JPH0520425B2

JPH0520425B2 -

Info

Publication number: JPH0520425B2
Application number: JP58092941A
Authority: JP
Inventors: Naohito Oohashi; Shoji Nagata; Kikuo Ishizumi
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1983-05-25
Filing date: 1983-05-25
Publication date: 1993-03-19
Also published as: JPS59216858A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は式〔〕（式はラセミ体または光学活性体を表わし、※
は不斉炭素を示す。）で表わされるラセミまたは光学活性スレオ−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリンの製造
方法に関する。

更に詳しくは一般式〔〕（式はラセミ体または光学活性体を表わし、※
は不斉炭素を示す。R¹およびR²は、各々水素原
子またはメチル基を意味するか、またはR¹とR²
とでメチレン基を意味する。ただし、R¹および
R²は同時には水素原子を意味しない。）で表わされるラセミまたは光学活性−スレオ−Ｎ
−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）セリン誘導体がラセミ体である場合には、
必要に応じ、エフエドリン、シンコニジン、２−
アミノ−１，１−ジフエニルプロパノールから選
ばれる光学活性なアミンの１つを作用させること
により、光学分割操作を行なつて、前記一般式
〔〕で表わされる光学活性−スレオ−Ｎ−フタ
ロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン誘導体を得、前記一般式〔〕で表わされ
るラセミ又は光学活性−スレオ−Ｎ−フタロイル
−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
誘導体をルイス酸で処理し、式〔〕（式はラセミ体または光学活性体を表わし、※
は前記と同じ意味を示す。）で表わされるラセミ又は光学活性−スレオ−Ｎ−
フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニ
ル）セリンを得、これがラセミ体である場合に
は、必要に応じシンコニン、シンコニジン、キニ
ン、エフエドリン、２−アミノ−１，１−ジフエ
ニルプロパノールから選ばれる光学活性なアミン
の１つを作用させることにより光学分割操作を行
つて前記式〔〕で表わされる光学活性スレオ−
Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）セリンを得、前記式〔〕で表わされる
ラセミ又は光学活性−スレオ−Ｎ−フタロイル−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリンを
脱フタロイル化反応に付すことにより前記式
〔〕で表わされるラセミまたは光学活性−スレ
オ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリ
ンを製造する方法に関する。

本発明方法により得ることができるラセミ及び
光学活性−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）セリン〔〕（以下DOPSと略称する）
は、末梢性起立性低血圧症の治療剤（特開昭56−
104815号公報）、抗うつ剤（特開昭55−20747号公
報）、あるいはパーキンソン病治療剤（特開昭58
−52219号公報）として有用であることが知られ
ている医薬品である。

従来、ラセミまたは光学活性−DOPSの製造方
法としては、一般式〔〕（式中、R¹およびR²は前記と同じ意味を示
す。）で表わされるアルデヒド誘導体を出発原料とする
方法が知られている。

すなわち、上記一般式〔〕で表わされる化合
物、例えばバニリン、ベラトリルアルデヒドまた
はピペロナールを出発原料として用い、カテコー
ル部分の保護基であるメチル基またはメチレン基
を除去することによつて式〔〕で表わされるプロトカテキユアルデヒドを得た
後、改めてカテコール部分をエトキシカルボニル
基またはベンジル基で保護して式〔〕〔式中、R³はエトキシカルボニル基またはベ
ンジル基を意味する。〕で表わされるベンズアルデヒド誘導体とし、この
ベンズアルデヒド誘導体をグリシンまたはグリシ
ン誘導体と縮合させて、スレオおよびエリスロー
３−（（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン誘
導体の混合物を得、必要に応じ光学分割操作を経
て保護基を除去することにより、ラセミまたは光
学活性−DOPSを製造するという方法が用いられ
ている。〔Chem.Ber.，52，1724（1919）；J.Chem.
Soc.，658（1947）；Chem.Ber.，87，892（1954）；
J.Am.Chem.Soc.，76，1322（1954）；Helv.Chim.
Acta.，58，157（1975）〕すなわちDOPSを製造するにあたり、原料化合
物となるベンズアルデヒド誘導体のカテコール部
分の保護基の変更という煩雑な操作を必要とする
欠点がある。

かかる情況下、本発明者らはカテコール部分の
保護基の変更を必要としないラセミ及び光学活性
−DOPSの製造方法を鋭意検討した。

その結果、前記一般式〔）で表わされる化合
物、例えばバニリン、ベラトリルアルデヒドまた
はピペロナールのメチル基またはメチレン基をカ
テコールの保護基としてそのまま用いるという本
発明方法を見出し、本発明を完成した。

即ち、本発明方法は前記一般式〔〕で示されるアルデヒド誘導
体、例えばバニリン、ベラトリルアルデヒド、
ピペロナール等のメチル基またはメチレン基を
除去することなく、そのまま用いて得られる一
般式〔〕（ラセミ体または光学活性体を表わし、※，
R¹およびR₂は前記と同じ意味を示す。）で表わされるラセミまたは光学活性−スレオ−３
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン誘導
体をフタロイル化剤と反応させることにより、前
記一般式〔〕で表わされるラセミまたは光学活
性−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）セリン誘導体が収率良く得
られる。

