TW200409745A - Process for the synthesis of intermediates useful for the synthesis of tubulin inhibitors - Google Patents

Process for the synthesis of intermediates useful for the synthesis of tubulin inhibitors Download PDF

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Sreenivasulu Megati
Constantine Gletsos
John Thomas Kendall
Bogdan Kazimierz Wilk
Thurairajah Padmanathan
Panolil Raveendranath
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Description

200409745 玖、發明說明： (一） 發明所屬之技術領域 本發明係關於治療癌症用微管蛋白抑制劑（tubuHr inhibitors)製備用之消旋及非對稱中間物之新穎製備方 法。 (二） 先前技術 發明背景 發表於W〇993 2509之半星海膽素（hemiasterlin)類似 物1及取代基’可經由偶合羧酸2及中間物胺3來合成。
R
R6 0
使用對掌噚唑啶路徑從3 -甲基-3 -苯丁酸非對稱性合 成Ν-(第三丁氧基羰基）-Ν,/3，/3-三甲基-L-苯丙胺酸已發表 於W〇9932509。特別爲此路徑限制於小規模合成，係因 三甲苯磺酸疊氮化物作爲試劑有安全上的危害，且從中製 造之疊氮化物中間物使此路徑不適用於大規模。再者，數 項步驟中的純化作用需要色層分析，且另外於最後合成步 驟中某些消旋作用使此路徑用於大規模較不理想。 200409745 使用非對稱性 S t r e c k e r 方法（C h a k r a b 〇 r t y，Τ. Κ . e ί a J， Tetrahedron Letters，1991，32，7 5 97 -7 600)製備 N，N-二（第三 -丁氧基羰基）-(2S)-2-[(苯并噻唑-2-磺醯基）甲胺基甲基 -(卜甲基吲哚-3-基）丁醯胺（4，Vedejs，E ei. W J. Org. Chem， 2001，66，7 3 5 5 - 7 3 64)亦已發表。但所述之合成方法不能有 效用於大規模合成酸2，係因氰化三丁基錫的使用以及以 管柱色層分析之中間物必要的純化作用。
因此習知技藝需要一方法來製造羧酸2，其可克服疊 氮化物中間物，亦可克服以管柱色層分析之必要純化作 用。 再者，羧酸2的合成是需要的，特別爲（S)可用於製 備半星海膽素（hemiastedin)類似物1。 特別爲需要製備（S)酸2之方法來用於製備治療癌症 用之微管蛋白抑制劑 N，々，冷-三甲基苯丙胺醯基 [(lS，2E)-3·羧基-1-異丙基丁 -2-烯基]-Nl，3-二甲基-L-纈胺 基醯胺。 (三）發明內容 發明槪沭 本發明提供一種製備式I化合物之方法： 200409745
ο
式I 其中： 1及112獨立選自H，CVC4直鏈烷 氧基 ； R3爲CVC4直鏈烷基； 114爲CVC4直鏈烷基以及c3-c4支鏈 R5爲c「c4直鏈烷基； 其包括： a)以還原劑處理下式腈： 謹，鹵素以及烷 院基；
隨後經由酸解得到下式醛：
b)醛（步驟a)與鹼金屬氰化物於式 應得到下式腈： 5NH2烷基胺存在下反 200409745
C)以鹼金屬氫氧化物水解腈（步驟b)得到下式醯胺：
d)醯胺（步驟〇與式otcn]2有機碳酸鹽反應得到卞式口 單離之經封阻胺： $
e)可單離之經封阻胺（步驟d)與式〇[c〇2Rj2有機碳酸鹽反 應’其中各R4獨立於二甲胺基吡啶（DMAP)存在下進行得 到下式之三經封阻酿胺：
0以驗金屬鹼水解三經封阻醯胺（步驟幻得到下式之消旋 -9- 200409745 性經封阻胺：
g)消旋性經d阻胺（步驟f)與分解鹼（Nh2_分解鹼）反應得到 下式之分解性經封阻胺鹽：
h)以水溶性鹼金屬鹼氫氧化物處理分解性經封阻胺鹽（步 驟g)並以酸酸化得到式I之化合物：
本發明另一具體例提供一種製備式丨化合物之方法 -10- 200409745
其中： 1^及1獨立選自Η，〇1-(：4直鏈烷基，鹵素以及（VC4院 氧基； R3爲c「c4直鏈烷基； 籲 R4爲CVC4直鏈烷基以及c3-c4支鏈烷基； R5爲Ci_C<直鍵院基； 其包括： a)以還原劑處理下式腈：
隨後經由酸解得到下式醛：
b)酉1 (步驟a)與鹼金屬氰化物於式1^小112烷基胺存在下反 應得到下式腈： -11 - 200409745
)以驗金屬氫氧化物水解膪（步驟b)得到下式醯胺
d)酿胺（步驟c)與式〇[C〇2R4]2有機碳酸鹽於二甲胺基吡啶 (DMAP)存在下反應得到下式之三經封阻醯胺：
e)以驗金屬氫氧化物水解三經封阻醯胺（步驟d)得到下式 之消旋性經封阻胺：
0消旋性經封阻胺（步驟e)與分解驗（Nh2-分解鹼）反應得到 下式之分解性經封阻胺鹽： -12- 200409745
g)以水溶性鹼金屬鹼氫氧化物處理分解性經封阻胺鹽並以 酸酸化得到式I之化合物：
本發明另一具體例提供一種製備式I化合物之方法：
其中： 1及1^2獨立選自H，（：厂(：4直鏈烷基，鹵素以及（^-(：4烷 氧基； R3爲C「C4直鍵院基； R4爲c「c4直鏈烷基以及c3-c4支鏈烷基； I爲cvc4直鏈烷基； 其包括： -13- 200409745 a)下式之消旋性經封阻胺：
與分解鹼（NH2-分解鹼）反應得到下式之分解性經封阻胺 鹽 ·
以及 b)以水溶性鹼金屬鹼氫氧化物處理分解性經封阻胺鹽並以 酸酸化得到式I之化合物：
式I 本發明又另一具體例提供一種製備式I化合物之方 法： -14- 200409745
式I 其中： 素以及CVC4烷 1及尺2獨立選自Η，（^-(：4直鏈烷基，鹵 氧基； R3爲c「c4直鏈烷基； 1爲c「c4直鏈烷基以及c3-c4支鏈烷基； R5爲c「c4直鏈烷基； 其包括： a)以酸去封阻下式之經取代胺：
得到下式腈：
b)於鹼金屬氫氧化物存在下水解腈（步 a)得到下式醯 -15- 200409745
C)醒胺（步驟b)與式OKU]2有機碳酸鹽反應得到下式終 封阻胺： '
可經單離以及進一步與式OKU]2有機碳酸鹽反應，其 中各R4獨1L於一甲胺基壯η定（DMAP)存在下進行得到下式 之三經封阻醯胺：
以及 c)並以酸酸 d)以鹼金屬氫氧化物水解三經封阻醯胺（歩皆 化得到式I之化合物： -16- 200409745
〇 - r4
式I ο 本發明又另一具體例提供一種製備式I化合物之方 法：
式I 其中： 1及1獨立選自Η，^4直鏈烷基，鹵素以及（：「(：4烷 氧基； R3爲CVC4直鏈烷基； 114爲c「c4直鏈烷基以及c3-c4支鏈烷基； r5爲κ4直鏈烷基； 其包括Ζ a)以酸去封阻下式之經取代胺： -17- 200409745
得到下式膪：
b)於鹼金屬氫氧化物存在下水解腈（步驟 a)得到下式醯 胺：
c)醯胺（步驟b)與式〇[C〇2R4]2有機碳酸鹽於二甲胺基吡啶 (DMAP)存在下反應得到下式之三經封阻醯胺：
d)以鹼金屬氫氧化物水解三經封阻醯胺（步驟c)並以酸酸 化得到式I之化合物： -18- 200409745
o-ra
式I ο 本發明又另一具體例提供一種製備下式醛之方法：
其中： 1及112獨立選自H，（：「(：4直鏈烷基，鹵素以及0「04烷 氧基； R3爲c「c4直鏈烷基； 其包括以三（五氟苯基）硼烷重整下式經取代環氧乙烷：
