JP5124950B2

JP5124950B2 - 光学活性セリン誘導体の製造法

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Publication number: JP5124950B2
Application number: JP2006021797A
Authority: JP
Inventors: 伸池田; 良信鈴木; 康弘高橋; 一之梅村
Original assignee: Dai Nippon Printing Co Ltd
Current assignee: Dai Nippon Printing Co Ltd
Priority date: 2006-01-31
Filing date: 2006-01-31
Publication date: 2013-01-23
Anticipated expiration: 2026-01-31
Also published as: JP2007204373A

Description

本発明は、光学活性なスレオＤＯＰＳ保護体の製造に関するものである。

（−）−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリン（以下スレオＤＯＰＳ）はノルエピネフリン前駆物質でパーキンソン病治療薬及び家族性アミロイドポリニューロパチーなどの治療薬として有用なことが知られている。従来の合成法は３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド誘導体とグリシンを強いアルカリ存在下で縮合させラセミ−スレオ−ＤＯＰＳ誘導体を合成するものである。この従来法でスレオＤＯＰＳを製造するにはラセミ体の光学分割が必要であり、このため総じて収率が低いという問題があった。（特許文献１）
特公平３−１５６２４

本発明の目的はスレオＤＯＰＳの製造に有用な中間体およびその製造法を提供することにある。

これらの問題を解決すべく鋭意検討した結果、桂皮酸誘導体を不斉触媒存在下にアミノヒドロキシ化することで光学活性なスレオＤＯＰＳ保護体を製造できることを見出し本発明を完成させた。

すなわち本発明は以下の手段によって達成される。
（１）
一般式Ｉで表される桂皮酸誘導体をアミノヒドロキシ化せしめることを特徴とする一般式ＩＩで表される光学活性セリン誘導体の製造法。（式中Ｒ^１，Ｒ^２は水酸基の保護基を示し、Ｒ^３はカルボン酸の保護基を示し、Ｒ^４はアミノ基の保護基を示す。）

（２）
一般式Ｉおよび一般式ＩＩにおいてＲ^１，Ｒ^２が炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜１１のアラルキル基、アリル基、あるいはＲ^１，Ｒ^２が繋がって、炭素数１〜３のアルキル基が置換していてもよいメチレン基または炭素数６〜１０のアリール基が置換してもよいメチレン基であり、Ｒ^３が炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜１１のアラルキル基、アリル基または炭素数６〜１０のアリール基であり、Ｒ^４がトルエンスルホニル基、またはベンジルオキシカルボニル基である（１）の製造法。
（３）
一般式Ｉおよび一般式ＩＩにおいてＲ^１，Ｒ^２，Ｒ^３がメチル基であり、Ｒ^４がベンジルオキシカルボニル基である（１）の製造法。
（４）
一般式ＩＩにおいてＲ^１，Ｒ^２，Ｒ^３がメチル基であり、Ｒ^４がベンジルオキシカルボニル基である（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸メチル。

本発明によればスレオＤＯＰＳの製造に有用な中間体を効率よく製造できる。

以下本発明について詳細に説明する。原料である一般式Ｉ

（式中Ｒ^１，Ｒ^２は水酸基の保護基を示し、Ｒ^３はカルボン酸の保護基を示す。）の化合物は対応するジアルコキシ桂皮酸を任意のアルコール類とエステル化することで得られる。

アミノヒドロキシ化反応はアルカリ性溶媒中にて窒素源、一般式Ｉで表される原料、不斉触媒、及び酸化剤を加え氷冷下にて撹拌する。原料の消失を確認後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え有機溶媒にて抽出、濃縮後に所望によりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し一般式ＩＩ（式中Ｒ^１，Ｒ^２は水酸基の保護基を示し、Ｒ^３はカルボン酸の保護基を示し、Ｒ^４はアミノ基の保護基を示す。）で表される光学活性セリン誘導体を得ることができる。

