JP4631262B2 - （シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造方法 - Google Patents
（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4631262B2 JP4631262B2 JP2003347811A JP2003347811A JP4631262B2 JP 4631262 B2 JP4631262 B2 JP 4631262B2 JP 2003347811 A JP2003347811 A JP 2003347811A JP 2003347811 A JP2003347811 A JP 2003347811A JP 4631262 B2 JP4631262 B2 JP 4631262B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxyproline
- cis
- group
- general formula
- producing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N cis-4-Hydroxy-L-proline Chemical class O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 38
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 21
- -1 (trans) -4-hydroxyproline ester Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical class O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 25
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 0 CC(N(C[C@](*)C1)[C@@]1C(OC)=O)=O Chemical compound CC(N(C[C@](*)C1)[C@@]1C(OC)=O)=O 0.000 description 7
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVKAGQHUUDRPOI-NEPJUHHUSA-N 1-o-benzyl 2-o-methyl (2s,4r)-4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VVKAGQHUUDRPOI-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- KCONJLWEYUCWTH-OCCSQVGLSA-N methyl (2s,4r)-1-acetyl-4-(4-methylphenyl)sulfonyloxypyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(C)=O)[C@H](C(=O)OC)C[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KCONJLWEYUCWTH-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 2
- VHQQUQWNCVWPDS-AEFFLSMTSA-N methyl (2s,4r)-1-benzoyl-4-(4-methylphenyl)sulfonyloxypyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C([C@@H](C[C@H]1C(=O)OC)OS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 VHQQUQWNCVWPDS-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 2
- QEQGWOLBDNOSAD-QWRGUYRKSA-N methyl (2s,4s)-1-benzoyl-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@H](O)CN1C(=O)C1=CC=CC=C1 QEQGWOLBDNOSAD-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BAPRUDZDYCKSOQ-WDSKDSINSA-N CC(N(C[C@H](C1)O)[C@@H]1C(O)=O)=O Chemical compound CC(N(C[C@H](C1)O)[C@@H]1C(O)=O)=O BAPRUDZDYCKSOQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RJOHENGSJXRMSW-WDSKDSINSA-N CN(C[C@H](C1)O)[C@@H]1C(OC)=O Chemical compound CN(C[C@H](C1)O)[C@@H]1C(OC)=O RJOHENGSJXRMSW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000692 cap cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910000032 lithium hydrogen carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
本発明は、医薬や農薬原料として有用な（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体を製造する方法に関する。
（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体は、医薬品や農薬の原料として有用な化合物である。この一般的な製造法として、（Ａ）（トランス）−Ｎ−アセチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロリンメチルエステルを加水分解し、次いで水酸化ナトリウムで加熱処理する方法（例えば非特許文献１参照）
ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）４２９−４３２頁、１９４５年 バイオサイエンス・バイオテクノロジー・アンド・バイオケミストリー（Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．）５９巻、６号、１１６１−１１６２頁、１９９５年