ラセミまたは光学活性−スレオ−Ｎ−フタロ
イル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン誘導体〔〕をルイス酸で処理すると、
カルボキシル基、ヒドロキシル基、イミド基が
同一分子内に存在するにもかかわらず、カテコ
ール部分のメチル基またはメチレン基だけが除
去できる。

ラセミまたは光学活性−スレオ−Ｎ−フタロ
イル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン〔）をヒドラジンと処理すると、収率
良く、対応するラセミまたは光学活性−DOPS
が得られる。

ラセミ−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）セリン誘導体
〔〕及びラセミ−スレオ−Ｎ−フタロイル−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
〔〕は工業的に利用可能である光学活性なア
ミンを光学分割剤に用いて、光学分割すること
ができ、対応する化合物を各々光学活性体（Ｄ
体またはＬ体）として得ることができる。

という知見を得、完成されたものである。かかる
本発明は、工業的、かつ経済的な光学活性DOPS
の製造方法を提供するものである。

以下に、本発明方法についてさらに詳細に説明
する。

ラセミ又は光学活性−スレオ−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）セリン誘導体〔〕を無
水フタル酸、Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミ
ド等のフタロイル化剤で処理することによりラセ
ミ又は光学活性−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン誘導体
〔〕が得られる。

ラセミ−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）セリン誘導体〔〕
を光学分割により光学活性体として得るには、ラ
セミ体にエフエドリン、シンコニジン、２−アミ
ノ−１，１−ジフエニルプロパノールから選ばれ
る光学活性アミンの１つを作用させてＤおよびＬ
−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）セリン誘導体のアミン塩と
し、溶解度の差を利用してＤ−スレオ−Ｎ−フタ
ロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン誘導体のアミン塩とＬ−スレオ−Ｎ−フタ
ロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン誘導体のアミン塩とに分別し、しかる後に
それぞれの塩に酸を作用させることにより得るこ
とができる。

ラセミまたは光学活性スレオ−Ｎ−フタロイル
−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
誘導体〔〕から対応するスレオ−Ｎ−フタロイ
ル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリ
ン〔〕を得るという方法は今まで全く知られて
いない。

一般的にカテコール部分にメチル基又はメチレ
ン基をもつ化合物からメチル基、メチレン基を除
きカテコール基とする方法については種々知られ
てはいるが、同時にアミノ基やカルボキシル基を
有する化合物の例として３−（３，４−メチレン
ジオキシフエニル）アラニンあるいはこれのＮ−
アセチル誘導体を赤リンの存在下、ヨウ化水素酸
と無水酢酸により処理し、３−（３，４−ジヒド
ロキシフエニル）アラニンを得た例（Chem.
Pharm.Bull.，10，693（1962））、２−メチル−３
−（３，４−ジメトキシフエニル）アラニンを
47.5％臭化水素酸にて還流下処理し２−メチル−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）アラニン
を得た例（J.Amer.Chem.Soc.，77，700（1955））
が知られているが、これらの条件は本発明方法の
カテコール部分の脱メチル基反応または脱メチレ
ン基反応には適用できなかつた。

本発明者らは、メトキシ基またはメチレンジオ
キシ基の他にヒドロキシル基、イミド基、カルボ
キシル基を有するラセミまたは光学活性スレオ−
Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）セリン誘導体〔〕から対応するラセミ
または光学活性スレオ−Ｎ−フタロイル−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン〔〕
に変換する方法を鋭意検討した所、ルイス酸によ
り緩和な条件下処理する事で目的を達することが
できる事を見出した。この反応ではルイス酸の他
にメルカプタン類を加えることが好ましい。

ラセミ−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）セリン〔〕は光学
活性アミンを用いた光学分割操作により光学活性
（Ｄ及びＬ）−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）セリン〔〕とする
ことができる。

即ち、ラセミ−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン〔〕
に、シンコニジン、シンコニン、キニン、エフエ
ドリン、２−アミノ−１，１−ジフエニルプロパ
ノールから選ばれる光学活性なアミンの１つを作
用させＤおよびＬ−スレオ−Ｎ−フタロイル−３
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリンのア
ミン塩とし、溶解度の差を利用して、Ｄ−スレオ
−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）セリンのアミン塩とＬ−スレオ−Ｎ−
フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニ
ル）セリンのアミン塩に分別し、しかる後にそれ
ぞれの塩に酸を作用させ、光学活性−スレオ−Ｎ
−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）セリンを製造することができる。

ラセミまたは光学活性スレオ−Ｎ−フタロイル
−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
〔〕から光学活性DCPS〔〕を製造する方法
は、通常の、ヒドラジン等を用いる脱フタロイル
化反応にて実施すれば良い。

上述したことをまとめて反応工程式で示すと次
のようになる。

〔〕（ラセミ体）〔〕（光学活性体） ↓Ａ工程 ↓Ｂ工程〔〕（ラセミ体）Ｃ工程 ―――→ 〔〕（光学活性体） ↓Ｄ工程Ｅ工程〔〕（ラセミ体）Ｆ工程 ―――→ 〔〕（光学活性体） ↓Ｇ工程 ↓Ｈ工程〔〕（ラセミ体）〔〕（光学活性体）以下に各工程について説明する。

(1) Ａ工程及びＢ工程Ａ工程及びＢ工程は原料化合物がラセミ体であ
るか、光学活性体であるかの違いであり反応は全
く同じである。

スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン誘導体〔〕（ラセミ体または光学活性体）
を無水フタル酸、Ｎ−カルボエトキシフタールイ
ミド等のフタロイル化剤と反応させることにより
スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒド
ロキシフエニル）セリン誘導体〔〕（（ラセミ体
または光学活性体）を得ることができる。この反
応では、一般的にα−アミノ酸のアミノ基をフタ
ロイル化する時に用いらるモル比、溶媒、反応温
度、反応時間等の反応条件を用いて実施すれば良
い。

(2) Ｃ工程この工程はラセミ−スレオ−Ｎ−フタロイル−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン誘
導体〔〕（ラセミ体）を光学分割操作に付し、
光学活性（Ｄ及びＬ）−スレオ−Ｎ−フタロイル
−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
誘導体〔〕（光学活性体）を得る工程である。

ラセミ−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）セリン誘導体〔〕
（ラセミ体）をエフエドリン、シンコニジン、２
−アミノ−１，１−ジフエニルプロパノールから
選ばれる光学活性アミンの１つを用いて適当な溶
媒中で反応させてＤおよびＬ−スレオ−Ｎ−フタ
ロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン誘導体と光学活性アミンとの塩とし、溶解
度の差を利用してＤ−スレオ−Ｎ−フタロイル−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン誘
導体の光学活性アミン塩と、Ｌ−スレオ−Ｎ−フ
タロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン誘導体の光学活性アミン塩とに分別し、し
かる後にそれぞれの塩に酸を作用させて塩を分解
する方法で行なわれる。

塩を形成し分別する温度としては０〜80℃で行
う事ができるが、溶媒の沸点付近まで加温した後
０〜30℃まで冷却する事もできる。塩を形成する
時間は数分間で充分であるが、数時間をかけても
良く制限はない。

光学活性アミンはラセミ−スレオ−Ｎ−フタロ
イル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セ
リン誘導体〔〕（ラセミ体）に対し0.5〜１倍モ
ル用いて実施する事ができる。

上記塩の形成、分別に用いる溶媒としては、メ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール
等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、
水及びこれらの混合溶媒を好ましい例として挙げ
ることができる。

得られた光学活性−スレオ−Ｎ−フタロイル−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン誘
導体〔〕（光学活性体）の光学活性アミンとの
塩に酸性水溶液を加えることにより、塩を分解
し、有機溶媒により抽出することにより光学活性
−スレオ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）セリン誘導体〔〕
（光学活性体）を得ることができる。

この酸性水溶液の酸としては塩酸、硫酸、リン
酸等の鉱酸が挙げられ、その使用量は塩に対し１
〜10倍モル用いることができる。

抽出に用いる有機溶媒としては、酢酸エチル、
クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロメタ
ン、ジエチルエーテル等を挙げることができる。

(3) Ｄ工程及びＥ工程Ｄ工程及びＥ工程は原料化合物がラセミ体であ
るか、光学活性体であるかの違いであり反応は全
く同じである。

ラセミまたは光学活性−スレオ−Ｎ−フタロイ
ル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリ
ン誘導体〔〕（ラセミ体または光学活性体）を
適当な溶媒中ルイス酸で処理すると、対応するラ
セミまたは光学活性−スレオ−Ｎ−フタロイル−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
〔〕（ラセミ体または光学活性体）が得られる。

ルイス酸としては塩化アルミニウム、臭化アル
ミニウム、塩化第二鉄、塩化第二スズ、塩化ホウ
素、臭化ホウ素等を好ましい例として挙げること
ができ、又ルイス酸とジメチルスルフイドとのコ
ンプレツクスをルイス酸として用いても良い。ル
イス酸はスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）セリン誘導体〔〕に対し１〜20倍モ
ル、好ましくは２〜10倍モル使用することにより
実施することができる。好ましい結果を得るため
に反応液にルイス酸の他に、メチルメルカプタ
ン、エチルメルカプタン、ブチルメルカプタン、
オクチールメルカプタン、ドデカニルメルカプタ
ン、オクデカニルメルカプタン等の炭素数１〜20
のメルカプタン類をルイス酸に対し１〜５倍モル
加えてもよい。

反応溶媒としては反応の進行を妨げる溶媒以外
は何を用いても良いが、好ましい溶媒としては、
ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタ
ン、クロロベンゼン等のハロゲン化アルキル系溶
媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶
媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶
媒、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼ
ン等のニトロ化炭化水素系溶媒、アセトン、メチ
ルエチルケトン等のアセトン系溶媒、ピリジン
等、またはこれらの混合溶媒を挙げることができ
る。

反応温度は−40〜80℃の範囲で実施することが
できるが、−10〜30℃で実施するのが好ましい。

反応は10分から４時間の範囲で完結するが反応
時間が長くなつても良い。

(4) Ｆ工程ラセミ−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）セリン〔〕（ラセ
ミ体）から光学活性−スレオ−Ｎ−フタロイル−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
〔〕（光学活性体）を得るにはラセミ−スレオ−
Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）〔〕（ラセミ体）に、シンコニジン、シ
ンコニン、キニン、エフエドリン、２−アミノ−
１，１−ジフエニルプロパノールから選ばれる光
学活性なアミンの１つを作用させＤおよびＬ−ス
レオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）セリンのアミン塩とし、溶解度の
差を利用して、Ｄ−スレオ−Ｎ−フタロイル−３
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリンのア
ミン塩とＬ−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）セリンのアミン塩に
分別し、しかる後にそれぞれの塩に酸を作用させ
る事により光学活性−スレオ−Ｎ−フタロイル−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
〔〕（光学活性体）を製造することができる。

