CN102485726B

CN102485726B - 一种1-r-1’-螺-(哌啶-4,4’-喹啉)-2’(3’-氢)酮的制备方法

Info

Publication number: CN102485726B
Application number: CN201010568585.9A
Authority: CN
Inventors: 吴江林; 胡斌; 董径超; 吴颢; 马汝建; 陈曙辉
Original assignee: Wuxi Apptec Tianjin Co Ltd
Current assignee: Wuxi Apptec Tianjin Co Ltd
Priority date: 2010-12-02
Filing date: 2010-12-02
Publication date: 2015-07-01
Anticipated expiration: 2030-12-02
Also published as: CN102485726A

Abstract

本发明涉及一种1-R-1'-螺-(哌啶-4,4'-喹啉)-2'(3'-氢)酮新的制备方法。解决现有合成方法不够丰富的技术问题。制备包括以下步骤：以1-叔丁基氧羰基-4-哌啶酮为原料，在溶剂中，加入缩合催化剂与氰基乙酸乙酯回流反应，纯化后得到4-((乙氧羰基氰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯1；化合物1在金属卤化物的催化下与异丙基格式试剂和邻氟溴苯反应得到4-((乙氧羰基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯2，化合物2在碱性试剂条件下水解得到4-((羧基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯3；化合物3在乙腈溶剂中与氧化亚铜或铜粉作用脱羧得到4-(乙氰基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯4；化合物4再经过双氧水/碱性试剂的水解得到4-(乙酰胺基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯5；化合物5在溶剂中与碱性试剂/DMF体系环合得到目标产物。

Description

一种1-R-1’-螺-(哌啶-4,4’-喹啉)-2’(3’-氢)酮的制备方法

技术领域

本发明涉及一种1-R-1'-螺-(哌啶-4,4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮新的制备方法。

背景技术

趋化因子CCR5，作为G蛋白偶联因子超家族（GPCR）成员的细胞膜蛋白，是HIV1入侵机体细胞的主要辅助受体之一。以CCR5为靶点的HIV1受体拮抗剂越来越受关注，主要有趋化因子衍生物、非肽类小分子化合物、单克隆抗体、肽类化合物等4类。这些抗病毒活性强、高亲和力的CCR5拮抗剂，已有一部分进入了临床试验阶段。

自1981年发现第一例由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的传染性疾病--获得性免疫缺陷综合症（简称艾滋病，AIDS）以来，尽管对艾滋病的临床治疗已有了很大进展，但是仍无有效治愈手段可以攻破此科学难题。研究表明，HIV可分为HIV1和HIV2两种亚型，HIV1致病力强，是引起AIDS的主要病原。目前已有30多种抗HIV1药物得到美国食品与药品监督管理局（FDA）批准，其中包括逆转录酶抑制剂（核苷类逆转录酶抑制剂及非核苷类逆转录酶抑制剂），蛋白酶抑制剂， CCR5受体抑制剂（maraviroc），整合酶抑制剂（raltegravir）以及融合抑制剂（T20）等。然而，已被批准的药物中没有一种是可以完全抑制病毒感染的，而且由于HIV1突变株的产生，大部分均对不同类型的拮抗剂具有耐药性。此外，随着对病毒入侵过程的深入了解，研究者发现，除了病毒入侵所必须的CD4受体外，重要的辅助受体如CCR5或CXCR4，在gp120与CD4识别后发生的构象变化中起到了至关重要的作用。因此，研究者们渐渐将目光转移到了这个新的靶点，目前已有几种CCR5抑制剂正处于临床前和临床试验中，并且还有一套评价利用CCR5拮抗剂来控制HIV1病毒感染的临床前试验方法用于药物的研究。病毒入侵过程是一个级联的结合与构象变化反应，因此，根据病毒入侵复制裂解的不同阶段，拮抗剂可分为病毒入侵拮抗剂（如CD4拮抗剂、辅助受体拮抗剂）、逆转录酶拮抗剂、融合拮抗剂、整合酶拮抗剂、蛋白酶抑制剂等。而针对辅助受体CCR5的拮抗剂又可分为趋化因子衍生物、非肽类小分子化合物、单克隆抗体、肽类化合物等4类。

