WO2009086728A1

WO2009086728A1 - 一种制备瑞格列奈的方法

Info

Publication number: WO2009086728A1
Application number: PCT/CN2008/001908
Authority: WO
Inventors: Aifeng LÜ; Shuanghua Kong; Jun Xiao; Gangsheng Chen
Original assignee: Jiangsu Hansen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2008-01-10
Filing date: 2008-11-24
Publication date: 2009-07-16
Also published as: TW201002668A; CN101481363B; CN101481363A

Description

种制备瑞格列奈的方法

技术领域

本发明涉及药物有机合成领域，特别是涉及一种治疗糖尿病的药物瑞格列奈的制备方法。背景技术

瑞格列奈的化学名为 S (+) -2-乙氧基 - 4-[Ν- {1- (2-哌啶基苯基) - 3 -甲基 -1-丁基 }氨基羰基甲基]苯甲酸，结构式为

这可以从美国专利（专利号： US5312924) 中得知。研究表明，瑞格列奈是一种对映体，与 R (-) -2-乙氧基 -4- [N- {1- (2-哌啶基苯基) - 3-甲基 -1-丁基 }氨基羰基甲基]苯甲酸相比，其在人体内具有长时间的生物活性，并且能更迅速的被消除，是一种新型的口服降糖药物，能促进胰岛素分泌，具有吸收快、作用时间短的特点，可在 II型糖尿病患者中模拟生理性胰岛素分泌，有效控制餐后高血糖，有较高的蛋白结合率，不会在组织中蓄积，安全性良好。瑞格列奈既可以作为一线抗糖尿病药物单独使用，也可以与其他降糖药联合应用增加疗效，是一种治疗 II型糖尿病的新型药物。多种文献报道了瑞格列奈的合成，其路线主要是以式（ii ) 化合物与式（VI )化合物缩合得到化合物（VII)，再经水解得到产物（1)，其工艺流程如下：

(I) 其中 R指甲基、乙基、苄基等羧基保护基团。

在各种文献报道（如 US5312924或 CN1571769)中，研究人员主要是针对式（Π ) 与式（VI ) 的缩合工艺进行了研究，以提高收率，降低成本。但不可否认的是，在这些縮合反应中，使用的缩合剂多为 DCC、三苯基膦 +CC14等，存在着反应时间长、毒性大等缺点，不利于工业化生产。

因此开发一条能解决上述难题的工艺路线具有重要的意义和价值。本发明提供了一条新的制备瑞格列奈的工艺路线，它具有反应时间短，收率高，低毒，低危险，操作简单等优点，是一条具有很好工业化前景的工艺路线。发明内容

本发明的目的在于提供一种反应时间短，收率高且适合于工业上应用的瑞格列奈的制备方法。

本发明公开了一种制备式（ I )所示瑞格列奈的制备方法，

所述方法包括：

式（II )所示的（S)型化合物与式（ΠΙ)所示的化合物在縮合剂存在条件下进行酰胺化反应，生成式（IV )所示的（S )型化合物，即

其中，

R1选自苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、对甲基苄基，优选对甲氧基苄基；

R2选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基，优选乙基。

进一步，式（IV )所示的（S)型化合物脱去 R2和 R1基团，制得式（ I ) 所示的瑞格列奈产物。

其中化合物（II ) 以 3-甲基 -1- (2-哌啶 -1-基）苯基） - 1-丁酮为起始原料，经脱水、还原、拆分、游离得到， R1为对甲氧基苄基，具体路线如下：

L-扁桃酸 /拆分

游离

(II)

化合物（III) 外购得到，其中 R2为乙基；

对本方案中的步骤 (2) 进一步优化，上述式 (IV) 所示的 (S) 型化合物先在碱存在的条件下，脱去 R2基团，然后在酸存在的条件下: 脱去 R1基团。

(IV) 上述优选方案中的碱选自有机碱或无机碱，其中有机碱选自甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢上述优选方案中的酸选自三氟乙酸和甲磺酸的混合酸。

在本方案中，式（II )所示的（S) 型化合物的优选的结构式为

在本方案中， "缩合剂"指酸或活化酯与氨基发生酰胺化反应所用的脱水剂或酸活化剂，选自 DCC、DIC、HoBt+EDC、Ph3P+DIAD、Ph3P+DEAD、 CDI等，优选 CDI。

在本制备方法中，由于 R1基团的引入，不仅避免了在氨基上发生副反应，而且增加了氨基的亲核性，使得式（II )所示的（S) 型化合物与式（III) 所示的化合物进行的縮合反应更加容易，缩短了反应时间，提高了产品的纯度；同时，本发明中，式（W)所示的（S)型化合物先在碱存在的条件下脱去 R2基团，然后在酸存在的条件下脱去 R1 基团，和传统的脱保护基反应相比，反应更完全，收率更高，更适合于工业化生产。具体实施方式

为了更详细地说明本发明，给出下述制备实例。但本发明的范围并非限定于此。实施例一

(S) -N- (4-甲氧基苄基） - 3-甲基- 1- [2- ( 1 -哌啶基) 苯基]丁基- 1-胺的制备

将原料 3-甲基- 1- ( 2-哌啶- 1-基）苯基） -1 -丁酮（3. 3 Kg, 13. 4 mol ), 甲苯 (30 L)，对甲苯磺酸 (330 g)， 4 -甲氧基苄胺 (4. 5 Kg， 32. 5 mol)投入反应釜中，回流分水反应五小时。加入无水硫酸钠约（1. 6 Kg)，继续反应过夜。次日，将反应液冷却至室温，冲入饱和碳酸氢钠溶液

(20 L)中，分层，水层用乙酸乙酯 (10 L)提取，合并有机层，干燥，浓縮干得油状物： 8.0 Kgo

TLC: 石油醚 /乙酸乙酯 =20/1, Rf原料 =0.7， Rf产物 =0.3

将上步油状物 (8.0 Kg), 甲醇 (30 L)，六水合氯化镍 (7 Kg)投入反应釜中，冷却到 0°C。于 0°C以下分批加入硼氢化钠（4.5 Kg)。反应液颜色变黑，产生大量气泡，放热明显。加料完毕后自然升温反应五小时。反应液用浓盐酸调 PH=1〜2，然后碳酸钾溶液调 PH=9〜10，乙酸乙酯 (20 LX3)提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓縮干，柱层析得油状物： 3.6 Kgo

展开剂：石油醚 /乙酸乙酯 =3/1， Rf原料 =0.9， Rf产物二 0.6 将上步油状物（3.6 Kg, 9.7 mol)、 L-扁桃酸（1.5Kg， 9.4mol)、异丙醇 /水（1: 1) 的混合溶剂（17 L)投入到反应釜中，加热至回流，溶清后，自然放置析晶，过滤，干燥得粗品： 3.2 Kg;

将上步固体投入到反应釜中，加入甲醇 /水（1: 1)的混合溶剂（26 D 加热至回流溶清，放冷自然析晶，过滤，干燥，得固体： 1.53 Kg。

将氢氧化钠 (120 g， 3.0 mol)和纯化水 (1.1 L)投入到 20L 反应釜中，加入甲苯（6.8 L) 以及所得固体（1.53 Kg, 2.95 mol), 室温搅拌反应 45分钟。

分层，有机层用水（4 LX2) 洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，得目标化合物滤液，直接用于下步反应。实施例二

(S) -4- (2- ((4-甲氧基苄基）（3-甲基- 1- (2- (1 -哌啶基) 苯基）丁基）氨基） -2-氧代乙基） -2-乙氧基苯甲酸乙酯的制备

将上步中的（S) -N- (4-甲氧基苄基） -3-甲基- 1- [2- (1-哌啶基）苯基]丁基- 1-胺甲苯干燥液、 CDI (640 g)、侧链酸 2- (3-乙氧基 -4- (乙氧基羰基）苯基）乙酸（750 g)投入到 50L反应釜中，加入乙腈（4 L)，室温搅拌反应 8小时。加入水（6 L) 搅拌，分层，水层用乙酸乙酯（6 LX2) 提取，合并有机层，用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩干，残余物柱层析纯化（洗脱剂为：二氯甲烷 /甲醇 =100: 1)，合格组分浓缩干，得油状物： 1.34 Kg。

TLC: 石油醚：乙酸乙酯 =3: 1， Rf原料 = 0.6， Rf产物 = 0.7 CDI: N, N-羰基二咪唑实施例三

(S) -2 -乙氧基- 4- {2-[ (3-甲基 -1- (2- (1 -哌啶基) 苯基）丁基）氨基] -2-氧代乙基}苯甲酸（瑞格列奈）的制备

1)碱解

将上步中间体 3 (1.34 Kg), 甲醇（8L)、氢氧化钠水溶液（氢氧化钠 /水二 560 g/2.2 L)投入到 20L反应釜中，加热至回流反应 2小时。减压浓缩除去甲醇，残余液用 10%的盐酸调？1^4〜5，二氯甲垸提取(2.8 LX2), 合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩干，所得中间体直接用于下步投料。

TLC: 石油醚 /乙酸乙酯 = 3/1 , Rf产物 = 0.3 ， Rf原料二 0.8；

2)酸解

向上步中间体中加入三氟乙酸（5.4 L)，搅拌 20分钟后，滴加入甲磺酸（0.92 L)，室温搅拌反应 1.5小时。加入水（8.5 L)，用 40% 的氢氧化钾溶液调 PH=6，搅拌 20分钟，乙酸乙酯（5 L)提取，水层用乙酸乙酯（5 L) 反提，合并有机层，用 5%的氢氧化钾溶液（5 L) 提取，有机层再用 5%的氢氧化钾溶液（2.5 LX2) 提取，合并水层，用盐酸调 PH=5，乙酸乙酯 (6LX2)提取，合并有机层，饱和盐水（5 LX2)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至体积 2.0L左右，冷却析晶，过滤，干燥得瑞格列奈： 610 go

Claims

权利要求书:

1、一种制备式（ I )所示瑞格列奈的方法，

所述方法包括：

( 1 )、式（II )所示的（S)型化合物与式（III)所示的化合物在縮合剂存在下进行酰胺化反应，生成式（W)所示的（S)型化合物，即

(Π) (ΠΙ ) (IV) 其中，

选自苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或对甲基苄基；选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基; (2)、式（W)所示的（S) 型化合物脱去 R₂和 R_t基团，制得式（ I ) 所示的瑞格列奈产物。

2、根据权利要求 1所述的方法，其中所述缩合剂选自 DCC；、 DIC、 HoBt和 EDC的组合、 Ph3P和 DIAD的组合、 Ph3P和 DEAD的组合或 CDI。

3、根据权利要求 2所述的方法，其中所述的縮合剂为 CDI。

4、根据权利要求 1所述的方法，其中为对甲氧基苄基。

5、根据权利要求 1所述的方法，其中为乙基。

6、根据权利要求 1所述的方法，其中式（IV ) 所示的（S ) 型化

(IV)

先在碱存在的条件下脱去 R₂基团，然后在酸存在的条件下脱去基团。

7、根据权利要求 6所述的方法，其中所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。

8、根据权利要求 7所述的方法，其中所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

9、根据权利要求 6所述的方法，其中所述的酸为三氟乙酸和甲磺酸的混合酸。