WO2010143409A1 - 光学活性チアゾリルアラニン誘導体およびその塩の製造方法 - Google Patents

光学活性チアゾリルアラニン誘導体およびその塩の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2010143409A1
WO2010143409A1 PCT/JP2010/003791 JP2010003791W WO2010143409A1 WO 2010143409 A1 WO2010143409 A1 WO 2010143409A1 JP 2010003791 W JP2010003791 W JP 2010003791W WO 2010143409 A1 WO2010143409 A1 WO 2010143409A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
derivative
optically active
salt
acid
Prior art date
Application number
PCT/JP2010/003791
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
泉田将司
村尾博
諸島忠
Original Assignee
株式会社カネカ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 株式会社カネカ filed Critical 株式会社カネカ
Priority to JP2011518300A priority Critical patent/JP5981719B2/ja
Publication of WO2010143409A1 publication Critical patent/WO2010143409A1/ja

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active thiazolyl alanine derivative and a salt thereof.
  • Optically active thiazolylalanine is known as a pharmacological equivalent of histidine, which is an essential amino acid for humans, and is a useful compound as an intermediate for pharmaceuticals and the like.
  • Non-patent Document 1 Enzymatic resolution method ⁇ Method of synthesizing N-benzyloxycarbonyl-thiazolylanine using lipase to resolve N-benzyloxycarbonyl-thiazolylanine ester
  • Patent Document 2 A method for synthesizing thiazolylalanine by splitting N-acetyl-thiazolylalanine using L-aminoacylase (Patent Document 1) ⁇ Method of cleaving N-acetyl-thiazolylalanine using protease (Patent Document 2) 2) A method of synthesizing from a natural amino acid to 2-hydroxy-3-thiazolylacrylic acid by transamination reaction using aminotransferase (Patent Document 3) 3) Method of synthesizing from aspartic acid (Non-patent Document 2)
  • the methods 1) and 2) use a large amount of water as a medium for the enzyme reaction and have low productivity.
  • the method 3) uses inexpensive aspartic acid as a raw material, but is explosive and uses highly toxic diazomethane for the carbon increase reaction, which is not suitable for industrial production.
  • the present application provides a method for producing a high-quality optically active thiazolylalanine derivative and a salt thereof that are economically advantageous and suitable for industrial production, without using dangerous reagents. For the purpose.
  • an optically active thiazolylanine derivative having a desired configuration can be optically resolved by using preferential crystallization.
  • the optically active thiazolylanine derivative can be diastereomer salt with an optical resolution agent, and the optically active thiazolylanine derivative salt having a desired configuration can be crystallized for efficient optical resolution.
  • the present inventors have found that an isomer having a configuration opposite to that of the desired compound is advanced during the optical resolution by crystallization so that it can be converted into a thiazolylanine derivative having the desired configuration.
  • an efficient method for isolating the optically active thiazolyl alanine derivative has been established, and the present invention has been completed.
  • R 4 represents a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxy group, or an optionally substituted amino group.
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom or substituted. A monovalent organic group that may be substituted, or a divalent organic group that may be substituted together with each other).
  • formula (2) having the desired configuration:
  • Optically active thiazolylanine crystallizing a salt of an optically active thiazolylanine derivative represented by The present invention relates to a method for producing a derivative salt.
  • R 1 represents a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxy group, or an optionally substituted amino group.
  • R 2 and R 3 each independently represents: An optically active thiazolyl represented by a hydrogen atom or a monovalent organic group which may be substituted, or a divalent organic group which may be substituted together.
  • the present invention also relates to a method for producing an alanine derivative.
  • 2nd invention of this application is the acid in the said aqueous solution by mixing the aqueous solution of the optically active thiazolyl alanine derivative represented by the said Formula (1) containing an acid or a base, and a base or an acid.
  • the present invention relates to a crystallization method of an optically active thiazolylanine derivative (1), wherein the optically active thiazolylanine derivative (1) is precipitated from the solution while neutralizing the base and converting it into a water-soluble salt. .
  • the high-quality optically active thiazolylanine derivative (1) can be industrially advantageously produced conveniently and efficiently.
  • the optical purity of the optically active thiazolylanine derivative (1) can be expected to be 95% ee or higher, preferably 97% ee or higher, more preferably 98% ee or higher, and still more preferably 99% ee or higher.
  • the first invention of the present application will be described.
  • the first invention is roughly divided into the following two steps.
  • Second Step Salt with the optically active thiazolyl alanine derivative (2) is demineralized, and the following formula (1):
  • * represents an optically active point
  • R 1 and R 4 each represent a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxy group, or an optionally substituted amino group.
  • the alkoxy group which may be substituted in R 1 and R 4 is not particularly limited as long as it forms an ester compound by bonding with a carbonyl group, and examples thereof include a methoxy group and an ethoxy group.
  • alkyloxy groups such as n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, tert-butoxy group, aralkyloxy groups such as benzyloxy group, methylbenzyloxy group, phenylethoxy group, phenyloxy group, toluyloxy group, And aryloxy groups such as xylyloxy group.
  • the amino group which may be substituted in R 1 and R 4 is not particularly limited as long as it forms an amide compound by bonding with a carbonyl group.
  • a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group Organic groups such as alkyl groups such as isopropyl group, n-butyl group and tert-butyl group, aralkyl groups such as benzyl group, methylbenzyl group and phenylethyl group, aryl groups such as phenyl group, toluyl group and xylyl group, etc.
  • Examples include primary or secondary amino groups bonded on the nitrogen atom.
  • methylamino group ethylamino group, benzylamino group, anilino group, dimethylamino group, pyrrolidino group, morpholino group, N-benzyl-N-ethylamino group, N-ethylanilino group, and the like.
  • These organic groups may be further substituted with one or more substituents.
  • R 1 and R 4 may be the same or different.
  • the optical resolution agent is separated after fractional crystallization of a diastereomeric salt of the optically active thiazolyl alanine derivative (2) and the optical resolution agent, etc.
  • R 1 may be introduced after removing R 4 according to a conventional method, or may be converted to R 1 as it is without removing R 4 .
  • an alkoxy group is preferable because the thiazolylalanine derivative (3) is easily available, the removal and substitution of substituents is easy, and the degree of freedom of conversion is high. Among them, a methoxy group is preferable. Or an ethoxy group is preferable.
  • R 2 , R 3 , R 5 , and R 6 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted monovalent organic group, or R 2 and R 3 , R 5 and R 6 Together represent a divalent organic group which may be substituted.
  • the monovalent organic group that may be substituted in R 2 , R 3 , R 5 , and R 6 is not particularly limited, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, n Examples thereof include alkyl groups such as -butyl group and tert-butyl group, aralkyl groups such as benzyl group, methylbenzyl group and phenylethyl group, and aryl groups such as phenyl group, toluyl group and xylyl group. These organic groups may be further substituted with one or more substituents.
  • the divalent organic group which may be substituted is not particularly limited, and examples thereof include a methylidene group, an ethylidene group, an isopropylidene group, a sec-butylidene group, a benzylidene group, an o-hydroxybenzylidene group, and the like. Examples include those obtained by removing two hydrogen atoms on the same carbon (alkylidene group), those obtained by removing one hydrogen atom on two different carbons in a hydrocarbon, such as a tetramethylene group and a pentamethylene group. be able to. These organic groups may be further substituted with one or more substituents.
  • R 2 and R 5 may be the same or different.
  • R 3 and R 6 may be the same or different.
  • the divalent organic groups formed by combining R 2 and R 3 , R 5 and R 6 may be the same or different.
  • R 2 is different from R 5 and R 3 is different from R 6
  • the diastereomeric salt of the optically active thiazolylanine derivative (2) and the optical resolving agent is fractionated as described in detail later.
  • R 5 and / or R 6 may be removed and then R 2 and / or R 3 may be introduced according to a conventional method, R 5 and / or as it is without removing the R 6 may be converted to R 2 and / or R 3.
  • a hydrogen atom is usually preferably used because of easy availability of the thiazolylalanine derivative (3), easy removal and substitution of substituents, and high degree of freedom of conversion. It is done. Even in the case of an organic group, priority is given to a diastereomeric salt having a configuration opposite to that of a hydrogen atom during fractional crystallization of a diastereomeric salt of an optically active thiazolylalanine derivative (2) and an optical resolution agent. Since it can also be made to precipitate, it implements suitably.
  • the alkylidene group is preferably used because it promotes isomerization of a thiazolylalanine derivative and can be easily removed by hydrolysis, unlike other organic groups. Of these, a benzylidene group, an o-hydroxybenzylidene group and the like are particularly preferably used.
  • the alkylidene group is usually introduced by dehydration condensation of an aldehyde compound corresponding to the thiazolyl alanine derivative.
  • This dehydration condensation reaction may be performed by reacting the corresponding aldehyde compound in the reaction crystallization system of this step, or may be synthesized separately.
  • the corresponding thiazolylanine derivative and aldehyde compound are usually reacted in an organic solvent while heating to remove by-product water and evaporating to remove the N-alkylidene-thiazolylanine derivative. Is obtained as an organic solvent solution.
  • the organic solvent is not particularly limited, and for example, a general-purpose organic solvent such as toluene or ethyl acetate can be used.
  • the N-alkylidene-thiazolylalanine derivative synthesized separately is used in this step by isolating and purifying the organic solvent solution as it is or by a conventional method such as extraction, crystallization, distillation, or chromatography. Provide.
  • the first step will be described.
  • the thiazolyl alanine derivative (3) is converted into a salt in a crystallization solvent to crystallize the desired salt of the optically active thiazolyl alanine derivative (2).
  • the racemic form of thiazolyl alanine derivative (3) is converted into a salt, and the desired optically active thiazolyl alanine derivative (2) is inoculated therein, for example.
  • the salt of the zolylanine derivative (2) is preferentially precipitated.
  • by reacting a racemate of thiazolylalanine derivative (3) with an optical resolving agent two diastereomeric salts are formed, and by utilizing the difference in solubility between these, a desired optically active thiocyanate is formed.
  • a diastereomeric salt composed of the zolylanine derivative (2) and the optical resolution agent is preferentially precipitated.
  • the optical resolution agent used in this step is an optically active compound that forms two diastereomeric salts with the racemic thiazolyl alanine derivative (3), and is used in a predetermined crystallization solvent.
  • the difference in solubility between the two diastereomeric salts is large, it can be used without particular limitation.
  • an optically active acidic compound that easily forms a salt with the thiazolyl alanine derivative (3) is preferably used.
  • the optically active acidic compound is not particularly limited.
  • optically active D-form or L-form
  • tartaric acid and its derivatives lactic acid, malic acid, mandelic acid, camphor And sulfonic acid, N-protected amino acid derivatives, and the like.
  • optically active tartaric acid and N-protected amino acid derivatives are preferably used.
  • the combination of the steric configurations of the optically active thiazolyl alanine derivative (2) and the optical resolution agent is not particularly limited.
  • optically active N-protected amino acid derivatives were not generally recognized as optical resolving agents.
  • the present inventors have a large solubility difference between the two diastereomeric salts formed, and are suitable for fractional crystallization, and Since the resolvability of the optical resolution agent after the salt removal is high, it has been found that it has excellent properties as an optical resolution agent.
  • the optical resolution agent of the N-protected-amino acid derivative type will be described below.
  • the N-protected-amino acid derivative type optical resolution agent has the following general formula (4):
  • R 7 represents an amino acid side chain or together with R 8 represents a divalent organic group.
  • R 7 examples include a side chain of a natural or non-natural common amino acid that is easily available. Among them, the solubility difference between the two diastereomeric salts is large, the crystallinity of the diastereomeric salt having the desired steric structure is good, amino acid side chains suitable for fractional crystallization, bulky substituents, hydrogen bonds, etc. Therefore, those having a high three-dimensional restriction are preferred. Specific examples include a benzyl group, a phenyl group, a tert-butyl group, a p-hydroxybenzyl group, and a p-hydroxyphenyl group.
  • a benzyl group, a p-hydroxybenzyl group, and a p-hydroxyphenyl group are preferable. Since amino acids are inexpensive and easily available, a benzyl group and a p-hydroxyphenyl group are particularly preferable.
  • R 7 is a divalent organic group formed together with R 8 , steric constraints are increased by forming a cyclic structure such as a trimethylene group (proline side chain), a tetramethylene group, etc. 2 Valent organic groups are preferred.
  • R 8 represents a hydrogen atom or an optionally substituted monovalent organic group, or together with R 7 represents a divalent organic group.
  • Specific examples of the monovalent organic group which may be substituted include the same as those in the case of R 2 , R 3 , R 5 and R 6 .
  • R 9 represents an amino-protecting group.
  • R 9 can be found in PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 2nd Ed., Published by JOHN WILLY & SONS (1991). It can be selected from the amino protecting groups described.
  • urethane type protection such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, etc.
  • An acyl-type protecting group such as an acetyl group or benzoyl group, a carbamoyl-type protecting group such as an N-tert-butylcarbamoyl group or an N-phenylcarbamoyl group, or the like is preferably used.
  • a benzyloxycarbonyl group an acetyl group, an N-tert-butylcarbamoyl group, and an N-phenylcarbamoyl group are preferable.
  • an N-phenylcarbamoyl group is preferred from the standpoint of stability of the optical resolution agent and ease of removal after salt removal.
  • the amount of the optical resolving agent used is not particularly limited as long as it is an amount sufficient to form the diastereomeric salt for fractional crystallization. Since it varies depending on the type of optical resolution agent, it cannot be uniformly defined, but is usually 0.5 to 5 mol, preferably 0.8 to 3 mol, relative to 1 mol of the thiazolylalanine derivative (3), More preferably, it is 0.9 to 2 mol.
