JP3207018B2 - ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 - Google Patents
ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体Info
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Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用なベン
ジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体に
関するものである。
ジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体に
関するものである。
【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は血糖低下
作用を有し、糖尿病治療薬として有用な、式
作用を有し、糖尿病治療薬として有用な、式
【０００３】
【化４】
【０００４】（式中の（Ｓ）を付した炭素原子の配置は
Ｓ配置を示す）で表されるベンジルコハク酸誘導体を簡
便かつ高収率で製造する方法およびその製造中間体に関
するものである。
Ｓ配置を示す）で表されるベンジルコハク酸誘導体を簡
便かつ高収率で製造する方法およびその製造中間体に関
するものである。
【０００５】
【従来の技術】前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク
酸誘導体の合成方法として、例えば、特開平４−３５６
４５９号においては、一般式
酸誘導体の合成方法として、例えば、特開平４−３５６
４５９号においては、一般式
【０００６】
【化５】
【０００７】（式中のＲは炭素数１〜６のアルキル基、
炭素数７〜１０のアラルキル基またはその他のカルボキ
シル基の保護基であり、＊を付した炭素原子の配置はＲ
配置、Ｓ配置またはそれらが混合した配置を示す）で表
されるフェニル酪酸誘導体またはその反応性官能的誘導
体と、式
炭素数７〜１０のアラルキル基またはその他のカルボキ
シル基の保護基であり、＊を付した炭素原子の配置はＲ
配置、Ｓ配置またはそれらが混合した配置を示す）で表
されるフェニル酪酸誘導体またはその反応性官能的誘導
体と、式
【０００８】
【化６】
【０００９】で表される環状アミンとを反応させ、次い
で必要に応じ低級アルキル基、アラルキル基などの保護
基を除去することにより製造できる方法が示されている
が、一方のカルボキシル基のみに保護基が導入された一
般式（ＩＩ）で表される中間体を製造すること自体工程
数が長く収率の低い方法であり、さらに、カルボキシル
基の保護基を除去する際に高価な触媒を用いた接触水添
などを行わなければならず、工業的生産に適当な方法と
は言えないものであった。
で必要に応じ低級アルキル基、アラルキル基などの保護
基を除去することにより製造できる方法が示されている
が、一方のカルボキシル基のみに保護基が導入された一
般式（ＩＩ）で表される中間体を製造すること自体工程
数が長く収率の低い方法であり、さらに、カルボキシル
基の保護基を除去する際に高価な触媒を用いた接触水添
などを行わなければならず、工業的生産に適当な方法と
は言えないものであった。
【００１０】それゆえ、本発明の前記式（Ｉ）で表され
る光学活性なベンジルコハク酸誘導体を簡便かつ高収率
で製造することができ、工業的生産に適用できる方法を
見出すことが強く望まれていた。
る光学活性なベンジルコハク酸誘導体を簡便かつ高収率
で製造することができ、工業的生産に適用できる方法を
見出すことが強く望まれていた。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は血糖低
下作用を有し、糖尿病治療剤として有用な光学活性なベ
ンジルコハク酸誘導体の簡便かつ高収率な製造方法およ
びその製造中間体を提供することである。
下作用を有し、糖尿病治療剤として有用な光学活性なベ
ンジルコハク酸誘導体の簡便かつ高収率な製造方法およ
びその製造中間体を提供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式
解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式
【００１３】
【化７】
【００１４】（式中の（Ｓ）を付した炭素原子は前記と
同じ意味をもつ）で表されるベンジルコハク酸誘導体の
カルボニルイミダゾール基が、極めて温和な条件で加水
分解を受けてカルボキシル基に変換され、高収率で前記
式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体を製造することがで
きるという知見を得た。さらに、加水分解反応の際脱離
するイミダゾールは、水または希塩酸に容易に溶解する
性質を有しているので、反応液を水または希塩酸で処理
するという簡単な操作で容易に除去することができるた
め、特別の単離操作を行うことなく、反応混合物を水洗
あるいは希塩酸で洗浄することにより、目的物の前記式
（Ｉ）で表される化合物が、ほぼ純品として得られ、こ
れをそのままあるいは所望により塩とした後簡単な再結
晶工程だけで医薬品として使用できる高純度のものを得
ることができるという知見を得、本発明を成すに至っ
た。
同じ意味をもつ）で表されるベンジルコハク酸誘導体の
カルボニルイミダゾール基が、極めて温和な条件で加水
分解を受けてカルボキシル基に変換され、高収率で前記
式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体を製造することがで
きるという知見を得た。さらに、加水分解反応の際脱離
するイミダゾールは、水または希塩酸に容易に溶解する
性質を有しているので、反応液を水または希塩酸で処理
するという簡単な操作で容易に除去することができるた
め、特別の単離操作を行うことなく、反応混合物を水洗
あるいは希塩酸で洗浄することにより、目的物の前記式
（Ｉ）で表される化合物が、ほぼ純品として得られ、こ
れをそのままあるいは所望により塩とした後簡単な再結
晶工程だけで医薬品として使用できる高純度のものを得
ることができるという知見を得、本発明を成すに至っ