得到下式醛：
-19- 200409745 本發明另一具體例提供一種製備下式羧酸之方法
〇 A Η
f N^^/COOH
Ri及尺2獨立選自Η，（：「(：4直鏈烷基，鹵素以及（^-^烷 氧基 ； R3爲cvc4直鏈烷基； r5爲cvc4直鏈烷基； 其包括： a)於偶合劑及有機鹼存在下偶合選自下式之胺基酸：
Rl R3n/R3° R, ^^3
OH
R/S—， |Γ Ί i Sr，h , R2Wr，h 及 R-, R3 .R3
與下式酯： -20- 200409745
n^^coor4
(R4爲C^-C4直鏈烷基以及C^C：4支鏈烷基）得到下式醋
b)以鹼金屬氫氧化物水解步驟a)之酯並以酸酸化得到下式 之羧酸：
本發明另一具體例提供一種製備下式羧酸之方法：
其中： 1^及尺2獨立選自H，1-(：4直鏈烷基，鹵素以及C「C4烷 氧基； R3爲c「c4直鏈烷基； r5爲CVC3直鏈烷基； -21 - 200409745 其包括： a)於偶合劑及 有機鹼存在下偶合下式之胺基酸： 與下式酯：
入
(R4 爲 CVC4 直 b)以鹼金屬氫 之羧酸：
鏈烷基以及C 3 - C 4支鏈烷基）得到下式酯Z
氧化物水解步驟a)之酯並以酸酸化得到下式
本發明另 一具體例提供一種製備下式羧酸之方法： -22- 200409745
R/、H 其中： 1^及R2獨立選自H，〔「(：4直鏈烷基，鹵素以及0「(：4烷 氧基； R3爲CVC4直鏈烷基； R5爲CVC3直鏈烷基； 其包括： a)於偶合劑及有機鹼存在下偶合下式之胺基酸：
與下式酯=
(&4爲C「C4直鏈烷基以及（：3-(：4支鏈烷基）得到下式酯： -23- 200409745
b)以鹼金屬氫氧化物水解步驟a)之酯並以酸酸化得到下$ 之羧酸：
R/、H 本發明又一具體例提供一種製備下式醛之方法： D. Ro Rq
Η 其中：
Ri及L獨立選自Η，〔「。直鏈烷基，鹵素以及CVC4院 氧基； R3爲C「c4直鏈烷基； 尺4爲C^c4直鏈烷基以及c3-c4支鏈烷基； R5爲C「c4直鏈烷基； 其包括： a)以式R3LG(其中R3如上述定義以及LG爲脫離基）之烷化 200409745 劑於強鹼存在下烷化下式之苄基腈：
Ri
vV^cn 得到下式腈：
以及 b)以還原劑還原步驟a之腈得到下式醛：
本發明另一具體例提供一種製備下式化合物之方法：
其中： 1^及1獨立選自H，（：「(：4直鏈烷基，鹵素以及 -25- 200409745 氧基； R 3爲C i - C 4直鏈烷基； 1爲cvc4直鏈烷基以及c3-c4支鏈烷基； R5爲cvc4直鏈烷基； 其包括： a)下式之消旋性經封阻胺：
與分解鹼（NH2-分解鹼）反應得到下式之分解性經封阻胺 鹽··
以及 b)以水溶性鹼金屬鹼氫氧化物處理分解性經封阻胺鹽並以 酸酸化得到下式之化合物：
-26> 0 200409745 本發明提供下列化合物： 3 —甲基- 2- (甲胺基）-3 -苯基丁腈， N，/3，/3 -三甲基苯丙胺醯胺， N，/3,/3 -三甲基苯丙胺酸， N-(第三丁氧基羰基）-N,yS，/3 -三甲基苯丙胺醯胺， N，N，N-三（第三丁氧基羰基三甲基苯丙胺醯胺， Ν-(第三丁氧基羰基m石-三甲基苯丙胺酸， (S)-N-(2-甲基-2-苯基-亞丙基）-對-甲苯-亞磺醯胺， (Ss，2S)-N-(對-甲苯亞磺醯基）-2-胺基-3-甲基-3-苯基丁腈 以及（Ss，2R)-N-(對-甲苯亞磺醯基）-2-胺基-3-甲基-3-苯基 丁腈， (Ss,2S)-N-(對-甲苯亞磺醯胺基-甲基）-3 -甲基-3-苯基丁 腈， (2S)-3-甲基-2-(甲胺基）-3-苯基丁腈， N，yS,yS -三甲基-L-苯丙胺醯胺， N-(第三丁氧基羰基三甲基-L-苯丙胺醯胺， 1^，1^1^三（第三丁氧基羰基）-1/3，々-三甲基-1^苯丙胺醯 胺， 具有（S)-(-)-a-甲苄基胺（SAMBA)之N-(第三丁氧基羰基）-N, -三甲基-L-苯丙胺酸之鹽以及 具有（RM + )- α -甲苄基胺（RAMBA)之N-(第三丁氧基羰基）-1^，；5，/3-三甲基-1^苯丙胺酸之鹽。 以下提出之實驗細節係爲輔助瞭解本發明’因此於任 何方面不被意指且不應被解釋爲限制隨後所提本發明申請 -27- 200409745 專利範圍。 (四）實施方忒 發明之詳細說明 術語及定義 文中使用之“鹵素”意指氟，氯，溴及碘。 文中使用之“烷基”意指具有1至4個碳原子的直 鏈。烷基舉例包括甲基，乙基，丙基以及丁基。 文中使用之直鍵院基”意指具有1至4個碳原子的 直鏈。烷基舉例包括甲基，乙基，丙基以及丁基。 · 文中使用之“支鏈烷基”意指具有3或4個碳原子的 支鏈。支鏈烷基舉例包括異丙基以及第三丁基。 文中使用之‘院氧基”意指院基-0 -基其中院基如先前 定義。烷氧基舉例包括但不限制爲甲氧基，乙氧基，正丙 氧基以及正丁氧基。 文中使用之“強鹼”意指第三丁氧基鹼金屬鹼。額外 的強鹼類包括氫化鈉，氫化鉀，氫氧化鈉以及二異丙醯胺 鋰。強鹼類較佳包括第三丁氧化鉀CBuOK)，第三丁氧化 ® 鈉CBuONa)，或第三丁氧化鋰CBuOLi);最佳爲第三丁氧 化鉀 ΓΒιιΟΚ)。 文中使用之“鹼金屬氰化物”意指鹼金屬氰化物鹽。 較佳爲氰化鈉，氰化鉀以及氰化鋰，最佳爲氰化鉀。 鹼金屬氫氧化物較佳意指氫氧化鈉，氫氧化鉀以及氫 氧化鋰，最佳爲氫氧化鋰。 文中使用之“還原劑”意指添加氫化物之試劑，包括 -28 - 200409745 氯化錫/氫氯酸，氫化鋁鋰以及氫化二異丁基鋁（DIBAL-Η)。 文中使用之“氧化劑”意指具有〇-◦鍵之試劑，例如 過氧化氫。 文中使用之“有機碳酸鹽”意指式〇[co2R4]2之化合 物，其中R4爲如先前定義之烷基。較佳爲二碳酸第三丁 醋（t-butyl dicarbonate，t 指第三）。 文中使用之“有機鹼”意指烷基胺鹼，其包括三乙基 胺，N，N-二乙基甲基胺，Ν,Ν-二乙基苯胺，N，N-二乙基乙 烯二胺，或N，N -二異丙基乙基胺。進一步的有機鹼類包 括二甲胺基吡啶（DMAP)和二異丙基乙基胺（DIEA)，N -甲 基嗎福啉，N-甲基吡咯啶，2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶 或壯D定。 文中使用之“分解鹼”意指可與消旋性羧酸形成一對 鹽類（R或S)之對掌胺（R或S)。此對鹽類可經由色層分析 或高壓液相色層分析將彼此分開。分解鹼類舉例包括（S)-(-)-α-甲苄基胺，（S)-(-)-a-甲基-4-硝基-苄基胺， (lR,2S)-(+新麻黃素，（lS，2R)-( + )-新麻黃素以及（R)-( + )-甲苄基胺。 本發明式I化合物之合成舉例說明於流程圖1及2。 如流程圖1所示，可獲自市售商品或從已知且易於取得之 試劑輕易製造之苄基腈5(其中1及r2如前文定義）係經 R3LG於強鹼存在下二烷基化。強鹼類較佳包括第三丁氧 化鉀CBuOK)，第三丁氧化鈉CBuONa)，或第三丁氧化鋰 200409745 CBuOLi)，最佳爲第三丁氧化鉀CBuOK);以及院化劑R3LG， 其中R3如前文定義以及LG爲脫離基，包括但不限制爲 氯’溴，對-甲苯磺醯基以及甲磺醯基。烷化劑較佳爲甲 基碘或甲基溴，最佳爲碘甲烷（甲基碘）（CH3I)或替代地甲 基溴於碘化鈉存在下或碘化第三丁基鋁於溶劑包括四氫呋 喃（THF)，乙腈，Ν,Ν-二甲基甲醯胺（DMF)或 N-甲基吡略 啶酮（較佳爲THF)得到腈6，隨後以還原劑（包括氯化錫 /HC1’氣化銘錐以及氣化一異丁基銘（DIBAL-H)，較佳爲 氫化二異丁基鋁（DIBAL-H))還原後酸解得到醛7。 