KR100789468B1 - Ｓ-(-)-클로로숙신산의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 S-(-)-클로로숙신산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
S-(-)-클로로숙신산, L-카르니틴
Description
본 발명은 S-(-)-클로로숙신산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
공지된 바와 같이, 카르니틴은 비대칭 탄소 원자를 가지며 에난티오머인 L-카르니틴은 살아있는 유기체 중에 존재하는 이성체로, 지방산 대사에 필수적이며 미토콘드리아 막을 통한 지방산의 수송에서 능동적인 기능을 한다. 이러한 이유로, L-카르니틴은 유전적인 L-카르니틴 결핍으로 고통받는 사람들을 위한 구명 약물이며 일시적인 L-카르니틴 결핍증, 예를 들어 혈액투석 후 발생하는 결핍증(미국 특허 제 4,272,549 호, Sigma-Tau)의 경우에 사용되는 것 이외에, 에너지 대사에서 중요한 역할을 하며 심장 기능을 향상시킬 수 있는 무독성의 천연 생성물로서 간주된다. 따라서, 상기는 다양한 심장 질환들, 예를 들어 허혈증, 협심증, 부정맥 등의 치료에서 지지 약물로서 사용된다(미국 특허 제 4,649,159 호 및 4,656,191 호, Sigma-Tau). 더욱또한, L-카르니틴 및 그의 유도체들은 혈청 지질 강하제, 경련 방지제 및 혈액 제품 보존제로서 상당한 정도로 사용되어 왔다. 최근에, 그의 유도체들 중 하나인 프로피오닐 L-카르니틴(드로모스(Dromos)(등록상표))이 간헐적인 파행의 치료제로서 이탈리아 시장에 발매되었다(미국 특허 제 4,968,719 호, EP 0793962, Sigma-Tau).
또한 L-카르니틴은 소위 “건강 식품” 또는 “영양제(nutraceuticals)” 분야에서 식품 보충물로서 그 사용이 상당히 증가하고 있다.
이들 모두가 L-카르니틴이 산업 상 다량 생산되고 또한 제품의 비용 면에서 L-카르니틴의 산업적인 합성을 개선시키고자 다수의 노력들이 수행되고 있는 이유이다.
일반적인 관점에서, L-카르니틴의 합성에 사용될 수 있는 합성 경로는 본질적으로 3 가지이다.
이들 중 첫 번째는 비 키랄 또는 라셈 화합물로부터 출발하여 라세미 중간체를 거쳐 이 중간체들 중 하나의 수준에서 유용한 에난티오머를 분리시키는 것으로, 이 방법은 약학 기술 전문가에게 공지되어 있다. 이러한 합성 경로는 비교적 저렴한 출발 물질, 예를 들어 라세미 카르니틴아미드(미국 특허 제 4,254,053 호, Sigma-Tau); 라세미 2,3-디클로로-1-프로판올(N. Kasai and K. Sakaguchi, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 1211); 3-부테노산(D. Bianchi, W. Cabri, P. Cesti, F. Francalanci, M. Ricci, J. Org. Chem., 1988, 53, 104); 라세미 3-클로로-2-하이드록시-트리메틸암모늄 클로라이드(R. Voeffray, J.C. Perlberger, L. Tenud and J. Gosteli, Helv. Chim. Acta, 1987, 70, 2058); 라세미 에피클로로히드린(H. Loster and D.M. Muller, Wiss. Z. Karl-Marx-Univ. Leipzig Math.-Naturwiss. R. 1985, 34, 212); 디케텐(L. Tenud, Lonza, DE 2,542,196, 2,542,227 및 DE 2,518,813)에 의존할 수 있는 이점을 제공하지만, 상기 경로는 또한 심각한 결점, 즉 라세미 혼합물로부터 유용한 에난티오머를 단리시키고자 하는 때에, 상기 분리를 수행 시 이론 상 생성물의 50% 이상이 손실된다. 실제로, 상기 합성 단계의 수율은 실질적으로 보다 낮으며(미국 특허 제 4,254,053 호, Sigma-Tau) 라세미 혼합물의 분리에 사용되는 키랄 화합물을 재생시켜야 하는 단점이 있다.
두 번째 합성 경로는, 역시 비-키랄 생성물로부터 출발하여 촉매에 의해서(H.C. Kolb, Y.L. Bennani and K.B. Sharpless, Tetrahedron: Asymmetry, 1993, 4, 133; H. Takeda, S. Hosokawa, M. Aburatani and K. Achiwa, Synlett, 1991, 193; M. Kitamura, T. Ohkuma, H. Takaya and R. Noyori, Tetrahedron Lett., 1988, 29, 1555)든지 혹은 효소에 의해서(미국 특허 제 4,707,936 호, Lonza)든지 간에 키랄 환경 하에서 합성 단계를 수행하여 목적하는 형태의 키랄 중심을 “생성시킨다”. 상기 경로의 단점은 촉매의 고 비용과, 키랄 중심이 촉매적으로 생성될 때 통상적으로는 순수한 에난티오머를 수득할 수 없으며 가변적인 에난티오머 과잉의 유용한 이성체를 갖는 혼합물이 수득되고, 이들 모두로 인해 동일한 물리화학적 특징을 갖는 2 개의 물질들을 분리시켜야 하는 어려움이 발생한다는 점이다. 연속 주기 반응기에서 미생물을 사용하는 경우에, 출발 생성물을 최종 생성물로 전환시키는 것은 결코 완료되지 않으며 최종 생성물을, 잠재적인 알레르겐이될 위험이 있는 세포 기원의 모든 유기 불순물을 철저히 정제해내야 한다.