た。
【００１５】すなわち、本発明の製造方法は、前記式
（ＩＶ）で表されるベンジルコハク酸誘導体を加水分解
することを特徴とする前記式（Ｉ）で表されるベンジル
コハク酸誘導体を得る方法である。
（ＩＶ）で表されるベンジルコハク酸誘導体を加水分解
することを特徴とする前記式（Ｉ）で表されるベンジル
コハク酸誘導体を得る方法である。
【００１６】本製造方法において出発原料として用いら
れる前記式（ＩＶ）で表されるベンジルコハク酸誘導体
は文献未記載の新規化合物であり、例えば以下のような
方法で製造することができる。すなわち、式
れる前記式（ＩＶ）で表されるベンジルコハク酸誘導体
は文献未記載の新規化合物であり、例えば以下のような
方法で製造することができる。すなわち、式
【００１７】
【化８】
【００１８】（式中の（Ｓ）を付した炭素原子は前記と
同じ意味をもつ）で表されるベンジルコハク酸またはそ
の反応性官能的誘導体をイミダゾールと反応させること
により、式
同じ意味をもつ）で表されるベンジルコハク酸またはそ
の反応性官能的誘導体をイミダゾールと反応させること
により、式
【００１９】
【化９】
【００２０】（式中の（Ｓ）を付した炭素原子は前記と
同じ意味をもつ）で表されるベンジルコハク酸誘導体を
得、次いでこれに前記式（ＩＩＩ）で表される環状アミ
ンを反応させることによって製造することができる。前
記式（ＶＩ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカル
ボニルイミダゾール基は反応性が高く、しかも選択性が
高いので高純度で目的とする前記式（ＩＶ）で表される
ベンジルコハク酸誘導体が生成する。従って、このよう
にして製造した出発原料の前記式（ＩＶ）で表されるベ
ンジルコハク酸誘導体は、実際の製造においては特に単
離精製する必要はなく、反応混合物のまま、次の工程に
供してもよい。
同じ意味をもつ）で表されるベンジルコハク酸誘導体を
得、次いでこれに前記式（ＩＩＩ）で表される環状アミ
ンを反応させることによって製造することができる。前
記式（ＶＩ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカル
ボニルイミダゾール基は反応性が高く、しかも選択性が
高いので高純度で目的とする前記式（ＩＶ）で表される
ベンジルコハク酸誘導体が生成する。従って、このよう
にして製造した出発原料の前記式（ＩＶ）で表されるベ
ンジルコハク酸誘導体は、実際の製造においては特に単
離精製する必要はなく、反応混合物のまま、次の工程に
供してもよい。
【００２１】本製造方法をさらに詳細に説明すると、前
記式（Ｖ）で表されるベンジルコハク酸から出発原料の
前記式（ＩＶ）で表されるベンジルコハク酸誘導体の製
造を含め、一貫して前記式（Ｖ）で表されるベンジルコ
ハク酸から製造する場合、前記式（Ｖ）で表されるベン
ジルコハク酸とイミダゾールとを縮合剤の存在下、不活
性溶媒中、必要に応じ塩基性物質の存在下に反応させる
か、前記式（Ｖ）で表されるベンジルコハク酸の反応性
官能的誘導体とイミダゾールとを不活性溶媒中、必要に
応じ塩基性物質の存在下に反応させるか、または前記式
（Ｖ）のベンジルコハク酸とカルボニルジイミダゾー
ル、オキサリルジイミダゾール、チオニルジイミダゾー
ルまたはチオカルボニルジイミダゾールなどのようなイ
ミダゾールの反応性誘導体とを反応させることなどによ
り前記式（ＶＩ）で表されるベンジルコハク酸誘導体を
製し、次いでこの前記式（ＶＩ）で表されるベンジルコ
ハク酸誘導体とほぼ等モル量の前記式（ＩＩＩ）で表さ
れる環状アミンとを無溶媒でまたは不活性溶媒中、−３
０℃から４０℃、好ましくは室温で、３時間から２０時
間、好ましくは数時間反応することにより前記式（Ｉ
Ｖ）で表されるベンジルコハク酸誘導体を得る。本製造
方法において前記式（ＶＩ）で表される製造中間体は単
離、精製して次の工程の製造原料としてもよいが、単
離、精製することなく次の工程に供しても何ら支障がな
く、むしろ実際の工業生産においてはそのまま次の工程
に供した方が操作が簡便で好ましい。
記式（Ｖ）で表されるベンジルコハク酸から出発原料の
前記式（ＩＶ）で表されるベンジルコハク酸誘導体の製
造を含め、一貫して前記式（Ｖ）で表されるベンジルコ
ハク酸から製造する場合、前記式（Ｖ）で表されるベン
ジルコハク酸とイミダゾールとを縮合剤の存在下、不活
性溶媒中、必要に応じ塩基性物質の存在下に反応させる
か、前記式（Ｖ）で表されるベンジルコハク酸の反応性
官能的誘導体とイミダゾールとを不活性溶媒中、必要に
応じ塩基性物質の存在下に反応させるか、または前記式
（Ｖ）のベンジルコハク酸とカルボニルジイミダゾー
ル、オキサリルジイミダゾール、チオニルジイミダゾー
ルまたはチオカルボニルジイミダゾールなどのようなイ
ミダゾールの反応性誘導体とを反応させることなどによ
り前記式（ＶＩ）で表されるベンジルコハク酸誘導体を
製し、次いでこの前記式（ＶＩ）で表されるベンジルコ
ハク酸誘導体とほぼ等モル量の前記式（ＩＩＩ）で表さ
れる環状アミンとを無溶媒でまたは不活性溶媒中、−３
０℃から４０℃、好ましくは室温で、３時間から２０時
間、好ましくは数時間反応することにより前記式（Ｉ
Ｖ）で表されるベンジルコハク酸誘導体を得る。本製造
方法において前記式（ＶＩ）で表される製造中間体は単
離、精製して次の工程の製造原料としてもよいが、単
離、精製することなく次の工程に供しても何ら支障がな
く、むしろ実際の工業生産においてはそのまま次の工程
に供した方が操作が簡便で好ましい。
【００２２】このようにして得られた前記式（ＩＶ）で
表されるベンジルコハク酸誘導体を無溶媒または不活性
溶媒中において適量の水を加え、−３０℃から４０℃、
好ましくは室温で３０分から数時間撹拌するか、または
０．５〜２規定、好ましくは１規定塩酸と、−３０℃か
ら４０℃、好ましくは室温で、数分間〜数時間撹拌する
ことにより容易に収率よく光学純度の高い前記式（Ｉ）
で表されるベンジルコハク酸誘導体を製造できる。さら
に所望により、前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク
酸誘導体を無機塩基あるいは有機アミン類と処理するこ
とにより、薬理学的に許容される塩例えばカルシウム塩
などの塩にすることができる。