鲁 經由Strecker反應以鹼金屬氰化物，較佳爲氰化鉀 (KCN)或氰化鈉（NaCN)，或選擇性以氰化（二烷基）鋁或（三 烷基）矽烷氰以及烷基胺（R5NH2)選擇性爲鹽包括氯化氫或 溴化氫鹽，於水溶性醇（包括甲醇，乙醇，丙醇及2-丙醇） 中以定量產率將醛7轉換爲腈8。腈8經處以選自氫氧化 鋰（L i 0 Η )、氫氧化鈉及氫氧化鉀之鹼金屬氫氧化物（較佳 爲氫氧化鋰）選擇性於氧化劑如過氧化氫（Η20 2)存在下水解 爲醯胺9。醯胺9之胺基的保護作用及水解之醯胺的活化， ® 可經由與式〇[C02R4]2(其中R4爲如先前定義且各r4獨立 於溶劑如乙腈中）之有機碳酸鹽反應得到經封阻胺1 0來完 成。以第三丁氧基羰基（Boc)保護爲佳。經封阻胺1〇與式 〇[C〇2R4]2有機碳酸鹽之進一步反應，較佳爲二碳酸第三 丁酯於二甲胺基吡啶（DMAP)(約 10%分子量百分比）存在 下，選擇性於額外有機鹼，較佳爲二異丙基乙基胺（DIEA) 於溶劑如乙腈存在下得到可經單離之三經封阻醯胺1 1。 -30- 200409745 以鹼金屬氫氧化物，較佳爲水溶性氫氧化鈉水解三經封阻 醯胺1 1得到消旋性經封阻胺1 2。消旋性經封阻胺丨2與 分解鹼（NH2-分解鹼）13(包括但不限制爲（SM-) - α -甲苄基 胺，（S)-(-)-a-甲基-4-硝基-苄基胺，（lR，2S)-(-)-新麻黃素 以及（lS,2R)-( + )-新麻黃素）於溶劑如乙醚反應得到分解性 經封阻胺鹽14。較佳爲分解鹼（S)-(-) - α -甲苄基胺（SAMBA) 與N-(第三丁氧基羰基）-N，yS，^-三甲基-L-苯丙胺酸反應得 到具有（SM-)-a -甲苄基胺（SAMBA)之 N-(第三丁氧基羰 基）-N，/3，/3-三甲基苯丙胺酸之鹽14a。分解性經封阻胺 鹽14處以鹼金屬氫氧化物，進一步包括碳酸鈉較佳爲水 溶性氫氧化鈉或碳酸鈉，以及產物式I於進一步與酸反應 得到式I化合物後單離。常用酸類包括氫氯酸及硫酸，較 佳爲檸檬酸。較佳爲以鹼金屬氫氧化物（以水溶性氫氧化 鈉（Na〇H))或碳酸鈉處理具有（S)-(-) - α -甲苄基胺（SAMBA) 之 N-(第三丁氧基羰基三甲基-L-苯丙胺酸之鹽 14a，隨後以檸檬酸酸化至pH6或更低，以PH3-6爲佳， 更佳爲4-6,最佳爲5-6,得到式I之N-(第三丁氧基羰基）-N， 点，/5 -三甲基-L-苯丙胺酸。可使用流程圖I所述條件’消 旋性經封阻胺12與分解鹼（NH2-分解鹼）13(包括（RM + )-^ -甲苄基胺）反應得到（R)分解性經封阻胺鹽，可處以鹼金 屬氫氧化物，使用鹼金屬氫氧化物得到（R)游離羧酸° -31 - 200409745 流程圖ϊ
14
如流程圖I1所述，使用鏡像純亞磺醯亞胺經由非對 稱性Streckei:方法使成爲式〗化合物。使用所述之低溫條 件，隨處以二苯基鍊異丙基化物15將經取代苯甲醛15a(其 -32- 200409745 中R 1及R2如則文定義）轉換爲經取代環氧乙院1 6 (C 〇 r e y, EJ· ei W，Tetrahedron Lett· 1967，2325)。經取代環氧乙烷 16經選擇性重整（>98%苯基移動）得到醛7，隨處以催化量 (5分子量％)之三（五氟苯基）硼烷[(C6F5)3B]於苯（Yamam〇t〇, H. et al Synlett 1885，721)，隨後連續處以（s)-( + )_對-甲苯 亞磺醯胺17及乙氧化鈦[Ti(〇Et)4]產生（S)_經取代_對_甲苯 亞磺醯胺 18(Davis. et al J.〇rg. Chem. 1 999，64，1 403 )。 以衍生自二烷基氰化鋁在原位製備之試劑（較佳爲二乙基 氰化銘（E12 A1C N))及異丙醇（IP A)將（S)-經取代-對-甲苯亞 磺醯胺1 8氫氰化得到腈1 9之非鏡像立體異構物混合物。 當醛7爲2-甲基-2-苯基丙醛時，形成非鏡像立體異構物 (Ss,2S)-N-(對-甲苯亞磺醯基）-2-胺基-3-甲基-3-苯基丁腈 以及（Ss，2R)-N-(對-甲苯亞磺醯基）-2-胺基-3-甲基-3-苯基 丁膪19之88:12混合物（Davis·etalJ·〇rg.CheIn.l996，64, 44 0)。以氫氧化鉀（K0H)，溴化四丁基銨（TB AB)及R5LG (其 中R5如前文定義）於溶劑如THF氮烷基化（Semko, C.M. et al J.〇rg. Chem. 1 993，58，696)腈19得到經取代胺20。詳言 之，當腈19爲（Ss，2S)-N-(對-甲苯亞磺醯基）-2-胺基-3-甲 基-3-苯基丁腈以及（Ss，2R)_N-(對·甲苯亞磺醯基）-2-胺基-3-甲基-3-苯基丁腈之混合物，進一步與鹼金屬氫氧化物（較 佳爲氫氧化鉀（K0H))，溴化四丁基銨（TBAB)& R5LG(較佳 爲碘甲烷（CH3I))於溶劑如THF反應產生對應之（Ss，2S)-N-(對-甲苯亞磺醯胺基-甲基）-3-甲基-3-苯基丁腈20缺乏在 C-2可觀察之差向立體異構化。（Ss,2S)-N-(對-甲苯亞磺醯 200409745 胺基-甲基）-3-甲基-3-苯基丁腈20透過快速色層分析或結 . 晶作用可立即分開。再者’去封阻化經取代fe 2 0以移除 對-甲苯亞磺醯基是在溶於甲醇之HC1中完成而得到胺 2 ；[。胺2 1與鹼金屬氫氧化物（較佳爲氫氧化鋰）選擇性於 氧化劑如過氧化氫存在下反應得到醯胺22 ° 醯胺22之胺基的保護作用可經由與式〇[C〇2R4]2(其 中R4爲如先前定義於溶劑如乙腈中）之有機碳酸鹽反應得 到經封阻胺23來完成’可選擇性單離。以第三丁氧基羰 基（Boc)保護爲佳。經封阻胺23與式0[C02R4]2有機碳酸 ® 鹽之進一步反應，較佳爲二碳酸第三丁酯於二甲胺基吡啶 (DMAP)(約10%分子量百分比）存在下，以及選擇性於有機 鹼包括二異丙基乙基胺（DIE A)於溶劑如乙腈存在下反應得 到三經封阻醯胺24。以鹼金屬氫氧化物，較佳爲氫氧化 鈉水解三經封阻醯胺24，隨後以常用酸類包括氫氯酸及 硫酸（較佳爲檸檬酸）酸化至PH6或更低，較佳爲pH3-6， 更佳爲PH4-6，以及最佳爲以檸檬酸酸化至pH5-6得到式 化合物。 · -34- 200409745
流程圖II
鹼金屬 氩氧化物/tbab/r5lg THF 0-5°C 18%
IMeOH.HCI 2.Et3M,乙 90% 20
88:12 Ss.S:Ss,R
鹼金屬 R 氦氧化物/遇氡化物h
OICO^R^ ch3cn R, rsvR3
〇[co2r4]j DMAP/DIEA
24 驗金屬 氫氡化物/ h THF/酸
Rs R. (41% 來自 22)
如流程圖III所槪述，羧酸25係製備自腈8於濃鹽酸 中®流水解。羧酸25與胺26於偶合劑及有機鹼存在下偶 &胃到酯2 8，隨後經鹼金屬氫氧化物水解，較佳以氫氧 化鋰水解得到羧酸29。 較佳之偶合劑選自N，N，-二環己基碳二醯胺加1-羥基 苯并三唑，苯并三唑-卜基氧三（二甲胺基）鱗六氟磷酸（B〇P_ 試劑），Ν,Ν，-貳[2-酮基-3-噚唑啶基]磷二醯胺氯（BOB Cl)， -35- 200409745 二苯基氯化膦（DPP-C1)，二乙氧基氰醯磷，2-氯-1-甲基吡 錠碘，苯基二氯磷酸鹽加咪唑，2-(1H-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基尿鏺四氟硼酸，2-(1Η-苯并三唑-1-基）-1,1，3，3 -四甲基尿鏺六氟磷酸，溴-三-吡咯啶-鱗六氟磷酸 以及苯并三唑-卜基-氧-三-吡咯啶-鱗六氟磷酸存在於N，N-二異丙基乙基胺。最佳的偶合劑爲苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯啶-鏺六氟磷酸27以及有機鹼爲N，N-二異丙基乙基胺 於二氯甲烷。較佳的有機鹼包括：Ν,Ν-二異丙基乙基胺， Ν-甲基嗎福啉，Ν-甲基吡咯啶，三乙基胺，4-二甲胺基吡 ^ 5 2,6- —^ -四-丁基-4-甲基啦卩定及卩比D定。