前記（Ａ）の（トランス）−Ｎ−アセチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロリンメチルエステルを加水分解し、次いで水酸化ナトリウムで加熱処理する方法は、アセチル保護基の加水分解反応が副反応として併発してしまうため、収率が低く、工業的な製法とはいえない。（Ｂ）の（トランス）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシプロリンメチルエステルとジシクロヘキシルカルボジイミドを反応させ、次いでギ酸との反応によりギ酸エステルを製造し、これを加水分解する方法は、反応収率も高く、優れた方法であるが、ジシクロヘキシルカルボジイミドが高価であり、工業的な製法として問題がある。（Ｃ）の（トランス）−Ｎ−ベンゾイル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロリンメチルエステルを水酸化ナトリウムで処理してカルボン酸を晶析・ろ過して単離し、次いで炭酸カリウムで処理してプロリンラクトンを晶析・ろ過して単離し、これをメタノールで処理することにより（シス）−Ｎ−ベンゾイル−４−ヒドロキシプロリンメチルエステルを得る方法は、安価な原料から製造できる点は優れているが、窒素保護基の加水分解を抑制する目的で中間生成物を単離する操作を２回行っており、非常に煩雑な操作を必要とすることから、工業的な製造法とするためには問題がある。従って、安価な原料から、簡便な操作によって高純度の（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体を製造する、工業的に有利な方法が望まれていた。
本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、（トランス）−４−ヒドロキシプロリンエステル誘導体を原料に用い、塩基性化合物水溶液中で反応させて、（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体を得る際、塩基性化合物の添加量、および反応温度を適切にコントロールすることにより、煩雑な単離操作を必要とせずに、一段の反応操作で高純度（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体が得られることを見出した。
すなわち、本発明は、一般式（１）
本発明によれば、（トランス）−４−ヒドロキシプロリンエステル誘導体を加水分解するときに、（１）塩基性化合物を添加して高温で反応させ、次いで（２）反応液の温度を下げてから塩基性化合物を再度添加するという２段階の操作を経由することにより、医薬中間体として有用な（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体を高純度、かつ簡便に製造することができる。
本発明を具体的に述べる。原料の一般式（１）で表される（トランス）−４−ヒドロキシプロリンエステル誘導体としては、以下記載の化合物を包含するが、これらの化合物に限定されるものではない。
反応は、（トランス）−４−ヒドロキシプロリンエステル誘導体を水で希釈して実施することが好ましい。このとき反応に関与しない他の有機溶媒が混在していても問題ない。
反応に使用する塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物が挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム等のアルカリ金属炭酸水素塩であり、特に好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムである。これらは水溶液や固体のままで反応に供給することもできるが、水溶液として滴下する方が操作も簡便であり、好ましい。塩基性化合物水溶液の濃度は特に規定しないが、５〜５０％水溶液が使用できる。
塩基性化合物の総添加量は、原料である（トランス）−４−ヒドロキシプロリンエステル誘導体に対して０．５〜５．０モル倍量であるが、好ましくは１．０〜３．０モル倍量、より好ましくは１．５〜２．８モル倍量である。
塩基性化合物は、複数回に分割して添加するが、操作の簡便性を考慮して、２回に分割して添加する方法が望ましい。１回目の塩基性化合物添加量は、原料に対して０．５〜２．５モル倍量が好ましく、より好ましくは、１．０〜２．０モル倍量である。この反応液は５０〜１２０℃で撹拌するが、より好ましい反応温度は６０℃〜１１０℃である。塩基性化合物の存在量が過剰であり、かつ、高温の状態では、窒素原子上の置換基が脱離して、生成物の収率は低下する。反応時間は（トランス）−４−ヒドロキシプロリンエステル誘導体や塩基性化合物の種類、反応液濃度、反応温度によって異なるが、通常は１〜２０時間である。反応の終了は、ＨＰＬＣ等の分析により、原料である（トランス）−４−ヒドロキシプロリンエステル誘導体の消失を確認することが好ましい。この反応液を０〜４０℃に冷却し、２回目以降の塩基性化合物の添加を行う。このとき０．２〜２．０モル倍量の塩基性化合物を添加するのが好ましく、より好ましくは０．５〜１．５モル倍量である。２回目以降の塩基性化合物の添加を行うときの温度は、１０℃〜３０℃がより好ましい。このように、２回目以降の塩基性化合物の添加を０〜４０℃で行うことにより、窒素原子上の置換基が脱離した副生物の少ない、高純度の（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体が、中間体を単離することなく、簡便な操作で製造できる。
反応終了後、生成物の（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体を単離する。このとき、上記製造法で得られた（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体は、窒素原子上の置換基が脱離した不純物が少ないため、通常の方法が採用できる。例えば、室温まで冷却してから硫酸、塩酸等の無機酸を添加し、（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体を遊離状態にしたのち、有機溶媒で抽出する方法である。得られた（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の溶液は、必要に応じて、濃縮や蒸留、もしくは晶析を行うことにより、より純度の高い製品を得ることができる。特に有機溶媒中で再結晶操作を行うことにより、少量副生する（トランス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体や、窒素原子上の置換基が脱離した不純物を取り除くことが可能である。溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル、トルエン等の芳香族炭化水素が好ましく使用できる。さらに好ましくはメタノール、エタノール、１−ブタノール、酢酸、シクロペンチルメチルエーテルである。これらの溶媒は、単独で用いてもよいが、水、もしくは他の有機溶媒との混合物であっても構わない。
