JP2950680B2 - ３−アミノ−５−ｏ−クロロベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法 - Google Patents
３−アミノ−５−ｏ−クロロベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血小板凝集抑制作用を
有する塩酸チクロピジンを工業的規模で経済的に製造す
るのに有用な新規合成中間体及びその製造方法に関す
る。
有する塩酸チクロピジンを工業的規模で経済的に製造す
るのに有用な新規合成中間体及びその製造方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】塩酸チクロピジンの４，５，６，７−テ
トラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン骨格の合成に
ついては古くから報告がなされており、大きく２つの経
路に分けることができる。その一つは、チオフェン誘導
体を出発原料として用い、テトラヒドロピリジン環を閉
環させる方法であり（例えば、特公昭５６−２０６８
号、特開昭６２−１０３０８８号、ＥＰ４３９４０４Ａ
２）、もう一つはピペリドン誘導体を出発原料として用
い、チオフェン環を閉環させる方法（例えば、特開昭６
３−２９９２号、特開昭６３−１２６８８３号、ＥＰ３
６０２９３Ａ２、ＤＥ2,７０1,５１１）である。これら
反応経路は次の通りである。
トラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン骨格の合成に
ついては古くから報告がなされており、大きく２つの経
路に分けることができる。その一つは、チオフェン誘導
体を出発原料として用い、テトラヒドロピリジン環を閉
環させる方法であり（例えば、特公昭５６−２０６８
号、特開昭６２−１０３０８８号、ＥＰ４３９４０４Ａ
２）、もう一つはピペリドン誘導体を出発原料として用
い、チオフェン環を閉環させる方法（例えば、特開昭６
３−２９９２号、特開昭６３−１２６８８３号、ＥＰ３
６０２９３Ａ２、ＤＥ2,７０1,５１１）である。これら
反応経路は次の通りである。
【０００３】
【化５】
【０００４】公知例、及びはそれぞれ特開昭６２
−１０３０８８号、ＥＰ３６０２９３Ａ２及び特開昭６
３−２９９２号に開示されている経路である。公知例
は、反応ステップが少なく有利な方法であるが、原料と
してシアン化物を用いる、還元に際し副反応が起こるな
どの問題があり、更なる改良が望まれている。一方、公
知例及びの方法は、比較的最近に検討が開始された
方法であり、報告例がきわめて少なく、安価な原料から
短工程で製造できる方法は未だ見出されていないのが現
状である。
−１０３０８８号、ＥＰ３６０２９３Ａ２及び特開昭６
３−２９９２号に開示されている経路である。公知例
は、反応ステップが少なく有利な方法であるが、原料と
してシアン化物を用いる、還元に際し副反応が起こるな
どの問題があり、更なる改良が望まれている。一方、公
知例及びの方法は、比較的最近に検討が開始された
方法であり、報告例がきわめて少なく、安価な原料から
短工程で製造できる方法は未だ見出されていないのが現
状である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、安価
で入手安易な化合物を出発原料とし、短工程で得られる
塩酸チクロピジン合成中間体、及びその製造方法を提供
することにある。
で入手安易な化合物を出発原料とし、短工程で得られる
塩酸チクロピジン合成中間体、及びその製造方法を提供
することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記の目的は、一般式
（Ｉ）
（Ｉ）
【０００７】
【化６】
【０００８】（式中、Ｒ1 は水素原子またはアルキル基
を表す。）で示される３−アミノ−５−ｏ−クロロベン
ジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体及びその酸塩、並
びに一般式（II）
を表す。）で示される３−アミノ−５−ｏ−クロロベン
ジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体及びその酸塩、並
びに一般式（II）
【０００９】
【化７】
【００１０】（式中、Ｒ1 は前記と同義である。）で示
される３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体及び
その酸塩を見い出したことによって達成された。以下に
本発明の化合物について詳しく説明する。一般式（Ｉ）
及び（II）のＲ1 は水素原子およびアルキル基を表し、
アルキル基としては、炭素数１〜２０、好ましくは１〜
８の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基（例えば、メチ
