CN103435526B - 一种维达列汀的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种维达列汀的合成方法，涉及吡咯烷类杂环化合物的合成技术领域。包括以下步骤：（1）以(S)-吡咯烷-2-甲腈和乙醛酸为原料经过酸胺缩合反应得到(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；（2）(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈与焦亚硫酸钠经过加成反应得到2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠；（3）2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠与3-氨基-1-金刚烷醇经过还原胺化反应得到维达列汀。本发明反应步骤少、收率高、副产物易除去、操作简便、成本较低，能得到化学纯度和光学纯度都很高的产品。
Description
技术领域
本发明涉及吡咯烷类杂环化合物的合成技术领域。
背景技术
2-型糖尿病以胰岛素抵抗为特征，表现为胰岛β细胞进行性衰竭，从而导致糖负荷后胰岛素分泌不足，以及损伤肠促胰岛素对糖的反应。长期的高血糖将导致严重的微血管和大血管并发症。有效的血糖控制可显著降低糖尿病并发症并发率和死亡率。
维达列汀(Vildagliptin)，化学名称为(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]硅烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈，是一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，亦称肠促胰岛素增强剂，可用来治疗2-型糖尿病，单独使用或与二甲双胍等抗糖尿病药物联用均可有效控制血糖。临床研究显示：本品能有效控制血糖且耐受性良好，也未出现多数2-型糖尿病口服药物常见的体重增加等不良反应；同时，本品亦能保护胰脏β细胞，具有延缓疾病进程、延迟患者需求胰岛素疗法的潜能。
现阶段制备维达列汀的方法是以关键中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈与3-氨基-1-金刚烷醇进行缩合反应制得，但缩合反应收率低，并且关键中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备存在以下问题和缺陷：合成路线较长，收率不高；产生的副产物难除去，终产品纯度指标不高；操作工序较为复杂。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种维达列汀的新合成方法，该方法反应步骤少、收率高、副产物易除去、操作简便、成本较低，能得到化学纯度和光学纯度都很高的产品。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种维达列汀的合成方法，包括以下步骤：
（1）以(S)-吡咯烷-2-甲腈和乙醛酸为原料，在缩合剂、缩合活化剂及碱存在下，在有机溶剂中，发生酸胺缩合反应，生成(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，反应式为：
（2）(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈在有机溶剂中与焦亚硫酸钠水溶液发生加成反应，生成2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠，反应式为：
（3）2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠与3-氨基-1-金刚烷醇在有机溶剂中在还原剂存在下发生还原胺化反应，生成维达列汀，反应式为：
。
优选的，步骤（1）中缩合剂为EDCI，缩合活化剂为HOBT，碱为三乙胺，有机溶剂为二氯甲烷。
步骤（1）中(S)-吡咯烷-2-甲腈、乙醛酸、缩合活化剂、缩合剂和碱的摩尔比例为1:1～1.2：1～1.2：1.1～1.3：2～3。
步骤（1）将乙醛酸、缩合活化剂、缩合剂、碱和有机溶剂加入反应瓶中，冷却至0℃～5℃，搅拌1～4h后，在0℃～5℃下加入(S)-吡咯烷-2-甲腈，之后20～25℃进行反应，直至原料(S)-吡咯烷-2-甲腈转化完全；后处理方法为反应液加水，萃取，饱和食盐水洗涤有机相，干燥，减压浓缩除有机溶剂后得(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。
优选的，步骤（2）中(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈和焦亚硫酸钠的摩尔比例为1:0.5～1；有机溶剂为乙醇。
步骤（2）在氮气保护下将(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈和有机溶剂加入反应瓶中，20℃～25℃下，向反应液中滴加质量浓度为30%～50%的焦亚硫酸钠水溶液，再加热至50℃～70℃，直至原料(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈转化完全；后处理方法为反应液冷却至20℃～25℃，搅拌3～4h，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，干燥后得2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠。
优选的，步骤（3）中还原剂为2-甲基吡啶-N-甲硼烷，有机溶剂为甲醇。
步骤（3）中2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠、3-氨基-1-金刚烷醇和还原剂的摩尔比例为：1:1～1.2：1～1.5。
步骤（3）将2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠、3-氨基-1-金刚烷醇和还原剂溶于有机溶剂中，25～30℃下搅拌12～20h；后处理方法为过滤除去滤饼，将滤液浓缩除有机溶剂，之后加入2N HCl调pH值为2～3，20～25℃下搅拌30min，冷却至0℃，滴加饱和碳酸钠水溶液,调pH值至中性，二氯甲烷萃取，有机相干燥，减压浓缩除有机溶剂，异丙醇重结晶得维达列汀。
