JP2640622B2 - プログルメタシンの製造方法 - Google Patents
プログルメタシンの製造方法Info
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- JP2640622B2 JP2640622B2 JP8356794A JP8356794A JP2640622B2 JP 2640622 B2 JP2640622 B2 JP 2640622B2 JP 8356794 A JP8356794 A JP 8356794A JP 8356794 A JP8356794 A JP 8356794A JP 2640622 B2 JP2640622 B2 JP 2640622B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は次の式（I）、
【化６】 で表されるプログルメタシンの製造方法に関し、さらに
詳細には、リュウマチ、関節炎等の治療薬として有用な
プログルメタシンの製造方法に関する。
詳細には、リュウマチ、関節炎等の治療薬として有用な
プログルメタシンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】式（I）で表されるプログルメタシンの
マレイン酸塩は、消炎・鎮痛作用を有し、リュウマチ、
関節炎等の治療に臨床で使用されているものである。
マレイン酸塩は、消炎・鎮痛作用を有し、リュウマチ、
関節炎等の治療に臨床で使用されているものである。
【０００３】このプログルメタシンの製造方法について
は、例えば、特公昭５４−１６５１１号公報、特公昭５
４−１６５１２号公報等においていくつかの方法が開示
されている。
は、例えば、特公昭５４−１６５１１号公報、特公昭５
４−１６５１２号公報等においていくつかの方法が開示
されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかし、従来知られて
いるプログルメタシンの製造方法は、原料として高価な
化合物を使用するものであるため、製造コストが高くな
り、経済性に劣る等必ずしも十分に満足のいくものでは
なかった。
いるプログルメタシンの製造方法は、原料として高価な
化合物を使用するものであるため、製造コストが高くな
り、経済性に劣る等必ずしも十分に満足のいくものでは
なかった。
【０００５】したがって、より入手が容易で、しかも安
価な化合物を原料として用いた新しいプログルメタシン
の製造方法の開発が望まれていた。
価な化合物を原料として用いた新しいプログルメタシン
の製造方法の開発が望まれていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記実情に
鑑み、プログルメタシン（I）の新しい製造方法を開発
すべく検討を重ねた結果、下式に従い、式（II）の化合
物とインドメタシンとを反応させることにより、プログ
ルメタシン（I）を容易に製造しうることを見いだし
た。
鑑み、プログルメタシン（I）の新しい製造方法を開発
すべく検討を重ねた結果、下式に従い、式（II）の化合
物とインドメタシンとを反応させることにより、プログ
ルメタシン（I）を容易に製造しうることを見いだし
た。
【０００７】
【化７】 ［式中、Ｘはハロゲン原子または基−ＯＳＯ2Ｒ（Ｒは
低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基
を示す）を示す］
低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基
を示す）を示す］
【０００８】すなわち、本発明の目的は、式（II）で表
される化合物とインドメタシンとを反応させることを特
徴とする、式（I）で表されるプログルメタシンの製造
方法を提供することにある。
される化合物とインドメタシンとを反応させることを特
徴とする、式（I）で表されるプログルメタシンの製造
方法を提供することにある。
【０００９】式（ＩＩ）の化合物とインドメタシンとの
反応は、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメ
チルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノ
ン（ＤＭＩ）等の非プロトン性極性溶媒中、無水炭酸カ
リウム、無水炭酸ナトリウム等の塩基の存在下で行うこ
とができる。
反応は、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメ
チルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノ
ン（ＤＭＩ）等の非プロトン性極性溶媒中、無水炭酸カ
リウム、無水炭酸ナトリウム等の塩基の存在下で行うこ
とができる。
【００１０】本発明において、原料として用いられる式
（II）の化合物は、新規な化合物であり、プログルメタ
シン等の医薬品の合成中間体として有用なものである。
この化合物は、例えば本発明者らにより開発された以下
の合成方法により入手することができる。
（II）の化合物は、新規な化合物であり、プログルメタ
シン等の医薬品の合成中間体として有用なものである。
この化合物は、例えば本発明者らにより開発された以下
の合成方法により入手することができる。
【００１１】
【化８】 ［式中、Ａは水酸基、ハロゲン原子等の脱離基を示し、
Ｘはハロゲン原子または基−ＯＳＯ2Ｒ（Ｒは低級アル
キル基または置換されていてもよいフェニル基を示す）
を示す］
Ｘはハロゲン原子または基−ＯＳＯ2Ｒ（Ｒは低級アル
キル基または置換されていてもよいフェニル基を示す）
を示す］
【００１２】まず、出発原料として、公知化合物である
式（IV）のプログルミドと式（V）の化合物をエステル
化する。このエステル化反応は、例えば、式（V）中の
基Ａが水酸基の場合には、脱水縮合剤として、例えばジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−クロロ
−１,３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭ
Ｃ）等を用いて行うことができ、基Ａがハロゲン原子の
場合には、塩基性条件下でカルボキシル基アニオンと縮
合させて行うことができる。
式（IV）のプログルミドと式（V）の化合物をエステル
化する。このエステル化反応は、例えば、式（V）中の
基Ａが水酸基の場合には、脱水縮合剤として、例えばジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−クロロ
−１,３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭ
Ｃ）等を用いて行うことができ、基Ａがハロゲン原子の
場合には、塩基性条件下でカルボキシル基アニオンと縮
合させて行うことができる。
【００１３】式（V）の化合物中、Ａで示される脱離基
は、カルボン酸と反応してエステルを形成するものであ
れば特に限定はなく、例えば、水酸基、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メシル酸エステ
ル、トシル酸エステル等のスルホン酸エステル等を挙げ
ることができる。
は、カルボン酸と反応してエステルを形成するものであ
れば特に限定はなく、例えば、水酸基、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メシル酸エステ
ル、トシル酸エステル等のスルホン酸エステル等を挙げ
ることができる。
【００１４】また、Ｘで示される置換基としては、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、または
基−ＯＳＯ2Ｒ（Ｒは低級アルキル基または置換されて
いてもよいフェニル基を示す）を例示することができ
る。
原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、または
基−ＯＳＯ2Ｒ（Ｒは低級アルキル基または置換されて
いてもよいフェニル基を示す）を例示することができ
る。
【００１５】式（Ｖ）の化合物の具体例としては、例え
ば３−クロロプロパノール、トリメチレンクロロブロミ
ド、１−クロロ−３−ヨードプロパン等が挙げられる。
ば３−クロロプロパノール、トリメチレンクロロブロミ
ド、１−クロロ−３−ヨードプロパン等が挙げられる。
【００１６】次に式（III）の化合物をトリエチレンジ
アミン（ＤＡＢＣＯ）と反応させることにより、式（I
I）の化合物を得ることができる。この反応は、例えば
アセトニトリル、アセトン等の溶媒中で室温〜４０℃程
度の緩和な反応条件で行うことができる。
アミン（ＤＡＢＣＯ）と反応させることにより、式（I
I）の化合物を得ることができる。この反応は、例えば
アセトニトリル、アセトン等の溶媒中で室温〜４０℃程
度の緩和な反応条件で行うことができる。
【００１７】如上のごとくして得られたプログルメタシ
ンは、必要に応じて公知の精製手段、例えばカラムクロ
マトグラフィー等により更に精製することができる。
ンは、必要に応じて公知の精製手段、例えばカラムクロ
マトグラフィー等により更に精製することができる。
【００１８】また、上記プログルメタシンに公知の有機
酸や無機酸を作用させて薬学的に許容される各種の塩、
例えば、マレイン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリ
コール酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、スルファミン酸塩、アスコルビン酸塩
等の有機酸塩や塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩等の無機酸塩とすることができる。これらの
塩のなかでも、特にマレイン酸塩とすることが好まし
い。
酸や無機酸を作用させて薬学的に許容される各種の塩、
例えば、マレイン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリ
コール酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、スルファミン酸塩、アスコルビン酸塩
等の有機酸塩や塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩等の無機酸塩とすることができる。これらの
塩のなかでも、特にマレイン酸塩とすることが好まし
い。
【００１９】
【発明の効果】本発明のプログルメタシンの製造方法
は、原料化合物として入手が容易で、比較的安価な化合
物を使用し、また、反応もエステル化反応が主体である
ため、従来の方法に比べ経済性に優れており、工業的に
も有利な方法である。
は、原料化合物として入手が容易で、比較的安価な化合
物を使用し、また、反応もエステル化反応が主体である
ため、従来の方法に比べ経済性に優れており、工業的に
も有利な方法である。
【００２０】
【実施例】次に、実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例になんら制約されるも
のでない。
明するが、本発明はこれら実施例になんら制約されるも
のでない。
【００２１】実 施 例 １ ４−ベンゾイルアミノ−５−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−５−オキソペンタン酸 ３−クロロプロピルエス
テル：プログルミド（１０.０ｇ）のピリジン（１００
ｍｌ）溶液に、氷冷下、撹拌しながら２−クロロ−１,
３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド（６.１ｇ）
を加えた。次いで３−クロロプロパノール（３.０ｍ
ｌ）を加えアルゴン気流下、１時間撹拌した後、室温に
戻して一夜撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮
し得られた残渣に酢酸エチルを加え、水、希塩酸２回、
飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。濾過後、減圧下溶媒留去し得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ア
セトン＝２０：１）で分離精製し、無色結晶として表題
化合物を １１.９ｇ得た。
ノ）−５−オキソペンタン酸 ３−クロロプロピルエス
テル：プログルミド（１０.０ｇ）のピリジン（１００
ｍｌ）溶液に、氷冷下、撹拌しながら２−クロロ−１,
３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド（６.１ｇ）
を加えた。次いで３−クロロプロパノール（３.０ｍ
ｌ）を加えアルゴン気流下、１時間撹拌した後、室温に
戻して一夜撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮
し得られた残渣に酢酸エチルを加え、水、希塩酸２回、
飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。濾過後、減圧下溶媒留去し得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ア
セトン＝２０：１）で分離精製し、無色結晶として表題
化合物を １１.９ｇ得た。
【００２２】ＩＲνKBr maxｃｍ-1；３３６０,２９６４,
１７３４,１６３０,１５３３,１１８１, ７１６ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；０.７５−１.１（ｍ,６Ｈ）,
１.３５−２.６５（ｍ,１０Ｈ）,２.９−３.８（ｍ,６
Ｈ）,４.１−４.４（ｍ,２Ｈ）,５.０−５.３５（ｍ,１
Ｈ）,７.１５−７.９５（ｍ,６Ｈ）
１７３４,１６３０,１５３３,１１８１, ７１６ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；０.７５−１.１（ｍ,６Ｈ）,
１.３５−２.６５（ｍ,１０Ｈ）,２.９−３.８（ｍ,６
Ｈ）,４.１−４.４（ｍ,２Ｈ）,５.０−５.３５（ｍ,１
Ｈ）,７.１５−７.９５（ｍ,６Ｈ）
【００２３】実 施 例 ２ ４−ベンゾイルアミノ−５−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−５−オキソペンタン酸 ３−ヨードプロピルエス
テル：実施例１で得られた ４−ベンゾイルアミノ−５
−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−５−オキソペンタン酸
３−クロロプロピルエステル（１１.９ｇ）のアセトン
（１２０ｍｌ）溶液にヨウ化ナトリウム（２０.１ｇ）
を加え、アルゴン気流下３５時間還流した。放冷後、不
溶物を濾別し、減圧濃縮した後、得られた残渣を塩化メ
チレンに溶解し、水、チオ硫酸ナトリウム水、飽和食塩
水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾
過後、濾液を減圧下溶媒留去し淡黄色油状物として表題
化合物を １２.３ｇ得た。このものはこれ以上精製する
ことなく次の反応に用いた。
ノ）−５−オキソペンタン酸 ３−ヨードプロピルエス
テル：実施例１で得られた ４−ベンゾイルアミノ−５
−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−５−オキソペンタン酸
３−クロロプロピルエステル（１１.９ｇ）のアセトン
（１２０ｍｌ）溶液にヨウ化ナトリウム（２０.１ｇ）
を加え、アルゴン気流下３５時間還流した。放冷後、不
溶物を濾別し、減圧濃縮した後、得られた残渣を塩化メ
チレンに溶解し、水、チオ硫酸ナトリウム水、飽和食塩
水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾
過後、濾液を減圧下溶媒留去し淡黄色油状物として表題
化合物を １２.３ｇ得た。このものはこれ以上精製する
ことなく次の反応に用いた。
【００２４】ＩＲνneat maxｃｍ-1；３３１４,２９６
８,１７３８,１６３０,１１７４,７１２ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；０.７５−１.１（ｍ,６Ｈ）,
１.３５−２.６５（ｍ,１０Ｈ）,２.９−３.８（ｍ,６
Ｈ）,４.１−４.４（ｍ,２Ｈ）,５.０５−５.３５（ｍ,
１Ｈ）,７.１５（ｂｒｓ,１Ｈ）,７.３５−７.９５
（ｍ,５Ｈ）
８,１７３８,１６３０,１１７４,７１２ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；０.７５−１.１（ｍ,６Ｈ）,
１.３５−２.６５（ｍ,１０Ｈ）,２.９−３.８（ｍ,６
Ｈ）,４.１−４.４（ｍ,２Ｈ）,５.０５−５.３５（ｍ,
１Ｈ）,７.１５（ｂｒｓ,１Ｈ）,７.３５−７.９５
（ｍ,５Ｈ）
【００２５】実 施 例 ３ １−｛３−［４−ベンゾイルアミノ−５（ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ）−５−オキソペンタノイルオキシ］プロピ
ル｝−１−アゾニア−４−アザビシクロ［２.２.２］オ
クタンヨージド：実施例２で得られた４−ベンゾイルア
ミノ−５−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−５−オキソペ
ンタン酸 ３−ヨードプロピルエステル（１２.３ｇ）の
アセトン（１２０ｍｌ）溶液にトリエチレンジアミン
（２.９０ｇ）のアセトン（１００ｍｌ）溶液を室温下
滴下し、遮光下一夜撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去
すると白色のアモルファスとして表題化合物を１５.２
ｇ得た。
ピルアミノ）−５−オキソペンタノイルオキシ］プロピ
ル｝−１−アゾニア−４−アザビシクロ［２.２.２］オ
クタンヨージド：実施例２で得られた４−ベンゾイルア
ミノ−５−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−５−オキソペ
ンタン酸 ３−ヨードプロピルエステル（１２.３ｇ）の
アセトン（１２０ｍｌ）溶液にトリエチレンジアミン
（２.９０ｇ）のアセトン（１００ｍｌ）溶液を室温下
滴下し、遮光下一夜撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去
すると白色のアモルファスとして表題化合物を１５.２
ｇ得た。
【００２６】ＩＲνKBr maxｃｍ-1；３４５８,２９７０,
１７３６,１６３６,１４６０,１１７６ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；０.７５−１.１５（ｍ,６
Ｈ）,１.３５−２.７（ｍ,１０Ｈ）,２.９−４.２（ｍ,
２０Ｈ）,４.４５−４.８（ｍ,１Ｈ）,４.９５−５.３
（ｍ,１Ｈ）,７.２５−７.８５（ｍ,５Ｈ）
１７３６,１６３６,１４６０,１１７６ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；０.７５−１.１５（ｍ,６
Ｈ）,１.３５−２.７（ｍ,１０Ｈ）,２.９−４.２（ｍ,
２０Ｈ）,４.４５−４.８（ｍ,１Ｈ）,４.９５−５.３
（ｍ,１Ｈ）,７.２５−７.８５（ｍ,５Ｈ）
【００２７】実 施 例 ４ マレイン酸プログルメタシン： （１） 実施例３で得られた１−｛３−［４−ベンゾイ
ルアミノ−５（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−５−オキソ
ペンタノイルオキシ］プロピル｝−１−アゾニア−４−
アザビシクロ［２.２.２］オクタンヨージド（６００ｍ
ｇ）およびインドメタシン（３５８ｍｇ）と無水炭酸カ
リウム（６９ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で６時間１
５０℃で加熱撹拌した。放冷後、トルエンと希炭酸水素
ナトリウムを加え抽出した。水層を再度トルエンで抽出
し、トルエン層を合わせ水洗を４回行った。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：メタノール
＝４０：１）で精製し、淡黄色あめ状のプログルメタシ
ンを４４８ｍｇ得た。
ルアミノ−５（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−５−オキソ
ペンタノイルオキシ］プロピル｝−１−アゾニア−４−
アザビシクロ［２.２.２］オクタンヨージド（６００ｍ
ｇ）およびインドメタシン（３５８ｍｇ）と無水炭酸カ
リウム（６９ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で６時間１
５０℃で加熱撹拌した。放冷後、トルエンと希炭酸水素
ナトリウムを加え抽出した。水層を再度トルエンで抽出
し、トルエン層を合わせ水洗を４回行った。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：メタノール
＝４０：１）で精製し、淡黄色あめ状のプログルメタシ
ンを４４８ｍｇ得た。
【００２８】ＩＲνneat maxｃｍ-1；３３１４,２９６
６,１７３４,１６８６,１６３２,１４５８,１３１９,１
１６８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；０.７５−１.１（ｍ,６Ｈ）,
１.３５−２.８５（ｍ,２３Ｈ）,２.９−３.７５（ｍ,
６Ｈ）,３.８（ｓ,３Ｈ）,４.０−４.３５（ｍ,４Ｈ）,
５.０５−５.３５（ｍ,１Ｈ）,６.５５−８.０５（ｍ,
１２Ｈ）
６,１７３４,１６８６,１６３２,１４５８,１３１９,１
１６８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；０.７５−１.１（ｍ,６Ｈ）,
１.３５−２.８５（ｍ,２３Ｈ）,２.９−３.７５（ｍ,
６Ｈ）,３.８（ｓ,３Ｈ）,４.０−４.３５（ｍ,４Ｈ）,
５.０５−５.３５（ｍ,１Ｈ）,６.５５−８.０５（ｍ,
１２Ｈ）
【００２９】（２） このものをエタノールに溶解し、
マレイン酸の飽和エタノール溶液を加え、マレイン酸塩
とした後、エタノールから再結晶を行い無色粉末晶とし
て表題のマレイン酸プログルメタシンを得た。
マレイン酸の飽和エタノール溶液を加え、マレイン酸塩
とした後、エタノールから再結晶を行い無色粉末晶とし
て表題のマレイン酸プログルメタシンを得た。
Claims (3)
- 【請求項１】 次の式（II） 【化１】 ［式中、 Ｘはハロゲン原子または基−ＯＳＯ2Ｒ（Ｒは
低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基
を示す）を示す］で表される化合物とインドメタシンと
を反応させることを特徴とする、次の式（I） 【化２】 で表されるプログルメタシンの製造方法。 - 【請求項２】 一般式（II）で表わされる化合物が、次
の式（IV） 【化３】 で表されるプログルミドと、次の式（V） Ａ−（ＣＨ2）3−Ｘ （V） ［式中、Ａは脱離基を示し、Ｘはハロゲン原子または基
−ＯＳＯ2Ｒ（Ｒは低級アルキル基または置換されてい
てもよいフェニル基を示す）を示す］で表わされる化合
物とをエステル化して次の式（III） 【化４】 （式中、Ｘは前記した意味を有する）で表される化合物
とし、更にこれをトリエチレンジアミンと反応させるこ
とにより得られるものである請求項第１項記載のプログ
ルメタシンの製造方法。 - 【請求項３】 次の式（II） 【化５】 ［式中、Ｘはハロゲン原子または基−ＯＳＯ2Ｒ（Ｒは
低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基
を示す）を示す］で表される化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8356794A JP2640622B2 (ja) | 1994-03-31 | 1994-03-31 | プログルメタシンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8356794A JP2640622B2 (ja) | 1994-03-31 | 1994-03-31 | プログルメタシンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07267924A JPH07267924A (ja) | 1995-10-17 |
| JP2640622B2 true JP2640622B2 (ja) | 1997-08-13 |
Family
ID=13806098
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8356794A Expired - Lifetime JP2640622B2 (ja) | 1994-03-31 | 1994-03-31 | プログルメタシンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2640622B2 (ja) |
-
1994
- 1994-03-31 JP JP8356794A patent/JP2640622B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07267924A (ja) | 1995-10-17 |
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