세 번째 합성 경로는 키랄 출발 생성물을 사용하며, 상기 생성물을, 키랄 중 심을 취하는 경우 입체특이적이어야 하는(이는 상기 중심의 입체 화학이 반응 기간 동안 유지되어야 하거나 완전히 전환되어야 함을 의미하며, 이를 이루기가 항상 쉬운 것은 아니다) 일련의 반응들을 통해 L-카르니틴으로 전환시킨다. 한편으로, 상기 합성 단계가 키랄 중심을 취하지 않는 경우, 최종 생성물의 에난티오머 과잉(ee)은 출발 생성물과 동일하거나 매우 가까워야 하며, 이는 “라세미화” 반응 조건을 조심스럽게 피해야함을 의미한다. 또 다른 제한은 키랄 출발 생성물의 비용으로, 이는 통상적으로 비-키랄 생성물의 비용보다 훨씬 더 높다. 이러한 어려움들은 지금까지 키랄 생성물들, 예를 들어 1a R-(-)-에피클로로히드린(M.M. Kabat, A.R. Daniewski and W. Burger, Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8, 2663); D-갈락토노-1,4-락톤(M. Bols, I. Lundt and C. Pedersen, Tetrahedron, 1992, 48, 319); R-(-)-말산(F.B. Bellamy, M. Bondoux, P. Dodey, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7323); R-(+)-4-클로로-3-하이드록시부티르산(C.H. Wong, D.G. Drueckhammer and N.M. Sweers, J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 4028; D. Seebach, F. Giovannini and B. Lamatsch, Helv. Chim. Acta, 1985, 68, 958; E. Santaniello, R. Casati and F. Milani, J. Chem. Res., Synop., 1984, 132; B. Zhou, A.S. Gopalan, F.V. Middlesworth, W.R. Shieh and C.H. Sih; J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 5925); 4-하이드록시-L-프롤린(P. Renaud and D. Seebach, Synthesis, 1986, 424); (-)-β-피넨(R. Pellegata, I. Dosi, M. Villa, G. Lesma and G. Palmisano, Tetrahedron, 1985, 41, 5607); L-아스코르브산 또는 아라비노즈(K. Bock, I. Lundt and C. Pederson; Acta Chem. Scand., Ser. B, 1983, 37, 341); D-만니톨(M. Fiorini and C. Valentini, Anic, EP 60.595); (S)-3-활성화된 하이드록시부티로락톤(WO 99/05092)으로부터 출발하는 다양한 방법들 중 어느 것도 L-카르니틴의 산업적인 생산에 사용하지 못하게 했다.
상기 첫 번째 및 두 번째 합성 경로의 혼합으로 간주될 수 있는 별개의 경우가 시그마 타우(Sigma Tau)의 이탈리아 특허 제 1,256,705 호이다. 실제로, 개시되어 있는 것은 캄포르산을 사용한 카르니틴아미드 라세미 혼합물의 분해에 의한 L-카르니틴 제조방법으로부터 버려된 생성물로서 수득된, D-(+)-카르니틴으로부터 출발하는 L-카르니틴의 제조방법이다(미국 특허 제 4,254,053 호, Sigma-Tau).
상기 인용된 서지 목록 및 특허 참고문헌들은 단지 L-카르니틴의 경제적으로 유리한 합성을 찾기 위해서 수행되는 막대한 연구 주체의 일부 착상을 제공할 뿐이다. 실제로 각각 1978년 및 1987년으로 소급되는 상기 언급한 2 개의 미국 특허 제 4,254,053 호 및 4,708,936 호에 개시된 바와 같은, L-카르니틴의 2 개의 주요 제조사인 시그마-타우와 론자(Lonza)에 의해 사용되는 2 개의 방법만이 산업적으로 및 경제적으로 타당한 것으로 입증되었다.
본 발명은 보다 높은 수율, 보다 양호한 반응 조건, 특히 반응 부피 및 생성물 단리 조건, 및 반응물의 재 사용이 가능하도록 하는 S-(-)-클로로숙신산의 개선된 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명에 이르러 키랄 생성물로부터 출발하고 상기 “세 번째 경로”의 모든 문제, 말하자면 출발 생성물의 비용 문제 및 S-(-)-클로로숙신산 또는 그의 유도체들 중 하나로부터 L-카르니틴으로 가기 위해서 필요한 반응들의 입체특이성과 위치특이성의 문제가 해결된 방법이 밝혀졌다. 수득된 L-카르니틴은 실제로 D-카르니틴 퍼센트가 0.2% 이하로 특히 순수하다.
특히, 본 발명은 적합한 환원제에 의한 하기 화학식 I 화합물의 환원, 및 염기에 이어 트리메틸아민에 의한 후속 처리를 포함하는 L-카르니틴 내염의 제조방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
X1 및 X2는 동일하거나 상이하게 하이드록시, C1-C4 알콕시, 페녹시, 할로겐이거나; 또는 X1 및 X2가 함께 산소 원자인 경우 생성되는 화합물은 숙신산 무수물의 유도체이며;
Y는 할로겐, 메실옥시 또는 토실옥시 그룹이다.
C1-C4 알콕시 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시가 있다. 메톡시 및 에톡시 그룹이 바람직하다. 할로겐의 예로는 염소, 브롬 및 요오드가 있다. 염소가 바람직하다.
화학식 I 화합물의 환원은 당해 분야에 대한 자신의 일반적인 지식을 기본으로 상기 분야의 통상적인 경험을 가진 자에 의해 이용 가능한 것들 중에서 선택될 수 있는 적합한 환원제에 의해 수행된다. 본 발명에 따른 방법을 수행하기에 적합한 환원제는 하이드라이드이다. 하이드라이드의 예로는 디보란, 혼합된 하이드라이드, 예를 들어 리튬 및 알루미늄 하이드라이드, 리튬 또는 나트륨 보로하이드라이드가 있다. 적합한 환원제의 선택은 처리하려는 화학식 I의 화합물과 관련하여 수행될 것이다. 이러한 선택은 당해 분야에 대한 자신의 일반적인 지식을 기본으로 상기 분야의 통상적인 경험을 가진 자에 의해 수행되며 추가의 설명은 필요하지 않다.
본 발명에 따른 방법을 적합한 반응 매질, 예를 들어 유기 용매, 바람직하게는 비양성자성, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(DME) 또는 2-메톡시에틸 에테르(디글라임) 중에서 수행한다.
반응 온도, 반응물 농도 및 반응 조건의 결정에 유용한 모든 다른 변수들을 통상적인 유기 화학 설명서를 참고로 얻을 수 있다.
본 발명의 첫 번째 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 S-(-)-클로로숙신산(X1 및 X2가 하이드록시이고 Y가 염소이다)이다. 상기 산은 예를 들어 L-아스파르트산(S-(+)-아스파르트산)으로부터 입체특이적인 반응에 의해 양호한 수율로 제조할 수 있거나(문헌[J.A. Frick, J.B. Klassen, A. Bathe, J.M. Abramson and H. Rapoport, Synthesis, 1992, 7, 621] 및 상기 문헌에 인용된 문헌 참조), 또는 시중에서 구입할 수 있다.
상기 첫 번째 실시태양에서, 환원제는 디보란이다.
이어서 카르니틴 내염을 임의의 중간체 생성물의 단리 없이 수성 수산화 나트륨 및 트리메틸아민으로 처리함으로써 S-(-)-클로로숙신산의 환원 생성물로부터 수득한다. 반응 온도는 중요하지 않으며 편의상 선택된 반응 매질, 반응물 농도 및 성공적인 반응 촉진에 유용한 다른 모든 변수들을 근거로 선택될 수 있다. 일례로, 상기 반응을 실온에서 수행할 수 있으나, 보다 높은 온도도 또한 반응 조건들과 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명의 두 번째 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 X1이 하이드록시이고, X2가 메톡시이고 Y가 할로겐, 바람직하게는 염소인 화합물이다. 상기 바람직한 화합물을 예를 들어 상기 나타낸 바와 같이 상응하는 무수물을 통한 전환에 의해 S-(-)-클로로숙신산으로부터 출발하여 제조할 수 있다. 상이한 2-할로겐-치환된 숙신산들을 공지된 방법에 따라 제조한다.
전환은 S-(-)-클로로숙신산을 실온 내지 90 ℃ 범위의 온도에서 탈수제, 바람직하게는 염화 아세틸/아세트산 또는 아세트산 무수물로 처리함으로써 이루어진다. 전문가들이 자신의 일반적인 지식으로부터 추론해낼 수 있는 다른 반응물, 반응 매질 및 조건들을 사용하는 다른 전환 양식들도 또한 가능하다. 상기와 같이 수득된 S-(-)-클로로숙신산 무수물을 적합한 양의 메탄올로 처리하여 목적하 는 화학식 I의 화합물을 수득한다. 화학식 I의 화합물을 본 발명에 따른 상기 두 번째 실시태양의 변형(이때 X2는 고려되는 의미들 중 하나, 알콕시 또는 페녹시를 나타낸다)에 따라 출발 무수물의 처리에 적합한 알콜 또는 페놀을 사용하여 수득할 수 있다.
상기 두 번째 실시태양에서, 환원제는 혼합된 하이드라이드, 예를 들어 리튬 보로하이드라이드 또는 리튬 및 알루미늄 하이드라이드이다.
차례로 카르니틴 내염을 상기 첫 번째 실시태양에 대해 개시된 바와 동일한 방식으로 임의의 중간체 생성물의 단리 없이 수성 수산화 나트륨 및 트리메틸아민에 의해 1-메틸 수소 (S)-2-클로로숙시네이트의 환원 생성물로부터 직접 수득한다.
본 발명의 세 번째 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 X1 및 X2가 할로겐, 바람직하게는 염소이고, Y가 할로겐, 바람직하게는 염소이고, 보다 바람직하게는 X1 및 X2 및 Y가 염소인 화합물이다. S-(-)-클로로숙신산 디클로라이드를 아실 클로라이드의 수득에 대해 공지된 반응들에 의해 S-(-)-클로로숙신산으로부터 출발하여 제조할 수 있다. 본 발명에 고려되는 다른 할로겐 유도체들도 또한 동일한 방식으로 제조할 수 있다.
상기 세 번째 실시태양에서, 바람직한 환원제는 나트륨 보로하이드라이드이다.
차례로 카르니틴 내염을 상기 개시한 경우들과 정확하게 같은 방식으로 선행 반응의 환원 생성물로부터 직접 수득한다.
본 발명의 네 번째 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 X1 및 X2가 하이드록시이고 Y가 메실옥시 그룹인 화합물이다. 상기 화합물을 공지된 하이드록시 산 작용화 반응에 의해 S-말산 및 메탄설포닐-클로라이드로부터 출발하여 제조할 수 있다. Y가 토실옥시인 화학식 I의 화합물을 동일한 방식으로 제조한다.
상기 네 번째 실시태양에서, 환원제는 디보란이다. 이어서 카르니틴 내염을 상기 개시한 경우들과 정확하게 같은 방식으로 선행 반응의 환원 생성물로부터 수득한다.
본 발명의 다섯 번째 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 X1 및 X2가 메톡시이고 Y가 할로겐, 바람직하게는 염소인 화합물이다. 상기 바람직한 화합물을 예를 들어 문헌[J. Am. Chem. Soc. (1952), 74, 3852-3856]에 개시된 바와 같이, 바람직하게는 탈수제의 존재 하에서 S-(-)-클로로숙신산 및 디아조메탄으로부터 출발하거나, 또는 메탄올과 산 촉매 작용에 의해 제조할 수 있다.
상기 다섯 번째 실시태양에서, 바람직한 환원제는 혼합된 하이드라이드, 예를 들어 리튬 보로하이드라이드 또는 리튬 및 알루미늄 하이드라이드이다.
이어서 카르니틴 내염을 상술한 경우에서와 정확하게 같은 방식으로 선행 반응의 환원 생성물로부터 수득한다.
본 발명의 여섯 번째 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 X1 및 X2가 함께 산소원자이고 Y가 할로겐, 또는 메실옥시 또는 토실옥시, 바람직하게는 할로겐, 바람직하게는 염소인 화합물이다.
상기 여섯 번째 실시태양은 상기에 특히 상세한 방식으로 개시되어 있으며, 바람직한 실시태양은 S-(-)-클로로숙신산을 S-(-)-클로로숙신산 무수물을 통해 L-카르니틴으로 전환시키는 것을 포함한다.
상기 실시태양에 따라, L-카르니틴 내염의 제조방법은 하기의 단계들을 포함한다:
a) S-(-)-클로로숙신산을 상응하는 S-(-)-클로로숙신산 무수물로 전환시키는 단계;
b) 용매의 존재 하에서 S-(-)-클로로숙신산 무수물을 혼합된 하이드라이드로 환원시켜 화합물을 수득하고, 이를 단리없이 알칼리성 하이드록사이드 및 트리메틸아민으로 처리함으로써 L-카르니틴 내염으로 직접 전환시키는 단계.
상기 방법을 예시하는 반응식은 하기와 같다:
S-(-)-클로로숙신산의 제조
산업적인 수준의 합성 방법들이 쩔쩔매고 있는 주요 문제들 중 하나는 최종 생성물의 수율에 대한 반응물, 및 용매 및 보조 물질들과 같은 물질들의 비용의 비 이다.
산업 화학에서는 키랄 화합물의 사용이 점점 빈번하게 증가하고 있으며, 시장에서 상기를 상당한 양으로 구입하는 것은 고 비용과 제조의 어려움으로 인해 불리한 영향을 받고 있다.
S-(-)-클로로숙신산을 시장에서 구입하는 것은 여전히 결코 쉽지가 않으며, 이는 상기가 중간체로서 사용되는 고유한 합성 공정의 환경 내에서 상기를 제조하는 것이 경제적으로 편리할 수도 있음을 시사한다.
상기 인용된 참고문헌(J.A. Frick et al., 1992)에서, S-(-)-클로로숙신산의 제조는 간단히 다음과 같이 개시되어 있다: “S-아스파르트산을 염산 중의 아질산 나트륨으로 처리하여 S-클로로숙신산으로 전환시켰다”. 상기 인용된 참고문헌 621 쪽의 도식에서, S-아스파르트산으로부터 S-클로로숙신산으로의 합성 단계의 수율은 70%이다. 실험 부분에, S-브로모숙신산에 대해서 88% 수율의 유일한 제조예가 제공되어 있다. 상기 브로모숙신산의 제조 조건은, 비록 클로로숙신산을 유사한 예로서 취하고 있지만, 상기 클로로숙신산에 대해 개시된 것과 동일하지 않다. 산업적인 관점에서, 프릭(Frick) 등에 의해 개시된 브로모숙신산의 합성방법은 경제적으로 매우 편리한 것은 아니다. 우선, 반응 혼합물의 희석율이 매우 높으며; 예로서, S-(+)-아스파르트산이 최종 반응 혼합물 중에 5% w/v 정도로 존재한다. 상기 최종 생성물을 추출에 의해 단리시키는 경우 3% w/v의 S-(-)-브로모숙신산 용액을 수득하기 위해서는 상당량의 에틸 아세테이트가 필요 하며, 이는 명백한 단점이다. 또한, 88%의 화학량론적 수율로 수득된 최종 생성물은 특히 광학 순도(e.e.=94%)의 면에서 그다지 순수한 것은 아니다.
본 발명에 이르러 본 발명을 개발하는 과정에서 S-(-)-클로로숙신산의 개선된 제조방법을 발견하였으며, 이는 대략적으로 80% 이상의 보다 높은 수율, 보다 양호한 반응 조건, 특히 반응 부피 및 생성물 단리 조건, 및 반응물의 재 사용을 이루게 하였으며, 결과적으로 산업적인 공정 비용을 절감시켰다.
따라서, 본 발명의 틀은 염화 나트륨의 존재 하에 염산-수성 환경에서 S-(+)-아스파르트산과 아질산 나트륨간의 반응을 포함하는 S-(-)-클로로숙신산의 제조방법을 포함하며, 반응 혼합물의 냉각을 이용한 침전에 의한 반응 생성물의 단리를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 염산-수성 환경에서 S-(+)-아스파르트산과 아질산 나트륨간의 반응을 포함하는 S-(-)-클로로숙신산의 제조방법으로, 반응 매질로서 상술한 방법에서와 같은 선행 제조 반응의 모액 수(mother water)를 사용함을 특징으로 하며, 상기 모액 수는 상기 첫 번째 방법에서 고려된 염화 나트륨과 염산에 대한 적어도 부분적인 대체물로서 사용된다. 상기 두 번째 방법에 따라, 상기 모액 수 이외에 선행 반응의 최종 생성물의 세척 수가 또한 사용된다.
본 발명에 따른 S-(-)-클로로숙신산의 제조방법은 염화 나트륨 및 농 염산의 존재 하에서 S-(+)-아스파르트산을 아질산 나트륨과 반응시킴을 포함한다.
S-(+)-아스파르트산 대 염화 나트륨의 몰 비는 1:0.3 내지 1:0.5, 바람직하게는 1:0.35 내지 1:0.45의 범위이다. 침전은 -10 내지 -20 ℃ 범위의 온도, 바람직하게는 -15 ℃에서 수행된다.
본 발명에 따라, 반응 혼합물 중의 S-(+)-아스파르트산의 농도는 15% w/v 이상, 바람직하게는 16% w/v이다.
상기 방법의 첫 번째 실시태양에서, S-(+)-아스파르트산을 상술한 몰 비의 염화 나트륨의 존재 하에서 탈염수에 1 내지 0.5 ㎏/ℓ 범위의 w/v 비, 바람직하게는 0.66 ㎏/ℓ로 현탁시키고 농 염산을 0.35 내지 0.55 ㎏/ℓ 범위, 바람직하게는 0.45 ㎏/ℓ의 S-(+)-아스파르트산 대 염산 비로 가한다. 혼합물의 온도를 0 ℃ 이하, 바람직하게는 -5 ℃로 낮추었다. 상기 방법의 바람직한 실시태양에서, 반응 혼합물을 불활성 분위기, 예를 들어 질소 또는 아르곤으로 보호한다. 이어서 아질산 나트륨을 교반 하에 1.2 내지 2.5 범위의 몰 비, 바람직하게는 1.78의 몰비로 나누어 가한다. 상기 아질산 나트륨을 고체 형태로 가하거나 또는 적합한 양의 물에 용해시킬 수 있다. 아질산 나트륨을 용액 형태로 가하는 경우, 상기 용액은 처음에 상기 아스파르트산 현탁액에 대해 고려된 물을 사용하여 적합하게 제조한다. 아질산 나트륨의 첨가는 반응 온도를 감시함으로써 수행한다.
반응의 진행은 질소의 발생을 관찰함으로써 감시할 수 있다. 일단 반응이 시작되면, 질소의 발생이 상기 언급한 불활성 분위기를 대체할 수 있다.
반응의 완료를 촉진시키기 위해서, 아질산 나트륨의 첨가가 완료되면 반응 온도를 또한 자발적으로 상승되도록 방치시키거나 또는 혼합물을 가열함으로써 상승시킬 수 있다. 바람직하게는, 상기 온도를 0 ℃로 만들어야 한다.
생성물의 단리는 통상적인 방법으로 수행하나, 본 발명과 관련하여 냉각, 예를 들어 -15 ℃로의 냉각에 의한 최종 생성물의 침전이, 특히 반응 혼합물 중의 유 기 불순물(비 반응된 푸마르산, 말산 및 아스파르트산)의 존재에 대해서 특히 유리한 것으로 밝혀졌다.
산업적인 관점으로부터, 본 발명에 따른 방법은 일련의 주기로 적용하든지 또는 연속적으로 적용하든지 관계없이 유리하다. 실제로, S-(-)-클로로숙신산의 연속적인 제조는 반응물의 일부를 회수할 수 있게 한다.
모액 수 및 가능하게는 또한 첫 번째 반응(반응 A)의 세척 수를 후속의 제조(반응 B)에 대한 반응 매질로서 사용한다. 유리하게는, 저온(예: -15 ℃)의 반응 A의 모액 수(실제로는 염수)를 다음 반응(반응 B)의 다른 성분들과 혼합할 수 있으며, 이로 인해 냉각비용이 절감되고 공정 시간이 가속화된다. 유리하게는, 반응 A에서, 반응 매질은 또한 반응 B의 세척수를 포함한다. 반응 A에서, 반응 매질은 또한 반응 B의 세척 수를 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 염산-수성 환경에서 S-(+)-아스파르트산과 아질산 나트륨간의 반응을 포함하는 S-(-)-클로로숙신산의 제조방법으로, 반응 매질로서 상술한 바와 같은 선행 제조 반응의 모액 수를 사용함을 특징으로 하며, 상기 모액 수는 상기 첫 번째 반응에서 고려된 염화 나트륨과 염산에 대한 적어도 부분적인 대체물로서 사용된다. 바람직하게는, 상기 모액 수를 선행 반응에 대해 고려되는 S-(-)-클로로숙신산 침전 온도에서 즉시 재 순환시킨다, 즉 상기를 여전히 첨가되는 반응물들과 혼합시킴으로써 상기 반응에 대한 통상적인 온도인 -5 ℃ 부근의 출발 혼합물의 온도를 바로 이용할 수 있다. 유리하게는, 상기 모액 수 이외에 선행 반응으로부터의 세척 수를 또한 사용할 수 있다.
한편으로, 본 발명에 따른 방법은 염산-수성 환경 하에서 S-(+)-아스파르트산과 아질산 나트륨 간의 반응을 포함하고, 반응 매질로서 선행 제조 반응의 모액 수의 사용을 특징으로 하며, 상기 모액 수는 고려되는 염화 나트륨과 염산에 대해 적어도 부분적인 대체물로서 사용되고, 상기 S-(-)-클로로숙신산을 추출에 의해 단리시킨다. 이러한 경우에, 어떠한 무기 잔사도 없이 90% 이상의 수율이 얻어진다.
바람직하게는, 상기 모액 수를 선행 반응에 대해 고려되는 S-(-)-클로로숙신산 침전 온도에서 즉시 재 순환시킨다, 즉 상기를 여전히 첨가되는 반응물들과 혼합시킴으로써 상기 반응에 대한 통상적인 온도인 -5 ℃ 부근의 출발 혼합물의 온도를 바로 이용할 수 있다. 본 발명에 따른 방법은 본 발명의 목적인 L-카르니틴의 제조방법과 관련되어 삽입되는 경우 훨씬 더 유리하다.
실제로, 본 원에 개시된 침전 방법에 따라 수득된 S-(-)-클로로숙신산은 15 내지 25% 범위의 염화 나트륨을 함유하지만, 이를 S-(-)-클로로숙신산 무수물의 제조에 직접 사용할 수 있으며, 이 경우 상기 염화 나트륨은 쉽게 제거될 수 있다.
그러므로, 본 발명의 추가의 목적은 S-(-)-클로로숙신산과 아세트산 무수물 간의 반응을 포함하는 S-(-)-클로로숙신산 무수물의 제조방법으로, 상술한 방법들로부터 직접 나오는 조 S-(-)-클로로숙신산의 사용을 특징으로 한다.
S-(-)-클로로숙신산 무수물의 제조
비카복실산을 무수물로 전환시킴으로써 S-(-)-클로로숙신산으로부터 수득된 S-(-)-클로로숙신산 무수물은 신규 화합물이며 따라서 본 발명은 상기 화합물을 본 원에 개시된 방법에서 반응 중간체로서 포함한다. 상기 전환은 S-(-)-클로로숙신산을 실온 내지 90 ℃ 범위의 온도에서 탈수제, 바람직하게는 염화 아세틸/아세트산 또는 아세트산 무수물로 처리함으로써 일어난다.
차례로 카르니틴 내염은 적합한 반응 매질, 예를 들어 유기 용매, 바람직하게는 비양성자성, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 모노글라임, 디글라임, 디옥산, 에틸 또는 메틸 아세테이트(EtOAc 또는 MeOAc), 또는 이들의 혼합물 중에서 혼합된 하이드라이드, 바람직하게는 NaBH4에 의해 환원시키고, 상기와 같이 수득된 조 생성물을 실온 내지 120 ℃ 범위의 온도, 바람직하게는 60 내지 100 ℃의 온도에서 수성 수산화 나트륨 및 트리메틸아민과 반응시킴으로써 S-(-)-클로로숙신산 무수물로부터 수득된다.
화합물, 1-메틸 수소 (S)-2-클로로숙시네이트, (S)-2-클로로숙시노일 디클로라이드 및 (S)-메탄설포닐옥시숙신산은 신규한 것이며 본 발명에서 본 발명에 따른 방법의 중간체로서 청구되어 있다.
L-카르니틴 내염을 하기에 도식적으로 나타낸 바와 같이 산으로 염화시킬 수 있다:
[상기에서, X-는 예를 들어 할라이드 이온(바람직하게는 클로라이드), 산 설페이트, 메탄 설포네이트 또는 산 푸마레이트이다], 또는
[상기에서, X2--는 비카복실산에 대한 대 이온, 예를 들어 타르트레이트 이온 또는 뮤케이트 이온이다].
물론, 적합한 대 이온들, 통상적으로는 약제, 영양 및 가축 사육용으로 허용되고 L-카르니틴 및 그의 유도체들, 예를 들어 아실 카르니틴, 카르니틴 에스테르 및 아실 카르니틴 에스테르에 대해 고려되는 용도로 허용되는 무독성 산의 대 이온들에 의한 모든 가능한 염화가 가능하다.
[실시예]
하기의 실시예들은 본 발명을 추가로 예시한다.
실시예 1
S-(-)-클로로숙신산 “반응 A”
L-아스파르트산 200 g(1.50 몰), 염화 나트륨 40 g(0.68 몰), 37% HCl(HCl 193.74 g, 5.32 몰) 440 ㎖(523.6 g), 탈염수 200 ㎖, “반응 B”에서 수득된 고체(실시예 2 참조)의 세척 수 100 ㎖의 격렬히 교반된 혼합물에 질소 블랭킷 하에 -5 ℃의 온도에서 대략 2 시간 동안 고체 아질산 나트륨 184 g(2.66 몰)을 가한다. 동일한 온도에서 2.5 시간 동안 교반을 계속하고, 상기 온도를 대략 1 시간 간격으로 +0 ℃로 상승시키고, 혼합물을 이 온도에서 추가로 1 시간 동안 방치시키고 이 어서 온도를 -15 ℃로 강하시킨다. 상기 온도에서 1.5 시간 후에, 혼합물을 부흐너 필터 상에서 진공 여과하고, 대략 0.5 시간 동안 진공 펌프 흡기 하에서 “배수”되도록 방치시킨다. 이어서 고체를 0 ℃에서 물 80 ㎖로 세척하고 진공 필터 상에서 추가로 1.5 시간 동안 방치시킨다.
조 생성물을 40 ℃, 오븐에서 진공 건조시킨다. 상기는 대략 15 내지 20%의 염화 나트륨 오염을 나타낸다.
나타난 불순물의 몰 퍼센트는 NMR 스펙트럼을 기준으로 계산 시 하기와 같다:
푸마르산: 0.1 내지 0.2% w/w
말산: 0.1 내지 0.4% w/w
아스파르트산: 0.1 내지 0.2% w/w
100% 순수한 것으로 산정된 S-(-)-클로로숙신산의 수율은 80 내지 81%이다.
실시예 2
S-(-)-클로로숙신산 “반응 B”
선행 반응으로부터의 모액 수와 세척 수의 격렬히 교반된 혼합물(대략 650 ㎖)에 L-아스파르트산 200 g(1.50 몰), 37% HCl(HCl 158.51 g, 4.35 몰) 360 ㎖(428.4 g) 및 탈염수 100 ㎖을 가하고; 이어서 고체 아질산 나트륨 184 g(2.66 몰)을 질소 블랭킷 하에 -5 ℃의 온도에서 대략 2 시간 동안 가한다. 동일한 온도에서 2.5 시간 동안 교반을 계속하고, 상기 온도를 대략 1 시간 간격으로 +0 ℃로 상승시키고, 혼합물을 이 온도에서 추가로 1 시간 동안 방치시키고 이어서 온도를 -15 ℃로 강하시킨다. 상기 온도에서 1.5 시간 후에, 혼합물을 부흐너 필터 상에서 진공 여과하고, 대략 0.5 시간 동안 진공 펌프 흡기 하에서 “배수”되도록 방치시킨다. 이어서 고체를 0 ℃에서 물 80 ㎖로 세척하고 진공 필터 상에서 추가로 1.5 시간 동안 방치시킨다.
조 생성물을 40 ℃, 오븐에서 진공 건조시킨다. 상기는 대략 15 내지 20%의 염화 나트륨 오염을 나타낸다.
나타난 불순물의 몰 퍼센트는 NMR 스펙트럼을 기준으로 계산 시 하기와 같다:
푸마르산: 0.1 내지 0.2% w/w
말산: 0.1 내지 0.4% w/w
아스파르트산: 0.1 내지 0.2% w/w
100% 순수한 것으로 산정된 S-(-)-클로로숙신산의 수율은 86 내지 87%이다.
조 생성물 샘플을 물에 의해 추가로 결정화시켜 수득한 조 생성물은 180 내지 182 ℃의 융점을 갖는다.
반응 A+반응 B의 전체 수율은 83 내지 84%이다.
실시예 3
S-(-)-클로로숙신산 무수물
선행 제조의 잔사로서 염화 나트륨 45 내지 80 g 및 아세트산 무수물 241.5 ㎖(2.56 몰)을 함유하는 S-(-)-클로로숙신산 300 g(1.97 몰)의 현탁액을 52 내지 55 ℃에서 3.5 시간 동안 교반한다. 불용성 염화 나트륨은 여과시키고 등명한 무색 용액은 진공 증발 및 건조시킨다. 아세트산 및 아세트산 무수물의 최종 잔사를 제거하기 위해서, 고체 잔사를 무수 이소프로필 에테르 300 ㎖로 추출하고, 현탁액을 5 분간 격렬히 교반하고 여과하고, 고체를 필터 상에서 추가로 90 ㎖(66 g)의 새로운 이소프로필 에테르로 세척한다. 무수 환경 하에서 진공 건조시킨 후에, S-(-)-클로로숙신산 무수물 251.3 g(95%; 융점 75 내지 80 ℃; [α]=-4.16(c=1.0; 에틸 아세테이트))을 수득한다.
실시예 4
S-(-)-클로로숙신산 무수물
아세트산 무수물 38 ㎖(0.40 몰) 중의 S-(-)-클로로숙신산 53 g(0.347 몰) 현탁액을 고체가 완전히 용해될 때까지 70 ℃에서 교반하고, 그 후에 아세트산과 과잉의 아세트산 무수물을 진공 증류시켰다. 이 시점에서 S-(-)-클로로숙신산 무수물을 사이클로헥산으로 처리한 후 여과에 의해, 또는 0.5 ㎜ Hg에서 증류에 의해 회수할 수 있었다. 수율은 모든 경우에 95%(=44.4 g) 정도로 얻어졌다(ee≥99%).
C4H3ClO3에 대한 원소분석
계산치(%): C, 35.72; H, 2.25; Cl, 26.36
실측치(%): C, 35.62; H, 2.20; Cl, 26.21
[α]D 25=-3.78°(c=10, EtOAc)
1H NMR(CDCl3, δ, p.p.m.): 3.21(dd, J=18.7), 5.2(1H, CHH-CO); 3.59(dd, J=18.7), 9.0(1H, CHH-CO); 4.86(dd, J=9.0, 5.2, 1H, CH-Cl).
실시예 5
1-메틸수소(S)-2-클로로숙시네이트
에탄올이 없고 -65 ℃에서 유지된 CHCl3 60 ㎖ 중의 (S)-클로로숙신산 무수물 6.00 g(0.0446 몰) 용액에 CHCl3 20 ㎖ 중의 MeOH 1.80 ㎖(0.0446 몰) 혼합물을 서서히 가하였다. 상기 용액을 동일한 온도에서 1 시간 동안 유지시키고 이어서 3 시간 동안 실온으로 상승하도록 방치시켰다. 추가로 2 시간 후에, 상기 용액을 1N NaOH 10 ㎖로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 증발 건조시켰다. 크로마토그래피 컬럼 상에서 정제시킨 후에, 표제 화합물 5.94 g(80%)을 수득하였다. DMSO-d6에서 H-NMR: δ 2.89(1H, dd, CHHCHCl), 3.00(1H, dd, CHHCHCl), 3.71(3H, s, COOCH3), 4.78(1H, t, CHCl).
실시예 6
S-2-클로로숙시노일디클로라이드
염화 티오닐 20.0 ㎖(0.274 몰) 중의 (S)-클로로숙신산 10.00 g(0.0656 몰) 현탁액을 1 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 상기 용액을 진공 증발 건조시켰다. 잔사를 90 내지 93 C/10 ㎜ Hg에서 증류시켜 표제 화합물 12.56 g(85%)을 수득하였다. DMSO-d6에서 H-NMR: δ 3.50(1H, dd, CHHCHCl), 3.60(1H, dd, CHHCHCl), 5.20(1H, t, CHCl).
실시예 7
(S)-메탄-설포닐옥시숙신산
THF 60.0 ㎖ 중의 (S)-말산 8.04 g(0.060 몰) 및 메탄설포닐 클로라이드 9.2 ㎖(0.120 몰) 용액을 10 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에 상기 용액을 진공 증발 건조시켜 표제 화합물 12.60 g(99%)을 수득하였다. DMSO-d6에서 H-NMR: δ 2.41(3H, s, CH3SO3), 2.90(2H, m, CH2), 5.47(1H, t, CHOSO2).
실시예 8
디메틸(S)-클로로숙시네이트
메탄올 60 ㎖ 중의 (S)-클로로숙신산 7.04 g(0.046 몰) 용액에 농 H2SO4 2.0 ㎖을 가하였다. 실온에서 3 일 후에, 상기 용액을 진공 증발시키고 잔사를 EtOAc로 추출하였다. 상기 용액을 5% NaHCO3 수용액으로 세척하고 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 표제 화합물 7.90 g(94%)을 증발에 의해 수득하였다. DMSO-d6에서 H-NMR: δ 3.00(1H, dd, CHHCHCl), 3.12(1H, dd, CHHCHCl), 3.61(3H, s, COOCH3), 3.71(3H, s, COOCH3), 4.77(1H, t, CHCl).
실시예 9
(S)-2-클로로숙신산의 환원에 의한 L-카르니틴 내염
질소 하에 -15 ℃에서 유지시킨 무수 THF 20 ㎖ 중의 (S)-클로로숙신산 6.00 g(0.039 몰) 현탁액에 THF 중의 보란 1M 용액 58.5 ㎖(0.0585 몰)을 2 시간 동안 가하였다. 동일한 온도에서 20 시간 후에, 혼합물을 물 5.5 ㎖로 처리하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 6M NaOH 11 ㎖을 첨가한 후에, 상들을 분리시켰다. 수성 상에 수 중의 40% Me3N 7 ㎖을 가하고 상기 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 농축시키고 생성된 용액을 37% HCl에 의해 pH 5로 만들었다. 상기 용액을 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 MeOH 30 ㎖로 추출하였다. 불용성 부분을 여과시켜 수득한 용액을 진공 증발시키고 건조시켰다. 조 생성물을 2% NH4OH에 의해 용출시켜 이온-교환 컬럼(Amberlite IR 120 형 H+) 상에서 정제시켰다. 상기 조 생성물을 함유하는 분획들을 증발시켜 L-카르니틴 3.14 g(50%)을 수득하였다.
실시예 10
1-메틸 수소 (S)-2-클로로숙시네이트의 환원에 의한 L-카르니틴 내염
질소 하에 -15 ℃에서 유지시킨 무수 DME 30 ㎖ 중의 메틸 (S)-2-클로로숙시네이트 6.50 g(0.039 몰) 현탁액에 95% LiBH4 0.87 g(0.040 몰)을 2 시간 동안 나누어 가하였다. 동일한 온도에서 20 시간 후에 상기 혼합물을 상기 실시예 9에 개시된 바와 같이 처리하여 L-카르니틴 3.45 g(55%)을 수득하였다.
실시예 11
(S)-2-클로로숙시노일디클로라이드의 환원에 의한 L-카르니틴 내염
질소 하에 -15 ℃에서 유지시킨 무수 DME 30 ㎖ 중의 (S)-2-클로로숙시노일디클로라이드 7.39 g(0.039 몰) 용액에 NaBH4 0.74 g(0.0195 몰)을 2 시간 동안 나누어 가하였다. 동일한 온도에서 20 시간 후에 상기 혼합물을 상기 실시예 9에 개시된 바와 같이 처리하여 L-카르니틴 2.83 g(45%)을 수득하였다.
실시예 12
(S)-2-메탄설포닐옥시숙신산의 환원에 의한 L-카르니틴 내염
질소 하에 -15 ℃에서 유지시킨 무수 THF 30 ㎖ 중의 (S)-메탄설포닐옥시숙신산 8.27 g(0.039 몰) 현탁액에 THF 중의 보란 1M 용액 58.5 ㎖(0.0585 몰)을 2 시간 동안 가하였다. 동일한 온도에서 20 시간 후에 상기 혼합물을 상기 실시예 9에 개시된 바와 같이 처리하여 L-카르니틴 2.51 g(40%)을 수득하였다.
실시예 13
디메틸 (S)-2-클로로숙시네이트의 환원에 의한 L-카르니틴 내염
질소 하에 -15 ℃에서 유지시킨 무수 DME 30 ㎖ 중의 디메틸 (S)-2-클로로숙시네이트 7.04 g(0.039 몰) 현탁액에 95% LiBH4 0.69 g(0.030 몰)을 2 시간 동안 나누어 가하였다. 동일한 온도에서 20 시간 후에 상기 혼합물을 상기 실시예 9에 개시된 바와 같이 처리하여 L-카르니틴 3.32 g(53%)을 수득하였다.
실시예 14
S-(-)-클로로숙신산 무수물
아세트산 무수물 38 ㎖(0.40 몰) 중의 S-(-)-클로로숙신산 53 g(0.347 몰) 현탁액을 고체가 완전히 용해될 때까지 70 ℃에서 교반하고, 그 후에 아세트산과 과잉의 아세트산 무수물을 진공 증류시켰다. 이 시점에서 S-(-)-클로로숙신산 무수물을 사이클로헥산으로 처리한 후 여과에 의해, 또는 0.5 ㎜ Hg에서 증류에 의해 회수할 수 있었다. 수율은 모든 경우에 95%(=44.4 g) 정도로 얻어졌다(ee≥99%).
C4H3ClO3에 대한 원소분석
계산치(%): C, 35.72; H, 2.25; Cl, 26.36
실측치(%): C, 35.62; H, 2.20; Cl, 26.21
[α]D 25=-3.78°(c=10, EtOAc)
1H NMR(CDCl3, δ, p.p.m.): 4.86(dd, J=9.0 Hz, 5.2 Hz, 1H, CH-Cl); 3.59(dd, J=18.7 Hz, 9.0 Hz, 1H, CHH-CO); 3.21(dd, J=18.7 Hz, 5.2 Hz, 1H, CHH-CO).
L-카르니틴 내염
0 ℃에서 유지된 무수 THF 18 ㎖ 중의 NaBH4 6.13 g(0.162 몰)의 격렬하게 교반된 현탁액에 무수 THF 90 ㎖ 중의 S-(-)-클로로숙신산 무수물 43.4 g(0.323 몰)을 가하였다. 상기 현탁액/용액을 상기 온도에서 8 시간 동안 교반한 다음 물로 급냉시키고, 1 시간 동안 교반하고, 이어서 4N NaOH를 2 회 분취량으로 나누어, 첫 번째 분취량은 현탁액을 pH 7.5로 만들기 위해 가하고, 두 번째 분취량은 유기 용매를 진공 증발시킨 후에 NaOH를 총 0.484 몰(모두, 121 ㎖)로 첨가하기 위해서 가하였다. 상기 용액에 Me3N 40% 수용액 51 ㎖(0.337 몰)을 가하고, 상기 전체를 밀폐된 용기로 옮겨 70 ℃에서 16 시간 동안 유지시켰다. 반응의 끝에서, 잔류 트리메틸아민을 진공 증발에 의해 제거하고, 이어서 4N HCl 80.75 ㎖(0.323 몰)을 가하였다. 대략 8%의 불순물(즉 푸마르산, 말레산, 하이드록시크로톤산, D-카르니틴)과 함께 L-카르니틴 내염 및 염화 나트륨을 함유하는 상기 용액을 전기영동에 의해 탈염시킨 다음 진공 건조시켰다. 조 생성물 38.5 g을 수득하고, 이를 이소부틸 알콜로 결정화시켜 순수한 L-카르니틴 내염 31.4 g(60.4%)(ee≥99.6%)을 수득하였다.
C7H15NO3에 대한 원소분석
계산치(%): C, 52.16; H, 9.38; N, 8.69
실측치(%): C, 52.00; H, 9.44; Cl, 8.59
[α]D 25=-31.1°(c=1.0, H2O)
1H NMR(D2O, δ, p.p.m.): 4.57(m, 1H, CH-O), 3.41(d, 2H, CH2-COO), 3.24(s, 9H, (CH3)3-N), 2.45(d, 2H, CH2-N).
L-카르니틴 클로라이드
밀폐된 용기에서 반응의 종류 시에 내용물을 냉각시킨 후에 진공 건조시킴을 제외하고, 반응을 상술한 바와 똑같이 반복하였다. 잔사를 37% HCl 53.5 ㎖(0.646 몰)로 추출하고 다시 진공 건조시켰다. 잔사를 에탄올로 2 회, 즉 처음에는 200 ㎖로, 두 번째는 60 ㎖로 추출하였으며, 이때 상기 2 회 모두 정치/여과시켰다. 모은 에탄올 용액들을 대략 50 ㎖의 부피로 진공 농축시키고, 여기에 아세톤 600 ㎖을 가하여 L-카르니틴 클로라이드를 침전시켰다. 실온에서 하룻밤 후에, 고체를 여과하여 조 L-카르니틴 클로라이드 47.8 g을 수득하였다. 순수한 L-카르니틴 클로라이드 38.5 g(60.4%)을 이소프로판올로 결정화시켜 수득하 였다(ee≥99.6%).
C7H16ClNO3에 대한 원소분석
계산치(%): C, 42.54; H, 8.16; Cl, 17.94; N, 7.09
실측치(%): C, 42.40; H, 8.12; Cl, 18.00; N, 7.05
[α]D 25=-23.0°(c=0.86, H2O)
1H NMR(CD3OD, δ, p.p.m.): 4.58(m, 1H, CH-O), 3.48(m, 2H, CH2-N), 3.27(s, (CH3)3-N), 2.56(d, J=6.7 Hz, 2H, CH2-COOH).
본 발명에 따른 S-(-)-클로로숙신산의 개선된 제조방법은 대략적으로 80% 이상의 보다 높은 수율, 보다 양호한 반응 조건, 특히 반응 부피 및 생성물 단리 조건, 및 반응물의 재 사용이 가능하도록 하였다.
따라서, 본 발명의 제조방법은 결과적으로 산업적인 공정 비용을 절감시키는 효과를 가져온다.
Claims (9)
- 염화 나트륨의 존재 하에 염산-수성 환경에서 S-(+)-아스파르트산과 아질산 나트륨간의 반응을 포함하고, 이때 상기 S-(+)-아스파르트산은 1 ㎏/ℓ 내지 0.5 ㎏/ℓ 범위의 w/v 비로 탈염수 중에 현탁되고 농 염산은 0.35 ㎏/ℓ 내지 0.55 ㎏/ℓ 범위의 S-(+)-아스파르트산 대 염산의 비로 첨가되며 상기 S-(+)-아스파르트산과 상기 염화 나트륨의 몰 비가 1:0.3 내지 1:0.5의 범위인 S-(-)-클로로숙신산의 제조방법으로, -10 ℃ 내지 -20 ℃ 범위의 온도에서 반응 혼합물의 냉각을 이용한 반응 생성물의 침전에 의한 단리를 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 온도가 -15 ℃인 방법.
- 염산-수성 환경에서 S-(+)-아스파르트산과 아질산 나트륨간의 반응을 포함하는 S-(-)-클로로숙신산의 제조방법으로, 반응 매질로서 제 1 항에 개시된 바와 같은 선행 제조 반응의 모액 수(mother waters)를 사용함을 특징으로 하며, 이때 상기 모액 수가 제 1 항에서 고려된 염화 나트륨과 염산에 대한 대체물로서 사용되는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 모액 수를 제 1 항 또는 제 2 항에 개시된 방법에서 고려된 S-(-)-클로로숙신산의 침전 온도에서 사용하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 모액 수 이외에 세척 수를 사용하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 반응 매질로서 제 1 항에 개시된 바와 같은 선행 제조 반응의 모액수에 제 3 항에 개시된 방법으로부터 나오는 세척수를 포함시킨 것을 사용하는 방법.
- 염산-수성 환경에서 S-(+)-아스파르트산과 아질산 나트륨간의 반응을 포함하는 S-(-)-클로로숙신산의 제조방법으로, 반응 매질로서 제 1 항에 개시된 바와 같은 선행 제조 반응의 모액 수를 사용함을 특징으로 하며, 이때 상기 모액 수가 S-(-)-클로로숙신산 침전 온도에서 반응기로 전달되고 제 1 항에서 고려된 염화 나트륨과 염산에 대한 대체물로서 사용되며, 상기 S-(-)-클로로숙신산을 추출에 의해 단리시키는 방법.
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