UA126863C2 - Азолопіримідини для лікування ракових захворювань - Google Patents

Азолопіримідини для лікування ракових захворювань Download PDF

Info

Publication number
UA126863C2
UA126863C2 UAA201909210A UAA201909210A UA126863C2 UA 126863 C2 UA126863 C2 UA 126863C2 UA A201909210 A UAA201909210 A UA A201909210A UA A201909210 A UAA201909210 A UA A201909210A UA 126863 C2 UA126863 C2 UA 126863C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
mem
mam
alkyl
mom
group
Prior art date
Application number
UAA201909210A
Other languages
English (en)
Inventor
Джоел Бітті
Джоел Битти
Лорен Дебієн
Лорен Дебиен
Джена Джефрі
Джена Джефри
Манмохан Редді Лелеті
Манмохан Редди Лелети
Дебашис Мандал
Ділон Майлс
Дилон Майлс
Джей Пауерс
Джэй Пауерс
Брендон Розен
Брэндон Розен
Ріанон Томас-Тран
Рианон Томас-Тран
Ехесан Шаріф
Эхесан Шариф
Original Assignee
Аркус Байосайєнсіз, Інк.
Аркус Байосайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аркус Байосайєнсіз, Інк., Аркус Байосайенсиз, Инк. filed Critical Аркус Байосайєнсіз, Інк.
Publication of UA126863C2 publication Critical patent/UA126863C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Описані сполуки, які є інгібіторами щонайменше одного з аденозинових A2A- і A2B-рецепторів, і композиції, які містять ці сполуки, а також способи синтезу цих сполук. Описане застосування таких сполук і композицій для лікування широкого спектра захворювань, розладів і станів, у тому числі ракових і імунологічних захворювань, опосередкованих, принаймні частково, аденозиновими A2A-рецепторами й/або аденозиновими A2B-рецепторами.

Description

таких сполук і композицій для лікування широкого спектра захворювань, розладів і станів, у тому числі ракових і імунологічних захворювань, опосередкованих, принаймні частково, аденозиновими Ага-рецепторами й/або аденозиновими Агв-рецепторами. в'а вв
Її в2 с2 М
Аг! | Ж
У мо ТА ві М:в!'
Перехресні посилання на пов'язані заявки.
Ця заявка заявляє пріоритет щодо попередньої заявки США Мо 62/448 608, яка подана 20 січня 2017 р., та попередньої заявки США Мо 62/479 005, яка подана 30 березня 2017 р., зміст яких включено в якості посилання для всіх цілей.
Заявка про права на винаходи виконана згідно Федерально спонсорованих досліджень та розробок.
Не застосовується.
Посилання на "список послідовностей", таблицю або комп'ютерна програма з переліком додатків подані на компакт-диску.
Не застосовується.
Рівень техніки
Аденозин - один з пуринових нуклеозидів, сполуки, яка містить комплекс із аденіну й молекули цукру-рибози (рибофуранози). Аденозин зустрічається в природі в ссавців і відіграє важливу роль у деяких біохімічних процесах, включаючи перенесення енергії (у вигляді аденозинтрифосфату й аденозинмонофосфату) і передачу сигналів (у вигляді циклічного аденозинмонофосфату). Аденозин також бере участь у процесах, пов'язаних з вазодилатацією, включаючи вазодилатацію в серці, і діє в якості нейромодулятора (наприклад, уважають, що він бере участь у посиленні сну). Поряд з участю в цих біохімічних процесах, аденозин застосовується в якості терапевтичного антиаритмічного засобу для лікування, приміром, суправентрикулярної тахікардії. Як обговорюється далі, пухлини уникають реакції хазяїна шляхом інгібування імунної функції й посилення толерантності, причому було показано, що аденозин відіграє важливу роль у забезпеченні уникання пухлин від імунної системи.
Установлено, що передача сигналів аденозину через рецептори АгАК і Аве, які експресуються в різних субпопуляціях імунних клітин і ендотеліальних клітинах, відіграє важливу роль у захисті тканин при запальних реакціях. При цьому в певних умовах аденозин захищає пухлини від імуноруйнування (наприклад, див. Різптап Р. єї аї. (2009) Напар Ехр Рпаптасої. 193: 399-441).
