WO2011116490A1 - 制备消旋卡多曲的方法 - Google Patents

制备消旋卡多曲的方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2011116490A1
WO2011116490A1 PCT/CN2010/000346 CN2010000346W WO2011116490A1 WO 2011116490 A1 WO2011116490 A1 WO 2011116490A1 CN 2010000346 W CN2010000346 W CN 2010000346W WO 2011116490 A1 WO2011116490 A1 WO 2011116490A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
reaction
acid
solvent
racecadotril
Prior art date
Application number
PCT/CN2010/000346
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
刘玉忠
张卓
张铭锡
Original Assignee
北京世纪迈劲生物科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 北京世纪迈劲生物科技有限公司 filed Critical 北京世纪迈劲生物科技有限公司
Priority to CN2010800079704A priority Critical patent/CN102317256B/zh
Priority to PCT/CN2010/000346 priority patent/WO2011116490A1/zh
Publication of WO2011116490A1 publication Critical patent/WO2011116490A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of pharmaceutical synthesis, and relates to a preparation method of ?-[(11,3)-3-acetylindol-2-benzylpropionyl]glycine benzyl ester), ie, racecadotril.
  • Diarrhea is the most common disease in the gastrointestinal tract. It is also one of the most common diseases that seriously endanger human health, and its incidence and death are very high.
  • oral preparations for treating diarrhea mainly include oral rehydration solutions and anti-creeping drugs.
  • oral rehydration solution to replenish water and the consumption of electrolysis shields is the main means of anti-diarrhea treatment today, but they enhance absorption without inhibiting secretion and have a slow onset of action.
  • Anti-creeping drugs are opioid derivatives that act by slowing intestinal peristalsis.
  • the main drugs are ciprotic acid, cyprofenil and loperamide. However, they reduce bowel movements without reducing excessive secretion, cause constipation, and have central nervous system reactions and dependence.
  • Racecadot ril whose chemical name is N-[(R, S)-3-acetyl-acetyl-2-phenylpropanoyl]glycine benzyl ester, was first marketed in France under the trade name Tiorfan in 1993. And listed on the international market in 1997 for the treatment of acute diarrhea in adults. In 2001, the indication for children with diarrhea was approved for marketing.
  • racecadotril is highly effective, rapid in action, and has a high therapeutic index. Its efficacy is similar to that of the best commercially available antidiarrheals and is rarely annoying. Adverse reactions, and do not cause constipation, so it is the most ideal anti-diarrheal drug to date, the market potential is very huge.
  • a method for synthesizing a racecaded card is disclosed in U.S. Patent No. 5,646,313, U.S. Patent No. 5,846,956, U.S. Pat.
  • the method generally comprises the step 1 reaction for 24 hours, and the step 2 is carried out by using a mixed solvent of tetrahydrofuran and chloroform, and is recrystallized by diethyl ether or recrystallized by a mixed solvent of chloroform and petroleum ether in the product refining process.
  • the literature method has a long reaction time, the solvent used has a high tetrahydrofuran price, the chloroform is highly toxic, and the ether has high volatility, which is not suitable for mass production.
  • the mixed solvent is not easy to be recycled in the actual production process, resulting in an increase in cost; the use of diethyl ether refining is extremely dangerous in the industry, using a mixed solvent of chloroform and petroleum ether.
  • the chloroform residue in the product is not easy to reach the standard of solvent residue of the raw material.
  • the present invention provides a process for the preparation of racecadotril (N-[(R,S)-3-acetylindolyl-2-benzylpropionyl]glycine benzyl ester) of formula (I), which comprises the following Steps:
  • reaction of the step (1) is carried out in the absence of a solvent, and the unreacted raw material thioacetic acid is distilled off with dichloromethane to obtain the product compound (III), which is directly separated into the reaction of the step (2) without isolation;
  • the reaction is carried out in the presence of dichloromethane, and the obtained compound (I) is recrystallized in an alcohol solvent to obtain a compound (I) of high purity.
  • the method of the invention overcomes the shortcomings of the prior art, has the advantages of low process, low cost, high yield, short reaction time, low toxicity of the solvent, easy recycling, and good product quality. More suitable for industrialized large-scale production and other characteristics.
  • the method of the invention is detailed below:
  • step 1 :
  • the molar ratio of the benzylacrylic acid (II) to the thioacetic acid is between 1:1.2-2.0, preferably 1:1.5-1.7, and the reaction temperature is between 50-80 °C. Preferably, it is 60-70 ° C, and the reaction time is between 15 minutes and 5 hours, preferably 0.5 hours to 3 hours.
  • dichloromethane is added, and the unreacted raw material thioacetic acid is removed by distillation to obtain the product compound (III) without isolation, and then dichloromethane is added as a solvent to directly proceed to the reaction of the step (2).
  • the compound of formula (III) is condensed with benzyl glycine benzyl p-toluenesulfonate in the presence of dichloromethane to give compound (I):
  • step (2) the molar ratio of the compound (III) to the benzyl glycinate to the terephthalic acid sulfonate is 1:1.
  • the reaction temperature is between 5 and 30 ° C, preferably 15 to 25 ° C; the reaction time is 2 to 12 hours, preferably 4 to 8 hours; and the reaction solvent is dichloromethane as a single solvent.
  • An organic base is used in the reaction of the present invention, for example, a combination of DCC (dicyclohexylcarbodiimide) and HOBT (N-hydroxybenzotriazole) to neutralize p-toluic acid.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • HOBT N-hydroxybenzotriazole
  • the recrystallization of the compound of the formula (I) is carried out in an alcohol solvent, and the alcohol solvent is selected from 95% ethanol or absolute ethanol, preferably anhydrous ethanol.
  • the weight ratio of the compound of the formula (I) to the alcohol solvent is 1: 1-6, preferably 1: 2-4; and the purification temperature is between 40-6 (TC), preferably 50-55.
  • the method for preparing the spin card polymorph of the invention has the following characteristics:
  • the process is simple, after the first step reaction is completed, the product does not need to be separated from the compound ( ⁇ ⁇ ), and the second step reaction is directly carried out in situ, and the yield of the product can be high; the two-step reaction uses the same solvent as dichloromethane.
  • the solvent has low toxicity, high safety, low requirements on production conditions, and is favorable for environmental protection; the use of a single solvent is advantageous for recovery and application, and the production cost is low, and the demand for large-scale industrial production can be met.
  • the initial compound benzylacrylic acid used in the process of the present invention is a known compound which is commercially available or can be obtained by the method provided by Chinese Pharmaceutical Industry Impurities 2006, 37 (5), 293; benzyl glycinate to guanidine acid Salts are known compounds and are commercially available or can be prepared by the methods provided by J. Heterocyclicchem., 31, 707 (1994).
  • Example 1
  • Benzyl acrylate (Compound 11) 40. 0g, adding thioacetic acid 30. Oml, stirring, heating and holding at 70 ° C for 2 hours, after the reaction is completed, the reaction solution is concentrated under reduced pressure to no liquid outflow, plus 8% ⁇ The yield was 99.8%. The yield was 99.8%.
  • Benzyl glycinate Benzene benzene sulfonate 83 Og and chloroformane 200ml, stirred, ice water bath to 0-5 'C, added triethylamine 34. 4ml, stirred to dissolve; added 3-acetylthio- 2-benzylpropionic acid (Compound III) 58. 6g and dichloromethane 200ml solution, added 1-hydroxybenzotriazole (H0BT) 33. 2g, stirred to dissolve, and then added dicyclohexylcarbodiimide (DCC) 50. 8g, Insulation at 0_5.
  • Compound III 3-acetylthio- 2-benzylpropionic acid
  • H0BT 1-hydroxybenzotriazole
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

制备消旋卡多曲的方法 技术领域
本发明属于药物合成技术领域， 涉及?1- [ (11，3) -3-乙酰巯基-2-苄基丙 酰基]甘氨酸苄酯） 即消旋卡多曲的制备方法。
背景技术
腹泻是是胃肠道最常见的疾病。 也是严重危害人类健康的普遍疾病之 一， 其发病率和死亡都非常高。 目前临床上治疗腹泻的口服制剂主要有口 服补液溶液和抗蠕动药物。 使用口服补液溶液补充水、 电解盾的消耗是当 今抗腹泻治疗的主要手段， 但它们增强吸收而不抑制分泌， 起效慢。 抗蠕 动类药物是阿片类衍生物， 通过减慢肠道蠕动起作用， 主要药物有麟酸可 待因、 氰苯哌酯和洛哌丁胺。 但它们降低肠运动而不降低过度分泌， 会引 起便秘， 并且有中枢神经系统反应和依赖性。
消旋卡多曲（Racecadot r i l )， 其化学名为 N- [ (R, S) - 3 -乙酰巯基 - 2- 苄基丙酰基]甘氨酸苄酯， 于 1993年首先在法国以商品名 Tiorfan上市， 并在 1997年在国际市场上上市， 用于治疗成人急性腹泻。 2001年儿童腹 泻适应症批准上市。 作为应用于腹泻的第一个脑啡肽酶抑制剂， 消旋卡多 曲具有高效、 作用迅速、 治疗指数高， 其疗效与目前市售最好的止泻药相 同而很少有令人厌烦的不良反应， 且不引起便秘， 所以是迄今为止最理想 的抗腹泻药， 市场潜力非常巨大。
关于消旋卡多曲的合成方法， 在 US5646313、 US5846956 , US5786496 , US4513009等专利中均有公开。 但是其方法一般都是步骤 1反应 24小时， 步驟 2采用四氢呋喃和氯仿的混合溶剂来进行反应， 在产品精制过程中采 用乙醚重结晶或者采用氯仿和石油醚的混合溶剂重结晶。 文献方法反应时 间长， 所用溶剂四氢呋喃价格高， 氯仿毒性大， 乙醚挥发性高， 不适用与 大规模生产。 而且混合溶剂在实际生产过程中不易回收套用， 导致成本增 加； 使用乙醚精制在工业上危险性极高， 使用氯仿和石油醚的混合溶剂精 制， 产品中氯仿残留不易达到原料药溶剂残留的标准。
因此， 迫切需要开发一种工艺简便， 成本低廉， 产品质量好， 更适合 工业化大规模生产消旋卡多曲的方法。我们通过对消旋卡多曲的合成工艺 进行了深入的研究和大量的实验， 完成了本发明。
发明内容
本发明提供了一种制备式（I )的消旋卡多曲 （N- [ (R，S) - 3-乙酰巯基 - 2 -苄基丙酰基]甘氨酸苄酯）的方法， 该方法包括如下步骤：
( 1 )将化合物 （ II ) 与硫代乙酸反应得到化合 （ ΠΙ ) ；
Figure imgf000003_0001
甲苯磺酸盐缩合得到化合物（ I );
Figure imgf000003_0002
其特征在于： 步骤（1 ) 的反应在无溶剂下进行， 并用二氯甲烷蒸馏 除去未反应的原料硫代乙酸， 得到产物化合物 （I I I ) 不用分离直接进入 步骤（2 )的反应； 步骤（2 ) 的反应在二氯甲烷存在下进行， 并且得到的 化合物（ I )在醇类溶剂中重结晶， 得到高纯度的化合物 （ I ) 。
本发明方法克服了现有技术的缺点， 不仅具有工艺筒便， 成本低廉， 收率高， 而且具有反应时间短， 溶剂毒性小， 易回收套用， 产品质量好， 更适合工业化大规模生产等特点。 本发明方法详述如下：
步骤（ 1 ) ：
将初始化合物苄基丙烯酸（ II )经与硫代乙酸加成反应，得到式（ III ) 化合物：
Figure imgf000004_0001
( II ) (III)
在步骤（ 1 )中， 所使用的苄基丙烯酸（ II )与硫代乙酸摩尔配比在 1: 1.2-2.0之间， 优选 1: 1.5-1.7， 反应温度在 50-80°C之间， 优选 60- 70°C， 反应时间在 15分钟- 5小时之间， 优选 0.5小时- 3小时。 反应完 成后， 加入二氯甲垸， 通过蒸馏除去未反应的原料硫代乙酸， 得到产物化 合物（III)不用分离， 再加入二氯曱烷作为溶剂， 直接进入步骤（2)的 反应。 将式（ III )化合物与甘氨酸苄酯对曱苯磺酸盐在二氯曱烷存在下进行 缩合反应 得到化合物 （ I ) ：
Figure imgf000004_0002
(I) 在步驟（ 2 )中， 使用的化合物（ III )与甘氨酸苄酯对曱苯磺酸盐的摩 尔比为 1: 1,
反应温度在 5- 30°C之间， 优选 15-25'C; 反应时间为 2-12小时， 优选 4-8小时； 反应溶剂为二氯甲烷作为单一溶剂。
本发明的反应中使用有机碱， 例如使用 DCC (二环己基炭二亚胺）和 HOBT (N-羟基苯并三氮唑）的组合， 来中和对曱苯横酸。
产品式 （ I )化合物的重结晶在醇类溶剂中进行， 使用醇类溶剂选自 95%乙醇或无水乙醇， 优选无水乙醇。 产品式（ I )化合物和醇类溶剂的 重量比为 1: 1-6， 优选 1: 2-4; 精制温度在 40-6(TC之间， 优选 50- 55。C。
以上所述工艺过程 , 可以通过以下化学反应式加以详细说明：
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
本发明的制备消旋卡多曲的方法与现有工艺技术相比主要具有如下 特点：
工艺简便， 第一步反应完成后， 产物不需分离出化合物（Π Ι )，就地 直接进行第二步反应， 可高提产品的收率； 两步反应都使用二氯曱烷同一 溶剂， 该溶剂毒性低、 安全性高， 对生产条件要求低， 而且对环境保护有 利； 使用单一溶剂有利于回收套用， 生产成本低， 更能满足大规模工业化 生产的需要。
具体实施方式
下面通过具体实施方式， 对本发明的上述内容做进一步的详细说明， 实施例是对本发明的进一步的解释，决不是对本发明的限制。 在不脱离本 发明上述技术思想情况下， 根据本领域普通技术知识和惯用的手段做出的 各种替换或变更的修改， 均包括在本发明的范围内。
本发明方法中所用的初始化合物苄基丙烯酸为已知化合物， 可以从市 场购得， 或者通过中国医药工业杂质 2006， 37 ( 5 ) , 293提供的方法制 备得到； 甘氨酸苄酯对曱苯蹟酸盐为已知化合物， 可以从市场购得， 或者 通过 J. Heterocycl ic chem. , 31， 707 ( 1994 )提供的方法进行制备。 实施例 1:
3-乙酰硫基- 2-苄基丙酸（化合物 III ) 的制备
苄基丙烯酸（化合物 11 ) 40. 0g， 加入硫代乙酸 30. Oml , 搅拌， 加热保 温于 70°C下反应 2小时， 反应完成后， 将反应液减压浓缩至无液体出流， 再加二氯曱烷 50ml搅拌溶解， 再浓缩至干， 重复 3次， 得淡黄色油状液 体 58. 6g, 收率 99. 8%。
实施例 2:
消旋卡多曲 （化合物 I ) 的制备
甘氨酸苄酯对曱苯磺酸盐 83. Og和， 二氯曱烷 200ml， 搅拌， 冰水浴 降温至 0-5 'C， 加入三乙胺 34. 4ml， 搅拌溶解； 加入 3-乙酰硫基 -2-苄基 丙酸（化合物 III ) 58. 6g和二氯曱烷 200ml的溶液， 加入 1-羟基苯并三氮 唑（H0BT ) 33. 2g, 搅拌溶解， 再加入二环己基碳二亚胺（DCC ) 50. 8g, 保温于 0_5。C搅拌反应 1小时， 然后于室温下搅拌反应 2小时， 得白色浑 浊液； 反应完成后， 过滤滤除固体， 得黄色溶液， 浓缩至千， 稍冷， 加入 乙酸乙酯 400ml， 用水 200ml 洗涤， 有机层再依次以饱和碳酸氢钠溶液 200ml X 2、 饱和氯化钠溶液 2G0ml洗涤； 过滤， 滤液于浓缩至干后加入无 水乙醇 100ml溶解， 冷藏过夜； 抽滤， 固体用适量（TC乙醇洗， 50°C干燥， 得白色结晶， 于无水乙醇中重结晶， 得到消旋卡多曲 （化合物 I ) 结晶 85.4g, 收率 90.0%。 熔点： 79-79.5。C。
IR ( KBr ) ( c m— 1 ) : 3300， 1730, 1690, 1640。
1 H-NMR (CDC13) δ： 2.3 ( 3H ) , 2.65-3.1 (5Η) ， 3.8—4.1 (2Η) , 5.15 ( 1Η) , 5.85 (1Η) , 7.1-7.35 (應） 。
实施例 3
比较实施例
消旋卡多曲 （化合物 I ) 的制备 （按照 US5786494公开的方法）
第一步： 3-乙酰硫基 -2-苄基丙酸（ III ) 的制备：
10g苄基丙烯酸（ 61.7顏 ol )和硫代乙酸 7. lml ( 1.6倍量） ， 投入圓 底烧瓶，装上回流冷凝管和氯化钙干燥管， 混合物加热保温于 70°C搅拌反 应 24h。 过量的 代乙酸于 60°C下减压浓缩至干； 残余物用 50ml 乙醚处 理 3次，每次乙醚先常压蒸干，然后再减压蒸。尽量除掉硫代乙酸，得 14g 淡黄色油状物， 收率 95%。
第二步： N-[(R,S)-3-乙酰巯基- 2-苄基丙酰基]甘氨酸苄酯（I ) 的制备
10g 3 -乙酰硫基 -2-苄基丙酸（42隱 ol ) 的 70ml无水四氢呋喃溶液投 入圆底烧瓶， 装好氯化钙干燥管和磁力搅拌， 反应液水水浴冷至 0-5 °C， 加入甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐 42讓 ol， 然后加入 5.75ml三乙胺（ 42mmol ) 的 80ml氯仿溶液， 再加入 6.3g ( 42mmol )的羟基苯并三氮唑的 60ml无水 四氢呋喃溶液， 然后加入 8.65g ( 2瞧 ol ) 的二环己基碳二亚胺的 50ml氯 仿溶液； 混合物于 O'C反应 lh， 再室温反应 6h; 过滤， 滤除 DCU沉淀， 滤 液浓缩至干。 残余物用 100ml乙酸乙酯溶解， DCU沉淀出现， 再过滤一次， 有机相用 2Gml水充分洗涤， 2Qml饱和碳酸氢钠洗三次， 2Gml水洗一次， 再用 20ml饱和氯化钠洗一次。 无水石 酸钠干燥， 过滤后浓缩至干， 得白 色残余物， 用乙醚重结晶， 得产品 14.6g， 收率 90%, 熔点： 79°C， 光谱 数据与文献一致。 此方法不适合于大规模生产。

Claims

权 利 要 求 书
1、 一种制备式（I) 消旋卡多曲的方法， 该方法包括如下步骤:
( 1 )
Figure imgf000009_0001
曱苯磺酸盐缩合得到化合物（ I );
Figure imgf000009_0002
其特征在于： 步骤（1) 的反应在无溶剂下进行， 并用二氯曱烷蒸馏 除去未反应的原料硫代乙酸， 得到产物化合物 （III) 不用分离直接进入 步骤（2) 的反应； 步驟（2)的反应在二氯甲烷存在下进行， 并且得到的 化合物（ I )在醇类溶剂中重结晶， 得到高纯度的化合物 （ I ) 。
2、 权利要求 1的制备方法， 其特征在于： 步骤（ 1 )的反应温度为 50 -80°C, 反应时间为 0.5- 3小时； 步骤（2)的反应温度为 15-25°C， 反 应时间为 4-8小时； 以及其中所述醇类溶剂是 95% 的乙醇或无水乙醇。
3、权利要求 2中的方法，其中（ I )化合物和醇类溶剂的重量比为 1: 2-4, 重结晶温度为 50 - 55°C。
PCT/CN2010/000346 2010-03-22 2010-03-22 制备消旋卡多曲的方法 WO2011116490A1 (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010800079704A CN102317256B (zh) 2010-03-22 2010-03-22 制备消旋卡多曲的方法
PCT/CN2010/000346 WO2011116490A1 (zh) 2010-03-22 2010-03-22 制备消旋卡多曲的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2010/000346 WO2011116490A1 (zh) 2010-03-22 2010-03-22 制备消旋卡多曲的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011116490A1 true WO2011116490A1 (zh) 2011-09-29

Family

ID=44672420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2010/000346 WO2011116490A1 (zh) 2010-03-22 2010-03-22 制备消旋卡多曲的方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN102317256B (zh)
WO (1) WO2011116490A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103755611A (zh) * 2014-01-16 2014-04-30 陕西汉江药业集团股份有限公司 一种消旋卡多曲的制备方法
CN107602406A (zh) * 2017-08-29 2018-01-19 陕西汉江药业集团股份有限公司 消旋卡多曲中作为外标物的两种杂质的制备方法及含量控制方法
CN109942468A (zh) * 2019-04-22 2019-06-28 大连万福制药有限公司 一种由3-苯基-1-丙炔制备卡多曲的工艺方法
CN110283109A (zh) * 2019-07-10 2019-09-27 陕西汉江药业集团股份有限公司 一种工业化制备消旋卡多曲的方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107129450B (zh) * 2017-06-05 2019-05-03 山东裕欣药业有限公司 一种消旋卡多曲晶体化合物及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4513009A (en) * 1980-04-17 1985-04-23 Societe Civile Bioprojet Aminoacid derivatives and their therapeutic applications
US5786494A (en) * 1995-03-03 1998-07-28 Societe Civile Bioprojet Process for the synthesis of α-substituted acrylic acids and their application

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4513009A (en) * 1980-04-17 1985-04-23 Societe Civile Bioprojet Aminoacid derivatives and their therapeutic applications
US5786494A (en) * 1995-03-03 1998-07-28 Societe Civile Bioprojet Process for the synthesis of α-substituted acrylic acids and their application

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YUAN, ZHEDONG ET AL.: "Synthesis of Racecadotril", ZHONGGUO YIYAO GONGYE ZAZHI, vol. 37, no. 5, 2006, pages 293 - 294 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103755611A (zh) * 2014-01-16 2014-04-30 陕西汉江药业集团股份有限公司 一种消旋卡多曲的制备方法
CN107602406A (zh) * 2017-08-29 2018-01-19 陕西汉江药业集团股份有限公司 消旋卡多曲中作为外标物的两种杂质的制备方法及含量控制方法
CN109942468A (zh) * 2019-04-22 2019-06-28 大连万福制药有限公司 一种由3-苯基-1-丙炔制备卡多曲的工艺方法
CN110283109A (zh) * 2019-07-10 2019-09-27 陕西汉江药业集团股份有限公司 一种工业化制备消旋卡多曲的方法
CN110283109B (zh) * 2019-07-10 2021-01-08 陕西汉江药业集团股份有限公司 一种工业化制备消旋卡多曲的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN102317256B (zh) 2013-12-11
CN102317256A (zh) 2012-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5202635B2 (ja) インテグラーゼ阻害剤の調製のためのプロセスおよび中間体
CN103755688A (zh) 一种阿法替尼化合物的制备方法
EP2590943B1 (en) Process and intermediates for preparation of an active ingredient
WO1992019604A1 (fr) Nouveau derive d'isoxazole et sel de ce derive
WO2011116490A1 (zh) 制备消旋卡多曲的方法
US9771317B2 (en) Process for preparing lacosamide and related compounds
WO2009086728A1 (zh) 一种制备瑞格列奈的方法
JPS6253966A (ja) 新規ピリジン誘導体
CN109096098B (zh) 一种反式-1,3-二羟基环丁烷-1-羧酸的制备方法
CN107365301B (zh) 一种克唑替尼的合成方法及其中间体制备方法
JPS6399057A (ja) グリシン誘導体
JP7244487B2 (ja) ステロイド系誘導体ｆｘｒアゴニストの結晶又は非晶質、その製造方法及び使用
JP3207017B2 (ja) ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体
CN112272665A (zh) 制备立他司特的方法
CN103857679A (zh) 制备5-[2-[7-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶胺的方法
JPH0520425B2 (zh)
JPS638954B2 (zh)
WO2019098551A1 (ko) 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법
KR20090006576A (ko) 발사르탄의 제조방법
JP2950680B2 (ja) ３−アミノ−５−ｏ−クロロベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法
KR0181215B1 (ko) N-치환 헤테로 화합물 및 이의 제조방법
US20040122099A1 (en) Process for preparing S-(2-aminoethyl)-2-methyl-L-cysteine
JPH03130252A (ja) ２―アミノ―５―メチルベンゾフェノン類及びその製造法
JP2880203B2 (ja) フラノン誘導体の製法
AU2022245255A1 (en) New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)-carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201080007970.4

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10848152

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 10848152

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1