再者，如流程圖IV所示，使用流程圖III敘述之相 -36- 200409745 同條件可以羧酸3 0置換羧酸2 5，與胺2 6反應得到酯3 1， 其經驗金屬氯氧化物水解，較佳以氫氧化鋰水解得到羧酸 32 °
流程圖IV
再者，如流程圖V Μ — m π，使用流程圖III敘述之相同 條件可以殘酸3 3置換_ _ ^酸30，與胺26反應得到酯34， 其經鹼金屬氫氧化物水^ _ # ’較佳以氫氧化鋰水解得到羧酸 3 5。羧酸3 3可經由式τ 乂丨人 1化合物之水解製備之。酸以三氟 乙酸爲佳。 '37- 200409745 流程圖v
本發明範圍。 實施例1 2-甲基-2-苯某丙腈 在- 30°C對第三丁氧化鉀（500g，4.46mol)於四氫呋喃 (25 00mL)之溶液添加甲基碘（27 0mL，5.35mol)及苯基乙腈 (209g，1.78mol)於四氫呋喃（1〇〇〇mL)之溶液在氮下1小時。 移除冷卻浴並使反應混合物回溫至周圍溫度且攪拌2小 時。然後經由添加水（1〇〇〇mL)淬熄反應以及於真空下移除 四氫呋喃。分開有機層並以Et〇AC(3 x200mL)萃取剩下的 200409745 水相。水（300mL)、鹽水（300mL)淸洗合倂的有機層，然後 經Na2S04乾燥。有機萃取物經過濾並於真空下濃縮得到 油狀 2-甲基-2-苯基丙腈（25 3 g，98%產率，99.4%HPLC面 積）。 實施例2 2- 甲基-2-苯基丙醛 在〇°C氮下對2-甲基-2-苯基丙腈（290g，2.00mol)於己 烷（2000mL)之溶液添加氫化二異丁基鋁（013八1^ H)(2600mL，1M於己烷）達80分鐘。在6-14°C攪拌反應混 合物15分鐘，然後使回溫至室溫並攪拌4小時。冷卻反 應混合物至0°C並於1小時中緩慢添加水（50mL)。然後緩 慢添力卩HC1水溶液（900mL，15%)以維持和緩的回流。攪拌 反應混合物17小時並分開有機相。以乙酸乙酯（400mL)萃 取水層並以水（300mL)、鹽水（300mL)淸洗合倂的有機層， 然後經Na2S04乾燥。有機萃取物經過濾並濃縮得到油狀2-甲基-2-苯基丙醛（275§，92.8%產率，98.2%1^1^面積）。 實施例3 3- 甲某-2-(甲胺基）-3·•苯基丁腈 對氰化鉀（l〇3g，1.56mol)及甲胺鹽酸鹽（106g，1.56mol) 於水（lOOOmL)之溶液添加2-甲基·2-苯基丙醛（222g，1.50mol) 於甲醇（lOOOmL)之溶液30分鐘。偶爾使用冰水浴維持反 應溫度在20-25 °C之間。在室溫攪拌混合物25小時。然後 添加水（2000mL)並以 CH2Cl2(3 x 800mL)萃取反應混合物。 以鹽水（500mL)淸洗合倂之有機萃取物，然後經Na2S04乾 200409745 燥。有機萃取物經過濾並濃縮得到油狀3 -甲基-2 -(甲胺 基）-3-苯基丁腈（274g，95% 產率，76.6%HPLC 面積， NMR(〉95%))。註釋：HPLC/GC管柱上分解之證據。 實施例4 N，/3 , /3 -三甲某苯丙胺醯胺 對3-甲基-2-(甲胺基）-3-苯基丁腈（78.0g，0.414mo卜1 當量）及氫氧化鋰（IN，1 660mL，4當量）以冰水浴冷卻至16 °C之混合物添加H2〇2(30%，171mL，4當量）。使所得反應 混合物回溫至周圍溫度並攪拌24小時。然後以冰水浴冷 卻反應混合物至10°C，添加Na2S03水溶液（2.5N，662mL， 4當量）10分鐘。攪拌混合物3小時，然後以乙酸乙酯 (3x800mL)萃取。以鹽水淸洗合倂之萃取物，然後經Na2S〇4 乾燥。有機萃取物經過濾並濃縮得到白色固體之所欲產物 (69.8g，82%)。 實施例5 N-(第三丁氧基羰基/3,/3-三甲基苯丙胺醯胺 在周圍溫度對三甲基苯丙胺醯胺（2.0g，9.7mol) 於乙腈（6.0mL)之溶液添加二碳酸第三丁酯（2.33g， 1 0.6 m m ο 1)於乙腈（6.0 m L)之溶液。2 4小時後過濾反應混合 物，然後以乙腈（3mLx2)淸洗產物得到N-(第三丁氧基羰 基）-N, 0，/5 -三甲基苯丙胺醯胺（1.12g，40%，97.6%HPLC 面積）。 實施例6 N.N.N-三（第三丁氣某羰某三甲基苯丙胺醯胺以 200409745 及N-(第三丁氧基羰某甲基苯丙胺酸 對 Ν,々，/3 -三甲基苯丙胺醯胺（83.0g，0.402mol， 80%HPLC面積）於乙腈（5 00mL)之溶液添加 Boc2〇（316g， 1· 45mmol)。攪拌所得溶液48小時。然後添力□ N，N-二甲胺 基口比卩定（4.90g，0.0401mol)及二異丙基乙基胺（77.0mL， 0.442mol)。攪拌混合物24小時後，添加水（lOOOmL)。以 庚烷（3x5 00mL)萃取混合物，並以水（3x5 00mL)及鹽水 (500mL)淸洗合倂之有機萃取物。有機萃取物經過濾並於 真空下濃縮得到N,N，N-三（第三丁氧基羰基）-N,/3，/3-三甲 基苯丙胺醯胺（202g)。未進一步純化，將 N，N，N-三（第三 丁氧基羰基）-N，々，/3 -三甲基苯丙胺醯胺溶解於四氫呋喃 (402mL)，並於劇烈攪拌下添力口 Na〇H水溶液（5N，402mL)。 攪拌4小時後添加水（400mL)。濾除固體並以NaOH淸洗 (0.5N，3x200mL)。真空下濃縮原液以移除四氫呋喃。以 庚烷（3x5 00mL)萃取所得水溶液，並以檸檬酸酸化至pH二5-6。以乙酸乙酯（3x8OOmL)萃取混合物。以鹽水淸洗合倂之 有機萃取物，然後經Na2S04乾燥。有機萃取物經過濾並 濃縮得到油狀N-(第三丁氧基羰基）-N，/3，/3 -三甲基苯丙胺 酸（81.0g，82% 產率，99.9%HPLC 面積）。 實施例7 具有（S)-a-甲；基胺（SAMBA)之N-(第三丁氧基羰基m β _三甲基-L-苯丙胺酸之鹽 在氮下對Ν-(第三丁氧基羰基三甲基苯丙胺 酸（4 7.4g，0.084 9mol)於乾乙醚（225mL)之溶液添加（S)-(-)- 200409745 α -甲；基胺（1 〇 . 9 m L，1 . 4 5 m m ο 1)。攪拌所得溶液1 5分鐘， 然後種以（S)-(小α-甲苄基胺及N-(第三丁氧基羰基hNj， /9 -三甲基苯丙胺酸鹽之結晶。攪拌2 2小時後添加庚烷 (1 10mL)。然後在室溫攪拌混合物丨小時並冷卻至0艺，並 再:攪拌另1小時。沉澱物經過濾並以庚烷淸洗（3x50mL)， 於真空下乾燥得到白色固體之所欲產物（23.0g，70%產率， 97.5%ee)。
-42- 200409745 使用實施例7之條件製備下列化合物。 分解驗 R/S-差向立體異構物 HPLC(%) 總產率(％) SAMBA 2.7/97.3 97.8 42 SAMBA 1.3/97.6 96.3 62 (lR，2R)-(-)僞麻黃素 無結晶 (1 S，2R)-(+)-甲基麻黃素 無結晶 (1R，2SM-)-新麻黃素 2.7/97.3 98.3 56 (lS，2R)-(+)-新麻黃素 95.7/4.3 96.6 100 (RM+)- α -甲基-4-硝基-芊基胺 無結晶 (SM-)- α -甲基-4-硝基；基胺 2.9/97.1 99.5 74 RAMBA 99.4/0.6 99.3 78
實施例R 第三丁氣某羰某VNU -三甲某-L·苯丙胺酸_ 具有（S)-a-甲苄基胺（SAMBA)之N-(第三丁氧基羰基）-叱/3,/3-三甲基-1^苯丙胺酸之鹽（37.9£，88.51111]1〇1)溶解於 0.5N Na〇H(265 mL，133mol)。攪拌所得溶液1〇分鐘。以 庚烷（4x200mL)萃取淸澈液，並以檸檬酸中和至pH = 5-6。 以乙酸乙酯（3x300mL)萃取所得混濁液，並經Na2S04乾燥。 有機萃取物經過濾並於真空下濃縮得到N-(第三丁氧基羰 基）-N，/3，/3 -三甲基-L-苯丙胺酸（24.5g ’ 90%產率， 99.6%HPLC 面積，97.4%ee)。 實施例9 (S)-N “2-甲基-2-苯基-亞丙基V對-甲苯-亞磺醯胺> -43- 200409745 對2.5g 2,2-二甲基-3-苯基環氧乙烷（16mmol)於85mL 無水苯之攪拌溶液添加 〇.415g(0.362mL，5mol%)之三（五 氟苯基）硼烷。在2 5 °C攪拌此淡黃色溶液1 9小時。含有2 · 甲基-2-苯基丙醛之反應混合物處以（S)-對-甲苯亞磺醯胺 (2.3g，15nimol)，隨後處以 16mL(73mniol)乙氧化鈦於 155mL· 苯之溶液。在25 °C攪拌此黃色溶液24小時，然後冷卻至 5-10°C，並以24 5mL水淬熄。透過矽藻土過濾，然後以二 氯甲院（4x50mL)淸洗濾塊。以二氯甲院（lx25mL)淸洗水 層。合倂之有機層經（M g S 0 4)乾燥並於減壓下濃縮得到 3.74 g( 8 1%)白色固體之所欲產物。產物不需進一步純化用 於下一步驟。 實施例1 0 (Ss.2S)-N-(對-甲苯亞磺醯基）-2-胺基-3-甲基-3-苯基丁膪_ 以及（Ss，2R)-N-(對-甲苯亞礒醯基）-2-胺基-3-甲基-3-苯基_ 丁腈 對攪拌、冰冷之6.8mL二乙基氰化鋁於甲苯（Alddch ’ 6.8mmol)之1Μ溶液於7 OmL四氫呋喃之溶液逐滴添加 0.94mL(12.3mmol)之2-丙醇。10分鐘之後，將此溶液逐滴 添加至（S)-N-(2 -甲基-2-苯基·亞丙基）-對-甲苯-亞磺醯胺 (3.4g，11.7mol)於70mL已預冷至-78°C之四氫呋喃溶液。 反應混合物保持在-78 °C 20分鐘’然後回溫至25 °C並攪 拌1小時。再冷卻反應混合物至-78°C，以飽和氯化銨（86mL) 淬熄。以乙酸乙酯（120mL)稀釋所得混合物。然後透過砂 藻土過濾。以乙酸乙酯（40mL)淸洗濾塊’有機層經乾燥 200409745 (MgS〇4)並於減壓下濃縮得到棕褐色油狀所欲產物（3.9g， 105%)，不需進一步純化可用於下一步驟。4 NMR分析呈 現8 8 : 1 2比例之S s，S : S s，R非鏡像立體異構物。 實施例1 1 (Ss,2S)-N-(對-甲苯亞磺醯胺某-甲基）-3-甲基-3-苯基丁腈 對 0.12g K〇H(85%，0.10g，1.8mmol)，0.11g(0.35mmol) 溴化四丁基銨及 THF(8mL)之攪拌、冰冷懸浮液，添加 0.5g(1.6mmol)(Ss，2S)-N-(對-甲苯亞磺醯基）-2-胺基-3-甲基 -3-苯基丁腈以及（Ss，2R)-N-(對-甲苯亞磺醯基）-2-胺基-3 -甲基-3-苯基丁腈及甲基碘（0.5mL，8.0mmol)於THF(4mL) 之溶液。反應混合物保持在0 - 5 °C達5 0分鐘，然後轉移到 含有二乙基醚（80mL)及水（8mL)之分液漏斗。以水（2x8mL) 及鹽水（lx4mL)淸洗有機層，經乾燥（MgS〇4)並於減壓下濃 縮得到0.45g黃色油狀物。粗製產物經快速色層分析 (?125)^11^>^401^筒，7 8:22 己烷：乙酸乙酯，6(^81111^分層） 純化得到9 1 m g (1 8 %)白色固體所欲產物（> 9 5 % d e 1 Η N M R)。 從二氯甲院/己院再結晶得到所欲產物及透明棒狀物經1 Η N M R判斷爲> 9 9 %純非鏡像立體異構物。立體化學分配經χ _ 射線結晶圖證實。 實施例1 2 (2S)-3-甲基- 2-(甲胺基V3-茉某Τ腈 將（Ss，2S)-N-(對-甲苯亞磺醯胺基-甲基）甲基-3 -苯 基丁腈（0 · 9 5 6 g，2 · 8 9 m m ο 1)添加到1 N H C1於甲醇（經由添 加1 3.6 m L乙醯氯至1 9 5 m L甲醇製造）。使反應混合物靜置 200409745 隔夜，然後濃縮得到1.06g白色固體。以40mL乙醚混合 該固體20分鐘，過濾，並以乙醚淸洗（80mL)。鹽酸鹽之 產率爲 638mg(97%)。懸浮此鹽於乙醚（30mL)，並添加 0.4mL(2.9mmol)三乙基胺。攪拌混合物20分鐘，然後過濾。 減壓下濃縮濾液得到0.4 8g (90%)無色油狀所欲產物。 實施例1 3 N, /3 , /3 -三甲基-L-茉丙胺醯胺，ΝΝΝ,Ν-三（第三工氧基羰 基）-NH-三甲基-L-苯丙胺醯胺，以及Ν-(第三_丁氧基羰 基）-NU-三甲某-L-苯丙胺酸 對（2S)-3-甲基- 2-(甲胺基）-3-苯基丁腈（0.48g，2.5mol) 於 10mL之 IN氫氧化鋰之攪拌懸浮液添加 lmL之 30%H2O2。在25t：劇烈攪拌反應混合物40小時，然後以4mL 之2.5N Na2S03淬熄。攪拌所得混合物3小時，然後以乙 酸乙酯萃取。有機層經乾燥（Na2S04)並於減壓下濃縮得到 O. 47g(89%)無色固體之所欲產物N，0,y3-三甲基-L-苯丙胺 醯胺。 對 N，/3，0 -三甲基-L-苯丙胺醯胺（0.47g，2.24mol)於 2.8mL乙腈之攪拌溶液添力□ Boc2〇（1.75g，8,00mmol)。攪 拌反應溶液48小時，然後添加27mg (0.22mmol)之二甲胺 基吡啶及 N，N -二異丙基乙基胺（0.43mL，2.5mmol)。24小 時後，添加6mL水，然後以庚烷（3x3mL)淸洗反應混合物。 以水（3x3mL)及鹽水（lx3mL)淸洗有機層，然後在減壓下濃 縮得到1.13g黏稠油狀之Ν,Ν,Ν-三（第三丁氧基羰基）-N，/3, _三甲基· L -苯丙胺醯胺。將該油狀之N，N，N -三（第三丁氧 -46- 200409745 基羰基）-N, /3，/S -三甲基苯丙胺醯胺溶於四氫呋喃 (2mL)，並處以5N Na〇H(2mL)。攪拌反應混合物4小時， 然後添加水（4mL)。過濾反應混合物，以庚烷淸洗（3x3 mL)， 並以檸檬酸酸化。以乙酸乙酯萃取得到N-(第三丁氧基羰 基）-N，/3，点-三甲基-L-苯丙胺酸（0.33g，41%)，隨後濃縮。 實施例]4 NH -三甲某-L-苯丙胺酸 3-甲基_2-(甲胺基）-3-苯基丁腈（3.31g，4.8 5 mmol)及濃 HC1(12M，lOOmL)之混合物加熱至回流65小時。以乙酸乙 酯萃取混合物並蒸發水相至乾。殘留物溶解於 1N Na〇H(30mL)並以乙酸乙酯再次淸洗。以濃HC1中和水相 至pH = 4-5，然後蒸發至乾。以水淸洗固體並乾燥得到白 色固體之所欲產物（2.2g，66%，96.4%HPLC面積）。 實施例1 5 NH-三甲基苯丙胺醯基，1-「（13,2£)-3-碳乙氧基-1-異丙 基丁 - 2-烯基二甲基-L-纈胺基醯胺 將 N,冷，/3 -三甲基-L-苯丙胺酸（0.511g，2.47mmol)懸 浮於二氯甲烷（7mL)，隨後添加 Ν,Ν-二異丙基乙基胺 (0.87mL，5.00mmol)及（2E，4S)-2,5-二甲基-4-[甲基（3-甲基-L-纈胺基）胺基]己-2·酸乙酯（2.63mmol)於二氯甲烷（3mL)之 溶液。冷卻混合物至3.5°C並逐次添加偶合劑（苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯啶六氟磷酸；1.24g; 2.39mmol)。氮下攪 拌反應混合物隔夜。HPLC顯示Ν,θ,θ-三甲基苯丙胺醯基 -Nl-[(1S,2E)-3-碳乙氧基-1-異丙基丁 - 2-烯基]-NL，3-二甲基- 200409745 L-纈胺基醯胺之SSS及RSS差向立體異構物之ι:ι混合物 ♦ 及小量的（2E，4S)-2,5-二甲基-4-[甲基（3-甲基-L-纈胺基）胺 基]己-2 -酸乙酯。添加庚院（1 0 m L)並過濾懸浮液。蒸發濾 液爲油狀物並處以更多庚烷。重複庚烷的處理-傾析4次。 合倂全部庚烷萃取物並蒸發，溶解於3 : 1己烷-乙酸乙酯， 並通過短矽膠墊。蒸發溶液得到油狀物（l.〇2g，82%產率， 95.1%高性能液相色層分析（HPLC)面積，停留時間（RT)與 產物差向立體異構物之參考樣品一致）。 實施例1 6 · 邕/3,万-三甲基苯丙胺醯某- 羧某里丙基丁 烯基l-N'3-二甲基-L-纈胺基醯胺 1点，沒-三甲基苯丙胺醯基-1^_[(13,2£)-3-碳乙氧基-1-異丙基丁 -2-烯基二甲基-L-纈胺基醯胺（實施例15) 於鹼存在下水解得到本實施例之產物。 實施例1 7 U，Α..-Ξ甲基苯丙胺醯基碳乙氧· 墨丙棊.....輝基二甲某-L-纈胺基醯胺 使用實施例15之條件及N，^，/3-三甲基苯丙胺酸 可得到本實施例之產物。 實施例1 8 坦，/3,沒-三甲基-1^苯丙胺醯基-1^-「（15,2£)-3-11^11^^ 基丁 - 2-_後.基二甲基-L-纈胺某醯胺 使用實施例1 6之條件及實施例1 7之產物可得到本實 施例之產物。 -48- 200409745

Claims (1)

  1. 200409745 拾、申請專利範圍： 1 . 一種製備式I化合物之方法，
    〇-r4 式I 其中： 心及1獨立選自H，（：「(：4直鏈烷基，幽素以及Κ4 院氧基 ； R3爲c「c4直鏈烷基； 1爲c「c4直鏈烷基以及c3-c4支鏈烷基； R5爲CVh直鏈烷基； 其包括： a)以還原劑處理下式腈：
    Ri R3 /R3 rrWcN 隨後經由酸解得到下式醛：
    -50- 200409745 b)酉全（步驟 % a)與鹼金屬氰化物於式R5NH2烷基胺存在下 反應得到下式腈：
    C)以驗金屬氫氧化物水解腈（步驟b)得到下式醯胺：
    d)醯胺（步驟c)與式〇[C〇2R4]2有機碳酸鹽反應，其中各 R4獨立於二甲胺基吡啶（DMAP)存在下進行得到下式之 三經封阻醯胺：
    e)以鹼金屬氫氧化物水解三經封阻醯胺（步驟d)得到下 式之消旋性經封阻胺： -51- 200409745
    Ο消旋性經封阻胺（步妒Λ I e)與分解鹼（ΝΗ2·分解鹼）反應得 到下式之分解性經封阻胺鹽：
    g)以水溶性驗金屬鹼氫氧化物處理分解性經封阻胺鹽並 以酸酸化得到式I之化合物：
    式I 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟a中還原劑爲 氯化錫/氫氯酸，氫化鋁鋰，或氫化二異丁基鋁（DIBAL-H)。 3·如申請專利範圍第2項之方法，其中還原劑爲氫化二異 丁基錦（DIBAL-H)。 -52- 200409745 4 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中步驟 b中驗金屬氰化物爲氰化鈉，氰化鉀或氰化鋰。 5 ·如申請專利範圍第4項之方法，其中鹼金屬氰化物爲氰 化鉀。 6 ·如申請專利範圍第1至5項中任一項之方法，其中烷基 胺爲甲基胺。 7 ·如申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中步驟 c中驗金屬氫氧化物爲氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化 鋰。 8 ·如申請專利範圍第7項之方法，其中鹼金屬氫氧化物爲 氫氧化鋰。 9.如申請專利範圍第1至8項中任一項之方法，可於步驟 c中包括氧化劑過氧化氫。 10 ·如申請專利範圍第1至9項中任一項之方法，其中步 驟d中有機碳酸鹽爲二碳酸第三丁酯。 11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之方法，可於步 驟d中包括有機鹼N，N-二異丙基乙基胺。 12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項之方法，其中步 驟e中驗金屬氫氧化物爲氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化 鋰。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之方法，其中鹼金屬氫氧化物 爲氫氧化鈉。 14.如申請專利範圍第1至1 3項中任一項之方法，其中步 驟f中分解鹼爲（SM-)-a·甲苄基胺，（SM-)-a-甲基-4- 200409745 硝基-苄基胺，（lR，2S)-(-)_新麻黃素，或（1S，2RM + )-新 麻黃素。 15·如申請專利範圍第14項之方法，其中分解鹼爲（S)-(θα-甲苄 基胺或 甲基-心硝基 ·苄 基胺。 16.如申請專利範圍第ί5項之方法，其中分解鹼爲（S )-(-)-α -甲苄基胺。 1 7.如申請專利範圍第1至1 6項中任一項之方法，其中步 驟g中鹼金屬氫氧化物爲氫氧化鈉’氫氧化鉀，氫氧化 鋰或碳酸鈉。 ® 1 8.如申請專利範圍第1 7項之方法，其中鹼金屬氫氧化物 爲氫氧化鈉。 1 9.如申請專利範圍第1至1 8項中任一項之方法，其中步 驟g中使用鹽酸，硫酸或檸檬酸調整pH爲6或更低。 20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中pH經調整爲3 至6。 21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中pH經調整爲4 至6。 ® 22. 如申請專利範圍第21項之方法，其中pH經檸檬酸調 整爲5至6。 23. —種製備式I化合物之方法， -54-
    200409745 其中： 1^及1獨立選自Η，0「04直鏈烷基，鹵素以及（VC4 院氧基； R3爲C「C4直鏈烷基； ® 114爲cvc4直鏈烷基以及c3-c4支鏈烷基； R5爲c「c4直鏈烷基； 其包括： a)下式之消旋性經封阻胺：
    與分解鹼（NH2-分解鹼）反應得到下式之分解性經封阻胺 鹽：
    -55- 200409745 以及 b)以水溶性鹼金屬鹼氫氧化物處理分解性經封阻胺鹽並 以酸酸化得到式I之化合物：
    式I 24. 如申請專利範圍第23項之方法，其中步驟a中分解鹼 爲（S)-(-) - α -甲苄基胺，（SM-) - α -甲基-4-硝基-苄基胺， (lR,2S)-( +新麻黃素，或（lS，2R)-( + )-新麻黃素。 25. 如申請專利範圍第24項之方法，其中分解鹼爲（S)-(θα-甲苄 基胺或 （SM-)-a-甲基 -4-硝 基-苄基胺。 2 6.如申請專利範圍第25項之方法，其中分解鹼爲（SM-)_ α -甲苄基胺。 27. 如申請專利範圍第23至26項中任一項之方法，其中 步驟b中鹼金屬氫氧化物爲氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧 化鋰或碳酸鈉。 28. 如申請專利範圍第27項之方法，其中鹼金屬氫氧化物 爲氫氧化鈉。 29·如申請專利範圍第23至28項中任一項之方法，其中 步驟b中使用鹽酸，硫酸或檸檬酸調整pH爲6或更低。 30.如申請專利範圍第29項之方法，其中pH經調整爲3 至6。 -56- 200409745 31.如申請專利範圍第30項之方法，其中pH經調整爲4 至6。 3 2.如申請專利範圍第31項之方法，其中pH經檸檬酸調 整爲5至6。 33.—種製備式I化合物之方法，