ル、エチル、ブチル、２−エチルヘキシル基）が挙げら
れる。一般式（Ｉ）及び（II）で表示される化合物と酸
塩を形成する酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸；酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることが
できる。塩として最も好ましいのは塩酸塩である。一般
式（Ｉ）で示される化合物は、塩酸チクロピジンを次の
反応経路で製造する際の有用な合成中間体である。
される３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体及び
その酸塩を見い出したことによって達成された。以下に
本発明の化合物について詳しく説明する。一般式（Ｉ）
及び（II）のＲ1 は水素原子およびアルキル基を表し、
アルキル基としては、炭素数１〜２０、好ましくは１〜
８の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基（例えば、メチ
ル、エチル、ブチル、２−エチルヘキシル基）が挙げら
れる。一般式（Ｉ）及び（II）で表示される化合物と酸
塩を形成する酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸；酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることが
できる。塩として最も好ましいのは塩酸塩である。一般
式（Ｉ）で示される化合物は、塩酸チクロピジンを次の
反応経路で製造する際の有用な合成中間体である。
【００１１】
【化８】
【００１２】
【化９】
【００１３】すなわち、安価に入手可能な３，３′−イ
ミノジプロピオニトリル１を出発原料として、一般式
（III)の化合物を合成し、一般式（III)の化合物のアミ
ド結合を酸性条件下で分解することにより、容易に一般
式（II）の化合物が得られ、これはハロゲン化ｏ−クロ
ロベンジルと処理することにより、一般式（Ｉ）の化合
物に収率よく導かれる。塩酸チクロピジンは、このよう
にして得られた一般式（Ｉ）の化合物を常法（ジアゾ
化、還元）で脱アミノ化し、得られた脱アミノ体を酸性
条件下で加水分解、脱炭酸することにより製造される。
本発明はまた一般式（III)
ミノジプロピオニトリル１を出発原料として、一般式
（III)の化合物を合成し、一般式（III)の化合物のアミ
ド結合を酸性条件下で分解することにより、容易に一般
式（II）の化合物が得られ、これはハロゲン化ｏ−クロ
ロベンジルと処理することにより、一般式（Ｉ）の化合
物に収率よく導かれる。塩酸チクロピジンは、このよう
にして得られた一般式（Ｉ）の化合物を常法（ジアゾ
化、還元）で脱アミノ化し、得られた脱アミノ体を酸性
条件下で加水分解、脱炭酸することにより製造される。
本発明はまた一般式（III)
【００１４】
【化１０】
【００１５】（式中、Ｒ1 は前記と同義であり、Ｒ2 は
アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキ
ルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルコキシカ
ルボニル基またはアリールオキシカルボニル基、
アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキ
ルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルコキシカ
ルボニル基またはアリールオキシカルボニル基、
【００１６】
【化１１】
【００１７】を表す。）で示される化合物のアミド結合
を酸性条件下で分解して、一般式（II）の３−アミノ−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジン−２−カルボン酸誘導体とし、次いで、これをｏ
−クロロベンシル化して、一般式（Ｉ）の３−アミノ−
５−ｏ−クロロベンジル−４，５，６，７−テトラヒド
ロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導
体を製造する方法の発明である。
を酸性条件下で分解して、一般式（II）の３−アミノ−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジン−２−カルボン酸誘導体とし、次いで、これをｏ
−クロロベンシル化して、一般式（Ｉ）の３−アミノ−
５−ｏ−クロロベンジル−４，５，６，７−テトラヒド
ロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導
体を製造する方法の発明である。
【００１８】以下にこの方法について詳しく説明する。
この方法で使用する一般式（III)の化合物のＲ2 として
