KR100523321B1 - 4-히드록시-2-피롤리디논의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 생리 활성을 갖는 다양한 물질들을 제조하기 위한 중간체로서 유용한 하기 화학식 1의 화합물인 4-히드록시-2-피롤리디논(4-hydroxy-2-pyrrolidinone)을 제조하는 방법에 관한 것으로, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하고, 상기 화학식 4의 화합물을 고리화 반응시키고 탈탄산시킨 후 환원하여 화학식 5의 화합물을 수득하고, 생성된 반응 화합물을 양성자산과 반응시켜 탈알킬화시키는 것을 포함하는 본 발명의 방법에 따라, 하기 화학식 1의 4-히드록시-2-피롤리디논 또는 이의 광학 이성질체를 고순도 및 고수율로 간편하게 제조할 수 있다:
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 알케닐기이고,
R3은 1-위치에 페닐, 나프틸, 메톡시, 니트로 또는 할로겐이 치환된 페닐기를 갖는 에틸 또는 프로필, 2-히드록시에틸, 2-아미노에틸, 또는 2-페닐에틸기이고,
X는 수산기 또는 할로겐 원자이다.

Description

4-히드록시-2-피롤리디논의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCING 4-HYDROXY-2-PYRROLIDINONE}
본 발명은 4-히드록시-2-피롤리디논의 신규의 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 2급 아민과 알킬 또는 알케닐 말론산을 반응시켜 수득된 3급 아미드 화합물을 별도의 정제과정 없이 탈탄산화하여 고리화시킨 후 이를 양성자산과 반응시키는 것을 포함하는 4-히드록시-2-피롤리디논의 제조방법에 관한 것이다.
피롤리디논 유도체는 피롤리돈을 기본 골격으로 갖는 화합물로서 신경 이상 관련 질병 등에 유용하다. 특히, 4-히드록시-2-피롤리디논은 간질병 치료제인 R-(-)-4-아미노-3-히드록시부타노산(R-(-)-4-amino-3-hydroxybutanoic acid; GABOB); 뇌기능 개선과 치매 치료 효과를 나타내는 옥시라세탐; 및 지방산의 β-산화 반응과 에너지 생성을 위하여 세포질(cytosol)로부터 미토콘드리아로 이동시키고 골격근과 심장근육이 필요한 대사 에너지를 제공하며, 지방산의 산화 케톤체, 피루베이트(pyruvate), 아미노산으로부터의 에너지 생성, 근육과 심장 에너지 증가, 최대 산소 소비량 증가, 대사 에너지의 저장 및 세포 속으로의 이동, 경련 감소, 신체 저항성 증가, 체내 암모니아의 농도 조절, 결합 조효소 A(coenzyme A)와 유리 조효소 A의 농도 조절, 세포막과 효소의 독성요소인 아실(acyl) 및 아세틸(acetyl) 화합물의 독성 농도 제거, 인체 면역체계를 자극하여 세포막의 안정화에 작용하는 L-카니틴의 제조 중간체로서 사용될 수 있어, 다양한 제조방법들이 연구되고 있다.
일본특허출원 제1983-183749호에는 하기 반응식과 같이 에틸 4-펜테노산 에스테르(ethyl 4-pentenoic ester)를 출발물질로 사용하여 라세믹 4-히드록시-2-피롤리디논을 제조하는 방법이 개시되어 있으나, 상기 방법에 의하면 5-클로로-4-히드록시펜타노산과 암모니아를 알루미나 또는 실리카겔 촉매하에서 고리화 반응시킴에 따라 목적물의 수율이 매우 낮고 정제가 어려운 문제점을 갖는다.
일본특허출원 제1983-183756호 및 제1986-176564호에는 하기 반응식과 같이 5-클로로-4-히드록시펜타노산 유도체를 이용하여 라세믹 4-히드록시-2-피롤리디논을 제조하는 방법을 개시하고 있으나, 이 방법은 고압 반응장치에서 과량의 암모니아를 사용하고, 상당양의 부산물이 발생함에 따라 최종산물의 정제 및 분리가 복잡한 단점이 있다.
