FR2659968A1

FR2659968A1 - Derives chiraux acyles alkyles, leur procede de preparation diastereoselective et leur utilisation pour la preparation d'acides aryl alkyl acetiques.

Info

Publication number: FR2659968A1
Application number: FR9003610A
Authority: FR
Inventors: Fadel Antoine
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date: 1990-03-21
Filing date: 1990-03-21
Publication date: 1991-09-27

Abstract

L'invention concerne des dérivés chiraux acylés alkylés, leur procédé de préparation diastéréosélective et leur utilisation pour la préparation d'acides aryl alkyl acétiques. Les dérivés chiraux acylés alkylés répondent à la formule 1 (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: - X et Y identiques ou différents, représentent S, O ou Se - R représente un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone - R1 et R2 , identiques ou différents représentent chacun H, un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un radical cycloalkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle substitués ou non, l'un au moins parmi R1 et R2 étant différent de H. - A représente un radical aromatique. L'invention permet d'obtenir avec un bon rendement et un excellent excès énantiomérique, des acides aryl alkylacétiques en général, et le kétoprofène-S(+) en particulier.

Description

La présente invention concerne des dérivés chiraux acylés alkylés, leur procédé de préparation diastéréosélective et leur utilisation pour la préparation d'acides aryl alkyl acétiques.

Les agents anti-inflammatoires non-stéroïdiens (NSAI) constituent une classe importante de médicaments, étant donné leur nombre élevé et leurs activités thérapeutiques. Ces composés ont un mode d'action similaire: l'inhibition cyclooxygénase; ils arrêtent en effet le processus en cascade de transformation de l'acide arachidonique en prostaglandines et en thromboxane A2 responsables du mécanisme d'inflammation.

Dans cette classe figure l'acide (benzoyl-3 phényl-)2 propanoïque désigné sous le nom de kétoprofène. I1 présente une activité anti-inflammatoire et analgésique aussi bien que antipyrétique. Ce dérivé connaît actuellement un essor considérable dans des applications pharmacologiques et thérapeutiques diverses, ce qui explique le développement actuel et la prolifération de nombreuses méthodes de synthèse.

I1 existe de très nombreuses méthodes de synthèse conduisant au kétoprofène racémique (+). Mais très peu de méthodes ont été développées pour la synthèse asymétrique du kétoprofène. Celles-ci utilisent principalement les résolutions par les microorganismes ou les enzymes, les réductions énantiosêlectives ou bien encore la résolution par complexation avec la 13-cyclodextrine. I1 n'existe pas de méthodes d'alkylation directe efficaces fournissant le kétoprofène
S(+) en peu d'étapes et avec un excellent excès énantiomérique.

Le but de la présente invention est de fournir un procédé simple permettant d'obtenir avec un bon rendement et un excellent excès énantiomérique, des acides aryl alkylacétiques en général, et le kétoprofene-S(+) en particulier.

Ainsi la présente invention a pour objet des dérivés chiraux acylés alkylés.

L'invention a également pour objet un procédé de synthèse de ces dérivés chiraux acylés alkylés.

Enfin, l'invention a pour objet l'application des dérivés chiraux acylés alkylés à la préparation d'acides aryl alkylacétiques.

Les dérivés chiraux acylés alkylés selon l'invention sont des composés répondant à la formule 1

dans laquelle - X et Y identiques ou différents, représentent S, O ou Se - R représente un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone - R1 et R2, identiques ou différents représentent chacun H, un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un radical cycloalkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle substitués ou non, l'un au moins parmi R1 et R2 étant différent de H.

- A représente un radical aromatique.

Le radical R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un radical cycloalkyle. Une famille de dérivés particulièrement intéressants comporte pour R, un radical méthyle ou un radical isopropyle.

R1 et/ou R2 peuvent représenter par exemple un radical cyclohexylméthyle ou un radical isopropyle. Le radical isopropyle est particulièrement préféré.

Dans une variante préférée, l'un des radicaux R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, l'autre étant différent.

Le radical A est un radical aromatique choisi de préférence parmi les radicaux phényles substitués ou les radicaux naphtyles substitués. Parmi ces radicaux, on peut citer les radicaux phényles substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical alcoxy, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical phénoxy, un radical oxindole, un radical thiophènecarbonyle, un radical halogénophényle, un radical benzoyle, les radicaux naphtyles substitués par un radical alkyle ramifié ou par un radical alcoxy.

Comme exemples particuliers de radical A, on peut citer le radical benzoyl phényle, les radicaux o-, m- et p- méthoxy phényles, les radicaux méthoxy naphtyles, le radical p-isobutyl phényle. De préférence, A représente un radical benzoyl-3 phényle.

Une famille de dérivés chiraux acylés alkylés particulièrement intéressante est constituée par les dérivés acylés alkylés d'oxazolidinone-2, c'est-à-dire par les composés répondant à la formule 1 dans laquelle X et Y représentent chacun un atome d'oxygène.

Le procédé de préparation des composés 1 selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes
1) N-acylation, par un acide répondant à la formule 2,

d'un auxiliaire chiral répondant à la formule 3

pour obtenir le composé répondant à la formule 4.

2) Enolisation-alkylation du carbone en de la fonction carbonyle du composé 4 à l'aide d'un halogénure d'alkyle RZ, ou d'un sulfate d'alkyle (RO)2S02 en présence d'une base organique étant entendu que - X et Y, identiques ou différents, représentent S, O ou Se - R représente un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone.

- R1 et R2, identiques ou différents représentent chacun H, un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un radical cycloalkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle substitués ou non, l'un au moins parmi R1 et R2 étant différent de H.

- A représente un radical aromatique tel que défini précédemment.

- Z représente un atome d'halogène.

La synthèse des auxiliaires chiraux répondant à la formule 3 est effectuée par les procédés de l'art antérieur.

Par exemple, les oxazolidinones-2 peuvent être préparées par les procédés décrits par M.S. Newman (J. Am. Chem. Soc.

1951, 73 4199) et par D.A. Evans (J. Am Chem. Soc. 1981, 103 2127, et J. Am. Chem. Soc., 1986, 108 6757), à partir d'aminoalcools, soit avec le phosgène, soit avec le carbonate d'éthyle ou de méthyle.

Elles peuvent également être obtenues directement à partir d'un acide aminé selon le procédé décrit par Wuts [Synthesis 622 (1989)].

Les thiazolidinethiones-2 sont obtenues à partir d'un aminoalcool par traitement avec CS2 selon le procédé décrit par Nagao et coll. [J. Org. Chem. 51, 2391 (1986)].