は、好ましくは炭素数１〜２０、より好ましくは炭素数
１〜８のアルキルカルボニル基またはアリールカルボニ
ル基（例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ｏ−
クロロベンゾイル基）、好ましくは炭素数１〜２０、よ
り好ましくは炭素数１〜８のアルキルスルホニル基（例
えば、メタンスルホニル、ブタンスルホニル基）、好ま
しくは炭素数６〜２０、より好ましくは炭素数６〜１４
のアリールスルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニ
ル、ｐ−トルエンスルホニル基）、好ましくは炭素数２
〜２０、より好ましくは炭素数２〜９のアルコキシカル
ボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル基）、好ましくは炭素数７〜２０、より好ましく
は炭素数７〜１５のアリールオキシカルボニル基（例え
ば、フェノキシカルボニル、ｐ−ニトロフェノキシ
基）、好ましくは、
この方法で使用する一般式（III)の化合物のＲ2 として
は、好ましくは炭素数１〜２０、より好ましくは炭素数
１〜８のアルキルカルボニル基またはアリールカルボニ
ル基（例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ｏ−
クロロベンゾイル基）、好ましくは炭素数１〜２０、よ
り好ましくは炭素数１〜８のアルキルスルホニル基（例
えば、メタンスルホニル、ブタンスルホニル基）、好ま
しくは炭素数６〜２０、より好ましくは炭素数６〜１４
のアリールスルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニ
ル、ｐ−トルエンスルホニル基）、好ましくは炭素数２
〜２０、より好ましくは炭素数２〜９のアルコキシカル
ボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル基）、好ましくは炭素数７〜２０、より好ましく
は炭素数７〜１５のアリールオキシカルボニル基（例え
ば、フェノキシカルボニル、ｐ−ニトロフェノキシ
基）、好ましくは、
【００１９】
【化１２】
【００２０】が挙げられる。特に好ましいＲ2 は炭素数
１〜８のアルキルカルボニル基及びアリールカルボニル
基である。一般式（III)の化合物のアミド結合の分解は
上記のように酸性条件下で行われるが、この際使用する
酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸等が挙げられ、溶
媒には、水、メタノール、エタノール等のアルコール
類、セルソルブ類、酢酸等が使用され、これらは混合し
て使用してもよい。特に好ましい溶媒はメタノール、エ
タノール等のアルコールである。酸の添加量は、通常一
般式（III)の化合物に対して２〜１０倍モルである。ま
た、反応温度は、通常、２０〜１００℃、好ましくは、
２０〜８０℃である。また、反応時間は、使用する溶媒
の種類や酸の種類及び量関係並びに反応温度によって大
きく変動するが、一般に１〜４時間、好ましくは、１〜
２時間である。反応後は、中和、押出し、抽出、洗浄、
濃縮、晶出等常法により単離することができ、これを再
結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製するのは任意
である。
１〜８のアルキルカルボニル基及びアリールカルボニル
基である。一般式（III)の化合物のアミド結合の分解は
上記のように酸性条件下で行われるが、この際使用する
酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸等が挙げられ、溶
媒には、水、メタノール、エタノール等のアルコール
類、セルソルブ類、酢酸等が使用され、これらは混合し
て使用してもよい。特に好ましい溶媒はメタノール、エ
タノール等のアルコールである。酸の添加量は、通常一
般式（III)の化合物に対して２〜１０倍モルである。ま
た、反応温度は、通常、２０〜１００℃、好ましくは、
２０〜８０℃である。また、反応時間は、使用する溶媒
の種類や酸の種類及び量関係並びに反応温度によって大
きく変動するが、一般に１〜４時間、好ましくは、１〜
２時間である。反応後は、中和、押出し、抽出、洗浄、
濃縮、晶出等常法により単離することができ、これを再
結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製するのは任意
である。
【００２１】一般式（II）の化合物のｏ−クロロベンジ
ル化に使用するｏ−クロロベンジル化剤としては、塩化
ｏ−クロロベンジル、臭化ｏ−クロロベンジル、ヨウ化
ｏ−クロロベンジル等のハロゲン化ｏ−クロロベンジル
を挙げることができる。これらｏ−クロロベンジル化剤
の使用量は一般式（II）の化合物に対して、１〜1.５倍