式1所示1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-（哌啶-4,4'-喹啉）-2' (3'-氢)酮是3,4-二氢-2（1氢）喹啉衍生物的一种，生物有机和药物化学快报上的一篇文章（Inhibitor of MIP-1a binding to CCR5；Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 2469-2473）公开了这种结构。对于这一重要靶标具有很好的生理活性。

式1

除此以外，这类螺环结构在降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide)CGRP受体拮抗剂的研究中也有重要应用。

CGRP是由37个氨基酸残基组成的神经多肽。分子内有一个六肽二硫键内环。有α、β二型。由于在甲状腺和脑组织中降钙素基因初级转录产物的加工差异，分别选择不同的外显子拼接而产生两种不同的mRNA，从而在甲状腺生成降钙素，在脑中生成一神经多肽、故名二者在氨基酸序列上无同源性。CGRP主要分布于脑、感觉神经节的神经元和支配心脑血管组织的无髓神经纤维中。血管平滑肌上有大量CGRP结合位点，该家族现在包括CGRPα、CGRPβ和胰岛淀粉样多肤(amylin)和肾上腺髓质素(adreno-medullin, ADM)等。

1983年Rosenfeld首次利用基因重组技术合成了CGRP,之后研究发现CGRP广泛分布于中枢及周围神经系统及一些非神经组织，如血管、垂体、性腺等，其参与多种生理活动，如嗅觉、听觉、学习、摄食、自主神经功能、运动活动、伤害性感觉的形成与维持及血管扩张等。研究表明，CGRP对神经细胞有明显的营养作用，在促进伤后神经再生和感觉及运动的可塑性发面发挥着重要作用，神经元产生的CGRP作为一种信号作用于胶质细胞,触发神经元与胶质细胞间的反应,从而促进神经元的存活与修复再生。

目前认为至少存在两类CGRP受体，分别称为CGRP受体1，和CGRP受体2，一些研究支持存在其他CGRP受体亚型，但尚需进一步确定. CGRP家族受体均属于G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptors, GPCRs)，由7次跨膜G蛋白偶联形成的降钙素受体样受体(calcitonin receptor-like receptor, CRLR)与一种受体相关膜蛋白(receptor-associated membrane proteins, RAMPS)和受体组分蛋白(receptor component protein, RCP)构成。

对于CGRP受体拮抗剂的研究被认为是偏头痛治疗的一个新的热点。百时美施贵宝公司有过报道（Antagonist of CGRP receptor，Brisol-Myers Squibb Company (BMS) patent WO 03/104236 A1 activity <10 nM）公开了式2的1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4,4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮脲类衍生物结构。

式2

发明内容

本发明的目的是在于提供一种1-R-1'-螺-(哌啶-4,4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮便捷高效的合成方法。解决现有1-R-1'-螺-(哌啶-4,4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮的合成方法不够丰富的技术问题。

本发明的技术方案： 1-R-1'-螺-(哌啶-4,4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮，尤其是1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4,4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮，其化学结构式为：

（I）

所述的R为叔丁氧羰基、苄基氧羰基、乙酰基、特戊酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基、甲氧基甲基、三甲基硅氧乙氧基甲基、苄基、对甲氧基苄基或二甲氧基苄基中的一种。

化合物I所示的1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4,4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮化合物，其制备过程中的中间体化合物包括(a)4-((乙氧羰基氰基)甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，(b)4-(乙氰基)-4'-((2-氟)苯基）哌啶- 1 -羧酸叔丁酯，(c)4-(乙酰胺基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。

上述提及的化合物结构式如下所示：

。

1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4,4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮的制备方法，包括以下步骤：