以下、実施例で詳しく説明するが、本発明はこの範囲に限定されるものではない。なお、実施例において、反応液の組成分析や晶析品の化学純度分析はＨＰＬＣのarea％で算出した。分析条件は対象物によって異なるため一律には記載できないが、代表例として（トランス）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル（以下Ｚと略す）−４−ヒドロキシプロリン、（シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンのＨＰＬＣ分析条件を記載する。
カラム ：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８（ＳＧ１２０）
５μｍ １５０ｍｍ＊４．６ｍｍφ（資生堂）
移動相 ：Ａ:リン酸水 （ｐＨ２．２０） Ｂ；アセトニトリル
Ａ／Ｂ = ８０／２０（１０分）−１０分 → ４５／５５（２５分）
流量 ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．
検出器 ：ＵＶ ２１０ｎｍ
温度 ：４０℃
保持時間： ５．８分 （トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリン
７．８分 （シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリン
１５．５分 （トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル
２１．１分 （トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチ ルエステル
また、実施例で使用した試薬は、特に注記のない限り市販の試薬１級グレード品を使用した。なお、シクロペンチルメチルエーテル（以下ＣＰＭＥと略す）は日本ゼオン株式会社の製品を使用した。
５μｍ １５０ｍｍ＊４．６ｍｍφ（資生堂）
移動相 ：Ａ:リン酸水 （ｐＨ２．２０） Ｂ；アセトニトリル
Ａ／Ｂ = ８０／２０（１０分）−１０分 → ４５／５５（２５分）
流量 ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．
検出器 ：ＵＶ ２１０ｎｍ
温度 ：４０℃
保持時間： ５．８分 （トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリン
７．８分 （シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリン
１５．５分 （トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル
２１．１分 （トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチ ルエステル
また、実施例で使用した試薬は、特に注記のない限り市販の試薬１級グレード品を使用した。なお、シクロペンチルメチルエーテル（以下ＣＰＭＥと略す）は日本ゼオン株式会社の製品を使用した。
参考例１ （トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンの製造法
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計、ｐＨメーターを装着した２０００ｍｌの４口フラスコに、Ｌ−ヒドロキシプロリン６５．６ｇ（０．５モル）、水酸化ナトリウム２０．７ｇ（０．５２モル）、水３５０ｇを仕込み、室温にて撹拌した。ｐＨを１１．５〜１２．０に保ちながら、ベンジルオキシカルボニルクロリド８９．６ｇ（０．５３モル）と４８％水酸化ナトリウム水溶液４３．８１ｇを交互に滴下した。滴下終了後１．５時間撹拌したのちトルエン１５３ｇを加え、分液してトルエン層を除去した。水層にＣＰＭＥ３００ｇを加え、撹拌しながら９５％硫酸３１．８ｇを加えた。撹拌を停止し、分液して水層を除去したのち、４０ｋＰａで減圧濃縮を行った。留出液の水層を分液除去し、上層をフラスコに戻して再度減圧濃縮を行い、（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンを含むＣＰＭＥ溶液３０６ｇを得た（（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンとして３７．６重量％、１１５ｇ含有）。
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計、ｐＨメーターを装着した２０００ｍｌの４口フラスコに、Ｌ−ヒドロキシプロリン６５．６ｇ（０．５モル）、水酸化ナトリウム２０．７ｇ（０．５２モル）、水３５０ｇを仕込み、室温にて撹拌した。ｐＨを１１．５〜１２．０に保ちながら、ベンジルオキシカルボニルクロリド８９．６ｇ（０．５３モル）と４８％水酸化ナトリウム水溶液４３．８１ｇを交互に滴下した。滴下終了後１．５時間撹拌したのちトルエン１５３ｇを加え、分液してトルエン層を除去した。水層にＣＰＭＥ３００ｇを加え、撹拌しながら９５％硫酸３１．８ｇを加えた。撹拌を停止し、分液して水層を除去したのち、４０ｋＰａで減圧濃縮を行った。留出液の水層を分液除去し、上層をフラスコに戻して再度減圧濃縮を行い、（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンを含むＣＰＭＥ溶液３０６ｇを得た（（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンとして３７．６重量％、１１５ｇ含有）。
参考例２ （トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステルの製造法
参考例１で製造された（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンのＣＰＭＥ溶液３０６ｇ（（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンとして３７．６重量％、１１５ｇ含有）にメタノール１６０ｇ（５．０モル）、９５％硫酸５．１６ｇ（０．０５モル）を加えた。４５〜５０℃に昇温して５時間撹拌したのち、炭酸ナトリウム７．９５ｇ（０．０８モル）を加え０．５時間撹拌したのち、４０ｋＰａで減圧濃縮して過剰のメタノールを除去した。この濃縮液にＣＰＭＥ２００ｇ、水１００ｇを加え撹拌し、水層を分液除去したのち、ＣＰＭＥ層を２４ｋＰａで減圧濃縮した。留出液の水層を分液除去し、上層をフラスコに戻して再度減圧濃縮を行い、（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステルを含むＣＰＭＥ溶液３１１ｇを得た。