Аденозинові рецептори є класом сполучених з С-білками пуринергічних рецепторів, ендогенним лігандом яких служить аденозин. У людини чотири типи аденозинових рецепторів називаються А:, Ага, Ав і Аз. Модуляція Аї була запропонована для ведення й лікування,
Зо приміром, неврологічних розладів, астми, серцевої й ниркової недостатності. Антагоністи Ага пропонувалися для ведення й лікування, приміром, хвороби Паркінсона; модуляція Агв була запропонована для ведення й лікування, приміром, хронічних легеневих захворювань, включаючи астму; а модуляція Аз була запропонована для ведення й лікування, приміром, астми й хронічних обструктивних захворювань легенів, глаукоми, раку й інсульту.
Історично модулятори аденозинових рецепторів були невибірковими. Це прийнятно при певних показаннях, коли ендогенний агоніст аденозин, який діє на всі чотири аденозинових рецептора в серцевій тканині, уводиться парентерально для лікування важкої тахікардії. Однак застосування вибіркових до підтипів агоністів і антагоністів аденозинових рецепторів дає можливість одержувати необхідні результати при мінімізації або усуненні побічних ефектів.
Отже, у даній області існує потреба у вибіркових до підтипів агоністах аденозинових рецепторів. Даний винахід спрямований на розв'язок цієї проблеми, а також дає додаткові переваги.
Сутність винаходу
Даний винахід стосується сполук, які модулюють аденозинові Агда-рецептори (АгАК) і/або аденозинові Агв-рецептори (АгвК), ії композицій (наприклад, фармацевтичних композицій), які містять ці сполуки. Такі сполуки, включаючи способи їх синтезу й композиції, докладно описані нижче.
Даний винахід також стосується застосування таких сполук і композицій для лікування й/або профілактики різних захворювань, розладів і станів, опосередкованих, повністю або частково, аденозиновими Ага-рецепторами (Ага) і/або аденозиновими Агв-рецепторами (АгвК). Такі захворювання, розлади й стани докладно описані тут. Якщо не зазначене інакше, при описі застосування сполук даного винаходу слід мати на увазі, що такі сполуки можуть бути у вигляді композиції (наприклад, фармацевтичної композиції).
Як обговорюється нижче, хоча вважається, що сполуки даного винаходу здійснюють свою дію шляхом інгібування аденозинових Ага-рецепторів (АгАК) і/або аденозинових Агв-рецепторів (Ав), однак для практичного застосування винаходу точне розуміння основного механізму дії сполук не потрібне. З іншого боку, передбачається, що сполуки можуть здійснювати свою дію за допомогою прямого або непрямого інгібування аденілатциклази. Також передбачається, що сполуки можуть здійснювати свою дію за допомогою інгібування як аденозинових Ага-рецепторів 60 (АгАК) і/або Агв-рецепторів (АгвК), так і аденілатциклази. Незважаючи на те, що сполуки даного винаходу зазвичай позначаються тут як інгібітори аденозинових Ага-рецепторів (АгаК) і/або аденозинових Агв-рецепторів (Агвік), слід мати на увазі, що термін "інгібітори АгАВ/АзвіВ" охоплює сполуки, які діють індивідуально за допомогою інгібування АгаААб, АК або аденілатциклази й/або сполуки, які діють за допомогою інгібування АгАб, А»вК і аденілатциклази.
Відомо, що аденозинові АгаА- і Агве-рецептори на клітинній поверхні зазнають підвищувальної регуляції в різних пухлинних клітинах. Тому антагоністи аденозинових Ага- і/або Агв-рецепторів представляють новий клас перспективних терапевтичних засобів для онкології.
Активація аденозинових Агал-рецепторів приводить до інгібування імунних відповідей на пухлині через пригнічення функції Т-регуляторних клітин і інгібування цитотоксичності клітин природних кілерів і пухлиноспецифічної активності клітин СО4:/С2087. Отже, інгібування цього підтипу рецепторів специфічними антагоністами може підсилювати дію імунотерапії при лікуванні раку. Активація аденозинових Агв-рецепторів відіграє роль у розвитку пухлин шляхом підвищення рівня експресії ангіогенних факторів у клітинах мікроваскулярного ендотелію (наприклад, див., Р. Різптап еї а!., Напдр Ехр РІіагтасої (2009) 193:399-441). Крім того, було показано, що блокада аденозинових рецепторів 2А підвищує ефективність антитіл проти РО-1 за рахунок посилення протипухлинних Т-клітинних відповідей (Р. Веамі5 єї аї., Сапсег Іттипої
Вез. БОЇ: 10.1158/2326-6066.С18-14-0211 від 11 лютого 2015 р.). Більш докладне обговорення ролі АгАК і АгвК приводиться нижче.
Аденозиновий рецептор 2А (АгАВ)
АгАК (також названий АдоКАга) є сполучений з С-білком рецептор (ОСРСЕ) із сімейства, представники якого містять 7 трансмембранних а-спіралей. Виходячи із кристалографічної структури, Ага містить лігандзв'язуючу кишеню, відмінну від такої в інших структурно визначених СОРСК (наприклад, рг2-адренергічних рецепторів).
Як уже було сказано, аденозин бере участь у забезпеченні ухилення пухлин від імунної системи. АгАК відіграє критичну, ненадлишкову роль в опосередкуванні індукованих аденозином протизапальних реакцій. АгАЕ. негативно регулює імунні відповіді, при цьому було показано, що фармакологічне інгібування активації АгАЕ. є важливим засобом посилення імунотерапії.
Як відзначено вище, активація АгАК впливає на адаптивний імунітет, приміром, АгАА
Зо захищає організм від надмірного руйнування тканин не тільки шляхом різкого пригнічення функції Т-клітин, але й посилення розвитку регуляторних Т-клітин. Оскільки активація АгаАК є сильним інгібітором адаптивного імунітету, то передбачається, що аденозин, який походить з пухлин, блокує протипухлинний імунітет.
Поряд з іншими ролями, виявилося, що АгаАК бере участь у вибірковому зростанні протизапальних цитокінів, сприяє підвищенню РО-1 і СТІ А-4, сприяє утворенню регуляторних
Т-клітин ГАС-3 і Рохр3: і опосередковує інгібування регуляторних Т-клітин. РО-1, СТІ А-4 і інші контрольні точки імунітету докладно обговорюються нижче. Оскільки всі ці імуносупресивні властивості були ідентифіковані як механізми, за якими пухлини уникають імунних відповідей хазяїна, то режим імунотерапії рака, який включає антагоністи АгАК, може привести до посилення імунотерапії пухлин (взагалі див. Мадапита М. еї аї. (2006) 9. Іттипої. 177: 2765- 769).
Антагоністи Ага можуть відігравати важливу роль у хіміотерапії й променевій терапії.
Механістично було припущено, що супутнє введення антагоністів АгАК при хіміотерапії або променевій терапії приведе до експансії пухлиноспецифічних Т-клітин і одночасно запобіжить індукції пухлиноспецифічних регуляторних Т-клітин. Більше того, уважається, що комбінування антагоністів АгАК із протипухлинними вакцинами забезпечить щонайменше адитивний ефект через їхній різний механізм дії. Нарешті, антагоністи АгА можуть застосовуватися найбільше ефективно в комбінації із протипухлинними вакцинами й іншими блокаторами контрольних точок. Приміром, блокування участі РО-1, а також інгібування АгАК могло б послабити здатність пухлин відключати пухлиноспецифічні ефекторні Т-клітини (наприклад, див. Різптап Р. еї аї. (2009) Напар ЄЕхр Ріпаптасої. 193: 399-441). Більше того, виявилося, що аденозинова сигналізація через рецептор АгАК є перспективною петлею негативного зворотного зв'язку, і доклиничні дослідження підтвердили, що блокування активації АгАЕх може помітно підсилювати протипухлинний імунітет (ЗЙКОоУ5Ку МУ. евї аї. (2014) Сапсег Іттип. Вев. 2:598-605).
Аденозиновий рецептор 2В (АгвА)
АзвК (також названий АдоКАгв) є ОРСЕ, який зустрічається в багатьох різних типах клітин.