。

第一步反应：4-((乙氧羰基氰基)亚甲基)哌啶- 1-羧酸叔丁酯的制备：以1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮为原料，在溶剂中，加入缩合催化剂与氰基乙酸乙酯回流反应，纯化后得到4-((乙氧羰基氰基)亚甲基)哌啶- 1-羧酸叔丁酯；

第二步反应：4-((乙氧羰基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：4-((乙氧羰基氰基)亚甲基)哌啶- 1-羧酸叔丁酯在金属卤化物的催化下与异丙基格式试剂或丁基锂和邻氟溴苯反应得到4-((乙氧羰基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，或直接使用邻氟苯基溴化镁、邻氟苯基氯化镁、邻氟苯基碘化镁、邻氟苯基锂；

第三步反应：4-((羧基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：4-((乙氧羰基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在碱性试剂条件下水解得到4-((羧基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

第四步反应：4-(乙氰基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：4-((羧基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在乙腈溶剂中与氧化亚铜或铜粉作用脱羧得到4-(乙氰基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

第五步反应：4-(乙酰胺基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：4-(乙氰基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯再经过双氧水/碱性试剂的水解得到4-(乙酰胺基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

第六步反应：1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4,4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮的制备：4-(乙酰胺基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在溶剂中与碱性试剂/DMF体系环合得到目标产物1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4,4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮。

第一步反应溶剂为甲苯、苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、乙醇/乙醇钠、甲醇/甲醇钠中的一种；缩合催化剂为醋酸盐、醋酸、苄胺、哌啶或哌嗪中的至少一种，醋酸盐为醋酸铵、醋酸钠或醋酸钾。第二步反应在溶剂中进行，溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚或1-4-二氧六环中的一种，金属卤化物为碘化亚铜、溴化亚铜或氯化锌中的一种。第三步反应在溶剂中进行，溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、甲醇/水、二氧六环/水、丙酮/水、四氢呋喃/水或四氢呋喃/甲醇/水、四氢呋喃/乙醇/水中的一种；反应需加入碱化试剂选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾中的一种，碱性试剂占溶剂的质量百分浓度40%，反应温度为0-100℃。第四步反应脱羧反应条件也可在喹啉、吡啶、2-甲基丙酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二甲基甲酰胺条件下加热至少至120℃。第五步反应以二甲亚砜和甲醇为混合溶剂，碱性试剂选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或浓硫酸和乙醇/氢氧化钠或乙醇/氢氧化钾或甲基磺酸/甲苯。第六步反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或乙醚中的一种，碱性试剂为钠氢、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、六甲基硅氮锂、六甲基硅氮钠、六甲基硅氮钾、N,N-二异丙基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或苯基锂中的一种，或者叔丁醇钾/叔丁醇、叔丁醇钠/叔丁醇、甲醇钠/甲醇、乙醇钠/乙醇体系。

本发明的有益效果是：通过本发明的方法，可以在比较温和的反应条件下，以较低的成本和高收率制得1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4,4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮。

具体实施方式

列举实施例以对本发明做详细描述，但本发明并不限于这些实施例。

1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4,4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮的制备

第一步: 4-((乙氧羰基氰基)亚甲基)哌啶- 1-羧酸叔丁酯的制备

反应式:

。

操作步骤：

实施例一：取一个1000ml的圆底烧瓶放入磁力搅拌子和装上分水器，向其中加入1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(50 g, 0.251 mol)，氰基乙酸乙酯（28.4 g，0.251 mol），醋酸铵(1.92 g, 0.025mol),醋酸(1.5g, 0.025mol)和500 ml 甲苯。这反应混合物回流3个小时，冷却至室温，减压将溶剂浓缩，所得产品用硅胶色谱柱纯化（洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的体积比为5:1），得到4-((乙氧羰基氰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(69 g, 94%)。