モル、好ましくは１〜1.２倍モルである。この反応に
は、塩基を存在させることが必要で、塩基の例として
は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機の塩基；ト
リエチルアミン、ジアザビシクロ〔5,4,0 〕ウンデセン
等の３級アミンのほか水酸化テトラブチルアンモニウム
等の有機の塩基が挙げられる。また、この反応で使用す
る溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、アセトニトリル等を挙げることができる。反
応温度は、通常、２０〜１００℃、好ましくは、２０〜
８０℃である。また、反応時間は、使用する溶媒の種類
や塩基の種類及びモル比並びに反応温度によって大きく
変動するが、一般に１〜８時間、好ましくは、１〜４時
間である。反応後は、中和、押出し、抽出、洗浄、濃
縮、晶出等常法により単離することができ、これを再結
晶、カラムクロマトグラフィー等で精製するのは任意で
ある。
ル化に使用するｏ−クロロベンジル化剤としては、塩化
ｏ−クロロベンジル、臭化ｏ−クロロベンジル、ヨウ化
ｏ−クロロベンジル等のハロゲン化ｏ−クロロベンジル
を挙げることができる。これらｏ−クロロベンジル化剤
の使用量は一般式（II）の化合物に対して、１〜1.５倍
モル、好ましくは１〜1.２倍モルである。この反応に
は、塩基を存在させることが必要で、塩基の例として
は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機の塩基；ト
リエチルアミン、ジアザビシクロ〔5,4,0 〕ウンデセン
等の３級アミンのほか水酸化テトラブチルアンモニウム
等の有機の塩基が挙げられる。また、この反応で使用す
る溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、アセトニトリル等を挙げることができる。反
応温度は、通常、２０〜１００℃、好ましくは、２０〜
８０℃である。また、反応時間は、使用する溶媒の種類
や塩基の種類及びモル比並びに反応温度によって大きく
変動するが、一般に１〜８時間、好ましくは、１〜４時
間である。反応後は、中和、押出し、抽出、洗浄、濃
縮、晶出等常法により単離することができ、これを再結
晶、カラムクロマトグラフィー等で精製するのは任意で
ある。
【００２２】なお、この方法に使用する一般式（III)の
化合物は、上記の通り、３，３′−イミノジプロピオニ
トリル１から容易に合成できるが、その詳細は以下の通
りである。すなわち、３，３′−イミノジプロピオニト
リル１を強塩基（例えば、金属ナトリウム、水素化ナト
リウム、ナトリウムアルコキシド）で処理することによ
り閉環体２を得〔J. Am. Chem. Soc.,６９，１５３５
（１９４７）〕、次いでこれをＲ2 を残基とする酸ハロ
ゲン化物、酸無水物などを用いて３とした後、塩酸で加
水分解を行ない、３−シアノ−４−ピペリドン誘導体４
を得るものである。２及び３を単離せずにワンポットで
４を合成することも可能である。
化合物は、上記の通り、３，３′−イミノジプロピオニ
トリル１から容易に合成できるが、その詳細は以下の通
りである。すなわち、３，３′−イミノジプロピオニト
リル１を強塩基（例えば、金属ナトリウム、水素化ナト
リウム、ナトリウムアルコキシド）で処理することによ
り閉環体２を得〔J. Am. Chem. Soc.,６９，１５３５
（１９４７）〕、次いでこれをＲ2 を残基とする酸ハロ
ゲン化物、酸無水物などを用いて３とした後、塩酸で加
水分解を行ない、３−シアノ−４−ピペリドン誘導体４
を得るものである。２及び３を単離せずにワンポットで
４を合成することも可能である。
【００２３】次に３−シアノ−４−ピペリドン誘導体４
からの化合物５の製造は、４に塩化メタンスルホニルを
反応させることによって行なわれる。この反応では塩基
を用いることが好ましく、例えば、ナトリウムメトキシ
ド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム−ｔ−ブ
トキシド、トリエチルアミン、ジアザビシクロ［５，
４，０］ウンデセン（ＤＢＵ）、２，６−ルチジン、コ
リジン、ピリジンなどを用いることができる。ピリジン
の場合、溶媒を兼ねることも可能である。通常用いられ
る塩基の添加量は化合物４に対して１〜１００倍モル、
好ましくは１〜１０倍モル、より好ましくは１〜1.５倍
モルである。反応温度は、通常、０〜２５℃、好ましく
は、０〜１５℃である。また、反応時間は、反応原料の
モル比及び反応温度によって大きく変動するが、一般に
１〜４時間、好ましくは、１〜２時間である。反応後
は、反応液を冷希塩酸に注ぎ適当な溶媒で抽出したあと
濃縮等し、化合物５を、例えば、無色液体として単離す
ることができる。しかしながら、現実の製造において
は、単離することなく次反応を行なうことも可能であ