한편, 문헌[Synthesis, 1978, 614 및 Synthesis, 1992, 403]에는, 하기 반응식과 같이 5-아미노-4-옥소펜타노산 에스테르(5-amino-4-oxopentanoic ester)를 출발물질로 하여 이스트로 광학 활성 중간체인 5-아미노-4-히드록시펜타노산을 제조하고 이를 고리화 반응시켜 광학 활성 4-히드록시-2-피롤리디논을 제조하는 방법을 제공하고 있는데, 상기 방법은 5-아미노-4-히드록시펜타노산을 제조하기 위한 단계에서 기질인 5-아미노-4-옥소펜타노산 에스테르의 사용량에 대해 용매 및 이스트의 사용량이 각각 100배 및 4배 정도로 과량 사용되어야 하며, 또한 상기 고리화 반응 단계에서 고가의 헥사메틸디실록산(hexamethyldisiloxane)을 사용해야 하는 문제점이 있다.
또한 문헌[J. Chem. Res., Synop, 1984, 4, p132]에는 하기 반응식과 같이 5-클로로-4-옥소펜타노산 에스테르를 출발물질로 사용하여 광학 활성 중간체인 5-클로로-4-히드록시펜타노산을 얻고 이를 암모니아와 반응시켜 광학 활성 4-히드록시-2-피롤리디논을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나 이 방법도 용매 및 기질의 사용량이 과량 요구되고, 고리화 반응 단계에서 과량의 암모니아와 고압 반응기구를 필요로 하며, 다량의 부산물이 발생함에 따라 최종산물의 정제와 분리가 복잡하다.
본 발명자들은 이러한 문제점들을 해결하기 위하여 지속적으로 연구한 결과, 다양한 약물 치료제의 제조 중간체로 사용되는 4-히드록시-2-피롤리디논을 간단하게 고수율, 고순도로 제조할 수 있는 방법을 개발하기에 이른 것이다.
이에 따라, 본 발명의 목적은 라세미체, 및 이의 광학이성질체인 (R)- 또는 (S)-타입의 4-히드록시-2-피롤리디논을 제조하기 위한 방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 (1) 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 아미드 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하고; (2) 상기 화학식 4의 화합물을 고리화 반응시키고 탈탄산화하여 디케토 중간체 화합물을 수득한 후 환원시켜 화학식 5의 화합물을 수득하고; (3) 상기 화학식 5의 화합물을 양성자산과 반응시켜 탈알킬화시키는 것을 포함하는, 화학식 1의 4-히드록시-2-피롤리디논 또는 이의 광학 이성질체의 제조방법을 제공한다:
화학식 1
화학식 2
화학식 3
화학식 4
화학식 5
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 알케닐기이고,
R3은 1-위치에 페닐, 나프틸, 메톡시, 니트로 또는 할로겐이 치환된 페닐기를 갖는 에틸 또는 프로필, 2-히드록시에틸, 2-아미노에틸, 또는 2-페닐에틸기이고,
X는 수산기 또는 할로겐 원자이다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따라 4-히드록시-2-피롤리디논은 하기 반응식 1로 표시된 공정에 의해 별도의 정제 공정없이 간단히 고수율로 제조될 수 있다:
상기 반응식에서, R1, R2, R3 및 X는 각각 상기 정의된 바와 같다.
상기 단계 (1)에서, 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물은 1.5:1 내지 1:1.5의 몰비로 사용되는 것이 바람직하며, 상기 화합물들의 아미드 반응은 반응의 원활한 수행을 위해 -30 내지 50℃에서 1 내지 10시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.
상기 화학식 2의 화합물의 대표적인 예로는, N-[(R)-1-페닐에틸]글리신 에틸에스테르, N-(1-페닐에틸)글리신 에틸에스테르, N-(1-페닐에틸)글리신 메틸에스테르, N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]글리신 에틸에스테르, N-[1-(나프틸-2-일)에틸]글리신 메틸에스테르 등이 포함되며, 상기 화학식 3의 화합물의 대표적인 예로는, tert-부톡시카보닐아세트산, 에톡시카보닐아세틸클로라이드, 메톡시카보닐아세트산, 메톡시카보닐아세틸클로라이드 등이 있다.