Les thiazolidinesélénones-2 sont obtenues à partir d'un aminothiol par traitement avec CSe2 selon le procédé décrit par Nagao et coll. [J. Org. Chem. 51, 4737 (1986)].

Les oxazolidinethiones-2 sont obtenues à partir d'un aminoalcool avec CS2 en présence d'une base selon le procédé décrit par Nagao et colt, [J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2361 (1965), et J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1418 (1985)].

La N-acylation de l'auxiliaire chiral répondant à la formule 3 peut être effectuée selon le procédé suivant : le dérivé chiral 3 est transformé en dérivé lithié 3t,

l'acide 2 est transformé en chlorure d'acide 2t,

ensuite le dérivé lithié 3' est mis en contact avec le chlorure d'acide 2t en solution dans un solvant polaire aprotique à une température comprise entre - 100"C et + 50"C, de préférence entre - 78"C et + 30"C.

Le dérivé lithié 3' est obtenu par un procédé connu par réaction de l'auxiliaire chiral 3 avec du nBuLi dans un solvant polaire aprotique.

Le chlorure d'acide 2' peut être obtenu, soit par réaction de l'acide 2 avec le chlorure d'oxalyle (COC1)2 dans le benzène, soit par action de SOC12.

Parmi les solvants particulièrement appropriés, on peut citer le THF, l'éther, le tétrahydropyranne (THP), le t-butylméthyléther et leurs mélanges.

La durée de la réaction entre le chlorure d'acide 2 et le dérivé lithié 3t est, de préférence, comprise entre 0,5 et 2 heures.

Selon une autre variante du procédé, la N-acylation de l'auxiliaire chiral répondant à la formule 3 peut être effectuée selon le procédé suivant : le dérivé chiral 3 est transformé en dérivé lithié 3', l'acide 2 est transformé en anhydride d'acide mixte 2",

ensuite le dérivé lithié 3t est mis en contact avec l'anhydride d'acide 2" en solution dans un solvant polaire aprotique à une température comprise entre - 100"C et + 50"C, de préférence entre - 78"C et + 30"C.

L'anhydride d'acide 2" peut être obtenu, par exemple par réaction de l'acide 2 avec le chlorure de pivaloyle (tBuCOCl) ou le chlorure de l'acide diphényl-2,2 propanoïque (Ph2MeCOCl) en présence d'une trialkylamine, et notamment de
Et3N, de pyridine ou d'imidazole.

Parmi les solvants particulièrement appropriés, on peut citer le THF, l'éther, le tétrahydropyranne (THP), le t-butylméthyléther, leurs mélanges.

La durée de la réaction entre l'anhydride d'acide 2" et le dérivé lithié 3' est, de préférence, comprise entre 0,5 et 2 heures.

Selon une troisième variante du procédé selon l'invention, le dérivé chiral 3 est acylé par un chlorure d'acide 2' en présence d'une trialkylamine et d'une base organique.

L'énolisation des dérivés acylés 4 est effectuée à une température comprise entre - 100"C et + 20"C, de préférence entre -60 C et -40 C dans un solvant polaire aprotique, par action d'une base organique qui est très peu nucléophile et suffisamment basique pour pouvoir réagir entre - 100"C et + 20"C. Une durée inférieure à 2 heures est en général suffisante.

Parmi les bases appropriées, on peut citer 1'hexaméthyl- disilylamidure de sodium (NaHMDS), de lithium (LHMDS) ou de potassium (KHMDS), le diisopropylamidure de lithium (LDA), le diéthylamidure de lithium (LDEA), le dicyclohexylamidure de lithium (LDCHA), Me3SiN(R)Li (R = alkyl, cycloalkyl, aryl) et tBuLi. Le NaHMDS est particulièrement préféré car il permet généralement d'obtenir simultanément un rendement élevé et une excellente diastéréoisomérie.

L'énolate obtenu est alkylé par un halogénure d'alkyle ou par un sulfate d'alkyle (RO)2SO2. L'alkylation est effectuée dans le THF ou le THP, à une température comprise entre -40 C et -30 C. La durée de la réaction est comprise de préférence entre 0,5 et 2 heures.

De préférence, on utilise deux équivalents d'halogénure d'alkyle ou de sulfate d'alkyle (RO)2SO2 pour un équivalent d'énolate. L'iodure de méthyle est un halogénure particulièrement préféré.

Les dérivés chiraux acylés alkylés, c'est-à-dire les composés 1, sont obtenus avec un bon rendement et un excellent excès diastéréoisomérique.

Les composés 1 selon l'invention trouvent une application intéressante dans la préparation asymétrique d'acides arylalkylacétiques 5

à partir des acides arylacétiques correspondants 2.

Les acides arylalkylacétiques 5 sont obtenus par hydrolyse des composés 1.

L'hydrolyse est effectuée dans des conditions qui permettent d'éviter ou de minimiser l'altération du centre chiral des composés 1.

L'hydrolyse peut être effectuée à l'aide de LiOH, en solution dans THF aqueux. Elle peut également être effectuée avec KOH,
NaOH, Ba(OH)2 ou Ca (OH)2, en en solution dans THF aqueux ou
MeOH aqueux. Elle peut en outre, être effectuée par réaction avec l'hydroxyde de lithium et l'eau oxygénée dans le dioxanne, suivie d'un traitement sur Pt/C. Toutefois LiOH d'une part, et le couple LiOH, HO d'autre part, sont particulièrement préférés, car ils permettent généralement d'obte nir les acides arylalkylacétiques 5 sans altération du centre chiral. L'hydrolyse a lieu dans un solvant polaire protique, à une température comprise entre - 30"C et + 30"C, de préférence entre 0 et 15"C. La durée de la réaction est dans tous les cas, inférieure à 20 h.Une durée de 2 heures est en général suffisante.

Les acides arylalkylacétiques 5 peuvent également être obtenus par une méthanolyse des composés 1, suivie d'une hydrolyse des esters obtenus. La méthanolyse peut être effectuée à l'aide de méthylate de sodium dans le méthanol.

L'hydrolyse est effectuée dans des conditions qui respectent le centre chiral.

Le procédé de préparation des dérivés acylés alkylés 1 peut être mis en oeuvre sans purification des produits intermédiaires.

De même, les dérivés 1 peuvent être utilisés sans purification pour la préparation des acides arylalkylacétiques 5.

L'acide 5 brut, obtenu après hydrolyse d'un dérivé 1, peut être purifié en solution dans l'éther à l'aide d'une amine chirale ou non. Comme exemple d'amine chirale, on peut citer les alkylarylamines, par exemple la (+) méthylbenzylamine.

Comme exemples d'amines non chirales, on peut citer les dialkylamines, linéaires ou ramifiées.

Le complexe d'hydroxyde d'ammonium formé est cristallisé dans un mélange éther / CH2C12 puis élué dans un solvant polaire sur une résine acide.

Comme solvant polaire, on peut utiliser l'éther, CH2C12, CHCl3, l'acétate d'éthyle.

Comme résine acide faible, on utilise de préférence la résine "Amberlite IRC50S" ou "Amberlite IR 120" commercialisée par Sigma, Prolabo, Janssen, Aldrich.

L'invention est expliquée plus en détails dans les exemples suivants, donnés à titre illustratif, mais non limitatif.

Dans ces exemples
- les composés désignés par 11, 12 etc... sont des cas particuliers de dérivés chiraux acylés alkylés 1 ci-dessus
- les composés 21, 22 etc... sont des cas particuliers de dérivés chiraux d'acides 2 ci-dessus
- les composés 21', 22' etc... désignent les chlorures d'acides issus respectivement des acides 21, 22 etc..

- les composés 21", 22" etc... désignent les anhydrides d'acides issus respectivement des acides 21, 22, etc...

- les composés 31, 32 etc... désignent des cas particuliers de dérivés chiraux 3
- les composés 31, 32t, etc... désignent les dérivés lithiés des composés 31, 32 etc...

- les composés 41, 42, etc... sont des cas particuliers de dérivé chiral acylé 4
- les composés 51, 52, etc... sont des cas particuliers d'acides arylalkylacétiques 5.

EXEMPLE 1
Préparation de t4S)-IsoPropyl-4 oxazolidinone-2 (auxiliaire chiral 31)

Dans un bicol de 1 1 sec, muni d'une colonne de Vigreux de 15 cm et d'un claisen de distillation, on met 51,5 g (0,5 mole) de (S)-valinol commercial, 6,9 g (0,05 mole) de carbonate de potassium et 118 g (121 ml, 1 mole) de carbonate de diéthyle. Le mélange, vigoureusement agité par un barreau magnétique, est chauffé doucement à 135-140"C (bain d'huile) pour permettre la distillation d'éthanol au fur et à mesure de sa formation. Après 2 heures, 70 ml de distillat sont récupérés contenant les premières gouttes de carbonate de diéthyle. Le mélange réactionnel, de couleur marron très pâle, refroidi à température ambiante, est dilué avec 300 ml de chlorure de méthylène.La majeure partie du carbonate de pptassium est ensuite éliminée par filtration. La phase organique est ensuite lavée avec une solution aqueuse 1N de bicarbonate de sodium (10 ml), séchée sur MgSO4 anhydre, et concentrée à l'évaporateur rotatif pour donner un solide jaune pâle. Une recristallisation dans un mélange éther/hexane (en 2 fois) a donné 54,2 g (848) de fines aiguilles incolores.

[ ]D = +14,8 (c = 7, CHCl3).

EXEMPLE 2
Préparation de (4S)-N-(benzosl-3 phénYlacétY1)-3 isopropyl-4 oxazolidinone-2 (dérivé chiral acylé 41) à partir d'anhydride mixte dans le THF à -45 C

Etape 1)
Préparation du dérivé lithié 31'

Dans un bicol de 50 ml, sous courant d'argon, on met 2,84 g (22 mmoles) d'oxazolidinone 31 obtenue dans l'exemple 1 dans 22 ml de THF anhydre refroidi à -50 C. On ajoute ensuite goutte à goutte à l'aide d'une seringue, 14,8 ml (23 mmoles) d'une solution 1,55N de nBuLi dans l'hexane. On laisse le mélange sous agitation pendant 1/2 h à -40 C. Un solide blanc en suspension se forme.

Etape 2)
Préparation de l'anhydride d'acide 21"

Dans un bicol de 100 ml (sous argon) contenant 4,8 g (20 mmoles) d'acide benzoyl-3-phényl acétique 21

dans 40 ml de THF anhydre refroidi à -50 C, on ajoute 3,4 ml (2,47 g, 24,5 mmoles) de triéthylamine. Après 10 mn d'agitation, on ajoute goutte à goutte à -50 C, 2,76 ml (2,7 g, 22,4 mmoles) de chlorure de pivaloyle. On continue l'agitation à -40 C pendant 1/2 h, ensuite pendant 15 mn à 10 C. Un précipité blanc se forme.

Etape 3)
Préparation du dérivé chiral acylé 41
Au mélange obtenu à l'étape 2), refroidi à -45 C, on ajoute doucement à l'aide d'une grosse aiguille à double tête le dérivé lithié d'oxazolidinone 31' formé àl'étape 1 sous faible pression d'argon. Le mélange est maintenu à -40 C pendant 1 heure, puis on laisse la température monter à 0 C en l'espace d'une heure. Ensuite, le contenu du ballon est versé sur 150 ml d'une solution de bisulfate de sodium 1N.

Après extraction au CH2C12 (3 fois 100 ml), on lave avec une solution de bicarbonate de sodium demi saturée et avec une solution de NaCl saturée, on sèche sur MgSO4, et on filtre.

On obtient, après concentration à l'évaporateur rotatif, 9 g d'un produit 41 brut, accompagné d'un produit secondaire représentant environ 20%, comme le montre le spectre de RMN (250 MHz) (CDCl3). Une flash chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle/hexane 30/70) a donné 4,9 g (70% par rapport à l'acide 21) d'une huile visqueuse incolore non cristallisable. Une analyse a donné les résultats suivants 1H RMN (250 MHz) (CDCl3) (ppm) : 7,88-7,65(m, 4 arom. H), 7,65-7,40(m,5 arom. H), 4,45(m, H-C(4)), 4,36(AB,JAB = 16 Hz, Q(= 33 Hz,2H), 4,35-4,18(m,2H-C(5)), 2,37(m,H-C(6)), 0,89 (d,J=7 Hz, CH3), 0,83(d, J = 7 Hz, CH3).

IR (film) (cm-1) : UrcOO = 1775 (F) krCOO = 1695 (F), = = 1655 (F), çC=C = 1595 et 1578.

13C RMN (200 MHz) (CDCl3) 6 (ppm): 196,1(s), 170,3(s), 153,7(s) [12 arom. C. 137,4(s), 137,2(s), 133,8(s), 133,6(d), 132,2(d), 131,0(d), 129,8(2d), 128,6(d), 128,2(d), 128,0(2d)], 63,2(t), 58,3(d), 41,2(t), 28,0(d), 17,6(q), 14,3(q).