1HNMR(CDCl3)d:4.22(q,2H,J=7.2Hz)，3.53(t,2H,J=5.6Hz)，3.47(t,2H,J=5.6Hz),

3.06(t,2H,J=6.0Hz)，2.70(t,2H,J=6.0Hz)，1.41(s,9H)，1.29(t,3H,J=7.2Hz)，MASS: 294.3。

实施例二：取一个50ml的圆底烧瓶放入磁力搅拌子，向其中加入1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(600 mg, 3 mmol)溶于6 mL甲苯，再加入氰基乙酸乙酯（0.32 ml，3 mmol），醋酸钾(147 mg, 1.5 mmol) 和醋酸（0.1 mL,1.5 mmol）。这反应混合物回流2个小时，减压浓缩，用快速硅胶色谱柱纯化得到4-((乙氧羰基氰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(885 mg, 99.2%)。

实施例三：取一个50ml的圆底烧瓶放入磁力搅拌子，向其中加入1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(400mg, 2 mmol)溶于4mL甲苯，再加入氰基乙酸乙酯（0.21 ml，2 mmol），苄胺(107 mg, 1 mmol) 和醋酸（0.05 mL,1 mmol）。这反应混合物回流2个小时，减压浓缩，用薄层色谱制备板纯化得到4-((乙氧羰基氰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(240 mg, 40.6%)。

实施例四：取一个50ml的圆底烧瓶放入磁力搅拌子，向其中加入1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(400mg, 2 mmol)溶于4mL甲苯，再加入氰基乙酸乙酯（0.21 ml，2 mmol），哌啶(85 mg, 1 mmol) 和醋酸（0.05 mL,1 mmol）。这反应混合物回流2个小时，减压浓缩，用薄层色谱制备板纯化得到4-((乙氧羰基氰基)亚甲基)哌啶- 1-羧酸叔丁酯(582 mg, 98.6%)。

实施例五：取一个50ml的圆底烧瓶放入磁力搅拌子，向其中加入1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(400mg, 2 mmol)溶于4mL甲苯，再加入氰基乙酸乙酯（0.21 ml，2 mmol），哌嗪(86 mg, 1 mmol) 和醋酸（0.05 mL,1 mmol）。这反应混合物回流2个小时，减压浓缩，用薄层色谱制备板纯化得到4-((乙氧羰基氰基)亚甲基)哌啶- 1-羧酸叔丁酯(576 mg, 97.9%)。

第二步：4-((乙氧羰基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备

反应式:

。

操作步骤:

实施例一：用氮气保护，-10℃条件下将异丙基溴化镁(130ml 0.27mmol 2M solution in THF)逐滴加入到100 ml 的1-溴-2-氟苯(47.2 g，0.27mol)的四氢呋喃溶液中。加料完毕此混合物在-10℃搅拌2 小时。另取一个1000 ml的三颈烧瓶，在氮气下，加入4-((乙氧羰基氰基）亚甲基)哌啶- 1 -羧酸叔丁酯 (40 g, 0.135mol)、碘化亚铜（10g ，0.052 mol)和 300ml的无水四氢呋喃。该混合物在0⁰C搅拌10分钟后，将已制备好的2-氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液加入其中，加料完毕后在0⁰C搅拌30分钟再升至常温继续搅拌2小时，用TLC检测至反应完全。用50 ml饱和氯化铵溶液淬灭此反应，在用乙酸乙酯(500 ml)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。所得产品用硅胶色谱柱纯化（洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1-5:1，后同），得到4-((乙氧羰基氰基)甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(30g, 56.5%)。

1HNMR(CDCl3)d:7.24-7.35(m,2H)，7.15(d, 1H, J=8.4Hz)，7.04(d, 1H, J=7.2Hz)，3.98-4.15(m,5H),2.96(br,1H)，2.69(dd,2H,J1=12.8Hz,J2=12)，2.04-2.10(m,2H)， 1.47(s,9H)，1.06(t,3H,J=7.2Hz)，MASS: 390.5。