상기 단계 (2)에서는, 상기 화학식 4의 3급 아미드 화합물을 유기용매, 예를 들면 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 부탄올 또는 에탄올에서 -15 내지 100℃의 온도 범위에서 에톡시화나트륨, tert-부톡시화칼륨 또는 수소화나트륨 1 내지 3당량으로 처리하여 고리화 반응을 수행한다. 이어서, 종래 기술에서 요구되던 별도의 정제과정을 거치지 않고 산 존재하에서 또는 물-아세토니트릴 혼합용매에서 실온 내지 환류 온도범위에서 5분 내지 10시간 교반하여 탈탄산화된 디케토 중간체 물질을 수득한다. 이를 메탄올 또는 에탄올에 용해시킨 후 -30 내지 50℃, 바람직하게는 -20 내지 40℃에서 소듐보로하이드라이드 0.5 내지 2당량을 이용하여 환원시킴에 따라 상기 화학식 5의 고리형 3급 아미드 화합물을 수득할 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물의 대표적인 예로는, N-에톡시카보닐메틸-N-[(R)-1-페닐에틸]말로남산-tert-부틸에스테르, N-에톡시카보닐메틸-N-[(S)-1-페닐에틸]말로남산-tert-부틸에스테르, N-에톡시카보닐메틸-N-(1-페닐에틸)말로남산 에틸에스테르, N-메톡시카보닐메틸-N-(1-페닐에틸)말로남산 메틸에스테르, N-에톡시카보닐메틸-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]말로남산-tert-부틸에스테르, N-메톡시카보닐메틸-N-[1-(나프틸-2-일)에틸]말로남산 메틸에스테르 등이 포함된다.
또한, 단계 (3)은 상기 단계 (2)에서 수득된 고리형 3급 아미드 화합물을 양성자산을 이용하여 탈알킬화시키는 공정으로서, 상기 화합물을 유기용매에 용해시킨 후 수득된 혼합용액에 양성자산 1 내지 15당량을 가하고 10 내지 150℃의 온도에서 2 내지 24시간 동안 교반하면서 반응시켜 α-아릴알킬기 또는 β-위치가 치환된 α-아릴알킬기가 제거됨에 따라 본 발명에 따른 4-히드록시-2-피롤리디논이 제조될 수 있다.
본 발명의 방법의 단계 (3)에서 사용될 수 있는 유기용매로는 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아세트산, 메탄올 또는 에탄올이 있으며, 상기 양성자산으로는 염화수소, 아세트산, 삼불화아세트산, 삼불화메탄설폰산, 톨루엔설폰산 및 메탄설폰산 중에서 선택된 1종 이상이 사용될 수 있다.
상기 화학식 5의 화합물에서 R3이 광학 활성체인 경우에는, 이의 광학 이성질체인 R- 및 S-타입의 고리형 3급 아미드 화합물이 모두 수득될 수 있다.
상기 화학식 5의 화합물의 대표적인 예로는, 1-[(R)-1-페닐에틸]-(S)-4-히드록시-2-피롤리디논, 1-[(R)-1-페닐에틸]-(R)-4-히드록시-2-피롤리디논, 1-[(S)-1-페닐에틸]-(R)-4-히드록시-2-피롤리디논, 1-[(S)-1-페닐에틸]-(S)-4-히드록시-2-피롤리디논, 1-[1-(나프틸-2-일)에틸]-4-히드록시-2-피롤리디논 등이 포함된다.
본 발명의 방법에 따라 수득된 4-히드록시-2-피롤리디논의 라세미 혼합물로부터 화학식 1a로 표시되는 (R)-4-히드록시-2-피롤리디논 또는 화학식 1b로 표시되는 (S)-4-히드록시-2-피롤리디논을 분리 및 정제하기 위해, 통상의 분리공정, 예를 들면 우선결정석출법 또는 관 크로마토그래피법을 이용한 분리공정을 추가로 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 4-히드록시-2-피롤리디논의 제조방법으로서 바람직한 구체예는 다음과 같다:
2급 아민과 알킬 또는 알케닐 말론산을 통상의 아미드 결합 반응을 통해 3급 아미드 화합물을 수득한다. 상기 3급 아미드 화합물을 유기용매에서 -15 내지 100℃의 온도 범위에서 에톡시화나트륨, tert-부톡시화칼륨 또는 수소화나트륨 1 내지 3당량으로 처리하고 산 존재하에서 실온 내지 환류 온도에서 5분 내지 10시간 교반시킨다. 수득된 반응 생성물을 메탄올에 용해시키고 -20 내지 40℃에서 소듐보로하이드라이드 0.5 내지 2당량을 이용하여 환원시켜 고리형 3급 아미드 화합물을 제조한다. 상기 고리형 3급 아미드 화합물을 유기용매에 용해시켜 얻은 혼합 용액에 양성자산 1 내지 15당량을 가하고 10 내지 150℃의 온도에서 2 내지 24시간 동안 교반하면서 반응시켜 탈알킬화되어 본 발명에 따른 4-히드록시-2-피롤리디논이 제조된다.
본 발명에 따라 제조된 4-히드록시-2-피롤리디논은, 간질병 치료제인 R-(-)-4-아미노-3-히드록시부타노산(GABOB), 인체 면역체계를 자극하여 세포막의 안정화에 작용하는 L-카니틴, 및 뇌기능 개선과 치매 치료 효과를 나타내는 옥시라세탐과 이의 광학이성질체의 제조 중간체로 사용될 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에 의하여 보다 더 잘 이해될 수 있으며, 하기의 실시예는 본 발명의 예시 목적을 위한 것이며 첨부된 특허청구범위에 의하여 한정되는 보호범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
화학식 4의 3급 아미드 제조
화학식 4
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같다.
제조예 1: N-에톡시카보닐메틸-N-[(R)-1-페닐에틸]말로남산-tert-부틸에스테르
아세토니트릴 500ml에 2-tert-부톡시카보닐아세트산 46.16g을 녹인 후, 카보닐디이미다졸 46.73g를 넣고 실온에서 교반하면서 N-[(R)-1-페닐에틸]글리신 에틸에스테르 54.7g을 아세토니트릴 100ml에 녹인 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하고 감압하에서 용매를 제거한 후, 염화메틸렌에 용해시켜 묽은 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 이어서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 용매를 제거함에 따라 점성이 높은 표제 화합물 83.5g (수율: 91.2%)을 수득하였다.
H1-NMR(CDCl3): δ1.14∼1.25(3H, m), 1.47(9H, d), 1.54(3H, d), 3.37∼4.16(6H, m), 5.15(1/2H, q), 6.08(1/2H, q), 7.26∼7.36(5H,m)
제조예 2: N-에톡시카보닐메틸-N-[(S)-1-페닐에틸]말로남산-tert-부틸에스테르
아세토니트릴 500ml에 2-tert-부톡시카보닐아세트산 46.16g을 녹인 후, 카보닐디이미다졸 46.73g를 넣고 실온에서 교반하면서 N-[(S)-1-페닐에틸]글리신 에틸에스테르 54.7g을 아세토니트릴 100ml에 녹인 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하고 감압하에서 용매를 제거한 후, 염화메틸렌에 용해시켜 묽은 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 이어서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 용매를 제거함에 따라 점성이 높은 표제 화합물 82.03g (수율: 89.6%)을 수득하였다.
H1-NMR(CDCl3): δ1.14∼1.25(3H, m), 1.47(9H, d), 1.54(3H, d), 3.37∼4.16(6H, m), 5.15(1/2H, q), 6.08(1/2H, q), 7.26∼7.36(5H,m)
제조예 3: N-에톡시카보닐메틸-N-(1-페닐에틸)말로남산 에틸에스테르
염화메틸렌 400ml에 트리에틸아민 12.5g과 N-(1-페닐에틸)글리신 에틸에스테르 20.7g을 녹인 후, 반응액을 얼음물 중탕에서 교반하면서 여기에 에톡시카보닐아세틸클로라이드 16.5g을 염화메틸렌 100ml에 용해시킨 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 반응액을 물, 묽은 중탄산나트륨 수용액순으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 제거함에 따라 점성이 높은 표제 화합물 31.2g (수율: 94.1%)을 수득하였다.
H1-NMR(CDCl3): δ1.14∼1.25(6H, m), 1.54(3H, d), 3.37∼4.16(8H, m), 5.15(1H, m), 7.26∼7.36(5H,m)
제조예 4: N-메톡시카보닐메틸-N-(1-페닐에틸)말로남산 메틸에스테르
염화메틸렌 300ml에 메톡시카보닐아세트산 12.9g과 트리에틸아민 12.5g을 녹인 후, 얼음물 중탕에서 에틸 클로로포메이트 12.0g을 넣고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 N-(1-페닐에틸)글리신 메틸에스테르 20.7g을 염화메틸렌 100ml에 녹인 용액을 적가한 후, 14시간 동안 교반하였다. 생성된 반응액을 물과 묽은 중탄산나트륨 수용액 순으로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하여 점성이 높은 표제 화합물 27.3g (수율: 93.2%)을 수득하였다.
H1-NMR(CDCl3): δ1.58(3H, d), 3.14(2H, s), 3.67(6H, sxs), 4.16(2H, m), 5.05(1H, m), 7.08(1H, m), 7.12(4H, m)
제조예 5: N-에톡시카보닐메틸-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]말로남산-tert-부틸에스테르
아세토니트릴 400ml에 2-tert-부톡시카보닐아세트산 17.6g을 녹인 후, 카보닐디이미다졸 19.5g을 넣고 실온에서 교반하면서 N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]글리신 에틸에스테르 26.1g을 아세토니트릴 100ml에 녹인 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 교반시키고 감압하에서 용매를 제거한 후, 염화메틸렌에 용해시키고 묽은 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 감압하에서 용매를 제거하여 점성이 높은 표제 화합물 33.1g (수율: 87.7%)을 수득하였다.
H1-NMR(CDCl3): δ1.28(3H, t), 1.47(9H, s), 1.58(3H, d), 3.14(2H, m), 3.73(3H, s), 3.39(2H, s), 4.21(2H, m), 4.26(2H, s), 5.15(1H, q), 6.73(2H, m), 7.01(2H, m)
제조예 6: N-메톡시카보닐메틸-N-[1-(나프틸-2-일)에틸]말로남산 메틸에스테르
염화메틸렌 400ml에 트리에틸아민 12.5g과 N-[1-(나프틸-2-일)에틸]글리신 메틸에스테르 28.4g을 녹인 후, 반응액을 얼음물 중탕에서 교반하면서 메톡시카보닐아세틸클로라이드 16.5g을 염화메틸렌 100ml에 녹인 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 반응액을 물, 묽은 중탄산나트륨 수용액순으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 용매를 제거함에 따라, 점성이 높은 표제 화합물 30.7g (수율: 89.5%)을 수득하였다.
H1-NMR(CDCl3): δ1.58(3H, d), 3.39∼4.14(1H, m), 5.15(1H, m), 7.18∼7.68(7H, m)
화학식 5의 고리형 3급 아미드 제조
화학식 5
상기 식에서,
R3은 상기 정의된 바와 같다.
제조예 7: 1-[(R)-1-페닐에틸]-(S)-4-히드록시-2-피롤리디논과 1-[(R)-1-페닐에 틸]-(R)-4-히드록시-2-피롤리디논의 제조
톨루엔 500ml에 제조예 1에서 수득한 화합물인 N-에톡시카보닐메틸-N-[(R)-1-페닐에틸]말로남산-tert-부틸에스테르 34.9g을 녹인 후, 얼음중탕에서 칼륨-tert-부톡사이드 12.3g을 조금씩 나누어 1시간 동안 가하고 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 300ml의 물을 넣고 격렬하게 잘 교반한 후 물층을 분리하고, 이를 묽은 염산으로 산성화하여 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 흰색 고체 화합물 1-[(R)-1-페닐에틸]-3-tert-부톡시카보닐-2,4-디옥소피롤리딘 (28.7g, 92.2%)을 수득하였다. 수득된 상기 화합물 28.7g을 40 내지 50℃의 온도범위로 가열시킨 아세토니트릴-물(100/1, v/v) 400ml에 가하여 환류 교반시켰다. 상기 화합물이 용매에 녹기 시작하면서 기포가 발생하였으며, 환류교반 5분 후 기포가 더 이상 발생하지 않으면 얼음욕조(ice-bath)로 반응 혼합물을 식히고 용매를 감압 증발시킨 다음 진공펌프로 건조시켰다. 건조된 고체 물질을 에탄올 400ml에 녹이고 얼음물 중탕에서 냉각시켜 내부온도 0℃ 이하에서 소듐보로하이드라이드 4g을 천천히 가하였다. 2시간 후 반응이 완결되면 반응 혼합물을 얼음물 중탕에서 냉각시키고 18% 염산으로 중화시킨 후 30분 동안 더 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 제거한 후 여액을 감압 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물에 염화메틸렌 200ml를 넣음에 따라 다시 끈적한 고체가 생성되었다. 반응 혼합물에 황산마그네슘을 가하고 격렬하게 교반하여 충분히 건조시킨 후 여과시켰다. 여액을 감압 농축한 후 잔류물에 메탄올 300ml를 가하고 활성탄 0.5g을 넣은 후 2시간 동안 환류교반하여 여과하고 감압 농축시킴에 따라 1-[(R)-1-페닐에틸]-(S)-4-히드록시-2-피롤리디논과 1-[(R)-1-페닐에틸]-(R)-4-히드록시-2-피롤리디논의 혼합물 16.2g을 수득하였다. 이 혼합물을 아세토니트릴 100ml로 2회 재결정하여 1-[(R)-1-페닐에틸]-(S)-4-히드록시-2-피롤리디논 7.80g(수율 38%)을 수득하고, 재결정 용액으로부터 얻어진 고체를 활성 탄소로 정제하여 1-[(R)-1-페닐에틸]-(R)-4-히드록시-2-피롤리디논을 8.04g(수율 39%)을 얻었다.
<1-[(R)-1-페닐에틸]-(S)-4-히드록시-2-피롤리디논의 특성치>
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ1.50(3H, d), 2.39(1H, dd), 2.65∼2.73(2H, m), 2.96(1H, dd), 3.53(1H, dd), 4.4(bs, 1H), 5.47(1H, q), 7.23∼7.36(5H, m)
[α]18 = +118.8O(c=1.0, EtOH)
<1-[(R)-1-페닐에틸]-(R)-4-히드록시-2-피롤리디논의 특성치>
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ1.55(3H, d), 2.43(1H, dd), 2.68(1H, dd), 3.17∼3.32(3H, m), 4.40(1H, bs), 5.51(1H, q), 7.24∼7.36(5H, m)
[α]18 = +177.6O(c=1.0, EtOH)
제조예 8: 1-[(S)-1-페닐에틸]-(R)-4-히드록시-2-피롤리디논과 1-[(S)-1-페닐에 틸]-(S)-4-히드록시-2-피롤리디논
출발물질로서, N-에톡시카보닐메틸-N-[(R)-1-페닐에틸]말로남산-tert-부틸에스테르 대신에 N-에톡시카보닐메틸-N-[(S)-1-페닐에틸]말로남산-tert-부틸에스테르 34.9g을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 5와 동일한 절차에 의해 1-[(S)-1-페닐에틸]-(R)-4-히드록시-2-피롤리디논 7.16g(수율 34.8%)과 1-[(S)-1-페닐에틸]-(S)- 4-히드록시-2-피롤리디논 7.86g(수율 38.2%)을 수득하였다.
<1-[(S)-1-페닐에틸]-(R)-4-히드록시-2-피롤리디논의 특성치>
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ1.50(3H, d), 2.39(1H, dd), 2.65∼2.73(2H, m), 2.96(1H, dd), 3.53(1H, dd), 4.4(bs, 1H), 5.47(1H, q), 7.23∼7.36(5H, m)
[α]18 = -118.8O(c=1.0, EtOH)
<1-[(S)-1-페닐에틸]-(S)-4-히드록시-2-피롤리디논의 특성치>
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ1.55(3H, d), 2.43(1H, dd), 2.68(1H, dd), 3.17∼3.32(3H, m), 4.40(1H, bs), 5.51(1H, q), 7.24∼7.36(5H, m)
[α]18 = -177.6O(c=1.0, EtOH)
제조예 9: 1-[1-(나프틸-2-일)에틸]-4-히드록시-2-피롤리디논
출발물질로서, N-에톡시카보닐메틸-N-[(R)-1-페닐에틸]말로남산-tert-부틸에스테르 대신에 제조예 5에서 수득한 N-메톡시카보닐메틸-N-[1-(나프틸-2-일)에틸]말로남산 메틸에스테르를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 6과 동일한 절차에 의해 표제 화합물 19.07g(수율: 74.7%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ1.50(3H, d), 2.39(1H, dd), 2.65∼2.73(2H, m), 2.96(1H, dd), 3.53(1H, dd), 4.4(bs, 1H), 5.51(1H, q), 7.21∼7.68(7H, m)
4-히드록시-2-피롤리디논의 제조
실시예 1: (S)-4-히드록시-2-피롤리디논
톨루엔 30ml에 제조예 6에서 수득한 1-[(R)-1-페닐에틸]-(S)-4-히드록시-2-피롤리디논 2.9g과 메탄술폰산 4.58ml를 가하고 서서히 가열하여 환류 교반시켰다. 6시간 후 반응이 완결되면 실온으로 냉각시키고 과량의 중탄산소오다를 가하여 중화시킨 다음, 여과하여 여분의 중탄산소오다를 제거하고 감압 농축후에 관 크로마토그래피(EA/MeOH = 10/1)를 이용하여 표제 화합물 1.3g(수율: 91.5%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): δ1.91(1H, dd), 2.38(1H, dd), 3.00(1H, d), 3.41(1H, dd), 4.29∼4.34(1H, m), 5.11(1H, d), 7.49(1H, bs)