Analyse C21H21NO4 : calculé: C 71,76 ; H 6,03 ; N 3,99
trouvé: 71,48 ; 6,10 ; 3,89 [α]D = +61,2 (c=1, CHCl3).

EXEMPLE 3
Préparation de (4S)-N-(benzoyl-3 phénylacétyl)-3 isopropyl-4 oxazolidinone-2 (dérivé chiral acvlé 41) à partir de l'anhydride mixte dans le THF à -78 C
Le mode opératoire de l'exemple 2 mais, avec formation du dérivé lithié 31' à -78 C, puis addition à -78 C sur l'anhydride mixte 21" (préparé lui aussi à -78 C à partir de l'acide 21) conduit, après agitation à -78 C pendant une heure, et réchauffement jusqu'à 20"C pendant 1 h à une solution jaune orangeâtre. Une flash chromatographie a permis de séparer 41 avec un rendement de 40% par rapport à l'acide 21.

La comparaison des exemples 2 et 3 fait apparaître que le composé 41 est obtenu avec le rendement le plus élevé dans les conditions les plus douces.

EXEMPLE 4
Préparation de (4S)-N-(benzovl-3 nhénvlacétvl)-3 isopropyl-4 oxazolidinone-2 (dérivé chiral acvlé 41) à partir de chlorure d'acide 21'

Etape 1)
Préparation du dérivé lithié 31'
A une solution de 390 mg (3 mmoles) de l'oxazolidinone 31 obtenue à l'exemple 1 dans 6 ml de THF refroidi à -30 C, on ajoute goutte à goutte 2,12 ml (3,3 mmoles) d'une solution l,55N de nBuLi dans 1'hexane.

Etape 2)
Préparation du chlorure d'acide 21'
On a préparé un chlorure 21' en faisant réagir l'acide 21 utilisé dans l'exemple 2 avec SOCS2 à reflux pendant 1 heure.

Le même chlorure d'acide peut être obtenu en faisant réagir l'acide 21 avec le chlorure d'oxalyle à 50oC dans le benzène pendant 1 heure.

Etape 3)
Préparation du dérivé chiral acylé 41
Après avoir maintenu à -30 C pendant 15 mn le dérivé lithié 31', on a ajouté à cette température une solution dans le THF anhydre de 930 mg (3,6 mmoles) de chlorure d'acide 21' fraîchement préparé à l'étape 2). Après avoir agité le mélange pendant 1 h à -30 C, on a ajouté 60 ml d'une solution de bisulfate de sodium lN. Une extraction à CH2Cl2 (3 x 40 ml), suivie d'un lavage tel qu'effectué dans les exemples 2 et 3, ont permis d'obtenir 1,4 g du produit brut
Après flash chromatographie (éluant acétate d'éthyle/hexane: 30/70), on a obtenu 790 mg de dérivé 41 correspondant à un rendement de 75% par rapport à l'acide 21. Le spectre RMN montre que le produit est pur.

EXEMPLE 5
Préparation de (4S)-N- (benzovl-3 phénylacétyl)-3 isopropvl-4 oxazolidinone-2 (dérivé chiral acylé 41) à partir de chlorure d'acide 21 en presence de DMAP à 20"C.

A un mélange de 390 mg (3 mmoles) d'oxazolidinone 31, 330 mg de NEt3 (3,3 mmoles) et 37 mg (0,3 mmoles) de diméthylaminopyridine (DMAP) dans 10 ml de THF anhydre, on ajoute goutte à goutte à température ambiante une solution de 776 mg (3 mmoles) de chlorure d'acide 21' de l'exemple 4 dans 5 ml de THF. La solution vire au rouge fonce. L'agitation est maintenue pendant 1 h à 20"C. Après extraction comme précédemment, on obtient 1,5 g du produit brut. Le spectre de RMN de ce mélange brut montre environ 15% de formation du produit 41.

EXEMPLE 6
Préparation de (4S)N-F2 r z t - (benzoyl-3"-phényl) -2' propanovl -3 isopropyl-4 oxazolidinone-2 (dérivé chiral acylé alkylé 11)

Dans un bicol de 100 ml contenant sous argon 1,76 g (5 mmoles) de dérivé chiral acylé 41 (obtenu dans l'exemple 2) dans 30 ml de THF anhydre refroidi à -50 C, on ajoute, goutte à goutte à l'aide d'une seringue, 5,5 ml (5,5 mmoles) d'une solution 1M d'hexaméthyldisilylamidure de sodium (NaHMDS) lM (préparée à partir de NaNH2 et d'hexaméthyldisilazane). On observe une coloration rouge-framboise de la solution dès l'addition des premières gouttes de la base. Après 45 min. à -50 C, on ajoute en -une seule fois 3,55 g (25 mmoles) d'iodure de méthyle.On poursuit l'agitation à -50 C pendant 30 mn, ensuite pendant 2 h en laissant la température remon ter jusqu'à -30 C. L'avancement de l'alkylation est suivie par chromatographie sur couche mince ainsi que par la décoloration de la solution. On observe une décoloration totale quand la réaction est complète. Le mélange réactionnel est ensuite hydrolysé à -30 C avec 0,9 g (15 mmoles) d'acide acétique dans 20 ml d'éther (ou CH2Cl2). La filtration sur célite suivie d'évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif a donné 2 g d'une huile visqueuse. Le spectre de RMN (200
MHz) (CDCl3) du résidu brut montre la formation de 11 avec un rapport diastéréoisomérique de 95:5.Une flash chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle/ hexane : 80/20) permet d'isoler 1,42 g de (4S)N-t2'S)-(benzoyl-3'-phényl)-2' propanoyl]-3 isopropyl-4 oxazolidinone-2 (dérivé chiral acylé alkylé 11) sous forme d'une huile visqueuse incolore non cristallisable, ce qui correspond à un rendement de 77% par rapport au dérivé chiral acylé 41 1H RMN (200 MHz) (CDCl3) 6 (ppm) : 7,90-7,75(3 arom. H), 7,757,35(m, 6 arom. H), 5,20(q, J=7 Hz, H-(C(9)), 4,40(m,H-C(4)), 4,18(m,2H-C(5)), 2,45(m,H-C(6)), 1,55(d,J=7 Hz,CH3-C(2')), 0,95(d,J=7Hz,CH3), 0,93(d,J=7 Hz,CH3).