  • the optically active thiazolyl is obtained by crystallization while isomerizing a thiazolylanine derivative having a configuration opposite to that desired in the solution under heating conditions. It is also possible to improve the yield of a diastereomeric salt composed of the lualanine derivative (2) and the optical resolution agent.
  • the isomerization can be carried out when R 5 and R 6 of the thiazolylalanine derivative (3) are alkylidene groups.
  • the isomerization can proceed more smoothly by the coexistence of an isomerization accelerator.
  • Any isomerization accelerator may be used without particular limitation as long as it is a compound that promotes isomerization of a thiazolylalanine derivative without adversely affecting the essence of the present invention.
  • an aldehyde compound is preferably used. Of these, aryl aldehydes are preferred, and aryl aldehydes having a hydroxyl group at the ortho or para position are particularly preferred.
  • Salicylaldehyde is preferably used because it is easily available.
  • the amount of the isomerization accelerator used is a diastereomer composed of an optically active thiazolylanine derivative (2) and an optical resolution agent by isomerizing a thiazolylalanine derivative having a configuration opposite to that desired.
  • the amount is not particularly limited as long as the amount is sufficient to improve the yield of the mercer salt. Since it varies depending on the type of isomerization accelerator, it cannot be uniformly defined, but it is usually 0.01 mol or more, preferably 0.05 mol or more per 1 mol of the thiazolylalanine derivative (3).
  • the upper limit of the amount used is usually 2 mol or less, preferably 1 mol or less, more preferably 0.5 mol or less, relative to 1 mol of the thiazolylalanine derivative (3). From the viewpoint of economy and the like, the amount of the isomerization accelerator used is preferably the minimum necessary amount.
  • the crystallization solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not adversely affect the essence of the present invention.
  • an organic solvent may be used alone, or two or more kinds may be mixed and used.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it is a liquid that is fluid at normal temperature and normal pressure.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and methylcyclohexane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform
  • tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and t-butyl Ethers such as methyl ether
  • Fatty acid esters such as methyl acetate, ethyl acetate, and isopropyl acetate
  • Aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide
  • fatty acids such as acetic acid and propionic acid.
  • aromatic hydrocarbons, fatty acid esters, alcohols, and fatty acids are particularly preferably used.
  • the crystallization solvent may contain water in a range that does not adversely affect, but the solubility of diastereomeric salts tends to increase as the water content increases, so it is necessary to adjust to an appropriate amount.
  • the preferred water content varies depending on the combination of the thiazolyl alanine derivative (3), the optical resolving agent and the isomerizing agent, and the type and ratio of the organic solvent in the solvent, and thus cannot be specified uniformly.
  • the concentration in the crystallization solvent is 10% or less.
  • a general reaction crystallization operation can be used without particular limitation.
  • an optical resolution agent may be added to the solution of thiazolylanine derivative (3), and conversely, a thiazolylanine derivative (3) may be added to the solution of the optical resolution agent.
  • the isomerization accelerator may be added to the solution of thiazolylanine derivative (3) or optical resolution agent, or the isomerization accelerator may be added later. You may add to a crystallization liquid.
  • the reaction temperature for the reaction crystallization is not particularly limited as long as it is not higher than the boiling point of the reaction mixture, but in general, the higher the temperature, the faster the reaction, particularly the isomerization in the case of fractional crystallization accompanied by isomerization. . Usually, it is 30 ° C. or higher, preferably 40 ° C. or higher, more preferably 50 ° C. or higher, and particularly preferably 60 ° C. or higher.
  • the reaction time for the reaction crystallization depends on the type and amount of the thiazolylalanine derivative (3), the optical resolution agent, and the isomerizing agent. In about 100 hours, the isomerization of a thiazolylanine derivative having a configuration opposite to that desired can be sufficiently advanced to maximize the yield of the desired diastereomeric salt.
  • the reaction concentration of the reaction crystallization is not particularly limited as long as the fluidity of the reaction mixture can be ensured, but in general, the higher the concentration, the better the crystallization recovery rate.
  • the reaction concentration is usually 2 to 50% by weight, preferably 5 to 40% by weight, and particularly preferably 10 to 30% by weight.
  • the crystallization slurry thus obtained can be further subjected to general crystallization operations as necessary. Specifically, in order to adjust the flowability of the crystallization slurry and the quality of the precipitated diastereomeric salt, it may be aged with stirring, or the solubility may be lowered by cooling, concentration, addition of a poor solvent, etc. The yield of mer can also be improved.
  • the diastereomeric salt composed of the precipitated optically active thiazolyl alanine derivative (2) and the optical resolving agent can be separated using a general solid-liquid separation operation such as filtration or centrifugation.
  • the separated wet solid of the diastereomeric salt comprising the optically active thiazolyl alanine derivative (2) and the optical resolving agent is further washed with an appropriate solvent and then dried as it is or under normal pressure or reduced pressure. Later, it is used for the next step.
  • an optically active thiazolylanine derivative (1) is isolated by adding an acid or a base to the salt of the optically active thiazolylanine derivative (2) to isolate the salt.
  • the salt is a diastereomeric salt composed of the optically active thiazolylanine derivative (2) and an optical resolving agent
  • the salt is dissolved by adding an acid or a base, and the optically active thiazolylanine derivative and optical Separate the resolving agent.
  • the optical resolution agent is an acidic compound will be described below as an example.
  • the acid used for the salt removal of the diastereomeric salt is not particularly limited as long as it replaces the optical resolution agent and forms a salt (salt exchange) with the optically active thiazolylanine derivative (2).
  • any acidic compound having higher acidity than the above optical resolution agent is preferably used because salt exchange proceeds easily.
  • the base used for the salt removal of the diastereomeric salt is not particularly limited as long as it replaces the optically active thiazolyl alanine derivative (2) to form a salt with the optical resolution agent.
  • a basic compound having a higher basicity than the optically active thiazolyl alanine derivative (2) is preferably used because salt exchange proceeds easily.
  • reaction solvent for the above-mentioned salt removal is not particularly limited as long as it does not adversely affect the essence of the present invention.
  • water is used as a solvent, but an organic solvent may be contained within a range where there is no adverse effect.
  • organic solvent it is preferable to use an organic solvent that is not miscible with the salt-removing reaction solution (aqueous medium) in order to distribute the optically active thiazolylanine derivative, which is a salt-dissolving product, and the optical resolution agent.
  • organic solvent examples include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and methylcyclohexane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; tetrahydrofuran, 1 And ethers such as 1,4-dioxane and t-butyl methyl ether; fatty acid esters such as methyl acetate, ethyl acetate and isopropyl acetate.
  • aromatic hydrocarbons, ethers, and fatty acid esters are preferably used.
  • the amount of the reaction solvent is not particularly limited as long as the fluidity of the reaction mixture can be secured, but in order to isolate the optically active thiazolylanine derivative (1) having a high affinity for water, The amount is preferably minimized.
  • the amount of water is usually 10 parts by weight or less, preferably 5 parts by weight or less, based on 1 part by weight of the diastereomeric salt of the optically active thiazolylalanine derivative (2) and the optical resolution agent, 3 parts by weight or less is particularly preferable.
  • the amount of the organic solvent is not particularly limited as long as the fluidity of the reaction mixture can be ensured, but it is preferably suppressed to the minimum necessary from the viewpoint of economy.
  • the amount of the organic solvent is usually 10 parts by weight or less, preferably 5 parts by weight or less, based on 1 part by weight of the diastereomeric salt of the optically active thiazolyl alanine derivative (2) and the optical resolution agent. Particularly preferred is 3 parts by weight or less.
  • the organic solvent may be added before the start of the salt-dissociation reaction, but after the salt-dissociation reaction and the conversion (modification) of the substituent of the optically active thiazolylanine derivative by hydrolysis described later are completed. In order to separate the optically active thiazolyl alanine derivative and the optical resolving agent, they may be added.
  • the temperature of the above-mentioned salt-dissociation reaction is not higher than the boiling point of the reaction mixture.
  • the reaction proceeds more rapidly as the temperature is higher.
  • the aldehyde used for the introduction of the alkylidene group remains in the optically active thiazolylalanine derivative (2) by using the reaction solution as it is in the subsequent step or the like, Therefore, it is preferable to carry out the salt-dissociation reaction at 80 ° C. or lower. More preferably, it is 70 degrees C or less, More preferably, it is 60 degrees C or less, and 50 degrees C or less is especially preferable.
  • the salt of the optically active thiazolylanine derivative and the optical resolution agent formed by salt exchange, or the salt of the optical resolution agent and the optically active thiazolyl alanine derivative, utilizing the difference in affinity for water, Both can be separated, for example, by partitioning into a phase and an aqueous phase.
  • the optical resolving agent is distributed to the organic solvent phase as a free acid, and the optically active thiazolylanine derivative mineral salt and Can be separated.
  • a strong alkali such as an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide or sodium hydroxide is used
  • the optically active thiazolyl alanine derivative is distributed as a free amine to the organic solvent phase, and an optical resolution agent And can be fractionated from the alkali metal salts.
  • optically active thiazolyl alanine derivative is extracted into the organic phase, after separating the aqueous phase containing the salt of the optical resolving agent, water is added to the organic phase, and the pH is adjusted to acidic as necessary. By doing so, an aqueous solution of the optically active thiazolyl alanine derivative can be obtained.
  • the optically active thiazolylanine derivative (2) may be modified by a substituent due to hydrolysis or the like.
  • the optically active thiazolyl alanine derivative (2) is an ester compound (that is, an alkoxy group in which R 4 in the formula (2) may be substituted)
  • it is hydrolyzed by addition of an acid or a base.
  • the conversion (modification) of the substituent of the obtained optically active thiazolylalanine may be positively carried out after the salt-dissociation reaction.
  • the optically active thiazolylanine derivative or salt thereof generated by the salt-removing reaction of the diastereomeric salt in the second step can be easily separated from the optical resolution agent by converting (modifying) the substituent.
  • the amino group of the optically active thiazolylanine derivative generated by the salt-removing reaction is once protected with a urethane-type protecting group, and the following formula (5):
  • optically resolving agent can be efficiently separated by converting to an optically active N-protected-optically active thiazolylalanine derivative represented by the formula, and easily removed by deprotection after separating the optically resolving agent. It discovered that it could convert into an optically active thiazolyl alanine derivative (1). An example will be described below.
  • * represents an optically active point
  • R 10 represents a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxy group, or an optionally substituted amino group.
  • the alkoxy group which may be substituted in R 10 is not particularly limited as long as it forms an ester compound by bonding with a carbonyl group, and examples thereof include a methoxy group and an ethoxy group.
  • alkyloxy groups such as n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, tert-butoxy group, aralkyloxy groups such as benzyloxy group, methylbenzyloxy group, phenylethoxy group, phenyloxy group, toluyloxy group, And arylalkyloxy groups such as xylyloxy group.
  • the amino group which may be substituted in R 10 is not particularly limited as long as it forms an amide compound by bonding with a carbonyl group, and examples thereof include a methyl group and an ethyl group.
  • alkyl groups such as n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group and tert-butyl group, aralkyl groups such as benzyl group, methylbenzyl group and phenylethyl group, aryl groups such as phenyl group, toluyl group and xylyl group, And a primary or secondary amino group in which an organic group such as is bonded on a nitrogen atom.
  • methylamino group ethylamino group, benzylamino group, anilino group, dimethylamino group, pyrrolidino group, morpholino group, N-benzyl-N-ethylamino group, N-ethylanilino group, and the like.
  • These organic groups may be further substituted with one or more substituents.
  • R 10 may be the same as or different from R 1 and R 4 . If R 10 is different from R 4, in the step of introducing a urethane-type protecting group to the amino group of the thiazolyl alanine derivative according to a conventional method, to after removing the R 4 may be introduced R 10, R 4 without removing the, may be directly converted into R 10. Similarly, when R 10 is different from R 1 , in the step of deprotecting the urethane type protecting group of the amino group of the N-protected-optically active thiazolylalanine derivative (4), R 10 is removed according to a conventional method. After that, R 1 may be introduced, or R 10 may be directly converted to R 1 .
  • R 11 represents a urethane-type protecting group for an amino group.
  • the urethane-type protecting group for amino group in R 11 is not particularly limited.
  • PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 2nd Ed., John Willy and -It can be selected from the protecting groups described in JOHN WILLY & SONS Publishing (1991).
  • Ten aralkyloxycarbonyl groups are preferably used, and among them, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and the like are preferable. In particular, a t-butoxycarbonyl group is preferable because of easy deprotection.
  • the method for introducing and deprotecting the urethane-type protecting group of the amino group is not particularly limited.
  • PROTECTIVE ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ GROUPS ⁇ IN ORGANIC SYNTHESIS 2nd Ed. The method described in JOHN WILLY & SONS Publishing (1991) can be used.
  • the method for introducing the urethane-type protecting group of the amino group is not particularly limited, but in general, as the amino group protecting agent, for example, chloroformate such as methyl chloroformate, ethyl chloroformate, benzyl chloroformate, etc.
  • a method for introducing a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, or a benzyloxycarbonyl group, or an amino group protecting agent for example, dicarbonates such as ditert-butyldicarbonate, Examples thereof include a method of introducing a tert-butoxycarbonyl group by treatment with the above.
  • the N-protected-optically active thiazolylalanine derivative (5) into which the urethane-type protecting group has been introduced as described above is subjected to a treatment utilizing the difference in solubility with the optical resolution agent, such as extraction or crystallization. It can be easily separated from the optical resolution agent.
  • the N-protected-optically active thiazolylalanine derivative (5) separated from the optical resolving agent may be further isolated and purified by conventional methods such as extraction, crystallization, distillation, or chromatography. From the viewpoint of work in industrial production and / or economical viewpoint, it may be used as it is in the next deprotection reaction without isolation and purification by the conventional method.
  • the deprotection method of the urethane-type protecting group of the amino group in the N-protected-optically active thiazolylalanine derivative (5) varies depending on the kind of the protecting group. For example, acid treatment, base treatment (alkali Treatment), catalytic reduction and the like. Thereby, an optically active thiazolyl alanine derivative (1) can be obtained.
  • the thiazolyl alanine derivative (3) used in the present invention can be produced by various methods including those exemplified as conventional techniques, but for the purpose of the present invention, among these, It is preferable to use a method suitable for industrial production.
  • X represents a halogen atom such as chlorine or bromine.
  • R 12 represents an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group or a tert-butyl group, or an aralkyl group such as a benzyl group, a methylbenzyl group or a phenylethyl group.
  • R 12 is preferably an alkyl group from the standpoint of availability of N-protected-aminomalonic acid ester, easy removal and substitution, and high degree of freedom in conversion. Among them, a methyl group or an ethyl group is preferable.
  • R 13 represents an amino-protecting group.
  • the acid or base in the aqueous solution is mixed by mixing the aqueous solution of the optically active thiazolylalanine derivative represented by the above formula (1) containing the acid or base with the base or acid.
  • the optically active thiazolyl alanine derivative (1) is precipitated from the solution while being converted into a salt soluble in water. In this manner, the reagent and by-product impurities used in the previous step can be removed and the optically active thiazolylanine (1) can be obtained as crystals.
  • optically active thiazolylanine derivative (1) used in the second invention is particularly limited to the optically active thiazolylanine derivative (1) prepared by the production method of the first invention and other various production methods. Can be used without any problem.
  • the aqueous solution of the optically active thiazolyl alanine derivative (1) for example, the aqueous solution obtained by the salt-dissociation reaction obtained in the second step of the first invention may be used as it is. Moreover, when a urethane protecting group is introduced and the separation treatment with the optical resolution agent is performed, the aqueous solution after the deprotection reaction may be used as it is. In addition, the aqueous solution of the optically active thiazolyl alanine derivative (1) may contain an organic solvent as long as there is no adverse effect.
  • impurities such as colored components and odor components may be adsorbed and removed by treatment with activated carbon, activated clay, synthetic adsorbent or the like, if necessary.
  • insoluble impurities may be removed by filtration, or the aqueous solution may be washed with an organic solvent incompatible with water.
  • activated carbon treatment is particularly effective for the removal of coloring components, and is preferably used.
  • the acid used for neutralization is not particularly limited, and examples thereof include hydrohalic acids such as hydrochloric acid, inorganic acids such as sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, sulfonic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, trifluoro Examples thereof include carboxylic acids such as acetic acid and benzoic acid. Especially, since the solubility of the salt produced by neutralization with a base is high, hydrohalic acid such as hydrochloric acid, sulfonic acid such as methanesulfonic acid, or carboxylic acid such as trifluoroacetic acid is particularly preferably used. .
  • the base used for neutralization is not particularly limited, and examples thereof include basic lithium compounds such as lithium hydroxide and lithium carbonate, basic sodium compounds such as sodium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide and carbonate.
  • Examples thereof include basic alkali metal compounds such as basic potassium compounds such as potassium and potassium hydrogen carbonate, amines such as triethylamine, aniline and pyridine, and ammonia.
  • basic lithium compounds, such as lithium hydroxide and lithium carbonate, or amines, such as a triethylamine are used especially suitably.
  • the aqueous solution is preferably adjusted in a weakly acidic to neutral range, specifically, near the isoelectric point of the optically active thiazolylalanine derivative (1). Although it cannot be uniformly defined depending on the type of the optically active thiazolylanine derivative (1), it is usually preferable to adjust the pH to around 4-7.
  • the addition of an acid or a base generally has a tendency to improve the fluidity and separability of the crystallization slurry and the purification effect when time is spent. It is preferable to add it over as long a time as possible within the range of no.
  • the optically active thiazolylalanine derivative (1) is unstable in a basic aqueous solution because it tends to cause decomposition of the thiazole ring and oxidation of the ⁇ -amino group. For this reason, it is more preferable to handle with an acidic aqueous solution. Therefore, when neutralizing and crystallizing the optically active thiazolyl alanine derivative (1), it is preferable to neutralize the acidic aqueous solution with a base.
  • the solution is relatively unstable when the liquidity of the aqueous solution is strongly acidic, whereas it is relatively unstable, such as coloring is observed when it is acidic to weakly acidic. I understood. This may cause a problem in the production of an actual machine that requires a long operation time when crystallization is performed by neutralizing the strongly acidic aqueous solution of the optically active thiazolylanine derivative (1) with a base.
  • the stability in the acidic to weakly acidic region depends on the temperature. Accordingly, when the aqueous solution of the optically active thiazolylanine derivative (1) is operated in an unstable acidic to weakly acidic region, the strongly acidic aqueous solution of the optically active thiazolylanine derivative (1) is treated with a base. The operation of neutralization is preferably maintained at a low temperature.
  • the temperature at the time of neutralization with the above base is usually maintained at 25 ° C. or lower, preferably 20 ° C. or lower, more preferably 10 ° C. or lower before crystals are precipitated.
  • an optically active thiazolylalanine derivative (1) having a low affinity for water and an organic solvent having a high compatibility with water can be obtained by coexisting an organic solvent having a high compatibility with water. It is possible to reduce the dissolution amount of the zolylanine derivative (1) and increase the precipitation amount.
  • the organic solvent include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and t-butyl methyl ether; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and cyclohexanone; alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and benzyl alcohol Etc.
  • ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and t-butyl methyl ether
  • ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and cyclohexanone
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and benzyl alcohol Etc.
  • an organic solvent having high compatibility with water is particularly preferable.
  • tetrahydrofuran or 1,4-dioxane is particularly preferable as the ether
  • acetone is particularly preferable as the ketone
  • the amount of the organic solvent used cannot be defined uniformly, but is usually 0 to 20 parts by weight, preferably 0.1 to 10 parts by weight, more preferably 0.2 to 5 parts by weight.
  • organic solvent is not limited, and after adjusting the pH, the organic solvent may be added, or after adding in advance, the pH may be adjusted. Needless to say, these organic solvents include the case where the organic solvent used in the previous step is used without solvent substitution.
  • the crystallization slurry thus obtained can be further used without limitation in an operation for increasing the amount of precipitation used in a normal crystallization operation such as cooling, if necessary.
  • the separation of the precipitated optically active thiazolyl alanine derivative (1) it can be separated using a general solid-liquid separation operation such as filtration or centrifugation.
  • the separated wet solid of the optically active thiazolyl alanine derivative (1) is further obtained by using an organic solvent compatible with water, a mixed solvent of water and an organic solvent compatible with water, or the like. After washing, a solvent such as water can be removed under normal pressure or reduced pressure.
  • the second aspect of the present invention it is possible to remove reagents and by-product impurities used in the previous step by a simple operation.
  • coloring components are removed by adsorbent treatment such as activated carbon, and coloring due to decomposition during neutralization crystallization is suppressed by temperature control at the time of neutralization. 1) can be obtained as crystals.
  • optical purity of 3- (4-thiazolyl) alanine and its derivatives was determined by HPLC [column: CROWNPAK CR (+) 4 mmI. D. ⁇ 150 mm Particle diameter 5 ⁇ m (manufactured by Daicel), mobile phase: perchloric acid aqueous solution (pH 1.5), flow rate: 0.5 ml / min, detection wavelength: 254 nm, column temperature: 20 ° C.].
  • Example 1 Synthesis of 3- (4 -thiazolyl) -L-alanine ethyl ester / L-tartrate Ethyl acetate solution 20 containing 2.00 g of 3- (4-thiazolyl) -D, L-alanine ethyl ester To 0.0 g, 1.57 g of L-tartaric acid as an optical resolution agent was added, 0.12 g of salicylaldehyde was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 12 hours under a nitrogen atmosphere. The solution was cooled to 0 ° C., 20 ml of hexane was added dropwise over 1 hour, and then aged at the same temperature for 1 hour, and the crystals were filtered.
  • the extract was washed with 10 ml of hexane and dried under reduced pressure to obtain 2.98 g of crystals of 3- (4-thiazolyl) -L-alanine ethyl ester / L-tartrate.
  • the optical purity was 83% ee.
  • Example 4 Synthesis of 3- (4-thiazolyl) -L-alanine ethyl ester / N-phenylcarbamoyl- Dp-hydroxyphenylglycine salt 3.01 g of N-phenylcarbamoyl-Dp-hydroxyphenylglycine The same procedure as in Example 3 was performed except that the compound was used as an optical resolution agent. Crystals of 3- (4-thiazolyl) -L-alanine ethyl ester / N-phenylcarbamoyl-Dp-hydroxyphenylglycine salt 46 g was obtained. The optical purity was 96% ee.
  • Example 7 Synthesis of No-hydroxybenzylidene-3- (4-thiazolyl) -D-alanine ethyl ester / N-phenylcarbamoyl-Dp-hydroxyphenylglycine salt 3 obtained in Example 3
  • Example 10 Synthesis of 3- (4-thiazolyl) -L-alanine 3- (4-thiazolyl) -L-alanine ethyl ester / N-phenylcarbamoyl-Dp-hydroxy obtained in Example 6 3.89 g of water and 2.1 g of concentrated hydrochloric acid were added to 3.89 g of phenylglycine salt crystals, and 17 ml of ethyl acetate was added thereto. The organic layer was separated, and 1.34 g of lithium hydroxide monohydrate was added to the obtained aqueous layer for neutralization, followed by stirring at 50 ° C. for 12 hours.
  • Example 11 Synthesis of 3- (4-thiazolyl) -L-alanine ethyl ester / L-tartrate
  • a solution consisting of 15.7 g of L-tartaric acid, 1.2 g of salicylaldehyde and 80.0 g of isopropanol was added.
  • 100.0 g of an ethyl acetate solution containing 20.0 g of 3- (4-thiazolyl) -D L-alanine ethyl ester was added dropwise over 1 hour to precipitate crystals.
  • the obtained crystallization solution was stirred at the same temperature for 18 hours.
  • the optical purity was 97% ee.
  • the solution was cooled to 0 ° C. over 6 hours, aged at the same temperature for 1 hour, and then the crystals were filtered. It was washed with 50 ml of isopropanol cooled to 0 ° C. to obtain 43.7 g (pure content 31.5 g) of wet crystals of 3- (4-thiazolyl) -L-alanine ethyl ester / L-tartrate.
  • the optical purity was 97% ee. Salicylaldehyde was not detected.
  • Example 12 Synthesis of 3- (4-thiazolyl) -L-alanine 38.8 g of 3- (4-thiazolyl) -L-alanine ethyl ester / L-tartrate wet crystals obtained in Example 11 (pure 46.2 g of water and 3.31 g of 30% aqueous sodium hydroxide solution were added to 28.0 g), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. To the obtained aqueous solution, 8.4 g of tetrahydrofuran was added, and maintained at 20 ⁇ 5 ° C. and pH 10, and 18.3 g of di-tert-butyl-dicarbonate was added dropwise over 1 hour. Stir.
  • the pH decreased with the progress of the reaction, the pH was adjusted with a 30% aqueous sodium hydroxide solution. When it was allowed to stand after completion of the reaction, it was separated into two layers. The lower layer was extracted, and 50.4 g of toluene and 28.0 g of water were added thereto, and the pH was adjusted to 3 with concentrated hydrochloric acid while maintaining the temperature at 10 ° C. or lower. The aqueous layer was removed by liquid separation at 25 ° C., and the obtained organic layer was further washed with 42 g of water and contained 20.7 g of N-tert-butoxycarbonyl-3- (4-thiazolyl) -L-alanine. 106.1 g of toluene solution was obtained. L-tartaric acid was not detected.
  • Example 13 Repurification of 3- (4-thiazolyl) -Lalanine To 8.61 g of 3- (4-thiazolyl) -L-alanine crystals obtained in Comparative Example 1, 24.0 g of water and concentrated hydrochloric acid were added. 10.29 g was added to obtain a light brown aqueous solution. To this was added 0.81 g of activated carbon (Shirakaba A2), stirred at 40 ° C. for 1 hour, filtered, and washed with 5.5 g of water to obtain 47.9 g of a colorless aqueous solution.
  • activated carbon Shirakaba A2
  • Example 14 Synthesis of N-phenylcarbamoyl- Dp-hydroxyphenylglycine To 100 g of Dp-hydroxyphenylglycine, 300 g of water and 158.6 g of a 30% aqueous sodium hydroxide solution were added and stirred at 5 ° C. A clear solution was obtained (pH 12.1). To this solution, 71.2 g of phenyl isocyanate was dropped over 2 hours while maintaining 5 to 10 ° C., and the reaction was continued for 2 hours at the same temperature. Concentrated hydrochloric acid 118.9g was added to the obtained reaction liquid, it adjusted to pH2.5, and ethyl acetate extracted.
