施方式中，步骤(2)中，所述反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂为有机溶剂和水的混合物，所述有机溶剂为二恶烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或几种的组合。
进一步地，当所述氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯时，所述有机溶剂为二恶烷，所述二恶烷与水的体积比为1～3:1。
进一步地，当所述氨基保护剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺时，所述有机溶剂为四氢呋喃。
在一些实施方式中，步骤(2)中，所述反应在15～40℃下进行，所述反应在碱的存在下进行。
进一步地，所述碱为碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、叔丁醇钾中的一种或几种的组合。
在一些具体实施方式中，当所述氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯时，步骤(2)的具体实施为：冰浴条件下，将式(III)所示化合物、溶剂和碱加入反应器中，然后将氨基保护剂和碱加入反应器中，在15～40℃下反应6～10h，旋干溶剂，在冰浴中用乙酸乙酯稀释，酸化至pH为2～3，萃取，水洗合并有机相，干燥并旋干，得到所述氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物。
在一些具体实施方式中，当所述氨基保护剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺时，步骤(2)的具体实施为：冰浴条件下，将氨基保护剂溶于溶剂中然后加入到装有式(III)所示化合物、溶剂和碱的反应器中，在15～40℃下反应6～10h，萃杂，调pH为1～3，萃取，弱酸水洗，干燥，浓缩，重结晶得到所述氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物。
本发明采取的第二种技术方案为：一种上述所述式(III)所示化合物的制备方法。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明的合成方法以2-氨基烯酸衍生物为起始原料，在催化剂的作用下与2-甲基-2-丁烯进行反应，然后氮上连接氨基保护基，得到氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物，操作简单，合成步骤少，副产物少，产物产率高，更加适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1的2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基己-4-烯酸的核磁谱图；
图2为实施例2的2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-甲基己-4-烯酸的核磁谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例详细说明本发明的技术方案，以便本领域技术人员更好理解和实施本发明的技术方案，但并不因此将本发明限制在所述的实例范围之中。
原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。
化合物的结构通过核磁共振(1H-NMR)。NMR测定是用ACF-400BRUKER型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲亚砜(DMSO-D6)或重水(D2O)，TMS为内标。柱层析采用200-300目硅胶(青岛海洋化工厂生产)。
实施例1
本实施例提供2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基己-4-烯酸的合成
合成步骤包括：
(1)氮气条件下，在三口瓶中依次加入2-氨基戊-4-烯酸(1.15g，10mmol)、Hoveyda-Grubbs催化剂((1,3-二甲基咪唑烷-2-基亚基)(2-异丙氧基亚苄基)钌氯化钌(VI))(62.5mg，0.1mmol)和B(OPh)3(0.06g，0.2mmol)、2-甲基-2-丁烯(16.4mL，200mmol)以及5mL乙醇溶液，40℃条件下搅拌5h，反应结束后，过滤反应液，多次水洗，乙酸乙酯和正庚烷按体积比1:10的混合物打浆处理得2-氨基-5-甲基己-4-烯酸(1.4g，98％)。
(2)冰浴条件下，将2-氨基-5-甲基己-4-烯酸(1.43g,10mmol)、二恶烷/H2O(v/v＝2:1,30mL)、NaOH(1M,10mmol)添加到150mL圆底烧瓶中。将(Boc)2O(Boc酸酐)(3.27g，15mmol)和NaHCO3(10mmol)添加到反应混合物中，在室温下搅拌反应8h。旋干溶剂，在冰浴中用乙酸乙酯(40mL)稀释残余物，并用1.0M HCl酸化至pH＝2-3。用EtOAc(2×20mL)萃取水相，多次水洗后合并有机相，无水Na2SO4干燥并旋干，得到2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基己-4-烯酸(2.36g，97.1％)。
核磁结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),5.05-5.97(m,2H),4.25(m,1H),2.54(ddd,2H),1.68(d,6H),1.45(s,9H)。
实施例2
本实施例提供2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-甲基己-4-烯酸的合成
合成步骤包括：
(1)与实施例1相同。
(2)在0℃条件下，将Fmoc-OSu(1.35g，4mmol)溶于四氢呋喃(10mL)溶液，加入到装有2-氨基-5-甲基己-4-烯酸(0.58g，4mmol)和12mL 10％ Na2CO3的溶液的反应器中，然后在室温下搅拌反应8h。反应结束后，用乙醚萃杂，然后2N的盐酸调节pH为2，用乙酸乙酯(20ml×3)进行萃取，乙酸水洗，干燥，浓缩，重结晶得到2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-甲基己-4-烯酸(1.4g，96.0％)。
核磁结果：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.62(s,1H),7.56(m,9H),5.14(t,1H),4.27(m,3H),3.96(td,1H),2.37(ddt,2H),1.63(d,6H)。
实施例3
本实施例提供2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-甲基庚-5-烯酸的合成
n＝2
本实施例中采用10mmol 2-氨基己-5-烯酸代替2-氨基戊-4-烯酸，其他同实施例1。最终2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-甲基庚-5-烯酸的总收率为95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),5.16-5.51(m,2H),4.15(dt,1H),2.14(m,2H),1.97(dq,1H),1.73(dq,1H),1.64(dp,6H),1.41(s,9H)。
实施例4