实施例二：用氮气保护，-10℃条件下将异丙基溴化镁(1 ml, 2 mmol, 2M solution in THF, 2 eq)逐滴加入到5 ml 的1-溴-2-氟苯(0.35 g，2 mmol, 2 eq)的无水乙醚溶液中。加料完毕此混合物在0℃搅拌1 小时。另取一个100 ml的三颈烧瓶，在氮气下，加入4-((乙氧羰基氰基）亚甲基)哌啶- 1 -羧酸叔丁酯 (0.294 g, 1 mmol, 1 eq)、溴化亚铜（0.065 g ，0.42 mmol, 0.42 eq)和5 ml的无水乙醚。该混合物在0⁰C搅拌10分钟后，将已制备好的2-氟苯基溴化镁的乙醚溶液加入其中，加料完毕后在0⁰C搅拌30分钟再升至常温继续搅拌2小时，用TLC检测至反应完全。用10 ml饱和氯化铵溶液淬灭此反应，再用乙酸乙酯(20 ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。此粗产物用硅胶簿板纯化（石油醚：乙酸乙酯 = 5 ：1），得到4-((乙氧羰基氰基)甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.071 g, 18%)。

实施例三：用氮气保护，-10℃条件下将异丙基溴化镁(2 ml, 4 mmol, 2M solution in THF, 2 eq)逐滴加入到10 ml 的1-溴-2-氟苯(0.70 g，4 mmol, 2 eq)的无水四氢呋喃溶液中。加料完毕此混合物在0℃搅拌1 小时。另取一个100 ml的三颈烧瓶，在氮气下，加入4-((乙氧羰基氰基）亚甲基)哌啶- 1 -羧酸叔丁酯 (0.588 g, 2 mmol, 1 eq)、碘化亚铜（0.160 g ，0.84 mmol, 0.42 eq)和10 ml的乙二醇二甲醚。该混合物在0⁰C搅拌10分钟后，将已制备好的2-氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液加入其中，加料完毕后在0⁰C搅拌30分钟再升至常温继续搅拌2小时，用TLC检测至反应完全。用20 ml饱和氯化铵溶液淬灭此反应，再用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。此粗产物用硅胶簿板纯化（石油醚：乙酸乙酯 = 5 ：1），得到4-((乙氧羰基氰基)甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.195 g, 25%)。

实施例四：用氮气保护，-78℃条件下将正丁基锂(1.6 ml, 4 mmol, 2.5 M solution in THF, 2 eq)逐滴加入到10 ml 的1-溴-2-氟苯(0.70 g，4 mmol, 2 eq)的无水四氢呋喃溶液中。加料完毕此混合物在-78℃搅拌1 小时。另取一个100 ml的三颈烧瓶，在氮气下，加入4-((乙氧羰基氰基）亚甲基)哌啶- 1 -羧酸叔丁酯 (0.588 g, 2 mmol, 1 eq)、氯化锌（0.114 g ，0.84 mmol, 0.42 eq)和10 ml的无水四氢呋喃。该混合物在0⁰C搅拌10分钟后，将已制备好的2-氟苯基锂的四氢呋喃溶液加入其中，加料完毕后在0⁰C搅拌30分钟再升至常温继续搅拌2小时，用TLC检测至反应完全。用20 ml饱和氯化铵溶液淬灭此反应，再用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。此粗产物用硅胶簿板纯化（石油醚：乙酸乙酯 = 5 ：1），得到4-((乙氧羰基氰基)甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.086 g, 11%)。

第三步：4-((羧基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备

反应式：。

实施例一：将7ml的氢氧化钠水溶液(0.028mol，4M)加入到50 ml的4-((乙氧羰基氰基)甲基)-4'-((2-氟)苯基）哌啶-1-羧酸叔丁酯 (10 g, 0.0256mol)的乙醇溶液中。该反应混合物在常温下搅拌5小时后，浓缩，用50 ml的水稀释，再用28ml的1 mol/l的盐酸中和调至PH=5，再用50 ml乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到4 –((羧基氰基)甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.31 g)，产率为85%。