    其中· 1^及尺2獨立選自H，（^-^直鏈烷基，鹵素以及C「C4 垸氧基 ； R3爲CVC4直鏈烷基； 1爲c「c4直鏈烷基以及c3-c4支鏈烷基； R 5爲C i - C 4直鏈烷基； 其包括： a)以酸去封阻下式之經取代胺：
    得到下式腈= -57- 200409745
    b)於鹼金屬 胺： 氧化物存在下水解腈（步驟a)得到下式醯
    c)醒肢（步驟 立於二甲胺 封阻醯胺： b)與式〇[C02R4]2有機碳酸鹽，其中114獨 基吡啶（DMAP)存在下進行得到下式之三經
    以及 d)以驗金屬 酸化得到式 S氧化物水解三經封阻醯胺（步驟c)並以酸 I之化合物： -58- 200409745
    式I 34·如申請專利範圍第33項之方法，其中酸爲溶於甲醇之 HC1。 35·如申請專利範圍第33或34項之方法，其中步驟b中 鹼金屬氫氧化物爲氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鋰。 3 6 ·如申請專利範圍第3 5項之方法，其中鹼金屬氫氧化物 爲氫氧化鋰。 37.如申5靑專利軺圍弟33至36項中任一項之方法，可於 步驟b中包括添加過氧化氫作爲氧化劑。 38·如申請專利範圍第33至37項中任一項之方法，其中 步驟c中有機碳酸鹽爲二碳酸第三丁酯。 3 9.如申請專利範圍第33至38項中任一項之方法，可於 步驟c中包括有機鹼Ν,Ν -二異丙基乙基胺。 40·如申請專利範圍第33至39項中任一項之方法，其中 步驟d中驗金屬氫氧化物爲氫氧化鈉，氫氧化鉀或氯氧 化鋰。 4 1 .如申請專利範圍第40項之方法，其中鹼金屬氫氧化物 爲氫氧化鈉。 4 2 ·如申請專利範圍第3 3至4 1項中任一項之方法，其中 步驟d中使用鹽酸，硫酸或檸檬酸調整p Η爲6或更低。 -59- 200409745 43. 如申請專利範圍第42項之方法，其中pH經調整爲3 至6。 44. 如申請專利範圍第43項之方法，其中pH經調整爲4 至6。 45. 如申請專利範圍第44項之方法，其中pH經檸檬酸調 整爲5至6。 46. —種製備下式醛之方法，
    其中： 1^及尺2獨立選自H，0「(：4直鏈烷基，鹵素以及CVC4 院氧基 ; r3爲cvc4直鏈烷基； 其包括以三（五氟苯基）硼烷與下式經取代環氧乙烷反 應：
    r3 r3 得到下式醛： -60- 200409745
    47.—種製備下式羧酸之方法 〇 A Η ,COOH
    1^及112獨立選自Η，（^-(：4直鏈烷基，鹵素以及CrC4 院氧基 ; R3爲CVC4直鏈烷基； R5爲CVC4直鏈烷基； 其包括： a)於偶合劑及有機鹼存在下偶合選自下式之胺基酸：
    200409745 與下式酯：
    入 (R4爲Ci-C4直鍵院基以及C3-C4支鍵纟兀基）得到下式酉旨：
    其中A及R4如上之定義； b)以鹼金屬氫氧化物水解步驟a)之酯並以酸酸化得到γ 式之羧酸：
    4 8 ·如申請專利範圍第47項之方法，其中偶合劑係選自 Ν,Ν’-二環己基碳二醯胺加1-羥基苯并三唑，苯并三唑_ 1-基氧三（二甲胺基）鱗六氟磷酸（Β〇Ρ·試劑），Ν,Ν、貳[2-酮基-3-噚唑啶基]磷二醯胺氯（BOB C1)，二苯基氯化膦 (DPP-C1)，二乙氧基氰醯磷，2-氯-卜甲基吡錠碘，苯基 二氯磷酸鹽加咪唑，2-(1Η -苯并三唑-卜基）-1，1，3,3 -四甲 基尿鏺四氟硼酸，2-(1Η -苯并三唑-1-基）-1，1，3,3 -四甲基 -62- 200409745 尿鏺六氟磷酸，溴-三-吡咯啶-鳞六氟磷酸以及苯并三 唑-1-基-氧-三-吡咯啶-鱗六氟磷酸存在於N，N-二異丙基 乙基胺。 49. 如申請專利範圍第48項之方法，其中偶合劑爲苯并三 唑-1 -基-氧-三-吡咯啶-鐄六氟磷酸。
    50. 如申請專利範圍第47至49項中任一項之方法，其中 有機鹼爲Ν，Ν·二異丙基乙基胺，N-甲基嗎福啉，N-甲 基吡略啶，三乙基胺，4-二甲胺基吡啶，2,6-二-第三丁 基-4 -甲基吡啶或吡啶。 5 1.如申請專利範圍第50項之方法，其中有機鹼爲Ν，Ν-二 異丙基乙基胺。 5 2.如申請專利範圍第47至50項中任一項之方法，其中 胺基酸爲
    5 3.如申請專利範圍第47至50項中任一項之方法，其中 胺基酸爲
    5 4.如申請專利範圍第47至50項中任一項之方法，其中 -63- 200409745 胺基酸爲
    55. 如申請專利範圍第47至54項中任一項之方法，其中 鹼金屬氫氧化物爲氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鋰。
    56. 如申請專利範圍第55項之方法，其中鹼金屬氫氧化物 爲氫氧化鋰。 5 7 ·如申請專利範圍第4 7至5 6項中任一項之方法，其中 步驟b中酸係選自硫酸，鹽酸及檸檬酸。 5 8 . —種製備下式羧酸之方法，
    其中： 1及尺2獨立選自H，（:厂匕直鏈烷基，鹵素以及C「C4 院氧基 ! R 3爲C! - C 4直鏈烷基； R 5爲C i - C 3直鏈院基； 其包括： a)於偶合劑及有機鹼存在下偶合下式之胺基酸： -64- 200409745
    與下式酯：
    m、^^co〇r4
    (尺4爲Ci-C4直鍵院基以及C3-C4支鍵院基）得到下式酷.·
    b)以鹼金屬氫氧化物水解步驟a)之酯並以酸酸化得到γ 式之羧酸：
    59.如申請專利範圍第58項之方法，其中偶合劑係選自 Ν，Ν’-二環己基碳二醯胺加1·羥基苯并三唑，苯并三唑_ 1-基氧三（二甲胺基）鳞六氟磷酸（ΒΟΡ-試劑），Ν，Ν，-貳[2-酮基-3-噚唑啶基]磷二醯胺氯（BOB C1)，二苯基氯化膦 (DPP-C1)，二乙氧基氰醯磷，2-氯-1-甲基吡錠碘，苯基 200409745 二氯磷酸鹽加咪唑，2-(1Η-苯并三唑-卜基）-1，1,3,3-四甲 基尿鏺四氟硼酸，2-(1Η-苯并三唑-1-基M,l,3,3-四甲基 尿鏺六氟磷酸，溴-三-吡咯啶-鱗六氟磷酸以及苯并三 唑-1-基-氧-三-吡咯啶-鱗六氟磷酸存在於Ν,Ν-二異丙基 乙基胺。 60 .如申請專利範圍第5 9項之方法，其中偶合劑爲苯并三 唑-卜基-氧-三-吡咯啶-鱗六氟磷酸。
    6 1 .如申請專利範圍第5 8至60項中任一項之方法，其中 有機鹼爲 Ν，Ν-二異丙基乙基胺，Ν-甲基嗎福啉，Ν-甲 基吡咯啶，三乙基胺，4-二甲胺基吡啶，2,6-二-第三丁 基-4 -甲基吡啶或吡啶。 6 2.如申請專利範圍第61項之方法，其中有機鹼爲Ν，Ν-二 異丙基乙基胺。 63. 如申請專利範圍第58至62項中任一項之方法，其中 驗金屬氫氧化物爲氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鋰。
    64. 如申請專利範圍第63項之方法，其中鹼金屬氫氧化物 爲氫氧化鋰。 65.—種製備下式醛之方法，
    Η 其中· L及R2獨立選自Η，CVC4直鏈烷基，鹵素以及ίν(：4 烷氧基； -66- 200409745 R 3爲cv c 4直鏈烷基； R4爲c「c4直鏈烷基以及c3-c4支鏈烷基； R5爲cvc4直鏈烷基； 其包括： a)以式R3LG(其中R3如上述定義以及LG爲脫離基）之烷 化劑於強鹼存在下烷化下式之苄基腈：
    得到下式腈：
    以及 b)以還原劑還原步驟a之膪得到下式醛：
    66·如申請專利範圍第65項之方法，其中步驟^之強驗爲 第三丁氧化鉀（ιΒιι〇Κ)，第二丁氧化鈉CBuONa)，第三丁 氧化鋰（1B u〇L i)，氫化鈉，氫化紳，氫氧化鈉，或二異 丙醯胺鋰。 -67- 200409745 67 ·如申請專利範圍第66項之方法，其中強鹼爲第三丁氧 化鉀 CBuOK)。 6 8 .如申請專利範圍第6 5或6 7項中任一項之方法，其中 步驟a使用之烷化劑R3LG強鹼爲甲基碘或甲基溴，或 甲基溴存在於碘化鈉或碘化第三丁基鋁。 6 9 .如申請專利範圍第6 5或6 7項中任一項之方法，其中 步驟b使用之還原劑爲氯化錫/HC1，氫化鋁鋰或氫化二 異 丁基鋁（DIBAL-H)。 7 0 .如申請專利範圍第6 9項之方法，其中還原劑爲氫化二 異 丁基鋁（DIBAL-H)。 7 1.—種化合物，其爲3-甲基-2-(甲胺基）-3-苯基丁腈。 72.—種化合物，其爲N，石，^三甲基苯丙胺醯胺。 7 3 · —種化合物，其爲N，Θ , /3 -三甲基苯丙胺酸。 74·—種化合物，其爲N·(第三丁氧基羰基）-N，/3，/S-三甲基 苯丙胺醯胺。 75·—種化合物，其爲N，N,N-三（第三丁氧基羰基）-N，/S，yS· 三甲基苯丙胺醯胺。 76. —種化合物，其爲N-(第三丁氧基羰基）-N，/3,y8-三甲基 苯丙胺酸。 77. —種化合物，其爲（S)-N-(2·甲基-2-苯基-亞丙基）-對-甲 苯-亞磺醯胺。 78. —種化合物，其爲（Ss,2S)-N-(對-甲苯亞磺醯基）-2-胺基 -3-甲基-3-苯基丁腈。 79. —種化合物，其爲（Ss，2R)-N-(對-甲苯亞磺醯基）-2-胺基 200409745 -3-甲基-3-苯基丁腈。 80. —種化合物，其爲（Ss，2S)-N-(對-甲苯亞磺醯胺基-甲 基）-3-甲基-3-苯基丁腈。 81. —種化合物，其爲（2S)-3-甲基- 2-(甲胺基）_3-苯基丁腈， N，石，/3 -三甲基苯丙胺醯胺。 82. —種化合物，其爲N-(第三丁氧基羰基）-N，；S，y3-三甲基 -L-苯丙胺醯胺。
    83. —種化合物，其爲N，N，N-三（第三丁氧基羰基 三甲基-L-苯丙胺醯胺。 84. —種化合物，其爲具有（SM-)-a-甲苄基胺（SAMBA)之 N-(第三丁氧基羰基）-N，/3,/3-三甲基-L-苯丙胺酸之鹽。 85. —種化合物，其爲具有（R)-( + )-a-甲苄基胺（RAMBA)之 N-(第三丁氧基羰基）-N,/3，/3-三甲基-L-苯丙胺酸之鹽。 86. —種製備下式羧酸之方法，
    其中： 1及112獨立選自H，0「(：4直鏈烷基，鹵素以及CVC4 烷氧基； R3爲CVC4直鏈烷基； R5爲CVC3直鏈烷基； 其包括： -69- 200409745 a)式i化合物與酸反應：
    弍I 得到下式胺基酸：
    b)於偶合劑及有機鹼存在下偶合步驟a之胺基酸與下式 酯 H)^rYCOOR4 。入 (r4爲c「c4直鏈烷基以及c3-c4支鏈烷基） 得到下式酯：
    c)以鹼金屬氫氧化物水解步驟b)之酯並以酸酸化得到下 式之羧酸： -70 - 200409745
    87·如申請專利範圍第86項之方法，其中偶合劑係選自 Ν，Ν’- 一 ϊ哀己基碳二醯胺加1-經基苯并三卩坐，苯并三π坐· 1-基氧三（二甲胺基）鱗六氟磷酸（ΒΟΡ-試劑），ν，Ν，-1Π2-酮基-3-噚唑啶基]磷二醯胺氯（BOB Cl)，二苯基氯化膦 (DPP-C1)’二乙氧基氰醯磷，2-氯-1-甲基吡錠碘，苯基 二氯磷酸鹽加咪唑，2-(1Η-苯并三唑-1-基四甲 基尿鏺四氟硼酸，2-(1Η-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基 尿鏺六氟磷酸，溴-三-吡咯啶-鳞六氟磷酸以及苯并三 唑-卜基-氧-三-吡咯啶-鱗六氟磷酸存在於Ν，Ν·二異丙基 乙基胺。 8 8 ·如申請專利範圍第8 7項之方法，其中偶合劑爲苯并三 唑-1 -基-氧-三-吡咯啶-鱗六氟磷酸。 8 9 ·如申請專利範圍第8 6至8 8項中任一項之方法，其中 有機鹼爲Ν，Ν-二異丙基乙基胺，Ν-甲基嗎福琳，Ν_¥ 基吡咯啶，三乙基胺，4·二甲胺基吡啶，2,6-二-第三丁 基-4 -甲基吡啶或吡啶。 90. 如申請專利範圍第89項之方法，其中有機鹼爲Ν,Ν-二 異丙基乙基胺。 91. 如申請專利範圍第86至90項中任一項之方法，其中 鹼金屬氫氧化物爲氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鋰。 -71 - 200409745 92.如申請專利範圍第91項之方法，其中鹼金屬氫氧化物 爲氫氧化鋰。 9 3.如申請專利範圍第86項之方法，其中步驟a之酸爲三 氟乙酸。 9 4 . 一種製備下式羧酸之方法，
    其中： 1^及尺2獨立選自H，（：「(：4直鏈烷基，鹵素以及Ci-C4 烷氧基； R3爲C「C4直鏈烷基； R5爲CVC3直鏈烷基； 其包括： a)於偶合劑及有機鹼存在下偶合式I化合物：
    式I 與下式酯Z -72- 200409745
    (R4爲cvc4直鏈烷基以及〇3-〇4支鏈烷基） 得到下式酯：
    C00R4 b)以鹼金屬氫氧化物水解步驟a)之酯並以酸酸化得_ γ 式之羧酸：
    9 5 ·如申請專利範圍第9 4項之方法，其中偶合劑係選自 N，N’-二環己基碳二醯胺加卜羥基苯并三唑，苯并三哗^ 卜基氧三（二甲胺基）鐵六氟磷酸（BOP-試劑），N，N，·貳[2-酮基-3-噚唑啶基]磷二醯胺氯（BOB C1)，二苯基氯化膦 (DPP-C1)，二乙氧基氰醯磷，2-氯甲基吡錠碘，苯基 二氯磷酸鹽加咪唑，2-(1Η-苯并三唑-1-基）-1,1，3,3-四甲 基尿鐵四氟硼酸，2-(1Η-苯并三唑-1-基）-1，1,3,3-四甲基 尿鐵六氟磷酸，溴-三-吡咯啶-鐵六氟磷酸以及苯幷三 -73- 200409745 唑-1-基-氧-三-吡略啶-鱗六氟磷酸存在於N，N-二異丙基 乙基胺。 96. 如申請專利範圍第95項之方法，其中偶合劑爲苯并三 唑-1-基-氧-三·吡略啶-鱗六氟磷酸。 97. 如申請專利範圍第94至96項中任一項之方法，其中 有機鹼爲 N，N-二異丙基乙基胺，N-甲基嗎福啉，N-甲 基吡咯啶，三乙基胺，4-二甲胺基吡啶，2,6-二-第三丁 基-4 -甲基吡啶或吡啶。
    9 8.如申請專利範圍第97項之方法，其中有機鹼爲N，N-二 異丙基乙基胺。 99. 如申請專利範圍第94至98項中任一項之方法，其中 鹼金屬氫氧化物爲氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鋰。 100. 如申請專利範圍第99項之方法，其中鹼金屬氫氧化 物爲氫氧化鋰。
    1 0 1.如申請專利範圍第9 4項之方法，其中步驟b之酸爲 三氟乙酸。 -74- 200409745 柒、指定代表圖：無 (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： _
    式I
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