JP4138928B2 - Ｄ−アロイソロイシンの製造方法および製造の中間体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬とくに循環器系薬（たとえばＷＯ９４／２８，９０１）製造の中間体として有用な、Ｄ−アロイソロイシンの製造方法の改良に関する。 本発明はまた、その製造の過程で中間体として生成する新規な錯体をも包含する。
【０００２】
この明細書の記述においては、酒石酸およびその誘導体の立体配置に関してはＲＳ表示法を用いた。 これは、ＤＬ（またはｄｌ）表示では混乱を生じやすく、古い時代には同じ異性体を、ある研究者はＤ体とし、別の研究者はＬ体とした例があるからである。 アミノ酸に関しては、このような問題がないので、便宜的なＤＬ表示によった。
【０００３】
【従来の技術】
Ｄ−アロイソロイシンすなわち式IIの（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸は、
【０００４】
【化２】
【０００５】
必須アミノ酸の一種であるＬ−イソロイシンの立体異性体であるが、これまで工業的に実施可能な製造方法は知られていないため、きわめて高価である上に、大量に入手することは困難であった。
【０００６】
既知の製造方法のうち有力なものは２種あって、一つはアロイソロイシンのラセミ体を光学分割することであり、いま一つは式IIIのＬ−イソロイシン
【０００７】
【化３】
【０００８】
をエピメリ化して得られるエピマー混合物から、Ｄ−アロ体を分離することである［たとえば、金子武夫編『アミノ酸工業−合成と利用』講談社サイエンティフィック（1973）p.133 を参照］。 ラセミ体の分割は、Ｎ−アセチル誘導体をキニンを分割剤として実施できることが知られている［W. A. Huffmann, A. W. Ingersoll,Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．, 73, 3366 (1951) ］が、この方法ではＮ−アセチル体に誘導することが必要である上に、ラセミ体の入手からして容易ではない。
【０００９】
これに対し、大量に生産されているＬ−イソロイシンのエピメリ化は、比較的容易に実施できる［たとえば、田辺製薬の特公昭６３−５５５０５号］。 しかし、既知のエピマー混合物の分割方法は、いずれもエピマー混合物を誘導体とした上で分割するものであって、エピマー混合物をそのまま分割する方法は知られていない。 すなわち、Ｎ−フォルミル体をメチルエチルケトンから再結晶する方法［Dow Chemical, Ｂｒｉｔ.７０４９８３ (1954)］、エピマー混合物をＺ−化またはＢｏｃ−化し、光学活性α−フェネチルアミンとの塩として溶解度差で分離する方法［G. Flouret, S. H. Nagasawa, Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． 40, 2635 (1975)］、Ｎ−アセチル体を酵素を用いて不斉加水分解することによりＬ−イソロイシンを除去し、残ったＮ−アセチル−Ｄ−アロイソロイシンを取得する方法［P. Lloyd-Williams et al., Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．, Perkin Trans. I, vol. 1994, 1969］などが報告されているが、これらの方法によるときは、いずれにしても分割生成物が誘導体として得られるのであって、所望の光学活性体に至るまでには、さらに置換基の除去などの工程を必要とし、煩雑で、実用的な製造方法とはいえない。
【００１０】
一方、アミノ酸の光学分割はよく研究されているが、Ｎ−アシル体またはエステルなどの誘導体にして分割することが多く、そのままで光学分割剤とのジアステレオマー塩として分割する例は少ない。 光学分割剤としては、酸性の強いスルフォン酸類、酒石酸あるいはマンデル酸を使用する例がいくつか知られているが、ロイシン、イソロイシンなどの中性脂肪族アミノ酸での成功例はない。
【００１１】
中性アミノ酸すなわちアミノ基とカルボキシル基以外の官能基をもたないアミノ酸をそのエステルに誘導して、ジベンゾイル酒石酸またはその置換誘導体を分割剤として光学分割した例は、いくつか知られている。 たとえば、アラニンのベンジルエステルは（２Ｒ，３Ｒ）−ジベンゾイル酒石酸によって分割され、Ｄ−アラニンとの塩が難溶性塩として析出する［W. Langenbeck, O. Herbst, Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．, 86, 1524(1953)］。 ロイシンのエチルエステルでは、これと同様に、Ｌ−エステルと（２Ｒ，３Ｒ）−ジベンゾイル酒石酸との塩が析出する［W. Langenbeck, G. Zimmermann, Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．, 84,524(1951); G. Losse, H.Jeschkeit, Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．, 90,1275(1957)］。 保護基を与えてないアミノ酸類を、光学分割剤としてジベンゾイル酒石酸を用いて分割した例としては、リジンの分割［F. J. Kearley, A. W. Ingersoll, Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．, 73, 5783(1951)］とアスパラギンの分割［E. Fogassy, M. Acs, J. Gressay, Ｐｅｒｉｏｄｉｃａ Ｐｏｌｙｔｅｃｈｎｉｃａ, 20,179 (1976)］が報告されている。 しかし、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンなどの中性脂肪族アミノ酸をエステルに誘導せず直接、ジベンゾイル酒石酸またはその置換誘導体によって光学分割することは試みられていなかった。
【００１２】
発明者らは、Ｌ−イソロイシンをエピメリ化して得られるエピマー混合物の光学分割によってＤ−アロイソロシンを製造する方法の改良を意図して研究し、エピマー混合物を誘導体に変えることなくそのまま光学分割する方法を探索した結果、驚くべきことに、式Ｉで表される（２Ｓ，３Ｓ）−酒石酸のＯ，Ｏ’−ジアロイルエステル類が、水、またはメタノール、エタノールなどの低級アルコール類、またはそれらの混合溶液中で、Ｄ−アロイソロイシンと難溶性の錯体をつくって析出し、Ｌ−イソロイシンと容易に分離できることを見出した。
【００１３】
【化４】
【００１４】
式Ｉで表される化合物のＬ−イソロイシンとの錯体は、Ｄ−アロイソロイシンとの錯体に比べて溶解度が著しく高く、したがって光学純度の高いＤ−アロイソロイシンとの錯体を固液分離によって取得し、ほぼ定量的といってもよいくらいの収率で単離することができる。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記した発明者らの新しい知見を活用し、Ｌ−イソロイシンとＤ−アロイソロイシンとのエピマー混合物を誘導体に変換することなく直接光学分割することが可能であり、したがって簡単な工程で、しかも高収率かつ高純度でＤ−アロイソロイシンを取得することのできる方法を提供することにある。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
本発明のＤ−アロイソロイシンの製造方法は、Ｌ−イソロイシンとＤ−アロイソロイシンとのエピマー混合物に、溶媒中で、式Ｉで示される（２Ｓ，３Ｓ）−酒石酸誘導体を作用させ、
【００１７】
【化５】
【００１８】
（式中、Ｒは水素原子、Ｃ1−Ｃ3の低級アルキル基、低級アルコキシ基、塩素原子、臭素原子またはニトロ基を表し、ｎは０，１または２である。）
析出するＤ−アロイソロイシンと式Ｉで示される化合物との錯体を溶液から分離し、分離した固体の錯体を分解してＤ−アロイソロイシンを単離することからなる。
【００１９】
上記した、本発明のＤ−アロイソロイシンの製造に際して生成する中間体である、式Ｉの化合物とＤ−アロイソロイシンとの錯体もまた、本発明の一部を構成する。
【００２０】
得られた式Ｉの化合物とＤ−アロイソロイシンとの錯体は、メタノール、エタノールなどの低級アルコールに加えるだけで、分割剤である酒石酸−Ｏ，Ｏ’−ジアロイルエステルを分離することが可能であって、この操作により高純度のＤ−アロイソロイシンが結晶として析出するから、簡単な精製操作によって純品とすることができる。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明の方法において出発原料として使用するＬ−イソロイシンとＤ−アロイソロイシンとからなるエピマー混合物は、工業的に入手可能なＬ−イソロイシンを常法により異性化することによって得られる。 イソロイシンにはアミノ基が結合している２−位とメチル基が結合している３−位と、２個の不斉炭素原子が存在するが、３−位の不斉炭素原子は通常の条件ではまったく異性化せず、２−位の不斉炭素原子だけが異性化して、Ｄ−アロイソロイシンとのエピマー混合物が生成する。 この異性化すなわちエピメリ化には、光学活性アミノ酸類をラセミ化するときに常用される、すべての方法が採用できる。 具体的には、酸または塩基触媒と混合して加熱すること、中性で必要に応じて加圧を行い加熱すること、などである。 イソロイシンの異性化は比較的遅いので、サリチルアルデヒドなどのアルデヒドの存在下に加熱して、シッフ塩基を経由して異性化する方法が実用的である。