实施例二：将1g的水合氢氧化锂(23.1 mmol)加入到50ml的4-((乙氧羰基氰基)甲基)-4'-((2-氟)苯基）哌啶-1-羧酸叔丁酯 (2.4 g, 6.15 mmol)的四氢呋喃:乙醇:水体积比(6:3:1)溶液中。该反应混合物在40℃下搅拌6小时后，浓缩，用50 ml的水稀释，再用1 mol/L的盐酸中和调至PH=5，再用50 ml乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到4 –((羧基氰基)甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.7 g)，产率为77.3%。

实施例三：将质量百分浓度40%的氢氧化钾(1.52 mmol)加入到2ml的4-((乙氧羰基氰基)甲基)-4'-((2-氟)苯基）哌啶-1-羧酸叔丁酯 (0.2 g, 0.5 mmol)的甲醇溶液中。该反应混合物在室温下搅拌5小时后，浓缩，用3 ml的水稀释，再用1 mol/L的盐酸中和调至PH=5，再用3 ml乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到4–((羧基氰基)甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.16 g)，产率为85%。

实施例四：将氢氧化钠(70 mg, 1.75mmol)加入到2ml的4-((乙氧羰基氰基)甲基)-4'-((2-氟)苯基）哌啶-1-羧酸叔丁酯 (0.2 g, 0.5 mmol)的四氢呋喃:水体积比（1:1）溶液中。该反应混合物在室温下搅拌6小时后，浓缩，用2 ml的水稀释，再用1 mol/l的盐酸中和调至PH=5，再用2 ml乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到4 –((羧基氰基)甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.13 g)，产率为71%。

第四步：4-(乙氰基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备

反应式：。

实施例一：向25 ml 的4–((羧基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6 g, 16.3 mmol)乙腈溶液中加入氧化亚铜(0.46g 3.2mmol)。该反应混合物加热回流1.5小时后(有二氧化碳气体放出), 冷却至常温，再加入50 ml水，用50 ml乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到, 所得产品用硅胶色谱柱纯化（洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1）,得到 4-(乙氰基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5 g), 产率为95%。

1HNMR(CDCl3)d:7.18-7.23(m,2H)，7.08(d,1H,J1=8)，6.97(d,1H,J1=13.2)，

3.58(d,2H,J=12.8Hz)，3.09-3.16(m,2H)，2.71(s,2H)，2.28(d,2H,J=12.8Hz)，1.77-1.84(m,2H)，

1.34(s,9H)，MASS: 318.4。

实施例二：向8 mL 的N,N-二甲基甲酰胺中加入4–((羧基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（0.2g， 0.552mmol）。该反应混合物在130⁰C下搅拌2小时后(有二氧化碳气体放出)，冷却至常温，加入5 mL水，用10ml乙酸乙酯萃取三次，有机层再用3 mL水洗三次，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩, 用硅胶制备板分离纯化得到（0.153 g），产率为87%。

实施例三：向8 mL 的吡啶中加入4–((羧基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（0.2g， 0. 552mmol）。该反应混合物回流搅拌3小时后冷却至常温，加入5 mL1N的盐酸水溶液，用10ml乙酸乙酯萃取三次，有机层再用5 mL1N的盐酸水溶液洗三次，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩, 用硅胶制备板分离纯化得到（0.151 g），产率为86%。

实施例四：向8 mL 的N,N-二甲基乙酰胺中加入4–((羧基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（0.2g， 0. 552mmol）。该反应混合物在130⁰C下搅拌4小时后冷却至常温，加入5 mL水，用10ml乙酸乙酯萃取三次，有机层再用5 mL水洗三次，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩, 用硅胶制备板分离纯化得到（0.12 g），产率为68.4%。

实施例五：向8 mL 的喹啉中加入4–((羧基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（0.2g， 0.552mmol）。该反应混合物在140⁰C下搅拌4小时后冷却至常温，加入5 mL1N的盐酸水溶液，用10ml乙酸乙酯萃取三次，有机层再用5 mL1N的盐酸水溶液洗三次，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩, 用硅胶制备板分离纯化得到（0.109 g），产率为62.1%。

第五步：4-(乙酰胺基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备

反应式：。

实施例一：向20 mL 的 4-(乙氰基)-4'- ((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g,7.8 mmol) 的甲醇溶液中滴加1 ml 的二甲基亚砜，1mol/l 的氢氧化钠水溶液(8 ml, 8 mmol) 和 4 ml双氧水。该反应混合物在50⁰C下搅拌3小时后冷却至常温，浓缩，再加入30 mL水，用30ml乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到, 用硅胶制备板分离纯化得到 4-(乙酰胺基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 (2.5 g)，产率为95%。

1HNMR(CDCl3)d:7.18-7.23(m,2H),7.08(d,1H,J1=8),6.97(d,1H,J1=13.2),4.81-4.88(m,2H),

3.49-3.55(m,2H),3.27-3.32(m,2H),2.18-2.23(m,2H),1.95-2.00(m,4H), 1.34(s,9H)，MASS: 336.4。

实施例二：向8 mL 的 4-(乙氰基)-4'- ((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.2 g,的甲醇溶液中滴加0.1 ml 的二甲基亚砜，碳酸钾(109 mg, 0.79 mmol, 1.25 eq) 和 0.5 ml双氧水。该反应混合物在50⁰C下搅拌10小时后冷却至常温，浓缩，再加入5 mL水，用10ml乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到4-(乙酰胺基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.21 g)，产率为95%。

实施例三：向8 mL 的 4-(乙氰基)-4'- ((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.2 g,的甲醇溶液中滴加0.1 ml 的二甲基亚砜，1N氢氧化钾(0.63 mL, 0.63 mmol, 1.00 eq) 和 0.5 ml双氧水。该反应混合物在50⁰C下搅拌10小时后冷却至常温，浓缩，再加入5 mL水，用10ml乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到4-(乙酰胺基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（0.19g），产率为86%。

实施例四：向8 mL 的 4-(乙氰基)-4'- ((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.2 g,的乙醇溶液中滴加8N氢氧化钠(0.12 mL, 1.5 eq)。该反应混合物在100⁰C下搅拌40小时后冷却至常温，浓缩，再加入5 mL水，用10ml乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到, 用硅胶制备板分离纯化得到 4-(乙酰胺基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 (0.12 g)，产率为57%。

实施例五：向8 mL 的 4-(乙氰基)-4'- ((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.2 g,的乙醇溶液中滴加1N氢氧化钾(0.95 mL, 1.5 eq)。该反应混合物在100⁰C下搅拌40小时后冷却至常温，浓缩，再加入5 mL水，用10ml乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到, 用硅胶制备板分离纯化得到 4-(乙酰胺基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 (0.91 g)，产率为43%。

第六步: 1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4,4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮的制备

反应式：。

实施例一：氮气保护，在冰浴条件下向 5 ml 的4-(乙酰胺基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.2 g,0.6 mmol)的DMF的溶液中加入钠氢(0.05 g， 1.2mmol,60%的含量在矿物质油中)。该反应混合物在恢复至常温再加热升温至120⁰C左右反应2小时后，冷却至常温，再加入20 ml水，用10ml乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用硅胶制备板纯化得到1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4,4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮 (0.17g)，产率90%。

HNMR （CD3OD₃） d：7.37(d, 1H, J=7.6Hz), 7.21(dd, 1H, J1=J2=7.6Hz), 7.09(dd, 1H, J1=J2=7.6Hz), 6.91 (d, 1H, J=7.6Hz), 3.98(d, 2H, J=13.2Hz), 3.16(d, 2H, J=13.2Hz), 2.71 (s, 2H)，1.89（dd, 1H, J1=J2=13.2Hz），1.67（d, 2H, J=13.2Hz)，1.48（s,9H），MASS：316.2。

实施例二：氮气保护，在冰浴条件下向 5 ml 的4-(乙酰胺基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.2 g,0.6 mmol)的NMP的溶液中加入钠氢(0.05 g，1.2 mmol,60%的含量在矿物质油中)。该反应混合物在恢复至常温再加热升温至120⁰C左右反应2小时后，冷却至常温，再加入20 ml水，用10ml乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用硅胶制备板纯化得到1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4,4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮 (0.151g)，产率80%。

Claims

1.一种1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4，4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮的制备方法，其特征是包括以下步骤：

第一步反应，以1-叔丁基氧羰基-4-哌啶酮为原料，在溶剂中，加入缩合催化剂与氰基乙酸乙酯回流反应，纯化后得到4-((乙氧羰基氰基)亚甲基)哌啶- 1-羧酸叔丁酯；

第二步反应，4-((乙氧羰基氰基)亚甲基)哌啶- 1-羧酸叔丁酯在金属卤化物的催化下与异丙基格式试剂和邻氟溴苯反应得到4-((乙氧羰基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，或直接使用邻氟苯基溴化镁、邻氟苯基氯化镁、邻氟苯基碘化镁、邻氟苯基锂；

第三步反应，4-((乙氧羰基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在碱性试剂条件下水解得到4-((羧基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

第四步反应，4-((羧基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在乙腈溶剂中与氧化亚铜或铜粉作用脱羧得到4-(乙氰基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

第五步反应，4-(乙氰基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯再经过双氧水/碱性试剂的水解得到4-(乙酰胺基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

第六步反应，4-(乙酰胺基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在溶剂中与碱性试剂/DMF体系环合得到目标产物1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4,4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮。

2.根据权利要求1所述的一种1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4，4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮的制备方法，其特征是：第一步反应溶剂为甲苯、苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、乙醇/乙醇钠、甲醇/甲醇钠中的一种；缩合催化剂为醋酸盐、醋酸、苄胺、哌啶或哌嗪中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的一种1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4，4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮的制备方法，其特征是：第二步反应在溶剂中进行，溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚或1-4-二氧六环中的一种，金属卤化物为碘化亚铜、溴化亚铜或氯化锌中的一种。

4.根据权利要求1所述的一种1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4，4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮的制备方法，其特征是：第三步反应在溶剂中进行，溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、甲醇/水、二氧六环/水、丙酮/水、四氢呋喃/水或四氢呋喃/甲醇/水、四氢呋喃/乙醇/水中的一种；反应需加入碱化试剂选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾中的一种，反应温度为0-100℃。

5.根据权利要求1所述的一种1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4，4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮的制备方法，其特征是：第四步反应为4-((羧基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在喹啉、吡啶、2-甲基丙酰胺或N,N-二甲基乙酰胺条件下加热至少至120℃脱羧。

6.根据权利要求1所述的一种1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4，4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮的制备方法，其特征是：第五步反应以二甲亚砜和甲醇为混合溶剂，碱性试剂选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种，或浓硫酸和乙醇/氢氧化钠或乙醇/氢氧化钾或甲基磺酸/甲苯。

7.根据权利要求1所述的一种1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4，4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮的制备方法，其特征是：第六步反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或乙醚中的一种，碱性试剂为钠氢、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、六甲基硅氮锂、六甲基硅氮钠、六甲基硅氮钾、N,N-二异丙基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或苯基锂中的一种，或者叔丁醇钾/叔丁醇、叔丁醇钠/叔丁醇、甲醇钠/甲醇、乙醇钠/乙醇体系。