Він вимагає більш високих концентрацій аденозина для активації, ніж інші підтипи аденозинових рецепторів (наприклад, А:Н, АгАК і Аз!) (Егтедпоїт ВВ. єї аї. (2001) Віоспет Ріагтасої. 61: 443- 448). Такі умови спостерігалися, приміром, у пухлинах, де звичайно спостерігається гіпоксія. На бо відміну від інших підтипів аденозинових рецепторів, Агвї може відігравати важливу роль у патофізіологічних станах, пов'язаних з масивним виділенням аденозина. При цьому селективна блокада або стимуляція цього підтипу аденозинових рецепторів може не перешкодити численним важливим фізіологічним функціям аденозина, опосередкованим через інші підтипи аденозинових рецепторів. Однак шлях, що веде до опосередкованого АгзвкК інгібування, вивчений не повністю.
Ключовим механізмом росту пухлин є ангіогенез. Процес ангіогенеза сильно регулюється безліччю ангіогенних факторів і запускається аденозином при певних обставинах, пов'язаних з гіпоксією. У людини АгзвК експресується в клітинах мікроваскулярного ендотелію, де він відіграє важливу роль у регуляції експресії таких ангіогенних факторів, як фактор росту судинного ендотелію (МЕС). У деяких типах пухлин відзначалося, що гіпоксія викликає підвищення експресії АВК, свідчачи про те, що рецептори Ав відіграють вирішальну роль в опосередкуванні ефектів аденозина на ангіогенез. Таким чином, блокування АовК може обмежувати ріст пухлин шляхом обмеження подачі кисню до пухлинних клітин. Крім того, експерименти з активації аденілатциклази показують, що рецептори АВК є єдиним підтипом аденозинових рецепторів у певних пухлинних клітинах, свідчачи про те, що антагоністи Агві8 можуть проявляти ефекти на певні типи пухлин (наприклад, див. БеокКіїзіом І. еї аї. (2003) СікКе
Вев. 92: 485-492).
Останні дані ускладнюють розуміння точної ролі модуляторів АгвК. Як викладено вище, дані підтверджують, що рецептори АгвК відіграють важливу роль в опосередкуванні ефектів аденозина на ріст і прогресування пухлин. Дійсно, інгібування ангіогенеза й інгібування фосфорилювання ЕККІ1/2 представляють найцікавіші ефекти для потенційної протиракової терапії на основі Агов у якості мішені. Однак інгібування ангіогенеза вимагає застосування антагоністів АгвЕ, тоді як інгібування передачі сигналів росту через інші клінічно значимі шляхи (наприклад, МАР-кіназний шлях) може здійснюватися за допомогою обробки агоністами АгвА (наприклад, див. сгапат 5. еї аІ. (2001) Еиг У Рнагтасої. 420: 19-26). Результати додаткових експериментів можуть означати те, що й агоністи, і антагоністи будуть становити корисні варіанти лікування в комбінації з іншими терапевтичними заходами, якщо їх використовувати на різних стадіях захворювання й лікування.
В одному конкретному аспекті даного винаходу передбачені сполуки формули І: 1а 15
Ки в2 сем
Аг! | Ж
У Др Те ТА хе
Зо пооом-о () або їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати, де: С! означає М або Сіза; (де означає М або СЕЗЬ; с означає М або Свзс;
Аза, з | ЕЗс кожний незалежно означає Н, дейтерій або С. -в-алкіл;
В'зї В'Є кожний незалежно обраний із групи, яка складається з: ї) Н або дейтерію, ії) Сі---алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 замісниками РК», її) -Х'-О-С.-в-алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 замісниками К», їм) -Ф(0)-Н, м) У, необов'язково заміщеного 1-3 замісниками ЕК", і мі) -Х!-Х, необов'язково заміщеного 1-3 замісниками В"; або ж в'я ії В'Є разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероциклоалкільне кільце, необов'язково заміщене 1-3 замісниками КУ, причому гетероциклоалкіл містить 0-2 додаткових гетероатома на вершинах кільця, обраних із групи, яка складається зО, М і 5; кожний У означає Сз-в-циклоалкіл або 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, який містить 1-3 додаткових гетероатома на вершинах кільця, обраних із групи, яка складається з О, М і 5;
В? ії В" кожний незалежно означає Н, дейтерій або С. -з-алкіл;
Аг означає феніл або 5-6-членний гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщено 1-3
Ве;
Аді? означає феніл або 5-6-членний гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщено 1-3 в'я; причому 5-6-членний гетероарил в Аг! і АІ? кожний незалежно містить 1-3 гетероатома на вершинах кільця, обраних із групи, яка складається з 0, М, М--0- і 5; кожний Х' означає С. -в-алкілен; кожний К? обраний незалежно із групи, яка складається з гідроксилу, Сз-в-циклоалкілу, фенілу, - О-фенілу, -(О)ОВ: і оксо; кожний КЕ означає С:-в-алкіл або У, кожний з яких необов'язково заміщено 1-3 замісниками, обраними із групи, яка складається з гідроксилу, -О-фенілу, фенілу й -0О-С.-в-алкілу; кожний Б" обраний незалежно із групи, яка складається з Сі-в-алкілу, гідроксилу, -О-С1-в- алкілу, оксо й С(ІО)ОКУ; кожний КЗ обраний незалежно із групи, яка складається із С:-в-алкілу, гідроксилу й оксо; кожний КЕ? обраний незалежно із групи, яка складається з Сз-в-алкілу, Сі-в-дейтероалкілу, -О-
Сі-в-алкілу, -О-С1-в-дейтероалкілу, -Х!-О-С.1-в-алкілу, -0-Х!-0О-С:-в-алкілу, -Х'-О-Х!-0О-С:-в-алкілу, -
С(О)ОВУа, галогену, ціано, МЕНе, М, -Х!-Сз-в-циклоалкілу й -Х2-7, де Х? обраний із групи, яка складається з Сі-в-алкілену, -С1-в-алкілен-О-, -С(О)- і -5(0)2- , її означає 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, який містить 1-3 гетероатома на вершинах кільця, обраних із групи, яка складається з О, М і 5, причому кожний із зазначених замісників Б? необов'язково заміщений 1-3 В"; кожний КО обраний незалежно із групи, яка складається з С:-в-алкілу, С:-в-дейтеросалкілу, галогену, ціано, -О-Сі-в-алкілу, -0О-С:-в-дейтероалкілу, -Х!-О-С1-в-алкілу, -0О-Х!-0О-С.-в-алкілу, -
З(0)2-Сі--алкілу, -С(О)МНАУВе ії 4-6-членного гетероарилу, який містить 1-3 гетероатома на вершинах кільця, обраних із групи, яка складається з О, М і 5, причому кожний із зазначених замісників КО необов'язково заміщений 1-3 ЩВ'"г, або ж два ЕК" на сусідніх вершинах кільця в Аг необов'язково з'єднуються з утворенням 5-членного гетероциклічного кільця, необов'язково заміщеного 1-2 галогенами; кожний АК" обраний незалежно із групи, яка складається з гідроксилу, галогену, ціано, -
МАУве, -С(О)ОНа, фенілу, Сз-в-циклоалкілу й Сі---алкілу, необов'язково заміщеного С(ІО)ОКа; кожний КК"? обраний незалежно із групи, яка складається з галогену, ціано, гідрокси, -
С(ОЮВ»;а кожний Кг означає Н, дейтерій або С.-в-алкіл; кожний Б? ії Ве обраний незалежно із групи, яка складається з Н, дейтерію, Сі-в-алкілу, - 00 5(0)2-Сі-в-алкілу, -«С(О)ОН2 і -Х'-С(О)О а; кожний КЗ ії В? обраний незалежно із групи, яка складається з Н, дейтерію, Сі-в-алкілу, -
З(0)2-Сі-в-алкілу; за умови, що коли кожний с' і (52 означає М, 3 означає СН, Кг означає СН», а кожний Кг і
В'Є означає Н або дейтерій, то Аг? не означає 2-тієніл, феніл, 2-, 3- або 4-метоксифеніл, 3- або 4-галофеніл, 2,4-диметоксифеніл, 2,4-дихлорфеніл або 2- або 4-метилфеніл.
У деяких втіленнях даного винаходу передбачена сполука формули:
Ме ХХ / М'СМ о 0 Ме
М, я
Мем (сполука |) або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват. Як описано далі, сполука | є сильним антагоністом АгАК і АгвК з ефективністю на обох рецепторах менше 10 нм.