る。１から４及び４から５の反応に使用する溶媒として
は、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルイミダゾリジノン、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、
トルエン、キシレン、エタノール、メタノール、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、酢酸エチルなどを用いること
ができる。
からの化合物５の製造は、４に塩化メタンスルホニルを
反応させることによって行なわれる。この反応では塩基
を用いることが好ましく、例えば、ナトリウムメトキシ
ド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム−ｔ−ブ
トキシド、トリエチルアミン、ジアザビシクロ［５，
４，０］ウンデセン（ＤＢＵ）、２，６−ルチジン、コ
リジン、ピリジンなどを用いることができる。ピリジン
の場合、溶媒を兼ねることも可能である。通常用いられ
る塩基の添加量は化合物４に対して１〜１００倍モル、
好ましくは１〜１０倍モル、より好ましくは１〜1.５倍
モルである。反応温度は、通常、０〜２５℃、好ましく
は、０〜１５℃である。また、反応時間は、反応原料の
モル比及び反応温度によって大きく変動するが、一般に
１〜４時間、好ましくは、１〜２時間である。反応後
は、反応液を冷希塩酸に注ぎ適当な溶媒で抽出したあと
濃縮等し、化合物５を、例えば、無色液体として単離す
ることができる。しかしながら、現実の製造において
は、単離することなく次反応を行なうことも可能であ
る。１から４及び４から５の反応に使用する溶媒として
は、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルイミダゾリジノン、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、
トルエン、キシレン、エタノール、メタノール、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、酢酸エチルなどを用いること
ができる。
【００２４】次に化合物５とチオグリコール酸またはそ
のエステルから、一般式(III）の化合物を製造する。チ
オグリコール酸またはそのエステルは、化合物５に対し
て、0.５〜２倍モル、好ましくは0.９〜1.２倍モル用い
る。共存させる塩基としては、水素化ナトリウム、ナト
リウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カ
リウム−ｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジアザビ
シクロ［５，４，０］ウンデセン（ＤＢＵ）などを用い
ることができる。特に好ましい塩基はトリエチルアミ
ン、ＤＢＵ等である。これら塩基は２種以上を組合わせ
て使用してもよい。塩基の添加量は通常、化合物５に対
して１〜１０倍モル、より好ましくは１〜３倍モルであ
る。
のエステルから、一般式(III）の化合物を製造する。チ
オグリコール酸またはそのエステルは、化合物５に対し
て、0.５〜２倍モル、好ましくは0.９〜1.２倍モル用い
る。共存させる塩基としては、水素化ナトリウム、ナト
リウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カ
リウム−ｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジアザビ
シクロ［５，４，０］ウンデセン（ＤＢＵ）などを用い
ることができる。特に好ましい塩基はトリエチルアミ
ン、ＤＢＵ等である。これら塩基は２種以上を組合わせ
て使用してもよい。塩基の添加量は通常、化合物５に対
して１〜１０倍モル、より好ましくは１〜３倍モルであ
る。
【００２５】なお、チオグリコール酸エステルではなく
チオグリコール酸を使用する場合には、上記と同様に塩
基処理することによりチオグリコール酸の−ＳＨ基と化
合物５の−OSO2CH3 基との置換反応を先に行なった後、
塩基の存在下でアルキル剤と反応させるかまたは酸触媒
の存在下アルコール類と反応させて、チオグリコール酸
のカルボキシル基をエステル化し、強塩基で処理するこ
とにより閉環反応を行なって、一般式(III）で示される
化合物を製造するのが好ましい。アルキル剤としては、
ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、ジアゾメタン、オルトギ
酸エチル、オルト酢酸エチル等が挙げられ、アルコール
類としては、メタノール、エタノール、２−エチルヘキ
サノール等が挙げられる。アルコール類でエステル化す
る場合の酸触媒としては、硫酸、塩酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸等の芳香族スルホン酸のほか、フッ化ホウ素エ