参考例１で製造された（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンのＣＰＭＥ溶液３０６ｇ（（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンとして３７．６重量％、１１５ｇ含有）にメタノール１６０ｇ（５．０モル）、９５％硫酸５．１６ｇ（０．０５モル）を加えた。４５〜５０℃に昇温して５時間撹拌したのち、炭酸ナトリウム７．９５ｇ（０．０８モル）を加え０．５時間撹拌したのち、４０ｋＰａで減圧濃縮して過剰のメタノールを除去した。この濃縮液にＣＰＭＥ２００ｇ、水１００ｇを加え撹拌し、水層を分液除去したのち、ＣＰＭＥ層を２４ｋＰａで減圧濃縮した。留出液の水層を分液除去し、上層をフラスコに戻して再度減圧濃縮を行い、（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステルを含むＣＰＭＥ溶液３１１ｇを得た。
参考例３ （トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチルエステルの製造法
参考例２で製造された（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液３１１ｇにＣＰＭＥ１５６ｇ、トリエチルアミン６７ｇ（０．６３モル）を加え、２０〜２５℃で撹拌しながらメタンスルホニルクロリド６８．７ｇ（０．６０モル）を滴下した。室温にて２時間撹拌したのち、１０％食塩水１５０ｇを加え、水層を分液除去した。ＣＰＭＥ層を２７ｋＰａで減圧濃縮し、（トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液１９７ｇを得た。
参考例２で製造された（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液３１１ｇにＣＰＭＥ１５６ｇ、トリエチルアミン６７ｇ（０．６３モル）を加え、２０〜２５℃で撹拌しながらメタンスルホニルクロリド６８．７ｇ（０．６０モル）を滴下した。室温にて２時間撹拌したのち、１０％食塩水１５０ｇを加え、水層を分液除去した。ＣＰＭＥ層を２７ｋＰａで減圧濃縮し、（トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液１９７ｇを得た。
実施例１ （シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンの製造法
参考例３で製造された（トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液８７．８ｇ（０．２２モル）に水２６３．４ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液２７．８ｇ（０．３３モル）を加え、８０〜８５℃で４時間撹拌した。この反応液を２０〜２５℃に冷却し、４８％水酸化ナトリウム水溶液１４．８ｇ（０．１８モル）を加え、２０〜２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、ＨＰＬＣで分析した結果、（シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンの収率は８９％であり、副生する（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンは２．７％、ベンジルアルコールは３．２％であった。この反応液にトルエン１５３ｇを加え、分液してトルエン層を除去した。水層にＣＰＭＥ３９３ｇを加え、撹拌しながら９５％硫酸１７．４ｇを加えた。撹拌を停止し、分液して水層を除去したのち、２０ｋＰａで減圧濃縮を行った。６５℃で濃縮液に種晶を入れ、２０℃までゆっくりと冷却し、析出した結晶を遠心ろ過し、減圧乾燥して、薄黄色の（シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリン３９．１ｇ（０．１５モル、Ｌ−ヒドロキシプロリンから６６．４％の収率）を得た。
参考例３で製造された（トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液８７．８ｇ（０．２２モル）に水２６３．４ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液２７．８ｇ（０．３３モル）を加え、８０〜８５℃で４時間撹拌した。この反応液を２０〜２５℃に冷却し、４８％水酸化ナトリウム水溶液１４．８ｇ（０．１８モル）を加え、２０〜２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、ＨＰＬＣで分析した結果、（シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンの収率は８９％であり、副生する（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンは２．７％、ベンジルアルコールは３．２％であった。この反応液にトルエン１５３ｇを加え、分液してトルエン層を除去した。水層にＣＰＭＥ３９３ｇを加え、撹拌しながら９５％硫酸１７．４ｇを加えた。撹拌を停止し、分液して水層を除去したのち、２０ｋＰａで減圧濃縮を行った。６５℃で濃縮液に種晶を入れ、２０℃までゆっくりと冷却し、析出した結晶を遠心ろ過し、減圧乾燥して、薄黄色の（シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリン３９．１ｇ（０．１５モル、Ｌ−ヒドロキシプロリンから６６．４％の収率）を得た。
実施例２
参考例３で製造された（トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液９．９ｇ（０．０２５モル）に水２９．９ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液３．１ｇ（０．０３８モル）を加え、８０〜８５℃で６時間撹拌した。この反応液を２０〜２５℃に冷却し、４８％水酸化ナトリウム水溶液０．６ｇ（０．００８モル）を加え、２０〜２５℃で４時間、さらに６０〜６５℃で４時間撹拌した。この反応液を２０〜２５℃に冷却し、４８％水酸化ナトリウム水溶液１．１ｇ（０．０１３モル）を加え、２０〜２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、ＨＰＬＣで分析した結果、（シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンの収率は９０％であり、副生する（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンは３．２％、ベンジルアルコールは３．３％であった。
参考例３で製造された（トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液９．９ｇ（０．０２５モル）に水２９．９ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液３．１ｇ（０．０３８モル）を加え、８０〜８５℃で６時間撹拌した。この反応液を２０〜２５℃に冷却し、４８％水酸化ナトリウム水溶液０．６ｇ（０．００８モル）を加え、２０〜２５℃で４時間、さらに６０〜６５℃で４時間撹拌した。この反応液を２０〜２５℃に冷却し、４８％水酸化ナトリウム水溶液１．１ｇ（０．０１３モル）を加え、２０〜２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、ＨＰＬＣで分析した結果、（シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンの収率は９０％であり、副生する（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンは３．２％、ベンジルアルコールは３．３％であった。
実施例３
参考例３で製造された（トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液９．９ｇ（０．０２５モル）に水３２．１ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液３．１ｇ（０．０３８モル）を加え、１００〜１０５℃で６時間撹拌した。この反応液を４０〜４５℃に冷却し、４８％水酸化ナトリウム水溶液０．４ｇ（０．００５モル）を加え、４０〜４５℃で２時間、さらに６０〜６５℃で４時間撹拌した。この反応液を２０〜２５℃に冷却し、４８％水酸化ナトリウム水溶液２．１ｇ（０．０２５モル）を加え、２０〜２５℃で３時間撹拌した。反応終了後、ＨＰＬＣで分析した結果、（シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンの収率は９０％であり、副生する（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンは３．３％、ベンジルアルコールは３．３％であった。
参考例３で製造された（トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液９．９ｇ（０．０２５モル）に水３２．１ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液３．１ｇ（０．０３８モル）を加え、１００〜１０５℃で６時間撹拌した。この反応液を４０〜４５℃に冷却し、４８％水酸化ナトリウム水溶液０．４ｇ（０．００５モル）を加え、４０〜４５℃で２時間、さらに６０〜６５℃で４時間撹拌した。この反応液を２０〜２５℃に冷却し、４８％水酸化ナトリウム水溶液２．１ｇ（０．０２５モル）を加え、２０〜２５℃で３時間撹拌した。反応終了後、ＨＰＬＣで分析した結果、（シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンの収率は９０％であり、副生する（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンは３．３％、ベンジルアルコールは３．３％であった。
比較例１
参考例３で製造された（トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液９．９ｇ（０．０２５モル）に水２９．６ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液４．２ｇ（０．０５モル）を加え、６０〜６５℃で１１時間撹拌した。反応終了後、ＨＰＬＣで分析した結果、（シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンの収率は７５％であり、副生する（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンは３．８％、ベンジルアルコールは６．３％であった。
参考例３で製造された（トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液９．９ｇ（０．０２５モル）に水２９．６ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液４．２ｇ（０．０５モル）を加え、６０〜６５℃で１１時間撹拌した。反応終了後、ＨＰＬＣで分析した結果、（シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンの収率は７５％であり、副生する（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンは３．８％、ベンジルアルコールは６．３％であった。
比較例２
参考例３で製造された（トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液９．９ｇ（０．０２５モル）に水２９．９ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液３．２ｇ（０．０３８モル）を加え、６０〜６５℃で１１時間撹拌した。反応終了後、ＨＰＬＣで分析した結果、（シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンの収率は７０％であり、副生する（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンは３．２％、ベンジルアルコールは３．０％であった。
参考例３で製造された（トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液９．９ｇ（０．０２５モル）に水２９．９ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液３．２ｇ（０．０３８モル）を加え、６０〜６５℃で１１時間撹拌した。反応終了後、ＨＰＬＣで分析した結果、（シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンの収率は７０％であり、副生する（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンは３．２％、ベンジルアルコールは３．０％であった。
比較例３
参考例３で製造された（トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液９．９ｇ（０．０２５モル）に水２９．９ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液４．２ｇ（０．０５モル）を加え、８０〜８５℃で１０時間撹拌した。この反応液にさらに４８％水酸化ナトリウム水溶液０．４ｇ（０．００５モル）を加え、８０〜８５℃で３．５時間撹拌した。反応終了後、ＨＰＬＣで分析した結果、（シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンの収率は７９％であり、副生する（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンは３．６％、ベンジルアルコールは８．３％であった。
参考例３で製造された（トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液９．９ｇ（０．０２５モル）に水２９．９ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液４．２ｇ（０．０５モル）を加え、８０〜８５℃で１０時間撹拌した。この反応液にさらに４８％水酸化ナトリウム水溶液０．４ｇ（０．００５モル）を加え、８０〜８５℃で３．５時間撹拌した。反応終了後、ＨＰＬＣで分析した結果、（シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンの収率は７９％であり、副生する（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンは３．６％、ベンジルアルコールは８．３％であった。
比較例４
参考例３で製造された（トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液９．９ｇ（０．０２５モル）に水３０．２ｇ、炭酸水素ナトリウム４．２ｇ（０．０５０モル）を加え、６０〜６５℃で８時間撹拌した。反応終了後、ＨＰＬＣで分析した結果、（シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンの収率は６０％であり、副生する（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンは１．１％、ベンジルアルコールは１．１％であった。
参考例３で製造された（トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液９．９ｇ（０．０２５モル）に水３０．２ｇ、炭酸水素ナトリウム４．２ｇ（０．０５０モル）を加え、６０〜６５℃で８時間撹拌した。反応終了後、ＨＰＬＣで分析した結果、（シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンの収率は６０％であり、副生する（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンは１．１％、ベンジルアルコールは１．１％であった。
以上の結果を表１にまとめて示す。
本発明により製造された（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体は、医薬や農薬原料として有用であるが、その応用範囲は、これらに限られるものではない
Claims (8)
- 一般式（１）
- 一般式（１）、および一般式（２）のＲ1がアラルキルオキシカルボニル基であることを特徴とする請求項１記載の（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造法。
- 一般式（１）、および一般式（２）のＲ1がベンジルオキシカルボニル基であることを特徴とする請求項１記載の（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造法。
- １回目の塩基性化合物添加量が、一般式（１）で表される（トランス）−４−ヒドロキシプロリンエステル誘導体に対して０．５〜２．５モル倍量であり、２回目以降の塩基性化合物添加量が０．２〜２．０モル倍量であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造法。
- １回目の塩基性化合物添加時の反応温度が６０℃〜１１０℃であり、２回目以降の塩基性化合物添加時の反応温度が１０℃〜３０℃であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造法。
- 塩基性化合物がアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物のいずれかであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造法。
- 一般式（１）のＸが炭素数が１〜６のアルキルスルホニルオキシル基である請求項１〜６のいずれか１項記載の（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造法。
- 一般式（１）、および一般式（２）が光学活性体であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の光学活性（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003347811A JP4631262B2 (ja) | 2003-10-07 | 2003-10-07 | （シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003347811A JP4631262B2 (ja) | 2003-10-07 | 2003-10-07 | （シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005112761A JP2005112761A (ja) | 2005-04-28 |
| JP4631262B2 true JP4631262B2 (ja) | 2011-02-16 |
Family
ID=34540210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003347811A Expired - Lifetime JP4631262B2 (ja) | 2003-10-07 | 2003-10-07 | （シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4631262B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5506668B2 (ja) | 2008-05-12 | 2014-05-28 | 協和発酵バイオ株式会社 | シス−４−ヒドロキシ−ｌ−プロリン製造方法 |
| JP5703654B2 (ja) * | 2010-09-22 | 2015-04-22 | 東レ・ファインケミカル株式会社 | シス−４−ヒドロキシプロリンの製造法 |
| CN114105848B (zh) * | 2021-11-24 | 2024-01-12 | 四川同晟生物医药有限公司 | 一种顺式-d-羟脯氨酸衍生物的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH035482A (ja) * | 1989-05-11 | 1991-01-11 | Pfizer Inc | ジアザ二環式中間体の製法 |
| JPH07504155A (ja) * | 1991-04-19 | 1995-05-11 | シオス・ノヴァ・インコーポレイテット | ブラジキニンアンタゴニストペプチド |
-
2003
- 2003-10-07 JP JP2003347811A patent/JP4631262B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH035482A (ja) * | 1989-05-11 | 1991-01-11 | Pfizer Inc | ジアザ二環式中間体の製法 |
| JPH07504155A (ja) * | 1991-04-19 | 1995-05-11 | シオス・ノヴァ・インコーポレイテット | ブラジキニンアンタゴニストペプチド |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2005112761A (ja) | 2005-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2021530505A (ja) | フェニルピペリジニルインドール誘導体を調製する化学的プロセス | |
| JP4631262B2 (ja) | （シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造方法 | |
| WO2005121117A1 (ja) | 光学活性化合物の製造方法 | |
| WO2010122682A1 (ja) | Ｎ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンの製造法 | |
| WO2011010579A1 (ja) | 光学活性ニペコタミドの製造方法 | |
| WO2012165607A1 (ja) | プロリン化合物の製造方法 | |
| WO1999036399A1 (fr) | Procede de production de derives de cisteine optiquement actifs | |
| JP5703654B2 (ja) | シス−４−ヒドロキシプロリンの製造法 | |
| JP7279134B2 (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
| RU2741389C1 (ru) | Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства | |
| JP5704763B2 (ja) | トランス−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸誘導体の製造 | |
| JP5397706B2 (ja) | 高純度１−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法 | |
| KR101023455B1 (ko) | 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 α―글리세로포스포릴콜린의 제조방법 | |
| KR100525358B1 (ko) | 카르복실 벤조트리아졸 알킬에스테르의 제조방법 | |
| JP5054686B2 (ja) | エステルまたはアルコールの製造方法 | |
| WO2001055074A1 (fr) | Processus de production d'acide carboxylique optiquement actif substitue en position 2 | |
| JP3107666B2 (ja) | ウレタン化合物の製造方法 | |
| JP2007131589A (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸の製造方法 | |
| JP2015040200A (ja) | （２ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の製造方法並びにその製造中間体及びその製造方法 | |
| JP3011784B2 (ja) | 新規なピリジンスルホン酸エステル | |
| WO2005000810A1 (ja) | 含窒素複素環化合物の製造方法 | |
| JP2011093869A (ja) | 光学活性２−フェノキシブタン酸類の製造方法 | |
| KR100483317B1 (ko) | α-페닐-α-프로폭시벤젠아세트산 1-메틸-4-피페리디닐에스테르 염산염의 제조방법 | |
| JP4078975B2 (ja) | ３，４−ジヒドロキシベンゾニトリルの製法 | |
| JP2006219382A (ja) | 環状ジアミノ化合物誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060914 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20100303 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20100303 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100511 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100625 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101026 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101101 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4631262 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131126 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131126 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141126 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |