JP6697091B2 - 癌関連障害の治療のためのアゾロピリミジン - Google Patents
癌関連障害の治療のためのアゾロピリミジン Download PDFInfo
- Publication number
- JP6697091B2 JP6697091B2 JP2018548449A JP2018548449A JP6697091B2 JP 6697091 B2 JP6697091 B2 JP 6697091B2 JP 2018548449 A JP2018548449 A JP 2018548449A JP 2018548449 A JP2018548449 A JP 2018548449A JP 6697091 B2 JP6697091 B2 JP 6697091B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- group
- optionally substituted
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 100
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 87
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 46
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 37
- KCTZOTUQSGYWLV-UHFFFAOYSA-N N1C=NC=C2N=CC=C21 Chemical class N1C=NC=C2N=CC=C21 KCTZOTUQSGYWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 249
- -1 —O-phenyl Chemical group 0.000 claims description 119
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 110
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 30
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 26
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000005345 deuteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 11
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=C[C]=CC=C1 JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 118
- 238000000034 method Methods 0.000 description 113
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 101
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 96
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 90
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 73
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 73
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 67
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 66
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 60
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 60
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 56
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 56
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 55
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 55
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 52
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 52
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 51
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 47
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 47
- 230000008569 process Effects 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 43
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 33
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 28
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 26
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 25
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 25
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 24
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 24
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 24
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 23
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 20
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 20
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 20
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 19
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 19
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 17
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 17
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 16
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 16
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 16
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 16
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 16
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 16
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 16
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 15
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 13
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 13
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 13
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 13
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 12
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 12
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 12
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 11
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 11
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 11
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 11
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 11
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 10
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 10
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 9
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 9
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 9
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 8
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 7
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 7
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KTGFLURPAIQTSO-UHFFFAOYSA-N 2-(azidomethyl)-6-(methoxymethyl)pyridine Chemical compound N(=[N+]=[N-])CC1=NC(=CC=C1)COC KTGFLURPAIQTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 6
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 6
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 6
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 6
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 6
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 6
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 6
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 5
- 101710144268 B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 5
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 5
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 5
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 5
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 5
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 5
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 5
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 5
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 5
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 5
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 5
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 5
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical group OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 5
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 5
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 5
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 5
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 5
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 5
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 5
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 102100036842 C-C motif chemokine 19 Human genes 0.000 description 4
- 102100036846 C-C motif chemokine 21 Human genes 0.000 description 4
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 4
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 4
- 101000713085 Homo sapiens C-C motif chemokine 21 Proteins 0.000 description 4
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 4
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 4
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 4
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 4
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 4
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 4
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 4
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 4
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Chemical group 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 4
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 3
- PZALIFGCDOJKFP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-6-ethynylpyrimidin-4-yl)benzonitrile Chemical compound C=1(C=CC=C(C#N)C=1)C1=CC(C#C)=NC(=N1)N PZALIFGCDOJKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 3
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 description 3
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 3
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710120843 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000574 RNA-Induced Silencing Complex Human genes 0.000 description 3
- 108010016790 RNA-Induced Silencing Complex Proteins 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 3
- 102100032101 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Human genes 0.000 description 3
- 102100022203 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Human genes 0.000 description 3
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011467 adoptive cell therapy Methods 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 230000001609 comparable effect Effects 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 3
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 3
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 3
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 3
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 3
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBJLWUHYWOHHFF-UHFFFAOYSA-N (6-propan-2-ylpyridin-2-yl)methanol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(CO)=N1 BBJLWUHYWOHHFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 150000000177 1,2,3-triazoles Chemical class 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQMUQPPAYCAME-UHFFFAOYSA-N 2-Acetyl-6-methylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C)=N1 FPQMUQPPAYCAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGDADRBTCPGSDG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4,5-bis(4-chlorophenyl)-1,3-oxazol-2-yl]sulfanyl]propanoic acid Chemical compound O1C(SC(C)C(O)=O)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WGDADRBTCPGSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- GJVIRBRJYGKSEE-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]-6-(2-methylphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound COCC1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=CC(=NC(N)=N2)C2=C(C)C=CC=C2)=N1 GJVIRBRJYGKSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000531 Amidohydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000004092 Amidohydrolases Human genes 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710112622 C-C motif chemokine 19 Proteins 0.000 description 2
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 2
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 102100031107 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 102100037354 Ectodysplasin-A Human genes 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 101000713106 Homo sapiens C-C motif chemokine 19 Proteins 0.000 description 2
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000880080 Homo sapiens Ectodysplasin-A Proteins 0.000 description 2
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 2
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 2
- 101000679903 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Proteins 0.000 description 2
- 101000679907 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 27 Proteins 0.000 description 2
- 101000920026 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member EDAR Proteins 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000037977 Immune checkpoint ligands Human genes 0.000 description 2
- 108091008029 Immune checkpoint ligands Proteins 0.000 description 2
- 102000037978 Immune checkpoint receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008028 Immune checkpoint receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 2
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 2
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 2
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 2
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 101710150918 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNLCVAQJIKOXER-UHFFFAOYSA-N N-[tris(hydroxymethyl)methyl]-3-aminopropanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCS(O)(=O)=O YNLCVAQJIKOXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 2
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 2
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 2
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 2
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 2
- 102100022202 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 27 Human genes 0.000 description 2
- 102100030810 Tumor necrosis factor receptor superfamily member EDAR Human genes 0.000 description 2
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- PNAMDJVUJCJOIX-IUNFJCKHSA-N [(1s,3r,7s,8s,8ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylbutanoate;(3r,4s)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3s)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1.N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 PNAMDJVUJCJOIX-IUNFJCKHSA-N 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 2
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000037011 constitutive activity Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 108091008034 costimulatory receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000007819 coupling partner Substances 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 2
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 2
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 2
- JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N megestrol Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 2
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Natural products CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 229950006150 tioxaprofen Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 2
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940111527 trizivir Drugs 0.000 description 2
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N (2R,6S)-2,6-dimethyl-4-[(2S)-2-methyl-3-[4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]propyl]morpholine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1C[C@H](C)CN1C[C@@H](C)O[C@@H](C)C1 MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- JPSHPWJJSVEEAX-OWPBQMJCSA-N (2s)-2-amino-4-fluoranylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC([18F])C(O)=O JPSHPWJJSVEEAX-OWPBQMJCSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- JIMVRUCDZGFJRE-UHFFFAOYSA-N (3-ethylphenyl)boronic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(B(O)O)=C1 JIMVRUCDZGFJRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- XDPCNPCKDGQBAN-BYPYZUCNSA-N (3s)-oxolan-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONKCBKDTKZIWHZ-MRWFHJSOSA-N (4r)-4-[[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[4-(aminocarbamothioylamino)benzoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-[[(2r)-1-amino-6-[bis[2-[[4-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethylamino]-4-oxobutanoyl]amino]acetyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-oxope Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN(C(=O)CNC(=O)CCC(=O)NCCC=1NC=NC=1)C(=O)CNC(=O)CCC(=O)NCCC=1NC=NC=1)C(N)=O)NC(=O)C=1C=CC(NC(=S)NN)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 ONKCBKDTKZIWHZ-MRWFHJSOSA-N 0.000 description 1
- LXRCSRYYCAEDRJ-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)methoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC=CC(Br)=N1 LXRCSRYYCAEDRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-[[(2s,4as,5as,7s,9s,9ar,10ar)-2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2 Chemical compound O([C@@H]1C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C2[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H]4O[C@@H]5O[C@@H](C)C(=O)C[C@@H]5O[C@H]4C3)[C@H](C2)N(C)C)C[C@]1(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006648 (C1-C8) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIGYMBULXKLTCJ-UHSSARMYSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,2,4-triazole-3-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C(C(=N)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PIGYMBULXKLTCJ-UHSSARMYSA-N 0.000 description 1
- SDECKBOHRPKYMV-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(bromomethyl)pyridin-2-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(CBr)=N1 SDECKBOHRPKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGBGOYAWNBDXCH-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(chloromethyl)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC(CCl)=N1 FGBGOYAWNBDXCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLIVRBFRQSOGQI-UHFFFAOYSA-N 2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzothiepin-3-yl)acetic acid Chemical compound S1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=C(CC(=O)O)C=C12 KLIVRBFRQSOGQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;hydron;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- APBSKHYXXKHJFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 APBSKHYXXKHJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTPHINDVQHXZSU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-6-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzonitrile Chemical compound COCC1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=NC(N)=NC(=C2)C2=C(C=CC=C2)C#N)=N1 GTPHINDVQHXZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YILKKLSXUIDAFK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-amino-6-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]phenyl]acetonitrile Chemical compound C=1(C=CC=C(C=1)CC#N)C1=CC(C=2N=NN(C=2)CC2=NC(=CC=C2)COC)=NC(=N1)N YILKKLSXUIDAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVMQAYRLIUHIAS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-amino-6-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]phenyl]propan-2-ol Chemical compound C=1(C=CC=C(C=1)C(O)(C)C)C1=CC(C=2N=NN(C=2)CC2=NC(=CC=C2)COC)=NC(=N1)N GVMQAYRLIUHIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYZUUYCGBQQGRC-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC(CO)=N1 XYZUUYCGBQQGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGXJXWIAZLNZGZ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[[4-[2-amino-6-(2,3-dichlorophenyl)pyrimidin-4-yl]triazol-1-yl]methyl]pyridin-2-yl]propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1=NC(CN2C=C(N=N2)C2=CC(=NC(N)=N2)C2=C(Cl)C(Cl)=CC=C2)=CC=C1 FGXJXWIAZLNZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXINGIGIBYUMG-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[[4-[2-amino-6-(3-chloro-2-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]triazol-1-yl]methyl]pyridin-2-yl]propan-2-ol Chemical compound COC1=C(C=CC=C1Cl)C1=NC(N)=NC(=C1)C1=CN(CC2=CC=CC(=N2)C(C)(C)O)N=N1 HPXINGIGIBYUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIXJGUXXOSRXPP-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[[4-[2-amino-6-(3-fluoro-2-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]triazol-1-yl]methyl]pyridin-2-yl]propan-2-ol Chemical compound COC1=C(C=CC=C1F)C1=NC(N)=NC(=C1)C1=CN(CC2=CC=CC(=N2)C(C)(C)O)N=N1 VIXJGUXXOSRXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- JBDDMGRYUVEJCV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-bis(2-hydroxyethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)N(CCO)CCO JBDDMGRYUVEJCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005762 2-bromopyridine Chemical class 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJKIORXNEJFOPX-UHFFFAOYSA-N 2-prop-1-en-2-ylpyridine Chemical compound CC(=C)C1=CC=CC=N1 MJKIORXNEJFOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOEHYYDAVDAPCZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-6-chloropyrimidin-4-yl)-2-methoxybenzonitrile Chemical compound NC1=NC(=CC(=N1)C=1C(=C(C#N)C=CC=1)OC)Cl SOEHYYDAVDAPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBYSCQRRRZBHDK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyphenyl)-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)CC1=CC=CC=C1O UBYSCQRRRZBHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWPKTBMRVATCBL-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[1-[(2-methylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]piperidin-4-yl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN1CCC(N2CCC(CC2)N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 CWPKTBMRVATCBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RANPAQKVMMXUAY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-(pyridin-2-ylmethyl)triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C2=CC(C=3N=NN(C=3)CC3=NC=CC=C3)=NC(=N2)N)C=C(C#N)C=C1 RANPAQKVMMXUAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHOUPZMWQAUAOI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-(pyridin-3-ylmethyl)triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzonitrile Chemical compound C=1(C=CC=C(C=1)C#N)C1=CC(C=2N=NN(C=2)CC2=CN=CC=C2)=NC(=N1)N KHOUPZMWQAUAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRRMJIBZDRZOMF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-(pyridin-4-ylmethyl)triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzonitrile Chemical compound C=1(C=CC=C(C=1)C#N)C1=CC(C=2N=NN(C=2)CC2=CC=NC=C2)=NC(=N1)N YRRMJIBZDRZOMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZDXQRFDWGXKFV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[(3-methylpyridin-2-yl)methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzonitrile Chemical compound CC1=CC=CN=C1CN1C=C(N=N1)C1=NC(N)=NC(=C1)C1=CC=CC(=C1)C#N MZDXQRFDWGXKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSGJHEKSWPOTFU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[(6-cyclopropylpyridin-2-yl)methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound C1=C(C2=CC(C=3N=NN(C=3)CC3=NC(C4CC4)=CC=C3)=NC(=N2)N)C(F)=C(C#N)C=C1 QSGJHEKSWPOTFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQNQHQCPMAOEFA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[(6-cyclopropylpyridin-2-yl)methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]-2-methoxybenzonitrile Chemical compound C1(C=2C(OC)=C(C#N)C=CC=2)=CC(C=2N=NN(C=2)CC2=NC(=CC=C2)C2CC2)=NC(=N1)N MQNQHQCPMAOEFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAIJUWLHROUHTL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[(6-cyclopropylpyridin-2-yl)methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzonitrile Chemical compound C=1(C=CC=C(C=1)C#N)C1=CC(C=2N=NN(C=2)CC2=NC(C3CC3)=CC=C2)=NC(=N1)N SAIJUWLHROUHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZUVODVNAXVLPQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[(6-methylpyridin-2-yl)methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound C1(C=2C(F)=C(C#N)C=CC=2)=CC(C=2N=NN(C=2)CC2=NC(=CC=C2)C)=NC(=N1)N MZUVODVNAXVLPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQEJYFFQGVNBEK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[(6-methylpyridin-2-yl)methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]-2-methoxybenzonitrile Chemical compound C=1(C=CC=C(C=1OC)C#N)C1=CC(C=2N=NN(C=2)CC2=NC(C)=CC=C2)=NC(=N1)N GQEJYFFQGVNBEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHANPMVJWQRNJM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[(6-methylpyridin-2-yl)methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]-2-methylbenzonitrile Chemical compound C1(C=2C(C)=C(C#N)C=CC=2)=CC(C=2N=NN(C=2)CC2=NC(=CC=C2)C)=NC(=N1)N HHANPMVJWQRNJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZQRAOIIDOAOHN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[(6-methylpyridin-2-yl)methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzonitrile Chemical compound C1(C=2C=C(C#N)C=CC=2)=CC(C=2N=NN(C=2)CC2=NC(C)=CC=C2)=NC(=N1)N IZQRAOIIDOAOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDZDRSGITQPWAY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[(6-propan-2-ylpyridin-2-yl)methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]-2-methoxybenzonitrile Chemical compound C1(C=2C(OC)=C(C#N)C=CC=2)=CC(C=2N=NN(C=2)CC2=NC(=CC=C2)C(C)C)=NC(=N1)N YDZDRSGITQPWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEOUNCLJRPDUAG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[1-[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]ethyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzonitrile Chemical compound COCc1cccc(n1)C(C)n1cc(nn1)-c1cc(nc(N)n1)-c1cccc(c1)C#N NEOUNCLJRPDUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZUOSNUCXRCUIP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-(1-methoxy-2-methylpropyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzonitrile Chemical compound C1(C=2C=C(C#N)C=CC=2)=CC(C=2N=NN(C=2)CC2=NC(=CC=C2)C(C(C)C)OC)=NC(=N1)N WZUOSNUCXRCUIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWLGZHKLMKPDJF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-(1-methoxyethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzonitrile Chemical compound COC(C)c1cccc(Cn2cc(nn2)-c2cc(nc(N)n2)-c2cccc(c2)C#N)n1 RWLGZHKLMKPDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPNAKGNYTNFUJC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-(1-methoxypropyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzonitrile Chemical compound CCC(OC)C1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=NC(N)=NC(=C2)C2=CC=CC(=C2)C#N)=N1 NPNAKGNYTNFUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUKFIJIFNXLQM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-(2-methoxyethoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]-2-methoxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C2=CC(C=3N=NN(C=3)CC3=NC(COCCOC)=CC=C3)=NC(=N2)N)C(OC)=C(C#N)C=C1 DDUKFIJIFNXLQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZYQJOPSULCZPJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-(2-methoxyethoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzonitrile Chemical compound COCCOCC1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=NC(N)=NC(=C2)C2=CC=CC(=C2)C#N)=N1 XZYQJOPSULCZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOOUIXHOUOATTE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-(cyclopentylmethoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzonitrile Chemical compound Nc1nc(cc(n1)-c1cccc(c1)C#N)-c1cn(Cc2cccc(COCC3CCCC3)n2)nn1 LOOUIXHOUOATTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDESLTITYNGPTD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-(cyclopropylmethoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzonitrile Chemical compound Nc1nc(cc(n1)-c1cccc(c1)C#N)-c1cn(Cc2cccc(COCC3CC3)n2)nn1 JDESLTITYNGPTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZOHCGVKYZNROE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-(ethoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzonitrile Chemical compound CCOCc1cccc(Cn2cc(nn2)-c2cc(nc(N)n2)-c2cccc(c2)C#N)n1 OZOHCGVKYZNROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTXTZXTZIQNPOG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzonitrile Chemical compound NC1=NC(=CC(=N1)C1=CN(CC2=NC(CO)=CC=C2)N=N1)C1=CC=CC(=C1)C#N MTXTZXTZIQNPOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCUONZJMIAOURQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]-5-methyltriazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzonitrile Chemical compound C1(C=2C=C(C#N)C=CC=2)=CC(C=2N=NN(C=2C)CC2=NC(=CC=C2)COC)=NC(=N1)N NCUONZJMIAOURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBNGFCLWRVJYSG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]-5-methylpyrimidin-4-yl]benzonitrile Chemical compound C=1(C=CC=C(C#N)C=1)C1=C(C)C(C=2N=NN(C=2)CC2=NC(COC)=CC=C2)=NC(=N1)N ZBNGFCLWRVJYSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBPKCKPALCLVEN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound COCC1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=NC(N)=NC(=C2)C2=CC=CC(C#N)=C2F)=N1 GBPKCKPALCLVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDSGBNSEABNGOS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]-2-methoxybenzonitrile Chemical compound C1(C=2C(OC)=C(C#N)C=CC=2)=CC(C=2N=NN(C=2)CC2=NC(=CC=C2)COC)=NC(=N1)N VDSGBNSEABNGOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKRWECDQMOODC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]-2-methylbenzonitrile Chemical compound COCC1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=NC(N)=NC(=C2)C2=CC=CC(C#N)=C2C)=N1 NRKRWECDQMOODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAABNTYCYJMILU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]-4-fluorobenzonitrile Chemical compound COCC1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=NC(N)=NC(=C2)C2=C(F)C=CC(=C2)C#N)=N1 GAABNTYCYJMILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUWNOYJGPOTMLO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-chlorobenzonitrile Chemical compound COCC1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=NC(N)=NC(=C2)C2=CC(Cl)=CC(=C2)C#N)=N1 RUWNOYJGPOTMLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVQOQFYQEGWNMT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound COCC1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=NC(N)=NC(=C2)C2=CC(F)=CC(=C2)C#N)=N1 NVQOQFYQEGWNMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDLNZKWYFSAWTB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-methoxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C2=CC(C=3N=NN(C=3)CC3=NC(=CC=C3)COC)=NC(=N2)N)C=C(C#N)C=C1OC CDLNZKWYFSAWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQONKOYQNEMBY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-methylbenzonitrile Chemical compound COCC1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=NC(N)=NC(=C2)C2=CC(C)=CC(=C2)C#N)=N1 RLQONKOYQNEMBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPFAFHGSFPQJTC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound NC1=NC(=CC(=N1)C=1C=C(C=CC=1)C(=O)N(C)C)C=1N=NN(C=1)CC1=NC(=CC=C1)COC DPFAFHGSFPQJTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYFSYHKVERCQNC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzonitrile Chemical compound COCC1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=NC(N)=NC(=C2)C2=CC=CC(=C2)C#N)=N1 QYFSYHKVERCQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCCRIKOASFJYEN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-(propan-2-yloxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzonitrile Chemical compound CC(C)OCC1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=NC(N)=NC(=C2)C2=CC=CC(=C2)C#N)=N1 CCCRIKOASFJYEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNSUJOXIBYCQCI-CYBMUJFWSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-[(1R)-1-methoxyethyl]pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound C1(C=2C(F)=C(C#N)C=CC=2)=CC(C=2N=NN(C=2)CC2=NC(=CC=C2)[C@@H](C)OC)=NC(=N1)N QNSUJOXIBYCQCI-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- RWLGZHKLMKPDJF-CQSZACIVSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-[(1R)-1-methoxyethyl]pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzonitrile Chemical compound C1(C=2C=C(C#N)C=CC=2)=CC(C=2N=NN(C=2)CC2=NC([C@@H](C)OC)=CC=C2)=NC(=N1)N RWLGZHKLMKPDJF-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- QNSUJOXIBYCQCI-ZDUSSCGKSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-[(1S)-1-methoxyethyl]pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound CO[C@@H](C)C1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=NC(N)=NC(=C2)C2=CC=CC(C#N)=C2F)=N1 QNSUJOXIBYCQCI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- RWLGZHKLMKPDJF-AWEZNQCLSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-[(1S)-1-methoxyethyl]pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzonitrile Chemical compound CO[C@@H](C)C1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=NC(N)=NC(=C2)C2=CC=CC(=C2)C#N)=N1 RWLGZHKLMKPDJF-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- PHYCCCCELIHALR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-[1-[[6-[methoxy(phenyl)methyl]pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzonitrile Chemical compound COC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=NC(N)=NC(=C2)C2=CC=CC(=C2)C#N)=N1 PHYCCCCELIHALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIMYXAAACOPVIY-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2-amino-6-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1(C=CC=C(CCC(=O)O)C=1)C1=CC(C=2N=NN(C=2)CC2=NC(=CC=C2)COC)=NC(=N1)N QIMYXAAACOPVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEICQQAPZDWIY-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[1-[(6-acetylpyridin-2-yl)methyl]pyrazol-4-yl]-2-aminopyrimidin-4-yl]-2-methoxybenzonitrile Chemical compound C(C)(=O)C1=CC=CC(=N1)CN1N=CC(=C1)C1=CC(=NC(=N1)N)C=1C(=C(C#N)C=CC=1)OC WNEICQQAPZDWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKVZJOQZLIOSL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=C(Br)C=CC=C1C#N AMKVZJOQZLIOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTYFJFMXUMMQDL-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1F MTYFJFMXUMMQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWOMVQWHQSDWDZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(C#N)C=CC=C1C(O)=O DWOMVQWHQSDWDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYLKKXHEIIFTJH-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 GYLKKXHEIIFTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVSUYEJKNSMKKW-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-prop-1-en-2-yl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(=C)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 SVSUYEJKNSMKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPZOAVGMSDSWSW-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CC(Cl)=N1 JPZOAVGMSDSWSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC=N1 XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNNROJOHCSIJBU-UHFFFAOYSA-N 4-(1H-indazol-6-yl)-6-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound COCC1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=CC(=NC(N)=N2)C2=CC3=C(C=NN3)C=C2)=N1 XNNROJOHCSIJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIDYALXPEPZGGP-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-6-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound COCC1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=CC(=NC(N)=N2)C2=CC3=C(OC(F)(F)O3)C=C2)=N1 QIDYALXPEPZGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQGNBTJGBCVQBH-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-difluorophenyl)-6-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound FC1=C(C=CC=C1F)C1=CC(=NC(=N1)N)C=1N=NN(C=1)CC1=NC(=CC=C1)COC VQGNBTJGBCVQBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDTHQUURXITVCC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-6-ethynylpyrimidin-2-amine Chemical compound C(#C)C1=NC(=NC(=C1)C1=C(C=CC=C1)Cl)N LDTHQUURXITVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQQSYQGYAVHVFO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)-6-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound COCC1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=CC(=NC(N)=N2)C2=C(F)C=CC=C2)=N1 MQQSYQGYAVHVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUFQFIZZGIUZII-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-difluorophenyl)-6-ethynylpyrimidin-2-amine Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1)F)C1=NC(=NC(=C1)C#C)N MUFQFIZZGIUZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNOBAICAOJDSQD-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-6-ethynylpyrimidin-2-amine Chemical compound COC=1C=C(C=C(C=1)OC)C1=NC(=NC(=C1)C#C)N QNOBAICAOJDSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDUYFHSISNARR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-2-methoxyphenyl)-6-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1(C=CC=C(C=1OC)Cl)C1=CC(C=2N=NN(C=2)CC2=NC(COC)=CC=C2)=NC(=N1)N ABDUYFHSISNARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVSYFKNVPXUFSS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoro-2-methoxyphenyl)-6-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1(C=CC=C(C=1OC)F)C1=CC(C=2N=NN(C=2)CC2=NC(=CC=C2)COC)=NC(=N1)N UVSYFKNVPXUFSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNHIXTRXDNSOQV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenyl)-6-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound COCC1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=CC(=NC(N)=N2)C2=CC(F)=CC=C2)=N1 WNHIXTRXDNSOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CNN=C1 TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJYKHLCJKAUZNC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-6-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound COCC1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=CC(=NC(N)=N2)C2=CC=C(F)C=C2)=N1 FJYKHLCJKAUZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- XGQWNTNMXVUVPV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(6-cyclopropylpyridin-2-yl)methyl]triazol-4-yl]-6-(2,3-difluorophenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1(CC1)C1=CC=CC(=N1)CN1N=NC(=C1)C1=NC(=NC(=C1)C1=C(C(=CC=C1)F)F)N XGQWNTNMXVUVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLVROELJRQMRCN-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[[6-(1-methoxyethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]-6-(1,3-oxazol-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound COC(C)C1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=CC(=NC(N)=N2)C2=NC=CO2)=N1 RLVROELJRQMRCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQMPYARRKILKM-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]-6-(1,3-thiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound COCC1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=CC(=NC(N)=N2)C2=NC=CS2)=N1 WRQMPYARRKILKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWXBRTAQEAGTNG-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]-6-(1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound COCC1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=CC(=NC(N)=N2)C2=CNN=C2)=N1 AWXBRTAQEAGTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMFDFEOLGRNRSG-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]-6-(1H-pyrazol-5-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound COCC1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=CC(=NC(N)=N2)C2=CC=NN2)=N1 NMFDFEOLGRNRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXCFDYYBKTAQJ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]-6-(3-methoxyphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound COCC1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=CC(=NC(N)=N2)C2=CC(OC)=CC=C2)=N1 IBXCFDYYBKTAQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFYTWCUFCOGFJX-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]-6-(3-methylsulfonylphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound COCC1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=NC(N)=NC(=C2)C2=CC(=CC=C2)S(C)(=O)=O)=N1 CFYTWCUFCOGFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQLSIYQBOMDMD-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]-6-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound COCC1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=CC(=NC(N)=N2)C2=NC(C)=CS2)=N1 IEQLSIYQBOMDMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXMJIRLRSCFJLM-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]-6-[3-(1,3-oxazol-2-yl)phenyl]pyrimidin-2-amine Chemical compound COCC1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=NC(N)=NC(=C2)C2=CC(=CC=C2)C2=NC=CO2)=N1 TXMJIRLRSCFJLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKAMJHGJRCOJB-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]-6-[3-(methylsulfanylperoxyamino)phenyl]pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC(=CC(=N1)C=1C=C(C=CC=1)NOOSC)C=1N=NN(C=1)CC1=NC(=CC=C1)COC BVKAMJHGJRCOJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJVCWJYIZSOJJ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]-6-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrimidin-2-amine Chemical compound COCC1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=CC(=NC(N)=N2)C2=CC(OC(F)(F)F)=CC=C2)=N1 GVJVCWJYIZSOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQKFOJRLPVPQOY-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]-6-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidin-2-amine Chemical compound COCC1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=NC(N)=NC(=C2)C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)=N1 PQKFOJRLPVPQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWUOJPABCOYSS-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound COCC1=CC=CC(CN2C=C(N=N2)C2=CC(=NC(N)=N2)N2C=CC=N2)=N1 DUWUOJPABCOYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEDPHKGYNDKVJP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-6-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzonitrile Chemical compound C=1(C=CC(=CC=1)C#N)C1=CC(C=2N=NN(C=2)CC2=NC(=CC=C2)COC)=NC(=N1)N WEDPHKGYNDKVJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZDJRPAJSXQUJP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-methoxyethoxy)phenyl]-6-[1-[[6-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]methyl]triazol-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=C(N=C(N=C1C=1N=NN(C=1)CC1=NC(=CC=C1)COC)N)C1=CC(OCCOC)=CC=C1 MZDJRPAJSXQUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 4-acetamidobenzoic acid;9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one;1-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXUQZNMYGYAKGZ-UHFFFAOYSA-N 4-ethynyl-6-(2-fluorophenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C(#C)C1=NC(=NC(=C1)C1=C(C=CC=C1)F)N WXUQZNMYGYAKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVRQSWZCWVDJI-UHFFFAOYSA-N 4-ethynyl-6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C(#C)C1=NC(=NC(=C1)C1=C(C=CC=C1)OC)N ZZVRQSWZCWVDJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNZJGMJTXOEYQN-UHFFFAOYSA-N 4-ethynyl-6-(2-methylphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C(#C)C1=NC(=NC(=C1)C1=C(C=CC=C1)C)N XNZJGMJTXOEYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPYDVXVBANUUNZ-UHFFFAOYSA-N 4-ethynyl-6-(4-fluorophenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C(#C)C1=NC(=NC(=C1)C1=CC=C(C=C1)F)N ZPYDVXVBANUUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTLCNBADMRCANN-UHFFFAOYSA-N 4-ethynyl-6-(furan-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C(#C)C1=CC(=NC(=N1)N)C=1OC=CC=1 UTLCNBADMRCANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSGNTHBTLXKETI-UHFFFAOYSA-N 4-ethynyl-6-[2-(methoxymethyl)phenyl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C(#C)C1=CC(=NC(=N1)N)C1=C(C=CC=C1)COC JSGNTHBTLXKETI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGPHYSKOHMWGEZ-UHFFFAOYSA-N 4-ethynyl-6-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C(#C)C1=NC(=NC(=C1)C1=C(C=CC=C1)OC(F)(F)F)N VGPHYSKOHMWGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIEBDMFLCLJUCZ-UHFFFAOYSA-N 4-ethynyl-6-pyridin-3-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C(#C)C1=CC(=NC(=N1)N)C=1C=NC=CC=1 ZIEBDMFLCLJUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNXADXBLGDWRJM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-6-ethynylpyrimidin-4-yl)-2-methylbenzonitrile Chemical compound NC1=NC(=CC(=N1)C=1C=C(C(=CC=1)C)C#N)C#C MNXADXBLGDWRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035502 ADME Effects 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122614 Adenosine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031934 Adhesion G-protein coupled receptor G1 Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 240000002234 Allium sativum Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102100029361 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 1
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- CULUWZNBISUWAS-UHFFFAOYSA-N Benznidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1CC(=O)NCC1=CC=CC=C1 CULUWZNBISUWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101000964894 Bos taurus 14-3-3 protein zeta/delta Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003930 C-Type Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090000342 C-Type Lectins Proteins 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- LTKHPMDRMUCUEB-IBGZPJMESA-N CB3717 Chemical compound C=1C=C2NC(N)=NC(=O)C2=CC=1CN(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 LTKHPMDRMUCUEB-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- NCLZGTITIOWHFE-UHFFFAOYSA-N CC(=O)C1=NC(CN2C=C(C=N2)B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=CC=C1 Chemical compound CC(=O)C1=NC(CN2C=C(C=N2)B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=CC=C1 NCLZGTITIOWHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFVYOEWFOJYXQS-UHFFFAOYSA-N CC[K].OC(=O)CC(O)=O Chemical compound CC[K].OC(=O)CC(O)=O DFVYOEWFOJYXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010046080 CD27 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 229940121697 CD27 agonist Drugs 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 229940123189 CD40 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940122551 CD40 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 102100036008 CD48 antigen Human genes 0.000 description 1
- 210000005236 CD8+ effector T cell Anatomy 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 101710093674 Cyclic nucleotide-gated cation channel beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 239000012626 DNA minor groove binder Substances 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 102000016680 Dioxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010028143 Dioxygenases Proteins 0.000 description 1
- 101710121366 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 102400000792 Endothelial monocyte-activating polypeptide 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 101150089023 FASLG gene Proteins 0.000 description 1
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N Feprazone Chemical compound O=C1C(CC=C(C)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010001498 Galectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100021736 Galectin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031351 Galectin-9 Human genes 0.000 description 1
- 101710121810 Galectin-9 Proteins 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 241000224466 Giardia Species 0.000 description 1
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229940033330 HIV vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 108010007712 Hepatitis A Virus Cellular Receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100034459 Hepatitis A virus cellular receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000824278 Homo sapiens Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101000775042 Homo sapiens Adhesion G-protein coupled receptor G1 Proteins 0.000 description 1
- 101000716130 Homo sapiens CD48 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 1
- 101001021491 Homo sapiens HERV-H LTR-associating protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001138062 Homo sapiens Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001023712 Homo sapiens Nectin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000830596 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Proteins 0.000 description 1
- 101000764263 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000610602 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Proteins 0.000 description 1
- 101000610609 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10D Proteins 0.000 description 1
- 101000798130 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B Proteins 0.000 description 1
- 101000795167 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Proteins 0.000 description 1
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 1
- 101000801227 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 19 Proteins 0.000 description 1
- 101000679921 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 21 Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000597785 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 101710093458 ICOS ligand Proteins 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 102000004559 Interleukin-13 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017511 Interleukin-13 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 description 1
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 241000222738 Leishmania aethiopica Species 0.000 description 1
- 241000222732 Leishmania major Species 0.000 description 1
- 241000222734 Leishmania mexicana Species 0.000 description 1
- 241000222736 Leishmania tropica Species 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 102100020943 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCYZMTMYPZHVBF-UHFFFAOYSA-N Melarsoprol Chemical compound NC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)[As]2SC(CO)CS2)=N1 JCYZMTMYPZHVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 101100046559 Mus musculus Tnfrsf12a gene Proteins 0.000 description 1
- 101000597780 Mus musculus Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 208000031998 Mycobacterium Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035487 Nectin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N Nifurtimox Chemical compound CC1CS(=O)(=O)CCN1\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700001237 Nucleic Acid-Based Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 229940124060 PD-1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940123751 PD-L1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000017343 Phosphatidylinositol kinases Human genes 0.000 description 1
- 108050005377 Phosphatidylinositol kinases Proteins 0.000 description 1
- 101710122057 Phospholemman-like protein Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 241000223821 Plasmodium malariae Species 0.000 description 1
- 241001505293 Plasmodium ovale Species 0.000 description 1
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- AQXXZDYPVDOQEE-MXDQRGINSA-N Pyrantel pamoate Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=CC=CS1.C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 AQXXZDYPVDOQEE-MXDQRGINSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 108010052562 RELT Proteins 0.000 description 1
- 102000018795 RELT Human genes 0.000 description 1
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 102000004389 Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010081734 Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 1
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 102100039367 T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710174757 T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 108010014401 TWEAK Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000016946 TWEAK Receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000033133 Testicular seminomatous germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102100033571 Tissue-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102100025946 Transforming growth factor beta activator LRRC32 Human genes 0.000 description 1
- 101710169732 Transforming growth factor beta activator LRRC32 Proteins 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100024584 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 12 Human genes 0.000 description 1
- 101710097155 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 12 Proteins 0.000 description 1
- 102100024587 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Human genes 0.000 description 1
- 102100035283 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100026890 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100040115 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Human genes 0.000 description 1
- 102100040110 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10D Human genes 0.000 description 1
- 102100032236 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B Human genes 0.000 description 1
- 102100029675 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Human genes 0.000 description 1
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 1
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100033725 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 Human genes 0.000 description 1
- 102100033760 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 19 Human genes 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100022205 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 21 Human genes 0.000 description 1
- 102100035284 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N Valcyte Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- XUIQQIRLFMCWLN-UHFFFAOYSA-N [3-(methanesulfonamido)phenyl]boronic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC(B(O)O)=C1 XUIQQIRLFMCWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWFMINHWJYHXHF-UHFFFAOYSA-N [6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(CO)=N1 WWFMINHWJYHXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N [[(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N adenosine monophosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(OP(O)(O)=O)C1O LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 1
- 108010080374 albuferon Proteins 0.000 description 1
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 1
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 238000006470 amide elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003204 amorolfine Drugs 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 1
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 1
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 1
- 238000010462 azide-alkyne Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010461 azide-alkyne cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960004001 benznidazole Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940021459 betaseron Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229960002326 bithionol Drugs 0.000 description 1
- JFIOVJDNOJYLKP-UHFFFAOYSA-N bithionol Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1SC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1O JFIOVJDNOJYLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N bucloxic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005608 bucloxic acid Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3NC2=C1 PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000009956 central mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005698 chloropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940097479 colestid Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940014461 combivir Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940038717 copaxone Drugs 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940066901 crestor Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229950007409 dacetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 1
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 229940070968 depocyt Drugs 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- KTTMEOWBIWLMSE-UHFFFAOYSA-N diarsenic trioxide Chemical compound O1[As](O2)O[As]3O[As]1O[As]2O3 KTTMEOWBIWLMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N diazinon Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC(C)=NC(C(C)C)=N1 FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 238000003182 dose-response assay Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- 229940056913 eftilagimod alfa Drugs 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 1
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009144 enzymatic modification Effects 0.000 description 1
- 230000009483 enzymatic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008995 epigenetic change Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229940015979 epipen Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- 229950006236 fenclofenac Drugs 0.000 description 1
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011481 fenclozic acid Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000489 feprazone Drugs 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 108700014844 flt3 ligand Proteins 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- 229950001284 fluprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125777 fusion inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 235000004611 garlic Nutrition 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 238000003881 globally optimized alternating phase rectangular pulse Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940054136 kineret Drugs 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229950007278 lenercept Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229940095570 lescol Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004924 lung microvascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC[CH2-] RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- FSQQTNAZHBEJLS-UPHRSURJSA-N maleamic acid Chemical compound NC(=O)\C=C/C(O)=O FSQQTNAZHBEJLS-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 1
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 1
- BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001728 melarsoprol Drugs 0.000 description 1
- 108010000525 member 1 small inducible cytokine subfamily E Proteins 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000004925 microvascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- CPTIBDHUFVHUJK-NZYDNVMFSA-N mitopodozide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(=O)NNCC)=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 CPTIBDHUFVHUJK-NZYDNVMFSA-N 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005285 mofebutazone Drugs 0.000 description 1
- REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N mofebutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)NN1C1=CC=CC=C1 REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- GACQNVJDWUAPFY-UHFFFAOYSA-N n'-[2-[2-(2-aminoethylamino)ethylamino]ethyl]ethane-1,2-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNCCNCCNCCN GACQNVJDWUAPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940101771 nexavir Drugs 0.000 description 1
- 229940099635 niacor Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002644 nifurtimox Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 229940023146 nucleic acid vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 229940035567 orencia Drugs 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N oseltamivir acid Chemical compound CCC(CC)O[C@@H]1C=C(C(O)=O)C[C@H](N)[C@H]1NC(C)=O NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006487 oxidative cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N para-benzoquinone Natural products O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 description 1
- 229960003930 peginterferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N peramivir Chemical compound CCC(CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)C[C@H]1NC(N)=N XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N 0.000 description 1
- 229960001084 peramivir Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008560 physiological behavior Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 description 1
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940118768 plasmodium malariae Drugs 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N pleconaril Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(C)C=C(C=2N=C(ON=2)C(F)(F)F)C=C1C KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000471 pleconaril Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920005575 poly(amic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 description 1
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940096203 prevalite Drugs 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 1
- 239000002987 primer (paints) Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000649 purine antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001696 purinergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000996 pyrantel pamoate Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940073095 questran Drugs 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000336 radiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001690 radiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 1
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229950004892 rodorubicin Drugs 0.000 description 1
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 238000013391 scatchard analysis Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229940074790 simvastatin and ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950006081 taribavirin Drugs 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024662 testicular seminoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 1
- 235000010296 thiabendazole Nutrition 0.000 description 1
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004546 thiabendazole Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 229950002345 tiopinac Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YOWGRWHKDCHINP-UHFFFAOYSA-N tributyl(1,3-oxazol-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=NC=CO1 YOWGRWHKDCHINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055755 tricor Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N umifenovir Chemical compound CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004626 umifenovir Drugs 0.000 description 1
- 230000024275 uncoating of virus Effects 0.000 description 1
- 229960005088 urethane Drugs 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229940124856 vaccine component Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229960002149 valganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940009349 vytorin Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229940111503 welchol Drugs 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 1
- 229940120938 zidovudine and lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 229940072168 zocor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
本出願は、2017年1月20日に出願された米国仮出願第62/448,608号及び2017年3月30日に出願された米国仮出願第62/479,005号に対する優先権の利益を主張し、その内容をすべての目的で参照により本明細書中に取り込む。
適用なし
プログラム一覧付録の参照
適用なし
アデノシンは、アデニンとリボース糖分子(リボフラノース)の複合体を含むプリンヌクレオシド化合物である。アデノシンは哺乳動物に天然に存在し、エネルギー移動(アデノシン三リン酸及びアデノシン一リン酸として)及びシグナル伝達(環状アデノシン一リン酸として)を含むいくつかの生化学プロセスにおいて重要な役割を果たす。アデノシンは、心臓血管拡張を含む血管拡張に関連するプロセスにおいても機能し、神経調節物質として作用する(例えば、睡眠を促進することに関与すると考えられる)。これらの生化学プロセスへの関与に加えて、アデノシンは、例えば、上室性頻拍症を治療するための治療的な抗不整脈薬として使用される。本明細書でさらに議論されるように、腫瘍は、免疫機能を阻害し、寛容を促進することによって宿主応答を回避し、アデノシンは、免疫系の腫瘍回避を媒介する上で重要な役割を果たすことが示されている。種々の免疫細胞サブセット及び内皮細胞上に発現されるA2AR及びA2BRを介したアデノシンシグナル伝達は、炎症反応中に組織を保護する上で重要な役割を果たすとして確立されている。このように、ある条件下では、アデノシンは腫瘍を免疫破壊から保護する(例えば、Fishman, Pら(2009)Handb Exp Pharmacol 193:399-441を参照されたい)。
本発明は、アデノシンA2Aレセプター(A2AR)及び/又はアデノシンA2Bレセプター(A2BR)を調節する化合物、及び、該化合物を含む組成物(例えば、医薬組成物)に関する。そのような化合物を、その合成方法及び組成物を含めて以下に詳細に説明する。
A2AR(ADORA2Aとも呼ばれる)はGタンパク質共役型レセプター(GPCR)であり、そのファミリーメンバーは7つの膜貫通αヘリックスを有する。その結晶学的構造に基づいて、A2ARは他の構造的に決定されたGPCR(例えば、β-2アドレナリン作動性レセプター)とは区別されるリガンド結合ポケットを含む。
A2bR(ADORA2Bとも呼ばれる)は多くの異なる細胞型に見出されるGPCRである。それは、他のアデノシンレセプターサブタイプよりも活性化のために高濃度のアデノシンを必要とする(例えば、A1R、A2AR及びA3R)(Fredholm BBら(2001)Biochem Pharmacol 61:443-448)。そのような状態は、例えば低酸素症が一般的に観察される腫瘍において見られる。他のアデノシンレセプターサブタイプとは対照的に、A2BRは、大量のアデノシン放出に関連する病態生理学的状態において重要な役割を果たしうる。したがって、このアデノシンレセプターサブタイプの選択的遮断又は刺激は、他のアデノシンレセプターサブタイプを介して媒介されるアデノシンの多くの重要な生理学的機能を妨げないであろう。しかし、A2BR媒介性阻害を導く経路は完全には理解されていない。
G1 はN又はCR3aであり、
G2 はN又はCR3bであり、
G3はN又はCR3cであり、
R3a、R3b及びR3c は各々独立して、H、デューテリウム又はC1-3 アルキルであり、
R1a 及びR1b は各々独立して、
i)H又はデューテリウム、
ii) 1〜3個のR5 置換基により場合により置換されているC1-8 アルキル、
iii) 1〜3個のR5 置換基より場合により置換されている-X1-O-C1-8 アルキル、
iv)-C(O)-R6、
v) 1〜3個のR7 置換基により場合により置換されているY、及び、
vi) 1〜3個のR7 置換基により場合により置換されている-X1-Y、
からなる群より選ばれ、又は、
vii)R1a 及びR1b はそれらが結合している窒素とともに、5〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は1〜3個のR8 置換基により場合により置換されており、該ヘテロシクロアルキルはO、N及びSからなる群より選ばれる0〜2個の追加のヘテロ原子環頂点を有し、
各YはC3-8 シクロアルキル又はO、N及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有する4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
R2 及びR4 は各々独立して、H、デューテリウム又はC1-3 アルキルであり、
Ar1 はフェニル又は5〜6員ヘテロアリールであり、その各々は1〜3個のR9により場合により置換されており、
Ar2 はフェニル又は5〜6員ヘテロアリールであり、その各々は1〜3個のR10により場合により置換されており、
Ar1 及びAr2 の前記5〜6員ヘテロアリールは、各々独立して、O、N、N+-O- 及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有し、
各X1 はC1-6 アルキレンであり、
各R5 はヒドロキシル、C3-8 シクロアルキル、フェニル、-O-フェニル、-C(O)ORa 及びオキソからなる群より独立して選ばれ、
各R6 はC1-8 アルキル、又は、Yであり、その各々はヒドロキシル、-O-フェニル、フェニル及び-O-C1-8 アルキルからなる群より選ばれる1〜3個の置換基により場合により置換されており、
各R7 はC1-8 アルキル、ヒドロキシル、-O-C1-8 アルキル、オキソ及びC(O)ORaからなる群より独立して選ばれ、
各R8 はC1-8 アルキル、ヒドロキシル及びオキソからなる群より独立して選ばれ、
各R9 はC1-8 アルキル、C1-8 デューテロアルキル、-O-C1-8 アルキル、-O-C1-8 デューテロアルキル、-X1-O-C1-8 アルキル、-O-X1-O-C1-8 アルキル、-X1-O-X1-O-C1-8 アルキル、-C(O)ORa、ハロゲン、シアノ、-NRbRc、Y、-X1-C3-8 シクロアルキル及び-X2-Zからなる群より独立して選ばれ、ここで、X2 はC1-6 アルキレン、-C1-6 アルキレン-O-、-C(O)-及び-S(O)2-からなる群より選ばれ、Z はO、N及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有する4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、そして前記R9 置換基の各々は1〜3個のR11により場合により置換されており、
各R10 はC1-8 アルキル、C1-8 デューテロアルキル、ハロ、シアノ、-O-C1-8 アルキル、-O-C1-8 デューテロアルキル、-X1-O-C1-8 アルキル、-O-X1-O-C1-8 アルキル、-S(O)2-C1-6 アルキル、-C(O)NRdRe及びO、N及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有する4〜6員ヘテロアリールからなる群より独立して選ばれ、ここで、前記R10 置換基の各々は1〜3個のR12 により場合により置換されており、又は、Ar2 の隣接環頂点にある2個のR10 は場合により組み合わされて、5員複素環式環を形成し、該環は1〜2個のハロゲンにより場合により置換されており、
各R11 はヒドロキシル、ハロ、シアノ、-NRdRe、-C(O)ORa、フェニル、C3-8 シクロアルキル及びC1-4 アルキルからなる群より独立して選ばれ、それはC(O)ORaにより場合により置換されており、
各R12 はハロ、シアノ、ヒドロキシ、-C(O)ORaからなる群より独立して選ばれ、そして
各Ra はH、デューテリウム又はC1-6 アルキルであり、
各Rb 及びRc はH、デューテリウム、C1-8 アルキル、-S(O)2-C1-6 アルキル、-C(O)ORa及び-X1-C(O)ORaからなる群より独立して選ばれ、
各Rd 及びRe はH、デューテリウム、C1-8 アルキル、-S(O)2-C1-6 アルキルからなる群より独立して選ばれ、
ただし、G1 及びG2 が各々Nであり、G3 がCHであり、R2 がCH3であり、そしてR1a 及びR1b が各々H又はデューテリウムであるときに、Ar2 は2-チエニル、フェニル、2-、3-もしくは4-メトキシフェニル、3-もしくは4-ハロフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル又は2-もしくは4-メチルフェニル以外である)
を有する化合物又はその医薬上許容されうる塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
適用なし
本発明をさらに説明する前に、本発明は本明細書に記載の特定の実施形態に限定されないことが理解され、本明細書で使用される用語は特定の実施形態のみを説明するためのものであり、限定しようとするものではないことも理解される。
本明細書では、例えば、アデノシンA2Aレセプター(A2AR)及び/又はアデノシンA2Bレセプター(A2BR)を阻害するための化合物及び組成物、ならびにそれを含む医薬組成物は提供される。また、本明細書には、例えば、アデノシンA2Aレセプター(A2AR)及び/又はアデノシンA2Bレセプター(A2BR)の阻害によって媒介される疾患、障害又は状態、あるいはその症状を治療又は予防する方法も提供される。
他に示されない限り、以下の用語は以下に示す意味を有することが意図される。他の用語は本明細書全体を通して他の箇所で定義される。
上記のように、本発明の化合物がその活性に作用する化合物の根底にある作用機構の正確な理解は本発明の実施に必要とされず、化合物(又はそのサブセット)はアデノシンA2Aレセプター(A2AR)及び/又はアデノシンA2Bレセプター(A2BR)を阻害するものと考えられる。あるいは、化合物(又はそのサブセット)は、アデニリルシクラーゼ機能を阻害することができる。化合物(又はそのサブセット)はまた、A2Aレセプター(A2AR)、アデノシンA2Bレセプター(A2BR)ならびにアデニリルシクラーゼに対する阻害剤活性を有することができる。本発明の化合物は、本明細書で、一般に、アデノシンA2Aレセプター(A2AR)及び/又はアデノシンA2Bレセプター(A2BR)阻害剤と呼ばれるが、用語「A2AR/A2BR阻害剤」は、A2AR、A2BR又はアデニリルシクラーゼの阻害を介して個々に作用する化合物、及び/又は、A2AR、A2BR及びアデニリルシクラーゼの阻害を介して作用する化合物を包含することが理解されるべきである。
本発明は、部分的には、治療に妥当性がある少なくとも1つの特性又は特徴を有するアデノシンA2Aレセプター及び/又はアデノシンA2Bレセプターの阻害剤の同定に関する。候補阻害剤は、例えば、当該技術分野で受け入れられたアッセイ又はモデルを用いて同定することができ、その例は本明細書に記載されている。
本明細書に式(I)
G1 はN又はCR3aであり、
G2 はN又はCR3bであり、
G3はN又はCR3cであり、
R3a、R3b及びR3c は各々独立して、H、デューテリウム又はC1-3 アルキルであり、
R1a 及びR1b は各々独立して、
viii)H又はデューテリウム、
ix) 1〜3個のR5 置換基により場合により置換されているC1-8 アルキル、
x) 1〜3個のR5 置換基より場合により置換されている-X1-O-C1-8 アルキル、
xi)-C(O)-R6、
xii) 1〜3個のR7 置換基により場合により置換されているY、及び、
xiii) 1〜3個のR7 置換基により場合により置換されている-X1-Y、
からなる群より選ばれ、又は、
xiv)R1a 及びR1b はそれらが結合している窒素とともに、5〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は1〜3個のR8 置換基により場合により置換されており、該ヘテロシクロアルキルはO、N及びSからなる群より選ばれる0〜2個の追加のヘテロ原子環頂点を有し、
各YはC3-8 シクロアルキル又はO、N及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有する4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
R2 及びR4 は各々独立して、H、デューテリウム又はC1-3 アルキルであり、
Ar1 はフェニル又は5〜6員ヘテロアリールであり、その各々は1〜3個のR9により場合により置換されており、
Ar2 はフェニル又は5〜6員ヘテロアリールであり、その各々は1〜3個のR10により場合により置換されており、
Ar1 及びAr2 の前記5〜6員ヘテロアリールは、各々独立して、O、N、N+-O- 及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有し、
各X1 はC1-6 アルキレンであり、
各R5 はヒドロキシル、C3-8 シクロアルキル、フェニル、-O-フェニル、-C(O)ORa 及びオキソからなる群より独立して選ばれ、
各R6 はC1-8 アルキル、又は、Yであり、その各々はヒドロキシル、-O-フェニル、フェニル及び-O-C1-8 アルキルからなる群より選ばれる1〜3個の置換基により場合により置換されており、
各R7 はC1-8 アルキル、ヒドロキシル、-O-C1-8 アルキル、オキソ及びC(O)ORaからなる群より独立して選ばれ、
各R8 はC1-8 アルキル、ヒドロキシル及びオキソからなる群より独立して選ばれ、
各R9 はC1-8 アルキル、C1-8 デューテロアルキル、-O-C1-8 アルキル、-O-C1-8 デューテロアルキル、-X1-O-C1-8 アルキル、-O-X1-O-C1-8 アルキル、-X1-O-X1-O-C1-8 アルキル、-C(O)ORa、ハロゲン、シアノ、-NRbRc、Y、-X1-C3-8 シクロアルキル及び-X2-Zからなる群より独立して選ばれ、ここで、X2 はC1-6 アルキレン、-C1-6 アルキレン-O-、-C(O)-及び-S(O)2-からなる群より選ばれ、Z はO、N及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有する4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、そして前記R9 置換基の各々は1〜3個のR11により場合により置換されており、
各R10 はC1-8 アルキル、C1-8 デューテロアルキル、ハロ、シアノ、-O-C1-8 アルキル、-O-C1-8 デューテロアルキル、-X1-O-C1-8 アルキル、-O-X1-O-C1-8 アルキル、-S(O)2-C1-6 アルキル、-C(O)NRdRe及びO、N及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有する4〜6員ヘテロアリールからなる群より独立して選ばれ、ここで、前記R10 置換基の各々は1〜3個のR12 により場合により置換されており、又は、Ar2 の隣接環頂点にある2個のR10 は場合により組み合わされて、5員複素環式環を形成し、該環は1〜2個のハロゲンにより場合により置換されており、
各R11 はヒドロキシル、ハロ、シアノ、-NRdRe、-C(O)ORa、フェニル、C3-8 シクロアルキル及びC1-4 アルキルからなる群より独立して選ばれ、それはC(O)ORaにより場合により置換されており、
各R12 はハロ、シアノ、ヒドロキシ、-C(O)ORaからなる群より独立して選ばれ、そして
各Ra はH、デューテリウム又はC1-6 アルキルであり、
各Rb 及びRc はH、デューテリウム、C1-8 アルキル、-S(O)2-C1-6 アルキル、-C(O)ORa及び-X1-C(O)ORaからなる群より独立して選ばれ、
各Rd 及びRe はH、デューテリウム、C1-8 アルキル、-S(O)2-C1-6 アルキルからなる群より独立して選ばれ、
ただし、G1 及びG2 が各々Nであり、G3 がCHであり、R2 がCH3であり、そしてR1a 及びR1b が各々H又はデューテリウムであるときに、Ar2 は2-チエニル、フェニル、2-、3-もしくは4-メトキシフェニル、3-もしくは4-ハロフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル又は2-もしくは4-メチルフェニル以外である)
を有する化合物又はその医薬上許容されうる塩、水和物もしくは溶媒和物は提供される。
(R1b は:
i)H又はデューテリウム、
ii)1〜3個のR5置換基により場合により置換されているC1-8 アルキル、及び、
iii) 1〜3個のR5置換基により場合により置換されている-X1-O-C1-8 アルキル、
からなる群より選ばれる)の化合物は提供される。
幾つかの選択される実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及び(Ie)(R1b は:
i)H又はデューテリウム、
iv)-C(O)-R6、
v)1〜3個のR7置換基により場合により置換されているY、及び、
vi)1〜3個のR7置換基により場合により置換されている-X1-Y、
からなる群より選ばれる)
の化合物は提供される。
一般に、本明細書に提供される化合物は下記の実施例に記載されるような従来の方法によって調製することができる。
本発明のいくつかの態様において、本明細書に記載の化合物はプロドラッグ形態で投与される。
本明細書中に開示される治療様式の1つ以上の物理的特性及び/又はそれらが適用される様式を改善することは、しばしば有益であり、時には不可欠である。物理的特性の改善としては、例えば、水溶性、生物学的利用能、血清半減期及び/又は治療的半減期を増加させる方法及び/又は生物活性を調節する方法が挙げられる。
本発明は、広い範囲の疾患、障害及び/又は状態、及び/又はその症状の治療又は予防における本明細書に記載のA2AR/A2BR阻害剤の使用を企図する。以下では、特定の用途について詳細に説明するが、本発明はそれに限定されないことを理解されたい。さらに、特定の疾患、障害及び状態の一般的なカテゴリーが以下に述べられるが、いくつかの疾患、障害及び状態は1つより多くのカテゴリーの構成要素であることができ、そして他は、開示されるカテゴリーのいずれかの構成要素ではないこともありうる。
本発明によれば、A2AR/A2BR阻害剤は、癌、例えば、子宮、子宮頸部、乳房、前立腺、精巣、胃腸管(例えば、食道、口腔咽頭、胃、小腸又は大腸、結腸又は直腸)、腎臓、腎臓細胞、膀胱、骨、骨髄、皮膚、頭頸部、肝臓、胆嚢、心臓、肺、膵臓、唾液腺、副腎、甲状腺、脳(例えば、神経膠腫)、神経節、中枢神経系(CNS)及び末梢神経系(PNS)の癌、及び、造血系及び免疫系(例えば、脾臓又は胸腺)の癌を含む、増殖性状態又は障害を治療又は予防するために使用されうる。本発明はまた、例えば、免疫原性腫瘍、非免疫原性腫瘍、休止腫瘍、ウイルス誘発性癌(例えば、上皮細胞癌、内皮細胞癌、扁平上皮癌及びパピローマウイルス)、腺癌、リンパ腫、癌腫、黒色腫、白血病、骨髄腫、肉腫、奇形癌、化学的に誘導される癌、転移及び血管新生を含む、他の癌関連疾患、障害又は状態を治療又は予防する方法を提供する。本発明は、例えば、調節性T細胞及び/又はCD8+T細胞の活性を調節することによって、腫瘍細胞又は癌細胞抗原に対する耐性を減少させることを企図する(例えば、Ramirez-Montagutら(2003)Oncogene 22 :3180-87;及びSawayaら(2003)New Engl. J. Med. 349:1501-09)。特定の実施形態において、腫瘍又は癌は結腸癌、卵巣癌、乳癌、黒色腫、肺癌、膠芽細胞腫又は白血病である。癌関連疾患、障害及び状態という用語の使用は、癌に直接的又は間接的に関連する状態を広く指すことが意図され、例えば、血管新生及び異形成などの前癌状態を含む。
本明細書中で使用されるときに、「免疫疾患」、「免疫状態」、「免疫障害」、「炎症性疾患」、「炎症状態」、「炎症性障害」などの用語は、本明細書に記載のA2AR/A2BR阻害剤によって処置することができ、それにより、幾らかの治療的利益が得られる炎症性成分を有する免疫関連状態(例えば、自己免疫性疾患)又は障害を広く包含することが意図される。このような状態は、しばしば他の疾患、障害及び状態と密接に絡み合っている。例として、「免疫状態」は、癌、腫瘍及び血管新生などの増殖性状態を指すことができ、 (急性及び慢性)感染症、腫瘍及び免疫系による根治に抵抗性がある癌を含む。
本発明は、A2AR/A2BR阻害剤による治療が有益でありうる任意のウイルス性、細菌性、真菌性、寄生虫性又は他の感染性疾患、障害又は状態の治療及び/又は予防における本明細書に記載のA2AR/A2BR阻害剤の使用を企図する。
A2AR/A2BRの阻害はまた、認知機能及び運動機能の障害に関連する障害を含む、神経系、神経精神医学的、神経変性又は中枢神経系との関連を有する他の疾患、障害及び状態を有する患者にとって重要な治療戦略でありうる。例としては、パーキンソン病、余分なピラミッド症候群(EPS)、錐体外路症候群(EPS)、ジストニア、座礁症、遅発性ジスキネジー、不穏下肢症候群(RLS)、てんかん、睡眠時周期的四肢運動(PLMS)、注意欠陥障害、うつ病、不安、痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、脳虚血、出血性脳卒中、くも膜下出血及び外傷性脳損傷が挙げられる。
本発明の実施形態は、少なくとも幾らかのレベルのA2AR/A2BR阻害から利益を得ることができる他の障害の治療又は予防のための、本明細書に記載のA2AR/A2BR阻害剤の対象への投与を企図する。このような疾患、障害及び状態としては、例えば、心臓血管(例えば、心臓虚血)、胃腸(例えば、クローン病)、代謝(例えば、糖尿病)、肝臓(例えば、肝線維症、NASH及びNAFLD)、肺(例えば、COPD及び喘息)、眼疾患(例えば、糖尿病性網膜症)、及び、腎臓(例えば、腎不全)障害が挙げられる。
本発明のA2AR/A2BR阻害剤は、対象への投与に適した組成物の形態であることができる。一般に、そのような組成物は、A2AR/A2BR阻害剤及び1つ以上の医薬上許容されうる又は生理学的に許容されうる希釈剤、キャリア又は賦形剤を含む「医薬組成物」である。特定の実施形態において、A2AR/A2BR阻害剤は治療上許容される量で存在する。医薬組成物は、本発明の方法において使用することができる。したがって、例えば、医薬組成物は、本明細書に記載の治療及び予防方法及び使用を実施するために、エクスビボ又はインビボで対象に投与することができる。
本発明は、A2AR/A2BR阻害剤及びその組成物の投与を任意の適切な様式で企図する。投与の適切な経路としては、経口、非経口(例えば、筋肉内、静脈内、皮下(例えば、注射又は移植)、腹腔内、嚢内、関節内、腹腔内、大脳内(intraparenchymal)及び脳室内)、鼻、膣、舌下、眼内、直腸、直腸、局所(例えば、経皮)、頬側及び吸入が挙げられる。一般に皮下又は筋肉内に投与されるデポー注射もまた、決められた時間にわたって本明細書に開示されるA2AR/A2BR阻害剤を放出するために利用されうる。
本発明は、A2AR/A2BR阻害剤の単独の使用又は1種以上の活性治療剤との併用を企図する。追加の活性治療剤は、小化学分子、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ペプチド、DNA、RNAなどの巨大分子又はそのような巨大分子の断片、又は、細胞療法又は遺伝子治療であることができる。そのような併用療法において、種々の活性薬剤はしばしば、異なる相補的な作用機構を有する。そのような併用療法は、薬剤の1つ以上の用量の減少を可能にし、それにより、1つ以上の薬剤に関連する有害作用を低減又は排除することによって特に有利でありうる。さらに、そのような併用療法は、根底にある疾患、障害又は状態に対して相乗的な治療又は予防効果を有しうる。
本発明は、A2AR/A2BR阻害剤及び少なくとも1つのさらなる治療剤又は診断剤を用いて、増殖状態、癌、腫瘍又は前癌性疾患、障害又は状態を治療及び/又は予防する方法を提供する。いくつかの実施形態において、追加の治療剤又は診断剤は放射線、免疫調節剤又は化学療法剤、又は、診断剤である。本発明において使用されうる適切な免疫調節剤としては、CD4OL、B7及びB7RP1、抗CD40、抗CD38、抗ICOS及び4-1BBリガンドなどの刺激レセプターに対する活性化性モノクローナル抗体(mAb)、樹状細胞抗原負荷(インビトロ又はインビボ)、樹状細胞癌ワクチンなどの抗癌ワクチン、ILL IL2、IL12、IL18、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP-1、IL-4、IL-18、TNF、IL-15、MDC、IFNa/b、M-CSF、IL-3、GM-CSF、IL-13及び抗-IL-10などのサイトカイン/ケモカイン、細菌性リポ多糖類(LPS)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)阻害剤及び免疫刺激性オリゴヌクレオチドが挙げられる。
本発明は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、本明細書に記載のA2AR/A2BR機能の阻害剤の使用を企図する。
本発明は、A2AR/A2BR阻害剤及び少なくとも1つの追加の治療剤又は診断剤を用いて、特定の心臓血管及び/又は代謝関連疾患、障害及び状態ならびにそれらに関連する障害を治療及び/又は予防する方法を提供する。
本発明は、免疫関連疾患、障害及び状態、ならびに、炎症成分を有する疾患、障害及び状態を、A2AR/A2BR阻害剤及び少なくとも1つのさらなる治療剤又は診断剤を用いて治療及び/又は予防するための方法を提供する。
本発明は、A2AR/A2BR阻害剤及び少なくとも1つの追加の治療薬又は診断薬(例えば、1つ以上の他の抗ウイルス剤及び/又は1つ以上のウイルス療法と関連しない薬剤)を用いて、ウイルス、細菌、真菌及び寄生虫の疾患、障害及び状態ならびにそれらに関連する障害を治療及び/又は予防する方法を提供する。
本発明のA2AR/A2BR阻害剤は、例えば、投与の目標(例えば、所望の解決の程度)、製剤が投与されている対象の年齢、体重、性別及び健康状態及び身体状態、投与経路、ならびに疾患、障害、状態又はその症状の性質に依存する量で対象に投与することができる。投薬レジメンはまた、投与される薬剤に関連するあらゆる有害作用の存在、性質及び程度を考慮に入れることができる。有効な投与量及び投与レジメンは、例えば、安全性及び用量漸増試験、インビボ研究(例えば、動物モデル)、及び、当業者に公知の他の方法から容易に決定することができる。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物及びその医薬組成物を含むキットを企図する。キットは、一般に、以下に記載されるように、様々な構成要素を収容する物理的構造の形態であり、例えば、上記方法の実施において利用されうる。
以下の実施例は、本発明をどのように製造し使用するかについての完全な開示及び説明を当業者に提供するために提示されており、発明者が発明の範囲を限定することを意図するものでなく、また、発明者が以下の実験が行われたこと又は行われうる実験のすべてであることを示すことを意図するものではない。現在形で記載されている例示的な記述は、必ずしも実施されたものではなく、ここに記載された種類のデータ等を得るために記述を実施することができることが理解されるべきである。使用される数(例えば、量、温度など)に関して正確さを保つための努力がなされているが、ある程度の実験誤差及び偏差は考慮されるべきである。
以下の一般的な材料及び方法を使用した(示されている場合)か、又は、以下の実施例で使用することができる。
非選択的アデノシンレセプターアゴニストであるNECA(5-N-エチルカルボキサミドアデノシン)の用量反応を、cAMP機能アッセイに用いたNECAのEC80を測定するために毎日行った。1000〜2500細胞/ウェルの安定発現されたA2AR TRex CHO細胞を384ウェルOptiプレート(Perkin Elmer)に播種し、次いで37℃で30分間、様々な濃度(10μM〜0μMの範囲)でNECAをインキュベートした。30分間インキュベートした後に、5μLのUlight抗cAMP(Perkin Elmerにより提供された結合体及び溶解緩衝液で1:150希釈)及び5μLのEucAMPトレーサー(Perkin Elmerによって提供された結合体及び溶解緩衝液で1:50希釈)を細胞刺激に添加し、1時間インキュベートした。FRETシグナルは、Envisionマルチラベルプレートリーダー(Perkin Elmer)を用いて、615nmでのEu-cAMPトレーサー励起及び665nmでの発光時に検出された。 NECAのEC80を決定するためにGraphPad Prismを用いてデータ分析を行った。
一般方法:
当業者は、特許請求の範囲に示される分子を調製するために利用可能な様々な方法が存在することを認識するであろう。一般に、特許請求の範囲に記載の化合物を合成するための有用な方法は4つの部分からなり、a及びb断片の連結(又はb環の環化によるa-b-c部分の形成)、b及びc断片の連結(又はb環の環化によるa-b-c部分の形成)、c及びd断片の連結、及び、すべての断片に存在する官能基の修飾を任意の順序で行うことができる。化合物の構築に有用な本発明の化合物の断片a〜dへの逆合成切断を以下に示す:
マグネチックスターバーを備えた250mL丸底フラスコに、順次に、ボロン酸エステル(3.89 g, 16 mmol)及び2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン (3.67 g, 22,4 mmol)を装填した。無水エタノール (100 mL)を添加し、次いで、KHCO3 (4.81 g, 48 mmol)の脱イオン水(19 mL)中の溶液を添加した。得られた懸濁液を窒素で5分間脱気した。PdCl2(PPh3)2 (112 mg, 1 mol%)を、次いで、添加し、そして混合物を78 °Cに3 時間、窒素雰囲気下に加熱した。エタノールを減圧下に蒸発させ、そして脱イオン水(150 mL)を添加した。懸濁液をろ過し、そして固形分をさらなる水(100 mL)で洗浄した。固形分を、次いで、アセトン(220 mL)中に溶解し、そして500 mL丸底フラスコに収集した。シリカ及びセライトの混合物(1:1, 150 g)を添加し、そして減圧下に溶媒を除去した。得られた粗製材料をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル勾配液0%〜15%)により精製した。所望の生成物を白色固形分(1.91 g, 49%)として得た。LCMS: 方法A、保持時間= 2.93 min, C12H9ClN4についてのESI MS [M+H]+ 計算値245.7、実測値245.2。
丸底フラスコにおいて、5.1 g (20.8 mmol)のクロロピリミジンを42 mLの脱気されたTHF中で懸濁させた。この懸濁液に、8.68 mL (62.4 mmol)のEt3N及び5.95 mL (25.0 mmol)のTIPS-アセチレンを添加した。反応混合物を5分間撹拌し、次いで、219 mg (0.312 mmol)のPdCl2(PPh3)2 及び119 mg (0.624 mmol)のCuIを添加した。反応混合物を50 °Cにて5時間、N2下に撹拌した。反応物を室温に冷却した後に、溶媒を除去し、そして粗製材料を100 mLのEtOAc中に再懸濁させ、それから不溶固形分をろ過した。ろ液を(1:1) NH4Cl/NH4OH (2 x 100 mL)及び10% Na2S2O4 (1 x 100 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4を用いて乾燥し、そしてさらなる精製なしに次の工程に送った。
丸底フラスコにおいて、上記の工程からの粗製TIPS生成物を42 mLの乾燥THF中に溶解させ、そして0 °Cに冷却した。これに、25 mL (25.0 mmol)のTBAF (THF中1.0 M)に添加した。反応物を0 °Cで15分間撹拌した。飽和NH4Cl (100 mL)を添加して、反応物をクエンチした。有機物を水性層からEtOAc (2 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機層を(1:1) NH4Cl/NH4OH (2 x 100 mL)及び10% Na2S2O4 (1 x 100 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4を用いて乾燥し、濃縮し、そして純粋な生成物5を40% CH2Cl2/ヘキセンとともに研和して淡褐色固形分として得た。収量: 3.71 g (76%、2-工程)。
メチルマグネシウムブロミド(Et2O中3 M、40 mL, 120 mmol, 4.0 equiv)の溶液に、0 °Cにて、N2 下に、メチル 2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-カルボキシレート (5.0 g, 29.9 mmol)のTHF (70 mL, 0.4 M)中の溶液を30分かけて添加した。得られた混合物を室温に温め、そして3時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl水溶液(55 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (50 mL)を添加した。有機相を分離し、そして水性相をEtOAc (3 x 40 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性ナトリウムバイサルファイト(7 x 20 mL)で洗浄し、次いで、乾燥し(Na2SO4)、ろ過しそして真空中で濃縮し、題記の化合物を淡黄色液体として提供した(3.45 g, 69%収率; 96%純度、LCMSにより判断)。LCMS: 方法A、保持時間= 0.722及び1.06 min, C9H13NO2についてのESI MS [M+H]+ 、計算値167.09、実測値167.2。
2-ヒドロキシメチル-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピリジン (5 g, 29.9 mmol, 1.0 equiv)のPhMe中の溶液(33 mL, 0.9 M)に、0 °Cにて、N2 下に、ジフェニルホスホリルアジド(7.73 mL, 35.9 mmol, 1.2 equiv.)を添加し、次いで、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン(5.37 mL, 35.9 mmol, 1.2 equiv.)を添加した。得られた混合物を室温に温め、そして14時間撹拌した。完了時に、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄し、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過しそして濃縮した。残留物を1N HCl水溶液 (2 eq, 60 mmol)溶解させ、そしてヘキサン中MTBEで抽出し(3:7, 100 mL)、有機層を水(50 mL)で洗浄し、そして合わせた水性層を2N水性NaOHで中和し、そして酢酸エチル (3×75 mL)で抽出し、有機層を乾燥し(Na2SO4)、綿のプラグを通してろ過し、そしてろ液を濃縮し、純粋な化合物を淡黄色液体として提供した(3.75 g, 75%)。 LCMS: 方法A、保持時間= 2.67 min, C9H12N4OについてのESI MS [M+H]+ 、計算値193.1、実測値193.2。
アジ化物(3.34 g, 17.4 mmol)、アルキン(3.71 g, 15.8 mmol)、硫酸銅 (II) (39 mg; 0.158 mmol)及びアスコルビン酸ナトリウム(156 mg, 0.790 mmol)の2:1 t-BuOH/H2O (158 mL)中の混合物を60 °Cで13 時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルに乾燥装填し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100% EtOAc)により精製して、所望の生成物をオフホワイト色固形物を提供した(6.08 g, 90%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.38 (s, 6H)。C23H23N8OについてのESI MS [M+H]+ 、計算値427.2、実測値427.3。
丸底フラスコにおいて、 26 g (157.5 mmol)の3-シアノ-2-フルオロ-安息香酸を315 mL (0.5 M)の乾燥MeOH中に懸濁させた。この懸濁液に、144 mL (630 mmol)のNaOMe (MeOH 中25 wt%)を添加した。得られた反応混合物を2時間、N2下に還流した。室温に冷却した後に、過剰のMeOHを減圧下に蒸発させ、濃いスラリーを得た。このスラリーに、158 mL (473 mmol)の3 M水性HClを添加した。生成物は白色固形分として沈殿し、それをろ過により単離した。残留水を、トルエンを用いて共沸的に除去し、26.2 g (94%)の純粋な生成物を得た。
メルドラム酸43 g (297 mmol)及び3-シアノ, 2-メトキシ-安息香酸 35 g (198 mmol) を660 mL (0.3 M)のCH2Cl2中に懸濁させた。この懸濁液に、57 g (297 mmol)のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N′-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC)及び24 g (198 mmol)の4-ジメチルアミノピリジン (DMAP)を添加した。反応混合物を室温にて2時間、N2下に撹拌した。この時点で、反応物は均一になる。次いで、反応混合物を分液漏斗に移し、そして200 mLのCH2Cl2 を添加した。有機層を1 M HCl (2x300 mL)及び飽和NaCl (300 mL)で洗浄した。有機層をMgSO4を用いて乾燥し、濃縮し、そして粗製材料を更なる精製なしに次の工程で使用した。上記工程からの粗製メルドラム酸付加物を400 mLの無水EtOH中に懸濁させ、そして1.5時間還流した。室温に冷却した後に、反応物を減圧下に濃縮し、初期体積1/4 (約100 mL)とした。EtOH中の生成物β-ケトエステルを次の工程で更なる精製を行うことなく使用した。
丸底フラスコにおいて、19 g (198 mmol)のグアニジンヒドロクロリドを300 mL (0.7M) EtOH中に溶解させた。これに、74 mL (198 mmol)のNaOEt (EtOH中21 wt%)を添加した。得られた懸濁した溶液を10分間室温にて撹拌し、次いで、化合物4を100 mLの EtOH (前の工程から)に添加した。反応混合物を72時間、N2下に還流した。反応物を室温に冷却した後に、300 mLのヘキサンを添加した。沈殿した生成物をろ過により得て、次の工程で更なる精製なしに直接使用した。
前の工程からの粗製生成物5を200 mLのジオキサン中に懸濁させた。これに、POCl3 (186 mL, 2000 mmol)を添加した。反応混合物を70 °Cにて1.5時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を破砕した氷(約1000 g)に注ぎそして撹拌した(注意: 温度はゆっくりと上がり、氷が溶解するときに過剰のPOCl3 をクエンチした)。POCl3 がクエンチした後に、固形分K2CO3 (691 g, 5000 mmol)を小部分として添加し、得られたHCl及びH3PO4をクエンチした。水性層をCH2Cl2 (3x500 mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl (500 mL)で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、褐色固形分を得た。粗製生成物を10% CH2Cl2/ヘキサンで研和し、純粋生成物を得た(28 g, 4工程で54%)。
丸底フラスコにおいて、7.7 g (29.3 mmol)のクロロピリミジン 6 を60 mL (1:1 ジオキサン/Et3N)中に懸濁させた。この懸濁液に、TMS-アセチレン (20.3 mL, 146 mmol)を添加し、次いで、PdCl2(PPh3)2 (2.6 g, 2.93 mmol)及びCuI (558 mg, 2.93 mmol)を添加した。反応混合物を80 °Cにて1時間、N2下に撹拌した。反応物を室温に冷却した後に、シリカゲル(約100 g)を添加し、そして溶媒を減圧下に除去した。シリカゲル上に吸着された粗製材料を80% (EtOAc/ヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製した。7の収率は5.5 g (58%)であることが判った。
アジ化物(例1、工程5、294 mg, 1.53 mmol, 1.0 equiv.)及びアルキン(382 mg, 1.53 mmol, 1.0 equiv.)の2:1 t-BuOH/H2O (5 mL, 0.3 M)中の溶液に、CuSO4 (7.2 mg, 0.029 mmol, 5 mol%)及びアスコルビン酸ナトリウム(60.0 mg, 0.305 mmol, 20 mol%)を添加した。得られた混合物を55 °Cにて0.5時間撹拌した。完了時に、反応混合物を室温に冷却し、そしてCH2Cl2 (10 mL)で希釈した。有機相を分離し、そして水性相をCH2Cl2 (10 mL)で再び希釈した。合わせた抽出物を濃縮し、そして得られた残留物をカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2→95:5 CH2Cl2:MeOH) により精製し、題記の化合物を淡ベージュ色固形分として提供した(604 mg, 89%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.04 - 7.98 (m, 1 H), 7.92 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.78 - 7.64 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.28 (td, J = 7.8 Hz, 0.8 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.75 (brs, 2 H), 5.15 (brs, 2 H), 4.74 (s, 1 H), 3.94 (d, J = 0.8 Hz, 3 H), 1.54 (d, J = 0.8 Hz, 6 H)。C23H23N8O2のESI[M+H]計算値: 443.19、実測値: 443.2。
3-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル (26 g, 130 mmol)の溶液に、0 °Cにて、PrMgCl.LiCl 溶液(100 mL, 130 mmol, THF中1.3 M)を20分かけて滴下して加えた。得られた溶液を50分間 0 °Cにて撹拌し、そしてZnCl2 (17.72 g, 130 mmol)を0 °Cにて添加した。反応混合物を室温に温め、そして同一の温度で25分間撹拌した。次いで、化合物を1 (16.4 g, 100 mmol)を添加し、そして10分間撹拌した。次いで、Pd(PPh3)4 (2.32 g, 2 mmol)を添加し、そして室温にて12時間撹拌した。反応混合物を飽和水性NH4Cl溶液(500 mL)でクエンチし、EtOAc (3x 300 mL)で抽出し、そしてNa2SO4上で乾燥した。合わせた有機層を蒸発させ、28 gの粗製物2を提供し、それを更なる精製なしに次の工程に供した。
化合物 3 (24 g, 96.52 mmol)の室温にて撹拌されている溶液に、PdCl2(PPh3)2 (3.38 g, 4.82 mmol)、CuI (1.84 g, 9.65 mol)、THF/Et3N (1:1, 482 mL)を添加し、そしてN2 で30分間脱気した。次いで、トリイソプロピルアセチレン (130 mL, 579.15 mmol)を15 分にわたって滴下して加え(反応混合物は赤みのある色に変化した)、そして反応混合物を90分間還流した。LCMS及びTLCは化合物2を完全に消費したことを示した。溶媒をロタベーパを用いて蒸発させた。過剰のEt3N をトルエン (2 x 200 mL)共沸物を用いて除去した。粗製反応混合物をシリカゲルと混合し、フラッシュカラムに直接装填した。溶媒勾配をヘキサン中10から20、それから30、それから40、それから50% EAに変化させた。純粋な固形分生成物3 (15.13 g、2つの工程にわたって46%)はヘキサン中40% EAで出た。
化合物4 (15 g, 37.97 mmol)の0 °Cの撹拌されている溶液に、TBAF (37. 97 mL, THF中1 M)を15分にわたって滴下して加え、そして0 °Cにて<30分撹拌した。TLCは SM (LC MS はnBuN+ カチオンのためにトリッキーである)を示さない。反応混合物を飽和水性NH4Cl 溶液(200 mL)で0 °Cにてクエンチし、EtOAc (3x 250 mL)で抽出し、Na2SO4 上で乾燥し、そして蒸発させて、粗製物4を提供した。この粗製物に、200 mlのヘキサン中の10% EtOAcを添加し、次いで、超音波処理した。上層液部分を分離し、そして固形物残留分にEtOAc/CH2Cl2 (200 mL, 1:1)を添加した。得られたスラリーにヘキサン (600 mL)を添加し、そして沈殿させ、そして5分間超音波処理した。沈殿物をろ過し、そして高真空下に乾燥し、化合物4 (7.2 g)を80%収率で提供した。
2-アセチル-6-メチルピリジン(3.0 g, 22.2 mmol, 1.0 equiv)のMeCN (100 mL, 0.2 M)中のN2 下でのスパージされた溶液に、ベンゾイルペルオキシド(538 mg, 2.2 mmol, 0.1 equiv)、次いで、N-ブロモスクシンイミド(4.7 g, 26.6 mmol, 1.2 equiv)を添加した。フラスコは還流凝縮器を装備し、そして混合物を85 °Cに加熱し、そして28時間撹拌した。完了時に、飽和水性Na2S2O3 (50 mL)を添加し、そして二相混合物を10分間撹拌した。混合物をEtOAc (100 mL) 及び1:1の水: 飽和Na2S2O3 (100 mL)を含む分液ロートに移した。有機相を回収し、そして水性相を2 x 50 mL EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4 上で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残留物はカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→9:1 ヘキサン:EtOAc)により精製し、題記の化合物(2.65 g, 56% 収率)を薄いオレンジ色オイルとして提供した。
1-(6-(ブロモメチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン(1.0 g, 4.7 mmol, 1.0 equiv)及び4-ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(997 mg, 5.1 mmol, 1.1 equiv)をMeCN (23 mL, 0.2 M)中で吸収し、そしてCs2CO3 (1.7 g, 5.1 mmol, 1.1 equiv)を添加した。得られた混合物を室温にて4時間撹拌した。完了時に、混合物をCH2Cl2 (20 mL)で希釈し、 そしてフリット付漏斗を通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、題記の化合物を提供し、それを更なる精製なしに次の反応で使用した。
1-(6-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン(301 mg, 0.92 mmol, 1.2 equiv)及び3-(2-アミノ-6-クロロピリミジン-4-イル)-2-メトキシベンゾニトリル (例2、工程4、200 mg, 0.77 mmol, 1.0 equiv)のDMF (33 mL, 0.9 M)及び2.0 M水性K2CO3 (0.8 mL, 2.0 equiv) 中の溶液をN2 で10分間スパージした。この後、Pd(dppf)Cl2 (55.6 mg, 0.04 mmol, 0.1 equiv)を添加し、そして反応混合物を100 °Cに16時間加熱した。完了時に、反応混合物をCH2Cl2 (10 mL)及びH2O (10 mL)で希釈した。二相混合物を分液漏斗に移し、そして有機相を回収した。水性相を2 x 10 mL CH2Cl2 で抽出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO4 上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。褐色残留物をカラムクロマトグラフィー(7:3 ヘキサン:EtOAc →EtOAc)により精製し、題記の化合物(190 mg, 58% 収率)を黄色オイルとして提供した。
3-(6-(1-((6-アセチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-アミノピリミジン-4-イル)-2-メトキシベンゾニトリル (190 mg, 0.45 mmol, 1.0 equiv)のTHF中の0 °CでN2 下の溶液(8.2 mL, 0.05 M)に、MeMgBr (0.8 mL, 1.1 mmol, 2.5 equiv, 3:1 THF:トルエン中1.4 M)を添加した。得られた混合物を室温に温め、21時間撹拌した。完了時に、反応物を飽和水性NH4Cl (10 mL)の添加によりクエンチした。二相混合物を分液漏斗に移し、3 x 10 mL EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(10 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物を逆相HPLC (19:1→1:19 H2O:MeCN、0.1% CF3CO2Hを含む)により精製し、題記の化合物(10 mg, 5%収率)を白色固形分として提供した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.80 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 1H), 7.97 - 7.77 (m, 3H), 7.65 - 7.54 (m, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); LC-MS保持時間2.52 min LC-MS, 方法B, C24H23N7O2についてのESI MS [M+H]+ 計算値441.2、実測値441.3。
ジオール(696 mg, 5 mmol)及びDBU (0.9 mL, 6 mmol)のジクロロメタン(15 mL)中の混合物を0 °Cに冷却した。DPPA (1.3 mL, 6 mmol)を滴下して加え、そして得られた混合物を0 °Cにて15分間撹拌し、そして室温にて一晩撹拌した。セライト(5 g)を添加し、そして混合物を乾燥まで蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 90:10〜60:40)により精製し、所望のアジ化物を提供した(83 mg, 10%)。
題記の化合物を例1の工程6と同様にアジ化物誘導体及びm-(2-アミノ-6-エチニル-4-ピリミジニル)ベンゾニトリル(例4から)を用いて調製した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 1.8, 1.8 Hz, 1H), 8.47 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 3H)。C20H16N8OのMS [M+H]+ 計算値385.2、実測値385.2。
窒素雰囲気下で室温にて、ジオキサン (100 mL)中の12 gの水素化ナトリウム(300 mmol, 鉱油中60 %分散体、1 e.q.)を、2,6-ピリジンジメタノール(41.8 g, 300 mmol)のジオキサン (600 mL)中の懸濁液に添加した。懸濁液を15分間撹拌した。ヨウ化メチル(42.6 g, 300 mmol)を添加し、そして得られた混合物を50 °Cに2時間を加熱した。TLC分析は約50 %の出発材料を転化したことを示唆した。反応を水でクエンチし、その後、酢酸エチル (500 mL x 3)で抽出した。酢酸エチル層を水(200 mL)及び塩水で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で1時間乾燥し、ろ過しそして濃縮した。得られたオイル残留物をシリカゲルカラムにより精製し、ジクロロメタン/メタノール(2 %〜5 %のメタノール)で抽出し、6.6 gの化合物1をピンクオイルとして15 %収率で提供した。
SOCl2 (30 mL)中の工程1からの生成物(3.4 g, 17.0 mmol)を40 °Cで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、生成物を白色固形分として得た(3.6 g, 100%)。
EtOH中の工程2からの生成物(1.16 g, 6.8 mmol, 1.0 eq)及びNaN3 (1.3 g, 20.3 mmol, 3.0 eq)を加熱して一晩還流した。混合物を濃縮して粗製物を得て、それをFCC (PE/ EA= 5/1)上で精製し、生成物を白色固形分として提供した(0.9 g, 74%)。
例1からの一般手順を用いて、題記の化合物を合成して、64 mgの黄褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.59 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.47 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 1H), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.92 (bs, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。 C21H18N8OのESI MS [M+H]+ 計算値399.2、実測値399.3。
チアゾール酸誘導体(6.46 g, 50.0 mmol)及びTHF (100 mL)の0 °Cの溶液に、CDI (9.72 g, 60.0 mmol)を1回で添加した。次いで、混合物を室温にて4時間撹拌した。別個のフラスコにおいて、マロン酸エチルカリウム(25.5 g, 150 mmol)、MgCl2 (14.3 g, 150 mmol)及びTHF (100 mL)を75 °Cにて4時間撹拌した。2つの反応の完了時に、活性化酸誘導体を含む混合物をもう一方のフラスコに室温にて添加した。合わせた反応混合物を50 °Cにて16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、そして2M HCl(水性)(100 mL)を添加した。混合物を酢酸エチル (2 x 150 mL)で抽出し、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、そしてシリカゲルプラグを通してろ過し、所望のβ-ケトエステル生成物を褐色オイルとして提供した(9.11 g; 91%)。
グアニジンヒドロクロリド(1.91 g, 20.0 mmol)及びエタノール(40 mL)の溶液に、ナトリウムエトキシド(1.36 g, 20.0 mmol)を提供した。混合物を室温にて10分間撹拌し、そこで、上記β-ケトエステル(3.98 g, 20.0 mmol)を添加した。混合物を100 °Cにて16時間撹拌した。室温への冷却時に、ヘキサン(100 mL)を添加した。沈殿した固形分をろ過により回収し、所望の生成物を黄色固形分を提供した(2.88 g, 74%)。
工程2の生成物(2.88g, 14.8 mmol)及びPOCl3 (13.8 mL, 148 mmol)のジオキサン (59 mL)中の混合物を70 °Cにて2時間撹拌した。次いで、混合物を氷(75 g)上に注ぎ、飽和NaHCO3で中和し、酢酸エチル (2 x 150 mL)で抽出し、そしてNa2SO4上で乾燥した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜5% MeOH)により精製し、所望の生成物クロロピリミジン誘導体を褐色固形分として提供した(1.29 g; 41%)。
工程3の生成物(1.29 g; 6.07 mmol)、トリメチルシリルアセチレン (2.59 mL, 18.2 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド(428 mg; 0.61 mmol)、ヨウ化銅(I) (116 mg, 0.61 mmol)、トリエチルアミン (3 mL)及びDMF (3 mL)の混合物を80 °Cにて12時間撹拌した。揮発物を除去し、そして粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100% EtOAc)により精製し、アルキン誘導体を提供した。それをMeOH (30 mL)中に溶解し、アンモニア(4.3 mL, MeOH中7 M)を添加し、そして混合物を室温にて30分間撹拌した。揮発物を除去し、そして粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/ヘキサン(1:1)中0〜50% EtOAc)により精製し、所望の生成物をオレンジ色固形分として提供した(254 mg; 21%)。
生成物を例1の工程6と同様に合成した:オフホワイト色固形分(34 mg, 30%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.36 (s, 3H)。C17H17N8OSのESI MS [M+H]+ 計算値381.1、実測値381.2。
TMSアルキン誘導体を例65と同様に合成した: 褐色固形分(193 mg, 1.3% (4工程))。
TMSアルキン誘導体(193 mg, 0.682 mmol)のTHF (3.4 mL)中の0 °Cの溶液に、TBAF (3.4 mL, 0.750 mmol, THF中1 M)を滴下して加えた。混合物を0 °Cにて15分間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜5% MeOH)により精製し、所望の生成物を褐色固形分として提供した(93 mg; 65%)。
例1、工程6と同様に生成物を合成した: オフホワイト固形分(7 mg, 6%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.70 - 8.62 (m, 2H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)。C19H20N9OのESI MS [M+H]+ 計算値390.2、実測値。
NaH (鉱油中60%分散液、840 mg, 21 mmol, 1.05 equiv.)をDMF (80 mL)中に懸濁させ、そしてその懸濁液を氷/水浴中で冷却した。ピラゾール(1.43 g, 21 mmol, 1.05 equiv.)を添加した。45分後に、固形分ジクロロピリミジン(3.26 g, 20 mmol, 1 equiv.)を添加し、そして氷浴を取り外した。2時間後に、水を添加し、そして反応混合物をろ過し、題記の化合物を2.99 gの淡黄色固形分として提供した。
例1と同様に、30 mgの黄色固形分を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.62 (dd, J = 2.7, 1.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。C17H17N9OのESI MS [M+H]+ 計算値364.2、実測値364.2。
試薬としてプロピンを用いることにより例1の工程2と同様にしてアルキンを調製した。
トルエン(1 mL)中のアジ化物誘導体(18 mg, 0.1 mmol)及びアルキン(23 mg, 0.1 mmol)の混合物を120 °Cにシールされたチューブ中で20時間加熱した。混合物を室温に冷却し、乾燥まで蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 70:30〜0:100)により精製し、所望の生成物(4 mg, 10%)をその位置異性体(2 mg, 5%)とともに提供した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.47 (ddd, J = 1.7, 1.7, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8. 7.8 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 7.8, 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)。C22H20N8OのMS [M+H]+ 計算値413.2、実測値413.3。
ジオール(700 mg, 4.6 mmol)をCH2Cl2 (10 mL)中に溶解した。イミダゾール(640mg, 9.4 mmol)及びTBSCl (754 mg, 5mmol)を添加し、そして混合物を出発材料の完全な転化まで撹拌した。粗製混合物をシリカゲルカラム(Hex/EtOAc 95:5)上に直接取り、モノ保護アルコール(794 mg, 65%)を提供した。上記工程からのTBS保護アルコール(794 mg, 3 mmol)をTHF (6 mL)中に溶解させ、そしてNaH (鉱油中60%、144 mg, 3.6 mmol)を添加し、10分間撹拌し、そしてヨウ化メチル(374 μL, 6 mmol)を添加した。出発アルコールの完全な転化時に、混合物を飽和NH4Clでクエンチし、そして通常のワークアップ後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Hex/EtOAc 95:5)により精製し、所望のエーテル(800 mg, 96%)を提供した。
工程1において得られたアルコール(475 mg, 2.8 mmol)をCH2Cl2 (3 mL)中に溶解させ、そしてSOCl2 (397 μL, 2 equiv., 5.6 mmol)を添加した。得られた溶液を出発アルコールの完全な転化まで撹拌し、その時点で、混合物を乾燥まで蒸発させた。得られた残留物をさらなる精製なしに使用した。得られた粗製材料をDMF (5 mL)中に溶解させ、そしてアジ化ナトリウム(273 mg, 4.2 mmol)を添加した。得られた混合物を50 °Cにて8時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。粗製物を水とジクロロメタンとの間で分割した。有機層を乾燥まで蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Hex/EtOAc 90:10)により精製し、所望のアジ化物を提供した(200 mg, 2工程で37%)。
アジ化物誘導体及びm-(2-アミノ-6-エチニル-4-ピリミジニル)ベンゾニトリル(例4から)を用いて、例1の工程6と同様に題記の化合物を合成した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.46 (s, 1H), 8.39 - 8.24 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.82 - 7.66 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。C22H20N8OのMS [M+H]+ 計算値413.2、実測値413.3。
ピリミジン誘導体(3.64 g, 10.0 mmol)、2-(トリ-n-ブチルスタニル)オキサゾール(2.10 mL, 10.0 mmol)及びPd(PPh3)4 (1.16 g; 1.00 mmol)のDMF (20 mL)中の混合物を100 °Cにて5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチル(200 mL)を添加した。有機物を塩水(4 x 200 mL)で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30% EtOAc)により精製し、所望の生成物を提供した。これに、TFA (1 mL)及びCH2Cl2 (5 mL)を添加し、そして混合物を室温にて10分間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3により中和し、酢酸エチルで希釈し、そしてNa2SO4 上で乾燥し、所望の生成物を黄色固形分を提供した(322 mg; 8%)。
例65と同様に末端アルキンを合成した:褐色固形分(63 mg、21%、2工程)。
例1、工程6と同様に生成物を合成した: 黄色固形分(13 mg, 10%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.35 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。C18H19N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値379.2、実測値379.3。
アルデヒドA (1.0 g, 4 mmol)のTHF (20 mL)中の溶液を乾燥氷/アセトン浴で冷却した。EtMgBr (THF中3 M 、2 mL, 6 mmol, 1.5 equiv.)をフラスコの側面に沿って添加した。1.5時間後に、反応物をNH4Clでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層をセライト(登録商標)で濃縮し、そしてSiO2 上のクロマトグラフィーにより精製し、アルコールB (537 mg)を白色固形分として提供した。
アルコールB (537 mg, 1.9 mmol)のTHF (8 mL)中の溶液にNaH (鉱油中60% 分散液、99 mg, 2.5 mmol, 1.3 equiv.)を添加した。30分後に、MeI (0.18 mL, 2.9 mmol, 1.5 equiv.)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、H2Oでクエンチし、MTBEで抽出し、乾燥しそして濃縮して、エーテルC (559 mg)を黄色オイルとして提供した。
エーテルC (1.9 mmol)のTHF (2 mL)中の溶液にTBAF (THF中1 M、2 mL)を添加した。1.5時間後に、反応混合物を濃縮し、そして粗製残留物をSiO2上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、アルコールD (299 mg)を無色オイルとして提供した。
例1の手順を用いて、題記の化合物を合成して、81 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (dd, J = 5.4, 1.9 Hz, 1H), 8.58 (q, J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 8.54 - 8.40 (m, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 1H), 7.91 - 7.69 (m, 3H), 7.35 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 3H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 0.86 - 0.70 (m, 3H)。C23H22N8OのESI MS [M+H]+ 計算値427.2、実測値427.3。
トリエチルアミン(13.6 mL)に0 °Cにてギ酸(8.0 mL)を滴下して加えた。混合物を脱気し、その後に、ケトン(2.68 g, 10.0 mmol)、RuCl(p-シメン)-[(R,R)-Ts-DPEN] (129 mg, 0.200 mmol)及びCH2Cl2 (2.6 mL)を添加した。混合物を室温にて14時間撹拌し、飽和NaHCO3 (水性)でクエンチし、EtOAc (200 mL)で希釈し、塩水で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜5% MeOH)により精製し、所望の生成物を褐色オイルとして提供した(896 mg; 33%)。
工程2の生成物(1.14 g, 4.26 mmol)のTHF (21 mL)中の溶液に0 °Cにて、NaH (204 mg, 5.11 mmol, オイル中60%)を一回で添加した。混合物を室温にて15分間撹拌し、0 °Cに冷却し、そしてヨウ化メチル(265 μL, 4.26 mmol)を滴下して加えた。混合物を室温にて2時間撹拌し、そしてシリカゲル上で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30% EtOAc)により精製し、所望の生成物を無色オイルとして提供した(803 mg; 67%)。
例1、工程6と同様に生成物を合成した:オフホワイト色固形分(97 mg, 79%)。化合物を例1、工程6と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.62 - 8.56 (m, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.34 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。C22H21N8OのESI MS [M+H]+ 計算値413.2、実測値413.3。
例84と同様にしてアジ化物を合成したが、RuCl(p-シメン)-[(S,S)-Ts-DPEN]を工程2における触媒として使用した。
例1、工程6と同様にして生成物を合成した:オフホワイト色固形分(96 mg, 78%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.63 - 8.57 (m, 1H), 8.53 - 8.44 (m, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。C22H21N8OのESI MS [M+H]+ 計算値413.2、実測値413.3。
アルデヒド (756 mg, 5.0 mmol)のTHF (10 mL)中の溶液を-78°Cに冷却した。MeMgBr (Et2O中3N、2 mL, 1.2 equiv.)を滴下して加えた。得られた混合物を2時間にわたって0°Cまでゆっくりと温め、そして次いで、NH4Clの飽和溶液でクエンチした。通常のワークアップ(H2O/EtOAc)の後に、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして乾燥まで蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Hex/EtOAc 90:10〜60:40)により精製し、対応するアルコールを提供した(635 mg, 76%)。
工程1において得られた粗製材料をDMF (7 mL)中に溶解させ、そしてアジ化ナトリウム(325 mg, 5 mmol)を添加した。得られた混合物を80 °Cにて8時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。粗製物を水とジクロロメタンとの間で分割した。有機層を乾燥まで蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Hex/EtOAc 90:10)により精製し、所望のアジ化物(580 mg, 2つの工程で84%)を提供した。
アジ化物誘導体及びm-(2-アミノ-6-エチニル-4-ピリミジニル)ベンゾニトリル(例4から)を用いて、例1の工程6と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.03 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。C22H20N8OのMS [M+H]+ 計算値413.2、実測値413.3。
0 °Cの、3(S)-ヒドロキシテトラヒドロフラン(440 mg, 5 mmol)の乾燥THF (20 mL)中の撹拌されている溶液に、NaH (60%, 400 mg, 10 mmol)を5回で添加した。それをこの温度で30分間撹拌した。灰色懸濁液を得て、この反応混合物に、2,6-ビス(クロロメチル)ピリジンヒドロクロリド(1.06 g, 5 mmol)を1回で0 °Cにて添加した。反応混合物を一晩、室温にて撹拌した。それを0 °Cに冷却し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、MTBE (10 mL)で希釈し、層を分離させ、水性層をMTBEで抽出し、そして有機物を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、ろ過しそしてロタベーパで濃縮した。油状残留物をジクロロメタン中に溶解させ、フラッシュカラム(ISCO, 40 g カラム5 - ヘキサン中60% 酢酸エチル)により精製し、純粋な化合物を無色の液体として得た(480 mg, 42%)。
上記の生成物(480 mg, 2.1 mmol)を乾燥DMSO (2 mL)に溶解させ、NaN3 (164 mg, 2.53 mmol)を添加し、そして室温にて2時間撹拌した。LCMS は反応の完了を示し、それを水(15 mL)で希釈し、MTBE (3 × 15 mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過しそしてロタベーパで濃縮した。油状残留物を高真空下に乾燥し、生成物を提供した(455 mg, 92%)。
上記のアジ化物及び対応するアルキンから例1、工程6と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.48 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.52 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 1.97 - 1.92 (m, 2H); C24H22N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値455.2、実測値455.3。
2-ブロモ-ピリジン誘導体(14 g, 46.4 mmol)、シクロプロピル-ボロン酸 (8 g, 93 mmol)、K3PO4 (34.5 g, 162.4 mmol)及びPCy3 (1.3 g, 4.64 mmol)の210 mLの20:1 トルエン/H2O中の混合物に、Pd(OAc)2 (516 mg, 2.3 mmol)を添加した。反応混合物を100 °Cで12時間、N2下に撹拌した。飽和NH4Cl (50 mL)を添加して反応物をクエンチし、そして水性層をEtOAc (2x70 mL)で抽出した。プールされた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮しそしてさらなる精製なしに次の工程に送った。
上記工程からの粗製TBS-エーテルを100 mL THF中に注ぎ、そしてTHF 中46.4 mLの1M TBAFを滴下して加えた。15分後に、50 mLの飽和NH4Clを加えて、反応物をクエンチし、そして水性層EtOAc (2x70 mL)で抽出した。プールされた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮しそしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望のアルコールを提供した(6.3 g, 2つの工程で91%)。
アジ化物を例1の工程5と同様に合成した:無色オイル(6.2 g, 85%)。
例1の工程6と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 1H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H)。C23H20N8OのESI MS [M+H]+ 計算値425.2、実測値425.3。
2-ブロモ-6-({[ジメチル(2-メチル-2-プロパニル)シリル]オキシ}メチル)ピリジン (2.8 g, 9.2 mmol, 1.0 equiv)及びイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(2.3 g, 13.9 mmol, 1.5 equiv)のジオキサン(37 mL, 0.25 M)及び2.0 M 水性Na2CO3 (14 mL, 3.0 equiv)の溶液をN2 で10分間スパージした。この後、Pd(PPh3)4 (717 mg, 0.46 mmol, 0.05 equiv)を添加し、そして反応混合物を95 °Cに18時間加熱した。この後、反応混合物をCH2Cl2 (100 mL)で希釈し、分液漏斗に移し、そしてH2O (100 mL)で洗浄した。有機相を回収し、そして水性相をCH2Cl2 (2 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー(0:1 EtOAc:ヘキサン→1:9 EtOAc:ヘキサン)により精製し、題記の化合物を無色オイルとして提供した(2.2 g, 90%収率)。
酢酸(0.1 mL)を含む工程1からのイソプロペニルピリジン(2.2 g, 8.4 mmol, 1.0 equiv)のメタノール(20 mL, 0.5 M)中の溶液をN2 で5分間スパージし、次いで、PtO2 (117 mg, 0.52 mmol, 0.05 equiv)を添加した。懸濁液をH2 のバルーンで10分間スパージし、次いで、反応物をH2 雰囲気(バルーン)下に20時間撹拌した。完了時に、反応混合物をセライト上でろ過し、フィルターケークをメタノール(2 x 10 mL)で洗浄し、そしてろ液を真空中で濃縮した。得られたオイルを更なる精製なしに次の工程で使用した。
上記の工程からの中間体をTHF中の1.0 M TBAF (20 mL, 2.0 equiv)に吸収させ、そして溶液を室温にて45分間撹拌した。次いで、反応混合物をSiO2 上に直接装填し、そしてカラムクロマトグラフィー(0:1 MeOH:CH2Cl2→1:9 MeOH:CH2Cl2)により精製し、(6-イソプロピル-2-ピリジル)メタノール(1.1 g, 87%収率)を無色オイルとして提供した。
(6-イソプロピル-2-ピリジル)メタノール(1.1 g, 7.0 mmol, 1.0 equiv)のトルエン中の溶液(14 mL, 0.5 M)に、ジフェニルホスホリルアジド(1.8 mL, 8.4 mmol, 1.2 equiv.)を添加し、次いで、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン(1.3 mL, 8.4 mmol, 1.2 equiv.)を添加した。得られた混合物を60 °Cに1.5時間加熱した。反応混合物を次いで、SiO2 上に直接装填し、カラムクロマトグラフィー(0:1 EtOAc:ヘキサン→1:19 EtOAc:ヘキサン)により精製し、2-(アジドメチル)-6-イソプロピルピリジン (890 mg, 72%収率)を無色オイルとして提供した。
例1の工程6と同様に題記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.03-2.96 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。C23H22N8OのESI MS [M+H]+ 計算値427.2、実測値427.3。
CuCN (2.24 g, 25.0 mmol)のTHF (50 mL)中の懸濁液に、-78 °Cにて、t-BuMgCl (50.0 mL, 50.0 mmol, THF中1 M)を添加した。混合物を-78 °Cにて30分間撹拌した。ブロモピリジン誘導体(1.51 g, 5.00 mmol)を滴下して加え、そして混合物を-78 °Cにて2時間撹拌した。混合物を室温に14時間にわたって温め、そしてNH3 (50 mL, 水中25%)、次いで、50 mLの酢酸エチルを添加した。混合物を室温にて30分間撹拌し、そしてろ過してあらゆる固形分をろ過した。有機相を塩水及びMgSO4 で乾燥し、そしてシリカゲルのプラグを通過させ、酢酸エチルで溶離した。有機相を濃縮し、所望の生成物を黄色オイルとして提供し、それを次の工程で直接使用した。
アジ化物を例79と同様に合成した:無色オイル(253 mg, 27%, 3つの工程)。
生成物を例1、工程6と同様に合成した: 黄色固形分(86 mg, 70%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.53 - 7.33 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 1.25 (s, 9H)。C23H23N8のESI MS [M+H]+ 計算値411.2、実測値411.3。
塩化物(500 mg, 2.17 mmol)及びプロピノール(0.5 mL)のDMF (3 mL)及びEt3N (5 mL)中の混合物を5分間脱気した。PdCl2(dppf) (79 mg, 5 mol%)及びCuI (41 mg, 10 mol%)を添加し、そして混合物を75°Cに1時間加熱した。通常のワークアップ、次いで、シリカゲル((ヘキサン/CH2Cl2) (1:1)/EtOAc 100:0〜0:100)上での精製により、所望のアルキン(210 mg, 39%)を提供した。
アルキン誘導体(70 mg)及びアジ化物誘導体(60 mg, 1.1 eq.,)の混合物をトルエン中で120 °Cにて30時間加熱した。過剰の溶媒を真空中で除去し、そして残留物をフラッシュカラムにより精製し、m-{2-アミノ-6-[5-(ヒドロキシメチル)-1-{[6-(tert-ブチル)-2-ピリジル]メチル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-4-ピリミジニル}ベンゾニトリルを提供した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.42 (s, 1H), 8.35 - 8.25 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.63 (brs, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.07 (brs, 2H), 1.24 (s, 9H)。C24H24N8OのMS [M+H]+ 計算値441.2、実測値441.4。
m-{2-アミノ-6-[5-(ヒドロキシメチル)-1-{[6-(tert-ブチル)-2-ピリジル]メチル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-4-ピリミジニル}ベンゾニトリル (35 mg, 0.08 mmol)をCH2Cl2(3 mL)中に吸収させ、そしてMnO2 (1.05 g)を添加した。得られた混合物を室温にて24時間撹拌した。セライト上でのろ過、次いで、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc 90:10〜20:80)により、対応するアルデヒド (15 mg, 43%)及び酸(11 mg, 31%)を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (brs, 2H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 1.18 (s, 9H)。C24H22N8O2のMS [M+H]+ 計算値455.2、実測値455.3。
丸底フラスコに、2.0 g (6.7 mmol)の市販の2-ブロモ-ピリジン誘導体を装填した。このフラスコに、13.0 mLの乾燥THFを添加し、そして-78 °CにN2下で冷却した。nBuLi 2.7 mL (THF中2.5 M)を反応物に-78°Cにて滴下して加え、そして30分間撹拌した。シクロブタノン(0.58 mL, 7.9 mmol)を次いで一回で添加し、反応物を室温に2時間にわたって温めた(LCMSは所望の付加生成物の生成を示す)。反応混合物を0 °Cまで冷却し、そして6.7 mLのTBAF (THF中1 M)を添加した。反応物を15分間 0 °Cにて撹拌した後に、50.0 mLの飽和水性NH4Clを添加して、反応物をクエンチした。水性層をEtOAc (2 x 50 mL)で抽出し、Na2SO4 上で乾燥し、そして濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望のピリジン-ジオール(570 mg, 48%、2つの工程で)を得た。
CH2Cl2 (4.0 mL)中の工程1からのジオール(570.0 mg, 3.2 mmol)の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(0.8 mL, 3.8 mmol)及びDBU (0.6 mL, 3.8 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて10時間、N2の下に撹拌した。CH2Cl2を除去した後に、残留物をEtOAc中に再懸濁させ、次いで、H2O (2 x 25 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4 上で乾燥させ、そして濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望のアジ化物を得た(450 mg, 69%)。
対応するアジ化物及びアルキンから例1(工程6)と同様に題記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.43 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 2.68 - 2.38 (m, 4H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 1H)。C23H20N8OのESI MS [M+H]+ 計算値425.2、実測値425.3。
マグネチックスターバーを装備した8 mLガラスバイアルにアジ化物(96.2 mg, 0.451 mmol)、アルキン(113 mg, 0.451 mmol)、CuSO4・5H2O (6 mg, 22.6 μmol, 5 mol%), アスコルビン酸ナトリウム(17.9 mg, 90.3 μmol, 20 mol%)及び2:1 tBuOH/H2O (1.81 mL, 0.25 M)を装填した。得られた混合物を55 °Cにて2時間加熱した。完了時に、混合物を室温に冷却し、そしてCH2Cl2 (3 mL)で希釈した。相を分離し、そして水性相をCH2Cl2 (3 mL)で再び抽出した。合わせた有機抽出物真空中で濃縮した。粗製残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 勾配)により精製し、生成物(176 mg, 84%収率)をベージュ色固形分を提供した。
マグネチックスターバーを装備した1ドラムバイアルに、ブロモピリジン基質(20.0 mg, 43.1 μmol, 1.0 equiv)、(S)-3-ヒドロキシピロリジン (4.50 mg, 51.7 μmol, 1.2 equiv)、NaOtBu (8.30 mg, 86.2 μmol, 2.0 equiv)、Pd G3 予備触媒(300 μg, 0.431 μmol, 1 mol%)、BrettPhos (200 μg, 0.431 μmol, 1 mol%)及びジオキサン (100 μL, 0.45 M)を装填した。得られた混合物を排気により脱気し、N2 (3x)をバックフィルし、次いで100 °Cにて3時間撹拌した。完了後に、反応混合物室温に冷却し、EtOAcで希釈し、そしてセライト上でろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、そして粗製残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 勾配)により精製し、生成物(5 mg, 25% 収率)をオフホワイト色固形分として提供した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.38 (s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.65 - 3.50 (m, 4H), 2.22 - 2.06 (m, 2H); LC-MS 保持時間 2.32 min LC-MS, 方法A, C24H24N9O2のESI MS [M+H+] 計算値470.2、実測値470.3。
シクロ付加を例1の工程6と同様に行い、メチル 6-({4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}メチル)-2-ピリジンカルボキシレートを生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1 H), 8.59 (dt, J = 1.8, 1.0 Hz, 1 H), 8.48 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1 H), 8.09 - 8.03 (m, 2 H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.78 - 7.72 (m, 1 H), 7.55 (dd, J = 6.5, 2.3 Hz, 1 H), 6.95 (s, 2 H), 5.94 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H)。C21H16N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値413.1、実測値413.2。
メチル 6-({4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}メチル)-2-ピリジンカルボキシレート (10 mg, 0.024 mmol)のt-BuOH (0.2 mL)及びH2O (0.1 mL)中の溶液に、LiOH・H2O (1.5 mg, 0.036 mmol, 1.5 equiv.)を室温にて添加した。混合物を一晩撹拌し、そしてMTBEで洗浄した。反応物を1 M HClの添加 (約50 μL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、そして濃縮して、9.7 mgの化合物を褐色固形分として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1 H), 8.49 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.1 Hz, 1 H), 8.13 - 7.99 (m, 3 H), 7.89 (s, 1 H), 7.84 - 7.71 (m, 1 H), 7.55 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 5.36 (bs, 3 H)。C20H14N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値399.1、実測値399.2。
上記の酸(30 mg, 0.075 mmol)、アミン (50 mg, 0.15 mmol)、ピリジン(0.5 mL)及びT3P (0.2 mL)の混合物を50 °Cにて1時間撹拌した。混合物を精製のためにシリカゲルに直接吸収させ(CH2Cl2:MeOH 100:0〜95:5)、アミドを提供した(35 mg, 90%)。このエステルの加水分解により題記の酸を生じた(23 mg, 66%)。 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (brs, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.15 - 2.95 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 3H), 1.73 - 1.59 (m, 2H)。C26H23N9O3のMS [M+H]+ 計算値510.2、実測値510.3。
メチル 6-({4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}メチル)ニコチネートを例122と同様に合成した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.22 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)。C21H16N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値413.1、実測値413.2。
メチル 6-({4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}メチル)ニコチネートのけん化により題記の化合物を提供した: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 - 8.94 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H)。C20H14N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値399.1、実測値399.2。
メチル 2-({4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}メチル)イソニコチネートを例122同様に合成し、88 mgの褐色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 - 8.71 (m, 2 H), 8.59 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.47 (dt, J = 8.2, 1.3 Hz, 1 H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.88 (t, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.84 - 7.80 (m, 2 H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 5.98 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H)。C21H16N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値413.1、実測値413.2。
メチル 2-({4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}メチル)イソニコチネートのけん化により、題記の化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1 H), 8.75 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.62 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.84 - 7.71 (m, 2 H), 6.00 (s, 2 H), 5.44 (bs, 3 H)。C20H14N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値399.1、実測値399.2。
アジ化物誘導体の合成は例1の工程5と同様であった。500 mg (2.6 mmol)のアルコールにより所望のアジ化物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 90:10〜70:30)の後に提供した(265 mg, 46%)。
アジ化物及びアルキン誘導体シクロ付加を例1の工程6と同様に行い、メチル3-[6-({4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}メチル)-2-ピリジル]プロピオネートを提供した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.46 (ddd, J = 1.7, 1.7, 0.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.52 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (m, J = 8.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。C23H20N8O2のMS [M+H]+ 計算値441.2、実測値441.3。
メチルエステル(45 mg, 0.1 mmol)のTHF (1 mL)中に溶液に、LiOHの水溶液 (0.2 mL, 1M)を添加した。得られた混合物を室温にて6時間激しく撹拌した。次いで、酢酸の添加(過剰量)によりクエンチし、そしてシリカ上で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 100:0〜90:10)により精製し、3-[6-({4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}メチル)-2-ピリジル]プロピオン酸 (40 mg, 95%)を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。C22H18N8O2のMS [M+H]+ 計算値427.2、実測値427.2。
TBSCl (723 mg, 4.8 mmol)をアルコール(781 mg, 4 mmol)及びイミダゾール(465 mg, 8 mmol)のCH2Cl2 (15 mL)中の混合物に添加した。出発材料の完全な転化の後に、シリカを添加し、そして得られた混合物を乾燥まで蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/EtOAc 95:5〜80:20)により、シリルエーテルを薄い黄色オイルとして提供した(1.14 g, 92%)。
エステル(1.5 g, 5 mmol)のTHF (8 mL)中の混合物をLiHMDS (THF中1M, 12 mL)で-78 °Cにて処理した。溶液をこの温度で20分間撹拌し、そしてMeI (13 mmol)を添加した。この混合物を-78 °C〜室温で一晩撹拌した。通常のワークアップ後に、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:5〜85:15)により精製し、ジアルキル化エステルを提供した(350 mg, 21%)。シリルエーテル(350 mg, 1.05 mmol)をTHF (2 mL)中に溶解し、そして酢酸(20 μL)を添加し、次いで、TBAF (THF中1 M、2 mL)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌し、そして通常のワークアップ後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/ヘキサン (1:1)/EtOAc 95:5〜70:30) により精製し、第一級アルコールを提供した(95 mg, 40%)。
アジ化物誘導体合成は例1の工程5と同様であった(100 mg, 94%)。
シクロ付加を例1の工程6と同様に行い、そして例125と同様の次のエステルの加水分解で題記の化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.99 (m, 2H), 7.70 - 7.82 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.27 (brs, 2H), 5.79 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.30 (s, 6H)。C24H22N8O2のMS [M+H]+ 計算値455.2、実測値455.3。
ホスホネート(1.48 g, 6.6 mmol)のTHF (10 mL)中の溶液をNaH (鉱油中60%、264 mg, 6.6 mmol)を添加し、そしてケトン(1.59 g, 6 mmol)のTHF (2 mL)中の溶液を10分後に添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、セライトを添加し、そして混合物を乾燥まで蒸発させ、そして次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:5〜80:20)により精製し、α,β-飽和エステルのZ:E混合物を提供した (1.22 g, 61%)。
アジ化誘導体合成は 例79と同様であった(468 mg, 2つの工程で96%)。
シクロ付加及び加水分解反応を例125と同様に行い、題記の化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (brs, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, , 2H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.33 - 3.19 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 15.8, 7.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 15.8, 7.3 Hz, 1H), 2.52 - 2.38 (m, 4H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。23H20N8O2のMS [M+H]+ 計算値441.2、実測値: 441.3。
Me3SOI (1.93 g, 8.75 mmol)のDMSO (8 mL)中の溶液をNaH (鉱油中60%, 320 mg, 8 mmol)で処理した。得られた混合物を30分間撹拌し、その後、α,β-飽和エステル(1.5 g, 4.9 mmol)のDMSO (4 mL)中の溶液を添加した。得られた混合物をを 50 °Cで2時間撹拌し、その後、それをワークアップした(EtOAc/H2O)。有機物の蒸発後に得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー (ヘキサン/EtOAc 95:5〜85:15)により精製し、シクロプロピル誘導体(500 mg、シス/トランス異性体の混合物65:35, 32%)を生じた。シリルエーテル(500 mg, 3.1 mmol)をTHF (3 mL)中に溶解し、そして酢酸(40 μL)を添加し、次いで、TBAF (THF中1 M、3 mL)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌し、そして通常のワークアップ後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/ヘキサン(1:1)/EtOAc 95:5〜50:50)により精製し、第一級アルコールを提供した(320 mg、シス/トランス異性体65:35の混合物、定量的)。
アジ化物誘導体合成は例1の工程5と同様であった(275 mg, 76%, 異性体の65:35混合物)。
シクロ付加及び加水分解反応を例125と同様に行い、題記の化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (brs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dt, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (brs, 2H), 5.75 (s, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.43 - 1.28 (m, 1H)。C23H18N8O2のMS [M+H]+ 計算値439.2、実測値: 439.3。
n-ブチルリチウム(144 mL, 360 mmol, ヘキサン中2.5 M)のエーテル(120 mL)中の溶液を-78 °Cに冷却し、そして2-ブロモ-6-メチルピリジン(41.0 mL, 360 mmol)を滴下して加えた。反応混合物を0 °Cに温め、そしてこの温度で15分間撹拌した。別個のフラスコにおいて、ジブチルスルフィド(54.5 mL, 312 mmol)及びヨウ化銅 (I)(34.3 g, 180 mmol)を合わせ、そして混合物を均一になるまで5分間撹拌した。エーテル(240 mL)を添加し、溶液を0 °Cに冷却し、そして上記のピリジン溶液を滴下して加えた。混合物をさらに20分間0°C で撹拌し、その時点で、エーテル(120 mL)中のアクリレート(16.7 g, 120 mmol)の溶液を添加した。反応混合物を14時間にわたって室温に温めた。混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そして酢酸エチル (2 x 200 mL)で抽出し、塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜20% EtOAc)により精製し、所望のマイケル付加生成物を褐色オイル(16.44 g; 59%)として提供した。
工程1の生成物(16.44 g, 70.8 mmol)、塩化ナトリウム(1.24 g, 21.2 mmol)、水(1.42 mL)及びDMSO (71 mL)の混合物を160 °Cで3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、MTBE (500 mL)を添加し、有機相を水で洗浄し(4 x 400 mL)、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製材料を3.0 M メタノール性HCl (236 mL)中に溶解し、そして50 °Cで60時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムでゆっくりとクエンチし、ろ過しそして濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中7.5% EtOAc)により精製し、所望の生成物を無水オイルとして提供した(8.73 g; 59%)。
工程2の生成物(8.73 g, 42.1 mmol)のジクロロメタン(168 mL)中の溶液に、0 °Cにて、m-CPBA (19.9 g, 84.2 mmol, 水中75%)をゆっくりと固形分として5分間にわたって添加した。反応混合物を0 °Cで1時間撹拌し、そして室温にて14時間撹拌した。有機層を0.1 M NaOH溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。粗製材料をジクロロメタン(84 mL)中で再溶解し、0 °Cに冷却し、そしてTFAA (59 mL)を滴下して加えた。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2CO3 溶液でゆっくりとクエンチし、そして酢酸エチル(3 x 200 mL)で抽出した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜75% EtOAc)により精製し、所望の生成物を赤色オイルとして提供した(5.55 g; 59%)。
工程3の生成物(5.55 g, 24.9 mmol)、DPPA (6.42 g, 29.8 mmol)及びトルエン(25 mL)の混合物にDBU (4.46 mL, 29.8 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて14時間撹拌した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20% EtOAc)により精製し、所望の生成物を無色オイルとして提供した(5.53 g; 89%)。
シクロ付加及び加水分解反応を例125と同様に行い、題記の化合物を白色固形分として提供した(33 mg, 24%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.32 (s, 6H)。C24H23N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値455.2、実測値455.3。
メチルシアノアセテート(24.8 g, 250 mmol)、2-ブタノン(112 mL, 1.25 mol)、酢酸アンモニウム(1.93 g, 25.0 mmol)及び酢酸(2.86 mL, 50.0 mmol)の混合物を75 °Cで4時間撹拌した。過剰の2-ブタノンを減圧下に除去し、そして粗製材料をMTBE中に溶解させた。有機相を飽和NaHCO3 (aq) で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。粗製生成物シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30% EtOAc)により精製し、所望の生成物を無色オイルとして提供した(23.53 g; 61%)。
アジ化物を例130と同様に合成した:無色オイル(3.77 g, 25%, 4つの工程)。
対応するアジ化物及びアルキンから例130と同様に題記の化合物を調製し、オフホワイト色固形分を提供した(24 mg, 23%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 2.57 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.50 (t, J = 8.0 Hz, 3H)。C25H24FN8O2のESI MS [M+H]+ 計算値487.2、実測値487.3。
例148: (R)-3-[6-({4-[2-アミノ-6-(3-シアノ-2-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}メチル)-2-ピリジル]-3-メチル吉草酸
例145から得られたメチル3-[6-({4-[2-アミノ-6-(3-シアノ-2-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}メチル)-2-ピリジル]-3-メチルバレエートをキラルHPLC (AD-H; エタノール+ 0.5% DEA/CO2)により分離し、所望のキラルエステルを提供した。エナンチオマー147A (170 mg, 45%)及びエナンチオマー148B (174 mg, 46%)。
例125と同様のエナンチオマーエステル(147A及び148B)の加水分解により、題記の化合物を生じた(例147及び148)。
n-BuLi (ヘキサン中2.5 M、5.4 mL, 13.5 mmol, 1.5 equiv)のEt2O (4.5 mL)中の溶液、N2 下に-78 °Cで2-ブロモ-6-メチルピリジン (1.5 mL, 13.5 mmol, 1.5 equiv)をゆっくりと滴下して加えた。別個のフラスコにおいて、ジブチルスルフィド(2.6 mL, 13.5 mmol, 1.5 equiv)及びCuI (1.3 g, 6.8 mmol, 0.75 equiv)をN2下に合わせ、15分間撹拌し、次いで、Et2O (11.3 mL)中に吸収させ、そして0 °Cに冷却した。15分後に、2-ブロモ-6-メチルピリジンの溶液を、ジブチルスルフィド及びCuIを含むフラスコ中にゆっくりとカニューレ導入した。得られた混合物を0 °Cにて20分間撹拌した。この時点の後に、メチルシアノシクロブチリデンアセテート(1.4 g, 9.0 mmol, 1.0 equiv)のEt2O (9.0 mL)中の溶液を反応混合物に0 Cにて添加した。添加が完了した後に、反応物を室温に温めた。20時間後に、反応混合物を0 Cに冷却し、そして飽和水性NH4Cl (50 mL)の添加によりクエンチした。二相混合物をEtOAc (560 mL)で希釈し、そして分液漏斗に移した。有機相を回収し、そして水性相をEtOAc (2 x 30 mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥しそして真空中で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(1:9 EtOAc:ヘキサン→2:3 EtOAc:ヘキサン)により精製し、メチルシアノ[1-(6-メチル-2-ピリジル)シクロブチル]アセテート(535 mg, 24%収率)を提供した。
メチルシアノ[1-(6-メチル-2-ピリジル)シクロブチル]アセテート(535 mg, 2.2 mmol, 1.0 equiv)及びNaCl (38 mg, 0.65 mmol, 0.3 equiv)のDMSO (2.2 mL, 1.0 M)及びH2O (45 μL)中の溶液を160 °Cに3.5時間加熱した。この後に、反応混合物を室温に冷却し、MTBE (10 mL)及びH2O (10 mL)で希釈した。有機相を回収し、そして水性相をMTBE (2 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(0:1 EtOAc:ヘキサン→2:3 EtOAc:ヘキサン)、[1-(6-メチル-2-ピリジル)シクロブチル]アセトニトリル(161 mg, 39%収率)を提供した。
メチル[1-(6-メチル-2-ピリジル)シクロブチル]アセテート(148 mg, 0.67 mmol, 1.0 equiv)のCH2Cl2 (2.7 mL, 0.25 M)中の溶液に、0 °Cにて3-クロロペル安息香酸 (154.9 mg, 0.67 mmol, 1.0 equiv)を添加した。反応物を室温にゆっくりと温め、次いで、14 時間撹拌した。完了後に、反応物をSiO2 上に直接装填し、そしてカラムクロマトグラフィー(0:1 MeOH:CH2Cl2→1:9 MeOH:CH2Cl2)により精製し、メチル[1-(6-メチル-2-ピリジル)シクロブチル]アセテートN-オキシド(157 mg, 99%収率)を提供した。
メチル{1-[6-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジル]シクロブチル}アセテート(128 mg, 0.55 mmol, 1.0 equiv)のトルエン中の溶液(1.1 mL, 0.5 M)に、ジフェニルホスホリルアジド(141 μL, 0.65 mmol, 1.2 equiv.)を添加し、次いで、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン(98 μL, 0.65 mmol, 1.2 equiv.)を添加した。得られた混合物を60 °Cに4時間加熱した。次いで、反応混合物をSiO2 上に直接装填し、そしてカラムクロマトグラフィー(0:1 EtOAc:ヘキサン→3:7 EtOAc:ヘキサン)により精製し、メチル{1-[6-(アジドメチル)-2-ピリジル]シクロブチル}アセテート(101 mg, 72%収率)を無色オイルとして提供した。
題記の化合物を例130と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.66 - 8.57 (m, 2H), 8.52 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 10.3, 5.5 Hz, 1H)。C25H22N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値467.2、実測値467.3。
CuI (8.57 g, 44.8 mmol, 1.5 equiv)を丸底フラスコに添加し、次いで、Bu2S (13.5 mL, 77.5 mmol, 2.6 equiv)を添加した。次いで、Et2O (70 mL)を添加し、そして溶液を0 °Cに冷却した。別個のフラスコにおいて、nBuLi (Et2O中3.8 M、89.5 mmol, 3.0 equiv)を-78 °Cに冷却した。次いで、ブロモピコリン(10.2 mL, 89.5 mmol, 3.0 equiv)をニートで添加した。得られた混合物を10分間撹拌し、次いで、CuI/Bu2Sを含むフラスコにカニューレで導入した。得られた混合物を20分間 0 °Cで撹拌し、次いで、マイケルアクセプター(5 g, 29.9 mmol, 1.0 equiv)のEt2O(37.5 mL, 0.8 M)中の溶液をカニューレにより添加した。得られた混合物を室温にゆっくりと温めながら20時間撹拌した。20時間後に、反応混合物を0 °Cに冷却し、飽和水性NH4Clでクエンチし、そしてEtOAcで希釈した。空気を反応混合物を通して6時間バブリングした。次いで、反応混合物をEtOAc及びCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O (2x)で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過しそして真空中で濃縮した。粗製残留物をシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→80% ヘキサン/EtOAc→100% EtOAc)により精製し、所望の生成物を無色オイルとして提供した(488 mg, 6%収率)。
エステル(488 mg, 1.88 mmol, 1.0 equiv)及びNaCl (33 mg, 0.56 mmol, 0.3 equiv)のDMSO/H2O (100:1, 3.75 mL, 0.5 M)中の混合物を160 °Cに6 時間加熱した。完了時に、反応混合物を室温に冷却し、そしてH2O 及びEtOAc (1:1, 10 mL)で希釈した。層を分離し、そして混合物をEtOAc (3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過しそして真空中で濃縮した。得られた残留物をさらなる精製なしに工程3で使用した。
工程2において得られた粗製残留物をMeOH (2.04 mL)中3 N HCl中に溶解した。反応混合物を60 °Cで3時間撹拌した。完了時に、反応混合物を室温に冷却し、そして真空中で濃縮した。残留物をCH2Cl2 中に吸収させ、そして飽和水性NaHCO3 溶液(3x)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過しそして真空中で濃縮した。粗製残留物をシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 勾配)により精製し、生成物を提供した(72.8 mg, 2つの工程で16%収率)。
ピリジン (72.8 mg, 0.309 mmol, 1.0 equiv)のCH2Cl2 (0.31 mL, 1 M)中の氷冷された溶液に、mCPBA (89 mg, 0.387 mmol, 1.25 equiv)を添加した。得られた溶液を室温に温め、そして3時間室温にて撹拌した。完了時に、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和水性K2CO3で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過しそして真空中で濃縮した。粗製残留物をさらなる精製なしに工程5で使用した。
工程4で得られた粗製生成物のCH2Cl2 (0.31 mL)中の溶液に、TFAA (0.15mL)を添加した。得られた溶液を40 °Cで8時間撹拌した。TFAエステルへの完全な転化時に、反応混合物を室温に冷却し、そして真空中で濃縮した。粗製残留物をCH2Cl2 (0.31 mL)中で再溶解し、そしてNa2CO3 の水溶液(2M, 0.31 mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。完了時に、反応混合物をCH2Cl2 (3x)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過しそして真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 勾配)により精製し、生成物を提供した(55 mg, 2つの工程で70%収率)。
アルコール(55.0 mg, 0.219 mmol, 1.0 equiv) のPhMe (0.23 mL, 0.9 M)中の室温での溶液に、DPPA (0.06 mL, 0.263 mmol, 1.2 equiv)を添加し、次いで、DBU (0.04 mL, 0.263 mmol, 1.2 equiv)を添加した。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、次いで40 °Cで4時間撹拌した。完了時に、反応混合物を真空中で濃縮し、そして得られた残留物をシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製し、生成物を青白い無色オイルとして提供した(31.6 mg, 52%収率)。
例130と同様に行った。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 - 8.22 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.71 - 5.54 (m, 4H), 4.32 - 4.17 (m, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 3H), 3.10 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.50 - 2.27 (m, 2H); LC-MS 保持時間 2.73 min LC-MS, 方法A, C25H23N8O3のESI MS [M-H+]- 計算値、実測値483.3。
(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)メタノール(75.0 g, 399.0 mmol, 1.0 equiv.)及びイミダゾール(29.9 g, 439 mmol, 1.1 equiv.)をCH2Cl2 (800 ml, 0.5 M)中で合わせ、そしてTBSCl (66.3 g, 439 mmol, 1.1 equiv.)を0 °Cにて溶液に小分けして加え、それで白色沈殿物を即座に形成する。反応物を室温に温め、そして20分間撹拌し、その時点で、出発材料の消費をTLC及びLCMSにより確認した。反応混合物をろ過し、塩化イミダゾリウムを除去し、そして1回のCH2Cl2 (100 ml)で固形分を洗浄した。メタノール(100 ml)をろ液に添加し、そしてそれを薄い、曇った、オイルに濃縮し、そこからより多くの塩を濃縮の間に沈殿させた。この粗製混合物を、750 mlのヘキサン中の15% 酢酸エチルとともにシリカゲルの3-インチプラグを通してろ過した。ろ液を薄いオイルに濃縮した (121.5 g, 100.8%収率)。
ジシクロヘシル(hecyl)アミン (9.08 ml, 9.95 g, 54.9 mmol, 1.3 equiv.) を火炎乾燥した2-つ口500 ml丸底フラスコに入れ、そして100 mlの無水トルエンにより希釈した。得られた溶液を0 °Cに冷却し、そしてn-BuLi (20.76 ml, ヘキサン中2.5 M、1.23 equiv.)を滴下して加え、そして反応物を20分間この温度で撹拌した。イソ酪酸メチル(5.40 ml, 4.80 g, 46.84 mmol, 1.11 equiv.)を、次いで、20〜30分間かけて滴下して加えた。この工程におけるゆっくりとした添加はイソブチレートの自己縮合を回避するために重要である。溶液をさらに30分間撹拌し、その後に、出発ブロモピリジン (12.76 g [約11 ml], 42.2 mmol, 1.0 equiv.)を1分間にわたって添加した。溶液はピリジンの添加時に赤褐色になる。この添加の次に、反応フラスコを空にし、窒素x3でバックフィルした。長い時間(1〜2分)の真空はHartwig prepにより推奨される。この工程の後に、ブロモ(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(I)ダイマー [P(tBu)3Pd(μ-Br)]2 を窒素流下に添加し(24.8 mg, 0.032 mmol, .00076 equiv.)、その後に、反応物をシールし、室温に温め、そして1時間撹拌した。この時点で、触媒の追加の装填物を添加し(27.6 mg, .036 mmol, .00084 equiv.)、そして反応物をさらに4時間撹拌した。出発臭化物の不完全転化があり、触媒のさらなる装填物(27.6 mg)を添加し、そして反応物を一晩撹拌した。さらに14時間後に不完全転化であった。反応物をメチルtert-ブチルエーテル(100 ml)で希釈することによりクエンチし、次いで、1.0 Nの水性HCl (70 ml)を滴下して加えた。得られた固形分をろ過し、そして得られた二相溶液から水性相を除去した。有機層を飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。粗製反応オイルをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し(5〜20% 酢酸エチル/ヘキサン)、淡黄色オイルを生じた(9.64 g, 29.85 mmol, 71%収率)。
注意:より大きい規模で(約100 mmol)、イソ酪酸メチルの滴下添加を滴下漏斗を用いて行う。このスケールでのニートのイソブチレートの添加は混乱させた。というのは、滴下漏斗の最も遅い添加速度はこの関係では速すぎた。イソブチレートの速すぎる添加は(下記の)副生成物Aの生成をもたらし、それはLiBH4 還元工程の後にカラムクロマトグラフィーによってのみ分離することができた。
ピリジルエステル出発材料(9.64 g, 29.85 mmol, 1.0 equiv)を60 mlの無水THF (0.5M)に入れ、そして0 °Cに冷却した。リチウムボロヒドリド(57.7 ml, THF中2.0 M 、115.4 mmol, 4 equiv)を添加漏斗により滴下して加え、その後、反応物を室温に温め、次いで、45 °Cに6 時間加熱した。反応の完了時に、反応物を0 °Cに冷却し、そして飽和水性NH4Clの滴下添加によりクエンチした。塩生成が反応混合物の撹拌を妨げるときに、水を間欠的に添加した。残りのボロヒドリドを完全にクエンチしたときに、反応物を水で希釈し、塩を完全に溶解し、そして反応物を2回酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。粗製生成物オイルをシリカカラム上に湿潤充填し、5〜20% 酢酸エチル/ヘキサン勾配でクロマトグラフィー処理した。7.2グラムの透明オイルを分離した。
アルコール出発材料(11.5 g, 38.8 mmol, 1.0 equiv.)にCH2Cl2 (155 ml, 0.25 M)中で室温にてデスマーチンペリオジナン(18.16 g, 42.68 mmol, 1.1 equiv.)を添加した。反応は15分後に完了した。完了時に、反応物を0 °C に冷却し、そして200 mlの飽和重炭酸ナトリウム及び飽和チオ硫酸ナトリウムの1:1 混合物をゆっくりと反応混合物に添加した。25 °Cに温めたときに、重炭酸塩のプロトン化によるマイルドなガス発生を起こし−このガス発生は有意な量の酢酸副生成物がクエンチされる前に反応混合物が激しく振とうされるならば起こる。酢酸の完全な中和時に、有機層は分離され、そして水性層は別の部分のCH2Cl2で1回洗浄した。合わせた有機相を飽和NaHCO3で1回、水で1回、塩水で1回洗浄し、そして濃縮した。濃縮時に、粗製反応オイル中に塩を生成する。それをヘキサン中20% 酢酸エチル溶液とともに短シリカプラグを通してろ過し、濃縮して、淡黄色オイルとした(10.88 g, 96%収率)。
トリエチルホスホノアセテート(4.15 ml, 4.69 g, 20.9 mmol, 1.1 equiv.)をTHF (69 ml, 0.3 M)中に入れ、そして0 °Cに冷却した。NaH (836 mg, 20.9 mmol, 1.1 equiv., 鉱油中60%)を小分けして注意深く、得られた溶液に添加し、そして混合物を5分間撹拌し、ホスホノアセテートの脱プロトン化を完了させた。次いで、出発アルデヒド (5.59 g, 19.0 mmol) をTHF中の溶液 (19 ml, 1.0 M)として添加した。反応混合物を室温に温めさせ、そして一晩撹拌した(約14h)。反応の完了時に、反応物をセライト上で直接濃縮させ、そしてシリカゲルでカラム処理した(0〜20% 酢酸エチル/ヘキサン)。6.91 gの透明オイルを分離した(100%収率)。
炭素上パラジウム(10 wt%, 689 mg, 10 wt% equiv.)を、スターバーを備えた100-mlフラスコに入れた。フラスコの内を空にし、窒素ガスで3回再充填し、その後に、出発材料(6.89 g, 19.0 mmol)をメタノールの溶液として添加した(0.5M, 38 ml)。溶液を水素ガスで10分間スパージし、次いで、室温にてH2 雰囲気下で4時間撹拌した。反応をLCMS (SM イオンm/z 364, 生成物m/z 366)によりモニターした。LCMSによる新たなピーク又はTLCによる新たなスポットは観察されず、そのため、LCMS又はHNMRは反応の進行をモニターするために必要である。出発材料の完全な消費時に、反応物をシリカゲルの短プラグを通し、次いで、メタノール:CH2Cl2の1:1溶液で濯ぎ、次いで、濃縮し、そして次の工程にさらなる精製なしに送った。出発材料(6.94 g, 19.0 mmol, 1.0 equiv.)をTHF 中に溶解させた(19 ml, 1.0 M)。得られた溶液を0 °Cに冷却し、そしてテトラブチルアンモニウムフルオリド(19.0 ml, THF中1.0 M、1.0 equiv.)を添加した。反応物を室温に温め、そしてこの転化を15分以内に完了した。反応混合物をセライト上に直接装填し、そしてカラム処理し(0〜50% 酢酸エチル/ヘキサン)、4.46グラムの透明なオイル (94%収率、2工程)を生じさせた。
出発アルコール (4.46 g, 17.77 mmol, 1.0 equiv.)をトルエン中に溶解した(23.3 ml, 0.8 M)。この溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(4.62 ml, 5.87 g, 21.32 mmol, 1.2 equiv.)を添加し、次いでDBU (3.21 ml, 3.25 g, 21.32 mmol, 1.2 equiv.)を添加した。得られた溶液はDBUの完全な添加の数秒後に即座に曇り、わずかな発熱を伴った。この発熱は小規模で許容可能であるが、より大規模で安全上の懸念がありうる− DPPA及びDBUのより大規模での添加の前に反応混合物を0 °Cまで冷却することが推奨される。反応物を室温にて14時間撹拌させ、その時点で、反応はピリジルホスフェートエステルの完全な消費時に完全と認めた。反応物を酢酸エチルと水との間に分離した。有機物を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗製反応混合物をシリカゲル上でカラム処理し(10% 酢酸エチル/ヘキサン、均一濃度)、4.77 gの生成物アジ化物を透明な薄いオイルとして提供した(97%収率)。
丸底フラスコにアジ化物(414 mg, 1.5 mmol)、アルキン(375 mg, 1.5 mmol)、CuSO4.5H2O (19 mg, 5 %mol)及びアスコルビン酸ナトリウム(59 mg, 20%mol)を装填した。tert-ブタノール及び水の2:1混合物 (mL)を添加し、そして得られた混合物を65Cに加熱した。LCMSにより判断して出発材料の完全な消費(2時間)の後に、混合物をシリカカラム上に直接装填し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 0〜100%)により精製し、所望の付加物を97%収率で黄色の薄い固形分として提供した(750 mg)。工程aからのエステル(750 mg, 1. 46 mmol)をTHF (8 mL)中に溶解させ、そして得られた溶液を激しく撹拌した。水酸化リチウムの溶液 (1M, 3.0 mL)を次いで添加し、出発エステルの完全な消費まで(12 時間)、混合物を35°Cで激しく撹拌した。媒体を室温に冷却し、そして過剰の酢酸(0.6 mL)を添加して、反応混合物をクエンチした。10分間の撹拌後に、シリカ(15 grams)を添加しそして反応物を乾燥まで蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/酢酸エチル0.1% 酢酸0〜100%)により精製し、所望の酸を73%収率で白色固形分として提供した(530 mg)。 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.16 (s, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.23 (brs, 2H), 5.83 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.85 (brs, 4H), 1.34 (s, 6H)。C26H26N8O3のESI MS [M+H]+ 計算値499.2、実測値499.3。
例165: 4-[6-({4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}メチル)-2-ピリジル]シクロヘキサンカルボン酸
2-ブロモ-6-({[ジメチル(2-メチル-2-プロパニル)シリル]オキシ}メチル)ピリジン(1.1 g, 3.6 mmol, 1.0 equiv)、4-エトキシカルボニル-1-シクロヘキセニルボロン酸 (1.0 g, 3.6 mmol, 1.0 equiv)及びK2CO3 (1.2 g, 10.7 mmol, 3.0 equiv)の9:1 ジオキサン/H2O中の溶液(18 mL, 0.2 M)をN2 で10分間スパージした。この後に、Pd(PPh3)4 (206 mg, 0.18 mmol, 0.05 equiv)を添加し、そして反応混合物を90 °Cに22時間加熱した。この後に、反応混合物をEtOAc (40 mL)で希釈し、分液漏斗に移し、そしてH2O (40 mL)で洗浄した。有機相を回収しそして水性相をEtOAc (2 x 40 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥しそして真空中で濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー(0:1 EtOAc:ヘキサン→3:17 EtOAc:ヘキサン)により精製し、題記の化合物を無色オイルとして提供した(590 mg, 44%収率)。
上記の生成物(590 mg, 1.6 mmol, 1.0 equiv)のエタノール中に溶液(5.2 mL, 0.3 M) をN2 で5分間スパージし、次いで、PtO2 (36 mg, 0.16 mmol, 0.1 equiv)を添加した。懸濁液をH2 雰囲気(バルーン)下に4時間水素化した。完了後に、反応混合物をセライト上でろ過し、フィルターケークをEtOH (2 x 10 mL)で洗浄し、そしてろ液を真空中で濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー(0:1 EtOAc:ヘキサン→1:9 EtOAc:ヘキサン)により精製し、生成物を無色オイルとして提供した(270 mg, 46%収率)。
工程2からのTBS保護化合物(270 mg, 0.71 mmol, 1.0 equiv)をTHF中の1.0 M TBAF (1.4 mL, 1.4 mmol, 2.0 equiv) に吸収させ、そして溶液を室温にて30分間撹拌した。反応混合物を、次いで、SiO2 上に直接装填し、そしてカラムクロマトグラフィー(1:1 EtOAc:ヘキサン→1:0 EtOAc:ヘキサン)により精製し、エチル4-[6-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジル]シクロヘキサンカルボキシレート (156 mg, 83%収率)を黄色オイルとして提供した。
エチル4-[6-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジル]シクロヘキサンカルボキシレート (156 mg, 0.59 mmol, 1.0 equiv)のトルエン中の溶液(1.2 mL, 0.5 M)にジフェニルホスホリルアジド(150 μL, 0.71 mmol, 1.2 equiv.)を添加し、次いで、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン(110 μL, 0.71 mmol, 1.2 equiv.)を添加した。得られた混合物を60 °Cに4時間加熱した。次いで、反応混合物をSiO2 上に直接装填し、そしてカラムクロマトグラフィー(1:9 EtOAc:ヘキサン→3:7 EtOAc:ヘキサン)により精製し、エチル4-[6-(アジドメチル)-2-ピリジル]シクロヘキサンカルボキシレートを黄色オイルとして提供した (120 mg, 71%収率)。
目標化合物を例125と同様に調製し、そしてシス/トランス異性体を逆相HPLCにより分離した。第一の溶離された化合物をトランス異性体として、そして第二の溶離された化合物をシス異性体として裁量的に割り当てた。
シクロヘキシルカルボン酸誘導体(950 mg, 5.1 mmol)の10 mL CH2Cl2 中の溶液に、塩化オキサル(0.48 mL, 5.61 mmol)を滴下して加え、次いでDMFを一滴加えた。反応混合物を室温にて10時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、そして粗製酸塩化物をアシル化反応において使用した。別個のフラスコにおいて、2.5M nBuLi (2.8 mL, 6.96 mmol)を滴下して、ブロモピリジン誘導体(2.0 g 6.63 mmol)の22 mL THF中の冷たい-78 °Cの溶液に加え、そして15分間撹拌した。次いで、CuCN (653.5 mg, 7.3 mmol)及びLiCl (619 mg, 14.6 mmol)の7 mL THF中の溶液を添加し、そして15分間撹拌した。この反応混合物に、上記で調製した酸塩化物の5 mL THF溶液を-78 °Cにて滴下して加えた。次いで、反応物を徐々に3時間にわたって周囲温度に温めた。反応物をNH4Clでクエンチし、そして水性層をEtOAc (2x30 mL)で抽出した。プールされた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮しそしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を生じさせた(500 mg, 25%)。
乾燥したバイアルにおいて、KOtBu (172 mg, 1.53 mmol)を3.5 mLの乾燥THF中に懸濁させた。懸濁液を0 °Cに冷却し、そしてメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(548 mg, 1.53 mmol)を添加した。反応物を室温にて1時間撹拌した。上記の黄色反応混合物に、工程1から得られた1 mL THF溶液ケトン(500 mg, 1.3 mmol)を0 °Cにて添加した。次いで、反応物を徐々に2時間にわたって周囲温度に温めた。反応物を飽和NaHCO3 でクエンチし、そして水性層をEtOAc (2x30 mL)で抽出した。プールされた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を生成した(276 mg, 55%)。
工程2からのアルケン(276 mg, 0.7 mmol)をMeOH中に溶解し、そして2-滴のHOAcを添加した。溶液をN2 でフラッシュし、そしてPtO2 (16 mg, 0.07 mmol)を添加した。反応バイアルをシールし、H2 でパージし、そして室温にて1 atmのH2 圧力下に1時間撹拌した。Pt-触媒をろ過により除去し、そして溶媒を減圧下に除去した。粗製材料を3 mL のTHFに再溶解し、そして0.8 mLの 1M TBAFを添加した。3時間後に、溶媒を減圧下に除去し、そして粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望のアルコールを得た(126 mg, 2つの工程で70 %)。
工程3の生成物(133 mg, 0.5 mmol)、DPPA (0.13 mL, 0.58 mmol)のClCH2CH2Cl (1 mL) 中の混合物に、DBU (0.087 mL, 0.58 mmol)を添加した。反応混合物を50 °Cにて12 時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、そして混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望のアジ化物を無色オイルとして提供した(124 mg; 82%)。
例125と同様に題記の化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 - 11.82 (m, 1H), 8.70 - 8.63 (m, 1H), 8.59 - 8.51 (m, 1H), 8.44 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 2.57 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 1H), 1.82 (t, J = 16.0 Hz, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.32 - 1.01 (m, 5H), 0.98 - 0.72 (m, 2H)。C28H28N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値509.2、実測値509.3。
例168: メチル 4-{(S)-1-[6-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジル]エチル}シクロヘキサンカルボキシレート
2種のエナンチオマーをキラルAD-H カラム(L = 250 mm, ID = 30 mm、粒子サイズ5 μm)を用いることにより分離した。移動相: MeOH/CO2。流速(g/min): 80。共溶媒流速(mL/min): 10.4。エナンチオマー1: 収率= 37%; ee = 98%; エナンチオマー2: 収率= 38%; ee = 99%。完全な立体化学構造を裁量的に割り当てた。
ブロモピリジン誘導体(2.22 g, 7.3 mmol)を THF (7.3 ml)中に溶解し、そして-78 °Cに冷却したn-BuLiの溶液(ヘキサン中2.5 M, 3.52 ml, 8.8 mmol)に滴下して加えた。30分間の撹拌後に、トリメチルボレート(0.68 ml, 8.8 mmol)を添加し、反応物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。得られた溶液を濃縮し、さらなる精製なしに使用した。
工程1からの粗製生成物(7.3 mmol)をトルエン(3.0 ml)中に溶解した。トリフレート誘導体(200 mg, 0.73 mmol)を添加し、そして溶液を窒素で2分間のスパージングにより脱気した。Pd(PPh3)4 (13.0 mg, 0.011 mmol)及びNa2CO3 (2M aq., 0.44 ml, 0.88 mmol)を添加し、そして反応物を窒素下にシールし、そして75 °Cに2時間加熱した。次いで、反応物を濃縮し、そしてさらなる精製なしに使用した。
工程2からの粗製生成物(7.4 mmol)をTHF (7.4 ml)中に溶解し、そしてTBAF (THF中1.0 M, 7.4 ml, 7.4 mmol)を25 °Cで添加した。反応物を5時間撹拌し、セライト上で濃縮し、そしてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン10%〜20%)により精製した。収量: 253 mg (14%, 3つの工程)。
工程3において分離されたベンジル系アルコール(294 mg, 1.19 mmol)をPtO2 (27 mg, 0.12 mmol)とメタノール (12 ml)中で合わせ、そして得られた溶液を水素で5分間スパージした。反応物をシールし、3時間激しく撹拌した。反応溶液をセライト上で濃縮し、そして粗製材料をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン10% 〜50%)により精製した。収量: 198 mg, (67%)。
工程4からのベンジルアルコール生成物(198.2 mg, 0.80 mmol)をトルエン (1.0 ml) 中で溶解し、そして0 °Cに冷却し、その後に、DPPA (0.21 ml, 0.96 mmol)及びDBU (0.15 ml, 0.96 mmol)を逐次的に添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。完了後に、反応物を酢酸エチルと水との間で分離し、有機層を回収し、そしてセライト上で濃縮した。得られた粗製材料をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン勾配0%〜20%)により精製した。収量: 207 mg (95%)。
シクロ付加及び加水分解反応を例125と同様に行い、題記の化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 0.5H) 8.70 (s, 0.5H), 8.44-8.39 (m, 1H), 8.29-8.23 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.77-7.55 (m, 3H), 7.31-7.21 (m, 2H), 5.76 (brs, 0.5H), 5.70-5.57 (m, 2H), 5.37 (brs, 1H), 3.64-3.51 (m, 2H), 3.26 (ddd, J = 7.1, 7.1 7.1 Hz, 0.5H), 2.90 (ddd, J = 9.3, 9.3, 9.3 Hz, 0.5H), 2.36-1.75 (m, 5H)。C25H22N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値467.2、実測値467.3。
ボロネート(830 mg, 1.95 mmol)、ビニルトリフレート(位置異性体の1:1混合物、432 mg, 1.5 mmol)、パラジウムテトラキス(69 mg, 4 mol%)の脱気したトルエン(4.5 mL)及び炭酸ナトリウム (2 M, 1.2 mL)中の混合物を75 °Cに2時間加熱した。通常のワークアップ及びシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 100:0〜80:20)の後に、カップリングされた生成物を得た(366 mg, 68%)。生成物(366 mg, 1.0 mmol)をTHF (2 mL)中に溶解し、そして酢酸(10 μL)を添加し、次いで、TBAF (THF中1 M, 1.2 mL)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌し、そして通常のワークアップ後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 90:10〜50:50)により精製し、第一級アルコールを提供した(171 mg, 69%)。
アルケン混合物(170 mg, 0.69 mmol)を脱気されたEtOH (2 mL)及びAcOH (30 μL) 中に吸収させた。PtO2 (5 mg)を添加し、そして懸濁液をH2の雰囲気に配置した。室温で4時間後に、混合物をセライト上でろ過し、乾燥まで蒸発させ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 90:10〜50:50)により精製し、還元されたシクロペンタン(77 mg, 45%)を提供した。アジ化工程を例79に従って行い、所望のアジ化物誘導体(82 mg, 96%)を提供した。
シクロ付加及び加水分解反応を例125と同様に行い、題記の化合物をジアステレオ異性体の95:5混合物として提供した。非主要異性体はここに記載しない。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.50 (brs, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.45 - 3.27 (m, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 1H), 2.44 - 2.18 (m, 2H), 2.17 - 1.94 (m, 4H)。C25H22N8O2のMS [M+H]+ 計算値467.2、実測値467.3。
n-BuLi (ヘキサン中2.5M, 1.2 mL, 3 mmol)を-78 °Cの臭化物(903 mg, 3 mmol)の THF (5 mL)中に溶液に添加した。得られた混合物を-78 °Cで30 分間撹拌し、その後、ケトンの溶液(460 μL, 3 mmol)を添加した。さらに1時間後に、反応物をNH4Cl(sat.)でクエンチした。シリカゲル上のクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:5〜85:15)により第三級アルコールを提供した(680 mg, 60%)。
この工程を例172に従って行い、標的とするアジ化物を提供した(281 mg, 94%)。
シクロ付加を例1 の工程6と同様に行い、そして例125と同様の次の加水分解によりジアステレオ異性体の3:1混合物を生じた。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.79 (s, 0.25H, 非主要ジア), 8.65 (s, 0.75H, 主要ジア), 8.57 (s, 1H), 8.53 - 8.46 (m, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 0.25H, 非主要ジア), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 0.75H, 主要ジア), 6.52 (brs, 0.5H, 非主要ジア), 6.32 (brs, 1.5H, 主要ジア), 5.85 (s, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 0.25H, 非主要ジア), 3.18 - 3.08 (m, 0.75H, 主要ジア), 2.64 - 2.10 (m, 5H), 2.07 - 2.03 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 1H)。C25H22N8O3のMS [M+H]+ 計算値483.2、実測値483.3。
n-BuLi (ヘキサン中の2.5M, 2.1 mL, 5.5 mmol)を、臭化物(1.5 g, 5 mmol)のTHF (10 mL)中の-78 °Cの溶液に添加した。得られた混合物を-78 °Cで30分間で撹拌し、その後に、ケトン(996 mg, 5 mmol)のTHF (5 mL)中の溶液を滴下して加えた。さらに1時間後に、反応物をNH4Cl(sat.)でクエンチした。シリカゲル上のクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:5〜80:20)により第三級アルコール(1.3 g, 62%)を提供した。
この工程を例172に従って行い、標的とされるアジ化物を提供した(790 mg, 87%)。
アルキン(66 mg, 0.3 mmol)及びアジ化物(100 mg, 0.3 mmol)のtBuOH/H2O (2/1, 1 mL)中の混合物にCuSO4 (2.4 mg)及びアスコルビン酸ナトリウム(12 mg)を添加した。得られた混合物を60°Cで3時間撹拌した。粗製混合物をシリカ上に直接装填し、そしてカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 100:0〜0:100)により精製し、シクロ付加物(160 mg, 96%)を提供した。Boc 保護アミン (78 mg)をTFA (0.2 mL)中に吸収させ、そして室温にて30分間撹拌した。揮発分の蒸発により、アミンTFA塩を生じた(77 mg, 定量的)。
アミンTFA塩(77 mg)をTHF (1 mL)中に溶解させ、そしてトリエチルアミン (0. 3mL) を添加し、次いで、エチルブロモアセテート(60 μL)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:5〜60:40)により精製し、アルキル化アミン (74 mg, 定量的)を得た。このように得られたエステル(65 mg)をTHF (1.5 mL)中で溶解させ、そしてLiOH (1M, 0.4 mL)を添加した。40°Cで3時間激しく撹拌した後に、反応物を酢酸(0.2 mL)の添加によりクエンチし、そして粗製物をシリカ上に直接送り、カラム精製(CH2Cl2/MeOH 100:0〜70:30)を行い、目標とした酸を得た(70 mg, 98%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (brs, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.18 - 2.90 (m, 4H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.60 (d, J = 13.7 Hz, 2H)。C26H25N9O3のMS [M+H]+ 計算値512.5、実測値512.3。
アミノピリジン (604 mg, 4.06 mmol)及びイミダゾール(332.3 mg, 4.88 mmol)の塩化メチレン(8 ml)中の溶液に、TBSCl (736.9 mg, 4.88 mmol)を添加した。反応を室温にて3時間を撹拌した。反応物をろ過し、そしてセライト上で濃縮し、そして得られた粗製材料をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン勾配20〜40%)により精製した。得られた白色結晶固形分を次の工程に吸収させ、100%収率と思われた。
工程1からの粗製TBS保護生成物(4.06 mmol)を、圧力解放セプタムを備えたバイアル中に入れ、それにK2CO3 (673 mg, 4.87 mmol)及びアセトン (3.2 ml)を添加した。メチルブロモアセテート(384 μl, 4.06 mmol)を添加し、そして溶液を20時間加熱還流した。メチルブロモアセテート(192 μl, 2.03 mmol)の追加の部分を添加し、そして反応物をさらに22時間加熱した。完了時に、反応物を酢酸エチルと飽和NaHCO3との間で分割し、水性層を酢酸エチルで3回抽出し、そして合わせた有機層を塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。得られた溶液をセライト上で濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン勾配0%〜10%)により精製した。収量: 100.1 mg (8%, 2つの工程)。
工程2からのアリールグリシン生成物(100.1 mg, 0.32 mmol)をTHF (0.33 ml)中に溶解させ、そして0 °Cに冷却した。TBAF (THF中1.0 M, 0.33 ml)を1回で添加し、そして溶液を室温に1時間で温めた。飽和NaHCO3 を次いで添加し、そして反応物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮しそしてさらなる精製なしに次の工程に送った。
工程3からの粗製アルコール生成物(0.32 mmol)を塩化メチレン(0.4 ml)中に溶解させ、そして0 °Cに冷却した。DPPA (84.5 μl, 0.39 mmol)及びDBU (58.8 μl, 0.39 mmol)を順次に添加し、そして反応物を室温に温め、そして3時間撹拌した。得られた溶液をセライト上で濃縮し、そしてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン勾配0%〜30%)により精製した。収量: 37.2 mg, (52%, 2つの工程)。
シクロ付加及び加水分解反応を例125と同様に行い、題記の化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz), 7.44 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.93 (s, 2H)。C21H17N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値428.2、実測値428.2。
出発アミノピリジン誘導体(520 mg, 4.2 mmol)をアセトン (8.4 ml)中に溶解した。1,1,1-トリクロロ-2-メチル-2-プロパノール半水和物(1.17 g, 6.3 mmol)を添加し、そして溶液を0 °Cに冷却した。粉末KOH (939 mg, 16.8 mmol)を冷たい溶液に添加し、そして反応物を1時間 0 °Cにて撹拌し、そして室温にて16時間、一晩にわたって撹拌した。反応物を2 mlのAcOHでクエンチし、濃縮しそしてメタノール中で再構成した。溶液をろ過し、セライト上で濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン勾配0%〜10%)により黄色オイルとして精製した。
得られたカルボン酸 (457 mg, 1.41 mmol)を塩化メチレン(5.6 ml)及びメタノール (1.4 ml)に吸収させ、そして0 °Cに冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン(1.75 ml, 3.5 mmol)を冷たい溶液に滴下して加えた。添加の完了時に、AcOHでクエンチし、濃縮しそして塩化メチレン中で再溶解し、その後、セライト上で濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン勾配5%〜10%)により精製した。
工程2からのカルボキシレートエステル(206 mg, 0.61 mmol)をTHF (6.1 ml)中に溶解させ、そして0 °Cに冷却した。TBAF (THF中1.0M, 0.61 ml, 0.61 mmol)を0 °Cにて添加し、そして反応物を室温に温めた。1時間撹拌した後に、反応物を飽和NaHCO3でクエンチし、そして酢酸エチルとH2Oとの間で分割した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。得られた生成物をさらなる精製なしに次の工程に送った。
工程3からのベンジルアルコール(136 mg, 0.61 mmol)を塩化メチレン(6.1 ml)中に溶解し、そして0 °Cに冷却した。DPPA (158 μl, 0.72 mmol)及びDBU (110 μl, 0.72 mmol)を順次に添加し、そして反応物を40 °Cに温めた。24時間後に、反応物をセライト上で濃縮し、そしてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン勾配 0%〜30%)により精製した。
シクロ付加及び加水分解反応を例125と同様に行い、題記の化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H, 1.49 (s, 6H)。C23H21N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値456.2、実測値456.3。
臭化物(2.33 g, 7.75 mmol)及びアミン (2.0 g, 15.5 mmol)の混合物をCuI (296 mg, 20 mol%)及びK2CO3 (2.14 g, 15.5 mmol)とともにDMF (7.8 mL)に吸収させた。得られた混合物を2時間 90 °Cで撹拌し、次いで、室温に冷却し、その時点で、ヨウ化メチル(965 μL, 15.5 mmol)を添加した。混合物をさらに2時間撹拌した。通常のワークアップ (H2O/EtOAc)の後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 90:10〜80:20)により精製し、カップリングされた生成物を得た(1.65 g, 61%)。
アジ化誘導体を上記のアルコール誘導体(380mg, 1.6 mmol)を用いて例1の工程5と同様に合成した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 100:0〜85:15)による精製により生成物を得た(330 mg, 79%)。
(S)-1-[6-({4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}メチル)-2-ピリジル]-2-ピロリジンカルボキシレートを例1の工程6と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.46 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.26 (brs, 2H), 4.54 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 2.41 - 2.08 (m, 3H)。C25H23N9O2のMS [M+H]+ 計算値482.2、実測値482.3。
(S)-1-[6-({4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}メチル)-2-ピリジル]-2-ピロリジンカルボキシレート (80 mg, 0.17 mmol)のTHF (1 mL)中の溶液に、LiOHの水溶液(0.35 mL, 1M)を添加した。得られた混合物を室温にて一晩激しく撹拌した。次いで、酢酸(過剰)の添加によりクエンチし、そしてシリカ上で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 100:0〜90:10)により精製し、目標とする酸を提供した(40 mg, 52%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (brs, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.53 - 3.30 (m, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 3H)。C24H21N9O2のMS [M+H]+ 計算値468.2、実測値468.3。
アミン(690 mg, 6 mmol)、臭化物(1.51 g, 5 mmol)、Cs2CO3 (2.44 g, 7.5 mmol)、BrettPhosPd G3 (180 mg, 4 mol%)及びBrettPhos (107 mg, 4 mol%)の脱気されたtBuOH (12 mL)中の混合物を100°Cで一晩撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、そしてDMF (3 mL)、次いで、MeI (373 μL, 6 mmol)を添加した。得られた混合物をさらに4時間撹拌した。通常のワークアップ及びシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:5〜85:15)の後に、カップリングされた生成物を提供した(180 mg, 10%)。
アジ化物誘導体を上記のアルコールを用いて例1の工程5と同様に合成した(90 mg, 68%)。
メチル1-[6-({4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}メチル)-2-ピリジル]-3-アゼチジンカルボキシレートを例1の工程6と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd. J = 7.8 , 7.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.26 - 4.11 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.65 - 3.48 (m, 1H)。C24H21N9O2のMS [M+H]+ 計算値468.2、実測値: 468.2。
メチル1-[6-({4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}メチル)-2-ピリジル]-3-アゼチジンカルボキシレートをLiOHを用いて加水分解し、題記の化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 7.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 3H), 4.06 (dd, J = 8.4, 5.8 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 8.4, 5.8 Hz, 2H), 3.48 (tt, J = 8.4, 5.8 Hz, 2H)。C23H19N9O2のMS [M+H]+ 計算値454.2、実測値: 454.3。
ブロモピリジン誘導体(1.51 g, 5.00 mmol)及びメチルピペリジン-3-カルボキシレート (1.07 g, 7.50 mmol)のトルエン (2.5 mL)の混合物を110 °Cにて14時間撹拌した。混合物を冷却し、飽和NaHCO3 を添加し、そして混合物を酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜5% MeOH)により精製し、所望の生成物を透明オイルとして提供した(481 mg; 26%)。
工程1の生成物(481 mg, 1.32 mmol)のTHF (2.9 mL)中の溶液に、0 °CにてTBAF (1.45 mL, 1.45 mmol, THF中1 M)を滴下して加えた。混合物を0 °Cで15分間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10% MeOH)により精製し、所望の生成物を提供した。
CH2Cl2 (1.3 mL)中の工程2の生成物及びDPPA (341 μL, 1.58 mmol)の溶液に、DBU (236 μL, 1.58 mmol)を添加した。混合物を40 °Cで14時間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜5% MeOH)により精製し、所望の生成物を無色オイルとして提供した(144 mg; 40%, 2つの工程)。
生成物を例125と同様に合成した:黄色固形分(12 mg, 8%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.27 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.07 - 2.86 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.71 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.32 (m, 1H)。C25H24N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値482.2、実測値482.3。
アジ化物を例188と同様に合成した: 無色オイル(154 mg, 11%, 3つの工程)。
生成物を例125と同様に合成した: 黄色固形分(12 mg, 19%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.15 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 1.82 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.46 (q, J = 11.4 Hz, 2H)。C25H24N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値482.2、実測値482.3。
窒素雰囲気下に、ブロモピリジン誘導体(3.02 g, 10.0 mmol)、ピエコリン酸(2.58 g, 20.0 mmol)、ヨウ化銅 (I)(380 mg, 2.00 mmol)、K2CO3 (2.74 g, 20.0 mmol)及びDMF (10 mL)の混合物を110 °Cで1時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ヨウ化メチルを滴下して加え、そして混合物を室温にて14時間撹拌した。酢酸エチル (100 mL)を添加し、有機相を塩水で洗浄し(4 x 75 mL)、そしてNa2SO4上で乾燥させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜5% MeOH)により精製し、所望の生成物を透明オイルとして提供した(778 mg; 21%)。
アジ化物を例188と同様に合成した:無色オイル(354 mg, 60% (2つの工程))。
生成物を例125と同様に合成した:黄色固形分(40 mg, 28%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.02 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.81 - 1.53 (m, 3H), 1.52 - 1.35 (m, 1H), 1.33 - 1.18 (m, 1H)。C25H24N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値482.2、実測値482.3。
ブロモピリジン誘導体(1.88 g, 10.0 mmol)、メチル4-ピペリジニルアセテート(1.57 g, 10.0 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (2.61 mL, 15.0 mmol)及びトルエンの混合物を110 °Cにて2日間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10% MeOH)により精製し、所望の生成物を提供し、それを次の工程で直接的に使用した。
アジ化物を例188と同様に合成し、生成物を黄色オイルとして得た(284 mg, 10%, 2つの工程)。
生成物を例125と同様に合成した:白色固形分(92 mg, 62%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.23 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 12.8, 2.6 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.68 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.11 (q, J = 12.8, 11.8 Hz, 2H)。C26H26N9OのESI MS [M+H]+ 計算値496.2、実測値496.4。
ブロモピリジン(3.0 g, 16.0 mmol)、1-Boc-ピペラジン(2.48 g, 13.3 mmol)のトルエン(32 ml)中の溶液に、KOtBu (2.24 g, 20.0 mmol)を添加し、次いで、ラセミBINAP (165.6 mg, 0.266 mmol)及びPd(OAc)2 (29.9 mg, .133 mmol)を添加した。溶液を窒素で1分間スパージし、シールし、そして90 °Cに2.5時間加熱した。反応溶液をセライト上で濃縮し、そしてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー (酢酸エチル/[1:1 ヘキサン:CH2Cl2]勾配10%〜50%)により精製した。
得られたベンジルアルコール(1.0 g, 3.4 mmol)をトルエン(4.3 ml)中に溶解し、そして0 °Cに冷却し、その後に、DPPA (0.89 ml, 4.1 mmol)及びDBU (0.62 ml, 4.1 mmol)を順次に添加した。反応を35 °Cに温め、そして16時間撹拌した。完了時に、反応を酢酸エチルと水との間で分割し、有機層を回収しそしてセライト上で濃縮した。得られた粗製材料をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(ヘキサン中5% 酢酸エチル)。
得られたベンジルアジ化物(79.5 mg, 0.25 mmol)、アリールアルキン(55.1 mg, 0.25 mmol)、CuSO4 五水和物(6.2 mg, 0.025 mmol)及びアスコルビン酸ナトリウム(10 mg, 0.05 mmol)を2:1 t-BuOH/H2O (1.0 ml)及び塩化メチレン(0.5 ml)中で混合した。反応を60 °Cで1時間加熱し、次いで、セライト上で濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/[1:1 ヘキサン:CH2Cl2]勾配0%〜100%)により精製した。
工程3からの生成物(127.7 mg, 0.24 mmol)を塩化メチレン (1.2 ml) 中に溶解し、そして0 °Cに冷却し、その後、TFA (1.2 ml)を滴下して加えた。溶液を冷却浴から取り出し、そして2.5時間の撹拌にわたって室温に温めた。得られた溶液を濃縮し、そしてさらなる精製なしに次の反応に吸収させた。
トリフルオロアセテート塩生成物(130.9 mg, 0.24 mmol)をTHF (0.3 ml)中に溶解し、そしてトリエチルアミン (0.198 ml, 1.42 mmol)を溶液に添加した。2時間の撹拌の後に、反応物を飽和NaHCO3 と酢酸エチルとの間で分割した。有機相を回収し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてセライト上で濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン0.5%〜5%)により精製した。
メチルエステル(93.7 mg, 0.18 mmol)のTHF (0.9 ml)中の溶液に、LiOH (aq., 3M, 0.061 ml)を室温にて添加した。反応物を16時間撹拌し、次いで、乾燥まで濃縮した。得られた固形分を1 mlのH2O中で再構成し、そして1N HCl (0.368 ml)を添加した。得られた溶液を10分間撹拌し、その後、それを凍結し、そして凍結乾燥し、題記の化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 7.3 Hz, 1H), 6.94 (brs, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.44 (brs, 8H)。C25H24N10O2のESI MS [M+H]+ 計算値497.2、実測値497.3。
ジクロロメチル-ピリジン誘導体(1.0 g, 4.7 mmol) 及びピロリジン3-メチルカルボキシレートのHCl塩の10 mL DMF中の混合物に、K2CO3 (2.6 g, 18.4 mmol)を添加した。反応物を90 °Cで10時間加熱した。反応物を室温に冷却した後に、固形分をろ過し、そして粗製生成物(DMF中の溶液として)をさらなる精製なしに次の工程に使用した。
工程1からの粗製生成物(DMF中の溶液として)にNaN3 (336 mg, 5.2 mmol)を添加し、そして室温にて10時間撹拌した。反応混合物を30 mL EtOAcで希釈し、そして次いで、H2O (5x30 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮しそしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望のアジ化物を生成した(582 mg, 2つの工程で45%)。
題記の化合物を例125と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 5.89 (s, 2H), 4.53 (m, 2H), 3.74 (m, 6H), 2.05 (m, 1H)。C25H23N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値482.2、実測値482.3。
ブロモピリジン誘導体(6.05 g, 20.0 mmol)のTHF (80 mL)中の溶液に、-78 °Cにて、n-ブチルリチウム(8.4 mL, 21.0 mmol, ヘキサン中2.5 M)を滴下して加えた。混合物を-78 °Cにて30分間撹拌し、そしてN-メトキシ-N-メチルシクロプロパンアミド(2.84 g, 22.0 mmol)のTHF (20 mL)中の溶液をこの温度で滴下して加えた。混合物を14時間にわたって室温に温め、そして飽和NH4Cl(aq)でクエンチした。酢酸エチル (100 mL)を添加し、そして有機相を塩水及びMgSO4で乾燥した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン中0〜20% EtOAc)により精製し、所望の生成物を黄色オイルとして提供した(4.14 g; 71%)。
工程1の生成物(1.33 g, 4.55 mmol)のMeOH (23 mL)中の溶液に、0 °CにてNaBH4 (190 mg, 5.00 mmol)を数回分で添加した。混合物を室温にて30分間撹拌した。飽和NH4Clを添加し、有機物を酢酸エチル (2 x 50 mL)で抽出し、そしてNa2SO4 上で乾燥し、所望の生成物を提供し、それを次の工程において直接的に使用した。
工程2の生成物、DMAP (56 mg, 0.455 mmol)、Et3N (955 μL, 6.85 mmol)及びc (9 mL) の溶液に、0 °Cにて、MsCl (387 μL, 5.00 mmol)を滴下して加えた。混合物を0 °Cにて15分間撹拌しそして濃縮して、所望の生成物を提供し、それを次の工程において直接的に使用した。
工程3の生成物、メチルピペリジン-4-カルボキシレート (716 mg, 5.00 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (1.59 mL, 9.10 mmol)及びDMSO (5 mL)の混合物を100 °Cにて6時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル (100 mL)を添加し、そして有機相を塩水(4 x 100 mL)で洗浄した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10% MeOH)により精製し、所望の生成物を褐色オイルとして提供した(152 mg; 8% (3 の工程))。
アジ化物を例79と同様に合成したが、ただし、TBAF 脱保護工程にAcOH (25 μL, 0.436 mmol)を含ませた:褐色オイル(69 mg, 58% (2つの工程))。
生成物を例125と同様に合成した: 白色固形分(43 mg, 38%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 2.77 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 4H), 1.99 - 1.82 (m, 3H), 1.77 (s, 2H), 1.70 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.47 (q, J = 11.4 Hz, 2H)。C29H30N9O2のESI MS [M+H]+ 計算値536.2、実測値536.3。
窒素雰囲気下において、2-アセチル-6-メチルピリジン(20.0 g, 148 mmol)、過酸化ベンゾイル(4.78 g, 14.8 mmol, 水中75%)、NBS (29.0 g, 163 mmol)及びアセトニトリル(300 mL)の混合物を85 °Cにて19時間撹拌した。混合物を冷却し、10% Na2S2O3 (aq) を添加し、そして減圧下にアセトアルデヒドニトリルを除去した。水(100 mL)及び飽和NaHCO3 を添加し、そして混合物を酢酸エチル (2 x 200 mL)で抽出し、そして有機相をNa2SO4上で乾燥した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜10% EtOAc)により精製し、所望の生成物及び2-アセチル-6-メチルピリジンの混合物(それぞれ4:1 モル比)を黄色オイルとして提供した(19.98 g; 68%)。
工程1からの材料、アジ化ナトリウム(7.88 g, 121 mmol)及びDMSO (101 mL)の混合物を室温にて4時間撹拌した。酢酸エチル (500 mL)を添加した。有機相を水(4 x 300 mL)、塩水(300 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜10% EtOAc)により精製し、所望の生成物を無色オイルとして提供した(13.8 g; 97%)。
トリエチルアミン (13.6 mL)に、0 °Cにて、ギ酸 (8.0 mL)を滴下して加えた。混合物を脱気し、その後に、工程2の生成物(1.76 g, 10.0 mmol)、RuCl(p-シメン)-[(R,R)-Ts-DPEN] (64 mg, 0.100 mmol)及びCH2Cl2 (2.7 mL)を添加した。混合物を室温にて5時間撹拌し、そしてシリカゲル上で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜40% EtOAc)により精製し、所望の生成物を無色オイルとして提供した(1.52 g; 85%)。
NCS (1.48 g, 11.1 mmol)のTHF (21 mL)中の溶液に、0 °Cにて、トリフェニルホスフィン(2.91 g, 11.1 mmol)のTHF (21 mL)中の溶液を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌し、そして工程3の生成物(1.52 g, 8.53 mmol)のTHF (2 mL)中の溶液を添加した。混合物を50 °Cにて6時間撹拌し、そしてシリカゲル上で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜10% EtOAc)により精製し、所望の生成物を無色オイルとして提供した(1.28 g; 77%)。
工程4の生成物(295 mg, 1.50 mmol)、(S)-メチルピロリジン-3-カルボキシレートヒドロクロリド(745 mg, 4.50 mmol)、K2CO3 (1.24 g, 9.00 mmol)及びアセトニトリル (1.5 mL)の混合物を60 °Cにて14時間撹拌した。水(20 mL)を添加し、そして粗製生成物を酢酸エチル (2 x 20 mL)で抽出し、そしてシリカゲル上で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10% MeOH)により精製し、所望の生成物を無色オイルとして提供した(419 mg; 97%)。
題記の化合物を例125と同様に合成した:褐色固形分(111 mg, 72%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.26 (d, J = 4.2 Hz, 3H)。C26H26N9O2の計算値496.2、実測値496.3。
メタンスルホンアミド(68.2 mg, 0.717 mmol, 2.0 equiv)のDMF (0.2 mL)中の氷冷溶液に、NaH (油中60% 分散液, 29 mg, 0.717 mmol, 2.0 equiv)を添加した。得られた混合物を0 °Cで20分間撹拌した。2-[(S)-1-クロロエチル]-6-(アジドメチル)ピリジン誘導体(例201、工程4, 70.5 mg, 0.358 mmol, 1.0 equiv)のDMF (0.2 mL)中の溶液を添加し、そして得られた混合物を70 °Cに加熱し、そしてこの温度で16時間撹拌した。完了時に、反応混合物を0 °Cに冷却し、そして残留NaHをH2Oの添加によりクエンチした。混合物をEtOAc (3 x 3 mL)で抽出した。合わせた抽出物塩水で洗浄し、乾燥し (Na2SO4)、ろ過しそして真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 勾配)により精製し、生成物を提供した(23.3 mg, 25%収率)。
例1と同様に行った(工程6)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 - 8.41 (m, 2H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 5.84 - 5.76 (m, 1H), 5.73 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.27 (s, 3H), 4.75 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS 保持時間 2.61 min LC-MS, 方法A, C22H22N9O2SのESI MS [M+H]+ 計算値476.2、実測値476.3。
アミノ-アルコール(250 mg, 2 mmol)及びトリエチルアミン (1.5 mL)のCH2Cl2 (8 mL)中の混合物を-78°Cに冷却した。塩化メシル(575 μL, 6 mmol)を添加し、得られた混合物を-78°Cから室温に一晩撹拌した。セライトを添加し、そして混合物を乾燥まで蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 90:10〜60:40)による精製で、トリメシル化生成物(538 mg, 75%)を提供した。
m-{2-アミノ-6-[1-({6-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]-2-ピリジル}メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-4-ピリミジニル}ベンゾニトリルを、ビス (メチルスルホニル)[6-(アジドメチル)-2-ピリジル]アミン及びm-[6-エチニル-2-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリルを用いて、例1の工程6と同様に合成した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (brs, 2H), 5.95 (s, 2H), 3.55 (s, 6H)。C21H19N9O4S2のMS [M+H]+ 計算値526.1、実測値526.3。
m-{2-アミノ-6-[1-({6-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]-2-ピリジル}メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-4-ピリミジニル}ベンゾニトリル (110 mg, 0.2 mmol)をTHF (1 mL)中に溶解し、そしてTBAF (THF中1M, 0.3 mL)の溶液を添加した。溶液を室温にて2時間撹拌した。粗製混合物をシリカゲル上に直接装填し、そしてクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 90:10〜0:100)により精製し、題記の化合物を生じた(78 mg, 87%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.18 (s, 3H)。C20H17N9O2SのMS [M+H]+ 計算値448.1、実測値448.3。
ジクロリドHCl塩(2.5 g, 11.8 mmol)をDMF (20 mL)中に溶解した。KHCO3 (2.36 g, 23.6 mmol)及びカリウムフタルイミド(4.37 g,23.6 mmol)を添加し、そして得られた混合物を2日間撹拌した。ワークアップ(CH2Cl2/H2O)の後に、残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 90:10〜70:30)により精製し、フタルイミド誘導体(2.0 g, 59%)を生じた。
工程1からの生成物(1.4 g, 4.77 mmol)をEtOH (12 mL)中に溶解し、そして ヒドラジン水和物(300 μL, 5.25 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて1時間撹拌し、50 °Cにて5時間撹拌した。過剰の溶媒を真空中で除去し、そして粗製物をシリカ上に吸着させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 100:0〜90:10)により精製し、第一級アミン (500 mg, 64%)を得た。この第一級アミン (500 mg, 3 mmol)及びトリエチルアミン (1 mL)をCH2Cl2 (5 mL)中で混合し、そして混合物を-30 °Cに冷却した。塩化メシル(232 μL, 3 mmol)を添加し、そして混合物を-30°C 〜室温で一晩撹拌した。セライトを添加し、そして混合物を乾燥まで蒸発させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 90:10〜70:30)により精製し、メシル化アジ化物 (150 mg, 21%)を得た。
題記の化合物を例1の工程6と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.0.7 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.98 (bs, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.48 (d, J = 0.8 Hz, 3H)。C21H19N9O2S のMS [M+H]+ 計算値462.1、実測値462.2。
THF (390 ml)中のモノ保護2,6-ピリジンジメタノール(19.6 g, 77.4 mmol)に、0 °C にて、粉末化KOH (8.7 g, 154.8 mmol)を添加した。溶液を0 °Cにて30分間撹拌し、次いで、TsCl (19.2 g, 100.7 mmol)を添加した。反応物を室温に温め、そして18 時間撹拌し、ろ過しそしてろ液を濃縮してオイルとし、それをさらなる精製なしに送った。
DMSO (150 ml)中の工程1の生成物(77.4 mmol)に、室温にて、KCN (5.2 g, 80 mmol)を添加した。反応物を40 °Cに5時間温めた。得られた溶液を室温に冷却し、MTBEで2回洗浄した。回収されたMTBEを水で洗浄し、そして有機物をセライト上で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン勾配5%〜25%)により精製した。収量: 8.63 g (43%, 2つの工程)。
工程2からのベンジルニトリル生成物(5 g, 19.0 mmol)をTHF (38 ml)中に溶解し、そしてKOtBu (THF中1.0 M, 41.8 ml, 41.8 mmol)を室温にて添加し、そして1分間撹拌した。次いで、MeI (2.6 ml, 41.8 mmol)を1回で添加し、そして反応物を10分間撹拌した。溶液を酢酸エチルと水との間で分割し、有機層を回収し、セライト上で濃縮し、そしてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン勾配、0%〜10%)により精製した。収量: 2.79 g (51%)。
LiAlH4 の溶液(2-Me-THF中2.3 M, 0.87 ml, 2 mmol)を0 °Cに冷却し、そしてTHF (3.4 ml)中の工程3の第三級ニトリル生成物(500 mg, 1.72 mmol)をゆっくりと加えた。反応物を室温にて7時間撹拌し、0 °Cに冷却しなおし、そして水で注意深くクエンチした。反応物をセライトを通してろ過し、そして濃縮した。残留物を塩化メチレン(9.0 ml)に吸収させ、そして0 °Cに冷却し、その後、TBSCl (260 mg, 1.72 mmol)及びイミダゾール(117 mg, 1.72 mmol)を添加した。30分後に、溶液をセライト上で濃縮し、そして粗製材料をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル 勾配0%〜70%)により精製した。収量: 370 mg (73%, 2つの工程)。
メタンスルホニルクロリド(0.1 ml, 1.26 mmol)を、工程4からのアミン生成物(370 mg, 1.26 mmol)及びトリエチルアミン (0.176 ml, 1.26 mmol)の塩化メチレン(2.5 ml)中の溶液に添加した。反応物を40 °Cに温め、そして16 時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルと水との間で分割し、有機層をセライト上で濃縮し、そして粗製材料をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン勾配、20%〜100%)により精製した。収量: 130.3 mg (28%)。
TBAF (1.0 M in THF, 0.35 ml, 0.35 mmol)を、工程5からのスルホンアミド生成物(130.3 mg, 0.35 mmol)のTHF (1.8 ml)中の溶液に添加した。反応物をセライト上で濃縮し、そして得られた粗製生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン勾配、30%〜100%)により精製した。収量: 74.3 mg (82%)。
工程5からのピリジルアルコール生成物(74.3 mg, 0.29 mmol)をトルエン中で溶解し、そしてDPPA (0.075 ml, 0.35 mmol)及びDBU (0.053 ml, 0.35 mmol)を順次に添加した。溶液を1時間で50 °Cに加熱した。次いで、反応物を酢酸エチルと水との間で分割し、そして有機層をセライト上で濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン勾配、20%〜40%)により精製した。収量: 75.2 mg (92%)。
この工程は例1の工程6に従って行った。1H NMR (400 MHz, CCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.28 (brt, J = 6.6 Hz, 1H), 5.18 (brs, 2H), 3.35 (d, J 6.6 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.36 (s, 6H)。C24H25N9O2SのESI MS [M+H]+ 計算値504.2、実測値504.3。
臭化物A (1.03 g, 5 mmol)、Pd(OAc)2 (34 mg, 0.15 mmol, 3 mol%)、dppf (166 mg, 0.3 mmol, 6 mol%)、Et3N (1.4 mL, 10 mmol, 2 equiv.)及びブチルビニルエーテル(1.94 mL, 15 mmol, 3 equiv.)をEtOH (10 mL)中にN2のバルーン下に溶解し、そして80 °Cに加熱した。反応混合物を一晩撹拌し、そして周囲温度に冷却し、セライト(Celite)(登録商標)を通してろ過し、そして濃縮した。残留物を30 mLのCH2Cl2 及び30 mLの5% HCl中に溶解し、そして二相混合物を約1時間、激しく撹拌した。層を分離し、そして有機層を乾燥し、濃縮し、そしてSiO2 上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ケトンB (519 mg)をオイルとして提供した。
TBSCl (558 mg, 3.7 mmol, 1.2 equiv.)を、ケトンB (519 mg)及びイミダゾール(315 mg, 4.6 mmol, 1.5 equiv.)のCH2Cl2 (10 mL)中の溶液に添加した。30分後に、約3滴のMeOHを添加し、次いで、H2O及びCH2Cl2を添加した。層を分離し、そして有機層を乾燥し、そして濃縮して、粗製ケトンCを提供した。
NaH (鉱油中60%分散液、136 mg, 3.4 mmol, 1.1 equiv.)を、氷水浴中で冷却したトリエチルホスホノアセテート(0.67 mL, 3.4 mmol, 1.1 equiv.)のTHF (10 mL)中の溶液に添加した。20分後に、ケトンC (約3.09 mmol)のTHF (3 mL)中の溶液を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、セライト(Celite)(登録商標)上で濃縮し、そしてSiO2 上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、エステルD (999 mg, 約3:1 E:Z)をオイルとして提供した。
MeLi (THF中1.6 M, 5 mL, 8 mmol)を、氷水浴中で冷却したCuI (1.08 g, 5.7 mmol, 2 equiv.)のEt2O (6 mL)中の溶液に添加した。15分後に、溶液上にN2 を通過させることによりEt2Oを除去した。残留物をCH2Cl2 (6 mL)中に再溶解し、そしてエステルD (705 mg, 2 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)中の溶液を添加した。次いで、TMSCl (0.72 mL, 5.7 mmol, 2 equiv.)を添加し、そして混合物を一晩で室温に温めた。混合物を氷水浴中で冷却し、そして反応物を20 mLの、H2O中1:1 NH4Cl/NH4OHでクエンチした。層を分離し、そして有機層を乾燥し、そして濃縮して、粗製エステルEを提供した。
上記の粗製エステルEを例79の手順を用いて、対応するアジ化物F に転化した。
例125と同様にシクロ付加及び加水分解反応を行い、題記の化合物を提供した(66 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.89 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.46 (dt, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.91 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.42 (s, 6H)。C25H22FN7O2のESI MS [M+H]+ 計算値472.2、実測値472.4。
ケトエステルA (961 mg, 5 mmol)をMeCN (13.5 mL)中で溶解させ、そして得られた溶液をN2 で15分間脱気した。NBS (935 mg, 5.25 mmol, 1.05 equiv.)及びBz2O2 (61 mg, 0.25 mmol, 0.05 equiv.)を添加し、そして反応混合物を70 °Cに2.5時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして濃縮した。残留物をSiO2 上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜20% EtOAc/ ヘキサン)により精製し、臭化物(543 mg)を提供した。ベンジル系臭化物(543 mg)をDMSO 中のNaN3 (約400 mg)でアジ化物Bに転化させた。
アジ化物Bを用いたCuAAC (例1、工程6)の一般手順に従って、トリアゾールCを合成し、そして36 mg のオレンジ色ワックスを提供した。
トリアゾールD (35 mg, 0.08 mmol)のEtOH (1 mL)中の溶液に、NaBH4 (4.4 mg, 0.12 mmol, 1.5 equiv.)を周囲温度で添加した。反応混合物を80分間撹拌し、そして濃縮した。残留物をCH2Cl2で希釈し、H2Oで洗浄し、乾燥しそして濃縮して、アルコールE (7.8 mg)を提供した。
THF中のアルコールEの溶液(7.8 mg, 0.017 mmol)に、1 M LiOH (34 μL, 0.034 mmol, 2 equiv.)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、そして濃縮し、題記の化合物(7.7 mg)を白色固形分として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 - 8.53 (m, 2H), 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.36 (d, J = 4.7 Hz, 1H)。C22H17N7O3のESI MS [M+H]+ 計算値428.2、実測値428.2。
グリコール酸エチル(476 μL, 5.00 mmol)のTHF (10 mL)中の溶液に、0 °Cで、NaH (400 mg, 10.0 mmol, オイル中60%)を一回で添加した。混合物を室温にて15分間撹拌した。次いで、ジクロリド(1.06 g; 5.00 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて14時間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜75% EtOAc)により精製し、所望の生成物を無色オイルとして提供した(534 mg; 44%)。
工程1の生成物(534 mg, 2.51 mmol)、アジ化ナトリウム(195 mg, 3.01 mmol)及びDMSO (5 mL)の混合物を室温にて2 時間撹拌した。MTBE (50 mL)を添加し、有機相を水(4 x 50 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4 上で乾燥し、所望の生成物を無色オイルとして提供した(719 mg; 100%)。
例125と同様にシクロ付加及び加水分解反応を行い、題記の化合物を提供した:白色固形分(67 mg, 51%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.14 (s, 2H)。C22H19N8O3のESI MS [M+H]+ 計算値443.2、実測値443.2。
アルコール(660 mg, 2.47 mmol)のDMF (6 mL)中の溶液をNaH (鉱油中60%, 118 mg, 2.96 mmol)で処理した。混合物を10分間撹拌し、その後、メチルブロモアセテート(280 μL, 2.96 mmol)を添加した。2時間後に、反応物をワークアップし(EtOAc/H2O)、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:5〜85:15)により精製し、アルキル化アルコールを提供した(316 mg, 38%)。
この工程を例79に従って行い、アジ化物を提供した(165 mg, 71%)。
対応するアジ化物及びアルキンから題記の化合物を例125と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.44 (s, , 1H), 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.891H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 3.95 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。C23H20N8O3のMS [M+H]+ 計算値457.2、実測値: 457.2。
ジオール(2.4 g, 19 mmol)、K2CO3 (4.0 g, 28.5 mmol)及びメチルブロモアセテート(1.80 mL, 19 mmol)のアセトン (15 mL)中の混合物を一晩65 Cにて撹拌した。粗製混合物をろ過し、そして乾燥まで蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 90:10〜65:35)により精製し、アルキル化フェノール(1.4 g, 38%)を得た。
メチル[m-({4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}メチル)フェノキシ]アセテートを例125と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.44 (s, , 1H), 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)。C23H19N7O3のMS [M+H]+ 計算値442.2、実測値: 442.3。
メチル[m-({4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}メチル)フェノキシ]アセテートを、LiOHを用いて加水分解し、題記の化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 6.90 - 6.79 (m, 3H), 5.65 (s, 2H), 4.59 (s, 3H)。C22H17N7O3のMS [M+H]+ 計算値428.1、実測値: 428.2。
スルホニルクロリド(1 g, 5.24 mmol, 1.0 equiv)及びアゼチジンヒドロクロリド(914 mg, 6.03 mmol, 1.15 equiv)をCH2Cl2 (5.24 mL, 1 M)中で室温にて合わせ、そしてEt3N (2.56 mL, 18.4 mmol, 3.5 equiv)を添加した。得られた混合物を3時間室温にて撹拌した。完了時に、反応混合物を真空中で濃縮し、粗製生成物を提供し、それをさらなる精製なしに使用した。
アレーン(1.40 g, 5.22 mmol, 1.0 equiv)のCH3CN (74 mL, 0.07 M)中の溶液に、NBS (1.02 g, 5.74 mmol, 1.10 equiv)を添加し、次いで、ベンゾイルペルオキシド(75%純度, 269 mg, 0.834 mmol, 0.16 equiv)を添加した。得られた混合物をN2 をバブリングすることにより10分間脱気し、次いで、混合物を18時間加熱還流した。完了時に、反応混合物を室温に冷却し、1:1 CH2Cl2/塩水(150 mL)で希釈し、そしてCH2Cl2 (3x)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過しそして真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 勾配)により精製し、生成物(1.36 g, 75%収率)を提供した。
臭化ベンジル(1.36 g, 3.92 mmol, 1.0 equiv)のDMSO中の溶液(6.5 mL, 0.6 M)を、NaN3 (382 mg, 5.88 mmol, 1.5 equiv)のDMSO中の溶液(9.19 mL, 0.64 M)に室温にて添加した。得られた混合物を室温にて24時間撹拌した。完了時に、反応混合物を1:1 H2O/EtOAc (50 mL)で希釈し、そして混合物をEtOAc (3x)にて抽出した。合わせた抽出物をH2O (50 mL)、塩水(50 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過しそして真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 勾配)により精製し、生成物(699 mg, 58%収率)を提供した。
例125と同様に行った。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 3.87 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.54 - 3.39 (m, 1H); LC-MS 保持時間 2.61 min LC-MS, 方法A, C24H19N8O4SのESI MS [M-H+]- 計算値515.1、実測値515.3。
4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1-{[o-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]メチル}-1H-1,2,3-トリアゾールを例1、工程6と同様に合成し、41 mgの白色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.58 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 2H), 7.99 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 8.0, 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 1.43 (s, 9H)。C25H24N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値469.2、実測値469.4。
4-[2-アミノ-6-(m-シアノフェニル)-4-ピリミジニル]-1-{[o-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]メチル}-1H-1,2,3-トリアゾール(20 mg, 0.04 mmol)のCH2Cl2 (0.4 mL)中の懸濁液に、TFA (40 μL)を室温にて添加した。混合物を一晩撹拌し、そして乾燥まで濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、そしてNaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥しそして濃縮して、16 mgの白色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.45 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.99 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.72 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 6.57 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.35 (s, 2H)。C20H16N8のESI MS [M+H]+ 計算値369.2、実測値369.3。
保護されたアニリン基質A (750 mg)をCH2Cl2 (12 mL)中に溶解させ、そしてTFA (1.5 mL)を室温にて添加した。反応混合物を3時間撹拌し、そして乾燥まで濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、そしてNaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥しそして濃縮して、アニリンB (490 mg)を黄色オイルとして提供した。
アニリンB (148 mg, 1 mmol)をCH2Cl2 (10 mL)中に溶解し、そしてEt3N (0.56 mL, 4 mmol, 4 equiv.)を添加した。混合物を氷水浴中で冷却し、そしてMsCl (0.23 mL, 3 mmol, 3 equiv.)を添加した。15分後に、反応物を1 M HClでクエンチし、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、そしてSiO2 上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、スルホンアミドC (190 mg)を無色オイルとして提供した。
スルホンアミドCを用いたCuAACの例1、工程6の手順に従って、トリアゾールDを合成して、100 mgの白色固形分を提供した。
トリアゾールD (100 mg, 0.19 mmol)をTHF (2 mL)中で溶解させ、そしてTBAF (THF中1 M, 0.22 mL, 0.22 mmol, 1.2 equiv)を室温にて添加した。TLC分析により決定して反応が完了した後に、反応混合物を濃縮し、そしてSiO2 上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜10% MeOH/CH2Cl2)により精製し、白色固形分(30 mg)を提供した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 2H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.92 (bs, 2H), 5.85 (s, 2H), 3.02 (s, 3H)。C21H18N8O2SのESI MS [M+H]+ 計算値447.1、実測値447.3。
2-クロロ-5-(クロロメチル)-チアゾール(1.0 g, 6.0 mmol)をDMSO (30 ml)中に溶解させ、そしてNaN3 (506 mg, 7.8 mmol)を添加した。反応物を室温にて一晩撹拌し、MTBEと水との間で分割し、そして有機層をセライト上で濃縮した。得られた粗製生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 10%)により精製し、そして所望の生成物を白色固形分として提供した。
アジ化-アルキンシクロ付加を例1と同様に行った(工程6)。
工程2からのトリアゾール生成物(24 mg, 0.06 mmol)の湿潤THF (4% H2O, 0.6 ml)中の溶液に、メチルピペリジン-4-カルボキシレート (20.5 μl, 0.152 mmol)及びLiOH (H2O中1M、7 μl)を添加した。反応物を60 °Cに加熱した。ピペリジン(61.5 μl, 0.456 mmol)の追加の部分を36時間後に添加し、そして反応物を合計で48時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、そしてTHF (1.0 ml)及びメタノール(1.0 ml)中で再溶解させた。LiOH (H2O中1M, 250 μl)を添加し、そして溶液を50 °Cに4時間加熱した。溶液を濃縮し、最小体積のDMSO中に吸収させ、分取HPLCにより精製し、題記の化合物を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.88 (brs, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.76 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 12.0, 12.0 Hz, 2H), 2.46-2.43 (m, 1H), 1.88 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.55 (dd, J = 12.0, 12.0 Hz, 2H)。C23H21N9O2SのESI MS [M+H]+ 計算値488.2、実測値488.2。
市販のクロリド誘導体(306 mg, 2mmol)及びアジ化ナトリウム(390 mg, 6 mmol)のMeCN (6 mL)及びDMF (1 mL)中の混合物を50 °Cにて2時間撹拌した。次いで、それを室温にて冷却し、そしてアセトニトリルを蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Hex/EtOAc 50:50〜0:100)により直接精製し、所望のアジ化物を提供した(150 mg, 61%)。
アジ化物誘導体及びm-(2-アミノ-6-エチニル-4-ピリミジニル)ベンゾニトリル(例4から)を用いて、例1の工程6と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 - 8.58 (m, 1H), 8.57 (s, 1H) 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.00 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.18 (brs, 1H), 6.93 (s, 3H), 5.74 (s, 2H)。C17H13N9のMS [M+H]+ 計算値344.4、実測値344.2。
イソプロピルアミン(1.48 mL, 18 mmol)を、ジクロロスルホン(3.4 g, 15 mmol)のEtOAc (20 mL)中の溶液に、0 °Cにて滴下して加えた。得られた混合物を0 °Cにて1時間撹拌し、次いで、室温にて1時間撹拌した。粗製混合物を水とEtOAcとで分割した。有機物を乾燥まで蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:5〜85:15)により精製し、ジクロロアミノピリミジン(2.0 g, 65%)を提供した。
この工程を例1の工程2〜3と同様に行い、TMS脱保護工程においてNH3 をTBAFの代わりに用いた(380 mg, クロリドから36%)。
2-(アジドメチル)-6-(メトキシメチル)ピリジン及びm-[6-エチニル-2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ベンゾニトリルを用いて、例1の工程6と同様に題記の化合物を合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.30 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。C24H24N8OのMS [M+H]+ 計算値441.2、実測値441.3。
tert-ブチル[6-(m-シアノフェニル)-4-(1-{[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミノ]アセテートを例245と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 - 8.43 (m, 1H), 8.31 (m, 2H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.9, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。C27H28N8O3のESI MS [M+H]+ 計算値513.2、実測値513.3。
上記の得られたtert-ブチル[6-(m-シアノフェニル)-4-(1-{[6-(メトキシメチル)-2-ピリジル]メチル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミノ]アセテート)をTFAにより加水分解し、題記の化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.33 (s, 3H)。C23H20N8O3のESI MS [M+H]+ 計算値457.2、実測値457.3。
tert-ビニル[6-(m-シアノフェニル)-4-(1-{[6-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-2-ピリジル]メチル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミノ]アセテートを例245と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.37 - 8.27 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.17 - 1.62 (m, 8H), 1.47 (s, 9H)。C30H32N8O3のESI MS [M+H]+ 計算値553.3、実測値553.3。
上記から得られたtert-ブチル[6-(m-シアノフェニル)-4-(1-{[6-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-2-ピリジル]メチル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ピリミジニルアミノ]アセテートをTFAで加水分解し、そして題記の化合物を提供した: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.69 (m, 4H)。C26H24N8O3のESI MS [M+H]+ 計算値497.2、実測値497.3。
3-ピラゾールボロネート誘導体(875 mg, 3.2 mmol)、クロロピリミジン誘導体(500 mg, 2.5 mmol)及びK2CO3 (1.04 g, 7.5 mmol)の混合物を10 mLのDMF及び2.5 mLのH2O中で懸濁させた。溶液を通してN2 をバブリングすることによって内容物を脱気した。この脱気された反応混合物に、Pd(PPh3)4 (290 mg, 0.25 mmol)を添加し、そして90 °Cで10時間加熱した。反応物を室温に冷却した後に、10 mLの塩水を添加し、そして水性層をEtOAc (2x25 mL)を用いて抽出した。プールされた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を生じた(522 mg, 65%)。
2 mLのMeOH中の、工程1からのTHP-ピラゾール(114 mg, 0.36 mmol)中の溶液に、2 mLのジオキサン中の4N HClを添加した。反応物を室温にて1時間撹拌した。溶媒を圧力下に蒸発させ、そして粗製生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程2からの粗製生成物(0.36 mmol)、クロロメチルピリジン誘導体(112.4 mg, 0.54 mmol)の2 mLの乾燥MeCN中の混合物にK2CO3 (248 mg, 1.8 mmol)を添加した。反応混合物を60 °Cにて5時間加熱した。反応物を室温に冷却した後に、10 mLの塩水を添加し、そして水性層をEtOAc (2x10 mL)を用いて抽出した。プールされた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮しそしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物をA0001028 を生じた(94 mg, 70%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 3H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 5.56 (s, 4H), 5.43 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.48 (s, 3H)。C21H20N6OのESI MS [M+H]+ 計算値373.2、実測値373.2。
2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(2.13 g, 12.7 mmol, 1.0 equiv)のCH2Cl2 (127 mL, 0.1 M)中の溶液に、N2 下にて、CBr4 (4.7 g, 14.0 mmol, 1.1 equiv)を添加し、次いで、トリフェニルホスフィン(3.7 g, 14.0 mmol, 1.1 equiv)を添加した。得られた混合物を室温にて4時間撹拌した。これに次いで、反応混合物を分液漏斗に移し、そして飽和水性NaHCO3 (150 mL)で洗浄した。有機相を回収し、MgSO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→9:1 CH2Cl2:MeOH)により精製し、2-(6-(ブロモメチル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(2.0 g, 69%収率)を黄色オイルとして提供した。
2-(6-(ブロモメチル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(1.0 g, 4.3 mmol, 1.0 equiv)及び4-ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(928 mg, 4.8 mmol, 1.1 equiv) をMeCN (23 mL, 0.2 M)中に吸収し、そしてCs2CO3 (1.6 g, 4.8 mmol, 1.1 equiv)を添加した。得られた混合物を室温にて3時間撹拌した。完了時に、混合物をCH2Cl2 (20 mL)で希釈し、そしてフリット漏斗を通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、2-(6-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オールを提供し、それを次の反応にさらなる精製なしに使用した。
2-(6-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}-2-ピリジル)-2-プロパノール (86 mg, 0.25 mmol, 1 equiv.)、6-(2-アミノ-6-クロロ-4-ピリミジニル)-2-トルオニトリル(67 mg, 0.28 mmol, 1.1 equiv.)及びNa2CO3 (53 mg, 0.5 mmol, 2 equiv.)をバイアル中に直接計量した。H2O (0.5 mL)及びジオキサン (1 mL)を添加し、そして得られた懸濁液をN2 で約15分間脱気した。Pd(dppf)Cl2 (9.2 mg, 0.013 mmol, 5 mol%)を添加し、そしてバイアルを130 °Cに設定したアルミニウム加熱ブロックにおいて1.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてEtOAc及びH2Oで希釈し、そして抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして濃縮した。HPLC (2〜100% H2O/MeCN + 0.1% TFA)による精製は33 mgの白色固形分を提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.48 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.09 - 6.92 (m, 2H), 5.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.49 (d, J = 0.9 Hz, 6H)。C24H23N7OのESI MS [M+H]+ 計算値426.2、実測値426.3。
ジクロロピリジン(652 mg, 4.0 mmol, 1.0 equiv)及びボロン酸 (588 mg, 4.0 mmol, 1.0 equiv)をCH3CN (16 mL, 0.25 M)中に、マグネチックスターバーを備えた40 mLバイアルにて溶解させた。K2CO3 の水溶液(2 M, 2 mL, 4.0 mmol, 1.0 equiv)を添加しそして得られた溶液をN2 で10分間バブリングすることにより脱気した。Pd(PPh3)4 (231 mg, 0.2 mmol, 5 mol%)を、その後、添加し、そして混合物を80 °Cに20時間、窒素雰囲気下に加熱した。完了時に、反応混合物をEtOAc (20 mL)で希釈し、ろ過しそしてセライト上でろ過し、そして真空中で濃縮した。粗製残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 勾配0%〜100%)により精製し、生成物を白色固形分を提供した(211 mg, 23%収率)。
塩化アリール(336 mg, 1.5 mmol, 1.0 equiv)、Pd(OAc)2 (16.8 mg, 0.075 mmol, 5 mol%)、XPhos (71.5 mg, 0.15 mmol, 10 mol%)及びCs2CO3 (1.47 g, 4.5 mmol, 3.0 equiv)をジオキサン (7.5 mL, 0.2 M)中で懸濁させた。溶液をN2 を5分間バブリングすることにより脱気し、次いで、室温にて20 分間撹拌した。TMSA (1.04 mL, 7.5 mmol, 5.0 equiv)をシリンジにより添加し、そして得られた混合物を100 °Cにて3時間撹拌した。完了時に、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc (30 mL)で希釈しそしてセライト上で乾燥し、そして真空中で濃縮し、粗製生成物を提供し、それを工程3にてさらなる精製なしに使用した。
40 mLバイアルにおいて、工程2からの粗製TMS-保護アルキンをMeOH (2.9 mL)中で懸濁させ、そしてアンモニアのMeOH中の溶液(7 N, 0.42 mL)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌させた。完了時に、反応混合物を真空中で濃縮した。粗製褐色残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配、0%〜100%)により精製し、アルキンを薄いベージュ色の固形分を提供した(73.6 mg, 2つの工程で23%収率)。
例1と同様に行った。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.6, 2.8 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.86 - 5.80 (m, 2H), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 3H); LC-MS 保持時間 2.290 min LC-MS, 方法A, C22H20N7OのESI MS [M+H]+ 計算値398.2、実測値398.1。
ピリジルクロリド(297 mg, 1.04 mmol, 1.0 equiv)及びピペリジン(476 mg, 3.33 mmol, 3.2 equiv)を乾燥CH3CN (1.73 mL)中に溶解させた。次いで、反応混合物を60 °Cにて3.5時間撹拌した。完了時に、反応混合物を真空中で濃縮し、そして得られた残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)により精製し、生成物を提供した(292 mg, 71%収率)。
TBS-保護されたアルコール(292 mg, 0.744 mmol, 1.0 equiv)のTHF (1.9 mL, 0.4 M)中の氷冷溶液に、TBAF (THF中1 M溶液, 0.74 mL, 0.74 mmol, 1.0 equiv)を滴下して加えた。得られた溶液を0 °Cにて30分間撹拌した。完了時に、反応混合物を真空中で濃縮し、そして得られた残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 勾配)により精製し、生成物を無色オイルとして提供した(190 mg, 92%収率)。
アルコール(180 mg, 0.647 mmol, 1.0 equiv)の1,2-DCE中に溶液(0.72 mL, 0.9 M)に室温にてDPPA (0.17 mL, 0.776 mmol, 1.2 equiv)を添加し、次いでDBU (0.12 mL, 0.776 mmol, 1.2 equiv)を添加した。得られた混合物を室温にて10分間撹拌し、次いで、40 °Cで4時間撹拌した。完了時に、反応混合物を真空中で濃縮し、そして得られた残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製し、生成物を薄いベージュ色の固形分として提供した(98.6 mg, 50%収率)。
例125と同様に行った。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.64 - 4.45 (m, 1H), 3.62 - 3.46 (m, 1H), 3.24 - 3.05 (m, 1H), 2.88 - 2.54 (m, 2H), 2.45 - 2.20 (m, 1H), 1.96 - 1.64 (m, 4H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS 保持時間 2.02 min LC-MS, 方法A, C28H29N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値509.2、実測値509.3。
アミノピリジン(30.6 mg, 76.9 μmol, 1.0 equiv)のピリジン(0.3 mL)中の溶液に、ガラスバイアル中において、2-フェノキシアセチルクロリド(0.01 mL, 76.9 μmol, 1.0 equiv)を添加した。得られた溶液を100 °Cにて1時間撹拌した。完了時に、反応混合物を25 °Cに冷却し、そして真空中で濃縮した。粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)により精製し、生成物を提供した(15 mg, 25%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 - 8.97 (m, 1H), 8.56 - 8.48 (m, 1H), 8.47 - 8.40 (m, 1H), 8.33 - 8.25 (m, 2H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 3H), 7.17 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 3H), 5.75 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); LC-MS 保持時間 3.38 min LC-MS, 方法A, C30H26N7O3のESI MS [M+H]+ 計算値532.2、実測値532.3。
ジクロロピリジン(652 mg, 4.0 mmol, 1.0 equiv)、PdCl2(PPh3)2 (140 mg, 0.2 mmol, 5 mol%)及びCuI (76 mg, 0.4 mmol, 10 mol%)をEt3N/DMF (1:1, 16 mL, 0.25 M)中で、マグネチックスターバーを備えた40 mLバイアル中で合わせた。混合物を、N2 を10分間バブリングすることにより脱気した。次いで、TMSA (2.2 mL, 16 mmol, 4.0 equiv)をシリンジを介して添加し、そして得られた混合物を80 °Cにて3時間撹拌した。完了時に、反応混合物を室温に冷却し、そして真空中で濃縮した。得られた混合物をEtOAc (30 mL)中で再溶解し、そしてセライト上でろ過した。混合物を、再び、真空中で濃縮し、そして得られた残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、勾配0%〜100%)により精製し、TMS-保護されたアルキンを提供した(692 mg, 77%収率)。
クロロピリジン (334 mg, 1.34 mmol, 1.0 equiv)及びボロン酸 (196 mg, 1.34 mmol, 1.0 equiv)をジオキサン中で合わせた(4.5 mL, 0.3 M)。K2CO3 の水溶液(2 M, 0.67 mL, 1.34 mmol, 1.0 equiv)を添加し、そして得られた溶液をN2 を10分間バブリングすることにより脱気した。Pd(OAc)2 (15 mg, 0.067 mmol, 5 mol%)及びS-Phos (55 mg, 0.134 mmol, 10 mol%)を添加し、そして反応混合物を120 °Cで1時間撹拌した。完了時に、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc (20 mL)で希釈し、セライト上でろ過し、そして真空中で濃縮し、粗製生成物を提供し、それを工程3でさらなる精製なしに使用した。
40 mLのバイアル中において、工程2からの粗製のTMS-保護されたアルキンをTHF (2.7 mL)中に溶解させ、そしてTBAFの溶液 (1 M, 1.34 mL)を室温で滴下して加えた。得られた混合物を室温にて1時間撹拌した。完了後に、反応混合物を真空中で濃縮し、そして粗製残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、勾配0%〜100%)により精製し、生成物をベージュ色固形分として提供した(145 mg, 2つの工程で49%収率)。
例1と同様に行った。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.58 (td, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.62 - 4.54 (m, 4H), 3.50 (s, 3H); LC-MS 保持時間 2.25 min LC-MS, 方法A, C22H20N7OのESI MS [M+H]+ 計算値398.2、実測値398.2。
ジクロロピリジン(656 mg, 4.0 mmol, 1.0 equiv)及びボロン酸(588 mg, 4.0 mmol, 1.0 equiv)をCH3CN (16 mL, 0.25 M)中に、マグネチックスターバーを備えた40 mLバイアル中で溶解させた。K2CO3 の水溶液(2 M, 2 mL, 4.0 mmol, 1.0 equiv)を添加し、そして得られた溶液をN2 を10分間バブリングすることにより脱気した。次いで、Pd(PPh3)4 (231 mg, 0.2 mmol, 5 mol%)を添加し、そして混合物を80 °Cに12時間、窒素雰囲気下に加熱した。完了時に、反応混合物をEtOAc (20 mL)で希釈し、セライト上でろ過し、そして真空中で濃縮した。粗製残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 勾配0%〜100%)により精製し、生成物を白色固形分を提供した(360.4 mg, 39%収率)。
ジアリールクロリド(360 mg, 1.56 mmol, 1.0 equiv)、PdCl2(PPh3)2 (54.8 mg, 0.0781 mmol, 5 mol%)及びCuI (29.8 mg, 0.156 mmol, 10 mol%)をEt3N/DMF (1:1, 6.24 mL, 0.25 M)中で、マグネチックスターバーを備えた40 mLバイアル中において合わせた。得られた混合物をN2 を10分間バブリングすることにより脱気した。次いで、TMSA (0.86 mL, 6.25 mmol, 4.0 equiv)をシリンジを介して添加し、そして得られた混合物を80 °Cで3時間撹拌した。完了時に、反応混合物を室温に冷却し、そして真空中で濃縮した。得られた混合物をEtOAc (10 mL)中に再溶解させ、そしてセライト上でろ過した。混合物を再び真空中で濃縮し、そして得られた残留物をさらなる精製なしに次の工程で直接的に使用した。
40 mLバイアル中において、工程2からの粗製TMS-保護されたアルキンをMeOH (3.12 mL)中で懸濁させ、そしてアンモニアのMeOH中の溶液(7 N, 0.90 mL)を添加した。得られた混合物を室温にて2時間撹拌した。完了時に、反応混合物を真空中で濃縮した。粗製褐色残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 勾配0%〜100%)により精製し、アルキンを薄い褐色固形分を提供した(59.7 mg, 2つの工程で17% 収率)。
例1と同様に行った。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (dt, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.35 (s, 3H); LC-MS 保持時間 2.07 min LC-MS, 方法A, C21H19N8OのESI MS [M+H]+ 計算値399.2、実測値399.2。
m-CPBA (約75 wt. %, 507 mg, 2.2 mmol, 1.1 equiv.)をアジ化物の撹拌溶液(例1、工程5 生成物、384 mg, 2 mmol, 1 equiv.)に室温にて添加した。反応をLC-MS分析によって決定して完了するまで混合物を撹拌した。混合物を濃縮し、そしてSiO2 上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、N-オキシド誘導体を黄色オイルとして提供した(366 mg, 88%収率)。
例1、工程6と同様に行い、題記の化合物を淡褐色固形分として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 4H), 7.16 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.17 (bs, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 3H), 1.69 (d, J = 1.1 Hz, 6H)。C23H22N8O2のESI MS [M+H]+ 計算値443.2、実測値443.4。
メチル-d3-マグネシウムヨージド(47.9 mL, 47.8 mmol, 1 M, 4.0 equiv.)の氷冷された溶液に、N2 下に、ピリジルエステル(2.00 g, 12.0 mmol, 1.0 equiv)のTHF中に溶液(22.0 mL, 0.54 M)を30分にわたって添加した。次いで、氷浴を除去し、そして反応混合物を25 °Cにて3時間撹拌した。完了時に、反応混合物を0 °Cに冷却し、そして飽和水性NH4Cl (50 mL)の液滴添加によりクエンチした。混合物をEtOAc (3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そして真空中に濃縮した。得られた残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/EtOAc)により精製し、生成物を提供した(1.22 g, 59%収率)。
例1と同様に行った。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.77 - 7.62 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 2.63 (s, 3H); LC-MS 保持時間 2.71 min LC-MS, 方法A, C23H17D6N8OのESI MS [M+H+]+ 計算値433.2、実測値433.3。
上記のcAMPアッセイに関して記載されるように、特定の化合物をアデノシンA2A レセプター活性に関して評価した。KB はアンタゴニズム/阻害の測定値である(IC50と同様)。結果を表1に提供する。
Claims (24)
- 式(I)
G1 はN又はCR3aであり、
G2 はN又はCR3bであり、
G3はN又はCR3cであり、
R3a、R3b及びR3c は各々独立して、H、デューテリウム又はC1-3 アルキルであり、
R1a 及びR1b は各々独立して、
i)H又はデューテリウム、
ii) 1〜3個のR5 置換基により場合により置換されているC1-8 アルキル、
iii) 1〜3個のR5 置換基より場合により置換されている-X1-O-C1-8 アルキル、
iv)-C(O)-R6、
v) 1〜3個のR7 置換基により場合により置換されているY、及び、
vi) 1〜3個のR7 置換基により場合により置換されている-X1-Y、
からなる群より選ばれ、又は、
vii)R1a 及びR1b はそれらが結合している窒素とともに、5〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は1〜3個のR8 置換基により場合により置換されており、該ヘテロシクロアルキルはO、N及びSからなる群より選ばれる0〜2個の追加のヘテロ原子環頂点を有し、
各YはC3-8 シクロアルキル又はO、N及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有する4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
R2 及びR4 は各々独立して、H、デューテリウム又はC1-3 アルキルであり、
Ar1 は5〜6員ヘテロアリールであり、その各々は1〜3個のR9により場合により置換されており、
Ar2 はフェニル又は5〜6員ヘテロアリールであり、その各々は1〜3個のR10により場合により置換されており、
Ar1 及びAr2 の前記5〜6員ヘテロアリールは、各々独立して、O、N、N+-O- 及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有し、
各X1 はC1-6 アルキレンであり、
各R5 はヒドロキシル、C3-8 シクロアルキル、フェニル、-O-フェニル、-C(O)ORa 及びオキソからなる群より独立して選ばれ、
各R6 はC1-8 アルキル又はYであり、その各々はヒドロキシル、-O-フェニル、フェニル及び-O-C1-8 アルキルからなる群より選ばれる1〜3個の置換基により場合により置換されており、
各R7 はC1-8 アルキル、ヒドロキシル、-O-C1-8 アルキル、オキソ及びC(O)ORaからなる群より独立して選ばれ、
各R8 はC1-8 アルキル、ヒドロキシル及びオキソからなる群より独立して選ばれ、
各R9 はC1-8 アルキル、C1-8 デューテロアルキル、-O-C1-8 アルキル、-O-C1-8 デューテロアルキル、-X1-O-C1-8 アルキル、-O-X1-O-C1-8 アルキル、-X1-O-X1-O-C1-8 アルキル、-C(O)ORa、ハロゲン、シアノ、-NRbRc、Y、-X1-C3-8 シクロアルキル及び-X2-Zからなる群より独立して選ばれ、ここで、X2 はC1-6 アルキレン、-C1-6 アルキレン-O-、-C(O)-及び-S(O)2-からなる群より選ばれ、Z はO、N及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有する4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、そして前記R9 置換基の各々は1〜3個のR11により場合により置換されており、
各R10 はC1-8 アルキル、C1-8 デューテロアルキル、ハロ、シアノ、-O-C1-8 アルキル、-O-C1-8 デューテロアルキル、-X1-O-C1-8 アルキル、-O-X1-O-C1-8 アルキル、-S(O)2-C1-6 アルキル、-C(O)NRdRe及びO、N及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有する4〜6員ヘテロアリールからなる群より独立して選ばれ、ここで、前記R10 置換基の各々は1〜3個のR12 により場合により置換されており、又は、Ar2 の隣接環頂点にある2個のR10 は場合により組み合わされて、5員複素環式環を形成し、該環は1〜2個のハロゲンにより場合により置換されており、
各R11 はヒドロキシル、ハロ、シアノ、-NRdRe、-C(O)ORa、フェニル、C3-8 シクロアルキル及びC1-4 アルキルからなる群より独立して選ばれ、それはC(O)ORaにより場合により置換されており、
各R12 はハロ、シアノ、ヒドロキシ、-C(O)ORaからなる群より独立して選ばれ、そして
各Ra はH、デューテリウム又はC1-6 アルキルであり、
各Rb 及びRc はH、デューテリウム、C1-8 アルキル、-S(O)2-C1-6 アルキル、-C(O)ORa及び-X1-C(O)ORaからなる群より独立して選ばれ、
各Rd 及びRe はH、デューテリウム、C1-8 アルキル、-S(O)2-C1-6 アルキルからなる群より独立して選ばれ、
ただし、G1 及びG2 が各々Nであり、G3 がCHであり、R2 がCH3であり、そしてR1a 及びR1b が各々H又はデューテリウムであるときに、Ar2 は2-チエニル、フェニル、2-, 3-もしくは4-メトキシフェニル、3-もしくは4-ハロフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル又は2-もしくは4-メチルフェニル以外である)
を有する化合物又はその医薬上許容されうる塩、水和物もしくは溶媒和物。 - Ar1 は1〜3個のR9により場合により置換されているピリジル、ピリジルN-オキシド、イミダゾリル、ピラゾリル及びチアゾリルからなる群より選ばれる、請求項1記載の化合物。
- Ar1 は1〜3個のR9により場合により置換されているピリジルである、請求項2記載の化合物。
- G3 はCR3cである、請求項1記載の化合物。
- Ar2 は1〜3個のR10 により置換されており、そして少なくとも1個のR10 はシアノである、請求項1記載の化合物。
- 各R9 はC1-8 アルキル、C1-8 デューテロアルキル、-O-C1-8 アルキル、-O-C1-8 デューテロアルキル、-X1-O-C1-8 アルキル、-O-X1-O-C1-8 アルキル、-X1-O-X1-O-C1-8 アルキルからなる群より独立して選ばれ、ここで、前記R9 置換基の各々は1〜3個のR11により場合により置換されている、請求項1記載の化合物。
- 各R9 は-C(O)ORa、-NRbRc、Y、-X1-C3-8 シクロアルキル及び-X2-Zからなる群より独立して選ばれ、ここで、X2 はC1-6 アルキレン、-C1-6 アルキレン-O-、-C(O)-及び-S(O)2-からなるより選ばれ、ZはO、N及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子環頂点を有する4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、そして前記R9 置換基の各々は1〜3個のR11により場合により置換されている、請求項1記載の化合物。
- G2 はNである、請求項1記載の化合物。
- G1 はNである、請求項1記載の化合物。
- G1 はCR3aである、請求項1記載の化合物。
- R2 はHである、請求項1記載の化合物。
- R4 はHである、請求項1記載の化合物。
- R1b はHである、請求項5記載の化合物。
- 各R10 はC1-8 アルキル、ハロ、シアノ、-O-C1-8 アルキル、-X1-O-C1-8 アルキル、-O-X1-O-C1-8 アルキルからなる群より独立して選ばれ、ここで、前記R10 置換基の各々は1〜3個のR12により場合により置換されている、請求項5記載の化合物。
- 各R10 はC1-8 アルキル、ハロ、シアノ、-O-C1-8 アルキルからなる群より独立して選ばれる、請求項18記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物及び医薬上許容されうる賦形剤を含む、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762448608P | 2017-01-20 | 2017-01-20 | |
US62/448,608 | 2017-01-20 | ||
US201762479005P | 2017-03-30 | 2017-03-30 | |
US62/479,005 | 2017-03-30 | ||
PCT/US2018/014352 WO2018136700A1 (en) | 2017-01-20 | 2018-01-19 | Azolopyrimidine for the treatment of cancer-related disorders |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020076575A Division JP7021282B2 (ja) | 2017-01-20 | 2020-04-23 | 癌関連障害の治療のためのアゾロピリミジン |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019524638A JP2019524638A (ja) | 2019-09-05 |
JP6697091B2 true JP6697091B2 (ja) | 2020-05-20 |
Family
ID=62908757
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018548449A Active JP6697091B2 (ja) | 2017-01-20 | 2018-01-19 | 癌関連障害の治療のためのアゾロピリミジン |
JP2020076575A Active JP7021282B2 (ja) | 2017-01-20 | 2020-04-23 | 癌関連障害の治療のためのアゾロピリミジン |
JP2022015648A Withdrawn JP2022048352A (ja) | 2017-01-20 | 2022-02-03 | 癌関連障害の治療のためのアゾロピリミジン |
JP2024032994A Pending JP2024063179A (ja) | 2017-01-20 | 2024-03-05 | 癌関連障害の治療のためのアゾロピリミジン |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020076575A Active JP7021282B2 (ja) | 2017-01-20 | 2020-04-23 | 癌関連障害の治療のためのアゾロピリミジン |
JP2022015648A Withdrawn JP2022048352A (ja) | 2017-01-20 | 2022-02-03 | 癌関連障害の治療のためのアゾロピリミジン |
JP2024032994A Pending JP2024063179A (ja) | 2017-01-20 | 2024-03-05 | 癌関連障害の治療のためのアゾロピリミジン |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10399962B2 (ja) |
EP (2) | EP3570844B1 (ja) |
JP (4) | JP6697091B2 (ja) |
KR (1) | KR102611446B1 (ja) |
CN (2) | CN116768859A (ja) |
AU (3) | AU2018210272C1 (ja) |
BR (1) | BR112019014193A2 (ja) |
CA (1) | CA3047600A1 (ja) |
CL (1) | CL2019002003A1 (ja) |
DK (1) | DK3570844T3 (ja) |
ES (1) | ES2971271T3 (ja) |
FI (1) | FI3570844T3 (ja) |
HR (1) | HRP20231157T1 (ja) |
HU (1) | HUE064141T2 (ja) |
IL (2) | IL267924B (ja) |
LT (1) | LT3570844T (ja) |
MX (2) | MX2019008593A (ja) |
NZ (1) | NZ754731A (ja) |
PH (1) | PH12019501671A1 (ja) |
PL (1) | PL3570844T3 (ja) |
PT (1) | PT3570844T (ja) |
SA (1) | SA519402296B1 (ja) |
SG (1) | SG11201905812WA (ja) |
SI (1) | SI3570844T1 (ja) |
TW (2) | TWI781136B (ja) |
UA (1) | UA126863C2 (ja) |
UY (1) | UY37574A (ja) |
WO (1) | WO2018136700A1 (ja) |
ZA (1) | ZA202210004B (ja) |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2971271T3 (es) | 2017-01-20 | 2024-06-04 | Arcus Biosciences Inc | Azolopirimidina para el tratamiento de trastornos relacionados con el cáncer |
AU2018246355B2 (en) | 2017-03-30 | 2021-12-09 | iTeos Belgium SA | 2-oxo-thiazole derivatives as A2A inhibitors and compounds for use in the treatment of cancers |
KR20190135029A (ko) | 2017-03-30 | 2019-12-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Hpk1의 억제제인 이소퀴놀린 |
US11220492B2 (en) | 2017-05-17 | 2022-01-11 | Arcus Biosciences, Inc. | Quinazoline-pyrazole derivatives for the treatment of cancer-related disorders |
KR20200040764A (ko) | 2017-07-18 | 2020-04-20 | 누베이션 바이오 인크. | 1,8-나프티리디논 화합물 및 그의 용도 |
MX2020000690A (es) | 2017-07-18 | 2020-07-29 | Nuvation Bio Inc | Compuestos heterociclicos como antagonistas de adenosina. |
CN111818923A (zh) * | 2018-02-16 | 2020-10-23 | 艾库斯生物科学有限公司 | 用唑并嘧啶化合物给药 |
US11993584B2 (en) | 2018-07-18 | 2024-05-28 | Arcus Biosciences, Inc. | Solid forms of an azolopyrimidine compound |
CN112996509A (zh) * | 2018-07-27 | 2021-06-18 | 艾库斯生物科学有限公司 | 吡啶酮a2r拮抗剂 |
US11376255B2 (en) | 2018-09-11 | 2022-07-05 | iTeos Belgium SA | Thiocarbamate derivatives as A2A inhibitors, pharmaceutical composition thereof and combinations with anticancer agents |
AR116315A1 (es) * | 2018-09-12 | 2021-04-21 | Dizal Jiangsu Pharmaceutical Co Ltd | Compuestos de triazolo-pirimidina y usos de los mismos |
BE1026612B1 (fr) | 2018-09-27 | 2020-07-02 | Iteos Therapeutics S A | Utilisation d’un inhibiteur d’un transporteur de la famille ent dans le traitement du cancer et combinaison de celui-ci avec un antagoniste de recepteur de l’adenosine |
BR112021006033A2 (pt) | 2018-09-27 | 2021-09-08 | iTeos Belgium SA | Uso de um inibidor de um transportador da família ent no tratamento de câncer e combinação do mesmo com um antagonista do receptor de adenosina |
US11612606B2 (en) | 2018-10-03 | 2023-03-28 | Genentech, Inc. | 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof |
JOP20210117A1 (ar) | 2018-11-30 | 2023-01-30 | Merck Sharp & Dohme | مشتقات أمينو ترايازولو كوينازولين بها استبدال في الموضع-9 كمضادات مستقبل أدينوزين، تركيبات صيدلانية واستخدامها |
JP2022523473A (ja) | 2019-01-18 | 2022-04-25 | ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッド | 1,8-ナフチリジジノン化合物およびそれらの使用 |
US11306071B2 (en) | 2019-01-18 | 2022-04-19 | Nuvation Bio Inc. | Heterocyclic compounds as adenosine antagonists |
WO2020156505A1 (zh) * | 2019-02-02 | 2020-08-06 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 2-氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
US20220241313A1 (en) * | 2019-03-12 | 2022-08-04 | Arcus Biosciences, Inc. | Treatment of oncogene-driven cancers |
KR20210144821A (ko) * | 2019-03-29 | 2021-11-30 | 아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드 | 규명된 아데노신 지문을 이용한 암의 치료방법 |
JP2022534561A (ja) * | 2019-06-06 | 2022-08-02 | アーカス バイオサイエンシズ インコーポレイティド | アミノピリミジン化合物の調製方法 |
KR102443873B1 (ko) * | 2019-09-06 | 2022-09-19 | 비욘드바이오주식회사 | 피리미딘일 바이피리딘 화합물의 제조방법 및 그를 위한 중간체 |
CN113121502A (zh) * | 2019-12-31 | 2021-07-16 | 山东铂源生物医药有限公司 | 一种杂芳烃类化合物、中间体、组合物及应用 |
WO2021170797A1 (en) | 2020-02-26 | 2021-09-02 | iTeos Belgium SA | PYRIMIDO[5,4-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS ENT INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCERS, AND COMBINATION THEREOF WITH ADENOSINE RECEPTOR ANTAGONISTS |
KR20220147124A (ko) * | 2020-03-16 | 2022-11-02 | 상하이 하이옌 파마슈티컬 테크놀로지 컴퍼니, 리미티드 | 치환된 피리미딘 또는 피리딘 아민 유도체, 이의 조성물 및 의약적 용도 |
CA3173831A1 (en) | 2020-03-19 | 2021-09-23 | Arcus Biosciences, Inc. | Tetralin and tetrahydroquinoline compounds as inhibitors of hif-2alpha |
CN113429410B (zh) * | 2020-03-23 | 2022-10-04 | 上海海雁医药科技有限公司 | 多杂环取代的嘧啶或吡啶胺衍生物、其组合物及医药上的用途 |
MX2022011826A (es) * | 2020-03-27 | 2022-10-18 | Dong A St Co Ltd | Derivados de aminopirimidina y su uso como moduladores del receptor de hidrocarburos de arilo. |
WO2021204626A1 (en) | 2020-04-06 | 2021-10-14 | Almirall, S.A. | Aryl and heteroaryl-carboxamide substituted heteroaryl compounds as tyk2 inhibitors |
CN116535365A (zh) | 2020-04-07 | 2023-08-04 | Iteos比利时公司 | 作为ent抑制剂用于治疗癌症的大环二胺衍生物以及其与腺苷受体拮抗剂的组合 |
CA3176246A1 (en) | 2020-06-02 | 2021-12-09 | Arcus Biosciences, Inc. | Antibodies to tigit |
AU2021292195A1 (en) | 2020-06-17 | 2023-01-05 | Arcus Biosciences, Inc. | Crystalline forms of a CD73 inhibitor and uses thereof |
CN112812095A (zh) * | 2021-01-29 | 2021-05-18 | 成都安满生物医药科技有限公司 | 一种巴洛沙韦酯中间体的合成方法 |
TW202245774A (zh) * | 2021-02-05 | 2022-12-01 | 大陸商上海齊魯製藥研究中心有限公司 | 嘧啶或吡啶並雜環類腺苷受體抑制劑及其製備方法和用途 |
WO2022178135A1 (en) | 2021-02-17 | 2022-08-25 | Iteos Belguim Sa | Compounds, compositions and methods of treatment thereof |
KR102646627B1 (ko) * | 2021-03-24 | 2024-03-13 | 주식회사 스탠다임 | 아데노신 a2a 수용체 및 아데노신 a2b 수용체의 이중 길항제, 및 이의 용도 |
WO2022236256A1 (en) * | 2021-05-03 | 2022-11-10 | Nuvation Bio Inc. | Heterocyclic compounds as kinase inhibitors |
TW202313602A (zh) | 2021-05-21 | 2023-04-01 | 美商阿克思生物科學有限公司 | Axl化合物 |
CN117337288A (zh) | 2021-05-21 | 2024-01-02 | 艾库斯生物科学有限公司 | Axl抑制剂化合物 |
WO2023040876A1 (zh) * | 2021-09-15 | 2023-03-23 | 上海海雁医药科技有限公司 | 氮杂芳环类化合物及其药学上可接受的盐的多晶型物、药物组合物和应用 |
AU2022347682A1 (en) * | 2021-09-15 | 2024-04-11 | Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | Polymorph and application of pyrimidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof |
IL312348A (en) | 2021-10-29 | 2024-06-01 | Arcus Biosciences Inc | HIF-2ALPHA inhibitors and methods of using it |
WO2023201267A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers |
WO2023215719A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Arcus Biosciences, Inc. | Anti-tigit antibodies and uses of the same |
CN114907273A (zh) * | 2022-06-09 | 2022-08-16 | 乐威医药(江苏)股份有限公司 | 2-氨基嘧啶-6-芳基化合物的制备方法 |
WO2024015251A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Arcus Biosciences, Inc. | Inhibitors of hpk1 and methods of use thereof |
WO2024020034A1 (en) | 2022-07-20 | 2024-01-25 | Arcus Biosciences, Inc. | Cbl-b inhibitors and methods of use thereof |
WO2024059142A1 (en) | 2022-09-14 | 2024-03-21 | Arcus Biosciences, Inc. | Dispersions of etrumadenant |
WO2024081385A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Arcus Biosciences, Inc. | Hpk1 inhibitors and methods of use thereof |
WO2024086718A1 (en) | 2022-10-20 | 2024-04-25 | Arcus Biosciences, Inc. | Lyophilized formulations of cd73 compounds |
WO2024097736A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Arcus Biosciences, Inc. | Processes for preparing azolopyrimidine compounds |
WO2024134541A1 (en) | 2022-12-20 | 2024-06-27 | iTeos Belgium SA | Heterocyclic compounds as ent inhibitors and compounds for use in the treatment of cancers |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5952294A (en) | 1996-07-31 | 1999-09-14 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Peptidyl prodrugs and methods of making and using the same |
AU2002314773B2 (en) | 2001-05-09 | 2008-05-01 | Celmed Oncology (Usa), Inc. | Peptide deformylase activated prodrugs |
TWI330183B (ja) * | 2001-10-22 | 2010-09-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | |
SMAP200600024A (it) * | 2003-12-15 | 2006-07-19 | Almirall Prodesfarma Ag | 2,6-Biseteroaril-4-amminopirimidine come antagonisti del recettore dell'adenosia |
TWI309240B (en) | 2004-09-17 | 2009-05-01 | Hoffmann La Roche | Anti-ox40l antibodies |
JP5238936B2 (ja) | 2005-03-25 | 2013-07-17 | ジーアイティーアール,インク. | Gitr結合分子およびその使用 |
CN104356236B (zh) | 2005-07-01 | 2020-07-03 | E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 | 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体 |
US8778977B2 (en) | 2006-06-30 | 2014-07-15 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Pyridinonyl PDK1 inhibitors |
EP1987839A1 (en) | 2007-04-30 | 2008-11-05 | I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale | Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
JP5932217B2 (ja) | 2007-07-12 | 2016-06-08 | ジーアイティーアール, インコーポレイテッド | Gitr結合分子を使用する併用療法 |
EP2044949A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-08 | Immutep | Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response |
EP2249853A4 (en) | 2008-01-30 | 2012-12-26 | Univ Indiana Res & Tech Corp | PEPTIDE PRODRUGS BASED ON ESTERS |
GB0906579D0 (en) * | 2009-04-16 | 2009-05-20 | Vernalis R&D Ltd | Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
WO2010059658A1 (en) | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Glaxosmithkline Llc | Chemical compounds |
EP4169951A1 (en) | 2008-12-09 | 2023-04-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function |
US8709424B2 (en) | 2009-09-03 | 2014-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-GITR antibodies |
CA2780692C (en) | 2009-12-10 | 2018-09-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies binding preferentially human csf1r extracellular domain 4 and their use |
SG183847A1 (en) | 2010-03-04 | 2012-10-30 | Macrogenics Inc | Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof |
CN102918061B (zh) | 2010-03-05 | 2016-06-08 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 针对人csf-1r的抗体及其用途 |
RU2617971C2 (ru) | 2010-03-05 | 2017-04-28 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Антитела против csf-1r человека и их применение |
US8206715B2 (en) | 2010-05-04 | 2012-06-26 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) |
EP2614082B1 (en) | 2010-09-09 | 2018-10-03 | Pfizer Inc | 4-1bb binding molecules |
DE102011008352A1 (de) | 2011-01-12 | 2012-07-12 | Merck Patent Gmbh | 5-([1,2,3]Triazol-4-yl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidinderivate |
WO2012145493A1 (en) | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Amplimmune, Inc. | Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1 |
SG11201402603WA (en) | 2011-11-28 | 2014-06-27 | Merck Patent Gmbh | Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof |
WO2013087699A1 (en) | 2011-12-15 | 2013-06-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against human csf-1r and uses thereof |
RU2014136332A (ru) | 2012-02-06 | 2016-03-27 | Дженентек, Инк. | Композиции и способы применения ингибиторов csf1r |
AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
US20130269017A1 (en) * | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Salesforce.Com, Inc. | Centralized single sign on service for websites and online services |
WO2013169264A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r) |
AR091649A1 (es) | 2012-07-02 | 2015-02-18 | Bristol Myers Squibb Co | Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
TWI713436B (zh) | 2012-08-31 | 2020-12-21 | 美商戊瑞治療有限公司 | 用結合群落刺激因子1受體(csf1r)之抗體治療病狀之方法 |
CN103664908A (zh) * | 2013-12-10 | 2014-03-26 | 苏州大学 | 一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物 |
CN106749190B (zh) * | 2015-11-23 | 2019-05-17 | 苏州云轩医药科技有限公司 | 具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物及其应用 |
ES2971271T3 (es) | 2017-01-20 | 2024-06-04 | Arcus Biosciences Inc | Azolopirimidina para el tratamiento de trastornos relacionados con el cáncer |
US20200055883A1 (en) | 2017-02-17 | 2020-02-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Cyclic di-nucleotides derivative for the treatment of cancer |
KR20190135029A (ko) | 2017-03-30 | 2019-12-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Hpk1의 억제제인 이소퀴놀린 |
JOP20180029A1 (ar) | 2017-03-30 | 2019-01-30 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركب حلقي غير متجانس |
JP6453507B2 (ja) | 2017-03-30 | 2019-01-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Mcl−1タンパク質を阻害する化合物 |
-
2018
- 2018-01-19 ES ES18741044T patent/ES2971271T3/es active Active
- 2018-01-19 PT PT187410444T patent/PT3570844T/pt unknown
- 2018-01-19 EP EP18741044.4A patent/EP3570844B1/en active Active
- 2018-01-19 FI FIEP18741044.4T patent/FI3570844T3/fi active
- 2018-01-19 LT LTEPPCT/US2018/014352T patent/LT3570844T/lt unknown
- 2018-01-19 WO PCT/US2018/014352 patent/WO2018136700A1/en active Application Filing
- 2018-01-19 US US15/875,106 patent/US10399962B2/en active Active
- 2018-01-19 JP JP2018548449A patent/JP6697091B2/ja active Active
- 2018-01-19 UA UAA201909210A patent/UA126863C2/uk unknown
- 2018-01-19 UY UY0001037574A patent/UY37574A/es unknown
- 2018-01-19 CN CN202310541174.8A patent/CN116768859A/zh active Pending
- 2018-01-19 CA CA3047600A patent/CA3047600A1/en active Pending
- 2018-01-19 DK DK18741044.4T patent/DK3570844T3/da active
- 2018-01-19 HR HRP20231157TT patent/HRP20231157T1/hr unknown
- 2018-01-19 PL PL18741044.4T patent/PL3570844T3/pl unknown
- 2018-01-19 AU AU2018210272A patent/AU2018210272C1/en active Active
- 2018-01-19 TW TW107101999A patent/TWI781136B/zh active
- 2018-01-19 HU HUE18741044A patent/HUE064141T2/hu unknown
- 2018-01-19 SI SI201831021T patent/SI3570844T1/sl unknown
- 2018-01-19 EP EP23194932.2A patent/EP4310082A3/en active Pending
- 2018-01-19 SG SG11201905812WA patent/SG11201905812WA/en unknown
- 2018-01-19 TW TW111136869A patent/TWI812494B/zh active
- 2018-01-19 BR BR112019014193-6A patent/BR112019014193A2/pt active Search and Examination
- 2018-01-19 CN CN201880007563.XA patent/CN110214012B/zh active Active
- 2018-01-19 NZ NZ754731A patent/NZ754731A/en unknown
- 2018-01-19 KR KR1020197024140A patent/KR102611446B1/ko active IP Right Grant
- 2018-01-19 MX MX2019008593A patent/MX2019008593A/es unknown
-
2019
- 2019-07-02 US US16/460,263 patent/US11072597B2/en active Active
- 2019-07-08 IL IL267924A patent/IL267924B/en unknown
- 2019-07-15 SA SA519402296A patent/SA519402296B1/ar unknown
- 2019-07-17 CL CL2019002003A patent/CL2019002003A1/es unknown
- 2019-07-18 MX MX2022001360A patent/MX2022001360A/es unknown
- 2019-07-19 PH PH12019501671A patent/PH12019501671A1/en unknown
-
2020
- 2020-04-23 JP JP2020076575A patent/JP7021282B2/ja active Active
-
2021
- 2021-10-22 US US17/507,921 patent/US20220144808A1/en active Pending
-
2022
- 2022-01-06 IL IL289650A patent/IL289650A/en unknown
- 2022-02-03 JP JP2022015648A patent/JP2022048352A/ja not_active Withdrawn
- 2022-05-24 AU AU2022203515A patent/AU2022203515B2/en active Active
- 2022-09-08 ZA ZA2022/10004A patent/ZA202210004B/en unknown
-
2024
- 2024-03-05 JP JP2024032994A patent/JP2024063179A/ja active Pending
- 2024-05-21 AU AU2024203366A patent/AU2024203366A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6697091B2 (ja) | 癌関連障害の治療のためのアゾロピリミジン | |
JP7295034B2 (ja) | 癌関連障害の治療のためのキナゾリン-ピリジン誘導体 | |
JP7394831B2 (ja) | ピリドンa2rアンタゴニスト | |
JP2020519664A (ja) | 癌関連障害の治療のためのキナゾリン−ピラゾール誘導体 | |
EA038488B1 (ru) | Азолопиримидины для лечения раковых заболеваний |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190225 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190225 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190716 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20190716 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20191121 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20191202 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191210 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200306 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200324 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200423 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6697091 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |