MXPA05002874A - Procedimiento para la sintesis de intermediarios utiles para la sintesis de inhibidores de tubulina. - Google Patents

Procedimiento para la sintesis de intermediarios utiles para la sintesis de inhibidores de tubulina.

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Abstract

La invencion es un procedimiento para la preparacion de compuestos de la formula (I), en donde R1, R2, R3, R4 y R5 se definen en la especificacion, los cuales son intermediarios utiles para la preparacion de inhibidores de tubulina utiles en el tratamiento de cancer.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA SINTESIS DE INTERMEDIARIOS UTILES PARA LA SINTESIS DE INHIBIDORES DE TUBULINA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con un procedimiento novedoso para la preparación de intermediarios racémicos y asimétricos útiles para la preparación de inhibidores de tubulina los cuales son útiles en el tratamiento de cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los análogos de hemiasterlina 1 con sustituyentes como se ha reportado (WO 9932509) se sintetizan por acoplamiento de ácido carboxilico 2 con una amina 3 intermediaria , Ref.162490 Se ha descrito (WO 9932509) la síntesis asimétrica de N- (terbutoxicarbonil ) -N, ß, ß- rimetil-L- fenilalanina a partir de ácido 3 -metil-3 -fenilbutanoico utilizando una ruta de oxazolidina quiral. En particular, esta ruta se limita síntesis a pequeña escala debido a que la trisilazida como un reactivo es peligroso para la salud y el intermediario azida producido a partir del mismo hace que esta ruta no sea adecuada para elaboración a escala industrial. Aún más, la purificación en varias de las etapas requiere cromatografía y adicionalmente cierta racemización en la última etapa de síntesis, vuelve a esta ruta menos deseable para su elaboración a escala industrial . También se ha informado de la preparación de N,N-di (terbutoxicarbonil) - (2S) -2- [ (benzotiazol -2 -sulfonil ) -metilamino] -3-metil- (l-metilindol-3-il) butiramida (4, Vedejs, E et al J. Org. Chem. 2001, 66, 7355-7364) utilizando la metodología asimétrica de Strecker (Chakrabort , T. K. et al, Tetrahedron Letters, 1991, 32, 7597-7600) . No obstante, la metodología sintética descrita no puede ser utilizada eficazmente para escala industrial en la síntesis del ácido 2 debido al uso de cianuro de tributilestaño y la purificación necesaria de los intermediarios por cromatografía en columna.
Por lo tanto, existe la necesidad en la técnica por un procedimiento para preparar ácido carboxilico 2 el cual no utilice los intermediarios azida y el cual elimine la necesidad de purificación por cromatografía en columna. Además, existe la necesidad de una síntesis del ácido carboxilico 2, en particular (S) , el cual se utiliza en la preparación de análogos de hemiasterlina 1. En particular, existe la necesidad de un procedimiento para preparar el (S) ácido 2 utilizado para preparar N, ß, ß- trimetilfenilalanil -N1- [ (1S .2E) -3 -carboxi- 1-isopropi lbut -2 -ení 1 ] -N1- 3 -dimet il - L- al inamída , un inhibidor de tubulina útil en el tratamiento de cáncer.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I: Fórmula I en donde : Ri y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ; R3 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono; R4 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de cadena ramificada de 3 a 4 átomos de carbono ; R5 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono; el procedimiento comprende: a) tratar un nitrilo de la fórmula: con un agente reductor seguido por hidrólisis ácida para obtener un aldehido de la fórmula: b) hacer reaccionar el aldehido (etapa a) con un cianuro de metal alcalino en presencia de una alquilamina de la fórmula R5NH2 para obtener un nitrilo de la fórmula: c) hidrolizar el nitrilo (etapa b) con hidróxido de metal alcalino para proporcionar una amida de fórmula : d) hacer reaccionar la amida (etapa c) con un carbonato orgánico de la fórmula OfCC^R^ para proporcionar una amina bloqueada opcionalmente aislada de la fórmula: e) hacer reaccionar la amina bloqueada opcionalmente aislada (etapa d) con un carbonato orgánico de la fórmula 0[C02R4] 2, en donde cada R4 se toma independientemente en presencia de dimetilaminopiridina (DMAP) para obtener una amida tribloqueada de la fórmula: f) hidrolizar la amida tribloqueada (etapa e) con una base de metal alcalino para proporcionar una amina bloqueada racémica de la fórmula: g) hacer reaccionar la amina bloqueada racémica (etapa f) con una base de separación (base de separación NH2) para obtener una sal de amina bloqueada separada de la fórmula : + NH3-base de separación h) tratar la sal de amina bloqueada separada (etapa g) con un hidróxido de metal alcalino acuoso y acidificar el ácido para proporcionar un compuesto de fórmula I : Fórmula I Una modalidad adicional de la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I : Fórmula I en donde : Ri y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ; R3 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono ; R4 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de cadena ramificada de 3 a 4 átomos de carbono; R5 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono; el procedimiento comprende: a) tratar un nitrilo de la fórmula con un agente reductor seguido por hidrólisis ácida para obtener un aldehido de la fórmula: b) hacer reaccionar el aldehido (etapa a) con un cianuro de metal alcalino en presencia de una alquilamina de la fórmula R5NH2 para obtener un nitrilo de la fórmula: c) hidrolizar el nitrilo (etapa b) con un hidróxido de metal alcalino para proporcionar una amida de la fórmula : d) hacer reaccionar la amida (etapa c) con un carbonato orgánico de la fórmula 0[C02R4] 2 en presencia de dimetilaminopiridina (DMAP) para obtener una amina tribloqueada de la fórmula: e) hidrolizar la amida tribloqueada (etapa d) con un hidróxido de metal alcalino para proporcionar una amina bloqueada racémica de la fórmula: f) hacer reaccionar la amina bloqueada racémica (etapa e) con una base de separación (base de separación NH2) para obtener una sal de amina bloqueada separada de la f rmula : + NH3-base de separación y g) tratar la sal de amina bloqueada separada con un hidróxido de metal alcalino acuoso y acidificar con ácido para proporcionar un compuesto de fórmula I : Fórmula I Una modalidad adicional de la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula: Fórmula I en donde: Ri y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ; R3 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono; R es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de cadena ramificada de 3 a 4 átomos de carbono; R5 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono; el procedimiento comprende: a) hacer reaccionar una amina bloqueada racémica de la fórmula: con una base de separación (base de separación NH2) para obtener una sal de amina bloqueada separada de la fórmula : + NH3-base de separación y b) tratar la sal de amina bloqueada separada con un hidróxido de metal alcalino acuoso y acidificar con ácido para proporcionar un compuesto de fórmula I : Fórmula I Una modalidad adicional de la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I : en donde : Ri y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono; R4 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de cadena ramificada de 3 a 4 átomos de carbono; R5 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono ; el procedimiento comprende: desbloquear una amina sustituida fórmula : con ácido para proporcionar el nitrilo de fórmula b) hidrolizar el nitrilo (etapa a) con hidróxido de metal alcalino para obtener la amida de fórmula : c) hacer reaccionar la amida (etapa b) con un carbonato orgánico de la fórmula 0[C02R.4] 2 para obtener la amina bloqueada de la fórmula opcionalmente aislada y que se hace reaccionar adicionalmente con un carbonato orgánico de la fórmula 0[C02R4]2 en donde cada R4 se toma independientemente en presencia de dimetilaminopiridina (DMAP) para proporcionar una amida tribloqueada de la fórmula: y d) hidrolizar la amida tribloqueada (etapa c) con un hidróxido de metal alcalino y acidificar con ácido para obtener un compuesto de fórmula (I) : Fórmula I Una modalidad adicional de la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I: Fórmula I en donde : Ri y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono; R4 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de cadena ramificada de 3 a 4 átomos de carbono; R5 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono ; el procedimiento comprende: a) desbloquear una amina sustituida de la fórmula : con un ácido para proporcionar el nitrilo de fórmula b) hidrolizar el nitrilo (etapa a) en presencia de un hidróxido de metal alcalino para obtener una amida de la fórmula c) hacer reaccionar la amida (etapa b) con un carbonato orgánico de la fórmula 0[C02R.4] 2 en presencia de dimetilaminopiridina (DMAP) para proporcionar una amida tribloqueada de la fórmula: Y d) hidrolizar la amida tribloqueada (etapa c) con un hidróxido de metal alcalino y acidificar con ácido para obtener un compuesto de fórmula (I) : Fórmula I Una modalidad adicional de la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un aldehido de la fórmula : en donde : Ri y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ; R3 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono; el procedimiento comprende el rearreglo de oxirano sustituido de la fórmula: con tris (pentafluorofenil ) borano para proporcionar un aldehido de la fórmula: Una modalidad adicional de la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un ácido carboxílico de la fórmula: Ri y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono; el procedimiento comprende: a) acoplamiento de un aminoácido de la fórmula que se selecciona del grupo: con un éster de la fórmula: R4 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de cadena ramificada de 3 a 4 átomos de carbono; en presencia de un agente de acoplamiento y una base orgánica para obtener un éster de la fórmula: b) hidrolizar el éster de la etapa a) con un hidróxido de metal alcalino y acidificar con ácidos lo que proporciona un ácido carboxilico de la fórmula Una modalidad adicional de la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un ácido carboxilico de la fórmula: en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono; Rs es alquilo de cadena lineal de 1 a 3 átomos de carbono; el procedimiento comprende: a) acoplar un aminoácido de la fórmula: con un éster de la fórmula R4 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de cadena ramificada de 3 a 4 átomos de carbono; en presencia de un agente de acoplamiento y una base orgánica para obtener un éster de la fórmula: b) hidrolizar el éster de la etapa a) con un hidróxido de metal alcalino y acidificar con ácido para obtener un ácido carboxílico de la fórmula: Una modalidad adicional de la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un ácido carboxílico de la fórmula: en donde : Ri y R2 se seleccionan independientemente de H, lquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de arbono; R5 es alquilo de cadena lineal de 1 a 3 átomos de arbono; el procedimiento comprende: a) acoplar un aminoácido de la fórmula con un éster de la fórmula R4 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de cadena ramificada de 3 a 4 átomos de carbono; en presencia de un agente de acoplamiento y una base orgánica para obtener un éster de la fórmula: b) hidrolizar el éster de la etapa a) con un hidróxido de metal alcalino y acidificar con ácido para obtener un ácido carboxílico de la fórmula: Una modalidad adicional de la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un aldehido de la fórmula en donde : Ri y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ,- R3 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono; R4 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de cadena ramificada de 3 a 4 átomos de carbono ; R5 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono; el procedimiento comprende: a) alquilar bencilnitrilo de la fórmula con un agente alquilante de fórmula R3LG en donde R3 es como se define en lo anterior y LG es un grupo saliente, en presencia de una base fuerte, para obtener un nitrilo de la fórmula: y b) reducir un nitrilo de la etapa a con un agente reductor para proporcionar un aldehido de la fórmula: Una modalidad adicional de la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula: en donde : Rj y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono; R es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de cadena ramificada de 3 a 4 átomos de carbono; R5 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono ; el procedimiento comprende : a) hacer reaccionar una amina bloqueada racémica de la fórmula: con una base de separación (NH2-base de separación) ara obtener una sal de amina bloqueada separada de la órmula : + N¾-base de separación y b) tratar la sal de amina bloqueada separada con hidróxido de metal alcalino acuoso y acidificar con ácido para proporcionar un compuesto de la fórmula: La presente invención proporciona los siguientes compuestos : 3-metil-2- (metilamino) -3-fenilbutanonitrilo, N, ß, ß-trimetilfenilalaninamida, N, ß, ß-trimetilfenilalanina, N- (terbutoxicarbonil ) -N, ß, ß-trimetilfenilalanin-amida, ?,?,?-tris (terbutoxicarbonil ) -N, ß , ß- trimetilfenil -alaninamida , N- (terbutoxicarbonil) -N, ß, ß- trimetilfenilalanina, (S) -N- (2 -metil -2 -fenilpropiliden) -p-toluen-sulfinamida , (SS2S) -N- (p-toluensulfinil) -2 -amino- 3 -metil -3 -fenilbutironitrilo, y (SS2R) -N- (p-toluensulfinil ) -2 -amino- 3 -metil - 3 -fenilbutironitrilo, (SS2S) -N- (p-toluensulfinamidometil ) -3-metil-3-fenilbutanonitrilo, (2S) -3-metil-2- (metilamino) -3 -fenilbutanonitrilo, N, ß, ß-trimetil-L-fenilalaninamida, N- (terbutoxicarbonil) -N, ß, ß-trimetil-L-fenilalaninamida, sal de N- (terbutoxicarbonil ) -N, , -trimetil-L-fenilalanina con (S) - ( - ) -a-metilbencilamina (SAMBA) y sal de N- (terbutoxicarbonil) -N, ß, ß-trimetil -D-fenilalanina con (R) - (+) -a-metilbencilamina (RAMBA) . Los siguientes detalles experimentales se establecen para ayudar a comprender la invención y no se pretende ni se debe considerar que limite de manera alguna la invención que se establece en las reivindicaciones que siguen en lo posterior.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Términos y Definiciones Como se utiliza en la presente, halógeno significa flúor, cloro, bromo y yodo. Como se utiliza en la presente, alquilo significa una cadena lineal que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo ejemplares incluyen a metilo, etilo, propilo y butilo . Como se utiliza en la presente, alquilo de cadena lineal significa una cadena lineal que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo ejemplares incluyen a metilo, etilo, propilo y butilo. Como se utiliza en la presente, alquilo de cadena ramificada significa una cadena ramificada de 3 o 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo ramificados ejemplares incluyen a isopropilo y ter-butilo. Como se utiliza en la presente, alcoxi significa un grupo alquil -0- en el cual el grupo alquilo es como se describe previamente. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, n-propoxi y n-butoxi. Como se utiliza en la presente, una base fuerte significa una terbutoxi base de metal alcalino. Las bases fuertes adicionales incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidroxido de sodio y diisopropilamida de litio. Las bases fuertes preferidas incluyen terbutóxido de potasio (tBuOK) , terbutóxido de sodio (tBuONa) o terbutóxido de litio (tBuOLi) , de manera más preferible terbutóxido de potasio (fcBuOK) . Como se utiliza en la presente, el cianuro de metal alcalino, como se utiliza en la presente, significa una sal de cianuro de metal alcalino. Las que se prefieren son cianuro de sodio, cianuro de potasio y cianuro de litio, de manera más preferible cianuro de potasio. El hidróxido de metal alcalino, preferiblemente significa hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio, de manera más preferible hidróxido de litio. Como se utiliza en la presente, un agente reductor significa un agente el cual agrega hidruro e incluye cloruro de estaño/ácido clorhídrico, hidruro de litio y aluminio e hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) Como se utiliza en la presente, el agente oxidante significa un agente el cual tiene una unión 0-0 tal como peróxido de hidrógeno . Como se utiliza en la presente, el carbonato orgánico significa un compuesto de la fórmula 0[C02R4]2 en donde R4 es alquilo como se ha definido previamente. El preferido es dicarbonato de ter-butilo, en donde t significa tert. Como se utiliza en la presente, una base orgánica significa una base de alquilamina la cual incluye trietilamina, ?,?-dietilmetilamina, N, N-dietilanilina , N,N-dietiletilendiamina o N, N-diisopropiletilamina . Las bases orgánicas adicionales incluyen dimetilaminopiridina (DMAP) con diisopropiletilamina (DIEA) , N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, 2 , 6-di-terbutil-4 -metilpiridina o piridina. Una base de separación como se utiliza en la presente significa una amina quiral (R o S) capaz de formar un par de sales (R y S) con un ácido carboxílico racémico. El par de sales son capaces de ser separadas una de otra por cristalización o cromatografía líquida de alta presión. Las bases de separación ejemplares incluyen (S)-(-)-a-metilbencilamina, (S) - (-) -a-metil-4-nitrobencilamina, (1R,2S) - (-) -norefedrina, (1S, 2R) - (+) -norefedrina y (R) - (+) - -metilbencilamina . La síntesis de los compuestos de fórmula I se ilustra en los esquemas de reacción 1 y 2. Como se muestra en el esquema de reacción 1, el bencilnitrilo 5, el cual está disponible comercialmente o se puede producir con facilidad a partir de reactivos disponibles fácilmente, en donde Ri y R2 son como se define en lo anterior, se dialquila con R3LG en presencia de una base fuerte. Las bases fuertes preferidas incluyen terbutóxido de potasio (tBuOK) , terbutóxido de sodio (tBuONa) o terbutóxido de litio (tBuOLi) , de manera más preferible terbutóxido de potasio (fcBuOK) y un agente alquilante R3LG en donde R3 es como se define en lo anterior y LG es un grupo saliente el cual incluye pero no se limita a cloro, bromo, p-toluensulfonilo y metansul fonilo . Los agentes alquilantes preferidos incluyen yoduro de metilo o bromuro de metilo, de manera más preferible yodometano (yoduro de metilo) (CH3I) o alterna ivamente bromuro de metilo en presencia de yoduro de sodio o yoduro de tetrabutilamonio en un solvente el cual incluye tetrahidrofurano (THF) , acetonitrilo, N, -dimetil formamida (DMF) o N-metilpirrolidona, preferiblemente THF para proporcionar el nitrilo 6 seguido por reducción con un agente reductor el cual incluye cloruro de estaño/ácido clorhídrico, hidruro de litio y aluminio e hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) , preferiblemente hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) seguido por hidrólisis ácida para proporcionar el aldehido 7. El aldehido 7 se convierte al nitrilo 8 por la reacción de Strecker con un cianuro de metal alcalino preferiblemente cianuro de potasio (KCN) o cianuro de sodio (NaCN) u opcionalmente con cianuro de (dialquil ) aluminio o cianuro de (trialquil) sililo y una alquilamina (RSNH2) , opcionalmente como una sal la cual incluye la sal clorhidrato o bromhidrato, en un alcohol acuoso el cual incluye metanol, etanol, propanol y 2 -propanol, preferiblemente metanol acuoso con un rendimiento cuantitativo. El nitrilo 8 se hidroliza a la amida 9 por tratamiento con un hidróxido de metal alcalino que se selecciona del grupo de hidróxido de litio (LiOH) , hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, preferiblemente hidróxido de litio opcionalmente en presencia de un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno (H202) . La protección del grupo amina de amida 9 así como la activación de la amida por hidrólisis se lleva a cabo por reacción con un carbonato orgánico de la fórmula 0[C02R4] 2 en donde R4 es como se define en lo anterior y cada R4 se toma independientemente en un solvente tal como acetonitrilo para proporcionar la amina 10 bloqueada. Se prefiere la protección con el grupo terbutoxicarbonilo (Boc) . La reacción adicional de la amina 10 bloqueada con un carbonato orgánico de la fórmula 0[C02R4]2, preferiblemente dicarbonato de diterbutilo en presencia de dimetilaminopiridina (DMAP) (a aproximadamente 10% molar por ciento) opcionalmente en presencia de una base orgánica adicional, preferiblemente diisopropiletilamina (DIEA) en un solvente tal como acetonitrilo proporciona la amida 11 tribloqueada opcionalmente aislada. La hidrólisis de la amida 11 tribloqueada con un hidróxido de metal alcalino, preferiblemente hidróxido de sodio acuoso proporciona la amina 12 bloqueada racémica. La amina 12 bloqueada racémica se hace reaccionar con una base de separación (NH2-base de separación) 13 la cual incluye pero no se limita a (S)-(-)-OÍ-metilbencilamina, ( 3 ) - ( - ) a-metil -4 -nitrobencilamina , (1R,2S)- ( - ) -norefedrina y (1S, 2R) - ( + ) -norefedrina en un solvente tal como éter para obtener la sal 14 de amina bloqueada separada. Preferiblemente, la base de separación (S)-(-)-a-metilbencilamina (SAMBA) se hace reaccionar con N- (terbutoxicarbonil ) -N, ß, ß-trimetil-L-fenilalanina para proporcionar la sal de N- (terbutoxicarbonil ) -N, ß, ß - trimetil -L- fenilalanina con (S) - ( - ) - -metilbencilamina (SAMBA) 14a. La sal 14 de amina bloqueada separada se trata con un hidróxido de metal alcalino que incluye además carbonato de sodio preferiblemente hidróxido de sodio acuoso o carbonato de sodio y el producto como fórmula I se aisla después de reacción adicional con ácido para proporcionar compuestos de fórmula I. Los ácidos utilizados comúnmente incluyen ácidos clorhídrico y sulfúrico, preferiblemente ácido cítrico. De manera preferible, el tratamiento de la sal de N-(terbutoxicarbonil ) -N, ß, ß-trimetil-L-fenilalanina con (S) -( - ) -a-metilbencilamina (SAMBA) 14a con un hidróxido de metal alcalino preferiblemente hidróxido de sodio acuoso (NaOH) o carbonato de sodio seguido por acidificación a un pH de 6 o menos, preferiblemente a un pH de 3-6, de manera más preferible 4-6 y de manera mucho más preferible a 5-6 con ácido cítrico proporciona N- (terbutoxicarbonil ) -N, ß, ß-trimetil -L- fenilalanina de fórmula I. Opcionalmente , utilizando las condiciones como se describen en el esquema de reacción 1, la amina 12 bloqueada racémica se hace reaccionar con una base de separación (NH2-base de separación) 13 la cual incluye (R) - (+) -a-metilbencilamina para proporcionar la sal de amina bloqueada separada (R) la cual se puede tratar con un hidróxido de metal alcalino utilizando condiciones como se describen en el esquema de reacción 1 para proporcionar el ácido carboxílico libre (R) .
ESQUEMA DE REACCIÓN I 14a Como se describe en el esquema de reacción II, los compuestos de fórmula I se producen por un enfoque de Stecker asimétrico utilizando una sulfinimina enantiopura. El benzaldehído 15a sustituido en donde Rx y R2 son como se define en lo anterior se convierten al oxirano 16 sustituido por tratamiento con isopropiluro de difenilsulfonio 15 utilizando las condiciones de baja temperatura descritas (Corey, E.J. et al Tetrahedron Lett. 1967, 2325) . El oxirano 16 sustituido se rearregla selectivamente (>98% de migración fenilo) para proporcionar el aldehido 7 ante tratamiento con una cantidad catalítica (5 moles %) de tris (pentafluorofenil ) borano [(C6F5)3B] en benceno (Yamamoto, H. et al Synlett 1995, 721) seguido por tratamiento subsecuente con ( S ) - ( + ) -p- toluensul funamida 17 y etóxido de titanio [Ti(0Et)4] para producir p- toluensulfinamida (S) sustituida 18 (Davis et al, J. Org . Chem. 1999, 64, 1403) . La hidrocianatación de la p- toluensulfinamida (S) sustituida 18 con el reactivo preparado in si tu derivado de cianuro de dialquilaluminio (Et2AlCN) , preferiblemente cianuro de dietilaluminio e isopropanol (IPA) proporciona una mezcla diastereomérica del nitrilo 19. En el caso en donde el aldehido 7 es 2 -metil -2 - fenilpropanal se forma una mezcla 88:12 del ( SS2S) -N- (p- toluensulfinil ) -2 -amino- 3 -metil -3 -fenilbutironitrilo y (Ss, 2R) -N- (p-toluensulf inil) -2-amino-3-metil-3 -fenilbutironitrilo 19 diastereoméricos (Davis, et al J. Org. Chem. 1996, 61, 440) . La alquilación en nitrógeno (Semko, C.M. et al J. Org. Chem. 1993, 58, 696) del nitrilo 19 con hidróxido de potasio (KOH) , bromuro de tetrabutilamonio (TBAB) y R5LG, en donde R5 se define en lo anterior en un solvente tal como tetrahidrofurano proporciona la amina 20 sustituida. En el caso en donde el nitrilo 19 es una mezcla de (SS2S) -N- (p-toluensulf inil) -2-amino-3-metil-3-fenilbutironitrilo y (SS,2R) -N- (p-toluensulf inil) -2-amino-3-metil-3-fenilbutironitrilo la reacción adicional con un hidróxido de metal alcalino, preferiblemente hidróxido de potasio (KOH) , bromuro de tetrabutilamonio (TBAB) y R5LG es preferiblemente yodometano (CH3I) en tetrahidrofurano genera el (SSí2S) -N- (p-toluensulfinamidometil) -3-metil-3-fenilbutanitrilo 20 correspondiente con la ausencia de epimerización observable en el carbono 2. El (Ss, 2S) -N- (p-toluensulfinamidometil ) -3 -metil - 3 -fenilbutanitrilo 20 se puede separar fácilmente vía cromatografía instantánea o cristalización. Además, el desbloqueo de la amina 20 sustituida para separar el grupo p-toluensulf inilo se obtiene en ácido clorhídrico metanólico para proporcionar la amina 21. La reacción de la amina 21 con un hidróxido de metal alcalino preferiblemente hidróxido de litio opcionalmente en presencia de un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno proporciona la amida 22.
La protección del grupo amina de la amida 22 se lleva a cabo por reacción con un carbonato orgánico de la fórmula 0[002¾)2 en donde R4 es como se define en lo anterior, en un solvente tal como acetonitrilo para proporcionar la amina bloqueada 23 opcionalmente aislada. Se prefiere la protección con el grupo terbutoxicarbonilo (Boc) . La reacción adicional de la amina bloqueada 23 con un carbonato orgánico de la fórmula OtCC^R^ preferiblemente dicarbonato de diberbutilo en presencia de dimetilaminopiridina (D AP) (a aproximadamente 10% moles por ciento) y opcionalmente en presencia de una base orgánica la cual incluye con diisopropiletilamina (DIEA) en un solvente tal como acetonitrilo proporciona la amida tribloqueada 24. La hidrólisis de la amida tribloqueada 24 con un hidróxido de metal alcalino preferiblemente hidróxido de sodio seguido por acidificación con ácidos comunes los cuales incluyen clorhídrico y sulfúrico, preferiblemente con ácido cítrico a un pH de 6 o menos, preferiblemente un pH de 3-6, de manera más preferible 4-6 y de manera mucho más preferible a 5-6 con ácido cítrico, proporciona los compuestos de fórmula I.
ESQUEMA DE REACCIÓN II Fórmula I 24 Como se indica en el esquema de reacción III, el ácido carboxílico 25 se prepara por- hidrólisis del nitrilo 8 al someter a reflujo en ácido clorhídrico concentrado. El acoplamiento del ácido carboxílico 25 con la amina 26 en presencia de un agente acoplante y una base orgánica proporciona el éster 28 seguido por hidrólisis de hidróxido de metal alcalino, preferiblemente hidróxido de litio para obtener el ácido carboxílico 29. Los agentes acoplantes preferidos se seleccionan del grupo N, N 1 -dicicilohexilcarbodiimida más 1-hidroxibenzotriazol , hexafluorofosfato de benzotriazol - 1 -iloxitris (dimetilamino) fosfonio (BOP-reactivo) , cloruro de N, 1 -bis [2 -oxo-3 -oxazolidinil ] fosforodiamídico (BOC Cl) , cloruro de difenil fosf inilo (DPP-Cl) , cianuro de dietoxifosforilo, yoduro de 2 -cloro- 1 -metilpiridinio, diclorofosfato de fenilo más imidazol, tetrafluoroborato de 2 - ( lH-benzotriazol -l-il) -1,1,3, 3 - tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 2 - ( lH-benzotriazol - 1 - il) - 1 , 1 , 3 , 3 -tetrametiluronio, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino- fosfonio y hexafluorofosfato de benzotriazol - 1 -iloxitrispirrolidinofosfonio en presencia de N,N-diisopropiletilamina . Un agente acoplante más preferido es hexafluorofosfato de benzotriazol -1-iloxitrispirrolidino-fosfonio 27 y una base orgánica N, -diisopropiletilamina en cloruro de metileno. Las bases orgánicas preferidas incluyen: N, N-diisopropiletilamina , N-metilmorfolina , N-metilpirrolidina, trietilamina, 4 -dimetilaminopiridina, 2,6-diterbutil -4 -metilpiridina y piridina.
ESQUEMA DE REACIÓN Además, como se muestra en el esquema de reacción IV, la sustitución del ácido carboxílico 25 con el ácido carboxílico 30 utilizando las condiciones que se describen en el esquema de reacción III se puede hacer reaccionar con la amina 26 para proporcionar el éster 31 el cual se puede hidrolizar con hidróxido de metal alcalino, preferiblemente hidróxido de litio para obtener el ácido carboxílico 32.
Además, como se muestra en el esquema de reacción V, la sustitución del ácido carboxílico 30 con el ácido carboxílico 33 utilizando las condiciones que se describen en el esquema de reacción III se puede hacer reaccionar con la amina 26 para proporcionar el éster 34 el cual se puede hidrolizar con hidróxido de metal alcalino, preferiblemente hidróxido de litio, para obtener el ácido carboxílico 35. El ácido carboxílico 33 se puede preparar por hidrólisis ácida de un compuesto de fórmula I . Un ácido preferido es ácido trifluoroacético .
ESQUEMA DE REACCION V Los siguientes ejemplos son ilustrativos únicamente y no se pretende que limiten el alcance de la invención de manera alguna.
Ejemplo 1 2 -metil -2 -propanonitrilo A una solución de terbutóxido de potasio (500 g, 4.46 moles) en 2500 mi de tetrahidrofurano a -30°C se agrega una solución de yoduro de metilo (270 mi, 5.35 moles) y fenilacetonitrilo (209 g, 1.78 moles] en 1000 mi de tetrahidrofurano bajo N2 durante un período de 1 hora. El baño de enfriamiento se separa y se permite que la mezcla de reacción se caliente hasta la temperatura ambiente y se agita durante 2 horas . La reacción después se suspende con la adición de 1000 mi de agua y se separa el tetrahidrofurano bajo vacío. La capa orgánica se separa y la fase acuosa restante se extrae con EtOAc (3 x 200 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con 300 mi de agua, 300 mi de salmuera y se secan sobre Na2S04. Los extractos orgánicos se filtran y se concentran bajo vacío para proporcionar 2-metil-2 - fenilpropionitrilo como un aceite (253 g, 98% de rendimiento, 99.4% por determinación de área por CLAR).
Ejemplo 2 2 -metil-2-fenilpropanal A una solución de 2 -metil -2 - fenilpropanonitrilo (290 g, 2.00 moles) en 2000 mi de hexano a 0°C bajo N2 se agrega hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) (2600 mi, 1M en hexano) durante un período de 80 minutos. La mezcla de reacción se agita a 6-14°C durante 15 minutos y después se permite que se caliente hasta la temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría a 0°C y se agregan 50 mi de H20 lentamente durante 1 hora. Después se agrega lentamente HC1 acuoso (900 mi, 15%) manteniendo un reflujo suave. La mezcla de reacción se agita durante 17 horas y se separa la fase orgánica. La capa acuosa se extrae con 400 mi de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavan con 300 mi de agua, 300 mi de salmuera y se secan sobre a2S04. Los extractos orgánicos se filtran y concentran para proporcionar 2 -metil .2. fenilpropanal como un aceite (275 g, 92.8% de rendimiento, 98.2% por determinación de área por CLAR) .
Ejemplo 3 3-metil-2- (metilamino) - 3 - fenilbutanonitrilo A una solución de cianuro de potasio (103 g, 1.56 moles) y clorhidrato de metilamina (106 g, 1.56 moles) en 1000 mi de agua se agrega una solución de 2-metil-2-fenilpropanal (222 g, 1.50 moles) en 1000 mi de metanol durante un período de 30 minutos. Ocasionalmente se utiliza un baño de hielo-agua para mantener la temperatura de reacción entre 20-25°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 25 horas. Después se agregan 2000 mi de agua y la mezcla de reacción se extrae con CH2C12 (3 X 800 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con 500 mi de salmuera y se secan sobre Na2S04. Los extractos orgánicos se filtran y concentran para proporcionar 3-metil-2-(metilamino) -3-fenilbutanonitrilo como un aceite (274 g, 95% de rendimiento, 76.6% por determinación de área por CLAR, RMN (>95%)). Se observa evidencia de descomposición en la columna de CLAR/CG.
Ejemplo 4 N, ß, ß-trimetilfenilalaninamida A una mezcla de 3 -metil -2 - (metilamino) -3 -fenilbutanonitrilo (78.0 g, 0.414 moles, 1 equivalente) e hidróxido de litio (1N, 1660, 4 equivalentes) enfriada en un baño de agua con hielo a 16°C se agrega H202 (30%, 171 mi, 4 equivalentes) . Se permite que la mezcla de reacción resultante se caliente hasta la temperatura ambiente y se agite durante 24 horas. La mezcla de reacción después se enfría en un baño de huelo-agua a 10 °C y se agrega Na2S03 acuoso (2.5N, 662 mi, 4 equivalentes) durante un período de 10 minutos. La mezcla se agita durante 3 horas y después se extrae con acetato de etilo (3 x 800 mi) . Los extractos combinados se lavan con salmuera y se secan sobre Na2S04. Los extractos orgánicos se filtran y concentran para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (69.8 g, 82%) .
Ejemplo 5 N- (terbutoxicarbonil ) - N , ß, ß- trimetilfenilalaninamida A una solución de N, ß, ß-trimetilfenilalaninamida (2.0 g, 9.7 mmoles) en 6.0 mi de acetonitrilo a temperatura ambiente se agrega una solución de dicarbonato de diterbutilo (2.33 g, 10.6 mmoles) en 6.0 mi de acetonitrilo . Después de 24 horas, la mezcla de reacción se filtra y el producto se lava con acetonitrilo (3 mi x 2) para proporcionar N- (terbutoxicarbonil ) -N, ß, ß-trimetilfenilalaninamida (1.12 g, 40%, 97.6% por determinación de área por CLAR) como un sólido blanco .
Ejemplo 6 ?,?,?-tris (terbutoxicarbonil ) -N, ß, ß-trimetilfenilalaninamida y N- (terbutoxicarbonil) -N, ß, ß-trimetilfenilalanina A una solución de N, ß, ß-trimetilfenilalaninamida (83.0 g, 0.402 moles, 80% por determinación de área por CLAR) en 500 mi de acetonitrilo se agrega Boc20 (316 g, 1.45 moles) . La solución resultante se agita durante 48 horas. Después se agrega N, N-dimetilaminopiridina (4.90 g, 0.0401 moles) y diisopropiletilamina (77.0 mi, 0.442 moles) . Después la mezcla se agita durante 24 horas y se agregan 1000 mi de agua. La mezcla se extrae con heptano (3 x 500 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (3 x 500 mi) y 500 mi de salmuera. Los extractos orgánicos se filtran y se concentran bajo vacio para proporcionar 202 g de ?,?,?-tris (terbutoxicarbonil) -N, , ß-trimetilfenilalaninamida. Sin purificación adicional, se disuelve la ?,?,?-, tris (terbutoxicarbonil) -N, ß, ß-trimetilfenilalaninamida en 402 mi de tetrahidrofurano y se agrega NaOH acuoso (5N, 402 mi) con agitación vigorosa. Después de agitar durante 4 horas se agregan 400 mi de agua. El sólido se separa por filtración y se lava con NaOH (0.5N, 3 x 200 mi) . Las aguas madres se concentran bajo vacío para separar el tetrahidrofurano . La solución acuosa resultante se extrae con heptano (3 x 500 mi) y se acidifica con ácido cítrico a pH = 5-6. La mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 500 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y se secan sobre Na2S04. Los extractos orgánicos se filtran y concentran para proporcionar N- (terbutoxicarbonil ) -N, ß, ß-trimetilfenilalanina como un aceite (81.0 g, 82% de rendimiento, 99.9% por determinación de área por CLAR) .
Ejemplo 7 Sal de N- (terbutoxicarbonil ) -N, ß , ß - trimetil -L- fenilalanina con (S) - (a) -metilbencilamina (SAMBA) A la solución de N- (terbutoxicarbonil) -N, ß, ß-trimetilfenilalanina (47.4 g, 0.154 moles) en 225 mi de éter seco se agrega (S) - ( - ) -a-metilbencilamina (10.9 mi, 0.0849 moles) bajo N2. La solución resultante se agita durante 15 minutos, después se siembra con cristales de la sal de (S) -(-) a-metilbencilamina y N- (terbutoxicarbonil) -N, ß, ß-trimetilfenilalanina . Después de agitar durante 22 horas se agregan 110 mi de heptano. La mezcla después se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se enfría a 0°C y se agita durante una hora adicional. El precipitado se filtra y se lava con heptano (3 x 50 mi) y se seca bajo vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (23.0 g, 70%, 97.5% de ee) . Utilizando las condiciones del ejemplo 7 se preparan los siguientes compuestos: Ejemplo 8 N- (terbutoxicarbonil) -N, ß, ß -trimet il -L- fenilalanina La sal de N- (terbutoxicarbonil ) -N, ß, ß-trimetil-L-fenilalanina con (S) - ( - ) -a-metilbencilamina (SAMBA) (37.9 g, 88.5 mmoles) se disuelve en NaOH 0.5N (265 mi, 133 mmoles) . La solución resultante se agita durante 10 minutos. La solución transparente se extrae con heptano (4 x 200 mi) y se neutraliza con ácido cítrico a pH = 5-6. La solución turbia resultante se extrae con acetato de etilo (3 x 300 mi) y se seca sobre Na2S04. Los extractos orgánicos se filtran y concentran bajo vacío para proporcionar N- (terbutoxicarbonil ) -N, ß, ß-trimetil-L-fenilalanina como un sólido blanco (24.5 g, 90% de rendimiento, 99.6% por determinación de área por CLAR, 97.4% de ee) .
Ejemplo 9 (S) -N- (2-metil-2 -fenilpropiliden) -p- toluensulfinamida A una solución agitada de 2.5 g de 16 mmoles de 2 , 2-dimetil-3-feniloxirano en 85 mi de benceno anhidro se agregan 0.415 g (0.362 mmoles, 5 mol%) de tris (pentafluorofenil ) borano . La solución amarillo claro se agita a 25°C durante 19 horas. La mezcla de reacción que contiene 2 -metil-2 - fenilpropanal después se trata con (S) -p-toluensulfinamida (2.3 g, 15 mmoles) seguido por una solución de 16 mi (73 mmoles) de etóxido de titanio en 155 mi de benceno. La solución amarilla se agita a 25°C durante 24 horas y después se enfría a 5-10°C y se suspende con 245 mi de agua. La mezcla se filtra a través de tierra de diatomáceas y la torta de filtro se lava con cloruro de metileno (4 x 50 mi) . La capa acuosa se lava con cloruro de metileno (1 x 25 mi ) . Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04 y se concentran bajo presión reducida para proporcionar 3.74 g (81%) del producto deseado como un sólido blanco. El producto se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Ejemplo 10 (Ss, 2S) -N- (p- toluensulfinil) -2 -amino-3 -metil-3- fenilbutironitrilo y (Sa , 2R) -N- (p-toluensulfinil ) -2 -amino- 3 - metil-3 -fenilbutironitrilo A una solución agitada y enfriada con hielo de 6.8 mi de una solución de 1 de cianuro de dietilaluminio en tolueno (Aldrich, 6.8 mmoles) en 70 mi de tetrahidrofurano se agregan 0.94 mi (12.3 mmoles) de 2 -propanol, a gotas. Después de 10 minutos, esta solución se agrega a gotas a una solución de (S) -N- (2 -metil-2 -fenilpropilideno) -p- toluensulfinamida (3.4 g, 11.7 mmoles) en 70 mi de THF preenfriado a -78°C. La mezcla de reacción se mantiene a -78°C durante 20 minutos, después se calienta a 25°C y se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se vuelve a enfriar a -78°C y se suspende con 86 mi de cloruro de amonio saturado. La mezcla resultante se diluye con 120 mi de acetato de etilo y se filtra a través de tierra de diatomáceas. La torta de filtro de lava con 40 mi de acetato de etilo y la capa orgánica se seca con MgS04 y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado como un aceite canela (3.9 g, 105%) el cual se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa. El análisis por RMN 1H muestra una proporción de 88:12 de diastereoisómeros SS,S:SS,R.
Ejemplo 11 (SB , 2S) -N- (p-toluensulfinamidometil ) -3-metil-3- fenilbutanonitrilo A una suspensión agitada y enfriada con hielo de 0.12 g de KOH (85%, 0.10 g, 1.8 inmoles) 0.11 g (0.35 mmoles) de bromuro de tetrabutilamonio y 8 mi de THF se agrega una solución de 0.5 g (1.6 mmoles) de (Ss, 2S) -N- (p-toluensulfinil ) -2 -amino-3 -metil -3 - fenilbutironitrilo y SS2R) -N- (p-toluensulfinil ) -2 -amino-3 -metil- 3 - fenilbutironitrilo y yoduro de metilo (0.50 mi, 8.0 mmoles) en 4 mi de THF. La mezcla de reacción se mantiene a 0-5°C durante 50 minutos, después se transfiere a un embudo de separación que contiene 80 mi de dietiléter y 8 mi de agua. La capa orgánica se lava con agua (2 x 8 mi) y salmuera (1 x 4 mi) , se seca con MgS04 y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 0.45 g de un aceite amarillo. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea (cartucho FlashEluteMR 40M, 78:22 de hexano : acetato de etilo, 60 fracciones de 8 mi) para proporcionar 91 mg (18%) del producto deseado como un sólido blanco (>95% de por RM 1H) . La recristalización a partir de cloruro de metileno/hexanos proporciona el producto deseado como varillas transparentes largas las cuales se considera que son diastereoisómero >99% puro, por RMN 1H. Las asignaciones estereoquímicas se verifican por cristalografía de rayos X.
Ejemplo 12 (2S) -3-metil-2- (me ilamino) - 3 - fenilbutanonitrilo Se agrega (Ss, 2S) -N- (p-toluensulfinamidometil) -3-metil-3-fenilbutanonitrilo (0.956 g, 2.89 mmoles) a HCl 1N en metanol (generado vía la adición de 13.6 mi de cloruro de acetilo a 195 mi de metanol) . Se permite que la reacción repose durante la noche y después se concentra para proporcionar 1.06 g de un sólido blanco. El sólido se suspende con 40 mi de éter durante 20 minutos, se filtra y se lava con 80 mi de éter. El rendimiento de la sal clorhidrato es de 638 mg (97%) . La sal se suspende en 30 mi de éter y se agregan 0.4 mi (2.9 mmoles) de triet i lamina . La mezcla se agita durante 20 minutos y se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida para proporcionar 0.48 g (90%) del producto deseado como un aceite incoloro.
Ejemplo 13 N, ß, ß-trimetil -L-fenilalaninamida, ?,?,?- tris (terbutoxicarbonil ) -N, ß , ß- trimetil -L- fenilalaninamida y N- (terbutoxicarbonil) -N, , ß-trimetil-L-fenilalanina A una suspensión agitada de (2S) -3 -metil-2 -(metilamino) -3 -fenilbutanonitrilo (0.48 g, 2.5 mmoles) en 10 mi de hidróxido de litio 1N se agrega 1.0 mi de H202 30%. La mezcla de reacción se agita vigorosamente a 25°C durante 40 h, después se suspende con 4 mi de Na2S03 2.5N. La mezcla resultante se agita durante 3 horas y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca con Na2S04 y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 0.47 g (89%) de N, ß, ß-trimetil -L- fenilalaninamida como un sólido incoloro. A una solución agitada de N, ß , ß- trimetil -L-fenilalaninamida (0.47 g, 2.24 mmoles) en 2.8 mi de acetonitrilo se agregan 1.75 g (8.0 mmoles) de Boc20. La mezcla de reacción se agita durante 48 horas y después se agregan 27 mg (0.22 mmoles) de dimetilaminopiridina y 0.43 mi (2.5 mmoles) de N, -diisopropiletilamina . Después de 24 horas, se agregan 6 mi de agua y la mezcla de reacción se lava con heptano (3 x 3 mi) . La capa orgánica se lava con agua (3 x 3 mi) y salmuera (1 x 3 mi) y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 1.13 g de ?,?,?-tris (terbutoxicarbonil ) -N, ß, ß -trimetil -L- fenilalaninamida como un aceite espeso. El aceite ?,?,?-tris (terbutoxicarbonil) -N, ß, ß-trimetil -L- fenilalaninamida se capta en 2 mi de tetrahidrofurano y se trata con 2 mi de NaOH 5N. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas y después se agregan 4 mi de agua. La mezcla de reacción se filtra, se lava con heptano (3 x 3 mi) y se acidifica con ácido cítrico. Se obtiene N- (terbutoxicarbonil) -N, ß, ß-trimetil -L-fenilalanina (0.33 g, 41%) por extracción con acetato de etilo seguido por concentración.
Ejemplo 14 N, , ß-trimetilfenilalanina Una mezcla de 3 -met il -2 - (metilamino) -3 -fenilbutanonitrilo (3.31 g, 4.85 mmoles) y HCl concentrado (12 M, 100 mi) se calienta a reflujo durante 65 horas. La mezcla se extrae con acetato de etilo y la fase acuosa se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en 3.0 mi de NaOH 1N y se lava nuevamente con acetato de etilo. La fase acuosa se neutraliza con HCl concentrado a pH = 4-5, y después se evapora a sequedad. El sólido se lava con agua y se seca para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (2.2 g, 66%, 96.4% por determinación de área por CLAR) .
Ejemplo 15 N, ß , ß-trimetilfenilalanil-N1- [81S, 2E) -3 -carboxietil - 1- isopropilbut-2-enil] -N1, 3-dimetil-L-valinamida Se suspende N, ß , ß-trimetilfenilalanina (0.511 g, 2.47 mmoles) en 7 mi de cloruro de metileno seguido por adición de N, -diisopropiletilamina (0.87 mi; 5.00 mmoles) y una solución de 2.63 mmoles de (2E, 4S) -2 , 5-dimetil-4- [metil ( 3 -metil -L-valil ) amino] hex-2 -enoato de etilo en 3 mi de cloruro de metileno. La mezcla se enfría a 3.5°C y se agrega en porciones el reactivo de acoplamiento (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitrispirrolidinfosfonio; 1.24 g; 2.39 mmoles) . La mezcla de reacción se agita durante la noche bajo nitrógeno. Una CLAR muestra una mezcla 1:1 de los epímeros SSS y RSS de N, ß , ß-trimetilfenilalanil -N1- [ ( 1S , 2E) -3 -carboetoxi - 1- isopropilbut-2 -enil] -N1 , 3 -dimetil -L-valinamida acompañada por una cantidad pequeña de ?,ß,ß-trimetilfenilalanina y trazas de (2E, 4S) -2, 5-dimetil-4- [metil ( 3 -metil -L-valil ) amino] hex-2 -enoato de etilo. Se agregan 10 mi de heptano y la suspensión se filtra. El filtrado se evapora hasta un aceite y se trata con más heptano. El tratamiento con heptano y la decantación se repite cuatro veces. Todos los extractos de heptano se combinan y evaporan, se disuelven en 3:1 de hexano-acetato de etilo y se hacen pasar a través de una almohadilla corta de gel de sílice. La evaporación de la solución proporciona un aceite (1.02 g, 82% de rendimiento, 95.1% por determinación de área por cromatografía líquida de alta presión (CLAR) , tiempo de retención (RT, por sus siglas en inglés) idéntico a las muestras de referencia de los epímeros de producto) .
Ejemplo 16 N, ß, ß -trimetilfenilalanil -N1- [ (1S, 2E) - 3 -carboxi - 1 - isopropilbut-2 -enil] -N1, 3 -dimetil-L-valinamida Se hidroliza N, ß, ß-trimetilfenilalanil-N1- [ (1S,2E) -3 -carboetoxi - 1-isopropilbut -2 -enil] -N1 , 3 -dimetil-L-valinamida (Ejemplo 15) en presencia de base para obtener el producto del ejemplo.
E emplo 17 N, ß, ß-trimetil-L-fenilalanil-N1- [ (1S, 2E) -3-carboetoxi-i- isopropilbut-2-enil] -N1, 3-dimetil-L-valinamida Utilizando las condiciones del ejemplo 15 y ?,ß,ß-trimetil -L- fenilalanina se puede obtener el producto del ej emplo .
Ejemplo 18 N, ß, ß-trimetil-L-fenilalanil-N1- [ (1S, 2E) -3-carboxi-l- isopropilbut-2-enil] -N1, 3-dimetil-L-valinamida Utilizando las condiciones del ejemplo 16 y el producto del ejemplol 7 se puede obtener el producto del ejemplo . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (101)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I
Fórmula I en donde: Rx y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono; R es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de cadena ramificada de 3 a 4 átomos de carbono ; R5 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono; rocedimiento está caracterizado porque comprende a) tratar un nitrilo de la fórmula con un agente reductor seguido por hidrólisis ácida para obtener un aldehido de la fórmula: b) hacer reaccionar el aldehido (etapa a) con un cianuro de metal alcalino en presencia de una alquilamina de la fórmula R5NH2 para obtener un nitrilo de la fórmula: c) hidrolizar el nitrilo (etapa b) con hidróxido de metal alcalino para proporcionar una amida de fórmula : d) hacer reaccionar la amida (etapa c) con un carbonato orgánico de la fórmula 0[C02R4l2, en donde cada R4 se toma independientemente en presencia de dimetilaminopiridina (DMAP) para obtener una amida tribloqueada de la fórmula: e) hidrolizar la amida tribloqueada (etapa d) con un hidróxido de metal alcalino para proporcionar una amina bloqueada racémica de la fórmula: f) hacer reaccionar la amina bloqueada racémica (etapa e) con una base de separación (base de separación NH2) para obtener una sal de amina bloqueada separada de la fórmula : + NH3-base de separación y g) tratar la sal de amina bloqueada separada con un hidróxido de metal alcalino acuoso y acidificar el ácido para proporcionar un compuesto de fórmula I:
Fórmula I 2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente reductor en la etapa a es- cloruro de estaño/ácido clorhídrico, hidruro de litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) 3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el agente reductor es hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) .
4. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el cianuro de metal alcalino en la etapa b es cianuro de sodio, cianuro de potasio o cianuro de litio.
5. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el cianuro de metal alcalino es cianuro de potasio.
6. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la alquilamina es metilamina.
7. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el hidróxido de metal alcalino en la etapa c es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio.
8. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de litio.
9. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque opcionalmente incluye el hidrógeno del peróxido de agente oxidante en la etapa c.
10. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el carbonato orgánico en la etapa d es dicarbonato de ter-butilo.
11. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque opcionalmente incluye la base orgánica N,N-diisopropiletilamina en la etapa d.
12. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el hidróxido de metal alcalino en la etapa e es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio.
13. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de sodio.
14. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque la base de separación en la etapa f es (S) - ( - ) -a-metilbencilamina, (S) - (-) -metil-4-nitrobencilamina, (IR, 2S ) - ( - ) -norefedrina o (1S, 2R) - (+) -norefedrin .
15. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la base de separación es (S) - (a) -metilbencilamina o ( S ) - ( - ) -metil -4 -nitrobencilamina .
16. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la base de separación es (S) -(-) -a-metilbencilamina .
17. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque el hidróxido de metal alcalino en la etapa g es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio o carbonato de sodio.
18. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de sodio.
19. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque el ácido clorhídrico, sulfúrico o cítrico se utiliza en la etapa g para ajustar el pH a 6 o menos.
20. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el pH se ajusta de 3 a 6.
21. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el pH se ajusta de 4 a 6.
22. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el pH se ajusta de 5 a 6 con ácido cítrico.
23. El procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula : Fórmula I en donde : Ri y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono ; R4 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de cadena ramificada de 3 a 4 átomos de carbono; R5 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono; el procedimiento está caracterizado porque comprende : a) hacer reaccionar una amina racémica bloqueada de la fórmula: con una base de separación (base de separación NH2) para obtener una sal de amina bloqueada separada de la fórmula : + NH3-base de separación Y b) tratar la sal de amina bloqueada separada con un hidróxido de metal alcalino acuoso y acidificar con ácido para proporcionar un compuesto de fórmula I : Fórmula I
24. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la base de separación en la etapa a es (S) - ( - ) -a-metilbencilamina , (S) - ( - ) -cx-metil -4 -nitrobencilamina , ( IR, 2S) - ( - ) -norefedrina o (lS,2R)-( + )-norefedrina .
25. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la base de separación es (S) - (a) -metilbencilamina o (S) - ( - ) -metil-a-4 -nitrobencilamina .
26. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la base de separación es (S) - ( - ) -a-metilbencilamina .
27. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, caracterizado porque el hidróxido de metal alcalino en la etapa b es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio o carbonato de sodio.
28. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de sodio.
29. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 28, caracterizado porque el ácido clorhídrico, sulfúrico o cítrico se utiliza en la etapa b para ajustar el pH a 6 o menos.
30. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el pH se ajusta de 3 a 6
31. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el pH se ajusta de 4 a 6.
32. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el pH se ajusta de 5 a 6 con ácido cítrico.
33. El procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I : Fórmula I en donde : R.2 y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono; R es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de cadena ramificada de 3 a 4 átomos de carbono; R5 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono; el procedimiento está caracterizado porque comprende : a) desbloquear una amina sustituida de la fórmula : con ácido para proporcionar el nitrilo de fórmula b) hidrolizar el nitrilo (etapa a) en presencia de un hidróxido de metal alcalino para obtener la amida de la fórmula : c) hacer reaccionar la amida (etapa b) con un carbonato orgánico de la fórmula 0[C02R4]2 en donde R se toma independientemente en presencia de dimetilaminopiridina (DMAP) para proporcionar una amida tribloqueada de la fórmula : d) hidrolizar la amida tribloqueada (etapa c) con un hidróxido de metal alcalino y acidificar con ácido para obtener un compuesto de fórmula (I) : Fórmula I
34. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 33 en la etapa a, caracterizado porque el ácido es HC1 metanólico.
35. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 33 o la reivindicación 34, caracterizado porque el hidróxido de metal alcalino en la etapa b es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio.
36. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de litio.
37. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 36, caracterizado porque incluye un agente oxidante de manera opcional el cual es peróxido de hidrógeno en la etapa b.
38. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 37, caracterizado porque el carbonato orgánico en la etapa c es dicarbonato de terbutilo.
39. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 38, caracterizado porque incluye opcionalmente una base orgánica en la etapa c la cual es N,N-diisopropiletilamina .
40. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 39, caracterizado porque el hidróxido de metal alcalino en la etapa d es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio.
41. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de sodio.
42. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 41, caracterizado porque el ácido clorhídrico, sulfúrico o cítrico se utiliza en la etapa d para ajustar el pH a 6 o menos.
43. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el pH se ajusta de 3 a 6.
44. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el pH se ajusta de 4 a 6.
45. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el pH se ajusta de 5 a 6 con ácido cítrico.
46. Un procedimiento para la preparación de un aldehido de la fórmula: en donde : Ri y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ; R3 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono; caracterizado porque se hace reaccionar de un oxirano sustituido de la fórmula: con tris (pentafluorofenil ) borano para proporcionar un aldehido de la fórmula:
47. El procedimiento para la preparación de un ácido carboxilico de la fórmula: en donde A se selecciona del grupo Ri y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono ; R5 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono; el procedimiento está caracterizado porque comprende : a) acoplamiento de un aminoácido de la fórmula que se selecciona del grupo: con un éster de la fórmula: R es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de cadena ramificada de 3 a 4 átomos de carbono ; en presencia de un agente de acoplamiento y una base orgánica para obtener un éster de la fórmula: en donde A y R4 son como se define en lo anterior; b) hidrolizar el éster de la etapa a) con un hidróxido de metal alcalino y acidificar con ácidos, para proporcionar un ácido carboxilico de la fórmula
48. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el agente acoplante se selecciona del grupo N, N ' -dicicilohexi lcarbodiimida más 1-hidroxibenzotriazol, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (BOP-reactivo) , cloruro de N, ' -bis [ 2-oxo-3-oxazolidinil ] fosforodiamidico (BOC Cl), cloruro de difenilfosfinilo (DPP-C1) , cianuro de dietoxifosforilo, yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio, diclorofosfato de fenilo más imidazol, tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 2- ( lH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino- fosfonio y hexafluorofosfato de benzotriazol - 1 -iloxitrispirrolidinofosfonio en presencia de ?,?-diisopropiletilamina .
49. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el agente acoplante es hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris-pirrolidinofosfonio .
50. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 49, caracterizado porque la base orgánica es N, -diisopropiletilamina , N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, trietilamina, 4 -dimetilaminopiridina, 2,6-diterbutil -4 -metilpiridina y piridina.
51. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque la base orgánica es N, -diisopropiletilamina .
52. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 50, caracterizado porque el aminoácido es
53. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 50, caracterizado porque el aminoácido es
54. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 50, caracterizado porque el aminoácido es
55. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 54, caracterizado porque el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio.
56. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de litio.
57. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 56, caracterizado porque el ácido en la etapa b se selecciona de ácido sulfúrico, clorhídrico y cítrico.
58. Un procedimiento para la preparación de un ácido carboxílico de la fórmula: en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono; R4 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de cadena ramificada de 3 a 4 átomos de carbono ; R5 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono ; el procedimiento está caracterizado porque comprende : a) acoplamiento de un aminoácido de la fórmula: con un áster de la fórmula: en presencia de un agente de acoplamiento y una base orgánica para obtener un éster de la fórmula: b) hidrolizar el éster de la etapa a) con un hidróxido de metal alcalino y acidificar con ácido para obtener un ácido carboxílico de la fórmula:
59. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el agente acoplante se selecciona del grupo ?,?' -dicicilohexilcarbodiimida más 1-hidroxibenzotriazol , hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (BOP-reactivo) , cloruro de N, ' -bis [2 -oxo-3 -oxazolidinil ] fosforodiamídico (BOB Cl), cloruro de difenilfosfinilo (DPP-Cl) , cianuro de dietoxifosforilo, yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio, diclorofosfato de fenilo más imidazol, tetrafluoroborato de 2 - (lH-benzotriazol -1-il) -1,1,3,3 -tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 2- ( lH-benzotriazol-l-il ) -1 , 1 , 3 , 3 -tetrametiluronio, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio y hexafluorofosfato de benzotriazol - 1 -iloxitrispirrolidinofosfonio en presencia de N,N-diisopropiletilamina .
60. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el agente acoplante es hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris-pirrolidinofosfonio .
61. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 60, caracterizado porque la base orgánica es N, -diisopropiletilamina , N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina , trietilamina, 4 -dimetilaminopiridina, 2,6-diterbutil-4-metilpiridina y piridina.
62. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque la base orgánica es N, N-diisopropiletilamina .
63. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 62, caracterizado porque el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio.
64. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de litio.
65. Un procedimiento para la preparación de un aldehido de la fórmula: en donde : Ri y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono ; R es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de cadena ramificada de 3 a 4 átomos de carbono; R5 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono ; el procedimiento está caracterizado porque comprende : a) alquilar bencilnitrilo de la fórmula con un agente alquilante de fórmula R3LG en donde R3 es como se define en lo anterior y LG es un grupo saliente, en presencia de una base fuerte, para obtener un nitrilo de la fórmula: b) reducir un nitrilo de la etapa a con un agente reductor para proporcionar un aldehido de la fórmula:
66. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque la base fuerte de conformidad con la reivindicación en la etapa a es ter-butóxido de potasio (tBuOK) , ter-butóxido de sodio (tBuONa) o ter-butóxido de litio ('BuOLi) , hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de sodio o diisopropilamida de litio.
67. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque la base fuerte es terbutóxido de potasio (tBuOK) .
68. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 65 a 67, caracterizado porque el agente alquilante R3LG utilizado en la etapa a es yoduro de metilo o bromuro de metilo u opcionalmente bromuro de metilo opcionalmente en presencia de yoduro de sodio o yoduro de tetrabutilamonio .
69. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 65 a 67, caracterizado porque el agente reductor utilizado en la etapa b es cloruro de estaño/ácido clorhídrico, hidruro aluminio de litio o hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) .
70. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque el agente reductor es hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) .
71. El compuesto caracterizado porque es 3-metil-2- (metilamino) - 3 - fenilbutanonitrilo .
72. El compuesto caracterizado porque es ?,ß,ß-trimetilfenilalaninamida .
73. El compuesto caracterizado porque es ?,ß,ß-trimetilfenilalanina .
74. El compuesto caracterizado porque es N- ( terbutoxicarbonil ) -N, ß , ß-trimetilfenilalaninamida .
75. El compuesto caracterizado porque es ?,?,?-tris (terbutoxicarbonil) -N, ß, ß-trimetilfenil-alaninamida.
76. El compuesto caracterizado porque es N-(terbutoxicarbonil) -N, ß, ß-trimetilfenilalanina .
77. El compuesto caracterizado porque es (S) -N- (2-metil-2-fenilpropiliden) -p-toluen-sulfinamida .
78. El compuesto caracterizado porque es (SS2S) -N- (p- toluensulfonil ) - 2 -amino-3 -metil-3 - feni lbutironitrilo .
79. El compuesto caracterizado porque es (SS2R) -N- (p- toluensulfinil ) -2 -amino-3 -me il-3 - fenilbutironitrilo .
80. El compuesto caracterizado porque es (SS2S) -N- (p-toluensulfinamidometil ) -3-metil-3- feni lbutanoni rilo .
81. El compuesto caracterizado porque es (2S)-3-metil-2- (metilamino) - 3 - fenilbutanonitrilo .
82. El compuesto caracterizado porque es ?,ß,ß-trimetil -L- fenilalaninamida .
83. El compuesto caracterizado porque es N- (terbutoxicarbonil ) -N, ß, ß-trimetil-L-fenilalaninamida .
84. El compuesto caracterizado porque es sal de N- (terbutoxicarbonil ) -N, ß, ß -trimetil -L- fenilalanina con (S) -( - ) -a-metilbencilamina (SAMBA) .
85. El compuesto caracterizado porque es sal de N-(terbutoxicarbonil ) -N, ß, -trimetil-D-fenilalanina con (R) -(+) -a-metilbencilamina (RAMBA) .
86. Un procedimiento para la preparación de un ácido carboxílico de la fórmula: en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono; R4 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de cadena ramificada de 3 a 4 átomos de carbono ; R5 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono ; el procedimiento está caracterizado porque comprende : a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula I: Fórmula I con un ácido para obtener un aminoácido de la fórmula : b) acoplar un aminoácido de la etapa a con un éster de la fórmula: en presencia de un agente de acoplamiento y una base orgánica para obtener un éster de la fórmula: b) hidrolizar el éster de la etapa b) con un hidróxido de metal alcalino y acidificar con ácido para obtener un ácido carboxílico de la fórmula:
87. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque el agente acoplante se selecciona del grupo ?,?' -dicicilohexilcarbodiimida más 1-hidroxibenzotriazol , hexafluorofosfato de benzotriazol - 1 -iloxitris (dimetilamino) fosfonio (BOP-reactivo) , cloruro de N, N ' -bis [2 -oxo-3 -oxazolidinil ] fosforodiamídico (BOB Cl), cloruro de difenilfosfinilo (DPP-Cl) , cianuro de dietoxifosforilo, yoduro de 2 -cloro- 1 -metilpiridinio , dicloro osfato de fenilo más imidazol, tetrafluoroborato de 2 - (1H-benzotriazol -1-il ) -1,1,3, 3-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 2 - ( lH-benzotriazol -1-il) - 1 , 1 , 3 , 3 -tetrametiluronio, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio y hexafluorofosfato de benzotriazol - 1 -iloxitrispirrolidinofosfonio en presencia de N,N-diisopropiletilamina .
88. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque el agente acoplante es hexafluorofosfato de benzotriazol - 1 - i loxitris -pirrolidinofosfonio .
89. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 86 a 88, caracterizado porque la base orgánica es N, -diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, trietilamina, 4 -dimetilaminopiridina, 2,6-diterbutil -4 -metilpiridina y piridina.
90. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque la base orgánica es N, N-diisopropiletilamina .
91. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 86-90, caracterizado porque el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio.
92. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de litio.
93. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 86 en la etapa a, caracterizado porque el ácido es ácido trifluoroacetico .
94. Un procedimiento para la preparación de un ácido carboxílico de la fórmula: en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono; R4 es alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de cadena ramificada de 3 a 4 átomos de carbono ; R5 es alquilo de cadena lineal de 1 a 3 átomos de carbono; procedimiento está caracterizado porque comprende : a) acoplar el compuesto de fórmula I Fórmula I on un éster de la fórmul. en presencia de un agente acoplante y una base orgánica para obtener un éster de la fórmula: b) hidrolizar el éster de la etapa a) con un hidróxido de metal alcalino y tratar con ácido para obtener un ácido carboxílico de la fórmula:
95. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 94, caracterizado porque el agente acoplante se selecciona del grupo ?,?' -dicicilohexilcarbodiimida más 1-hidroxibenzotriazol , hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (BOP-reactivo) , cloruro de ?,?' -bis [2 -oxo-3 -oxazolidinil] fosforodiamídico (BOb Cl) , cloruro de difenilfosfinilo (DPP-Cl) , cianuro de dietoxifosforilo, yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio, diclorofosfato de fenilo más imidazol, tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-l-il) -1,1,3, 3 -tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 2 - ( lH-benzotriazol - 1-il) - 1 , 1 , 3 , 3 -tetrametiluronio, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio y hexafluorofosfato de benzotriazol - 1 -iloxitrispirrolidinofosfonio en presencia de N,N-diisopropiletilamina .
96. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque el agente acoplante es hexafluorofosfato de benzotriazol - 1 - iloxitrispirrolidinofosfonio .
97. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 94-96, caracterizado porque la base orgánica es N, N-diisopropiletilamina, N-metilmorfol ina , N-metilpirrolidina, trietilamina, 4 -dimetilaminopiridina, 2,6-diterbutil -4 -metilpiridina y piridina.
98. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque la base orgánica es N, N-diisopropiletilamina .
99. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 94-98, caracterizado porque el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio.
100. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de litio.
101. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 94 en la etapa b, caracterizado porque el ácido es ácido trifluoroacético .
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