ーテラート等のルイス酸も使用できる。この反応は、通
常、０〜２５℃、好ましくは、０〜１５℃で行う。ま
た、反応時間は、反応原料のモル比及び反応温度によっ
て大きく変動するが、一般に１〜４時間、好ましくは、
１〜２時間である。反応後は、中和、押出し、抽出、洗
浄、濃縮、晶出等常法により単離することができ、これ
を再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製するのは
任意である。本発明の一般式（II）および（Ｉ）で示さ
れる化合物例を表−１に示すが、本発明の化合物はこれ
らに限定されるものではない。
チオグリコール酸を使用する場合には、上記と同様に塩
基処理することによりチオグリコール酸の−ＳＨ基と化
合物５の−OSO2CH3 基との置換反応を先に行なった後、
塩基の存在下でアルキル剤と反応させるかまたは酸触媒
の存在下アルコール類と反応させて、チオグリコール酸
のカルボキシル基をエステル化し、強塩基で処理するこ
とにより閉環反応を行なって、一般式(III）で示される
化合物を製造するのが好ましい。アルキル剤としては、
ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、ジアゾメタン、オルトギ
酸エチル、オルト酢酸エチル等が挙げられ、アルコール
類としては、メタノール、エタノール、２−エチルヘキ
サノール等が挙げられる。アルコール類でエステル化す
る場合の酸触媒としては、硫酸、塩酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸等の芳香族スルホン酸のほか、フッ化ホウ素エ
ーテラート等のルイス酸も使用できる。この反応は、通
常、０〜２５℃、好ましくは、０〜１５℃で行う。ま
た、反応時間は、反応原料のモル比及び反応温度によっ
て大きく変動するが、一般に１〜４時間、好ましくは、
１〜２時間である。反応後は、中和、押出し、抽出、洗
浄、濃縮、晶出等常法により単離することができ、これ
を再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製するのは
任意である。本発明の一般式（II）および（Ｉ）で示さ
れる化合物例を表−１に示すが、本発明の化合物はこれ
らに限定されるものではない。
【００２６】
【表１】
【００２７】
【実施例】実施例１ 化合物No. １ 文献既知の化合物である１−アセチル−３−シアノピペ
リジン−４−オン8.３ｇ（0.０５mol)をピリジン１1.９
ｇ（0.１５mol)に溶解し、これに氷冷下塩化メタンスル
ホニル5.７ｇ（0.０５mol)を滴下し、３０分間室温で攪
拌した。続いてチオグリコール酸メチル5.４ｇ（0.０５
mol)とナトリウムメチラート２８％メタノール溶液１9.
３ｇ（0.１mol CH3ONa）を混合し５分間攪拌した後、上
記反応液に加えて３０分間室温で攪拌した。次に、反応
液を氷冷し、ナトリウムメチラート２８％メタノール溶
液9.６ｇ（0.０５mol CH3ONa）を加えた後、室温で３０
分間攪拌した。反応終了後、反応液に水８００mlを加
え、塩酸で中和（pH５〜６）した後、酢酸エチル（６０
０ml×２）で抽出した。酢酸エチル層を３Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液５００ml、続いて水５００mlで洗浄した後
酢酸エチルを減圧留去し、残渣をアセトニトリルで再結
晶し、５−アセチル−３−アミノ−４，５，６，７−テ
トラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボ
ン酸メチルエステル5.８ｇ（４６％）を得た。ついで、
これに水酸化ナトリウム9.１ｇを水９０mlに溶かした水
溶液を加え、２時間加熱還流した。冷却後、濃塩酸で中
和したのち、溶媒を留去した。残渣にメタノールを加
え、結晶を濾取し、十分に水洗いを行なって、３−アミ
ノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン−２−カルボン酸1.７ｇを得た。収率３８
％。 融点 １４６−１４７℃（dec.)1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭHz） δppm （DMSO−d6＋D2O ）：2.60(2H, t, J=6.0 Hz) 、
2.95(2H, t, J=6.0 Hz) 、3.52(2H, s) 。
リジン−４−オン8.３ｇ（0.０５mol)をピリジン１1.９
ｇ（0.１５mol)に溶解し、これに氷冷下塩化メタンスル
ホニル5.７ｇ（0.０５mol)を滴下し、３０分間室温で攪
拌した。続いてチオグリコール酸メチル5.４ｇ（0.０５
mol)とナトリウムメチラート２８％メタノール溶液１9.
３ｇ（0.１mol CH3ONa）を混合し５分間攪拌した後、上
記反応液に加えて３０分間室温で攪拌した。次に、反応
液を氷冷し、ナトリウムメチラート２８％メタノール溶
液9.６ｇ（0.０５mol CH3ONa）を加えた後、室温で３０
分間攪拌した。反応終了後、反応液に水８００mlを加
え、塩酸で中和（pH５〜６）した後、酢酸エチル（６０
０ml×２）で抽出した。酢酸エチル層を３Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液５００ml、続いて水５００mlで洗浄した後
酢酸エチルを減圧留去し、残渣をアセトニトリルで再結
晶し、５−アセチル−３−アミノ−４，５，６，７−テ
トラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボ
ン酸メチルエステル5.８ｇ（４６％）を得た。ついで、
これに水酸化ナトリウム9.１ｇを水９０mlに溶かした水
溶液を加え、２時間加熱還流した。冷却後、濃塩酸で中
和したのち、溶媒を留去した。残渣にメタノールを加
え、結晶を濾取し、十分に水洗いを行なって、３−アミ
ノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン−２−カルボン酸1.７ｇを得た。収率３８
％。 融点 １４６−１４７℃（dec.)1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭHz） δppm （DMSO−d6＋D2O ）：2.60(2H, t, J=6.0 Hz) 、
2.95(2H, t, J=6.0 Hz) 、3.52(2H, s) 。
【００２８】実施例２ 化合物No. ２ 実施例１と同様にして得た５−アセチル−３−アミノ−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジン−２−カルボン酸メチルエステル2.５４ｇにメタ
ノール２０mlを加え、これに濃塩酸5.１mlを加え、４時
間加熱還流した。冷却後、析出した結晶を濾取し、３−
アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２
−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
1.７０ｇ（６８％）を得た。 融点 ２７０℃以上1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭHz） δppm （DMSO−d6）：2.95(2H, t, J=6.0 Hz) 、3.40(2
H, t, J=6.0 Hz) 、3.71(3H, s) 、3.95(2H, t) 、6.60
(2H, s) 、9.76(2H, s) 。
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジン−２−カルボン酸メチルエステル2.５４ｇにメタ
ノール２０mlを加え、これに濃塩酸5.１mlを加え、４時
間加熱還流した。冷却後、析出した結晶を濾取し、３−
アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２
−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
1.７０ｇ（６８％）を得た。 融点 ２７０℃以上1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭHz） δppm （DMSO−d6）：2.95(2H, t, J=6.0 Hz) 、3.40(2
H, t, J=6.0 Hz) 、3.71(3H, s) 、3.95(2H, t) 、6.60
(2H, s) 、9.76(2H, s) 。
【００２９】実施例３ 化合物No. ４ ５−アセチル−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｎ
−ブチルエステル2.９６ｇにｎ−ブタノール４０mlを加
え、さらに濃塩酸5.１mlを加え、スチームバスにて２時
間加熱した。溶媒を留去したのち、アセトニトリル２０
mlを加え、析出した結晶を濾取し、３−アミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン−２−カルボン酸ｎ−ブチルエステル塩酸塩1.８６ｇ
（６４％）を得た。 融点 ２６９−２７１℃（dec.)1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭHz） δppm （DMSO−d6）：0.91(t, 3H, J=7.3 Hz) 、1.37(t
q, 2H, J=7.3，7.0 Hz) 、1.60(tt, 2H, J=7.0，6.7 H
z) 、2.95(t, 2H, J=5.7 Hz) 、3.35(t, 2H, J=5.7 Hz)
、3.95(s, 2H) 、4.15(t, 2H, J=6.7 Hz) 、6.58(s, 2
H) 、9.72(s, 2H) 。
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｎ
−ブチルエステル2.９６ｇにｎ−ブタノール４０mlを加
え、さらに濃塩酸5.１mlを加え、スチームバスにて２時
間加熱した。溶媒を留去したのち、アセトニトリル２０
mlを加え、析出した結晶を濾取し、３−アミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン−２−カルボン酸ｎ−ブチルエステル塩酸塩1.８６ｇ
（６４％）を得た。 融点 ２６９−２７１℃（dec.)1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭHz） δppm （DMSO−d6）：0.91(t, 3H, J=7.3 Hz) 、1.37(t
q, 2H, J=7.3，7.0 Hz) 、1.60(tt, 2H, J=7.0，6.7 H
z) 、2.95(t, 2H, J=5.7 Hz) 、3.35(t, 2H, J=5.7 Hz)
、3.95(s, 2H) 、4.15(t, 2H, J=6.7 Hz) 、6.58(s, 2
H) 、9.72(s, 2H) 。
【００３０】実施例４ 化合物No. ７ ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステ
ル塩酸塩2.４８ｇ、塩化ｏ−クロロベンジル1.６１ｇを
アセトニトリル２０mlに分散し、これにトリエチルアミ
ン3.１mlを加え、４時間加熱還流した。冷却後、酢酸エ
チルと水を加え、分液、水洗を行ない、芒硝で乾燥し
た。溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘ
キサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、ｎ−ヘキサン
／酢酸エチル混合溶媒にて結晶を析出させ、３−アミノ
−５−ｏ−クロロベンジル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メ
チルエステル1.４２ｇ（４２％）を得た。 融点 １２０−１２１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭHz） δppm （DMSO−d6）：2.75(bs, 2H)、3.35(s, 2H) 、3.
69(s, 3H) 、3.77(s,2H) 、6.38(s, 2H) 、7.32(m, 4H)
。
［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステ
ル塩酸塩2.４８ｇ、塩化ｏ−クロロベンジル1.６１ｇを
アセトニトリル２０mlに分散し、これにトリエチルアミ
ン3.１mlを加え、４時間加熱還流した。冷却後、酢酸エ
チルと水を加え、分液、水洗を行ない、芒硝で乾燥し
た。溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘ
キサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、ｎ−ヘキサン
／酢酸エチル混合溶媒にて結晶を析出させ、３−アミノ
−５−ｏ−クロロベンジル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メ
チルエステル1.４２ｇ（４２％）を得た。 融点 １２０−１２１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭHz） δppm （DMSO−d6）：2.75(bs, 2H)、3.35(s, 2H) 、3.
69(s, 3H) 、3.77(s,2H) 、6.38(s, 2H) 、7.32(m, 4H)
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−126883（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−264589（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−91891（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 495/04 C07D 519/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子またはアルキル基を表す。）で
示される３−アミノ−５−ｏ−クロロベンジル−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン−２−カルボン酸誘導体及びその酸塩。 - 【請求項２】 一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒ1 は水素原子またはアルキル基を表す。）で
示される３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体及
びその酸塩。 - 【請求項３】 一般式（III) 【化３】 （式中、Ｒ1 は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ2
はアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アル
キルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルコキシ
カルボニル基またはアリールオキシカルボニル基、 【化４】 を表す。）で示される化合物のアミド結合を酸性条件下
で分解して、請求項２記載の３−アミノ−４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−
カルボン酸誘導体とし、次いで、これをｏ−クロロベン
シル化して、請求項１記載の３−アミノ−５−ｏ−クロ
ロベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体を製造
する方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14718992A JP2950680B2 (ja) | 1992-06-08 | 1992-06-08 | ３−アミノ−５−ｏ−クロロベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法 |
| US08/070,685 US5296603A (en) | 1992-06-08 | 1993-06-02 | 3-amino-5-o-chlorobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-pyridine-2-carboxylic acid compounds |
| EP93109194A EP0573955A1 (en) | 1992-06-08 | 1993-06-08 | 3-Amino-5-o-chlorobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-pyridine-2-carboxylic acid derivative and process for producing the same |
| EP93109233A EP0573975A1 (en) | 1992-06-08 | 1993-06-08 | 2-alkoxycarbonyl-5-o-chlorobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivative and process for producing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14718992A JP2950680B2 (ja) | 1992-06-08 | 1992-06-08 | ３−アミノ−５−ｏ−クロロベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05339273A JPH05339273A (ja) | 1993-12-21 |
| JP2950680B2 true JP2950680B2 (ja) | 1999-09-20 |
Family
ID=15424583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14718992A Expired - Fee Related JP2950680B2 (ja) | 1992-06-08 | 1992-06-08 | ３−アミノ−５−ｏ−クロロベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2950680B2 (ja) |
-
1992
- 1992-06-08 JP JP14718992A patent/JP2950680B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05339273A (ja) | 1993-12-21 |
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