この光学分割における条件は光学分割剤として
用いる光学活性なアミン以外はラセミ−スレオ−
Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）セリン誘導体〔〕（ラセミ体）の光学
分割にて用いたモル比、溶媒、温度、時間及び塩
分解条件と同様の条件を用い実施すれば良い。

(5) Ｇ工程及びＨ工程Ｇ工程及びＨ工程は原料化合物がラセミ体であ
るか、光学活性体であるかの違いであり反応は全
く同じである。

ラセミまたは光学活性スレオ−Ｎ−フタロイル
−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
〔〕（ラセミ体または光学活性体）をヒドラジン
と反応させることにより対応するラセミまたは光
学活性DOPSを得ることができる。

ヒドラジンは無水物、水和物いずれも用いるこ
とができ、スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）セリン〔〕に対
し、１〜20倍モル、好ましくは２〜５倍モル用い
て実施すれば良い。溶媒としては水、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール等のア
ルコール系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、１，２−
ジクロロエタン等のハロゲン化アルキル系溶媒及
びこれらの混合溶媒を用いることができる。反応
は室温でも進行するが、反応を加速する為に溶媒
の沸点まで加温しても良い。

ところで、本発明方法に含まれる化合物の内式
〔〕および〔〕で示される化合物はすべて新
規であり、本発明者らにより初めて合成され、
DOPS合成中間体としての有用性が示されたもの
である。

又、一般式〔〕で示される化合物の内でR¹
が水素原子、かつR²がメチル基である化合物は
ラセミ体、光学活性体共に公知（米国特許第
3723514号）であり、一般式〔〕でR¹とR²が共
にメチル基である化合物及びR¹とR²がメチレン
基を表わす化合物も、既に知られている（薬学雑
誌67，218（1947）；Can.J.Chem.42，1901（1964），
Z.Naturforsch.，30c．538（1975）Texas
Bepts.，Biol.and Med.，13，195（1955））が、
スレオ、エリスロの立体については全く不明であ
り、本発明者らによつてスレオ体として立体が明
らかにされ、単離されたものである。

即ち、一般式〔〕で表わされる化合物の内
R¹とR²でメチレン基を表わす化合物のラセミ体
は、グリシンとピペロナールとを水酸化カリウム
等の無機塩基の存在下、メタノール等の有機溶媒
の中で反応させた後、反応液に水と酢酸を添加し
反応中間体を分解させた後トルエン等の有機溶媒
を加え、有機層にピペロナールを移行させると共
にラセミ−スレオ−３−（３，４−メチレンジオ
キシフエニル）セリンの酢酸塩が析出し、この塩
を取した後、水から再結晶することにより得る
ことができ、光学活性体は、上記酢酸塩をカルボ
ベンゾキシクロリドと反応させ、ラセミ−スレオ
−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−（３，４−メチレ
ンジオキシフエニル）セリンを得た後光学分割操
作を行い、続いて接触還元を行つて得ることがで
きる。（特願昭57−99786号）一般式〔〕で表わされる化合物の内R¹とR²
が共にメチル基である化合物のラセミ体、光学活
性共、上記と同様の方法にて得ることができる。

以下に実施例および参考例を挙げ本発明方法を
具体的に説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。

参考例１ラセミ−スレオ−３−（３，４−メチレンジオ
キシフエニル）セリン20ｇ、無水炭酸ナトリウム
11.31ｇを水200mlに溶解し、この溶液にＮ−カル
ボエトキシフタルイミド27.28ｇを５℃以下で加
えた。

この混合物を室温で３時間撹拌した後濃塩酸を
加え弱酸性とした。析出した結晶を取してラセ
ミ−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−メ
チレンジオキシフエニル）セリン30.68ｇ、
mp124℃を得た。

実施例１上記参考例１で得たラセミ−スレオ−Ｎ−フ
タロイル−３−（３，４−メチレンジオキシフ
エニル）セリン30ｇ、エチルメルカプタン45
ml、乾燥ジクロロメタン900mlの溶液を−10〜
０℃に冷却し、無水塩化アルミニウム67.5ｇを
加え−10〜０℃にて４時間撹拌した。この混合
物を５％シユウ酸水600ml中に20℃以下で滴下、
その後30〜40℃として30分撹拌した。さらに室
温として30分撹拌して析出した結晶を取し、
ラセミ−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）セリン22.0ｇ、
mp130〜132℃を得た。

上記で得たラセミ−スレオ−Ｎ−フタロイ
ル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セ
リン20.6ｇをエタノール200mlに溶解しこの溶
液に抱水ヒドラジン4.5ｇを加え２時間加熱還
流した。この反応液を減圧下濃縮し、残渣にメ
タノール200mlを加えた後、濃塩酸にてPH≒１
とした。30分撹拌後、不溶物を去し、過母
液を30％水酸化ナトリウム水溶液でPH＝5.5〜
６に調整し、析出した結晶を取することによ
り、ラセミ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）セリンmp222〜224℃、10.5ｇ
を得た。

参考例２ラセミ−スレオ−３−（３，４−メチレンジ
オキシフエニル）セリン59.0ｇを５℃以下で水
酸化ナトリウム20ｇを含む水溶液800mlに加え、
溶解後５℃以下でカルボベンゾキシクロリド
47.0ｇを滴下した。同時に30％水酸化ナトリウ
ムを滴下し、PH8.5〜9.5になる様に調節した。
２時間後、濃塩酸水にてPH≒２とし酢酸エチル
にて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去し
た。残渣をトルエンにて結晶化し、結晶を取
することによりラセミ−スレオ−Ｎ−カルボベ
ンゾキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフ
エニル）セリン89.0ｇを得た。

mp136〜138℃ このラセミ−スレオ−Ｎ−カルボベンゾキシ−
３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリ
ン50.0ｇをアセトニトリル500mlに溶解し、キニ
ジン45.1ｇを加え均一な溶液とした。氷水にて５
時間冷却し、析出晶を取してＬ−スレオ−Ｎ−
カルボベンゾキシ−３−（３，４−メチレンジオ
キシフエニル）セリン・キニジン塩45.0ｇを得
た。

mp161〜163℃ 〔α〕²⁰ _D＋119.5゜（ｃ＝1.0、メタノール）上記塩
の一部36.0ｇをメタノールにて２回再結晶して塩
26.4ｇ（mp162〜163.5℃、〔α〕²⁰ _D＋122.6゜（ｃ＝
1.0、メタノール））を得た後、この塩24.0ｇに３
％塩酸水を加え、酢酸エチルにて抽出して、無定
形粉末としてＬ−スレオ−Ｎ−カルボベンゾキシ
−３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セ
リン10.8ｇを得た。

〔α〕²⁰ _D−28.1゜（ｃ＝1.0、メタノール）このＬ−スレオ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリン
10.16ｇをメタノール880mlに溶解後10％pd−ｃ
（50％含水）1.04ｇと水10.16ｇを加えて常圧にて
接触還元を行つた。水素をもはや吸収しなくなつ
てから濃塩酸4.0ｇを加えて撹拌後不溶物を去
し母液を30％水酸化ナトリウム水溶液にてPH≒
5.5とした。析出晶を取して続いて水から再結
晶してＬ−スレオ−３−（３，４−メチレンジオ
キシフエニル）セリン4.16ｇ、mp196〜198℃
（分解）、〔α〕²⁵ _D−31.3゜（ｃ＝1.0、Ｎ−HCl）を得た。

上記で得たＬ−スレオ−３−（３，４−メ
チレンジオキシフエニル）セリン4.0ｇ、無水
炭酸ナトリウム2.25ｇを水50mlに溶解し、この
溶液にＮ−カルボエトキシフタルイミド5.45ｇ
を５℃以下で加えた。この混合物を室温で３時
間撹拌した後、水50mlを加えさらに濃塩酸にて
弱酸性とした。析出した結晶を取してＬ−ス
レオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−メチレ
ンジオキシフエニル）セリン5.95ｇを得た。

この結晶を2.5ｇを酢酸エチルより再塩してＬ
−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−メチ
レンジオキシフエニル）セリン1.15ｇ、mp119〜
124℃、〔α〕²⁰ _D−96.1゜（ｃ＝１、メタノール）を得
た。

実施例２上記参考例２で得たＬ−スレオ−Ｎ−フタロ
イル−３−（３，４−メチレンジオキシフエニ
ル）セリン1.0ｇと、エチルメルカプタン1.5
ml、乾燥ジクロルメタン30mlの溶液を−10〜０
℃に冷却し、無水塩化アルミニウム2.25ｇを加
え−10〜０℃にて４時間撹拌した。この混合物
を５％シユウ酸水20ml中に20℃以下で滴下、そ
の後30〜40℃として30分撹拌した。さらに室温
として30分撹拌して析出した結晶を取するこ
とにより、Ｌ−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン0.76
ｇ、mp205〜208℃、〔α〕²⁰ _D−91.0゜（ｃ＝１、メタノール）を得
た。

上記で得たＬ−スレオ−Ｎ−フタロイル−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
0.52ｇをメタノール５mlに溶解し、この溶液に
抱水ヒドラジン0.11ｇを加え２時間加熱還流し
た。この反応液を減圧下濃縮し残渣にメタノー
ル４mlを加え濃塩酸にてPH１として30分撹拌
後、不溶物を去し、過母液をＮ−塩酸にて
PH5.6に調整して析出した結晶を取すること
により、Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）セリンmp223〜226℃、0.36ｇ、
〔α〕²⁰ _D−37.4゜（ｃ＝１、Ｎ−塩酸）を得た。

実施例３参考例１と同様の反応で得たラセミ−スレオ
−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−メチレンジ
オキシフエニル）セリン15.0ｇをエタノール
150mlに溶解後、Ｓ−２−アミノ−１，１−ジ
フエニル−１−プロパノール9.6ｇを加え、溶
解させた。この溶液を室温にて15時間放置後析
出晶を取しＬ−スレオ−Ｎ−フタロイル−３
−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリ
ン・Ｓ−２−アミノ−１，１−ジフエニル−１
−プロパノール塩9.9ｇ、mp113−125℃、〔α〕
²⁰ _D−24.1゜（ｃ＝1.0、メタノール）を得た。

この塩6.0ｇに1N−塩酸水26mlを加え室温に
て２時間撹拌した。析出した結晶を取し、Ｌ
−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−メ
チレンジオキシフエニル）セリン4.18ｇ、
mp90〜100℃、〔α〕²⁰ _D−87.2゜（ｃ＝1.0、メタノ
ール）を得た。

ラセミ−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリン0.5ｇ
をジオキサン５mlに溶解させ、シンコニジン
0.41ｇを加え溶解させた。室温にて48時間放置
後析出した結晶を取し、Ｌ−スレオ−Ｎ−フ
タロイル−３−（３，４−メチレンジオキシフ
エニル）セリン・シンコニジン塩0.12ｇ、
mp202〜207℃、〔α〕²⁰ _D−81.4゜（ｃ＝１、メタノ
ール）を得た。この塩の一部をＮ−塩酸10mlに
加え酢酸エチル20mlで２回抽出し酢酸エチル層
は無水芒硝で乾燥後酢酸エチルを留去するとＬ
−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−メ
チレンジオキシフエニル）セリンmp118〜123
℃、〔α〕²⁰ _D−32.7゜（ｃ＝１、メタノール）を得
た。

ラセミ−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリン0.5ｇ
をアセトニトリル５mlに溶解させ、エフエドリ
ン0.23ｇを加え溶解させ。室温にて15時間放置
後析出した結晶を取しＤ−スレオ−Ｎ−フタ
ロイル−３−（３，４−メチレンジオキシフエ
ニル）セリン・エフエドリン塩0.25ｇ、mp178
〜182℃、〔α〕²⁰ _D＋42.0゜（ｃ＝1.0、メタノール）
を得た。この塩の一部を上記と同様に分解す
るとＤ−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリンmp120
〜124℃、〔α〕²⁰ _D＋72.7゜（ｃ＝１、メタノール）
を得た。

上記で得たＬ−スレオ−Ｎ−フタロイル−
３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セ
リン３ｇ、エチルメルカプタン4.5ml、乾燥ジ
クロルメタン90mlの溶液を−10〜０℃に冷却
し、無水塩化アルミニウム6.75ｇを加え、−10
〜０℃にて４時間撹拌した。この混合物を５％
シユウ酸水60ml中に20℃以下で滴下、その後30
〜40℃として30分撹拌した。さらに室温として
30分撹拌して析出した結晶を取すると、Ｌ−
スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）セリン2.24ｇ、mp200〜
208℃、〔α〕²⁰ _D−90.2゜（ｃ＝１、メタノール）を
得た。

上記で得たＬ−スレオ−Ｎ−フタロイル−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
2.06ｇをエタノール20mlに溶解し、この溶液に
抱水ヒドラジン0.45ｇを加え２時間加熱還流し
た。この反応液を減圧下濃縮し残渣にメタノー
ル200mlを加え濃塩酸にてPH１として30分撹拌
後、不溶物を去し、過母液を30％水酸化ナ
トリウム水溶液にてPH5.6に調整して析出した
結晶を取するとＬ−スレオ−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）セリン、mp223〜225
℃、1.07ｇ、〔α〕²⁰ _D−37.4゜（ｃ＝１、Ｎ−塩酸）
を得た。

実施例４実施例１−と同様の反応で得たラセミ−ス
レオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒド
ロキシフエニル）セリン0.5ｇをメタノール５
mlに溶解させ、キニン0.46ｇを加え溶解させ
た。室温にて15時間放置後析出した結晶を取
し、Ｄ−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）セリン・キニン塩
0.41ｇ、mp180〜185℃、〔α〕²⁰ _D−82.7゜（ｃ＝１、
メタノール）を得た。この塩の一部を実施例３
−と同様に分解するとＤ−スレオ−Ｎ−フタ
ロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリンmp175℃（分解）、〔α〕²⁰ _D−32.1゜（ｃ＝
１、メタノール）を得た。

ラセミ−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）セリン0.5ｇをメ
タノール５mlに溶解させ、シンコニジン0.43ｇ
を加え溶解させた。室温にて５時間放置後析出
した結晶を取し、Ｄ−スレオ−Ｎ−フタロイ
ル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セ
リン・シンコニジン塩0.28ｇ、mp165〜172℃、
〔α〕²⁰ _D−41.2゜（ｃ＝１、メタノール）を得た。
この塩の一部を実施例３−と同様に分解する
とＤ−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）セリンmp180℃（分
解）、〔α〕²⁰ _D＋44.7゜（ｃ＝１、メタノール）を得
た。

ラセミ−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）セリン0.5ｇをジ
オキサン５mlに溶解させ、シンコニン0.43ｇを
加え溶解させた。室温にて５時間放置後析出し
た結晶を取し、Ｄ−スレオ−Ｎ−フタロイル
−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリ
ン・シンコニン塩0.29ｇ、mp154〜163℃、
〔α〕²⁰ _D＋117.3゜（ｃ＝１、メタノール）を得た。
この塩の一部を実施例３−と同様に分解する
とＤ−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）セリンmp185℃（分
解）、〔α〕²⁰ _D＋61.9゜（ｃ＝１、メタノール）を得
た。

ラセミ−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）セリン0.5ｇをエ
タノール５mlに溶解させ、エフエドリン0.24ｇ
を加え、溶解させた。０〜５℃にて15時間放置
後析出した結晶を取しＤ−スレオ−Ｎ−フタ
ロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン・エフエドリン塩0.3ｇ、mp139℃（分
解）、〔α〕²⁰ _D−15.2゜（ｃ＝１、メタノール）を得
た。

参考例３水酸化カリウム55ｇ、メタノール1040mlの溶
液にグリシン29.7ｇを加え溶解さした。これに
ベラトリルアルデヒド144.5ｇを加え62〜65℃
で30分撹拌した後濃縮した。この残渣にメタノ
ール285mlを加え溶解し、さらに酢酸725ｇを加
え40〜45℃で30分撹拌した。その後水120ｇ、
トルエン900ｇを加え40〜45℃で２時間撹拌し
た。この反応液は分液し、酢酸を含む水層はト
ルエン300ml、ジエチルエーテル300mlの混液で
洗浄した後15時間放置した後析出した結晶を
取するとラセミ−スレオ／エリスロ−３−（３，
４−ジメトキシフエニル）セリン（スレオ／エ
リスロ＝７／３）21.72ｇ、mp182℃（分解）
を得た。この結晶20ｇを水100mlより再結晶し
てラセミ−スレオ−３−（３，４−ジメトキシ
フエニル）セリン6.ｇ、mp190℃（分解）を得
た。

IR；νNujol（cm^-1）3360，3150，1660，1600，
1510，1340，1240，1150，1020 NMR；δTMS DMSO−d₆（ppm）3.39（ｄ，1H），
3.75（ｓ，3H），3.77（ｓ，3H），5.05
（ｄ，1H）6.7〜7.1（ｍ，3H）上記で得たラセミ−スレオ−３−（３，４
−ジメトキシフエニル）セリン5.0ｇ、無水炭
酸ナトリウム2.3ｇを水50mlに溶解し、この溶
液にＮ−カルボエトキシフタルイミド5.13ｇを
５℃以下で加えた。

この混合物を室温で15時間撹拌した後水200ml
を加える。さらに濃塩酸を加え弱酸性とした後析
出した結晶を取してラセミ−スレオ−Ｎ−フタ
ロイル−３−（３，４−ジメトキシフエニル）セ
リン5.34ｇ、mp97℃（分解）を得た。

実施例５上記参考例３で得たラセミ−スレオ−Ｎ−フ
タロイル−３−（３，４−ジメトキシフエニル）
セリン0.5ｇとエチルメルカプタン0.75ml、乾
燥ジクロロメタン15mlの混合物中に５℃以下に
て無水臭化アルミニウム1.44ｇを加え室温にて
２時間撹拌後、エチルメルカプタン0.75ml、無
水臭化アルミニウム1.44ｇを追加して室温にて
72時間撹拌した。この混合物を５％シユウ酸水
50ml中に20℃以下で滴下した後、酢酸エチル50
mlで３回抽出を行ない、酢酸エチル層を合わせ
て飽和食塩水５mlで３回洗浄した。

この酢酸エチル層は無水芒硝で乾燥後酢酸エ
チルを留去し、残渣をジエチルエーテルより結
晶化し、ラセミ−スレオ−Ｎ−フタロイル−３
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン0.3
ｇ、mp128−132℃を得た。

上記で得たラセミ−スレオ−Ｎ−フタロイ
ル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セ
リン0.21ｇをエタノール２に溶解し、この溶液
に抱水ヒドラジン0.045ｇを加え２時間加熱還
流した。この反応液を減圧下濃縮し残渣にメタ
ノール２mlを加え濃塩酸にてPH１として30分撹
拌後、不溶物を去し過母液を30％水酸化ナ
トリウム水溶液でPH5.5〜６に調整して析出し
た結晶を取するとラセミ−スレオ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）セリンmp222〜
225℃、0.1ｇを得た。

参考例４ラセミ−スレオ／エリスロ−３−（３−ヒドロ
キシ−３−メトキシフエニル）セリン5.0ｇ（ス
レオ／エリスロ≒３／２）、無水炭酸ナトリウム
2.8ｇを水50mlに溶解し、この溶液にＮ−カルボ
エトキシフタルイミド6.75ｇを５℃以下で加え
た。この混合物を室温で３時間撹拌した後濃塩酸
を加え弱酸性とした後、酢酸エチル500mlで３回
抽出した。この酢酸エチル層は無水芒硝で乾燥
後、酢酸エチルを留去するとラセミ−スレオ／エ
リスロ−Ｎ−フタロイル−３−（３−ヒドロキシ
−４−メトキシフエニル）セリン12.1ｇを油状物
として得た。

この一部をシリカゲルクロマトで分離・精製す
る事によつてラセミ−スレオ−Ｎ−フタロイル−
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）
セリンを油状物として得た。NMRδTMSCDCl₃
（ppm）3.6−（ｓ，3H）4.9（ｄ，1H）5.22−（ｄ，
1H）6.6〜7.0−（ｍ，3H）7.92−（ｓ，5H）又同
様にシリカゲルクロマトの分離・精製によつてラ
セミ−エリスロ−Ｎ−フタロイル−３−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシフエニル）セリンも油状
物として得た。NMR，δTMS CDCl₃（ppm）3.6（ｓ，
3H）4.7（ｄ，1H）5.28（ｄ，1H，），6.4〜6.8（ｍ，
3H）7.8（ｓ，5H）実施例６上記参考例４で得たラセミ−スレオ−Ｎ−フ
タロイル−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シフエニル）セリン1.0ｇ、ｎ−オクチルメル
カプタン3.5ml乾燥ジクロロメタン150mlの混合
物中に５℃以下にて無水塩化アルミニウム1.4
ｇを加えた。室温にて15時間撹拌の後、無水臭
化アルミニウム2.1ｇ、ｎ−オクチルメルカプ
タン3.5mlを加えた。そして15時間撹拌後さら
に無水臭化アルミニウム2.1ｇ、ｎ−オクチル
メルカプタン3.5mlを加え40時間撹拌した。こ
の混合物を５％シユウ酸水200ml中に20℃以下
で滴下した。酢酸エチルで抽出し、無水芒硝で
乾燥後酢酸エチルを留去し残渣をジエチルエー
テルより結晶化取してラセミ−スレオ−Ｎ−
フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）セリン0.14ｇ、mp122〜132℃を得た。

上記で得た。ラセミ−スレオ−Ｎ−フタロ
イル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン0.11ｇをエタノール１mlに溶解し、この
溶液に抱水ヒドラジン0.023ｇを加え２時間加
熱還流した。この反応液を減圧下濃縮し残渣に
メタノール１mlを加え濃塩酸にてPH１として30
分撹拌後不溶物を去し過母液を30％水酸化
ナトリウム水溶液でPH5.5〜６に調整して析出
した結晶を取するとラセミ−スレオ−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
mp222〜224℃、0.05ｇを得た。

参考例５ラセミおよびスレオ−Ｎ−フタロイル−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリンの標
品の合成ラセミ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）セリン20ｇ、無水炭酸ナトリウム
11.94ｇを水200mlに溶解し、この溶液にＮ−カ
ルボエトキシフタルイミド28.8ｇを５℃以下で
加えた。この混合物を室温で15時間撹拌した後
不溶物を去し、母液を濃塩酸にて弱酸性とし
た後酢酸エチル1000mlで３回抽出した。この酢
酸エチル層は無水芒硝で乾燥後酢酸エチルを留
去し、残渣をジエチルエーテルにて結晶化後
取し、ラセミ−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン20.9
ｇ、mp131℃（分解）を得た。

Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）セリン10ｇ、無水炭酸ナトリウム5.97
ｇを水100mlに溶解し、この溶液にＮ−カルボ
エトキシフタルイミド14.4ｇを５℃以下で加え
た。この混合物を室温で３時間撹拌した後水
100mlを加えさらに濃塩酸を加えて弱酸性とし
た後酢酸エチル500mlで３回抽出した。この酢
酸エチル層は無水芒硝で乾燥後酢酸エチルを留
去し、残渣10.5ｇを得、これをジエチルエーテ
ルにて結晶化して、Ｌ−スレオ−Ｎ−フタロイ
ル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セ
リン6.0ｇ、mp187℃（分解）、〔α〕²⁰ _D−99.9゜（ｃ
＝１、メタノール）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔〕（式はラセミ体または光学活性体を表わし、※
は不斉炭素を示す。R¹およびR²は、各々水素原
子またはメチル基を意味するか、またはR¹とR²
とでメチレン基を意味する。ただし、R¹および
R²は同時には水素原子を意味しない。）で表わされるラセミまたは光学活性−スレオ−Ｎ
−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）セリン誘導体をルイス酸で処理し、式〔〕（式はラセミ体または光学活性体を表わし、※
は前記と同じ意味を示す。）で表わされるラセミまたは光学活性−スレオ−Ｎ
−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）セリンを得、これがラセミ体であり、か
つ、後記一般式〔〕が光学活性体である場合に
は、シンコニン、シンコニジン、キニン、エフエ
ドリン、２−アミノ−１，１−ジフエニルプロパ
ノールから選ばれる光学活性なアミンの１つを作
用させることにより光学分割操作を行つて、前記
式〔〕で表わされる光学活性−スレオ−Ｎ−フ
タロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリンを得、次いで前記式〔〕で表わされるラ
セミ又は光学活性−スレオ−Ｎ−フタロイル−３
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリンをヒ
ドラジンを用いて脱フタロイル化反応に付すこと
を特徴とする式〔〕（式はラセミ体及び光学活性体を表わし、※は
前記と同じ意味を示す。）で表わされるラセミまたは光学活性−スレオ−３
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリンの製
造方法。２エフエドリン、シンコニジン、２−アミノ−
１，１−ジフエニルプロパノールから選ばれる光
学活性アミンの１つを用いた光学分割操作で得ら
れる前記一般式〔〕で表される光学活性−スレ
オ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）セリン誘導体を出発原料とする特許
請求の範囲第１項記載の製造方法。