【００２２】
このような異性化すなわちエピメリ化はすでに報告されており（前掲特公昭６３−５５５０５号）、イソロイシンを氷酢酸中で触媒量のサリチルアルデヒドと１００℃に１時間加熱すると、９３％のエピメリ化が起こるという（同じ反応条件下でもアルデヒドが存在しないと、エピメリ化率は４％に過ぎない）。 この方法の難点は、エピメリ化により得られる反応液からエピマー混合物を分離するのが困難なことにある。 この問題の解決策として、発明者らは、エピメリ化反応を行なう溶媒として、芳香族炭化水素または水に対する溶解度が比較的低い不活性溶剤を用いるとよいことを見出した。 このような溶媒を使用し、反応後に冷却して晶出するアミノ酸混合物を濾別すれば、溶剤で洗浄するだけで高純度のエピマー混合物を良好な収率で取得することができる。
【００２３】
分割剤として使用する、式Ｉで表した（２Ｓ，３Ｓ）−酒石酸のＯ，Ｏ’−ジアロイルエステルの具体例は、ジベンゾイル酒石酸、ジ（ｐ−トルオイル）ベンゾイル酒石酸、ジ（３，４−ジメチルベンゾイル）酒石酸、ジ（２−クロロベンゾイル）酒石酸などである。 これらの化合物は、常法にしたがって（２Ｓ，３Ｓ）−酒石酸を対応する安息香酸または置換安息香酸の塩化物または無水物とともに加熱し、生成するジアロイル酒石酸無水物を加水分解することによって、容易に合成することができる［C. L. Butler, L. H. Cretcher, Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．, 55, 2605(1933)；東レ，特開平７−１３８２０６号］。 これらの酒石酸誘導体のうち、とくに有用なものは、工業的に入手が容易なジベンゾイル体（Ｒ＝Ｈ，以下「ＤＢＴＡ」と略称する）および（ｐ−トルオイル）体（Ｒ＝ｐ−Ｍｅ，ｎ＝１，以下「ＤＴＴＡ」と略称する）である。
【００２４】
エピマー混合物に対する分割剤である酒石酸誘導体の使用量は、モル比にして０．１ないし０．７の範囲から選ぶ。 これは、後に述べるように、Ｄ−アロイソロイシンは（２Ｓ，３Ｓ）−酒石酸のＯ，Ｏ’−ジアロイルエステル類と１：１の錯体を形成するからである。 酒石酸誘導体のモル比が低ければ、晶出する錯体の量が減少して収率が低下する。 一方、モル比が０．６を超えると、酒石酸誘導体とＬ−イソロイシンとの錯体が晶出しやすくなり、その結果、得られるＤ−アロイソロイシンの光学純度が低下する。 このようなわけで、分割剤の使用量の好ましい範囲は、エピマー混合物に対するモル比にして０．３〜０．５、さらに好ましくは０．４〜０．５である。 この条件で晶出する錯体中のＤ−アロイソロイシンの光学純度は９０％ｄｅ以上であって、９７〜９８％ｄｅに達することもある。
【００２５】
錯体の晶出に当たっては、分割剤である酒石酸誘導体に加えて、アキラルな酸を系に添加すると、さらに好ましい結果が得られる。 エピマー混合物に対してモル比０．０５〜０．７、好ましくは０．４〜０．６のアキラル酸を添加することによって、晶出するＤ−アロイソロイシンと酒石酸誘導体との錯体の光学純度が向上し、かつ、必要な溶媒の量を大幅に減らすことができる。 アキラルな酸としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸およびギ酸、酢酸、プロピオン酸などの有機酸が使用できる。 無機酸とくに塩酸が好ましい。
【００２６】
光学活性な酸またはアミン類を分割剤として使用しジアステレオマー塩を形成させる光学分割において、ラセミ体と当量の分割剤を使用せず、当量より少ない量の分割剤と、不足分を埋め合わせて全体を中和する量のアキラルな酸または塩基を使用することは広く行なわれており、Pope and Peachey 法と呼ばれている［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．, 75,1066 (1899)］。 本発明のこの態様も、外見上はその一例と理解されそうであるが、アミノ酸エピマー１モルと二塩基酸である酒石酸誘導体１モルとが結合して難溶性の錯体を形成し、この錯体自体が酸性であって中和されていないところへ、さらに余分な酸を加えるのであるから、単純に既知の方法と同一視することはできない。
【００２７】
錯体形成の媒体としては、水、低級アルコールまたはそれらの混合物が、好適に使用できる。 低級アルコールの例としては、メタノール、エタノール、１−および２−プロパノールが挙げられる。 水だけを溶媒として用いても、錯体の収率およびＤ−アロイソロイシンの光学純度に関する限り良好な結果が得られるが、比較的大量の溶媒を必要とする。 この点で、水に若干のメタノールを加えた混合溶媒を用いると、溶媒量を２／３から１／２まで減らすことができて、効率の点で有利である。 水−メタノール系溶媒を使用して生成した錯体は、結晶の濾過が容易であるという点でも好都合である。 メタノールは、混合溶媒中１０〜３０重量％を占める量が適当である。 １０％に満たない少量では、溶媒使用量が少なくて済むという効果が乏しいし、３０％を超える大量になると、錯体の収率が低下する。
【００２８】
エピマー混合物、酒石酸誘導体および溶媒の混合、さらにアキラル酸を添加する場合はその混合も含めて、錯体を形成する系の準備は、任意の順序で行なうことができるが、分割剤である酒石酸誘導体は水に対する溶解度が低く、かつ強酸性では加水分解されやすい。 そこで、まずエピマー混合物を溶媒に入れ、添加する場合はアキラル酸の一部をここで加えて溶解して置き、これに分割剤を、直接、または好ましくは低級アルコールの溶液とした上で加え、全体を混合してから、残りのアキラル酸を加えて所定の組成とすることが好ましい。 このとき、均一な溶液を形成する必要はなく、固体が一部懸濁した状態であっても差し支えない。
【００２９】
このようにして用意した組成物（溶液または懸濁液）を、よく撹拌する。 このとき加熱することが、高品質のものを安定して得る上で好ましい。 加熱したのちは徐冷して、室温またはそれ以下の温度とし、錯体を十分に晶出させる。 濾過・遠心分離などの方法によって結晶を分離取得する。
【００３０】
この錯体は、後記する実施データに示すように、元素分析および 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから、アミノ酸と分割剤とが１：１の比で含まれている。 水分の分析値（Karl-Fischer法による）から、分割剤の種類によってはアミノ酸に対し１〜２個の水分子が結合していることもわかった。 すなわち、分割剤として非置換のＤＢＴＡを使用すると無水の錯体が得られ、ｐ−メチル基で置換されたＤＴＴＡを使用すると、１〜２分子の水が結合している。
【００３１】
錯体中のＤ−アロイソロイシンと酒石酸誘導体との結合の様式は、アルコール中で容易に分解することからみて、通常のジアステレオマー塩のそれよりも弱いと解される。 Fogassy らは、脂環式アミン類とＤＢＴＡとのジアステレオマー塩について研究し、その結合が典型的なイオン結合か、それとも水素結合などの緩やかな結合であるのかを、赤外吸収スペクトルにより判定することを提唱している［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ, 52(5), 1637-42(1996)］。 それによれば、イオン結合が存在する場合はイオン化したアミノ基の吸収が3400〜2500cm-1に、またカルボキシル基の吸収が1610〜30cm-1および1320〜80cm-1に現れるのに対し、イオン結合がない場合は3400cm-1付近にアミノ基の吸収が、また1720cm-1付近にカルボキシル基の強い吸収が現れる。
【００３２】
本発明の錯体は、Fogassy らが研究した脂環式アミン類との錯体ではなくアミノ酸との錯体であり、アミノ酸自身がカルボキシル基をもち、分子内塩を形成している可能性があり、錯体の結合様式を赤外吸収スペクトルに基づいて判定することは困難である。 本発明の錯体においては、アミノ基１個に対しカルボキシル基が３個もあり、イオン的にはまったく中和されない組成である。 このことと、錯体をアルコールに入れると簡単に分解することから、イオン結合で強く結ばれた塩ではなく、水素結合などで弱く結ばれた錯体である可能性が高い。
【００３３】