IR (film) ur(cm 1) 'rCOO = 1775 (F), t < CO = 1695 (F), < CON = 1655 (F),\fC=C = 1595 et 1578.

13C RMN (200 MHz) (CDCl3) # (ppm) : 196,1(s), 173,8(s), 153,3(s) [12 arom. C. 140,3(s), 137,5(s), 137,1(s), 132,3(d), 132,1(d), 129,8(2d), 129,5(d), 128,7(d), 128,2(d), 128,0(2d)], 63,0(t), 58,6(d), 42,9(d), 28,2(d), 19,5(q), 17,7(q), 14,4(q).

Analyse Cz2H23NO4 : calculé: C 72,29 ; H 6,35 ; N 3,84
trouvé: 72,12 ; 6,55 ; 3,87 [ ]D = +91,8 (c = 1, CHCl3).

EXEMPLE 7
On a reproduit le mode opératoire de l'exemple 6 en utilisant 2 mmoles de dérivé 41 dans le THF et 2,2 mmoles de
NaHMDS en opérant à - 40 C au lieu de - 50"C. Après addition de 4 mmoles de MeI au lieu de 10 mmoles, on a maintenu l'agitation pendant 1 heure en laissant la température remonter de - 40"C à - 30 C ; ce qui a amené la décoloration de la solution. Après hydrolyse avec le mélange acide acétique/éther, on a obtenu le composé 11 avec un rapport diastéréoisomérique de 93/7. Une chromatographie sur silice donne un composé 11 pur avec un rendement de 80% par rapport au dérivé 41.

EXEMPLE 8
On a reproduit le mode opératoire de l'exemple 6 en utilisant 2 mmoles de dérivé 41 dans le THF et 2,2 mmoles de
NaHMDS en opérant à -78 C au lieu de -50 C. Après addition de 10 mmoles de MeI, on poursuit l'agitation pendant 1 heure à -78 C, puis pendant 2 heures en laissant la température remonter à -30 C, ce qui amène la décoloration de la solution. Après hydrolyse avec le mélange acide acétique/éther, on obtient le composé 11 avec un rapport diastéréoisomérique de 94/6. Une chromatographie sur silice donne un composé 11 pur avec un rendement de 78% par rapport au dérivé 41.

EXEMPLE 9
On a reproduit le mode opératoire de l'exemple 6 en utilisant 2 mmoles de dérivé 41 dans le THF et 2,2 mmoles de
NaHMDS en opérant à -30 C au lieu de -50 C. L'addition de
NaHMDS produit une coloration rouge foncé. Après addition de 10 mmoles de MeI, on maintient l'agitation pendant lh30 à - 30"C. La chromatographie en couche mince montre que le composé de départ a totalement réagi. Après hydrolyse avec le mélange acide acétique/éther, on obtient le composé 11 avec un rapport diastéréoisomérique de 90/10, accompagné d'un sous-produit résultant de l'ouverture du cycle du composé 41.

Une flash chromatographie donne un composé 11 pur avec un rendement de 47% par rapport au dérivé 41.

EXEMPLE 10
Préparation de l'acide < +) (+)(2S)-tbenzoyl-3 ohénvl)-2 propanoï- crue rkétoorofène-S(+)] -51

Dans un ballon de 50 ml contenant 730 mg (2 mmoles) du dérivé chiral méthylé 11 pur (obtenu dans l'exemple 6) dans 20 ml d'un mélange THF/H2O (2:1), refroidi à 0 C, on ajoute 250 mg (6 mmoles) d'hydroxyde de lithium (LioH, H2O). Après 2 heures à 0 C, on observe la disparition complète du composé de départ 11 (chromatographie sur couche mince éluant : acétate d'éthyle/hexane : 3/7, Rf1l = 0,33,
Rf51 = 0,07). Le mélange, dilué dans 20 ml d'une solution de bicarbonate de sodium demi-saturée, est extrait au CH2Cl2 (3 x 30 ml), ce qui permet de récupérer 240 mg d'auxiliaire chiral 31, soit 94%.La phase aqueuse acidifiée avec une solution 2N d'HCl jusqu'à pH = 3 est extraite à l'acétate d'éthyle (5 x 30 ml). Les phases organiques, séchées sur MgSO4, filtrées, et concentrées à l'évaporateur rotatif donnent 480 mg du kétoprofène-S(+) 51 avec un rendement de 95% par rapport au dérivé 11. Le spectre de RMN indique un produit pur. L'excès énantiomérique ee, déterminé par RMN 250
MHz (CDC13) en présence de 1'Eu(hfc)3 (réactif chiral de déplacement chimique) de l'ester méthylique de l'acide 51 formé avec le diazométhane comparativement avec un échantillon du produit racémique, est de l'ordre de 99%.

1H RMN (250 MHz) (CDCl3) 4 (ppm) : 7,86-7,76(m, 3H), 7,76-7,67(m,H), 7,67-7,54(m,2H), 7,54-7,40(m,3H), 3,85(q,J= 7Hz, H-C(2)), 1,57(d, J=7Hz, CH3) = = +54,7 (c = 1, CHCl3). Litt. (Sih, Ep 227.078 (01 Jul.

1987), Chem. Abstr. 108, 203282q). CK]D = +34,3 (60t ee).

EXEMPLE 11
Préparation de (4S)-benzvl-4 oxazolidinone-2 32

On a reproduit le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 0,1 mole de (S)-phénylalaninol commercial avec le carbonate d'éthyle en présence de K2CO3. On a obtenu après recristallisation dans un mélange éther/hexane 17,2 g (77%) de fines aiguilles incolores de 32 [α]D = + 4,9" (c = 1,1,
EtOH).

EXEMPLE 12
Préparation de (4S)-N-(benzovl-3 phénylacétyl)-3 benzvl-4 oxazolidinone-2 (dérivé chiral acylé 42) à partir de chlorure d'acide 21'

Conformément au mode opératoire de l'exemple 4,
- on a prépare 10 mmoles de dérivé lithié 32' à partir de 32

- on a mis en contact 10 mmoles de 32' avec 10 mmoles de chlorure d'acide 21'.

Après extraction et flash chromatographie, on a obtenu 2,85 g de dérive chiral acylé 42, avec un rendement de 71% par rapport à l'acide 21 t ]D = + 54,0 (c = 1, CHCl3).

EXEMPLE 13
Préparation de 4(S)-N-[(2'S)-(benzoyl-3" phénvl)-2 roa- noyll-3 benzvl-4 oxazolidinone-2 (dérivé chiral acylé alkylé 12)

On a reproduit le mode opératoire de l'exemple 6 en utilisant 2 mmoles de dérivé chiral acylé 42 dans le THF et 2,2 mmoles de NaHMDS, et 5 mmoles de MeI. L'extraction a donné le composé 12 avec un rapport diastéréoisomérique de 94/6. Une chromatographie sur silice donne 625 mg du composé 12 pur avec un rendement de 76% par rapport au dérivé 42.

[ ]D = + 93,2 (c = 1, CHCl3).

EXEMPLE 14
Préparation de l'acide (+)(2S)-N-(benzoyl-3 phényl)-2 Propa- noicue [kétoprofène-S(+)] 51 à partir de 12
On a reproduit le mode opératoire de l'exemple 10, en utilisant 1 mmole de dérivé chiral méthyle 12 dans THF/H2O, avec 3 mmoles de LioH,H2O. L'extraction suivie de la séparation de l'auxiliaire chiral 32 (162 mg, soit 92%) a donné 235 mg du composé 51 avec un rendement de 93% par rapport à 12 et un excès énantiomérique ee supérieur à 96%. [v0D D = + 52,5" (c = 1, CHCt3).

EXEMPLE 15
Préparation de l'acide (+) (+)(2S)-(benzoyl-3 ohénvl)-2 propanoï- que [kétoprofène-S(+)] 51, à partir de l'acide 21 sans purification des produits intermédiaires.

Selon le mode opératoire de l'exemple 4, 10 mmoles de chlorure d'acide 21' et 10 mmoles du dérivié lithié 31, ont donné 3,7 g du dérivé chiral acylé 41 brut. Celui-ci a été utilisé sans purification dans l'étape suivante selon le mode opératoire de l'exemple 7 avec additon de 11 moles de NaHMDS dans le THF suivie de 20 mmoles de MeI. On a obtenu 3,8 g du dérivé chiral alkylé acylé 11 brut avec un rapport diastéréoisomérique de 94/6. Le produit 11 brut a été utilisé tel quel sans purification dans l'étape suivante selon le mode opératoire de l'exemple 10 avec 60 mmoles de LioH,H2O dans
THF+ H2O, la température passant de 0 C à 20"C. On a obtenu, après séparation de l'auxiliaire chiral 31 (1,15 g), 2,3 g de l'acide 51 brut.

L'acide 51 brut obtenu dissous dans 10 ml d'éther a été traité avec 10 mmoles de (+) méthyl benzylamine. Le complexe d'hydroxyde d'ammonium formé a été cristallisé dans un mélange éther/CH2Cl2 pour donner (en 2 fois) 2,3 g (6,25 mmoles) du complexe. [PF : 118,20C). Ensuite, le complexe obtenu a été élué avec l'éther sur résine acide faible "Amberlite IRC 50S", (commercialisée par Sigma, Prolabo,
Janssen et Aldrich) libérant 1,55 g du kétoprofène-S(+) 51 avec un rendement global de 61% par rapport à l'acide 21 et un excès énantiomérique ee > 96%. [α ;]D = + 52,6' (c = 1,
CHCl3)
EXEMPLE 16
Préparation de l'acide (+)(2S)-méthoxy-3 phénv1)-2
propanoïque 53

a) Préparation de (4S)-N-(méthoxy-3 phénylacétyl)-3 isopropyl-4 oxazolidinone-2 (dérivé chiral acylé 43) à partir de l'anhydride mixte dans le THF à -50 C.

Le mode opératoire de l'exemple 2 a été mis en oeuvre mais avec formation du dérivé lithié 31' à -50 C, puis addition à -50 C sur l'anhydride mixte 23"

(préparé lui aussi à -50 C à partir de l'acide 23.

Après flash chromatographie, on a obtenu le dérivé chiral acylé 43 avec un rendement de 73% par rapport à l'acide 23.

[ ]D = + 77 (c = 1, CHCl3).

b) Préparation de (4S)-N-[(2'S)-(méthoxy-3" phényl)-2' propanoyl]-3 isopropyl-4 oxazolidinone-2 (dérivé chiral acylé alkylé 13)

Le mode opératoire de l'exemple 8 a été mis en oeuvre en utilisant le dérivé 43 dans le THF et NaHMDS à -78 C. Après addition de MeI on a maintenu l'agitation pendant 1 h à -78 C puis pendant 2 heures de -78 C à -30 C. Après hydrolyse, on a obtenu le composé 13 avec un rapport diastéréoisomérique supérieur à > 95/5.Une chromatographie sur silice a donné un composé 13 pur avec un rendement de 80% par rapport au dérivé 43. [α]D = + 133,5 (c = 1, CHCl3) c) Préparation de l'acide (+)(2S)-méthoxy-3 phényl)-2 propa noïque 53
Dans un ballon de 50 ml contenant 291 mg (1 mmole) de dérivé 13 dans 10 ml de dioxanne (solution 0,lM) à 0 C, on a ajouté 1 ml d'eau oxygénée à 30% (12 mmoles), puis 125 mg de LioH,
HO (3 mmoles). On a agité le mélange pendant 1 heure à 0 C, ensuite pendant 1 heure à température ambiante (20 C). On a observé la disparition complète du composé de départ 13 (chromatographie sur couche mince).On a additionné 10 ml d'une solution saturée de Na2SO3, ensuite 100 mg de Pd/C pour éliminer l'excès de H202 et LioOH (test KI négatif). Le mélange a été extrait au CH2Cl2 (3 x 30 ml), ce qui a permis de récupérer 122 mg d'auxiliaire chiral 31, soit 95%. La phase aqueuse, acidifiée avec une solution 2N d'HCl jusqu'à pH = 3, a été extraite à l'acétate d'éthyle (4 x 30 ml). Les phases organiques, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées à l'évaporateur rotatif ont donné 170 mg de l'acide 53 avec un rendement de 94% par rapport au dérivé chiral acylé alkylé 13.L'excès énantiomérique ee déterminé par RMN 250 Mhz (CDCl3) en presence de l'EU(hfc)3 de l'ester méthylique de l'acide 53 était de tordre de 97,5%. [2]D = + 62,3 (c = 1, CHCl3).

EXEMPLE 17
Préparation de l'acide (+)(2S)-(méthoxy-2 nhénvl)-2
propanoïque 54

a) Préparation de (4S)-N-(méthoxy-2 phénylacétyl)-3 isopropyl-4 oxazolidinone-2 (dérivé chiral acylé 44) à partir de l'anhydride mixte dans le THF à -50 C

Le mode opératoire de l'exemple 2 a été mis en oeuvre mais avec formation du dérivé lithié 31' à -50 C, puis addition à -50 C sur l'anhydride mixte 24''

(préparé lui aussi à -50 C à partir de l'acide 24).

On a obtenu après flash chromatographie, le dérivé chiral acylé 44 avec un rendement de 78% par rapport à l'acide 24.

= = + 80,6 (c = 1, CHCl3).

b) Préparation de (4S)-N-[(2'S)-(méthoxy-2" phényl)-2' propanoyl]-3 isopropyl-4 oxazolidinone-2 (dérivé chiral acylé alkylé 14

Le mode opératoire de l'exemple 8 a été mis en oeuvre en utilisant le dérivé 44 dans le THF et NaHMDS à - 78 C. Après addition de MeI, on a maintenu l'agitation pendant 1 h à - 78 C, puis pendant 2 heures de - 78"C à - 30 C. Après hydrolyse, on a obtenu le composé 14 avec un rapport diastéréoisomérique de 95/5. Une recristallisation dans un mélange éther/hexane (en 2 fois) donne de fines aiguilles incolores du composé 14 avec un rendement de 80% par rapport au dérivé 44. P F = 92,3"C. [X]D = + 154"C (c = 1, CHCl3).

c) Préparation de l'acide (+)(2S)-(méthoxy-2 phenyl)-2 propa noïque 54
Le mode opératoire de l'exemple 16c a été mis en oeuvre en utilisant le dérivé 14 dans le dioxanne à 0 C en présence de HO et de LiOH, H2O. On a maintenu l'agitation pendant 1 h à 0 C puis pendant 1 heure de 0 C à 20 C. Après extraction de l'auxiliaire chiral 31, on a obtenu l'acide 54 sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 96% par rapport au dérivé 14. L'excès énantiomérique ee déterminé par RMN en pré sence de l'EU(hfc)3 de l'ester méthylique de l'acide 54 était supérieur à 99%. SX]D = + 85,5 (c = 1, CHCl3).

EXEMPLE 18
Préparation de l'acide (+)(2S)-(méthoxy-6 naphtyl)-2
propanoïque (naproxène) 55

a) Préparation de (45.) -N-[ (méthoxy-6 naphtyl) -2 acétyl] -3 isopropyl-4 oxazolidinone-2 (dérivé chiral acylé 45) à partir de l'anhydride mixte 25" dans le THF à -50 C

Le mode opératoire de l'exemple 2 a été mis en oeuvre mais avec formation du dérivé lithié 31' à - 50 C, puis addition à - 50 C sur l'anhydride mixte 25" (préparé lui aussi à - 50 C à partir de l'acide 25).

Après cristallisation dans un mélange éther/hexane le dérivé chiral acylé 45 a été obtenu sous forme de cristaux incolores avec un rendement de 76% par rapport à l'acide 25.

PF= 111,5 C. [α]D = + 65,5 (c = 1, CHCL3).

b) Préparation de (4S)-N-[ (2'S)-(méthoxy-6' naphtyl)-2 propanoyl]-3 isopropyl-4 oxazolidinone-2 (dérivé chiral acylé alkylê 15)

Le mode opératoire de l'exemple 8 a été mis en oeuvre en utilisant le dérivé 45 dans le THF et NaHMDS à - 78 C. Après addition de MeI on a maintenu l'agitation pendant 1 h à - 78 C puis pendant 2 h de - 78 C à - 30 C. Après hydrolyse on a obtenu le composé 15 avec un rapport diastéréoisomérique de 94/6. Une cristallisation dans un mélange éther/hexane (en 2 fois) donne des cristaux incolores du composé 15 avec un rendement de 74% par rapport au dérivé 45. P F = 126,0 C [α]D = + 160 (c = 0,5, CHCl3).

c) Préparation de l'acide (+) (2S)-(méthoxy-6 naphtyl)-2 propanoïque (naproxène) 55
Le mode opératoire de l'exemple 16c a été mis en oeuvre en utilisant le dérivé 15 dans le dioxanne à 0 C en presence de H2O2 et LioH, H2O. On a maintenu l'agitation pendant 1 h à 0 C, puis pendant 1 h de 0 C à température ambiante. Après extraction de l'auxiliaire chiral 31, on a obtenu l'acide 55 sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 93% par rapport au dérivé 15. L'excès énantiomérique ee déterminé par
RMN en présence de -l'EU(hfc)3 de l'ester méthylique de l'acide 55 était supérieur à 98,4%. PF = 154,2 C.

= = + 65,5 (c = 1, CHCl3).

EXEMPLE 19
Préparation de l'acide (+)(2S)-méthoxy-4 phényl-2
propanoicue 56

a) Préparation de (4S)-N-(méthoxy-4 phénylacétyl)-3 isopropyl-4 oxazolidinone-2 (dérivé chiral acylé 46) à partir de l'anhydride mixte 26" dans le THF à -50 C

Le mode opératoire de l'exemple 2 a été mis en oeuvre mais avec formation du dérivé lithié 31' à -50 C, puis addition à - 50"C sur l'anhydride mixte 26" préparé lui aussi à 50"C à partir de l'acide 26.

Après une cristallisation dans un mélange éther/hexane, le dérivé chiral acylé 46 a été obtenu sous forme de cristaux incolores avec un rendement de 75% par rapport à l'acide 26.

PF= 95,5"C. [z]D = + 73,5 (c = 1, CHCl3).

b) Préparation de (4S)-N-[(2'S)-(méthoxy-4 phényl)-2 propanoyl]-3 isopropyl-4 oxazolidinone-2 (dérivé chiral acylé alkylé 16)

Le mode opératoire de l'exemple 8 a été mis en oeuvre en utilisant le dérivé 46 dans le THF et NaHMDS à - 78 C. Après addition de MeI, on a maintenu l'agitation pendant 1 heure à -78 C, puis pendant 2 heures de -78 C à -30 C. Après hydrolyse on a obtenu le composé 16 avec un rapport diastéréoiso mérique de 94/6. Une cristallisation dans un mélange éther/hexane (en 2 fois) donne des cristaux incolores du composé 16 avec un rendement de 72% par rapport au dérivé 46.

PF= 72,7"C. DX]D = + 139,5 (c = 1, CHCl3).

c) Préparation de l'acide (+)(2S)-méthoxy-4 phényl-2 propa noïque 56
Le mode opératoire de l'exemple 16c a été mis en oeuvre en utilisant le dérivé 16 dans le dioxanne à 0 C en présence de H202 et LioH, H2O. On a maintenu l'agitation pendant 1 h à 0 C, puis pendant 1 h de 0 C à 20"C. Après extraction de l'auxiliaire chiral 31, on a obtenu l'acide 56 sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 96% par rapport au dérivé 16.L'excès énantiomérique ee déterminé par RMN en présence de l'Eu(hfc)3 de l'ester méthylique de l'acide 56 était supérieur à 99%. P F = 72,4 C. [t]D = + 61,2 (c = 1, CHC13); [X]D = + 65,4 (c = 0,3, EtOH).

EXEMPLE 20 a) Préparation de (4S) -N- T (2' S) - (m8thoxy-4" phényl)-2' méthyle3' butanovl]-3 isopropyl-4 oxazolidinone-2 (dérivé chiral acylé alkylé 17)

Le mode opératoire de l'exemple 8 a été mis en oeuvre en utilisant le dérivé 46 dans le THF et un équivalent de NaHMDS à - 78"C. Ensuite 1 équivalent de nBuLi à - 78 C a été ajouté. Après 30 minutes, on a additionné 5 équivalents d'iodure d'isopropyle (iPrI). On a maintenu l'agitation pendant 1 h à - 78 C puis pendant 2 h à 0 C. Après hydrolyse le composé 17 a été obtenu avec un rapport diastéréoisomérique de 95/5. Le composé 17 est accompagné d'un produit secondaire fluorescent non identifié et de composé de départ.

Une chromatographie suivie d'une cristallisation dans l'hexane donnent des cristaux jaunes pâles du composé 17 avec un rendement de 20% par rapport au dérivé 46.

Claims

REVENDICATIONS

1. Composes répondant à la formule

dans laquelle - X et Y identiques ou différents, représentent S, Se ou O - R représente un radical alkyle linéaire, ramifié ou un radical cycloalkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone - R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun H, un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un radical cycloalkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle substitués ou non, l'un au moins parmi R1 et R2 étant différent de H.

- A représente un radical aromatique.

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X et Y représentent chacun un atome d'oxygène.

3. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que le radical R représente un radical méthyle ou un radical isopropyle.

4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R1 et/ou R2 est un radical isopropyle.

5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que A représente un radical choisi parmi les radicaux phényles substitués et les radicaux naphtyles substitués.

6. Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce que A est choisi parmi les radicaux phényles substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical alcoxy, un atome d'halogène, un radical nitro un radical phénoxy, un radical oxindole, un radical thiophènecarbonyle, un radical halogénophényle, un radical benzoyle, les radicaux naphtyles substitués par un radical alkyle ramifié ou par un radical alcoxy.

7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que A représente un radical o-, m- ou p-méthoxyphényle, un radical méthoxy-naphtyle, un radical pisobutyl phényle ou un radical benzoylphényle.

8. Composés selon la revendication 7, caractérisés en ce que A représente un radical benzoyl-3 phényle.

9. Procédé de préparation des composés 1 selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes

1) N-acylation, par un acide répondant à la formule 2

d'un auxiliaire chiral répondant à la formule 3

pour obtenir le composé répondant à la formule 4.

2) Enolisation-alkylation du carbone en de la fonction carbonyle du composé 4 à l'aide d'un halogénure d'alkyle RZ ou d'un sulfate d'alkyle (RO)2SO2, en présence d'une base organique; X, Y, R, R1, R2 et A ayant la signification donnée dans les revendications 1 à 8, et Z représentant un atome d'halogène.

10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que pour l'étape de N-acylation, le dérivé chiral 3 est transformé en dérivé lithié 3',

l'acide 2 est transformé en chlorure d'acide 2',

ensuite le dérivé lithié 3t est mis en contact avec le chlorure d'acide 2 à une température comprise entre -100 C et 50"C en solution dans un solvant polaire aprotique.

11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que pour l'étape de N-acylation, le dérivé chiral 3 est transformé en dérivé lithié 3', l'acide 2 est transformé en anhydride d'acide 2",

ensuite le dérivé lithié 3' est mis en contact avec l'anydride d'acide 2" en solution dans un solvant polaire aprotique à une température comprise entre - 100"C et 50"C.

12. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que pour l'étape de N-acylation, le dérivé chiral 3 est acylé par un chlorure d'acide 2' en présence d'une trialkylamine et d'une base organique.

13. Procédé selon l'une des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que l'énolisation est effectuée dans un solvant polaire aprotique à une température comprise entre - 100"C et 20"C en présence d'une base organique très peu nucléophile et suffisamment basique pour pouvoir réagir entre -100 C et 20"C.

14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la base organique est choisie parmi lthexa- méthyldisilylamidure de sodium (NaHMDS), de lithium (LHMDS) ou de potassium (KHMDS), le diisopropylamidure de lithium (LDA), le diéthylamidure de lithium (LDEA), le dicyclohexylamidure de lithium (LDCHA), Me3SiN(R)Li (R = alkyl, cycloalkyl, aryl) et tBuLi.

15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 14, caractérisé en ce que l'énol obtenu est alkylé à l'aide d'un halogénure d'alkyle ou d'un sulfate d'alkyle.

16. Application des composés i selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, à la préparation diastéréosélective d'acides arylalkylacétiques optiquement actifs, répondant à la formule 5

dans laquelle A et R ont la signification donnée dans les revendications 1 à 8.

17. Application selon la revendication 16, caractérisée en ce que le composé 1 est soumis à une hydrolyse.

18. Application selon la revendication 17, caractérisée en ce que l'hydrolyse est effectuee à une température comprise entre -30 C et 30"C, dans un solvant polaire protique.

19. Application selon l'une quelconque des revendications 17 ou 18, caractérisée en ce que l'hydrolyse est effectuée à l'aide de réactifs choisis parmi LiOH, KOH,

NaOH, Ba(OH)2 ou Ca(OH) 2.

20. Application selon l'une quelconque des revendications 17 ou 18, caractérisée en ce que l'hydrolyse est effectuée à l'aide de LioH et de H202.

21. Application selon l'une quelconque des revendications 16 à 20 à la préparation de l'acide (+)(2S)-N-(benzoyl3 phenyl)-2 propanoïque [(kétoprofène-S(+)], de l'acide (+)(2S)-methoxy-3 phényl)-2 propanoïque, de l'acide (+)(2S) (méthoxy-2 phényl)-2 propanoique, de l'acide (+) (2S)- (méthoxy-6 naphtyl)-2 propanoïque [(naproxène-S(+]), de l'acide (+)(2S)-méthoxy-4 phényl-2 propanoïque.