KR101023455B1 - 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 α―글리세로포스포릴콜린의 제조방법 - Google Patents

라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 α―글리세로포스포릴콜린의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 α-글리세로포스포릴 콜린의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (S) 또는 (R)-에피할로히드린 유도체와 콜린포스페이트 또는 그의 염을 매질 존재하에서 염기, 버퍼(buffer), 루이스 에시드 또는 이들의 혼합물을 첨가시킨 고리열림 반응을 통하여 뇌혈관 결손에 의한 2차 증상 및 번성 또는 퇴해성 뇌기질성 정신 증후군에 치료효과가 우수한 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린의 제조방법은 저가의 출발물질을 사용하여 경제적이고, 별도의 정제과정 없이 원팟(one-pot)반응으로 수행함으로써 제조과정이 간편할 뿐만 아니라, 반응의 활성을 증가시켜주는 염기, 버퍼, 루이스 에시드 또는 이들의 혼합물을 사용함으로써 매질 존재하에서 부반응 없이 고순도의 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 대량생산할 수 있는 효과가 있다.
α-글리세로포스포릴 콜린, 원팟반응, 라세믹, 광학활성, 고리열림

Description

라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 α―글리세로포스포릴 콜린의 제조방법{Method for Preparing Racemic or Optically Active α―Glycerophosphoryl choline}
본 발명은 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 α-글리세로포스포릴 콜린의 제조방법에 관한 것으로, 간단한 제조공정과 저렴한 비용으로 광학순도가 높은 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 대량으로 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.
라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로, 뇌혈관 결손에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신 증후군 등의 노인성 인식장애(기억력 저하, 착란, 방향감각상실, 의욕 및 자발성저하, 집중력감소), 감정 및 행동변화(정서불안, 자극과민성, 관심부족) 등의 노인성 가성 우울증 치료에 우수한 효과가 있는 물질로 알려져 있으며, 뇌의 신경전달물질인 아세틸콜린의 생성을 촉진함으로써 아세틸콜린의 부족 으로 인한 콜린신경 전달체계의 이상을 정상화 시켜주고, 손상된 신경세포의 기능을 정상화 시켜주는 우수한 약물로 알려져 있다.
[화학식 1]
Figure 112008089915396-pat00001
여기서, *는 키랄센터(chiral center)이고, 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-광학 이성질체를 의미한다.
이와 같이, 우수한 약리효과가 있는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린은 유기합성 방법으로 제조하거나, 식물(콩의 레시틴) 또는 동물(난황 또는 소의 뇌)의 아실포스포리피드를 탈아실화하는 것으로도 제조할 수 있으며, 그 대표적 방법을 살펴보면 다음과 같다.
먼저, 대한민국 등록특허 제0262281호에는 하기 반응식 1과 같이 천연 또는 합성으로 얻어진 포스포리피드 혼합물을 알코올 분해에 의하여 탈아실화반응을 하고, 염기성 이온교환수지를 이용하여 글리세로포스포릴 콜린을 제조하는 방법이 공지되어 있다. 그러나, 이 방법은 출발물질에 과량의 불순물이 포함되어 있는 포스포리피드를 탈아실화 반응하여 정제하는 방법으로 글리세로포스포릴 콜린을 제조하는데 있어서는 글리세로포스포릴 콜린의 회수율이 낮으며, 정제과정에서 염기성 이온교환수지를 사용하고 있어 대량생산에 적합하지 못한 단점이 있다.
[반응식 1]
Figure 112008089915396-pat00002
여기서, R과 R1은 같거나 다를 수 있고, C13~C25 알킬, C13~C25 모노 또는 폴리 미치환된 알케닐이다.
미국등록특허 제5250719호에서도 상기 반응식 1과 유사한 방법으로 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 제조하는 공정이 개시되어 있으나, 이 방법 역시 이온교환 수지를 사용하여 정제하여야 하는 등 정제과정이 복잡하고, L-α-글리세로포스포릴 콜린의 회수율이 낮다는 단점이 있다.
이밖에 식물성 재료 또는 동물의 기관으로부터 추출된 레시틴을 탈아실화 반응을 통하여 글리세로포스포릴 콜린을 제조하는 방법이 공지되어 있으나(Biochim. Biophys. Acta, 488:36, 1977; Biochim. Biophys. Acta, 1003:277, 1989), 이 방법은 탈아실화 반응의 반응조건(반응시간, 온도, 염기 및 용매 종류)에 따라, D-1,2-글리세로포스페이트 등과 같은 여러 가지 부산물들이 생성되어 정제과정이 복잡하고 수율이 낮다는 단점이 있다.
전술된 공지의 예들에서 보는 바와 같이, L-α-글리세로포스포릴 콜린을 제 조하는데 있어서, 식물 또는 동물로부터 추출된 레시틴 등과 같은 물질을 이용하는 방법들은 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 제조하기 위해 필요한 물질들을 자연에서 쉽게 얻을 수 있다는 장점은 있지만, 추출과정에서 과량의 불순물이 포함되어 있기 때문에 이온교환수지 등을 이용하여 이를 정제하여야 하므로, 정제과정이 복잡하고 고순도로 제조하기 어려우며 회수율이 낮아 비경제적일 뿐만 아니라, 산업적으로 대량 생산하기에는 부적합하다.
한편, 유기합성 방법으로 글리세로포스포릴 콜린을 제조하는 종래의 방법을 살펴 보면, 하기 반응식 2에서와 같이 D, L-아세톤 글리세롤을 출발물질로 사용하여 D, L-α-글리세로포스포릴 콜린을 제조하는 방법이 공지되어 있으나(J. Org. Chem., 26:608, 1961), 이 방법은 총 네 단계로 반응이 진행되므로, 반응과정이 복잡하고 또한 무수 조건하에서 반응이 이루어지기 때문에 반응과정이 까다롭다는 단점이 있다. 특히, 출발물질인 D, L-아세톤 글리세롤은 매우 고가이며, 반응의 보호기로 작용하는 페닐기 및 염소이온을 제거하기 위하여 파라듐, 실버카보네이트와 같은 고가의 화합물을 사용하고 있어 산업적으로 적용하기에 어려운 단점이 있다.
[반응식 2]
Figure 112008089915396-pat00003
유럽공개특허 제468100호에는 하기 반응식 3과 같이, 이소프로필리덴 글리세롤과 2-클로로-2-옥사-3,3,2-디옥소포스폴란의 치환반응으로부터 라세믹 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이 방법 역시 출발물질로 고가의 이소프로필리덴 글리세롤 및 2-클로로-2-옥사-3,3,2-디옥소포스폴란을 사용하고 있고, 무수조건에서 반응이 진행되어 반응조건이 까다로우며, 가수분해 반응 후에 최종적으로 이온교환수지를 이용하여 라세믹 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 정제해야 되는 문제점이 있다.
[반응식 3]
Figure 112008089915396-pat00004
여기서, *는 키랄센터이고, 라세믹 또는 L-형태의 광학 이성질체를 의미한 다.
또한, 대한민국 공개특허 제2007-0119176호에는 반응식 4에 나타난 바와 같이, 칼슘 2-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트클로라이드 테트라하이드레이트를 산 조건하에서 칼슘이온을 제거하여 콜린포스페이트클로라이드를 수득하고, 이를 알코올 용매상에서 (R)-글리시돌과 고리열림 반응을 수행하여 L-α-글리세로포스포릴 콜린 클로라이드를 제조한 다음, 제조된 L-α-글리세로포스포릴 콜린 클로라이드를 이온교환수지를 이용하여 염소이온을 제거하고, L-α-글리세로포스포릴 콜린을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 4]
Figure 112008089915396-pat00005
그러나, 이 방법은 반응의 핵심 중간체로 사용 되어지는 (R)-글리시돌의 가격이 고가일 뿐만 아니라, 고리열림 반응과정에서 (R)-글리시돌이 불안정하여 분해가 되기 쉽기 때문에 반응 수율이 낮고 특히, 부생성물로 대량생성되는 글리세롤의 정제방법이 어려워 고순도로 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 제조하기 어렵다는 단점이 있다. 또한, 여러 단계로 반응이 진행되어 제조과정이 복잡하고 비경제적이며, 최종 단계에서 염소이온을 제거하기 위하여 이온교환수지를 사용하여 정제를 하고 있어, 대량으로 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 제조하는 데는 많은 문제점이 있다.
이에, 본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점을 개선하고자 예의 노력한 결과, 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (S) 또는 (R)-에피할로히드린 유도체와 콜린포스페이트 또는 그의 염을 매질 존재하에서 고리열림 반응을 통한 원팟(one-pot) 반응을 수행하면, 별도의 정제과정 없이 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 고순도와 고수율로 경제적이면서 용이하게 제조할 수 있다는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 간단한 제조공정과 저렴한 비용으로 광학순도가 높은 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 대량으로 제조할 수 있는 방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 콜린포스페이트 또는 그의 염과 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (S) 또는 (R)-에피할로히드린 유도체를 매질 존재하에서 고리열림 반응을 통하여 화학식 1로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112008089915396-pat00006
[화학식 2]
Figure 112008089915396-pat00007
[화학식 3]
Figure 112008089915396-pat00008
상기 *은 키랄센터이고 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-광학이성질체를 나타내며, X는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 발명에 따른 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린의 제조방법은 저가의 출발물질을 사용하여 경제적이고, 별도의 정제과정 없이 원팟(one-pot)반응으로 수행함으로써 제조과정이 간편할 뿐만 아니라, 반응의 활성을 증가시켜주는 염기, 버퍼, 루이스 에시드 또는 이들의 혼합물을 사용함으로써 매질 존재하에서 부반응 없이 고순도의 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 대량생산할 수 있는 효과가 있다.
본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 콜린포스페이트 또는 그의 염과 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (S) 또는 (R)-에피할로히드린 유도체를 매질 존재하에서 고림열림 반응을 통하여 화학식 1로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112008089915396-pat00009
[화학식 2]
Figure 112008089915396-pat00010
[화학식 3]
Figure 112008089915396-pat00011
상기 *은 키랄센터이고 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-광학이성질체를 나타내며, X는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린은 하기 반응식 5로 표시된 방법에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112008089915396-pat00012
상기 반응식 5에서, 상기 * 또는 X는 전술한 바와 같다.
상기 반응식 5에 나타난 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 콜린포스페이트 또는 그의 염과 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (S) 또는 (R)-에피할로히드린 유도체를 매질 존재하에 고리열림 반응을 통하여 화학식 1로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 제조할 수 있다. 이때, 고리열림 반응의 활성을 증가시키기 위해 염기, 버퍼, 루이스 에시드 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 첨가하여 반응을 진행한다.
이러한, 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린의 제조방법은 이미 본 출원인에 의해 대한민국 특허 출원번호 제2008-34490호에 개시된 바 있으나, 대한민국 특허 출원번호 제2008-34490호에서 개시된 물질보다 제조방법이 용이하고 저가인 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (S) 또는 (R)-에피할로히드린 유도체를 이용함으로써, 경제적이고 저렴한 비용으로 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린의 대량생산이 가능해짐에 따라, 뇌기능 개선 치료제에 유용하게 이용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 순도가 높은 (S) 또는 (R)-에피할로히드린 유도체는 반응에 첨가되는 화학식 2로 표시되는 콜린포스페이트 또는 그의 염을 기준으로 1~5당량 첨가시킬 수 있고, 바람직하게는 1~2 당량 사용하는 것이 바람직하다. 만약, 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (S) 또는 (R)-에피할로히드린 유도체를 콜린포스페이트 또는 그의 염을 기준으로 1 당량 미만으로 첨가시킬 경우 반응이 진행되지 않는 문제가 발생되고, 5당량을 초과하여 첨가시킬 경우에는 과량의 미반응 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (S) 또는 (R)-에피할로히드린 유도체가 남아 있어 비경제적이며, 이를 제거해야 하는 문제점이 있다.
본 발명에 있어서, 고리열림 반응의 활성을 증가시키기 위해 첨가되는 염기는 무기염기 또는 유기염기로, 상기 무기염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화바륨, 소듐카보네이트, 소듐바이카보네이트, 포타슘카보네이트, 포타슘바이카보네이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨일 수 있으며, 이러한 무기염기는 반응물을 기준으로 1~5당량, 바람직하게는 1~3당량 사용할 수 있다. 만약, 반응물 기준으로 1당량 미만으로 첨가시킬 경우 반응속도가 느리고, 미반응의 문제가 발생될 수 있으며, 5당량을 초과하여 첨가시킬 경우에는 부생성물이 증가하여 별도의 정제과정이 필요하고, 반응수율이 감소하는 문제점이 있다. 이때, 고리열림 반응의 반응온도는 0℃~100℃이고, 바람직하게는 25℃~80℃이며, 반응시간은 2~48시간이고, 바람직하게는 10~24시간일 수 있다. 만약, 반응온도가 0℃미만이면, 반응속도가 느려 반응이 잘 진행되지 않는 문제가 발생되고, 100℃를 초과하면, 부생성물이 증가하여 반응 수율을 감소시킬 뿐만 아니라, 별도의 정제과정이 필요하다.
본 발명에 있어서, 고리열림 반응의 활성을 증가시키기 위해 첨가되는 유기 염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 이소프로필아민, 디이소프로필아민, 에틸디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸-4-아미노피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 콜리딘 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 바람직하게는 이소프로필아민 및 디이소프로필아민일 수 있으며, 이때에 pH는 2~10이고, 바람직하게는 3~8일 수 있다. 만약, 반응물의 pH가 2 미만이면, 반응속도가 느리고, 미반응의 문제가 발생될 수 있으며, pH가 10을 초과하면, 부생성물이 생성되어 반응 수율이 감소할 뿐만 아니라, 별도의 정제과정이 필요하다. 이때, 고리열림 반응의 반응온도는 0℃~100℃이고, 바람직하게는 25℃~80℃이며, 반응시간은 2~48시간이고, 바람직하게는 10~24시간일 수 있다. 만약, 반응온도가 0℃미만이면, 반응속도가 느려 반응이 잘 진행되지 않는 문제가 발생되고, 100℃를 초과하면, 부생성물이 증가하여 반응 수율을 감소시킬 뿐만 아니라, 별도의 정제과정이 필요하다.
본 발명에 있어서, 루이스 에시드 또한, 고리열림 반응을 활성화시키기 위해 첨가시킬 수 있다. 상기 루이스 에시드는 CuI, CuSO4, CuOTf2, SnSO4, AgPF6, AgBH4, Ag2SO4, BF3/Et2O, CsF, ZnOTf2 등이 사용될 수 있고, 바람직하게는 CuI 또는 CuSO4가 적당하며, 반응물을 기준으로 1~5당량으로 첨가할 수 있고, 바람직하게는 1~2당량을 첨가할 수 있다. 이는 반응물 기준으로 루이스 에시드를 1당량 미만으로 첨가시킬 경우, 미반응의 문제가 발생하고, 5당량을 초과하여 첨가시킬 경우에는 부생성물이 증가하여 별도의 정제과정이 필요하고, 반응 수율이 감소하는 문제점이 있다. 이때 고리열림 반응의 반응온도는 0℃~100℃이고, 바람직하게는 25℃~80℃이며, 반응시간은 2~24시간이고, 바람직하게는 10~24시간일 수 있다. 만약, 반응온도가 0℃미만이면, 반응속도가 느려 반응이 잘 진행되지 않는 문제가 발생되고, 100℃를 초과하면, 부생성물이 증가하여 반응 수율을 감소시킬 뿐만 아니라, 별도의 정제과정이 필요하다.
또한, 본 발명에 있어서, 버퍼는 고리열림 반응을 활성화시킬 수 있고, 반응의 매질로도 사용할 수 있다. 상기 버퍼는 인산 버퍼, 카보네이트 버퍼, 초산 버퍼, 트리스 버퍼 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 바람직하게는 인산 버퍼일 수 있다.
본 발명에 있어서, 버퍼가 사용될 경우 반응물의 pH는 3~10이고, 바람직하게 는 6~8일 수 있다. 만약, 버퍼 사용될 경우 반응물의 pH가 3미만이면, 반응속도가 느리고, 미반응의 문제가 발생될 수 있으며, pH가 10을 초과하면, 부생성물이 생성되어 반응 수율이 감소할 뿐만 아니라, 별도의 정제과정이 필요하다. 또한, 반응온도는 0℃~100℃이고, 바람직하게는 25℃~80℃이며, 반응시간은 10~48시간이고, 바람직하게는 10~24시간일 수 있다. 만약, 반응온도가 0℃미만이면, 반응속도가 느려 반응이 잘 진행되지 않는 문제가 발생되고, 100℃를 초과하면, 부생성물이 증가하여 반응 수율을 감소시킬 뿐만 아니라, 별도의 정제과정이 필요하다.
본 발명에 있어서, 매질로는 물, 인산 버퍼, 카보네이트 버퍼, 초산 버퍼, 트리스 버퍼, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 아세토나이트릴, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 사용할 수 있으며, 물, 버퍼 또는 극성 유기매질을 단독으로 사용하여 제조할 수 있고, 필요에 따라서는 유기 극성매질을 물 또는 버퍼와 함께 혼합매질 하에서 반응을 수행할 수도 있다.
본 발명에 따른 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린의 제조방법은 종래의 방법과 비교하여 저가의 출발물질을 사용하여 경제적이고, 별도의 정제과정 없이 원팟(one-pot)반응으로 수행함으로써 제조과정이 간편할 뿐만 아니라, 반응의 활성을 증가시켜주는 염기, 루이스 에시드, 버퍼 및 이들의 혼 합물을 사용함으로써 매질 존재하에서 부반응 없이 정량적으로 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 대량 생산할 수 있는 효과가 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명할 것이다.
실시예 1: 무기염기를 사용한 라세믹-α-글리세로포스포릴 콜린의 제조
온도계, 교반기가 부착된 1,000ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 100g의 포스포릴콜린클로라이드(1당량, 450mmol)를 에탄올 500ml에 용해시킨 다음, 여기에 75.52g의 포타슘카보네이트(1.2당량, 540mmol)를 첨가시킨 후에 이 용액을 80℃로 천천히 승온하여 등온에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 교반된 반응물에 78.8g의 라세믹 에피클로로히드린(1.87당량, 845.1mmol)을 천천히 첨가한 다음, 80℃에서 17시간 교반하여 반응시켰다. 상기 반응이 완료되면, 상기 반응물을 농축하고 100 ml의 물을 첨가하여 반응물을 희석시킨 후 상온에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸아세테이트로 2회 세척하고, 수층을 감압 농축하여 라세믹-α-글리세로포스포릴 콜린 107.2g(수율 92%)을 제조하였다. 상기 제조된 라세믹-α-글리세로포스포릴 콜린에 대한 NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR (D2O, 300MHz): δ 3.23(s, 9H), 3.59~3.70(m, 4H), 3.86~3.97(m, 3H), 4.29(m, 2H)
실시예 2: 유기염기를 사용한 라세믹-α-글리세로포스포릴 콜린의 제조
온도계, 환류냉각기, 교반기가 부착된 500ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 63.27g의 포스포릴콜린클로라이드(1 당량, 288.1mmol)를 189.8ml 에탄올에 용해시킨 다음, 80℃로 가열하여 환류시켰다. 상기 반응물에 49.86g의 라세믹 에피클로로히드린(1.87당량, 538.8mmol)을 천천히 첨가한 후에 12시간동안 반응시킨 다음, 이소프로필아민을 이용하여 pH를 8.0으로 조절하여 3시간 더 반응시킨 후 냉각시켰다. 상기 냉각된 용액을 감압 농축시켜 얻은 농축물에 70ml의 1N NaOH 수용액에 용해시킨 다음 상온에서 1시간 동안 교반하고, 150ml의 이소부탄올로 3회 세척하였다. 얻은 수층을 감압 농축하고 에탄올로 추출 후 감압 농축하여 라세믹 α-글리세로포스포릴 콜린 66.7g(수율 90%)을 제조하였다. 상기 제조된 라세믹 α-글리세로포스포릴 콜린에 대한 NMR 분석결과는 실시예 1의 분석 결과와 동일하다.
실시예 3: 무기염기를 사용한 광학적으로 활성이 있는 L-α-글리세로포스포릴 콜린의 제조
온도계, 교반기가 부착된 1,000ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 100g의 포스포릴콜린클로라이드(1당량, 450mmol)를 에탄올 500ml에 용해시킨 다음, 여기에 75.52g의 포타슘카보네이트(1.2당량, 540 mmol)를 첨가시킨 후에 이 용액을 80℃로 천천히 승온하여 등온에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 교반된 반응물에 78.8g의 (S)-에피클로로히드린(1.87당량, 845.1mmol)을 천천히 첨가한 다음, 80℃에서 17시간 환류하여 반응시켰다. 상기의 반응이 완료 되었을 때, 반응액을 여과 후 여액을 농축하고 100ml의 물을 가하여 반응물을 희석 시킨 후 상온에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸아세테이트로 2회 세척하고, 수층을 감압농축하여 L-α-글리세로포스포릴 콜린 108.3g(수율 93%)을 제조하였다. 상기 제조된 상기의 L-α-글리세로포스포릴 콜린에 대한 NMR 분석결과는 실시예 1의 분석 결과와 동일하다.
실시예 4: 유기염기를 사용한 광학적으로 활성이 있는 L-α-글리세로포스포릴 콜린의 제조
온도계, 환류냉각기, 교반기가 부착된 500ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 63.27g의 포스포릴콜린클로라이드(1 당량, 288.1mmol)를 189.8ml 에탄올에 용해시킨 후 80℃로 가열하여 환류시켰다. 여기에 49.86g의 (S)-에피클로로히드린 (1.87당량, 538.8mmol)을 천천히 첨가한 후에 12시간 반응시킨 다음, 이소프로필아민을 이용하여 pH를 8.0으로 조절하여 3시간 더 반응시킨 후 냉각시켰다. 상기 냉각된 용액을 감압 농축시켜 얻은 농축물에 70ml의 1N NaOH 수용액에 용해시킨 다음 상온에서 1시간 동안 교반하고, 150ml의 이소부탄올로 3회 세척하였다. 얻은 수층을 감압 농축하고 에탄올로 추출 후에 감압농축하여 L-α-글리세로포스포릴 콜린 66.0g(수율 89%)을 제조하였다. 상기 제조된 상기의 L-α-글리세로포스포릴 콜린에 대한 NMR 분석결과는 실시예 1의 분석 결과와 동일하다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 콜린포스페이트 또는 그의 염과 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (S) 또는 (R)-에피할로히드린 유도체를 매질 존재하에서 고리열림 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 1로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴 콜린을 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112010086819018-pat00013
    [화학식 2]
    Figure 112010086819018-pat00014
    [화학식 3]
    Figure 112010086819018-pat00015
    상기 *은 키랄센터이고 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-광학이성질체를 나타내며, X는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미함.
  2. 제1항에 있어서, 상기 고리열림 반응은 25~80℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 고리열림 반응은 반응의 활성을 증가시키기 위해 염기, 버퍼, 루이스 에시드 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 추가로 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 염기는 무기염기 또는 유기염기인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 무기염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화바륨, 소듐카보네이트, 소듐바이카보네이트, 포타슘카보네이트, 포타슘바이카보네이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 유기염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 이소프로필아민, 디이소프로필아민, 에틸디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸-4-아미노피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 콜리딘 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제3항에 있어서, 상기 버퍼는 인산 버퍼, 카보네이트 버퍼, 초산 버퍼, 트리스 버퍼 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제3항에 있어서, 상기 루이스 에시드는 CuI, CuSO4, CuOTf2, SnSO4, AgPF6, AgBH4, Ag2SO4, BF3/Et2O, CsF, ZnOTf2 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 매질은 물, 인산 버퍼, 카보네이트 버퍼, 초산 버퍼, 트리스 버퍼, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 아세토나이트릴, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선 택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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Chemistry and physics of lipids, 84, 1996, pp13-20
Tetrahedron Letters, Vol.37, No.32, pp5705-5706, 1996

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