表されるベンジルコハク酸誘導体を無溶媒または不活性
溶媒中において適量の水を加え、−３０℃から４０℃、
好ましくは室温で３０分から数時間撹拌するか、または
０．５〜２規定、好ましくは１規定塩酸と、−３０℃か
ら４０℃、好ましくは室温で、数分間〜数時間撹拌する
ことにより容易に収率よく光学純度の高い前記式（Ｉ）
で表されるベンジルコハク酸誘導体を製造できる。さら
に所望により、前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク
酸誘導体を無機塩基あるいは有機アミン類と処理するこ
とにより、薬理学的に許容される塩例えばカルシウム塩
などの塩にすることができる。
【００２３】本製造方法の出発原料の前記式（ＩＶ）で
表されるベンジルコハク酸誘導体は単離、精製して次の
工程の出発原料としてもよいが、単離、精製することな
く次の工程に供しても何ら支障がなく、むしろ実際の工
業生産においてはそのまま次の工程に供した方が操作が
簡便で好ましい。
表されるベンジルコハク酸誘導体は単離、精製して次の
工程の出発原料としてもよいが、単離、精製することな
く次の工程に供しても何ら支障がなく、むしろ実際の工
業生産においてはそのまま次の工程に供した方が操作が
簡便で好ましい。
【００２４】本製造方法において使用される原料の前記
式（Ｖ）で表されるベンジルコハク酸は文献記載の公知
化合物であり、公知の方法に従って容易に入手すること
ができる。〔ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサイ
アティー パーキン トランザクション Ｉ （Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ，ＰＥＲＫＩＮ ＴＲＡＮＳ．Ｉ）１９
８９年、１５７１ページ〕
式（Ｖ）で表されるベンジルコハク酸は文献記載の公知
化合物であり、公知の方法に従って容易に入手すること
ができる。〔ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサイ
アティー パーキン トランザクション Ｉ （Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ，ＰＥＲＫＩＮ ＴＲＡＮＳ．Ｉ）１９
８９年、１５７１ページ〕
【００２５】本製造方法の前記式（ＶＩ）で表されるベ
ンジルコハク酸誘導体の製造において用いることができ
る縮合剤としては、塩化チオニル、塩化オキザリル、三
塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、ジクロロメチ
ルメチルエーテル、ホスゲン、臭化チオニル、臭化オキ
ザリル等のハロゲン化剤、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル
カルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のような通常のペプ
チド合成に使用されるカップリング試薬等をあげること
ができる。
ンジルコハク酸誘導体の製造において用いることができ
る縮合剤としては、塩化チオニル、塩化オキザリル、三
塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、ジクロロメチ
ルメチルエーテル、ホスゲン、臭化チオニル、臭化オキ
ザリル等のハロゲン化剤、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル
カルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のような通常のペプ
チド合成に使用されるカップリング試薬等をあげること
ができる。
【００２６】また、塩基性物質としてはトリエチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機第三級
塩基をあげることができ、不活性溶媒としては酢酸エチ
ル、塩化メチレン、アセトニトリル、トルエン、１，２
−ジクロロエタン、テトラヒドロフランなどの不活性有
機溶媒をあげることができる。
ン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機第三級
塩基をあげることができ、不活性溶媒としては酢酸エチ
ル、塩化メチレン、アセトニトリル、トルエン、１，２
−ジクロロエタン、テトラヒドロフランなどの不活性有
機溶媒をあげることができる。
【００２７】本製造方法を好適に実施するには、前記式
（Ｖ）で表されるベンジルコハク酸に２倍モルのイミダ
ゾールおよび４倍モルのトリエチルアミンを加え、冷却
下に２倍モルの塩化チオニルを滴下し、室温で反応した
のち、氷冷下に等モルの前記式（ＩＩＩ）で表される環
状アミンを滴下し、室温で反応する。反応混合物に希塩
酸を加え、有機溶媒で抽出することにより前記式（Ｉ）
で表されるベンジルコハク酸誘導体を得、必要に応じ、
塩に変換し再結晶する。本製造方法は、各工程において
収率が高くさらに操作も極めて簡便であり、各工程毎の
単離、精製も特に必要とせず、しかも光学純度の高い目
的物を得ることができるなど、工業的製法として極めて
好適な方法である。
（Ｖ）で表されるベンジルコハク酸に２倍モルのイミダ
ゾールおよび４倍モルのトリエチルアミンを加え、冷却
下に２倍モルの塩化チオニルを滴下し、室温で反応した
のち、氷冷下に等モルの前記式（ＩＩＩ）で表される環
状アミンを滴下し、室温で反応する。反応混合物に希塩
酸を加え、有機溶媒で抽出することにより前記式（Ｉ）
で表されるベンジルコハク酸誘導体を得、必要に応じ、
塩に変換し再結晶する。本製造方法は、各工程において
収率が高くさらに操作も極めて簡便であり、各工程毎の
単離、精製も特に必要とせず、しかも光学純度の高い目
的物を得ることができるなど、工業的製法として極めて
好適な方法である。
【００２８】
【発明の作用効果】本発明の製造方法は、血糖低下作用
を有し、糖尿病治療薬として有用な前記式（Ｉ）で表さ
れるベンジルコハク酸誘導体を簡便に、しかも光学純度
の高い目的物を収率よく製造することができ、工業的製
造方法として極めて有用である。
を有し、糖尿病治療薬として有用な前記式（Ｉ）で表さ
れるベンジルコハク酸誘導体を簡便に、しかも光学純度
の高い目的物を収率よく製造することができ、工業的製
造方法として極めて有用である。
【００２９】
【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。
【００３０】参考例 １ Ｎ，Ｎ’−（Ｓ）−ベンジルスクシニルジイミダゾール （Ｓ）−ベンジルコハク酸２０８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）と
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール３５１ｍｇ（２．
２ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン３ｍｌに溶かし、室温
で２時間撹拌した。水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、Ｎ，Ｎ’−（Ｓ）−ベ
ンジルスクシニルジイミダゾール２９４ｍｇ（９５％）
を無色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール３５１ｍｇ（２．
２ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン３ｍｌに溶かし、室温
で２時間撹拌した。水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、Ｎ，Ｎ’−（Ｓ）−ベ
ンジルスクシニルジイミダゾール２９４ｍｇ（９５％）
を無色油状物として得た。
【００３１】Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１３．７Ｈ
ｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１７．８Ｈ
ｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈ
ｚ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１７．８
Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．１６〜７．３２（５Ｈ，ｍ），
７．４０（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），８．１
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３０，１４７４，１３９１，１
２３８ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋ 〔α〕Ｄ ２５−８６．９°（ｃ＝１．９３，クロロホル
ム）
ｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１７．８Ｈ
ｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈ
ｚ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１７．８
Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．１６〜７．３２（５Ｈ，ｍ），
７．４０（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），８．１
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３０，１４７４，１３９１，１
２３８ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋ 〔α〕Ｄ ２５−８６．９°（ｃ＝１．９３，クロロホル
ム）
【００３２】参考例 ２ Ｎ，Ｎ’−（Ｓ）−ベンジルスクシニルジイミダゾール イミダゾール５５４ｍｇ（８ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチ
レン３ｍｌ溶かし氷冷撹拌下塩化チオニル１４５μｌ
（２ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン１ｍｌ溶液を滴下し
た。１時間後（Ｓ）−ベンジルコハク酸２０８ｍｇ（１
ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間撹拌した。反応液を水
で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶
媒を留去し、Ｎ，Ｎ’−（Ｓ）−ベンジルスクシニルジ
イミダゾール２２３ｍｇ（７２％）を無色油状物として
得た。物性値は、参考例１で得たサンプルと一致した。
レン３ｍｌ溶かし氷冷撹拌下塩化チオニル１４５μｌ
（２ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン１ｍｌ溶液を滴下し
た。１時間後（Ｓ）−ベンジルコハク酸２０８ｍｇ（１
ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間撹拌した。反応液を水
で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶
媒を留去し、Ｎ，Ｎ’−（Ｓ）−ベンジルスクシニルジ
イミダゾール２２３ｍｇ（７２％）を無色油状物として
得た。物性値は、参考例１で得たサンプルと一致した。
【００３３】実施例 １ Ｎ−〔（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒド
ロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオニル〕
イミダゾール Ｎ，Ｎ’−（Ｓ）−ベンジルスクシニルジイミダゾール
１２３ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン２ｍ
ｌに溶かし氷冷撹拌下、シス−ヘキサヒドロイソインド
リン５０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン溶
液を加え、徐々に室温にもどし、一夜撹拌した。反応液
を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶
媒を留去し、Ｎ−〔（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス
−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プ
ロピオニル〕イミダゾール１３３ｍｇ（９１％）を無色
アモルファスとして得た。
ロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオニル〕
イミダゾール Ｎ，Ｎ’−（Ｓ）−ベンジルスクシニルジイミダゾール
１２３ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン２ｍ
ｌに溶かし氷冷撹拌下、シス−ヘキサヒドロイソインド
リン５０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン溶
液を加え、徐々に室温にもどし、一夜撹拌した。反応液
を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶
媒を留去し、Ｎ−〔（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス
−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プ
ロピオニル〕イミダゾール１３３ｍｇ（９１％）を無色
アモルファスとして得た。
【００３４】Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．３〜１．６５（８Ｈ，ｍ），２．１５〜２．３
５（２Ｈ，ｍ），２．４５〜２．５５（１Ｈ，ｍ），
２．８５〜３．１（３Ｈ，ｍ），３．１５〜３．５（４
Ｈ，ｍ），３．７５〜３．８５（１Ｈ，ｍ），６．９８
（１Ｈ，ｍ），７．１〜７．３（５Ｈ，ｍ），７．４３
（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３０，１６４０，１４５０ｃｍ
−１ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋ 〔α〕Ｄ ２５−８２．７°（ｃ＝２．６６，クロロホル
ム）
５（２Ｈ，ｍ），２．４５〜２．５５（１Ｈ，ｍ），
２．８５〜３．１（３Ｈ，ｍ），３．１５〜３．５（４
Ｈ，ｍ），３．７５〜３．８５（１Ｈ，ｍ），６．９８
（１Ｈ，ｍ），７．１〜７．３（５Ｈ，ｍ），７．４３
（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３０，１６４０，１４５０ｃｍ
−１ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋ 〔α〕Ｄ ２５−８２．７°（ｃ＝２．６６，クロロホル
ム）
【００３５】実施例 ２ （Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２
−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸 Ｎ−〔（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒド
ロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオニル〕
イミダゾール７０ｍｇを酢酸エチル５ｍｌに溶かし、１
規定塩酸２ｍｌを加え１時間撹拌した。反応液を水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサ
ヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン
酸５０ｍｇ（８３％）を得た。
−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸 Ｎ−〔（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒド
ロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオニル〕
イミダゾール７０ｍｇを酢酸エチル５ｍｌに溶かし、１
規定塩酸２ｍｌを加え１時間撹拌した。反応液を水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサ
ヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン
酸５０ｍｇ（８３％）を得た。
【００３６】Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．１５〜１．７（８Ｈ，ｍ），２．０５〜２．３
（２Ｈ，ｍ），２．３５〜２．５５（２Ｈ，ｍ），２．
６５〜３．５（７Ｈ，ｍ），７．１〜７．４（５Ｈ，
ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３５，１６０５ｃｍ−１ 〔α〕Ｄ ２５−１５．４°（ｃ＝５．７６，クロロホル
ム）
（２Ｈ，ｍ），２．３５〜２．５５（２Ｈ，ｍ），２．
６５〜３．５（７Ｈ，ｍ），７．１〜７．４（５Ｈ，
ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３５，１６０５ｃｍ−１ 〔α〕Ｄ ２５−１５．４°（ｃ＝５．７６，クロロホル
ム）
【００３７】実施例 ３ （Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２
−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸 イミダゾール５．５ｇ（８０ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチ
レン３０ｍｌに溶かし、氷食塩浴で冷却撹拌下に、塩化
チオニル１．４７ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチ
レン１０ｍｌに溶かした溶液を滴下した。１時間撹拌
後、（Ｓ）−ベンジルコハク酸２．１ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）を加え、３時間撹拌した。さらにシス−ヘキサヒド
ロイソインドリン１．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を乾燥塩化
メチレン１０ｍｌに溶かした溶液を滴下し、徐々に室温
に戻しながら一夜撹拌した。反応液に１規定塩酸を加え
１時間撹拌した後、分液し、有機層を１規定塩酸、水で
洗浄した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに
溶かし飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、水層を
酢酸エチルで洗浄した。得られた水層を濃塩酸で酸性と
し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、
（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２
−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸２．７ｇ
（８６％）を無色油状物を得た。物性値は実施例２で得
たサンプルと一致した。
−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸 イミダゾール５．５ｇ（８０ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチ
レン３０ｍｌに溶かし、氷食塩浴で冷却撹拌下に、塩化
チオニル１．４７ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチ
レン１０ｍｌに溶かした溶液を滴下した。１時間撹拌
後、（Ｓ）−ベンジルコハク酸２．１ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）を加え、３時間撹拌した。さらにシス−ヘキサヒド
ロイソインドリン１．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を乾燥塩化
メチレン１０ｍｌに溶かした溶液を滴下し、徐々に室温
に戻しながら一夜撹拌した。反応液に１規定塩酸を加え
１時間撹拌した後、分液し、有機層を１規定塩酸、水で
洗浄した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに
溶かし飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、水層を
酢酸エチルで洗浄した。得られた水層を濃塩酸で酸性と
し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、
（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２
−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸２．７ｇ
（８６％）を無色油状物を得た。物性値は実施例２で得
たサンプルと一致した。
【００３８】実施例 ４ （Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２
−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸 イミダゾール１．３６ｇ（２０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ベ
ンジルコハク酸２．０８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を乾燥酢酸
エチル３０ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン５．６ｍ
ｌ（４０ｍｍｏｌ）を加えた。氷食塩浴で冷却撹拌下、
塩化チオニル１．４６ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）の乾燥酢酸
エチル１０ｍｌ溶液を滴下した。３時間後、シス−ヘキ
サヒドロイソインドリン１．２５ｇ（１０ｍｍｏｌ）の
乾燥酢酸エチル１０ｍｌ溶液を滴下し、徐々に室温にも
どし、一夜撹拌した。反応液を１規定塩酸で２回、およ
び水で洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出
し、水層を合わせて、酢酸エチルで洗浄した。得られた
水層を濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、水で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去し、（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサ
ヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン
酸２．２１ｇ（７０％）を淡黄色油状物として得た。物
性値は実施例２で得たサンプルと一致した。
−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸 イミダゾール１．３６ｇ（２０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ベ
ンジルコハク酸２．０８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を乾燥酢酸
エチル３０ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン５．６ｍ
ｌ（４０ｍｍｏｌ）を加えた。氷食塩浴で冷却撹拌下、
塩化チオニル１．４６ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）の乾燥酢酸
エチル１０ｍｌ溶液を滴下した。３時間後、シス−ヘキ
サヒドロイソインドリン１．２５ｇ（１０ｍｍｏｌ）の
乾燥酢酸エチル１０ｍｌ溶液を滴下し、徐々に室温にも
どし、一夜撹拌した。反応液を１規定塩酸で２回、およ
び水で洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出
し、水層を合わせて、酢酸エチルで洗浄した。得られた
水層を濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、水で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去し、（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサ
ヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン
酸２．２１ｇ（７０％）を淡黄色油状物として得た。物
性値は実施例２で得たサンプルと一致した。
【００３９】実施例 ５ （Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２
−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸 イミダゾール２．７２ｇ（４０ｍｍｏｌ）とトリエチル
アミン５．６ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）を乾燥酢酸エチル４
０ｍｌに溶かし、氷食塩浴で冷却撹拌下、塩化チオニル
１．４６ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）の乾燥酢酸エチル１０ｍ
ｌ溶液を滴下した。１時間後、（Ｓ）−ベンジルコハク
酸２．０８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、さらに３時間撹
拌した。シス−ヘキサヒドロイソインドリン１．２５ｇ
（１０ｍｍｏｌ）の乾燥酢酸エチル１０ｍｌ溶液を滴下
し、徐々に室温に戻しながら、一夜撹拌した。後処理を
実施例４と同様に行い（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シ
ス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）
プロピオン酸２．８５ｇ（９０％）を淡黄色油状物とし
て得た。物性値は、実施例２で得たサンプルと一致し
た。
−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸 イミダゾール２．７２ｇ（４０ｍｍｏｌ）とトリエチル
アミン５．６ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）を乾燥酢酸エチル４
０ｍｌに溶かし、氷食塩浴で冷却撹拌下、塩化チオニル
１．４６ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）の乾燥酢酸エチル１０ｍ
ｌ溶液を滴下した。１時間後、（Ｓ）−ベンジルコハク
酸２．０８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、さらに３時間撹
拌した。シス−ヘキサヒドロイソインドリン１．２５ｇ
（１０ｍｍｏｌ）の乾燥酢酸エチル１０ｍｌ溶液を滴下
し、徐々に室温に戻しながら、一夜撹拌した。後処理を
実施例４と同様に行い（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シ
ス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）
プロピオン酸２．８５ｇ（９０％）を淡黄色油状物とし
て得た。物性値は、実施例２で得たサンプルと一致し
た。
【００４０】実施例 ６ （Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２
−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸 （Ｓ）−ベンジルコハク酸２０８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）と
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール３５１ｍｇ（２．
２ｍｍｏｌ）を乾燥酢酸エチル３ｍｌに溶かし、１時間
撹拌後氷冷下に、シス−ヘキサヒドロイソインドリン１
２５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の乾燥酢酸エチル１ｍｌ溶液を
滴下した。徐々に室温にもどしながら、一夜撹拌した。
後処理は、実施例４と同様に行い、（Ｓ）−２−ベンジ
ル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニル
カルボニル）プロピオン酸２８９ｍｇ（９２％）を無色
油状物として得た。物性値は、実施例２で得たサンプル
と一致した。
−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸 （Ｓ）−ベンジルコハク酸２０８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）と
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール３５１ｍｇ（２．
２ｍｍｏｌ）を乾燥酢酸エチル３ｍｌに溶かし、１時間
撹拌後氷冷下に、シス−ヘキサヒドロイソインドリン１
２５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の乾燥酢酸エチル１ｍｌ溶液を
滴下した。徐々に室温にもどしながら、一夜撹拌した。
後処理は、実施例４と同様に行い、（Ｓ）−２−ベンジ
ル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニル
カルボニル）プロピオン酸２８９ｍｇ（９２％）を無色
油状物として得た。物性値は、実施例２で得たサンプル
と一致した。
【００４１】実施例 ７ （Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２
−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウ
ム・二水和物 （Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２
−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸４．０４
ｇをエタノール１５ｍｌに溶解し、２規定水酸化ナトリ
ウム水溶液６．４ｍｌを加え濃縮乾固した。残渣を水３
０ｍｌに溶解し、激しく攪拌しながら塩化カルシウム
２．８４ｇの１０ｍｌ水溶液を滴下した。１時間攪拌し
た後、クロロホルムで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣を５％含水エタノール
５０ｍｌに溶解し、一晩放置した。析出する結晶をろ
取、乾燥し、（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキ
サヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオ
ン酸カルシウム・二水和物４．１ｇを得た。
−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウ
ム・二水和物 （Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２
−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸４．０４
ｇをエタノール１５ｍｌに溶解し、２規定水酸化ナトリ
ウム水溶液６．４ｍｌを加え濃縮乾固した。残渣を水３
０ｍｌに溶解し、激しく攪拌しながら塩化カルシウム
２．８４ｇの１０ｍｌ水溶液を滴下した。１時間攪拌し
た後、クロロホルムで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣を５％含水エタノール
５０ｍｌに溶解し、一晩放置した。析出する結晶をろ
取、乾燥し、（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキ
サヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオ
ン酸カルシウム・二水和物４．１ｇを得た。
【００４２】融 点：１７９〜１８５℃ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．１５〜１．５（１６Ｈ，ｍ），１．９〜２．４
（６Ｈ，ｍ），２．５５〜３．１（１４Ｈ，ｍ），３．
２〜３．５（６Ｈ，ｍ），７．１〜７．３（１０Ｈ，
ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）：νＣＯ １６６０，１６２５ｃｍ−１ 〔α〕Ｄ １７．５＋５．７°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）
（６Ｈ，ｍ），２．５５〜３．１（１４Ｈ，ｍ），３．
２〜３．５（６Ｈ，ｍ），７．１〜７．３（１０Ｈ，
ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）：νＣＯ １６６０，１６２５ｃｍ−１ 〔α〕Ｄ １７．５＋５．７°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/44 C07D 403/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 式 【化１】 （式中の（Ｓ）を付した炭素原子の配置はＳ配置を示
す）で表されるベンジルコハク酸誘導体を加水分解する
ことを特徴とする、式 【化２】 （式中の（Ｓ）を付した炭素原子の配置はＳ配置を示
す）で表されるベンジルコハク酸誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 式 【化３】 （式中の（Ｓ）を付した炭素原子の配置はＳ配置を示
す）で表されるベンジルコハク酸誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16585393A JP3207018B2 (ja) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16585393A JP3207018B2 (ja) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06340623A JPH06340623A (ja) | 1994-12-13 |
| JP3207018B2 true JP3207018B2 (ja) | 2001-09-10 |
Family
ID=15820242
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16585393A Expired - Lifetime JP3207018B2 (ja) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3207018B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998032736A1 (en) * | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing benzylsuccinic acid derivatives |
| FR2777566B1 (fr) * | 1998-04-15 | 2003-02-21 | Synthelabo | Derives d'azacycloalcanes, leur preparation et leur application en therapeutique |
| KR101327866B1 (ko) * | 2011-10-27 | 2013-11-11 | 주식회사 메디켐코리아 | 미티글리나이드 칼슘염의 개선된 제조방법 |
| JP2014034521A (ja) * | 2012-08-07 | 2014-02-24 | Tokuyama Corp | ミチグリニドカルシウム水和物の結晶を製造する方法 |
-
1993
- 1993-05-28 JP JP16585393A patent/JP3207018B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06340623A (ja) | 1994-12-13 |
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