本实施例提供2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-甲基辛-6-烯酸的合成
n＝3
本实施例中采用10mmol 2-氨基庚-6-烯酸代替2-氨基戊-4-烯酸，其他同实施例1。最终2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-甲基辛-6-烯酸的总收率为95.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),5.14-5.50(m,2H),4.32(dt,1H),2.03(m,2H),1.63(m,10H),1.41(s,9H)。
实施例5
本实施例提供2-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-甲基壬-7-烯酸的合成
n＝4
本实施例中采用10mmol 2-氨基辛-7-烯酸代替2-氨基戊-4-烯酸，其他同实施例1。最终2-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-甲基壬-7-烯酸的总收率95.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),5.13-5.44(m,1H),4.32(dt,1H),1.97(m,2H),1.63(m,8H),1.43(m,13H)。
实施例6
本实施例提供2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-8-甲基壬-7-烯酸的合成
n＝4
本实施例中采用10mmol 2-氨基辛-7-烯酸代替2-氨基戊-4-烯酸，其他同实施例2。最终2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-8-甲基壬-7-烯酸的总收率为95.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.02(s,1H),7.50(m,9H),5.12(t,1H),4.45(d,2H),4.28(m,2H),1.97(m,2H),1.63(m,8H),1.44(m,4H)。
实施例7
本实施例提供2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基己-4-烯酸的合成，其中，步骤(1)为：
氮气条件下，在三口瓶中依次加入2-氨基戊-4-烯酸(1.15g，10mmol)、Hoveyda-Grubbs催化剂((1,3-二甲基咪唑烷-2-基亚基)(2-异丙氧基亚苄基)钌氯化钌(VI))(62.5mg，0.1mmol)、2-甲基-2-丁烯(16.4mL，200mmol)以及5mL乙醇溶液，40℃条件下搅拌5h，反应结束后，过滤反应液，多次水洗，乙酸乙酯和正庚烷按体积比1:10的混合物打浆处理得2-氨基-5-甲基己-4-烯酸(1.1g，78％)。
其他同实施例1。
实施例8
本实施例提供2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基己-4-烯酸的合成，与实施例7的不同之处在于：步骤(1)中采用二氯甲烷代替乙醇。
氮气条件下，在三口瓶中依次加入2-氨基戊-4-烯酸(1.15g，10mmol)、Hoveyda-Grubbs催化剂((1,3-二甲基咪唑烷-2-基亚基)(2-异丙氧基亚苄基)钌氯化钌(VI))(62.5mg，0.1mmol)、2-甲基-2-丁烯(16.4mL，200mmol)以及5mL二氯甲烷溶液，40℃条件下搅拌5h，反应结束后，过滤反应液，多次水洗，乙酸乙酯和正庚烷按体积比1:10的混合物打浆处理得2-氨基-5-甲基己-4-烯酸(0.8g，56％)。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。

Claims (10)

1.一种氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法，所述氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的结构式如式(I)所示：其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
(1)使式(II)所示化合物与2-甲基-2-丁烯在催化剂的作用下、在溶剂的存在下进行反应，生成式(III)所示化合物；
(2)使式(III)所示化合物与氨基保护剂进行反应，生成所述式(I)所示化合物，即所述氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物；
所述式(II)所示化合物的结构式为：
所述式(III)所示化合物的结构式为：
式(I)中，所述R为氨基保护基，式(I)、式(II)、式(III)中，所述n为1～4。
2.根据权利要求1所述的氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述催化剂至少包含钌催化剂。
3.根据权利要求2所述的氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法，其特征在于：所述催化剂还包括Lewis酸催化剂，所述Lewis酸催化剂为B(OPh)3、三丁基硼、三丁基氟硼烷中的一种或几种的组合；和/或，所述钌催化剂为(1,3-二甲基咪唑烷-2-基亚基)(2-异丙氧基亚苄基)钌氯化钌(VI)、苯基亚甲基双(三环己基磷)二氯化钌中的一种或几种的组合。
4.根据权利要求1所述的氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法，其特征在于：所述催化剂与式(II)所示化合物的投料摩尔比为0.005～0.05:1；和/或，所述2-甲基-2-丁烯与式(II)所示化合物的投料摩尔比为大于10。
5.根据权利要求4所述的氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法，其特征在于：所述2-甲基-2-丁烯与式(II)所示化合物的投料摩尔比为10～40:1。
6.根据权利要求1所述的氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述溶剂为乙醇；和/或，步骤(1)中，所述反应在15～50℃下进行，反应时间为3～15h；和/或，步骤(1)的具体实施为：惰性气体氛围下，使式(II)所示化合物与2-甲基-2-丁烯在催化剂和溶剂的存在下，在15～50℃下进行反应，反应结束后，过滤，水洗，打浆得到式(I)所示化合物。
7.根据权利要求1所述的氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法，其特征在于：所述R选自Boc、Fmoc；和/或，所述氨基保护剂选自二碳酸二叔丁酯、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺。
8.根据权利要求1所述的氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂为有机溶剂和水的混合物，所述有机溶剂为二恶烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的组合。
9.根据权利要求1所述的氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应在15～40℃下进行，所述反应在碱的存在下进行。
10.一种权利要求1～6中任一项所述式(III)所示化合物的制备方法。
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