錯体分離後の母液にはＬ−イソロイシンが溶解しているので、これを回収して前述の方法でエピメリ化し、再使用する。 具体的には、溶媒にアルコールを加えた場合は加熱してアルコール分を蒸発除去したのち、酸性にして適宜の有機溶剤で抽出し、水に対し難溶性の分割剤すなわち酒石酸誘導体を分離する。 残った水溶液を等電点まで中和することにより、イソロイシンが晶出する。
【００３４】
前述のようにして分離した錯体の結晶から目的とする光学活性Ｄ−アロイソロイシンを取得するには、常法に従うとすれば、錯体を酸性水溶液に入れてアミノ酸を溶解し、水に対し難溶性の酒石酸誘導体を水と混和しない有機溶剤で抽出分離したのち、アミノ酸の酸性水溶液を中和してｐＨが等電点になるようにし、晶出するＤ−アロイソロイシンを固液分離することになる。 分割剤の溶媒抽出に次ぐアミノ酸の分離には、イオン交換を利用することもできる。
【００３５】
ところが、本発明の錯体は、上述したように分解しやすい物質であって、メタノール、エタノール、イソプロパノールのような極性の強い溶剤に加えるという簡単な操作で、分割剤の酒石酸誘導体が溶解し、Ｄ−アロイソロイシンが晶出しておのずから分離するという好都合な性質を示す。 この分離を確実に行なうためには、アルコールによく溶けるトリエチルアミンなどの塩基を、アミノ酸に対し１〜２当量添加するとよい。 より効果的な方法は、アルコールに水を２〜２０％含有させた溶剤を使用することである。 約１０％の水を含むイソプロパノールを使用したとき、分割剤である酒石酸誘導体をほとんど含まない、光学純度の高いＤ−アロイソロイシンを、錯体に対し９０％以上の回収率で単離できることがわかった。 このようにして得られるアミノ酸の光学純度は錯体中のアミノ酸のそれより高く、分解−晶出の操作それ自体に精製効果が認められる。
【００３６】
錯体を分解するための溶剤としては、上記の低級アルコール以外にも、酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類など、極性の大きい溶剤を使用することができる。 いずれも、水を５〜１０％添加して使用することが好ましい。
【００３７】
錯体を分解して晶出するアミノ酸を分離した後の母液には、分割剤である酒石酸誘導体が、少量のアミノ酸とともに溶解している。 この母液を濃縮して溶剤を蒸発除去すれば、分割剤が固体として残る。 これはそのまま、または必要により精製した後、次の錯体生成サイクルに使用することができる。
【００３８】
【実施例】
以下の実施例におけるエピマー混合物およびＤ−アロイソロイシンの光学純度の測定は、ＨＰＬＣにより、下記の条件で行なった：
カラム： ダイセル Chiralpak ＭＡ(＋) ０．４６φｘ５cm
移動相： ２mmol ＣｕＳＯ4＋ＭｅＯＨ (８５：１５)
流 量： ０．５mL/min.
カラム温度：３０℃
検出器： 日本分光ＵＶ−９７５ 波長２５４nm。
【００３９】
［原料製造例］
反応容器にＬ−イソロイシン６０．０ｇ（０．４５mol）、トルエン３００mL、氷酢酸１１０．０ｇ（１．８mol）、サリチルアルデヒド１１．２ｇ（０．０９mol）を装入し、撹拌しながら、還流下（１０４℃）に３時間加熱した。 室温まで冷却し、析出した固体を濾過分離して、トルエン３０mLずつで３回洗浄したのち乾燥して、５４．０ｇのエピマー混合物を得た。
【００４０】
出発原料のＬ−イソロイシンに対する収率９０％、ＨＰＬＣによるエピマー組成（Ｌ−イソロイシン：Ｄ−アロイソロイシン）は４９：５１ないし５１：４９であって、完全にエピメリ化していた。
【００４１】
［実施例１］
原料製造例で製造したエピマー混合物５ｇ（３８．１mmol）を、反応容器中の水９０mLに懸濁させた。 これに（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＢＴＡ６．８３ｇ（１９．１mmol）を加え、７０℃まで加熱して、撹拌しながら１時間保持した。 反応の結果生じたスラリーを放置して冷却するにまかせ、２５℃において固液分離して、固体を水１０mLずつで２回洗浄した。 Ｄ−アロイソロイシンと（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＢＴＡとの１：１錯体７．７７ｇを、白色結晶として得た。 収率（エピマー混合物基準）は４１．７％、光学純度は９５．６％ｄｅであった。
【００４２】
この錯体の分析結果を下に示す：
融点： １７５．５〜１７６．５℃
ＩＲ ＫＢｒペレット（cm-1）： 3156, 2972, 2942, 2882, 1733(S),
1692(S), 1601(m), 1528(m), 1320, 1266(S), 1118(S), 719(S)
1Ｈ−ＮＭＲ （270MHz,MeOH-d4） δ：０．９７（ｔ,３Ｈ，Ｊ＝４．０Hz）；
１．００（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝４．０Hz）； １．２４−１．４０（ｍ,１Ｈ）；
１．４３−１．５９（ｍ,１Ｈ）； ２．０１−２．１４（ｍ,１Ｈ）；
３．７１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３．５Hz）； ４．９０（ｓ，７．５Ｈ）；
５．９４（ｓ，２Ｈ）； ７．５０（ｔ，４Ｈ）；
７．６４（ｍ，２Ｈ）； ８．１（ｍ，４Ｈ）．
元素分析値：
測定値 Ｃ ５９．０％ Ｈ ５．６％ Ｎ ３．１％
計算値（Ｃ24Ｈ27ＮＯ10） Ｃ ５８．９％ Ｈ ５．６％ Ｎ ２．９％
水分（Karl-Fischer法）：０．５３％（１水和物 計算値３．５５％）。
【００４３】
２−プロパノール２７mLと水３mLとの混合液を用意し、これに上記の錯体３ｇを加えた。 加熱して１時間還流させたのち冷却し、２５℃において固液分離して、得られた固体を２−プロパノール４mLで３回洗浄した。 Ｄ−アロイソロイシン０．７１ｇを白色結晶として得た。 収率は８８．３％（錯体基準）、光学純度（ＨＰＬＣ）は１００％ｄｅであった。
【００４４】
［実施例２］
原料製造例で製造したエピマー混合物５ｇ（３８．１mmol）を、反応容器中の水４９mLに懸濁させ、３５％塩酸１．９８ｇ（１９．１mmol）加えた。 次に、実施例１と同様に、（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＢＴＡ６．８３ｇ（１９．１mmol）を加えて７０℃まで加熱し、撹拌しながら１時間保持した。 以下、実施例１と同様に処理して、Ｄ−アロイソロイシンと（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＢＴＡとの１：１錯体８．２１ｇを、白色結晶として得た。 収率（エピマー混合物基準）は４４．０％、光学純度は９６．２％ｄｅであった。
【００４５】
２−プロパノール７２mLと水８mLとの混合液に上記の錯体８．０ｇを加えて、実施例１と同様に、錯体の分解を行なった。 得られたＤ−アロイソロイシンは１．９０ｇ、その収率は８８．４％（錯体基準）、光学純度（ＨＰＬＣ）は１００％ｄｅであった。
【００４６】
［実施例３］
原料製造例で製造したエピマー混合物５ｇ（３８．１mmol）を、反応容器中の水７５mLに懸濁させ、これに、メタノール１０mLに（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＢＴＡ６．８３ｇ（１９．１mmol）を溶解した溶液を滴下して加えたのち７０℃まで加熱し、撹拌しながら１時間保持した。 以下、実施例１と同様に処理して、錯体７．３９ｇを得た。 収率（エピマー混合物基準）は３９．６％、光学純度は９５．６％ｄｅであった。
【００４７】
［実施例４］
原料製造例で製造したエピマー混合物５ｇ（３８．１mmol）を反応容器中の水４０mLに懸濁させ、実施例２と同様に、３５％塩酸１．９８ｇ（１９．１mmol）加えた。 これに、（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＢＴＡ６．８３ｇ（１９．１mmol）をメタノール１０mLに溶解した液を滴下して加え、７０℃まで加熱し、撹拌しながら１時間保持した。 放冷後、２５℃においてさらに１時間撹拌したのち固液分離し、水１０mLで洗浄した。 得られた錯体は８．４７ｇであり、その収率（エピマー混合物基準）は４５．４％、光学純度は９５．４％ｄｅであった。
【００４８】
［実施例５］
原料製造例に示した方法により製造したエピマー混合物５０ｇ（３８０mmol）を、反応容器中の水３６０mLに懸濁させ、３５％塩酸８．０ｇ（７７mmol）を加えて撹拌し、スラリーとした。 次に、（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＢＴＡ６１．３ｇ（１７１mmol）をメタノール１００mLと水８０mLとの混合物に溶解した液を滴下した。 さらに、３５％塩酸１１．９ｇ（１１４mmol）を水５０mLで希釈して加えたのち、７０℃まで加熱し、この温度に１時間保持した。 反応液を放冷し、２５℃で１時間撹拌したのち、固液分離した。 固体を水１００mLで２回洗浄し、乾燥して得られた錯体は、８４．７ｇであった。 収率（エピマー混合物基準）は４５．５％、光学純度は９４．８％ｄｅであった。
【００４９】
錯体を濾過分離した母液および洗浄液をあわせ、メタノールを留去して濃縮したのち、濃縮液をメチル−ｔ−ブチルエーテル２００mLで抽出して、分割剤を除去した。 残った水溶液をさらに濃縮し、等電点（ｐＨ５．９４）に中和して、晶出するイソロイシンを回収した。
【００５０】
上述のようにして得た錯体８０．０ｇ（１６３mmol）を、２−プロパノール７２０mLと水８０mLとの混合液に入れ、還流下に１時間加熱したのち、冷却して２５℃で固液分離した。 ２−プロパノール８０mLで３回洗浄し、乾燥して、Ｄ−アロイソロイシンを白色結晶として得た。 収量１９．０ｇ、収率（錯体基準）８９．０％、光学純度９９．９％ｄｅであった。
【００５１】
Ｄ−アロイソロイシンを分離した濾液と洗浄液とを合せ、２−プロパノールを留去して濃縮し、残った液に、メタノール１００mLを加えて溶液とした。 この溶液には、（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＢＴＡが約５８ｇとイソロイシン少量とが含まれていて、次の光学分割サイクルに使用することができた。
【００５２】
［実施例６］
原料製造例で製造したエピマー混合物５ｇ（３８．１mmol）を、実施例１と同様に、反応容器中の水９０mLに懸濁させた。 これに、（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＴＴＡ７．３６ｇ（１９．０mmol）を加え、７０℃まで加熱して、撹拌しながら１時間保持した。反応の結果生じたスラリーを放置して冷却するにまかせ、２５℃において固液分離して、固体を水１０mLずつで２回洗浄した。 得られた白色結晶は９．２ｇであり、下記の分析データから、Ｄ−アロイソロイシン：（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＴＴＡ：水の１：１：１〜２の錯体と考えられる。 収率（エピマー混合物基準）は４４．３％、光学純度は９４．８％ｄｅであった。
【００５３】
この錯体の分析データを下に示す。 この結果から、アミノ酸とＤＴＴＡとの比は１：１であることがわかる。 水分分析値と元素分析との結果が一致しないが、１分子または２分子の水が結合していると推定される。
【００５４】
融点： １５７〜１６１℃
ＩＲ ＫＢｒペレット（cm-1）： 3526, 2966, 2924, 1717(S), 1609(S),
1546(m), 1259(S), 1176, 1123, 1108(S), 755(S).
1Ｈ−ＮＭＲ （270MHz,MeOH-d4） δ：０．９７（ｔ,３Ｈ，Ｊ＝４．０Hz）；
１．００（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝４．０Hz）； １．２６−１．４０（ｍ,１Ｈ）；
１．４３−１．５８（ｍ,１Ｈ）； ２．０３−２．１３（ｍ,１Ｈ）；
２．４２（ｓ，６Ｈ）； ３．７０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３．５MHz）；
４．８９（ｓ，１１Ｈ）； ５．９１（ｓ，２Ｈ）；
７．３１（ｄ，４Ｈ）； ８．０３（ｄ，４Ｈ）．
元素分析値：
測定値 Ｃ ５８．９％ Ｈ ６．１％ Ｎ ２．８％
計算値
（Ｃ26Ｈ31ＮＯ10・Ｈ2Ｏ） Ｃ ５８．３％ Ｈ ６．２％ Ｎ ２．６％
（Ｃ26Ｈ31ＮＯ10・２Ｈ2Ｏ） Ｃ ５６．４％ Ｈ ６．４％ Ｎ ２．５％
水分（Karl-Fischer法）： ６．４７％（２水和物 計算値６．５１％）。
【００５５】
上記の錯体８．０ｇをメタノール８０mLに加え、トリエチルアミン１．６ｇを添加して、還流下に１時間加熱した。 冷却し、２５℃において固液分離して、得られた固体をメタノール２mLで洗浄した。 得られた白色結晶（Ｄ−アロイソロイシン）は１．４８ｇであり、収率は７６．８％（錯体基準）、光学純度（ＨＰＬＣ）は９９．４％ｄｅであった。
【００５６】
【発明の効果】
前述のように、既知のＤ−アロイソロイシンの製造方法は、ラセミ体またはＬ−イソロイシンとＤ−アロイソロイシンとのエピマー混合物をＮ−アシル誘導体に導き、分割剤を用いた光学分割−加水分解を行なうか、または酵素による不斉加水分解という、煩雑な工程を経なければならなかった。
【００５７】
これに対し、本発明の方法によれば、Ｌ−イソロイシンを出発原料とし、そのエピメリ化と酒石酸誘導体との錯体の形成および形成された錯体の分解という、比較的簡単な操作によって、高い光学純度をもったＤ−アロイソロイシンを、高い収率で工業的に製造することができる。 アミノ酸類の光学分割において、このようにアミノ基またはカルボキシル基を保護することなく、そのまま分割剤で光学分割することのできる例は、きわめて限られている。 とくに、ＤＢＴＡやＤＴＴＡのような酒石酸誘導体を分割剤として直接分割を行なった例は、アスパラギン、リジンの２例しか報告されていない。 アラニン、バリン、ロイシンなどの中性脂肪族アミノ酸の直接分割は、酒石酸誘導体に限らず、他の分割剤を用いた例も知られていない。 このような状況のもとで、Ｌ−イソロイシンとＤ−アロイソロイシンとのエピマー混合物の直接分割を可能にした本発明は、画期的なものといえる。
【００５８】
Ｌ−イソロイシンは大量に製造されているから、容易に、かつ安価に入手することができる。 分割剤とするジアロイル−（２Ｓ，３Ｓ）−酒石酸もまた入手容易であり、その使用量はエピマー混合物に対しモル比０．５前後の少量で足りる上、錯体から高い回収率で回収でき、再使用可能である。
【００５９】
好ましい態様にあっては、錯体の製造に当たって、分割剤とともに少量の無機酸または有機酸とくに無機酸を添加することにより、溶媒の使用量を大幅に減らすことができ、生産性を著しく向上させることができる。
【００６０】
錯体の分解は、低級アルコール、好ましくは適量の水を加えた低級アルコールに錯体を加えるだけで、きわめて容易に実現し、目的とするＤ−アロイソロイシンを高収率で分離することができる。
【００６１】
エピマー混合物からＤ−アロイソロイシンを分離した後に残るＬ−イソロイシンは、再びエピメリ化して、原料として再度使用することができ、原料の有効な利用ができる。
【００６２】
このように、本発明は初めてＤ−アロイソロイシンの工業的な生産を実現したものであって、これにより、種々の医薬品、農薬などの生理活性物質をはじめとする、光学活性な機能性材料の利用の途が開かれた。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬とくに循環器系薬（たとえばＷＯ９４／２８，９０１）製造の中間体として有用な、Ｄ−アロイソロイシンの製造方法の改良に関する。 本発明はまた、その製造の過程で中間体として生成する新規な錯体をも包含する。
【０００２】
この明細書の記述においては、酒石酸およびその誘導体の立体配置に関してはＲＳ表示法を用いた。 これは、ＤＬ（またはｄｌ）表示では混乱を生じやすく、古い時代には同じ異性体を、ある研究者はＤ体とし、別の研究者はＬ体とした例があるからである。 アミノ酸に関しては、このような問題がないので、便宜的なＤＬ表示によった。
【０００３】
【従来の技術】
Ｄ−アロイソロイシンすなわち式IIの（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸は、
【０００４】
【化２】
必須アミノ酸の一種であるＬ−イソロイシンの立体異性体であるが、これまで工業的に実施可能な製造方法は知られていないため、きわめて高価である上に、大量に入手することは困難であった。
【０００６】
既知の製造方法のうち有力なものは２種あって、一つはアロイソロイシンのラセミ体を光学分割することであり、いま一つは式IIIのＬ−イソロイシン
【０００７】
【化３】
をエピメリ化して得られるエピマー混合物から、Ｄ−アロ体を分離することである［たとえば、金子武夫編『アミノ酸工業−合成と利用』講談社サイエンティフィック（1973）p.133 を参照］。 ラセミ体の分割は、Ｎ−アセチル誘導体をキニンを分割剤として実施できることが知られている［W. A. Huffmann, A. W. Ingersoll,Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．, 73, 3366 (1951) ］が、この方法ではＮ−アセチル体に誘導することが必要である上に、ラセミ体の入手からして容易ではない。
【０００９】
これに対し、大量に生産されているＬ−イソロイシンのエピメリ化は、比較的容易に実施できる［たとえば、田辺製薬の特公昭６３−５５５０５号］。 しかし、既知のエピマー混合物の分割方法は、いずれもエピマー混合物を誘導体とした上で分割するものであって、エピマー混合物をそのまま分割する方法は知られていない。 すなわち、Ｎ−フォルミル体をメチルエチルケトンから再結晶する方法［Dow Chemical, Ｂｒｉｔ.７０４９８３ (1954)］、エピマー混合物をＺ−化またはＢｏｃ−化し、光学活性α−フェネチルアミンとの塩として溶解度差で分離する方法［G. Flouret, S. H. Nagasawa, Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． 40, 2635 (1975)］、Ｎ−アセチル体を酵素を用いて不斉加水分解することによりＬ−イソロイシンを除去し、残ったＮ−アセチル−Ｄ−アロイソロイシンを取得する方法［P. Lloyd-Williams et al., Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．, Perkin Trans. I, vol. 1994, 1969］などが報告されているが、これらの方法によるときは、いずれにしても分割生成物が誘導体として得られるのであって、所望の光学活性体に至るまでには、さらに置換基の除去などの工程を必要とし、煩雑で、実用的な製造方法とはいえない。
【００１０】
一方、アミノ酸の光学分割はよく研究されているが、Ｎ−アシル体またはエステルなどの誘導体にして分割することが多く、そのままで光学分割剤とのジアステレオマー塩として分割する例は少ない。 光学分割剤としては、酸性の強いスルフォン酸類、酒石酸あるいはマンデル酸を使用する例がいくつか知られているが、ロイシン、イソロイシンなどの中性脂肪族アミノ酸での成功例はない。
【００１１】
中性アミノ酸すなわちアミノ基とカルボキシル基以外の官能基をもたないアミノ酸をそのエステルに誘導して、ジベンゾイル酒石酸またはその置換誘導体を分割剤として光学分割した例は、いくつか知られている。 たとえば、アラニンのベンジルエステルは（２Ｒ，３Ｒ）−ジベンゾイル酒石酸によって分割され、Ｄ−アラニンとの塩が難溶性塩として析出する［W. Langenbeck, O. Herbst, Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．, 86, 1524(1953)］。 ロイシンのエチルエステルでは、これと同様に、Ｌ−エステルと（２Ｒ，３Ｒ）−ジベンゾイル酒石酸との塩が析出する［W. Langenbeck, G. Zimmermann, Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．, 84,524(1951); G. Losse, H.Jeschkeit, Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．, 90,1275(1957)］。 保護基を与えてないアミノ酸類を、光学分割剤としてジベンゾイル酒石酸を用いて分割した例としては、リジンの分割［F. J. Kearley, A. W. Ingersoll, Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．, 73, 5783(1951)］とアスパラギンの分割［E. Fogassy, M. Acs, J. Gressay, Ｐｅｒｉｏｄｉｃａ Ｐｏｌｙｔｅｃｈｎｉｃａ, 20,179 (1976)］が報告されている。 しかし、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンなどの中性脂肪族アミノ酸をエステルに誘導せず直接、ジベンゾイル酒石酸またはその置換誘導体によって光学分割することは試みられていなかった。
【００１２】
発明者らは、Ｌ−イソロイシンをエピメリ化して得られるエピマー混合物の光学分割によってＤ−アロイソロシンを製造する方法の改良を意図して研究し、エピマー混合物を誘導体に変えることなくそのまま光学分割する方法を探索した結果、驚くべきことに、式Ｉで表される（２Ｓ，３Ｓ）−酒石酸のＯ，Ｏ’−ジアロイルエステル類が、水、またはメタノール、エタノールなどの低級アルコール類、またはそれらの混合溶液中で、Ｄ−アロイソロイシンと難溶性の錯体をつくって析出し、Ｌ−イソロイシンと容易に分離できることを見出した。
【００１３】
【化４】
式Ｉで表される化合物のＬ−イソロイシンとの錯体は、Ｄ−アロイソロイシンとの錯体に比べて溶解度が著しく高く、したがって光学純度の高いＤ−アロイソロイシンとの錯体を固液分離によって取得し、ほぼ定量的といってもよいくらいの収率で単離することができる。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記した発明者らの新しい知見を活用し、Ｌ−イソロイシンとＤ−アロイソロイシンとのエピマー混合物を誘導体に変換することなく直接光学分割することが可能であり、したがって簡単な工程で、しかも高収率かつ高純度でＤ−アロイソロイシンを取得することのできる方法を提供することにある。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
本発明のＤ−アロイソロイシンの製造方法は、Ｌ−イソロイシンとＤ−アロイソロイシンとのエピマー混合物に、溶媒中で、式Ｉで示される（２Ｓ，３Ｓ）−酒石酸誘導体を作用させ、
【００１７】
【化５】
（式中、Ｒは水素原子、Ｃ1−Ｃ3の低級アルキル基、低級アルコキシ基、塩素原子、臭素原子またはニトロ基を表し、ｎは０，１または２である。）
析出するＤ−アロイソロイシンと式Ｉで示される化合物との錯体を溶液から分離し、分離した固体の錯体を分解してＤ−アロイソロイシンを単離することからなる。
【００１９】
上記した、本発明のＤ−アロイソロイシンの製造に際して生成する中間体である、式Ｉの化合物とＤ−アロイソロイシンとの錯体もまた、本発明の一部を構成する。
【００２０】
得られた式Ｉの化合物とＤ−アロイソロイシンとの錯体は、メタノール、エタノールなどの低級アルコールに加えるだけで、分割剤である酒石酸−Ｏ，Ｏ’−ジアロイルエステルを分離することが可能であって、この操作により高純度のＤ−アロイソロイシンが結晶として析出するから、簡単な精製操作によって純品とすることができる。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明の方法において出発原料として使用するＬ−イソロイシンとＤ−アロイソロイシンとからなるエピマー混合物は、工業的に入手可能なＬ−イソロイシンを常法により異性化することによって得られる。 イソロイシンにはアミノ基が結合している２−位とメチル基が結合している３−位と、２個の不斉炭素原子が存在するが、３−位の不斉炭素原子は通常の条件ではまったく異性化せず、２−位の不斉炭素原子だけが異性化して、Ｄ−アロイソロイシンとのエピマー混合物が生成する。 この異性化すなわちエピメリ化には、光学活性アミノ酸類をラセミ化するときに常用される、すべての方法が採用できる。 具体的には、酸または塩基触媒と混合して加熱すること、中性で必要に応じて加圧を行い加熱すること、などである。 イソロイシンの異性化は比較的遅いので、サリチルアルデヒドなどのアルデヒドの存在下に加熱して、シッフ塩基を経由して異性化する方法が実用的である。
【００２２】
このような異性化すなわちエピメリ化はすでに報告されており（前掲特公昭６３−５５５０５号）、イソロイシンを氷酢酸中で触媒量のサリチルアルデヒドと１００℃に１時間加熱すると、９３％のエピメリ化が起こるという（同じ反応条件下でもアルデヒドが存在しないと、エピメリ化率は４％に過ぎない）。 この方法の難点は、エピメリ化により得られる反応液からエピマー混合物を分離するのが困難なことにある。 この問題の解決策として、発明者らは、エピメリ化反応を行なう溶媒として、芳香族炭化水素または水に対する溶解度が比較的低い不活性溶剤を用いるとよいことを見出した。 このような溶媒を使用し、反応後に冷却して晶出するアミノ酸混合物を濾別すれば、溶剤で洗浄するだけで高純度のエピマー混合物を良好な収率で取得することができる。
【００２３】
分割剤として使用する、式Ｉで表した（２Ｓ，３Ｓ）−酒石酸のＯ，Ｏ’−ジアロイルエステルの具体例は、ジベンゾイル酒石酸、ジ（ｐ−トルオイル）ベンゾイル酒石酸、ジ（３，４−ジメチルベンゾイル）酒石酸、ジ（２−クロロベンゾイル）酒石酸などである。 これらの化合物は、常法にしたがって（２Ｓ，３Ｓ）−酒石酸を対応する安息香酸または置換安息香酸の塩化物または無水物とともに加熱し、生成するジアロイル酒石酸無水物を加水分解することによって、容易に合成することができる［C. L. Butler, L. H. Cretcher, Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．, 55, 2605(1933)；東レ，特開平７−１３８２０６号］。 これらの酒石酸誘導体のうち、とくに有用なものは、工業的に入手が容易なジベンゾイル体（Ｒ＝Ｈ，以下「ＤＢＴＡ」と略称する）および（ｐ−トルオイル）体（Ｒ＝ｐ−Ｍｅ，ｎ＝１，以下「ＤＴＴＡ」と略称する）である。
【００２４】
エピマー混合物に対する分割剤である酒石酸誘導体の使用量は、モル比にして０．１ないし０．７の範囲から選ぶ。 これは、後に述べるように、Ｄ−アロイソロイシンは（２Ｓ，３Ｓ）−酒石酸のＯ，Ｏ’−ジアロイルエステル類と１：１の錯体を形成するからである。 酒石酸誘導体のモル比が低ければ、晶出する錯体の量が減少して収率が低下する。 一方、モル比が０．６を超えると、酒石酸誘導体とＬ−イソロイシンとの錯体が晶出しやすくなり、その結果、得られるＤ−アロイソロイシンの光学純度が低下する。 このようなわけで、分割剤の使用量の好ましい範囲は、エピマー混合物に対するモル比にして０．３〜０．５、さらに好ましくは０．４〜０．５である。 この条件で晶出する錯体中のＤ−アロイソロイシンの光学純度は９０％ｄｅ以上であって、９７〜９８％ｄｅに達することもある。
【００２５】
錯体の晶出に当たっては、分割剤である酒石酸誘導体に加えて、アキラルな酸を系に添加すると、さらに好ましい結果が得られる。 エピマー混合物に対してモル比０．０５〜０．７、好ましくは０．４〜０．６のアキラル酸を添加することによって、晶出するＤ−アロイソロイシンと酒石酸誘導体との錯体の光学純度が向上し、かつ、必要な溶媒の量を大幅に減らすことができる。 アキラルな酸としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸およびギ酸、酢酸、プロピオン酸などの有機酸が使用できる。 無機酸とくに塩酸が好ましい。
【００２６】
光学活性な酸またはアミン類を分割剤として使用しジアステレオマー塩を形成させる光学分割において、ラセミ体と当量の分割剤を使用せず、当量より少ない量の分割剤と、不足分を埋め合わせて全体を中和する量のアキラルな酸または塩基を使用することは広く行なわれており、Pope and Peachey 法と呼ばれている［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．, 75,1066 (1899)］。 本発明のこの態様も、外見上はその一例と理解されそうであるが、アミノ酸エピマー１モルと二塩基酸である酒石酸誘導体１モルとが結合して難溶性の錯体を形成し、この錯体自体が酸性であって中和されていないところへ、さらに余分な酸を加えるのであるから、単純に既知の方法と同一視することはできない。
【００２７】
錯体形成の媒体としては、水、低級アルコールまたはそれらの混合物が、好適に使用できる。 低級アルコールの例としては、メタノール、エタノール、１−および２−プロパノールが挙げられる。 水だけを溶媒として用いても、錯体の収率およびＤ−アロイソロイシンの光学純度に関する限り良好な結果が得られるが、比較的大量の溶媒を必要とする。 この点で、水に若干のメタノールを加えた混合溶媒を用いると、溶媒量を２／３から１／２まで減らすことができて、効率の点で有利である。 水−メタノール系溶媒を使用して生成した錯体は、結晶の濾過が容易であるという点でも好都合である。 メタノールは、混合溶媒中１０〜３０重量％を占める量が適当である。 １０％に満たない少量では、溶媒使用量が少なくて済むという効果が乏しいし、３０％を超える大量になると、錯体の収率が低下する。
【００２８】
エピマー混合物、酒石酸誘導体および溶媒の混合、さらにアキラル酸を添加する場合はその混合も含めて、錯体を形成する系の準備は、任意の順序で行なうことができるが、分割剤である酒石酸誘導体は水に対する溶解度が低く、かつ強酸性では加水分解されやすい。 そこで、まずエピマー混合物を溶媒に入れ、添加する場合はアキラル酸の一部をここで加えて溶解して置き、これに分割剤を、直接、または好ましくは低級アルコールの溶液とした上で加え、全体を混合してから、残りのアキラル酸を加えて所定の組成とすることが好ましい。 このとき、均一な溶液を形成する必要はなく、固体が一部懸濁した状態であっても差し支えない。
【００２９】
このようにして用意した組成物（溶液または懸濁液）を、よく撹拌する。 このとき加熱することが、高品質のものを安定して得る上で好ましい。 加熱したのちは徐冷して、室温またはそれ以下の温度とし、錯体を十分に晶出させる。 濾過・遠心分離などの方法によって結晶を分離取得する。
【００３０】
この錯体は、後記する実施データに示すように、元素分析および 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから、アミノ酸と分割剤とが１：１の比で含まれている。 水分の分析値（Karl-Fischer法による）から、分割剤の種類によってはアミノ酸に対し１〜２個の水分子が結合していることもわかった。 すなわち、分割剤として非置換のＤＢＴＡを使用すると無水の錯体が得られ、ｐ−メチル基で置換されたＤＴＴＡを使用すると、１〜２分子の水が結合している。
【００３１】
錯体中のＤ−アロイソロイシンと酒石酸誘導体との結合の様式は、アルコール中で容易に分解することからみて、通常のジアステレオマー塩のそれよりも弱いと解される。 Fogassy らは、脂環式アミン類とＤＢＴＡとのジアステレオマー塩について研究し、その結合が典型的なイオン結合か、それとも水素結合などの緩やかな結合であるのかを、赤外吸収スペクトルにより判定することを提唱している［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ, 52(5), 1637-42(1996)］。 それによれば、イオン結合が存在する場合はイオン化したアミノ基の吸収が3400〜2500cm-1に、またカルボキシル基の吸収が1610〜30cm-1および1320〜80cm-1に現れるのに対し、イオン結合がない場合は3400cm-1付近にアミノ基の吸収が、また1720cm-1付近にカルボキシル基の強い吸収が現れる。
【００３２】
本発明の錯体は、Fogassy らが研究した脂環式アミン類との錯体ではなくアミノ酸との錯体であり、アミノ酸自身がカルボキシル基をもち、分子内塩を形成している可能性があり、錯体の結合様式を赤外吸収スペクトルに基づいて判定することは困難である。 本発明の錯体においては、アミノ基１個に対しカルボキシル基が３個もあり、イオン的にはまったく中和されない組成である。 このことと、錯体をアルコールに入れると簡単に分解することから、イオン結合で強く結ばれた塩ではなく、水素結合などで弱く結ばれた錯体である可能性が高い。
【００３３】
錯体分離後の母液にはＬ−イソロイシンが溶解しているので、これを回収して前述の方法でエピメリ化し、再使用する。 具体的には、溶媒にアルコールを加えた場合は加熱してアルコール分を蒸発除去したのち、酸性にして適宜の有機溶剤で抽出し、水に対し難溶性の分割剤すなわち酒石酸誘導体を分離する。 残った水溶液を等電点まで中和することにより、イソロイシンが晶出する。
【００３４】
前述のようにして分離した錯体の結晶から目的とする光学活性Ｄ−アロイソロイシンを取得するには、常法に従うとすれば、錯体を酸性水溶液に入れてアミノ酸を溶解し、水に対し難溶性の酒石酸誘導体を水と混和しない有機溶剤で抽出分離したのち、アミノ酸の酸性水溶液を中和してｐＨが等電点になるようにし、晶出するＤ−アロイソロイシンを固液分離することになる。 分割剤の溶媒抽出に次ぐアミノ酸の分離には、イオン交換を利用することもできる。
【００３５】
ところが、本発明の錯体は、上述したように分解しやすい物質であって、メタノール、エタノール、イソプロパノールのような極性の強い溶剤に加えるという簡単な操作で、分割剤の酒石酸誘導体が溶解し、Ｄ−アロイソロイシンが晶出しておのずから分離するという好都合な性質を示す。 この分離を確実に行なうためには、アルコールによく溶けるトリエチルアミンなどの塩基を、アミノ酸に対し１〜２当量添加するとよい。 より効果的な方法は、アルコールに水を２〜２０％含有させた溶剤を使用することである。 約１０％の水を含むイソプロパノールを使用したとき、分割剤である酒石酸誘導体をほとんど含まない、光学純度の高いＤ−アロイソロイシンを、錯体に対し９０％以上の回収率で単離できることがわかった。 このようにして得られるアミノ酸の光学純度は錯体中のアミノ酸のそれより高く、分解−晶出の操作それ自体に精製効果が認められる。
【００３６】
錯体を分解するための溶剤としては、上記の低級アルコール以外にも、酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類など、極性の大きい溶剤を使用することができる。 いずれも、水を５〜１０％添加して使用することが好ましい。
【００３７】
錯体を分解して晶出するアミノ酸を分離した後の母液には、分割剤である酒石酸誘導体が、少量のアミノ酸とともに溶解している。 この母液を濃縮して溶剤を蒸発除去すれば、分割剤が固体として残る。 これはそのまま、または必要により精製した後、次の錯体生成サイクルに使用することができる。
【００３８】
【実施例】
以下の実施例におけるエピマー混合物およびＤ−アロイソロイシンの光学純度の測定は、ＨＰＬＣにより、下記の条件で行なった：
カラム： ダイセル Chiralpak ＭＡ(＋) ０．４６φｘ５cm
移動相： ２mmol ＣｕＳＯ4＋ＭｅＯＨ (８５：１５)
流 量： ０．５mL/min.
カラム温度：３０℃
検出器： 日本分光ＵＶ−９７５ 波長２５４nm。
【００３９】
［原料製造例］
反応容器にＬ−イソロイシン６０．０ｇ（０．４５mol）、トルエン３００mL、氷酢酸１１０．０ｇ（１．８mol）、サリチルアルデヒド１１．２ｇ（０．０９mol）を装入し、撹拌しながら、還流下（１０４℃）に３時間加熱した。 室温まで冷却し、析出した固体を濾過分離して、トルエン３０mLずつで３回洗浄したのち乾燥して、５４．０ｇのエピマー混合物を得た。
【００４０】
出発原料のＬ−イソロイシンに対する収率９０％、ＨＰＬＣによるエピマー組成（Ｌ−イソロイシン：Ｄ−アロイソロイシン）は４９：５１ないし５１：４９であって、完全にエピメリ化していた。
【００４１】
［実施例１］
原料製造例で製造したエピマー混合物５ｇ（３８．１mmol）を、反応容器中の水９０mLに懸濁させた。 これに（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＢＴＡ６．８３ｇ（１９．１mmol）を加え、７０℃まで加熱して、撹拌しながら１時間保持した。 反応の結果生じたスラリーを放置して冷却するにまかせ、２５℃において固液分離して、固体を水１０mLずつで２回洗浄した。 Ｄ−アロイソロイシンと（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＢＴＡとの１：１錯体７．７７ｇを、白色結晶として得た。 収率（エピマー混合物基準）は４１．７％、光学純度は９５．６％ｄｅであった。
【００４２】
この錯体の分析結果を下に示す：
融点： １７５．５〜１７６．５℃
ＩＲ ＫＢｒペレット（cm-1）： 3156, 2972, 2942, 2882, 1733(S),
1692(S), 1601(m), 1528(m), 1320, 1266(S), 1118(S), 719(S)
1Ｈ−ＮＭＲ （270MHz,MeOH-d4） δ：０．９７（ｔ,３Ｈ，Ｊ＝４．０Hz）；
１．００（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝４．０Hz）； １．２４−１．４０（ｍ,１Ｈ）；
１．４３−１．５９（ｍ,１Ｈ）； ２．０１−２．１４（ｍ,１Ｈ）；
３．７１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３．５Hz）； ４．９０（ｓ，７．５Ｈ）；
５．９４（ｓ，２Ｈ）； ７．５０（ｔ，４Ｈ）；
７．６４（ｍ，２Ｈ）； ８．１（ｍ，４Ｈ）．
元素分析値：
測定値 Ｃ ５９．０％ Ｈ ５．６％ Ｎ ３．１％
計算値（Ｃ24Ｈ27ＮＯ10） Ｃ ５８．９％ Ｈ ５．６％ Ｎ ２．９％
水分（Karl-Fischer法）：０．５３％（１水和物 計算値３．５５％）。
【００４３】
２−プロパノール２７mLと水３mLとの混合液を用意し、これに上記の錯体３ｇを加えた。 加熱して１時間還流させたのち冷却し、２５℃において固液分離して、得られた固体を２−プロパノール４mLで３回洗浄した。 Ｄ−アロイソロイシン０．７１ｇを白色結晶として得た。 収率は８８．３％（錯体基準）、光学純度（ＨＰＬＣ）は１００％ｄｅであった。
【００４４】
［実施例２］
原料製造例で製造したエピマー混合物５ｇ（３８．１mmol）を、反応容器中の水４９mLに懸濁させ、３５％塩酸１．９８ｇ（１９．１mmol）加えた。 次に、実施例１と同様に、（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＢＴＡ６．８３ｇ（１９．１mmol）を加えて７０℃まで加熱し、撹拌しながら１時間保持した。 以下、実施例１と同様に処理して、Ｄ−アロイソロイシンと（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＢＴＡとの１：１錯体８．２１ｇを、白色結晶として得た。 収率（エピマー混合物基準）は４４．０％、光学純度は９６．２％ｄｅであった。
【００４５】
２−プロパノール７２mLと水８mLとの混合液に上記の錯体８．０ｇを加えて、実施例１と同様に、錯体の分解を行なった。 得られたＤ−アロイソロイシンは１．９０ｇ、その収率は８８．４％（錯体基準）、光学純度（ＨＰＬＣ）は１００％ｄｅであった。
【００４６】
［実施例３］
原料製造例で製造したエピマー混合物５ｇ（３８．１mmol）を、反応容器中の水７５mLに懸濁させ、これに、メタノール１０mLに（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＢＴＡ６．８３ｇ（１９．１mmol）を溶解した溶液を滴下して加えたのち７０℃まで加熱し、撹拌しながら１時間保持した。 以下、実施例１と同様に処理して、錯体７．３９ｇを得た。 収率（エピマー混合物基準）は３９．６％、光学純度は９５．６％ｄｅであった。
【００４７】
［実施例４］
原料製造例で製造したエピマー混合物５ｇ（３８．１mmol）を反応容器中の水４０mLに懸濁させ、実施例２と同様に、３５％塩酸１．９８ｇ（１９．１mmol）加えた。 これに、（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＢＴＡ６．８３ｇ（１９．１mmol）をメタノール１０mLに溶解した液を滴下して加え、７０℃まで加熱し、撹拌しながら１時間保持した。 放冷後、２５℃においてさらに１時間撹拌したのち固液分離し、水１０mLで洗浄した。 得られた錯体は８．４７ｇであり、その収率（エピマー混合物基準）は４５．４％、光学純度は９５．４％ｄｅであった。
【００４８】
［実施例５］
原料製造例に示した方法により製造したエピマー混合物５０ｇ（３８０mmol）を、反応容器中の水３６０mLに懸濁させ、３５％塩酸８．０ｇ（７７mmol）を加えて撹拌し、スラリーとした。 次に、（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＢＴＡ６１．３ｇ（１７１mmol）をメタノール１００mLと水８０mLとの混合物に溶解した液を滴下した。 さらに、３５％塩酸１１．９ｇ（１１４mmol）を水５０mLで希釈して加えたのち、７０℃まで加熱し、この温度に１時間保持した。 反応液を放冷し、２５℃で１時間撹拌したのち、固液分離した。 固体を水１００mLで２回洗浄し、乾燥して得られた錯体は、８４．７ｇであった。 収率（エピマー混合物基準）は４５．５％、光学純度は９４．８％ｄｅであった。
【００４９】
錯体を濾過分離した母液および洗浄液をあわせ、メタノールを留去して濃縮したのち、濃縮液をメチル−ｔ−ブチルエーテル２００mLで抽出して、分割剤を除去した。 残った水溶液をさらに濃縮し、等電点（ｐＨ５．９４）に中和して、晶出するイソロイシンを回収した。
【００５０】
上述のようにして得た錯体８０．０ｇ（１６３mmol）を、２−プロパノール７２０mLと水８０mLとの混合液に入れ、還流下に１時間加熱したのち、冷却して２５℃で固液分離した。 ２−プロパノール８０mLで３回洗浄し、乾燥して、Ｄ−アロイソロイシンを白色結晶として得た。 収量１９．０ｇ、収率（錯体基準）８９．０％、光学純度９９．９％ｄｅであった。
【００５１】
Ｄ−アロイソロイシンを分離した濾液と洗浄液とを合せ、２−プロパノールを留去して濃縮し、残った液に、メタノール１００mLを加えて溶液とした。 この溶液には、（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＢＴＡが約５８ｇとイソロイシン少量とが含まれていて、次の光学分割サイクルに使用することができた。
【００５２】
［実施例６］
原料製造例で製造したエピマー混合物５ｇ（３８．１mmol）を、実施例１と同様に、反応容器中の水９０mLに懸濁させた。 これに、（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＴＴＡ７．３６ｇ（１９．０mmol）を加え、７０℃まで加熱して、撹拌しながら１時間保持した。反応の結果生じたスラリーを放置して冷却するにまかせ、２５℃において固液分離して、固体を水１０mLずつで２回洗浄した。 得られた白色結晶は９．２ｇであり、下記の分析データから、Ｄ−アロイソロイシン：（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＴＴＡ：水の１：１：１〜２の錯体と考えられる。 収率（エピマー混合物基準）は４４．３％、光学純度は９４．８％ｄｅであった。
【００５３】
この錯体の分析データを下に示す。 この結果から、アミノ酸とＤＴＴＡとの比は１：１であることがわかる。 水分分析値と元素分析との結果が一致しないが、１分子または２分子の水が結合していると推定される。
【００５４】
融点： １５７〜１６１℃
ＩＲ ＫＢｒペレット（cm-1）： 3526, 2966, 2924, 1717(S), 1609(S),
1546(m), 1259(S), 1176, 1123, 1108(S), 755(S).
1Ｈ−ＮＭＲ （270MHz,MeOH-d4） δ：０．９７（ｔ,３Ｈ，Ｊ＝４．０Hz）；
１．００（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝４．０Hz）； １．２６−１．４０（ｍ,１Ｈ）；
１．４３−１．５８（ｍ,１Ｈ）； ２．０３−２．１３（ｍ,１Ｈ）；
２．４２（ｓ，６Ｈ）； ３．７０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３．５MHz）；
４．８９（ｓ，１１Ｈ）； ５．９１（ｓ，２Ｈ）；
７．３１（ｄ，４Ｈ）； ８．０３（ｄ，４Ｈ）．
元素分析値：
測定値 Ｃ ５８．９％ Ｈ ６．１％ Ｎ ２．８％
計算値
（Ｃ26Ｈ31ＮＯ10・Ｈ2Ｏ） Ｃ ５８．３％ Ｈ ６．２％ Ｎ ２．６％
（Ｃ26Ｈ31ＮＯ10・２Ｈ2Ｏ） Ｃ ５６．４％ Ｈ ６．４％ Ｎ ２．５％
水分（Karl-Fischer法）： ６．４７％（２水和物 計算値６．５１％）。
【００５５】
上記の錯体８．０ｇをメタノール８０mLに加え、トリエチルアミン１．６ｇを添加して、還流下に１時間加熱した。 冷却し、２５℃において固液分離して、得られた固体をメタノール２mLで洗浄した。 得られた白色結晶（Ｄ−アロイソロイシン）は１．４８ｇであり、収率は７６．８％（錯体基準）、光学純度（ＨＰＬＣ）は９９．４％ｄｅであった。
【００５６】
【発明の効果】
前述のように、既知のＤ−アロイソロイシンの製造方法は、ラセミ体またはＬ−イソロイシンとＤ−アロイソロイシンとのエピマー混合物をＮ−アシル誘導体に導き、分割剤を用いた光学分割−加水分解を行なうか、または酵素による不斉加水分解という、煩雑な工程を経なければならなかった。
【００５７】
これに対し、本発明の方法によれば、Ｌ−イソロイシンを出発原料とし、そのエピメリ化と酒石酸誘導体との錯体の形成および形成された錯体の分解という、比較的簡単な操作によって、高い光学純度をもったＤ−アロイソロイシンを、高い収率で工業的に製造することができる。 アミノ酸類の光学分割において、このようにアミノ基またはカルボキシル基を保護することなく、そのまま分割剤で光学分割することのできる例は、きわめて限られている。 とくに、ＤＢＴＡやＤＴＴＡのような酒石酸誘導体を分割剤として直接分割を行なった例は、アスパラギン、リジンの２例しか報告されていない。 アラニン、バリン、ロイシンなどの中性脂肪族アミノ酸の直接分割は、酒石酸誘導体に限らず、他の分割剤を用いた例も知られていない。 このような状況のもとで、Ｌ−イソロイシンとＤ−アロイソロイシンとのエピマー混合物の直接分割を可能にした本発明は、画期的なものといえる。
【００５８】
Ｌ−イソロイシンは大量に製造されているから、容易に、かつ安価に入手することができる。 分割剤とするジアロイル−（２Ｓ，３Ｓ）−酒石酸もまた入手容易であり、その使用量はエピマー混合物に対しモル比０．５前後の少量で足りる上、錯体から高い回収率で回収でき、再使用可能である。
【００５９】
好ましい態様にあっては、錯体の製造に当たって、分割剤とともに少量の無機酸または有機酸とくに無機酸を添加することにより、溶媒の使用量を大幅に減らすことができ、生産性を著しく向上させることができる。
【００６０】
錯体の分解は、低級アルコール、好ましくは適量の水を加えた低級アルコールに錯体を加えるだけで、きわめて容易に実現し、目的とするＤ−アロイソロイシンを高収率で分離することができる。
【００６１】
エピマー混合物からＤ−アロイソロイシンを分離した後に残るＬ−イソロイシンは、再びエピメリ化して、原料として再度使用することができ、原料の有効な利用ができる。
【００６２】
このように、本発明は初めてＤ−アロイソロイシンの工業的な生産を実現したものであって、これにより、種々の医薬品、農薬などの生理活性物質をはじめとする、光学活性な機能性材料の利用の途が開かれた。
Claims (8)
- Ｌ−イソロイシンとＤ−アロイソロイシンとのエピマー混合物に、溶媒中で、式Ｉで示される（２Ｓ，３Ｓ）−酒石酸誘導体を光学分割剤として作用させ、
生成したＤ−アロイソロイシンと式Ｉで示される化合物との錯体を析出させ、溶液から分離し、分離した固体の錯体を分解してＤ−アロイソロイシンを単離することからなるＤ−アロイソロイシンの製造方法。 - 式ＩのＲが、水素原子であるか、またはｐ−位に置換したメチル基（ｎ＝１）である酒石酸誘導体を使用して実施する請求項１のＤ−アロイソロイシンの製造方法。
- 溶媒として、水もしくは低級アルコール類、またはこれらの混合物を使用して錯体を生成させる請求項１のＤ−アロイソロイシンの製造方法。
- エピマー混合物１モルに対し、式１で示される化合物０．１〜０．７モルを作用させて錯体を生成させる請求項１のＤ−アロイソロイシンの製造方法。
- エピマー混合物１モルに対し、式Ｉで示される化合物０．１〜０．７モルを作用させ、かつ無機酸０．０５〜０．７当量を添加して実施する請求項１のＤ−アロイソロイシンの製造方法。
- 錯体の分解によるＤ−アロイソロイシンの単離を、錯体を低級アルコール中に入れて、光学分割剤である酒石酸誘導体だけを溶解させ、Ｄ−アロイソロイシンは固体のまま残すことにより実施する請求項１のＤ−アロイソロイシンの製造方法。
- 低級アルコールとしてイソプロパノールをえらび、これに２〜２０重量％の水を添加して使用する請求項６のＤ−アロイソロイシンの製造方法。
- Ｄ−アロイソロイシンと、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物との錯体。
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