アミノヒドロキシ化の反応溶媒としてはプロパノール、ブタノール等の低級アルコール類が挙げられ、窒素源としてＮ−ハロアミン塩類が使用でき、クロラミン−Ｔ（ＴｓＮＣｌＮａ）、クロラミン−Ｍ（ＭｓＮＣｌＮａ）などのスルホンアミド類、Ｎ−クロロ−Ｎ−ソジオベンジルカルバメート（ＣｂｚＮＣｌＮａ）、Ｎ−クロロ−Ｎ−ソジオエチルカルバメート（ＥｏＣＮＣｌＮａ）などのカルバメート類が挙げられる。

アミノヒドロキシ化の不斉触媒としては（ＤＨＱＤ）_２ＡＱＮ（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｉｄｉｎｅａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅ−１，４−ｄｉｙｌｄｉｅｔｈｅｒ）、（ＤＨＱ）_２ＡＱＮ（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｉｎｅａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅ−１，４−ｄｉｙｌｄｉｅｔｈｅｒ）等が挙げられ、酸化剤としてはオスミン酸カリウム二水和物、マイクロカプセル化四酸化オスミウムなどが挙げられる。
抽出溶媒としてはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、トルエン等の通常使用されうる抽出溶媒を使用できる。

このようにして得られた一般式ＩＩの光学活性セリン誘導体は脱保護によりスレオＤＯＰＳに誘導できる。

一般式Ｉの具体例としては３，４−ジメトキシケイ皮酸メチル、３，４−ジメトキシケイ皮酸エチル、３，４−ジエトキシケイ皮酸メチル、３，４−ジエトキシケイ皮酸エチル、（２Ｅ）−３−（３，４−ビスフェニルメトキシフェニル）プロパン酸メチル、（２Ｅ）−３−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］プロパン酸メチル、（２Ｅ）−３−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］プロパン酸エチル、（２Ｅ）−３−［（３，４−イソプロピリデンジオキシ）フェニル］プロパン酸エチル、（２Ｅ）−３−［（３，４−ベンジリデンジオキシ）フェニル］プロパン酸メチル、（２Ｅ）−３−［３，４−（２，２，２−トリクロロエチリデンジオキシ）フェニル］プロパン酸エチル、（２Ｅ）−３−［（３，４−ジフェニルメチリデンジオキシ）フェニル］プロパン酸エチル、３，４−ジエトキシケイ皮酸ベンジル、（２Ｅ）−３−［３，４−ビス（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］プロパン酸エチル、３，４−ジメトキシケイ皮酸プロピル、３，４−ジメトキシケイ皮酸メトキシメチル等が挙げられる。

一般式ＩＩの具体例としては（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸メチル、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）プロパン酸メチル、（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸エチル、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）プロパン酸エチル、（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジエトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸メチル、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジエトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）プロパン酸メチル、（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジエトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸エチル、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジエトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）プロパン酸エチル、（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［（３，４-メチレンジオキシ）フェニル]−３−ヒドロキシプロパン酸メチル、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３，４-メチレンジオキシ）フェニル]−３−ヒドロキシ−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）プロパン酸メチル、（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［（３，４-メチレンジオキシ）フェニル]−３−ヒドロキシプロパン酸メチル、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３，４-メチレンジオキシ）フェニル]−３−ヒドロキシ−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）プロパン酸エチル、（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［（３，４-イソプロピリデン）フェニル]−３−ヒドロキシプロパン酸メチル、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３，４-イソプロピリデン）フェニル]−３−ヒドロキシ−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）プロパン酸メチル、（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［（３，４-ベンジリデンジオキシ）フェニル]−３−ヒドロキシプロパン酸メチル、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３，４-ベンジリデンジオキシ）フェニル]−３−ヒドロキシ−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）プロパン酸メチル、（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［３，４−（２，２，２−トリクロロエチリデンジオキシ）フェニル]−３−ヒドロキシプロパン酸メチル、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３，4-（２，２，２−トリクロロエチリデンジオキシ）フェニル]−３−ヒドロキシ−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）プロパン酸メチル、（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［（３，４-ジフェニルメチリデンジオキシ）フェニル]−３−ヒドロキシプロパン酸メチル、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３，４-ジフェニルメチリデンジオキシ）フェニル]−３−ヒドロキシ−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）プロパン酸メチル、（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ビスフェニルメトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸エチル、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ビスフェニルメキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）プロパン酸エチル、（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［３，４−ビス（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシフェニル）］−３−ヒドロキシプロパン酸エチル、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３，４−ビス（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシフェニル）］−３−ヒドロキシ−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）プロパン酸エチル、（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸ベンジル、（２Ｓ、３Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）プロパン酸ベンジル、（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸プロピル等が挙げられる。

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
実施例における液体クロマトグラフィー純度は、下記条件にて液体クロマトグラフィー分析を行い、各成分ピークの面積％を用いたものであり純度の指標とした。
装置：ＬＣ−２０００Ｐｌｕｓｓｅｒｉｅｓ（日本分光株式会社）
カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪ−Ｈ４．６×２５０ｍｍ
移動層：ｎ−ヘキサン／イソプロピルアルコール＝７／３
検出波長：２３０ｎｍ

参考例１．（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸メチル標準品の合成

スレオＤＯＰＳ１００ｍｇ（０．４６９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＣＮ：ＣＨ_３ＯＨ＝５：１の混合溶液２５ｍＬに加え、３０秒程度超音波振動機で分散させた後、反応促進剤としてジイソプロピルアミン１４２ｍｇ（３倍ｍｏｌ）を加え撹拌した。続いてトリメチルシリルジアゾメタン（１ＭＥｔｈｅｒＳｏｌｕｔｉｏｎ）１．４１ｍＬ（３倍ｍｏｌ）をジエチルエーテル５ｍＬに溶かして、室温で撹拌中の反応フラスコ内に約３０分かけて滴下した。室温で８時間撹拌後、減圧濃縮し、酢酸エチル溶出（２０ｍＬ）後、ショートカラムにて不溶物を除去した。得られた酢酸エチル溶液を濃縮除去後、濃縮物をＣＨＣｌ_３３ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１０１ｍｇ（２倍ｍｏｌ）、カルボベンゾキシクロライド（Ｚ−Ｃｌ）８４ｍｇ（１．５倍ｍｏｌ）を順に加え、室温で２０分撹拌した。その後、反応液をショートカラム（ＡｃＯＥｔ２０ｍＬ）処理し、濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（［ＣＨＣｌ_３］：［ＥｔＯＨ］＝５０：１）で精製し標準品４０ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ_３）δ（ｐｐｍ）：３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８５−３．８６（ｓｓ，６Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、６．７８（ｄｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ）、７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝３８９
高速液体クロマトグラフィーにて分析した結果、保持時間１１．６ｍｉｎ付近に検出された。

参考例２．３，４−ジメトキシケイ皮酸メチルの合成。

３，４−ジメトキシケイ皮酸１０．０ｇ(４８．３ｍｍｏｌ)をメタノール８０ｍＬに分散させ、濃硫酸を数滴(約０．４ｍＬ)加え、加熱還流下で３６時間撹拌した。撹拌後、放冷、減圧濃縮した後、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過によって硫酸ナトリウムを除去後、再度減圧濃縮し、３，４−ジメトキシケイ皮酸メチルを１０．５ｇ、収率９８％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ_３）δ（ｐｐｍ）：３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，６Ｈ）、６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０４（ｄ，１Ｈ，，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ）、７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）

参考例３．ｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライドの調整。
５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１００ｍＬ（６７．２ｍｍｏｌ）を遮光ナス型フラスコに秤取り、氷冷下でｔｅｒｔ−ブチルアルコール５．５ｇ（１．１倍ｍｏｌ）と酢酸４．８ｇ（１．２倍ｍｏｌ）の混合液を加え０℃で５分間撹拌した。その後、溶液を分液漏斗に移し、有機層に水２０ｍＬを加えて洗浄し、遊離した黄色の有機層と水層を分離した。次いで３０％炭酸ナトリウム水溶液２０ｍＬを加えて、再度有機層を洗浄した。有機層を分離した後、粉末塩化カルシウムを加え、乾燥、ろ過することで、ｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライドを４．０ｇ収率５５％で得た。合成は、ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖｏｌ．５，１８３（１９８３）を参考に行った。

参考例４．（２ＳＲ，３ＲＳ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸メチルと（２ＳＲ，３ＲＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸メチル混合物の合成。

１ＮＮａＯＨ水溶液１．５ｍＬをフラスコに取り、蒸留水２．２５ｍＬを加え、軽く撹拌した後、このＮａＯＨ水溶液０．２５ｍＬを別容器に取り出しオスミン酸カリウム二水和物７．４ｍｇ（４ｍｏｌ％）を溶解させた。次いで、フラスコ中のＮａＯＨ水溶液に，氷冷下ベンジルカルバメート２２７ｍｇ（３倍ｍｏｌ）、ｎ−プロパノール１．７５ｍＬ、ｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライド０．１７ｍＬ（３倍ｍｏｌ）を順に加え、氷浴中０℃で１０分間撹拌した。その後氷浴をはずし、ｎ−プロパノール２ｍＬに溶解させたジメトキシケイ皮酸メチルエステル１１１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を静かに加え、次いで、先に調整したオスミン酸カリウム二水和物７．４ｍｇ（４ｍｏｌ％）のアルカリ溶液を滴下した。室温で一晩撹拌した後、７％亜硫酸ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し生成物１３７．７ｍｇ（収率７１％）を得た。
前述の高速液体クロマトグラフィー条件にて分析した結果、保持時間１１．６ｍｉｎ付近（面積百分率２８．０％）、１４．１ｍｉｎ付近（面積百分率２８．３％）、１７．７ｍｉｎ（面積百分率１５．８％）、１８．４ｍｉｎ付近（面積百分率２２．７％）にピークが検出され、純度測定法として適切であることが確認された。
各々以下の化合物と推定した。
保持時間１１．６ｍｉｎ付近＝（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸メチル。
保持時間１４．１ｍｉｎ付近＝（２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸メチル。
保持時間１７．７ｍｉｎ付近、および１８．４ｍｉｎ付近＝（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸メチル、および（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸メチル。

実施例１．（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸メチルの合成。

１ＮＮａＯＨ水溶液１．５ｍＬをフラスコに取り、蒸留水２．２５ｍＬを加え軽く撹拌した後、このＮａＯＨ水溶液０．２５ｍＬを別容器に取り出しオスミン酸カリウム二水和物７．４ｍｇ（４ｍｏｌ％）を溶解させた。次いで、フラスコ中のＮａＯＨ水溶液に、氷冷下ベンジルカルバメート２２７ｍｇ（３倍ｍｏｌ）、ｎ−プロパノール１．７５ｍＬ、ｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライド０．１７ｍＬ（３倍ｍｏｌ）を順に加え、氷浴中０℃で１０分間撹拌した。その後氷浴をはずし、ｎ−プロパノール２ｍＬに溶かしたジメトキシケイ皮酸メチルエステル１１１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）及び、（ＤＨＱＤ）_２ＡＱＮ配位子（９５％，Ａｌｄｒｉｃｈ社製）１７ｍｇ（４ｍｏｌ％）の混合溶液を静かに加え、最後に、先に調整したオスミン酸カリウム二水和物７．４ｍｇ（４ｍｏｌ％）のアルカリ溶液を滴下した。室温で１．５時間撹拌した後、７％亜硫酸ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（［Ｈｅｘａｎｅ］：［ＡｃＯＥｔ］＝１：１）で単離精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸メチル１２６．７ｍｇ（収率６５％）を得た。参考例１の標準品と液体クロマトグラフィーの保持時間、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、およびＭＳが一致し目的物であることを確認した。
前述の液体クロマトグラフィー条件にて分析した結果、面積百分率は６４．３％であった。

参考例４の生成物の液体クロマトグラフィー分析チャート。実施例１の生成物の液体クロマトグラフィー分析チャート。

Claims

一般式Ｉで表される桂皮酸誘導体を不斉触媒の存在下でアミノヒドロキシ化せしめることを特徴とする一般式ＩＩで表される光学活性セリン誘導体の製造法。（式中Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３はメチル基であり、Ｒ^４はベンジルオキシカルボニル基である。）