[α]18 = -43.09O(c=1.0, EtOH)
m.p.: 153∼156℃
실시예 2: (R)-4-히드록시-2-피롤리디논
톨루엔 30ml에 제조예 6에서 수득한 1-[(R)-1-페닐에틸]-(R)-4-히드록시-2-피롤리디논 2.65g과 메탄술폰산 4.18ml를 가하고 서서히 가열하여 환류 교반시켰다. 7시간 후 반응이 완결되면 실온으로 냉각시키고 과량의 중탄산소오다를 가하여 중화시킨 다음, 여과하여 여분의 중탄산소오다를 제거하고 감압 농축후에 관 크로마토그래피(EA/MeOH = 10/1)를 이용하여 표제 화합물 1.09g(수율: 83.7%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): δ1.91(1H, dd), 2.38(1H, dd), 3.00(1H, d), 3.41(1H, dd), 4.30∼4.32(1H, m), 5.11(1H, d), 7.49(1H, bs)
[α]18 = +43.6O(c=1.0, EtOH)
m.p.: 154∼158℃
실시예 3: 라세미체 4-히드록시-2-피롤리디논
톨루엔 30ml에 제조예 8에서 수득한 1-[1-(나프틸-2-일)에틸]-4-히드록시-2-피롤리디논 2.55g과 메탄술폰산 4.18ml을 가하고 서서히 가열하여 환류 교반시킨다. 10시간 후 반응이 완결되면 실온으로 냉각시키고 과량의 중탄산소오다를 가하여 중화시킨 다음, 여과하여 여분의 중탄산소오다를 제거하고 감압 농축후에 관 크로마토그래피(EA/MeOH = 10/1)를 이용하여 표제 화합물 0.95g(수율: 93.7%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): δ1.91(1H, m), 2.38∼2.41(1H, m), 3.10(1H, m), 3.41(1H, m), 4.30∼4.32(1H, m), 5.11(1H, d), 7.49(1H, bs)
상술한 바와 같이, 본 발명에서는 2급 아민과 알킬 또는 알케닐 말론산을 반응시켜 수득된 3급 아미드 화합물을 고리화시키고 탈알킬화시키는 공정을 이용함에 따라, 과량의 용매를 이용하거나 고압 반응장치에서 과량의 암모니아를 필요로 하는 종래의 방법에 비해 별도의 정제과정 없이 간단한 방법으로 4-히드록시-2-피롤리디논을 제조할 수 있다.

Claims (2)

  1. (1) 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 아미드 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하고;
    (2) 상기 화학식 4의 화합물을 고리화 반응시키고 탈탄산화하여 디케토 중간체 화합물을 수득한 후 소듐보로하이드라이드로 환원시켜 화학식 5의 화합물을 수득하고;
    (3) 상기 화학식 5의 화합물을 양성자산과 반응시켜 탈알킬화시키는;
    단계를 포함하는, 화학식 1의 4-히드록시-2-피롤리디논 또는 이의 광학 이성질체의 제조방법:
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 알케닐기이고,
    R3은 1-위치에 페닐, 나프틸, 메톡시, 니트로 또는 할로겐이 치환된 페닐기를 갖는 에틸 또는 프로필, 2-히드록시에틸, 2-아미노에틸, 또는 2-페닐에틸기이고,
    X는 수산기 또는 할로겐 원자이다.
  2. 제1항에 있어서,
    우선결정석출법 또는 관 크로마토그래피에 의해 상기 이성질체를 분리하는 공정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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