  • the obtained organic layer was washed with 100 ml of water, concentrated under reduced pressure to 273 g at 40 ° C. or lower, and then 200 ml of toluene was added dropwise at 25 ° C. over 2 hours, whereby crystals were deposited. After aging at the same temperature for 2 hours, the precipitated crystals were filtered, washed twice with 150 ml of toluene, and dried under reduced pressure to give 118.69 g of the title compound as a brown solid.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

　本発明は、チアゾリルアラニン誘導体を塩に変換して、一方の立体配置を有する化合物を優先的に晶析することにより、所望の立体配置を有する光学活性チアゾリルアラニン誘導体の塩を製造する方法、及び、当該塩を解塩することにより、光学活性チアゾリルアラニン誘導体を製造する方法に関する。本願発明にかかる方法は、危険な試剤を使用せずに、経済的に有利に高品質の光学活性チアゾリルアラニン誘導体を製造し得る方法であって、工業的生産に適している。

Description

光学活性チアゾリルアラニン誘導体およびその塩の製造方法
　本願発明は、光学活性チアゾリルアラニン誘導体およびその塩の製造方法に関する。光学活性チアゾリルアラニンは、ヒトの必須アミノ酸であるヒスチジンの薬理的等価体として知られており、医薬品等の中間体として有用な化合物である。
　光学活性チアゾリルアラニン誘導体に関しては、従来以下のような製造方法が知られている。
１）酵素による分割法
・リパーゼを用いて、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－チアゾリルアラニンエステルを分割するＮ－ベンジルオキシカルボニル－チアゾリルアラニンの合成方法（非特許文献１）
・Ｌ－アミノアシラーゼを用いて、Ｎ－アセチル－チアゾリルアラニンを分割する、チアゾリルアラニンの合成方法（特許文献１）
・プロテアーゼを用いて、Ｎ－アセチル－チアゾリルアラニンを分割する方法（特許文献２）
２）アミノトランスフェラーゼを用いて、天然アミノ酸から２－ヒドロキシ－３－チアゾリルアクリル酸へのアミノ基転移反応により合成する方法（特許文献３）
３）アスパラギン酸より合成する方法（非特許文献２）
　しかしながら、１）及び２）の方法は、酵素反応の媒体として多量の水を使用しており、生産性が低い。また、水に対する親和性が高い光学活性チアゾリルアラニン誘導体を水性媒体より単離するには、多量の有機溶剤での抽出処理や、イオン交換樹脂カラム処理などの、非効率で煩雑な操作が必要である。このため、これらは工業的製造法として好ましくない。
　更に、２）の方法は、原料である２－ヒドロキシ－３－チアゾリルアクリル酸の効率的な合成方法が確立されていない。
　従って、これらの方法は、何れも経済的な製法とは言い難い。
　一方、３）の方法は、安価なアスパラギン酸を原料としているが、爆発性があり、毒性の高いジアゾメタンを増炭反応に使用しており、工業的生産には適していない。
欧州特許第３７７１３９号公報 欧州特許第４１０２６０号公報 特開２００３－８１９５０号公報
Chemistry Letters, 1989, 2219-2222 Synthesis, 1992, 1145-1150
　本願は、上記に鑑み、危険な試剤を使用することなく、且つ、経済的に有利な、工業的生産に適した、高品質の光学活性チアゾリルアラニン誘導体およびその塩の製造法を提供することを目的とする。
　上記課題を解決するために、本発明者らが鋭意検討した結果、優先晶析を利用することにより、所望の立体配置を有する光学活性チアゾリルアラニン誘導体を光学分割できることが分かった。特に、光学活性チアゾリルアラニン誘導体を光学分割剤とのジアステレオマー塩として、所望の立体配置を有する光学活性チアゾリルアラニン誘導体の塩を晶析することにより、効率的に光学分割できることが分かった。また、晶析による光学分割時に、所望のものとは逆の立体配置を有する異性体の異性化を進行させることで、所望の立体配置を有するチアゾリルアラニン誘導体に変換できることを見出した。更に、当該光学活性チアゾリルアラニン誘導体の効率的な単離方法をも確立し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本願の第１の発明は、下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
（式中、Ｒ４は、水酸基、置換されていても良いアルコキシ基、又は置換されていても良いアミノ基を表す。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換されていても良い１価の有機基を表すか、或いは、互いに一緒になって、置換されていても良い２価の有機基を表す。）で表されるチアゾリルアラニン誘導体を塩に変換して、所望の立体配置を有する下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、＊は光学活性点を表す。Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記に同じ。）で表される光学活性チアゾリルアラニン誘導体の塩を晶析する、光学活性チアゾリルアラニン誘導体の塩の製造方法に関する。
　また、上記光学活性チアゾリルアラニン誘導体の塩を解塩する、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、＊は光学活性点を表す。Ｒ１は水酸基、置換されていても良いアルコキシ基、又は置換されていても良いアミノ基を表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子もしくは置換されていても良い１価の有機基を表すか、または、互いに一緒になって、置換されていても良い２価の有機基を表す。）で表される光学活性チアゾリルアラニン誘導体の製造方法にも関する。
　また、本願の第２の発明は、酸又は塩基を含む前記式（１）で表される光学活性チアゾリルアラニン誘導体の水溶液と、塩基又は酸とを混合することにより、前記水溶液中の酸又は塩基を中和して水に可溶な塩に変換しつつ、当該溶液から光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）を析出させる、光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）の晶析法に関する。
　本発明にかかる方法によれば、簡便かつ効率的に、高品質の光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）を工業的に有利に製造することができる。光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）の光学純度は、９５％ｅｅ以上、好ましくは９７％ｅｅ以上、より好ましくは９８％ｅｅ以上、更に好ましくは９９％ｅｅ以上が期待できる。
実施例２の表題化合物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル 実施例６の表題化合物１Ｈ－ＮＭＲスペクトル 実施例７の表題化合物１Ｈ－ＮＭＲスペクトル 実施例９の表題化合物１Ｈ－ＮＭＲスペクトル 実施例１１の表題化合物１Ｈ－ＮＭＲスペクトル
　以下に、本願発明について詳述する。
　まず、本願の第１の発明について説明する。第１の発明は、大きく分けて以下の２工程からなる。
　第１工程
　下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
で表されるチアゾリルアラニン誘導体を塩に変換し、所望の立体配置を有する下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
で表される光学活性チアゾリルアラニン誘導体の塩を晶析する工程。
　第２工程
　上記光学活性チアゾリルアラニン誘導体（２）との塩を解塩し、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
で表される光学活性チアゾリルアラニン誘導体に変換する工程。
　ここで、＊は光学活性点を表す。
　Ｒ１及びＲ４は、それぞれ、水酸基、置換されていても良いアルコキシ基、又は置換されていても良いアミノ基を表す。
　Ｒ１及びＲ４における置換されていても良いアルコキシ基としては、カルボニル基と結合してエステル化合物を形成するものであれば特に限定されず、例えば、メトキシ基、エトキシ基。ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基等のアルキルオキシ基、ベンジルオキシ基、メチルベンジルオキシ基、フェニルエトキシ基等のアラルキルオキシ基、フェニルオキシ基、トルイルオキシ基、キシリルオキシ基等のアリールオキシ基、等が挙げられる。
　Ｒ１及びＲ４における置換されていても良いアミノ基としては、カルボニル基と結合してアミド化合物を形成するものであれば特に限定されず、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等のアルキル基、ベンジル基、メチルベンジル基、フェニルエチル基等のアラルキル基、フェニル基、トルイル基、キシリル基等のアリール基、等の有機基が窒素原子上に結合した、１級又は２級アミノ基が挙げられる。具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ベンジルアミノ基、アニリノ基、ジメチルアミノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、Ｎ－ベンジル－Ｎ－エチルアミノ基、Ｎ－エチルアニリノ基、等が挙げられる。これらの有機基は、更に１または２以上の置換基で置換されていても良い。
　Ｒ１とＲ４は同一であっても良いし、異なっていても良い。Ｒ１とＲ４が異なる場合は、後で詳述するが、光学活性チアゾリルアラニン誘導体（２）と光学分割剤等とのジアステレオマー塩を分別晶析後に、光学分割剤を分離する工程において、常法に従い、Ｒ４を除去した後にＲ１を導入しても良いし、Ｒ４を除去せずにそのままＲ１へと変換しても良い。
　Ｒ４としては、チアゾリルアラニン誘導体（３）の入手が容易なこと、置換基の除去及び置換が容易で、変換の自由度が高いこと等から、アルコキシ基が好ましく、なかでも、メトキシ基またはエトキシ基が好ましい。
　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子もしくは置換されていても良い１価の有機基を表すか、または、Ｒ２とＲ３、Ｒ５とＲ６がそれぞれ一緒になって、置換されていても良い２価の有機基を表す。
　上記Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６における、置換されていても良い１価の有機基としては特に限定されず、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等のアルキル基、ベンジル基、メチルベンジル基、フェニルエチル基等のアラルキル基、フェニル基、トルイル基、キシリル基等のアリール基、等を挙げることができる。これらの有機基は、更に１または２以上の置換基で置換されていても良い。
　また、置換されていても良い２価の有機基としては特に限定されず、例えば、メチリデン基、エチリデン基、イソプロピリデン基、ｓｅｃ－ブチリデン基、ベンジリデン基、ｏ－ヒドロキシベンジリデン基等、炭化水素の同一炭素上の水素原子２個を除いたもの（アルキリデン基）や、テトラメチレン基、ペンタメチレン基等、炭化水素における異なる２個の炭素上の水素原子を１個ずつ除いたもの、等を挙げることができる。これらの有機基は、更に１または２以上の置換基で置換されていても良い。
　Ｒ２とＲ５は、同一であっても、異なっていてもよい。また、Ｒ３とＲ６も、同一であっても、異なっていてもよい。さらに、Ｒ２とＲ３、Ｒ５とＲ６が一緒になって形成された２価の有機基は、同一であっても良いし、異なっていても良い。
　Ｒ２がＲ５と異なる場合、およびＲ３がＲ６と異なる場合は、後で詳述するが、光学活性チアゾリルアラニン誘導体（２）と光学分割剤等とのジアステレオマー塩を分別晶析後に、光学分割剤等を分離する工程において、常法に従い、Ｒ５及び／又はＲ６を除去し、その後Ｒ２及び／又はＲ３を導入しても良いし、Ｒ５及び／又はＲ６を除去せずにそのままＲ２及び／又はＲ３へと変換しても良い。
　Ｒ５及びＲ６としては、チアゾリルアラニン誘導体（３）の入手が容易なこと、置換基の除去及び置換が容易で、変換の自由度が高いこと等から、通常、水素原子が好ましく用いられる。有機基の場合でも、光学活性チアゾリルアラニン誘導体（２）と光学分割剤とのジアステレオマー塩の分別晶析時に、水素原子である場合とは逆の立体配置のジアステレオマー塩を優先して析出させることもできるため、好適に実施される。各種有機基のなかでも、上記アルキリデン基は、その他の有機基とは異なり、チアゾリルアラニン誘導体の異性化を促進すること、加水分解により容易に除去できること等から、好適に用いられる。なかでも、ベンジリデン基、ｏ－ヒドロキシベンジリデン基等が、特に好適に用いられる。
　上記アルキリデン基は、通常、チアゾリルアラニン誘導体に対応するアルデヒド化合物を脱水縮合することにより導入される。この脱水縮合反応は、本工程の反応晶析系中で対応するアルデヒド化合物を反応させても良いし、別途合成しても良い。別途合成する場合は、通常は、対応するチアゾリルアラニン誘導体とアルデヒド化合物を、有機溶媒中で加熱下、副生する水を蒸発除去しながら反応させて、Ｎ－アルキリデン－チアゾリルアラニン誘導体を有機溶媒溶液として取得する。
　上記有機溶媒としては特に限定されず、例えば、トルエンや酢酸エチル等の汎用的な有機溶媒を用いることができる。
　別途合成した上記Ｎ－アルキリデン－チアゾリルアラニン誘導体は、上記有機溶媒溶液をそのまま、又は、抽出、晶析、蒸留、又は、クロマトグラフィー等の常法により単離、精製して、本工程に供する。
　続いて、第１の発明を構成する各工程について説明する。
　まず、第１工程について説明する。本工程では、晶析溶媒中で、チアゾリルアラニン誘導体（３）を塩に変換して、所望の光学活性チアゾリルアラニン誘導体（２）の塩を晶析する。
　具体的には、チアゾリルアラニン誘導体（３）のラセミ体を塩に変換し、そこに所望の光学活性チアゾリルアラニン誘導体（２）の塩を接種するなどして、所望の光学活性チアゾリルアラニン誘導体（２）の塩を優先的に析出させる。または、チアゾリルアラニン誘導体（３）のラセミ体と光学分割剤とを作用させることにより２種のジアステレオマー塩を形成し、これらの溶解度の差を利用することにより、所望の光学活性チアゾリルアラニン誘導体（２）と光学分割剤とからなるジアステレオマー塩を優先的に析出させる。
　以下に、所望の立体配置を有する光学活性チアゾリルアラニン誘導体（２）と光学分割剤との塩の場合を例に挙げて説明する。
　本工程で用いる上記光学分割剤としては、ラセミ体チアゾリルアラニン誘導体（３）との間に２種のジアステレオマー塩を形成する光学活性化合物であって、且つ、所定の晶析溶媒に対して、上記２種のジアステレオマー塩間の溶解度差が大きいものであれば、特に制限なく使用することができる。
　通常は、チアゾリルアラニン誘導体（３）と塩を形成しやすい、光学活性な酸性化合物が好適に用いられる。上記光学活性な酸性化合物としては特に限定されないが、例えば、安価で入手容易であることから、光学活性の（Ｄ体又はＬ体の）、酒石酸やその誘導体、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、Ｎ－保護－アミノ酸誘導体、等を挙げることができる。なかでも、光学活性の酒石酸及びＮ－保護－アミノ酸誘導体が好ましく用いられる。光学活性チアゾリルアラニン誘導体（２）と光学分割剤の立体配置の組み合わせは特に制限されない。
　なお、光学活性のＮ－保護－アミノ酸誘導体は、一般的には、光学分割剤としては認識されていなかった。本発明者らは、本発明の光学分割剤としてＮ－保護－アミノ酸誘導体を用いたところ、形成された２種のジアステレオマー塩の溶解度差が大きく、分別晶析に適していること、および、解塩後の光学分割剤の除去性も高いことから、光学分割剤として優れた特性を有していることを見出した。
　以下に、Ｎ－保護－アミノ酸誘導体型の光学分割剤について説明する。
Ｎ－保護－アミノ酸誘導体型の光学分割剤は、下記一般式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
で表される。
　ここで＊は光学活性点を表す。
　Ｒ７はアミノ酸側鎖を表すか、又は、Ｒ８と一緒になって、２価の有機基を表す。
　Ｒ７としては、例えば、入手が容易な天然又は非天然の一般的なアミノ酸の側鎖が挙げられる。なかでも、２種のジアステレオマー塩の溶解度差が大きく、所望の立体を有するジアステレオマー塩の結晶性が良い、分別晶析に適したアミノ酸側鎖として、嵩高い置換基や水素結合等により立体の制約が高いものが好ましい。具体的には、ベンジル基、フェニル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｐ－ヒドロキシベンジル基、ｐ－ヒドロキシフェニル基、等が挙げられる。なかでも、ベンジル基、ｐ－ヒドロキシベンジル基、ｐ－ヒドロキシフェニル基が好ましく、アミノ酸が安価で入手が容易であることから、特にベンジル基、ｐ－ヒドロキシフェニル基が好ましい。
　また、Ｒ７がＲ８と一緒になって形成される２価の有機基である場合、トリメチレン基（プロリン側鎖）、テトラメチレン基等、環状構造となることで立体の制約が高くなる２価の有機基が好ましい。
　Ｒ８は、水素原子又は置換されていても良い１価の有機基を表すか、或いは、Ｒ７と一緒になって、２価の有機基を表す。置換されていても良い１価の有機基としては、具体的には、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６の場合と同様のものが挙げられる。
　Ｒ９は、アミノ基の保護基を表す。Ｒ９としては、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第２版（PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 2nd Ed.）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（JOHN WILLY & SONS）出版（１９９１年）に記載されているアミノ基の保護基から選択することができる。
　一般に、取り扱いの容易さ、安価である点、基質化合物の合成面の便利さ等の観点から、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のウレタン型保護基、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル型保護基、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル基、Ｎ－フェニルカルバモイル基等のカルバモイル型保護基、等が好ましく用いられる。なかでも、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル基、Ｎ－フェニルカルバモイル基が好ましい。特に、光学分割剤の安定性や、解塩後の除去の容易さ等から、Ｎ－フェニルカルバモイル基が好ましい。
　光学分割剤の使用量としては、上記ジアステレオマー塩を形成して分別晶析するために充分な量であれば、特に制限されない。光学分割剤の種類により異なるため、一律に規定することはできないが、チアゾリルアラニン誘導体（３）１モルに対して、通常、０．５～５モル、好ましくは０．８～３モル、更に好ましくは０．９～２モルである。
　なお、本晶析系においては、加熱条件下、溶液中に存在する所望のものとは逆の立体配置を有するチアゾリルアラニン誘導体を異性化させつつ晶析を行うことにより、光学活性チアゾリルアラニン誘導体（２）と光学分割剤とからなるジアステレオマー塩の収量を向上させることもできる。なお、異性化は、チアゾリルアラニン誘導体（３）のＲ５およびＲ６がアルキリデン基の場合に行うことができる。
　上記異性化は、異性化促進剤を共存させることで、より円滑に進行させることもできる。上記異性化促進剤としては、本発明の本質に悪影響を与えずにチアゾリルアラニン誘導体の異性化を促進する化合物であれば、特に制限なく使用することができる。通常、アルデヒド化合物が好適に用いられる。なかでも、アリールアルデヒドが好ましく、特に、オルト位、又は、パラ位に水酸基を有するアリールアルデヒドが好ましい。入手が容易であること等から、サリチルアルデヒドが好適に用いられる。
　異性化促進剤の使用量としては、所望のものとは逆の立体配置を有するチアゾリルアラニン誘導体を異性化して、光学活性チアゾリルアラニン誘導体（２）と光学分割剤とからなるジアステレオマー塩の収量を向上させるために充分な量であれば、特に制限されない。異性化促進剤の種類により異なるため、一律に規定することはできないが、チアゾリルアラニン誘導体（３）１モルに対して、通常０．０１モル以上、好ましくは０．０５モル以上である。使用量の上限としては、チアゾリルアラニン誘導体（３）１モルに対して、通常２モル以下、好ましくは１モル以下、更に好ましくは０．５モル以下である。経済性等の観点から、異性化促進剤の使用量は必要最低限の量とするのが好ましい。
　本工程で用いる晶析溶媒としては、本発明の本質に悪影響がないものであれば特に限定されない。上記晶析溶媒の例としては、有機溶媒を単独で用いても良く、２種以上を混合して使用しても良い。尚、有機溶媒は、常温、常圧下で流動性のある液体であればよく、特に限定されない。例えば、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔ－ブチルメチルエーテル等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の脂肪酸エステル類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール等のアルコール類；酢酸、プロピオン酸等の脂肪酸類等を挙げることができる。これらのなかでも、芳香族炭化水素類、脂肪酸エステル類、アルコール類、および脂肪酸類が、特に、アルコール類が好ましく用いられる。
　また、晶析溶媒は、悪影響のない範囲で水を含んでいても良いが、含水量が高まるとジアステレオマー塩の溶解度が高まる傾向にあるため、適切な量に調整する必要がある。好ましい含水量は、チアゾリルアラニン誘導体（３）、光学分割剤、および、異性化剤の組み合わせや、上記溶媒中の有機溶媒の種類と比率等により異なるため、一律に規定することはできないが、通常、晶析溶媒中の濃度として１０％以下である。
　チアゾリルアラニン誘導体（３）と光学分割剤とを作用させる方法としては、一般的な反応晶析操作を特に制限されずに用いることができる。例えば、チアゾリルアラニン誘導体（３）の溶液に光学分割剤を添加しても良いし、逆に光学分割剤の溶液にチアゾリルアラニン誘導体（３）を添加しても良い。また、チアゾリルアラニン誘導体（３）及び光学分割剤のそれぞれの溶液を、一定の比率で連続的に混合しても良い。更に、上記異性化促進剤を共存させる場合には、チアゾリルアラニン誘導体（３）又は光学分割剤の溶液に異性化促進剤を添加しておいても良いし、後から異性化促進剤を晶析液に添加しても良い。
　これらの混合方法については、チアゾリルアラニン誘導体（３）及び光学分割剤と、晶析溶媒との組み合わせに応じて、上記反応晶析操作により得られる晶析スラリーの流動性、並びに、析出するジアステレオマー塩の光学純度を維持できるように、溶解度等の物性も考慮して適切に選択すれば良い。
　反応晶析の反応温度としては、反応混合物の沸点以下であれば特に制限されないが、一般に、温度が高いほど反応、特に、異性化を伴った分別晶析の場合の異性化は速やかに進行する。通常、３０℃以上であり、好ましくは、４０℃以上であり、より好ましくは５０℃以上であり、とりわけ、６０℃以上が特に好ましい。
　反応晶析の反応時間としては、チアゾリルアラニン誘導体（３）、光学分割剤、及び、異性化剤の種類や使用量に依存するため、一律に規定することはできないが、通常、１０～１００時間程度で、所望のものとは逆の立体配置を有するチアゾリルアラニン誘導体の異性化を充分進行させて、所望のジアステレオマー塩の収量を最大化することができる。
　反応晶析の反応濃度としては、反応混合物の流動性が確保できる範囲であれば特に制限されないが、一般に、濃度が高いほど晶析回収率が向上するため好ましい。特に、異性化剤を共存させて、不要なジアステレオマー塩の異性化を行う場合には、晶析母液中の不要なジアステレオマー塩を異性化（チアゾリルアラニン誘導体をラセミ化）して、所望のジアステレオマー塩の収量を向上させることができる。そのため、濃度を上げるほど、晶析母液中へのチアゾリルアラニン誘導体のロスを抑えて、晶析回収率だけでなく光学収率も向上させることができる。反応濃度は、通常、２～５０重量％であり、好ましくは、５～４０重量％であり、とりわけ、１０～３０重量％が特に好ましい。
　このようにして得られた晶析スラリーは、更に、必要に応じて、一般的な晶析操作を適用することもできる。具体的には、晶析スラリーの流動性や析出したジアステレオマー塩の品質を整えるために撹拌下熟成しても良いし、冷却、濃縮、貧溶媒の添加等により溶解度を下げて、ジアステレオマーの収量を向上させることもできる。
　析出した光学活性チアゾリルアラニン誘導体（２）と光学分割剤とからなるジアステレオマー塩は、ろ過、遠心分離等の一般的な固液分離操作を用いて分離することができる。分離した光学活性チアゾリルアラニン誘導体（２）と光学分割剤とからなるジアステレオマー塩の湿潤固体は、更に、適当な溶媒で洗浄した後、そのまま、或いは、常圧下又は減圧下で乾燥した後に、次工程に供する。
　次に、第２工程について説明する。
　本工程では、光学活性チアゾリルアラニン誘導体（２）の塩に、酸又は塩基を添加して解塩し、光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）を単離する。上記塩が光学活性チアゾリルアラニン誘導体（２）と光学分割剤とからなるジアステレオマー塩である場合には、酸又は塩基を添加して解塩し、光学活性チアゾリルアラニン誘導体と光学分割剤とを分離する。以下に、光学分割剤が酸性化合物の場合を例に挙げて説明する。
　ジアステレオマー塩の解塩のために用いる酸としては、上記光学分割剤と置き換わって光学活性チアゾリルアラニン誘導体（２）と塩を形成（塩交換）するものであれば特に制限されない。通常、上記光学分割剤よりも酸性度の高い酸性化合物であれば、容易に塩交換が進行するため、好適に用いられる。
　また、ジアステレオマー塩の解塩のために用いる塩基としては、上記光学活性チアゾリルアラニン誘導体（２）と置き換わって光学分割剤と塩を形成するものであれば特に制限されない。通常、上記光学活性チアゾリルアラニン誘導体（２）よりも塩基性度の高い塩基性化合物であれば、容易に塩交換が進行するため、好適に用いられる。
　上記解塩の反応溶媒としては、本発明の本質に悪影響がないものであれば特に限定されない。通常は、水を溶媒として実施されるが、悪影響のない範囲で有機溶媒を含んでいても良い。
　上記有機溶媒としては、解塩生成物である光学活性チアゾリルアラニン誘導体と光学分割剤とを分配するために、解塩反応溶液（水性媒体）と混和しない有機溶媒を用いるのが好ましい。このような有機溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔ－ブチルメチルエーテル等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の脂肪酸エステル類等を挙げることができる。これらのなかでも、芳香族炭化水素類、エーテル類、および脂肪酸エステル類が好ましく用いられる。
　反応溶媒の量としては、反応混合物の流動性が確保できる範囲であれば特に制限されないが、水と親和性の高い光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）を単離するためには、水の量は必要最小限とするのが好ましい。水の量は、通常、光学活性チアゾリルアラニン誘導体（２）と光学分割剤とのジアステレオマー塩１重量部に対して１０重量部以下であり、好ましくは５重量部以下であり、とりわけ３重量部以下が特に好ましい。
　一方、有機溶媒の量は、反応混合物の流動性が確保できる範囲であれば特に制限されないが、経済性の観点から必要最低限に押さえるのが好ましい。有機溶媒の量は、通常、光学活性チアゾリルアラニン誘導体（２）と光学分割剤とのジアステレオマー塩１重量部に対して１０重量部以下であり、好ましくは５重量部以下であり、とりわけ３重量部以下が特に好ましい。上記有機溶媒は、解塩反応の開始前から添加していても良いが、解塩反応、及び、後述する加水分解による光学活性チアゾリルアラニン誘導体の置換基の変換（修飾）が終了した後で、光学活性チアゾリルアラニン誘導体と光学分割剤を分別するために添加しても良い。
　上記解塩反応の温度としては、反応混合物の沸点以下とする。解塩と共に光学活性チアゾリルアラニン誘導体の置換基の変換を行う場合は、一般に、温度が高いほど反応は速やかに進行する。しかし、一方で、反応溶液をそのまま後工程に用いる等により、アルキリデン基の導入のために用いられたアルデヒドが光学活性チアゾリルアラニン誘導体（２）に残存している場合は、解塩時にラセミ化が伴うため、８０℃以下で解塩反応を行うのが好ましい。より好ましくは、７０℃以下であり、更に好ましくは６０℃以下であり、５０℃以下が特に好ましい。
　塩交換により形成された、光学活性チアゾリルアラニン誘導体の塩と光学分割剤、又は、光学分割剤の塩と光学活性チアゾリルアラニン誘導体は、水に対する親和性の違いを利用し、有機溶媒相と水相とに分配させる等して、両者を分別することができる。
　例えば、塩酸などのハロゲン化水素酸や硫酸等の鉱酸を用いた場合には、光学分割剤を遊離の酸として有機溶媒相に分配して、光学活性チアゾリルアラニン誘導体の鉱酸塩と分別することができる。また、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物等の強アルカリを用いた場合には、光学活性チアゾリルアラニン誘導体を遊離のアミンとして有機溶媒相に分配して、光学分割剤のアルカリ金属塩と分別することができる。
　従って、反応溶媒として水のみを用いた場合は、反応後に有機溶媒を添加するとよい。
　なお、光学活性チアゾリルアラニン誘導体が有機相に抽出された場合は、光学分割剤の塩を含む水相を分別した後、有機相に、水を加え、必要に応じてｐＨを酸性に調整することにより、光学活性チアゾリルアラニン誘導体の水溶液を得ることができる。
　上記解塩反応において、光学活性チアゾリルアラニン誘導体（２）は、加水分解等により、置換基の修飾を受けることがある。例えば、光学活性チアゾリルアラニン誘導体（２）がエステル化合物（即ち、前記式（２）におけるＲ４が置換されていても良いアルコキシ基）である場合は、酸又は塩基の添加により加水分解されて、遊離のアミノ酸に変換される。従って、所望の光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）が遊離のアミノ酸（即ち、前記式（１）におけるＲ１が水酸基）の場合には、解塩処理により、光学分割剤の分離と光学活性チアゾリルアラニン誘導体の置換基の変換（修飾）を同時に行うことができる。
　更には、解塩反応後に、得られた光学活性チアゾリルアラニンの置換基の変換（修飾）を積極的に行ってもよい。例えば、光学分割剤の種類によっては、第２工程の上記ジアステレオマー塩の解塩反応により生じた光学活性チアゾリルアラニン誘導体又はその塩との分別が困難な場合があるが、本願発明者らは、このような場合に、解塩反応により生じた光学活性チアゾリルアラニン誘導体の置換基を変換（修飾）することで、容易に光学分割剤と分離できることを見出した。例えば、解塩反応により生じた光学活性チアゾリルアラニン誘導体のアミノ基をウレタン型保護基で一旦保護して、下記式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
で表される光学活性のＮ－保護－光学活性チアゾリルアラニン誘導体に変換することにより、光学分割剤を効率良く分離できること、並びに、光学分割剤を分離した後に脱保護することにより、容易に光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）に変換できることを見出した。以下に例を挙げて説明する。
　ここで、＊は光学活性点を表す。
　Ｒ１０は、水酸基、置換されていても良いアルコキシ基、又は置換されていても良いアミノ基を表す。
　Ｒ１０における置換されていても良いアルコキシ基としては、カルボニル基と結合してエステル化合物を形成するものであれば特に限定されないが、例えば、メトキシ基、エトキシ基。ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基等のアルキルオキシ基、ベンジルオキシ基、メチルベンジルオキシ基、フェニルエトキシ基等のアラルキルオキシ基、フェニルオキシ基、トルイルオキシ基、キシリルオキシ基等のアリールキルオキシ基、等が挙げられる。
　Ｒ１０における置換されていても良いアミノ基としては、カルボニル基と結合してアミド化合物を形成するものであれば特に限定されないが、例えば、メチル基、エチル基。ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等のアルキル基、ベンジル基、メチルベンジル基、フェニルエチル基等のアラルキル基、フェニル基、トルイル基、キシリル基等のアリール基、等の有機基が窒素原子上に結合した、１級又は２級アミノ基が挙げられる。具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ベンジルアミノ基、アニリノ基、ジメチルアミノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、Ｎ－ベンジル－Ｎ－エチルアミノ基、Ｎ－エチルアニリノ基、等が挙げられる。これらの有機基は、更に１または２以上の置換基で置換されていても良い。
　Ｒ１０は、Ｒ１およびＲ４と同一であっても良いし、異なっていても良い。Ｒ１０がＲ４と異なる場合は、チアゾリルアラニン誘導体のアミノ基にウレタン型保護基を導入する工程において、常法に従い、Ｒ４を除去した後にＲ１０を導入しても良いし、Ｒ４を除去せずに、そのままＲ１０へと変換しても良い。同様に、Ｒ１０がＲ１と異なる場合は、Ｎ－保護－光学活性チアゾリルアラニン誘導体（４）のアミノ基のウレタン型保護基を脱保護する工程において、常法に従い、Ｒ１０を除去した後にＲ１を導入しても良いし、Ｒ１０を直接Ｒ１へと変換しても良い。
　Ｒ11は、アミノ基のウレタン型保護基を表す。Ｒ11における、アミノ基のウレタン型保護基としては、特に限定されず、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第２版（PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 2nd Ed.）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（JOHN WILLY & SONS）出版（１９９１年）に記載されている保護基から選択することができる。一般に、取り扱いの容易さ、安価である点、基質化合物の合成面の便利さ等の観点から、例えば、炭素数１～４の低級アルコキシカルボニル基、又は、置換されていても良い炭素数７～１０のアラルキルオキシカルボニル基が好ましく用いられるが、なかでも、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が好ましい。特に、脱保護の容易さから、ｔ－ブトキシカルボニル基が好ましい。
　上記アミノ基のウレタン型保護基の導入及び脱保護の方法は、特に限定されず、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第２版（PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 2nd Ed.）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（JOHN WILLY & SONS）出版（１９９１年）に記載されている方法を用いることができる。例えば、上記アミノ基のウレタン型保護基の導入方法としては、特に限定されないが、一般的には、アミノ基保護剤として、例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジル等のクロロギ酸エステル類を用いて処理することにより、それぞれ、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基を導入する方法、若しくは、アミノ基保護剤として、例えば、ジｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート等のジカーボネート類を用いて処理することによりｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を導入する方法等を挙げることができる。
　以上のようにしてウレタン型保護基を導入したＮ－保護－光学活性チアゾリルアラニン誘導体（５）は、抽出や晶析等、光学分割剤との溶解度差を利用する処理を施すことにより、容易に光学分割剤と分離することが可能である。光学分割剤と分離したＮ－保護－光学活性チアゾリルアラニン誘導体（５）は、更に抽出、晶析、蒸留、或いは、クロマトグラフィー等の常法により単離、精製しても良いが、工業的生産における作業上、及び／又は、経済上の観点から、上記常法による単離、精製をすることなく、そのまま次の脱保護反応に用いても良い。
　Ｎ－保護－光学活性チアゾリルアラニン誘導体（５）におけるアミノ基のウレタン型保護基の脱保護方法としては、保護基の種類により好適な方法は異なるが、例えば、酸処理、塩基処理（アルカリ処理）、接触還元等を挙げることができる。これにより、光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）を得ることができる。
　尚、本発明で用いる上記チアゾリルアラニン誘導体（３）としては、従来の技術として例示したものを含めて、種々の方法により製造することができるが、本発明の目的からは、このなかでも、工業的生産に適した方法を用いることが好ましい。
　例えば、比較的安価に入手可能な下記式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
で表される４－ハロゲノメチルチアゾール又はその塩を、同じく比較的安価に入手可能な下記式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
で表されるＮ－保護－アミノマロン酸エステルと反応させることにより、下記式（８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
で表されるＮ－保護－アミノ－チアゾリルメチルマロン酸エステルに変換し、次いで、加水分解により脱保護、及び、脱炭酸した後にエステル化することにより、容易にチアゾリルアラニンエステルに変換することができる。
　ここで、Ｘは、塩素、臭素等のハロゲン原子を表す。
　Ｒ１２は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等のアルキル基、ベンジル基、メチルベンジル基、フェニルエチル基等のアラルキル基を表す。Ｒ１２としては、Ｎ－保護－アミノマロン酸エステルの入手容易性、除去及び置換が容易で変換の自由度が高いこと等から、アルキル基が好ましく、なかでも、メチル基またはエチル基が好ましい。
　Ｒ１３は、アミノ基の保護基を表す。Ｒ１３としては、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第２版（PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 2nd Ed.）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（JOHN WILLY & SONS）出版（１９９１年）に記載されているアミノ基の保護基から選択することができるが、Ｎ－保護－アミノマロン酸エステルの入手が容易なこと、脱保護が容易であること等から、アシル型又はウレタン型保護基が好ましく、なかでも、アセチル基等のアシル型保護基が好ましい。
　次に、本願の第２の発明について説明する。
　第２の発明では、酸または塩基を含む、前記式（１）で表される光学活性チアゾリルアラニン誘導体の水溶液と、塩基又は酸とを混合することにより、水溶液中の酸又は塩基を中和して水に可溶な塩に変換しつつ、光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）を当該溶液から析出させる。この様に簡便な操作により、以前の工程で使用した試剤や副生した不純物を除去すると共に、光学活性チアゾリルアラニン（１）を結晶として取得することができる。
　第２の発明に用いる上記光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）としては、前記第１の発明の製法や、その他各種製法により調製された光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）を特に限定されることなく用いることができる。
　上記光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）の水溶液は、例えば、第１の発明の第２工程で得られた解塩反応により得られた水溶液をそのまま用いても良い。また、ウレタン保護基を導入して光学分割剤との分離処理を行った場合は、脱保護反応後の水溶液をそのまま用いてもよい。なお、上記光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）の水溶液は、悪影響のない範囲で有機溶媒を含んでいても良い。
　また、不純物の除去や脱色を目的として、必要に応じて、活性炭、活性白土、合成吸着剤等で処理することにより、着色成分や臭気成分などの不純物類を吸着除去しても良い。その他にも、不溶性の不純物を濾過により除去しても良いし、水と相溶性のない有機溶媒により当該水溶液を洗浄しても良い。これらのなかでも、着色成分の除去には、活性炭処理が特に効果的であり、好適に用いられる。
　中和に用いる酸としては、特に制限されず、例えば、塩酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸類、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、トリフルオロ酢酸、安息香酸等のカルボン酸類、等が挙げられる。なかでも、塩基との中和により生じる塩の溶解性が高いことから、塩酸等のハロゲン化水素酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸類、又は、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類が特に好適に用いられる。
　中和に用いる塩基としては、特に制限されず、例えば、水酸化リチウム、炭酸リチウム等の塩基性リチウム化合物、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性ナトリウム化合物、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等の塩基性カリウム化合物等の塩基性アルカリ金属化合物、トリエチルアミン、アニリン、ピリジン等のアミン類、アンモニア等を挙げることができる。なかでも、酸との中和により生じる塩の溶解性が高いことから、水酸化リチウム、炭酸リチウム等の塩基性リチウム化合物、又は、トリエチルアミン等のアミン類が特に好適に用いられる。
　次に、酸または塩基を含む光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）の水溶液と、塩基又は酸とを混合することにより、水溶液中の酸又は塩基を、上記水に可溶な塩に変換しつつ、光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）を当該溶液から析出させる方法について述べる。
　塩基又は酸による中和処理を行う際に、例えば、水量が少なく水溶液の流動性が悪い場合には、上記中和処理を行う前に、上記溶液を流動化するのに必要な水量となるまで水を添加する。
　上記中和処理は、水性溶液を弱酸性～中性の範囲、具体的には、上記光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）の等電点付近に調整するのが好ましい。光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）の種類により一律に規定することは出来ないが、通常、ｐＨ４～７付近に調整するのが好ましい。
　上記中和処理において、酸又は塩基の添加は、一般に、時間をかけた方が、晶析スラリーの流動性や分離性、並びに、精製効果が向上する傾向にあるので、生産性の観点から支障のない範囲で、出来るだけ長時間かけて添加するのが好ましい。
　なお、上記光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）は、塩基性水溶液ではチアゾール環の分解やα－アミノ基の酸化が起こりやすく不安定である。このため、酸性水溶液で取り扱うのがより好ましい。従って、上記光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）を中和晶析する場合には、酸性水溶液を塩基で中和するのが好適である。
　しかし、本発明者らの検討により、水溶液の液性が強酸性の場合は比較的安定であるのに対して、酸性～弱酸性の場合は着色が見られる等、比較的不安定であることが分かった。このことは、上記光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）の強酸性水溶液を塩基で中和して晶析する際、特に操作時間が長くなる実機生産においては問題になる可能性がある。
　本発明者らがこの点について検討した結果、酸性～弱酸性領域での安定性が温度に依存することを見出した。従って、上記光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）の水溶液が不安定な酸性～弱酸性領域で操作することとなる場合、上記光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）の強酸性水溶液を塩基で中和する操作を、低温に維持するのが好ましい。
　上記塩基での中和の際の温度は、特に結晶が析出する前は、通常２５℃以下、好ましくは２０℃以下、より好ましくは１０℃以下に維持する。なかでもｐＨ１～４、特に結晶が析出する前のｐＨ１～２の領域を１０℃以下の低温に維持するのが好ましい。
　また、光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）の溶解性が低い水溶性の有機溶媒、なかでも、水と相溶性の高い有機溶媒を共存させることにより、水との親和性が高い光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）の溶解量を低下させ、析出量を増大させることが可能である。
　上記有機溶媒の好適な例としては、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔ－ブチルメチルエーテル等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール等のアルコール類等を挙げることができる。なかでも、水と相溶性の高い有機溶媒が特に好ましい。具体的には、エーテル類としてはテトラヒドロフラン、又は、１，４－ジオキサンが特に好ましく、ケトン類としてはアセトンが特に好ましく、アルコール類としてはメタノール、又は、エタノール、又は、イソプロパノールが特に好ましい。特に、アルコール類が好ましい。
　これらの溶媒は、単一で使用しても、２種以上を混合して使用しても良い。上記有機溶媒の使用量としては、一律に規定することはできないが、通常、水１重量部に対して０～２０重量部、好ましくは０．１～１０重量部、更に好ましくは０．２～５重量部である。
　有機溶媒の添加順序は得に制限されず、ｐＨを調製した後、有機溶媒を添加しても良いし、予め添加した後、ｐＨを調整しても良い。言うまでもなく、これらの有機溶媒は、前工程で使用した有機溶媒をそのまま溶媒置換することなく使用する場合を含む。
　このようにして得られた晶析スラリーは、更に、必要に応じて、冷却等通常の晶析操作において用いられる析出量を増大させるための操作を制限されずに用いることができる。
　析出した光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）の分離においては、濾過、遠心分離等の一般的な固液分離操作を用いて分離することが出来る。分離した光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）の湿潤固体は、更に、上記水と相溶性のある有機溶媒、又は、上記水と相溶性のある有機溶媒と水との混合溶媒等を用いて洗浄した後、常圧下、又は、減圧下で水等の溶媒を除去することができる。
　以上のように、第２の本発明によれば、簡便な操作により、以前の工程で使用した試剤や副生した不純物を除去することができる。特に、活性炭等の吸着剤処理により着色成分を除去すると共に、中和晶析中の分解による着色を中和時の温度管理により抑制して、着色のない高純度の光学活性チアゾリルアラニン（１）を結晶として取得することができる。
　以下に例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
　尚、３－（４－チアゾリル）アラニンおよびその誘導体の光学純度は、ＨＰＬＣ［カラム：ＣＲＯＷＮＰＡＫ　ＣＲ（＋）　４ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍ　粒径５μｍ（ダイセル社製）、移動相：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５）、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ、検出波長：２５４ｎｍ、カラム温度：２０℃］にて測定した。
　（実施例１）　３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンエチルエステル・Ｌ－酒石酸塩の合成
　３－（４－チアゾリル）－Ｄ，Ｌ－アラニンエチルエステル２．００ｇを含有する酢酸エチル溶液２０．０ｇに光学分割剤としてＬ－酒石酸１．５７ｇを加え、サリチルアルデヒド０．１２ｇを添加して、窒素雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌した。この溶液を０℃まで冷却し、ヘキサン２０ｍｌを１時間かけて滴下した後に同温度で１時間熟成し、結晶をろ過した。ヘキサン１０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥して、３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンエチルエステル・Ｌ－酒石酸塩の結晶２．９８ｇを得た。光学純度は８３％ｅｅであった。
　（実施例２）　３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンエチルエステル・Ｎ－アセチル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン塩の合成
　３－（４－チアゾリル）－Ｄ，Ｌ－アラニンエチルエステル２．００ｇを含有する酢酸エチル溶液２０．０ｇに光学分割剤としてＮ－アセチル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン２．２０ｇを加え、サリチルアルデヒド０．１２ｇを添加して、窒素雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌した。この溶液を０℃まで冷却し、同温度で１時間熟成した後に、結晶をろ過した。０℃に冷却した酢酸エチル１０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥して、３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンエチルエステル・Ｎ－アセチル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン塩の結晶３．４８ｇを得た。光学純度は９８％ｅｅであった。図１に、本実施例で得られた化合物の1Ｈ－ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ－ｄ６＝２／１］のスペクトルを示す。
　（実施例３）　３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンエチルエステル・Ｎ－アセチル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン塩の合成
　３－（４－チアゾリル）－Ｄ，Ｌ－アラニンエチルエステル２．００ｇを含有するエタノール溶液１０．０ｇに光学分割剤としてＮ－アセチル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン２．２０ｇを加え、サリチルアルデヒド０．１２ｇを添加して、窒素雰囲気下、４０℃で１３時間撹拌した。この溶液を０℃まで冷却し、同温度で１時間熟成した後に、結晶をろ過した。０℃に冷却したエタノール１０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥して、３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンエチルエステル・Ｎ－アセチル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン塩の結晶２．７８ｇを得た。光学純度は９８％ｅｅであった。
　（実施例４）　３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンエチルエステル・Ｎ－フェニルカルバモイル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン塩の合成
　Ｎ－フェニルカルバモイル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン３．０１ｇを光学分割剤として使用する以外は、実施例３と同様に実施したところ、３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンエチルエステル・Ｎ－フェニルカルバモイル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン塩の結晶３．４６ｇを得た。光学純度は９６％ｅｅであった。
　（実施例５）　３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンエチルエステル・Ｎ－フェニルカルバモイル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン塩の合成
　３－（４－チアゾリル）－Ｄ，Ｌ－アラニンエチルエステル２．００ｇを含有するアセトニトリル溶液２０．０ｇに光学分割剤としてＮ－フェニルカルバモイル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン３．０１ｇを加え、サリチルアルデヒド０．１２ｇを添加して、窒素雰囲気下、４０℃で４０時間撹拌した。この溶液を０℃まで冷却し、同温度で１時間熟成した後に、結晶をろ過した。０℃に冷却したアセトニトリル１０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥して、３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンエチルエステル・Ｎ－フェニルカルバモイル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン塩の結晶４．１４ｇを得た。光学純度は９７％ｅｅであった。
　（実施例６）　３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンエチルエステル・Ｎ－フェニルカルバモイル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン塩の合成
　３－（４－チアゾリル）－Ｄ，Ｌ－アラニンエチルエステル２．００ｇを含有する酢酸エチル溶液２０．０ｇに光学分割剤としてＮ－フェニルカルバモイル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン３．０１ｇを加え、サリチルアルデヒド０．１２ｇを添加して、窒素雰囲気下、６０℃で８０時間撹拌した。この溶液を０℃まで冷却し、同温度で１時間熟成した後に、結晶をろ過した。０℃に冷却した酢酸エチル１０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥して、３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンエチルエステル・Ｎ－フェニルカルバモイル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン塩の結晶４．３３ｇを得た。光学純度は９７％ｅｅであった。サリチルアルデヒドは検出されなかった。図２に、本実施例で得られた化合物の1Ｈ－ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ－ｄ６＝２／１］のスペクトルを示す。
　（実施例７）　Ｎ－ｏ－ヒドロキシベンジリデン－３－（４－チアゾリル）－Ｄ－アラニンエチルエステル・Ｎ－フェニルカルバモイル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン塩の合成
　実施例３で得られた、３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンエチルエステル・Ｎ－アセチル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン塩の結晶１．０３ｇ（９８％ｅｅ）に、酢酸エチル２０ｍｌ、水５ｍｌおよび濃塩酸０．５０ｇを加えて混合し、分液して水層を得た。更に、酢酸エチル３０ｍｌおよびトリエチルアミン０．５０ｇを加えて混合し、分液して有機層を得た。減圧濃縮後、サリチルアルデヒド０．３０ｇ、酢酸エチル５０ｍｌを添加して、減圧下に濃縮乾固した。これを酢酸エチルに再溶解して１０．０ｇに調整し、光学分割剤としてＮ－フェニルカルバモイル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン０．７５ｇを加え、更にトルエン１０ｍｌを加えて結晶化させた。この溶液を、２５℃で１時間撹拌、熟成後に結晶をろ過したところ、Ｎ－ｏ－ヒドロキシベンジリデン－３－（４－チアゾリル）－Ｄ－アラニンエチルエステル・Ｎ－フェニルカルバモイル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン塩の結晶０．６２ｇを黄色固体として得た。光学純度は８６％ｅｅであった。
　また、上記晶析母液を５０℃で１４時間撹拌したところ、更に結晶が析出したため、これもろ過したところ、Ｎ－ｏ－ヒドロキシベンジリデン－３－（４－チアゾリル）－Ｄ－アラニンエチルエステル・Ｎ－フェニルカルバモイル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン塩の結晶０．３３ｇを黄色固体として得た。光学純度は９８％ｅｅであった。図３に、本実施例で得られた化合物の1Ｈ－ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ－ｄ６＝２／１］のスペクトルを示す。
　（実施例８）　３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンエチルエステル・Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン塩の合成
　３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンエチルエステル２．００ｇを含有するアセトニトリル溶液２０．０ｇに光学分割剤としてＮ－ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン２．８０ｇを加え、サリチルアルデヒド０．１２ｇを添加して、窒素雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌した。この溶液を０℃まで冷却し、同温度で１時間熟成した後に、結晶をろ過した。０℃に冷却したアセトニトリル１０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥して、３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンエチルエステル・Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン塩の結晶３．８７ｇを得た。光学純度は９８％ｅｅであった。
　（実施例９）　３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンエチルエステル・Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン塩の合成
　３－（４－チアゾリル）－Ｄ，Ｌ－アラニンエチルエステル２．００ｇを含有する酢酸エチル溶液２０．０ｇに光学分割剤としてＮ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン３．１６ｇを加え、サリチルアルデヒド０．１２ｇを添加して、窒素雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌した。この溶液を０℃まで冷却し、同温度で１時間熟成した後に、結晶をろ過した。０℃に冷却した酢酸エチル１０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥して、３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンエチルエステル・Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン塩の結晶２．９１ｇを得た。光学純度は９５％ｅｅであった。図４に、本実施例で得られた化合物の1Ｈ－ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ－ｄ６＝２／１］のスペクトルを示す。
　（実施例１０）　３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンの合成
　実施例６で得られた、３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンエチルエステル・Ｎ－フェニルカルバモイル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン塩の結晶３．８９ｇに、水３．８９ｇおよび濃塩酸２．１ｇを加え、これに酢酸エチル１７ｍｌを添加した。有機層を分液して、得られた水層に、水酸化リチウム・一水和物１．３４ｇを加えて中和し、５０℃で１２時間撹拌した。得られた水溶液を２５～３０℃に維持して、濃塩酸を添加してｐＨを６に調整した後、４０℃以下で７．９５ｇまで減圧濃縮したところ、結晶が析出した。同温度で１時間かけてエタノール１６ｍｌを滴下した後０℃まで冷却し、同温度で１時間熟成した。析出した結晶をろ過し、０℃に冷却したエタノール５ｍｌで洗浄し、減圧乾燥して、３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンの結晶１．０７ｇを白色の固体として得た。Ｎ－フェニルカルバモイル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン、並びに、３－（４－チアゾリル）－Ｄ－アラニンは検出されなかった（光学純度１００％ｅｅ）。
　（実施例１１）　３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンエチルエステル・Ｌ－酒石酸塩の合成
　Ｌ－酒石酸１５．７ｇ、サリチルアルデヒド１．２ｇ、イソプロパノール８０．０ｇからなる溶液に、窒素雰囲気下、６０℃で撹拌しながら、３－（４－チアゾリル）－Ｄ，Ｌ－アラニンエチルエステル２０．０ｇを含有する酢酸エチル溶液１００．０ｇを１時間かけて滴下したところ、結晶が析出した。続いて、得られた晶析溶液を同温度で１８時間撹拌した。析出した結晶少量をサンプリングして分析した結果、光学純度が９７％ｅｅであった。この溶液を６時間かけて０℃まで冷却し、同温度で１時間熟成した後に、結晶をろ過した。０℃に冷却したイソプロパノール５０ｍｌで洗浄して、３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンエチルエステル・Ｌ－酒石酸塩の湿結晶４３．７ｇ（純分３１．５ｇ）を得た。光学純度は９７％ｅｅであった。サリチルアルデヒドは検出されなかった。３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンエチルエステル・Ｌ－酒石酸塩の湿結晶４．０１ｇを減圧乾燥して、乾燥晶２．８９ｇを得た。図５に、本実施例で得られた化合物の1Ｈ－ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ－ｄ６＝２／１］のスペクトルを示す。
　（実施例１２）　３－（４－チアゾリル）－Ｌアラニンの合成
　実施例１１で得られた３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンエチルエステル・Ｌ－酒石酸塩の湿結晶３８．８ｇ（純分２８．０ｇ）に、水４６．２ｇおよび３０％水酸化ナトリウム水溶液３．３１ｇを加え、５０℃で１時間撹拌した。得られた水溶液に、テトラヒドロフラン８．４ｇを添加し、２０±５℃、ｐＨ１０を維持して、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジカーボネート１８．３ｇを１時間かけて滴下し、同条件で更に１０時間撹拌した。反応の進行に伴いｐＨが低下するため、３０％水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨを調整した。反応終了後に静置したところ、２層に分液した。下層を抜き取り、これにトルエン５０．４ｇ、水２８．０ｇを加え、１０℃以下を維持しながら、濃塩酸でｐＨ３に調整した。２５℃で分液して水層を除去し、得られた有機層を更に水４２ｇで洗浄して、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニン２０．７ｇを含有するトルエン溶液１０６．１ｇを得た。Ｌ－酒石酸は検出されなかった。
　続いて、得られたトルエン溶液１０４．７ｇ（純分２０．４ｇ）に、水１５．７ｇを添加して５５℃に温調し、撹拌下、濃塩酸１５．６ｇを３時間かけて滴下し、次いで同温度で１時間反応を継続した。得られた反応液に水１６．３ｇを添加し、分液して淡黄色の水溶液６３．８ｇを得た。これに活性炭（白鷺Ａ２）１．２２ｇを加え、４０℃で１時間撹拌した後にろ過し、水８．２ｇで洗浄して、１２．９ｇの３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンを含有する、無色の水溶液７１．９ｇを得た。
　この水溶液６４．７ｇ（純分１１．６ｇ）に、３０℃以下を維持してトリエチルアミン１．３６ｇを２時間かけて滴下してｐＨ６．１に調整したところ、結晶が析出した。次いで、同温度でイソプロパノール１４０ｇを１時間かけて滴下し、２５℃で１時間熟成した。更に、この溶液を２時間かけて０℃まで冷却し、同温度で１時間熟成した後に、析出した結晶をろ過し、イソプロパノール／水＝９／１（重量比）の混合溶媒２５ｇで洗浄し、減圧乾燥して、３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンの結晶１０．８ｇを白色の固体として得た。３－（４－チアゾリル）－Ｄ－アラニンは検出されなかった（光学純度１００％ｅｅ）。
　（比較例１）
　実施例１０と同様の方法にて得られた、１３．０ｇの３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンを含有する無色の水溶液７３．８ｇに、５０℃下でトリエチルアミン１．５５ｇを２時間かけて滴下してｐＨ６．１に調整したところ、反応液が黄褐色に着色した。次いで、２５℃でイソプロパノール１６０ｇを１時間かけて滴下し、２５℃で１時間熟成した。更に、この溶液を２時間かけて０℃まで冷却し、同温度で１時間熟成した後に、析出した結晶をろ過し、イソプロパノール／水＝９／１（重量比）の混合溶媒２５ｇで洗浄し、減圧乾燥して、３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンの結晶１１．９ｇを得た。３－（４－チアゾリル）－Ｄ－アラニンは検出されなかった（光学純度１００％ｅｅ）が、結晶が褐色に着色していた。
　（実施例１３）　３－（４－チアゾリル）－Ｌアラニンの再精製
　比較例１で得られた３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンの結晶８．６１ｇに、水２４．０ｇおよび濃塩酸１０．２９ｇを加えて、淡褐色の水溶液を得た。これに活性炭（白鷺Ａ２）０．８１ｇを加え、４０℃で１時間撹拌した後にろ過し、水５．５ｇで洗浄して、無色の水溶液４７．９ｇを得た。
　この水溶液に、３０℃以下を維持してトリエチルアミン０．９１ｇを２時間かけて滴下してｐＨ６．０に調整したところ、結晶が析出した。次いで、同温度でイソプロパノール９３ｇを１時間かけて滴下し、２５℃で１時間熟成した。更に、この溶液を２時間かけて０℃まで冷却し、同温度で１時間熟成した後に、析出した結晶をろ過し、イソプロパノール／水＝９／１（重量比）の混合溶媒１７ｇで洗浄し、減圧乾燥して、３－（４－チアゾリル）－Ｌ－アラニンの結晶７．５６ｇを白色の固体として得た。
　（実施例１４）　Ｎ－フェニルカルバモイル－Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシンの合成
　Ｄ－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン１００ｇに、水３００ｇ、３０％水酸化ナトリウム水溶液１５８．６ｇを加え、５℃で撹拌して透明な溶液を得た（ｐＨ１２．１）。この溶液に、５～１０℃を維持しながら、フェニルイソシアネート７１．２ｇを２時間かけて滴下し、同温度で２時間反応を継続した。得られた反応液に濃塩酸１１８．９ｇを加えてｐＨ２．５に調整し、酢酸エチル５００ｍｌで抽出した。得られた有機層を、水１００ｍｌで洗浄した後に、４０℃以下で２７３ｇまで減圧濃縮した後、２５℃でトルエン２００ｍｌを２時間かけて滴下したところ、結晶が析出した。同温度で２時間熟成した後、析出した結晶をろ過し、トルエン１５０ｍｌで２回洗浄し、減圧乾燥して、表題の化合物１１８．６９ｇを褐色の固体として得た。

Claims (20)

  1. 　下記式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     （式中、Ｒ４は、水酸基、置換されていても良いアルコキシ基、又は置換されていても良いアミノ基を表す。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換されていても良い１価の有機基を表すか、または、一緒になって、置換されていても良い２価の有機基を表す。）で表されるチアゾリルアラニン誘導体を塩に変換し、所望の立体配置を有する下記式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     （式中、＊は光学活性点を表す。Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記に同じ。）で表される光学活性チアゾリルアラニン誘導体の塩を晶析することを特徴とする、光学活性チアゾリルアラニン誘導体の塩の製造方法。
  2. 　光学活性チアゾリルアラニン誘導体（２）を光学分割剤との塩として晶析する、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　光学分割剤が、光学活性な、酒石酸又はＮ－保護－アミノ酸誘導体である、請求項２に記載の製造方法。
  4. 　晶析の際、溶媒としてアルコール類を用いる、請求項１～３の何れかに記載の製造方法。
  5. 　晶析を異性化促進剤共存下に行う、請求項１～４の何れかに記載の製造方法。
  6. 　請求項１～５の何れかに記載の製造方法により得られた光学活性チアゾリルアラニン誘導体（２）の塩を解塩することを特徴とする、下記一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     （式中、＊は光学活性点を表す。Ｒ１は、水酸基、置換されていても良いアルコキシ基、又は、置換されていても良いアミノ基を表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は、置換されていても良い１価の有機基を表すか、或いは、一緒になって、置換されていても良い２価の有機基を表す。）で表される光学活性チアゾリルアラニン誘導体の製造方法。
  7. 　光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）の水溶液と、塩基又は酸とを混合することにより、水溶液中の酸又は塩基を中和して水に可溶な塩に変換しつつ、当該溶液から光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）を析出させる工程を更に含む請求項６に記載の製造方法。
  8. 　光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）の水溶液中に存在する酸を、塩基を用いて中和する、請求項７に記載の製造方法。
  9. 　晶析溶媒としてアルコール類を用いる、請求項７又は８に記載の製造方法。
  10. 　酸又は塩基を含む下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     （式中、＊は光学活性点を表す。Ｒ１は、水酸基、置換されていても良いアルコキシ基、又は、置換されていても良いアミノ基を表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は、置換されていても良い１価の有機基を表すか、或いは、一緒になって、置換されていても良い２価の有機基を表す。）で表される光学活性チアゾリルアラニン誘導体の水溶液と、塩基又は酸とを混合することにより、前記水溶液中の酸又は塩基を中和して水に可溶な塩に変換しつつ、当該溶液から光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）を析出させることを特徴とする、光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）の晶析法。
  11. 　中和に用いる酸がハロゲン化水素酸である、請求項１０に記載の晶析法。
  12. 　光学活性チアゾリルアラニン誘導体（１）の水溶液中に存在する酸を、塩基を用いて中和する、請求項１０に記載の晶析法。
  13. 　中和に用いる塩基が塩基性リチウム化合物である、請求項１２に記載の晶析法。
  14. 　中和に用いる塩基がアミン化合物である、請求項１２に記載の晶析法。
  15. 　中和時の温度を２５℃以下に維持する、請求項１０～１４の何れかに記載の晶析法。
  16. 　中和時に、更に、有機溶媒を混合する請求項１～１５の何れかに記載の晶析法。
  17. 　前記有機溶媒がアルコール類である、請求項１６に記載の晶析法。
  18. 　下記式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     （式中、＊は光学活性点を表す。Ｒ７は、独立してアミノ酸側鎖を表すか、又は、Ｒ８と一緒になって、２価の有機基を表す。Ｒ８は、水素原子又は置換されていても良い１価の有機基を表すか、Ｒ８と一緒になって２価の有機基を表す。Ｒ９は、アミノ基の保護基を表す。）で表わされる、Ｎ－保護－アミノ酸誘導体型の光学分割剤。
  19. 　下記式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     （式中、＊は光学活性点を表す。Ｒ４は、水酸基、置換されていても良いアルコキシ基、又は、置換されていても良いアミノ基を表す。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていても良い１価の有機基を表すか、互いが一緒になって、置換されていても良い２価の有機基を表す。）で表される、光学活性チアゾリルアラニン誘導体と、下記一般式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     （式中、＊は光学活性点を表す。Ｒ７は、独立してアミノ酸側鎖を表すか、又は、Ｒ８と一緒になって、２価の有機基を表す。Ｒ８は、水素原子もしくは置換されていても良い１価の有機基を表すか、または、Ｒ８と一緒になって２価の有機基を表す。Ｒ９はアミノ基の保護基を表す。）で表わされる、光学活性Ｎ－保護－アミノ酸誘導体との塩。
  20. 　下記一般式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     （式中、＊は光学活性点を表す。Ｒ４は、水酸基、置換されていても良いアルコキシ基、又は、置換されていても良いアミノ基を表す。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていても良い１価の有機基を表すか、互いに一緒になって、置換されていても良い２価の有機基を表す。）で表される、光学活性チアゾリルアラニン誘導体と光学活性酒石酸との塩。
PCT/JP2010/003791 2009-06-08 2010-06-07 光学活性チアゾリルアラニン誘導体およびその塩の製造方法 WO2010143409A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011518300A JP5981719B2 (ja) 2009-06-08 2010-06-07 光学活性チアゾリルアラニン誘導体およびその塩の製造方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009-137576 2009-06-08
JP2009137576 2009-06-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010143409A1 true WO2010143409A1 (ja) 2010-12-16

Family

ID=43308672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2010/003791 WO2010143409A1 (ja) 2009-06-08 2010-06-07 光学活性チアゾリルアラニン誘導体およびその塩の製造方法

Country Status (2)

Country Link
JP (2) JP5981719B2 (ja)
WO (1) WO2010143409A1 (ja)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992018486A1 (en) * 1991-04-23 1992-10-29 Warner-Lambert Company Improved process for the preparation of [1s-(1r*, 2s*, 3r*)]-n-(4-(morpholinylsulfonyl)-l-phenylalanyl-3-(2-amino-4-thiazolyl)-n-[(1-cyclohexylmethyl)-2,3-dihydroxy-5-methylhexyl]-l-alaninamide
WO1998008867A1 (fr) * 1996-08-28 1998-03-05 Shionogi & Co., Ltd. Nouveaux derives de peptides presentant un residu de thiazolyle-alanine
EP0937705A2 (en) * 1998-02-20 1999-08-25 Yamakawa Chemical Industry Co., Ltd. Process for preparing D-alloisoleucine and intermediates for preparation
JPH11322684A (ja) * 1998-05-12 1999-11-24 Yamakawa Yakuhin Kogyo Kk アミノ酸類の異性化方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4138928B2 (ja) * 1998-02-20 2008-08-27 山川薬品工業株式会社 Ｄ−アロイソロイシンの製造方法および製造の中間体
AU2642399A (en) * 1998-03-02 1999-09-20 Shionogi & Co., Ltd. Process for producing 4-thiazolylmethyl derivative
JP2009096791A (ja) * 2007-09-26 2009-05-07 Kaneka Corp アミノ酸の製造方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992018486A1 (en) * 1991-04-23 1992-10-29 Warner-Lambert Company Improved process for the preparation of [1s-(1r*, 2s*, 3r*)]-n-(4-(morpholinylsulfonyl)-l-phenylalanyl-3-(2-amino-4-thiazolyl)-n-[(1-cyclohexylmethyl)-2,3-dihydroxy-5-methylhexyl]-l-alaninamide
WO1998008867A1 (fr) * 1996-08-28 1998-03-05 Shionogi & Co., Ltd. Nouveaux derives de peptides presentant un residu de thiazolyle-alanine
EP0937705A2 (en) * 1998-02-20 1999-08-25 Yamakawa Chemical Industry Co., Ltd. Process for preparing D-alloisoleucine and intermediates for preparation
JPH11322684A (ja) * 1998-05-12 1999-11-24 Yamakawa Yakuhin Kogyo Kk アミノ酸類の異性化方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Jikken Kagaku Koza 22 Yuki Gosei IV -San-Amino Acid?Peptide", 1991, CSJ: THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, pages: 208 - 209 *
H. D. DEWITT ET AL.: "N-Acylamino Acids, A New Class of Resolving Agent", J. AM. CHEM. SOC., vol. 73, 1951, pages 5782 - 5783, XP002026388, DOI: doi:10.1021/ja01156a088 *
TAKEO KANEKO, AMINO ACID KOGYO -GOSEI TO RIYO, 1974, pages 27 *
TOSHIFUMI MIYAZAWA ET AL.: "Enantiomeric Separation of Non-Protein Amino Acids by Chiral Ligand-Exchange High-Performance Liquid", ANALYTICAL LETTERS, vol. 30, no. 4, 1997, pages 867 - 882 *
TOSHIFUMI MIYAZAWA ET AL.: "Enantiomeric Separation of N-Protected Non-Protein Amino Acids Esters by Chiral High-Performance Liquid", ANALYTICAL LETTERS, vol. 26, no. 3, 1993, pages 457 - 473 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP5981719B2 (ja) 2016-08-31
JP2016164191A (ja) 2016-09-08
JPWO2010143409A1 (ja) 2012-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2342360C2 (ru) Способ получения производного глутаминовой кислоты и производного пироглутаминовой кислоты и новое промежуточное соединение для получения этих производных
CZ384697A3 (cs) Způsob přípravy kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové
US20080306292A1 (en) Synthesis of (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methyl hexanoic acid
JPS581105B2 (ja) 光学活性アミノ酸−マンデル酸複合体及びその製造法
WO1999033785A1 (en) PROCESSES FOR PRODUCING β-HALOGENO-α-AMINO-CARBOXYLIC ACIDS AND PHENYLCYSTEINE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF
US20080234508A1 (en) Process for the Preparation of N(5)-Ethylglutamine
US20060135784A1 (en) Process for producing 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivatives
JP5981719B2 (ja) 光学活性チアゾリルアラニン誘導体およびその塩の製造方法
JP4138928B2 (ja) Ｄ−アロイソロイシンの製造方法および製造の中間体
WO2000055113A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF α-AMINOKETONE DERIVATIVES
WO2013011999A1 (ja) 光学活性２－メチルプロリン誘導体の製造法
US20110245536A1 (en) Process for preparing pregabalin
WO2015076346A1 (ja) 光学活性２，６－ジメチルチロシン誘導体の製造法
FR3018075A1 (fr) Procede de preparation de derives d'acide 2,4-diamino-3-hydroxybutyrique
RU2741389C1 (ru) Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства
JP4631262B2 (ja) （シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造方法
JP5122871B2 (ja) 光学活性ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸の製造方法およびジアステレオマー塩
JPWO2002085840A1 (ja) Ｎ−ホルミルアミノ酸の製造方法及びその使用
JP2797999B2 (ja) 光学活性ピペラジン誘導体の製造方法および製造の中間体
JP2008133261A (ja) 不斉銅錯体結晶の製造方法
JP5147347B2 (ja) Ｄ−アミノアシラーゼによるｄ−アミノ酸の製造方法
WO2019098551A1 (ko) 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법
JP2022072636A (ja) アミド化合物の製造方法
US8178722B2 (en) Method for producing theanine
JP5176452B2 (ja) 光学活性なテトラヒドロピラニルグリシン化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10785941

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011518300

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 10785941

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1