本发明中步骤（1）中所说的缩合剂EDCI为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，缩合活化剂HOBT为1-羟基苯并三唑。EDCI是碳二亚胺类缩合剂，该类缩合剂还有二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)，使用该类缩合剂制备酰胺一般需要加入缩合活化剂也叫酰化催化剂，如4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）、1-羟基苯并三唑(HOBT)等等，其主要由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺类缩合剂的加成中间体不稳定，若不用缩合活化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其自身会通过重排形成相应稳定的脲的副产物。EDCI在酸胺缩合反应中生成的副产物是水溶性的，很容易被洗掉，易除去。HOBT也是水溶性的，其使得反应的处理和纯化相对要容易。酸胺缩合反应中加入的碱可以是三乙胺、N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺（DIEA）, 缩合时以二氯甲烷为溶剂，也可用DMF作溶剂。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
（1）本发明以相对廉价的(S)-吡咯烷-2-甲腈为起始原料经过酸胺缩合反应得到(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，再经过加成反应得到2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠，最后经过还原胺化反应得到维达列汀，反应步骤少、收率高，降低了生产成本。
（2）本发明反应条件温和，操作简便，后处理简单，副产物易除去，三废很少，易于工业化生产。
（3）本发明反应过程中副反应少，产品的化学纯度和光学纯度均较高，提纯过程简单。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明；
图1是本发明实施例1中终产品维达列汀的HPLC图谱。
具体实施方式
实施例1
（1）(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备
将16.2g（0.22mol）乙醛酸，47.9 g（0.25mol）EDCI，33.7g（0.25mol） HOBT，52.5g（0.52mol）三乙胺和240 mL二氯甲烷加入反应瓶中，冷却至0℃～5℃，搅拌1.5h后，在0℃～5℃下分批加入20.0g（0.21mol）(S)-吡咯烷-2-甲腈，然后撤掉冰浴，20～25℃下进行反应，搅拌16小时，HPLC监控，原料(S)-吡咯烷-2-甲腈转化完全。后处理方法为反应液加100mL水，二氯甲烷萃取（100mL×2），分液，100mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除溶剂后得浅黄色油状液体28.5g，收率89%。
（2）2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠的制备
氮气保护下将25.0g（0.164mol）(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈溶于200mL乙醇中，20～25℃下，缓慢滴加21.8g（0.115mol）焦亚硫酸钠溶于30g水的焦亚硫酸钠水溶液，滴毕后，将体系加热至60℃，搅拌7小时，原料(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈转化完全。后处理方法为反应液冷却至20～25℃后，继续搅拌4h，过滤，滤饼用乙醇洗涤（15mL×3），干燥后得白色固体32.0g，收率76%。
（3）维达列汀的制备
将30g（0.117mol）2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠，12.5g（0.117mol）2-甲基吡啶-N-甲硼烷和21.5g（0.129mol）3-氨基-1-金刚烷醇溶于300mL甲醇中，30℃下搅拌18 h。后处理方法为过滤除去滤饼，将滤液浓缩除有机溶剂，加入2N HCl 250mL调pH值为2～3, 20～25℃下搅拌30min，然后将体系用冰浴降至0℃，滴加饱和碳酸钠水溶液，至体系pH值呈中性，二氯甲烷萃取（150mL×3），无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩除溶剂得粗品，加入200mL异丙醇重结晶得维达列汀27.0g，收率76%，化学纯度99.7%（见图1和表1所示），光学纯度99.6%，熔点148～150℃。1H NMR(CDCl3):δ1.47-1.79(m,12H),1.67(s,3H),2.05-2.25(m,2H),2.25-2.38(m,4H),3.40-3.54(m,1H),3.45(d,2H,J=1.9Hz), 3.57-3.67(m,1H),4.77(dd,5/6H,J=7.5,2.3Hz,CHCN),4.86(dd,1/6H,J=7.9,1.9H,CHCN)；（ESI）MH/e304(MH+ of free base)。
表1 终产品维达列汀的HPLC图谱数据
实施例2
（1）(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备
将15.5g（0.21mol）乙醛酸，44.1g（0.23mol）EDCI，28.4g（0.21mol）HOBT，42.5g（0.42mol）三乙胺和240 mL二氯甲烷加入反应瓶中，冷却至0℃～5℃，搅拌1h后，在0℃～5℃下分批加入20.0g（0.21mol）(S)-吡咯烷-2-甲腈，然后撤掉冰浴，20～25℃下进行反应，搅拌16小时，HPLC监控，原料(S)-吡咯烷-2-甲腈转化完全。后处理方法为反应液加100mL水，二氯甲烷萃取（100mL×2），分液，100mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除溶剂后得浅黄色油状液体27.9g，收率87%。
（2）2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠的制备
氮气保护下将25.0g（0.164mol）(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈溶于200mL乙醇中，20～25℃下，缓慢滴加31.2g（0.164mol）焦亚硫酸钠溶于31g水的焦亚硫酸钠水溶液，滴毕后，将体系加热至65℃，搅拌反应至原料(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈转化完全。后处理方法为反应液冷却至20～25℃后，继续搅拌3h，过滤，滤饼用乙醇洗涤（15mL×3），干燥后得白色固体36.2g，收率86%。
（3）维达列汀的制备
将30g（0.117mol）2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠，15.0g（0.140mol）2-甲基吡啶-N-甲硼烷和19.6g（0.117mol）3-氨基-1-金刚烷醇溶于300mL甲醇中，29℃下搅拌20 h。后处理方法为过滤除去滤饼，将滤液浓缩除有机溶剂，加入2N HCl调pH值为2～3, 20～25℃下搅拌30min，然后将体系用冰浴降至0℃，滴加饱和碳酸钠水溶液,至体系pH值呈中性，二氯甲烷萃取（150mL×3），无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩除溶剂得粗品，加入200mL异丙醇重结晶得维达列汀27.7g，收率78%，化学纯度99.4%和光学纯度为99.6%。
实施例3
（1）(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备
将17.0g（0.23mol）乙醛酸，47.9 g（0.25mol）EDCI，31.1g（0.23mol） HOBT，52.5g（0.52mol）三乙胺和240 mL二氯甲烷加入反应瓶中，冷却至0℃～5℃，搅拌2.5h后，在0℃～5℃下分批加入20.0g（0.21mol）(S)-吡咯烷-2-甲腈，然后撤掉冰浴，20～25℃下进行反应，搅拌14小时，HPLC监控，原料(S)-吡咯烷-2-甲腈转化完全。后处理方法为反应液加100mL水，二氯甲烷萃取（100mL×2）分液，100mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除溶剂后得浅黄色油状液体27.1g，收率85%。
（2）2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠的制备
氮气保护下将25.0g（0.164mol）(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈溶于200mL乙醇中，20～25℃下，缓慢滴加15.6g（0.082mol）焦亚硫酸钠溶于36g水的焦亚硫酸钠水溶液，滴毕后，将体系加热至70℃，搅拌反应至原料(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈转化完全。后处理方法为反应液冷却至20～25℃后，继续搅拌4h，过滤，滤饼用乙醇洗涤（15mL×3），干燥后得白色固体25.3g，收率60%。
（3）维达列汀的制备
将30g（0.117mol）2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠，18.8g（0.176mol）2-甲基吡啶-N-甲硼烷和22.6g（0.135mol）3-氨基-1-金刚烷醇溶于300mL甲醇中，27℃下搅拌16 h。后处理方法为过滤除去滤饼，将滤液浓缩除有机溶剂，加入2N HCl调pH值为2～3, 20～25℃下搅拌30min，然后将体系用冰浴降至0℃，滴加饱和碳酸钠水溶液,至体系pH值呈中性，二氯甲烷萃取（150mL×3），无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩除溶剂得粗品，加入200mL异丙醇重结晶得维达列汀28.1g，收率79%，化学纯度99.5%，光学纯度99.6%。
实施例4
（1）(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备
将18.5g（0.25mol）乙醛酸，51.8g（0.27mol）EDCI，33.7g（0.25mol） HOBT，63.7g（0.63mol）三乙胺和240 mL二氯甲烷加入反应瓶中，冷却至0℃～5℃，搅拌4h后，在0℃～5℃下分批加入20.0g（0.21mol）(S)-吡咯烷-2-甲腈，然后撤掉冰浴，20～25℃下进行反应，搅拌12小时，HPLC监控，原料(S)-吡咯烷-2-甲腈转化完全。后处理方法为反应液加100mL水，二氯甲烷萃取（100mL×2），分液，100mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除溶剂后得浅黄色油状液体27.8g，收率87%。
（2）2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠的制备
氮气保护下将25.0g（0.164mol）(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈溶于200mL乙醇中，20～25℃下，缓慢滴加24.9g（0.131mol）焦亚硫酸钠溶于30g水的焦亚硫酸钠水溶液，滴毕后，将体系加热至50℃，搅拌反应至原料(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈转化完全。后处理方法为反应液冷却至20～25℃后，继续搅拌3.5h，过滤，滤饼用乙醇洗涤（15mL×3），干燥后得白色固体35.8g，收率85%。
（3）维达列汀的制备
将30g（0.117mol）2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠，16.3g（0.152mol）2-甲基吡啶-N-甲硼烷和23.4g（0.140mol）3-氨基-1-金刚烷醇溶于300mL甲醇中，25℃下搅拌12h。后处理方法为过滤除去滤饼，将滤液浓缩除有机溶剂，加入2N HCl调pH值为2～3, 20～25℃下搅拌30min，然后将体系用冰浴降至0℃，滴加饱和碳酸钠水溶液,至体系pH值呈中性，二氯甲烷萃取（150mL×3），无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩除溶剂得粗品，加入200mL异丙醇重结晶得维达列汀26.6g，收率75%，化学纯度99.4%，光学纯度99.6%。
Claims (3)
1.一种维达列汀的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）以(S)-吡咯烷-2-甲腈和乙醛酸为原料，在缩合剂、缩合活化剂及碱存在下，在有机溶剂中，发生酸胺缩合反应，生成(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，反应式为：
（2）(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈在有机溶剂中与焦亚硫酸钠水溶液发生加成反应，生成2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠，反应式为：
（3）2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠与3-氨基-1-金刚烷醇在有机溶剂中在还原剂存在下发生还原胺化反应，生成维达列汀，反应式为：
所述步骤（1）将乙醛酸、缩合活化剂、缩合剂、碱和有机溶剂加入反应瓶中，冷却至0℃～5℃，搅拌1～4h后，在0℃～5℃下加入(S)-吡咯烷-2-甲腈，之后20～25℃进行反应，直至原料(S)-吡咯烷-2-甲腈转化完全；后处理方法为反应液加水，萃取，饱和食盐水洗涤有机相，干燥，减压浓缩除有机溶剂后得(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；所述步骤（1）中缩合剂为EDCI，缩合活化剂为HOBT，碱为三乙胺，有机溶剂为二氯甲烷，(S)-吡咯烷-2-甲腈、乙醛酸、缩合活化剂、缩合剂和碱的摩尔比例为1:1～1.2：1～1.2：1.1～1.3：2～3；
所述步骤（3）将2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠、3-氨基-1-金刚烷醇和还原剂溶于有机溶剂中，25～30℃下搅拌12～20h；后处理方法为过滤除去滤饼，将滤液浓缩除有机溶剂，之后加入2N HCl调pH值为2～3，20～25℃下搅拌30min，冷却至0℃，滴加饱和碳酸钠水溶液,调pH值至中性，二氯甲烷萃取，有机相干燥，减压浓缩除有机溶剂，异丙醇重结晶得维达列汀；所述步骤（3）中还原剂为2-甲基吡啶-N-甲硼烷，有机溶剂为甲醇，2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠、3-氨基-1-金刚烷醇和还原剂的摩尔比例为：1:1～1.2：1～1.5。
2.根据权利要求1所述的一种维达列汀的合成方法，其特征在于所述步骤（2）中(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈和焦亚硫酸钠的摩尔比例为1:0.5～1；有机溶剂为乙醇。
3.根据权利要求2所述的一种维达列汀的合成方法，其特征在于所述步骤（2）在氮气保护下将(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈和有机溶剂加入反应瓶中，20℃～25℃下，向反应液中滴加质量浓度为30%～50%的焦亚硫酸钠水溶液，再加热至50℃～70℃，直至原料(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈转化完全；后处理方法为反应液冷却至20℃～25℃，搅拌3～4h，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，干燥后得2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠。
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Date of cancellation: 20210420 Granted publication date: 20150506 Pledgee: Bank of Cangzhou Limited by Share Ltd. branch Pledgor: TIANJIN SUYAN MEDICINE SCIENCE & TECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: 2019990000328 |
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Denomination of invention: A synthetic method of vidaletin Effective date of registration: 20210420 Granted publication date: 20150506 Pledgee: Bank of Cangzhou Limited by Share Ltd. branch Pledgor: CANGZHOU SENARY CHEMICAL SCIENCE-TEC Co.,Ltd. Registration number: Y2021990000345 |
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Date of cancellation: 20230418 Granted publication date: 20150506 Pledgee: Bank of Cangzhou Limited by Share Ltd. branch Pledgor: CANGZHOU SENARY CHEMICAL SCIENCE-TEC CO.,LTD. Registration number: Y2021990000345 |
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