У деяких втіленнях даного винаходу передбачені способи лікування або профілактики раку в суб'єктів (наприклад, людей), які включають уведення їм терапевтично ефективної кількості щонайменше одного описаного тут інгібітора АгАН/АгвК. У деяких втіленнях даний винахід включає способи лікування або профілактики раку в суб'єктів шляхом уведення їм щонайменше однієї з описаних тут сполук у кількості, ефективній для регресії або припинення прогресування опосередкованої АгАК імуносупресії. У деяких втіленнях опосередкована АгАК імуносупресія опосередковується антигенпрезентуючими клітинами (АРС).
Приклади ракових захворювань, які можна лікувати за допомогою описаних тут сполук і композицій, включають, без обмеження: рак простати, товстої кишки, підшлункової залози, шийки матки, шлунка, ендометрію, головного мозку, печінки, сечового міхура, яєчників, яєчок, голови, шиї, шкіри (включаючи меланому й базально-клітинний рак), мезотеліальної оболонки, лейкоцитів (включаючи лімфому й лейкоз), стравоходу, молочної залози, м'язів, сполучної тканини, легенів (включаючи дрібноклітинний рак легенів і недрібноклітинний рак легенів), надниркової залози, щитовидної залози, нирок або костей; гліобластому, мезотеліому, нирково- клітинний рак, рак шлунка, саркому, хоріокарциному, базально-клітинний рак шкіри й семіному яєчок. У деяких втіленнях даного винаходу раком є меланома, рак товстої кишки, рак підшлункової залози, рак молочної залози, рак простати, рак легенів, лейкоз, пухлина головного мозку, лімфома, саркома, рак яєчників, рак голови й шиї, рак шийки матки або саркома Капоши.
Ракові захворювання, які є кандидатами для лікування за допомогою сполук і композицій даного винаходу, докладно обговорюються нижче.
Даним винаходом передбачені способи лікування суб'єктів, яким пересаджують кістковий мозок або пересаджують стовбурні клітини периферичної крові, шляхом уведення терапевтично ефективної кількості інгібітора АгАВ/АгвК, достатнього для посилення реакції гіперчутливості вповільненого типу на пухлинний антиген, уповільнення часу до рецидиву посттрансплантаційної злоякісності, підвищення періоду виживання без рецидиву після трансплантації й/або підвищення довгострокової виживаності після трансплантації.
У деяких втіленнях даного винаходу передбачені способи лікування або профілактики інфекційних захворювань (наприклад, вірусних інфекцій) у суб'єктів (наприклад, людей), що включають уведення їм терапевтично ефективної кількості щонайменше одного інгібітора
АгАВ/АгвЕ. (наприклад, нового інгібітора за даним винаходом). У деяких втіленнях інфекційне захворювання представлене вірусною інфекцією (наприклад, хронічною вірусною інфекцією), бактеріальною інфекцією, грибковою інфекцією або паразитарною інфекцією. У деяких втіленнях вірусна інфекція представлена вірусом імунодефіциту людини або цитомегаловірусом.
Ще в інших втіленнях даного винаходу передбачені способи лікування або профілактики імунологічних захворювань, розладів або станів у суб'єктів (наприклад, людей), що включають уведення їм терапевтично ефективної кількості щонайменше одного описаного тут інгібітора
АгАВ/АгвК. Приклади імунологічних захворювань, розладів і станів описані нижче.
Потенційними показаннями для сполук-інгібіторів АгАВ/Агвх за даним винаходом є й інші захворювання, розлади й стани, які можна лікувати або запобігати, повністю або частково, шляхом модуляції активності АгАН/Азві.
Даним винаходом також передбачене застосування описаних тут інгібіторів АгАВ/АзвК. у комбінації з одним або декількома додатковими засобами. Один або декілька додаткових засобів можуть мати якусь активність, що модулює аденозинові Ага-рецептори й/або аденозинові Агв-рецептори; з іншого боку, вони можуть функціонувати за іншими механізмами
Зо дії. У деяких втіленнях такі засоби включають променеву терапію (наприклад, локалізовану променеву терапію або променеву терапію всього організму) і/або інші способи лікування нефармакологічного характеру. При використанні комбінованої терапії описані тут сполуки й один з додаткових засобів можуть бути у вигляді однієї композиції або декількох композицій, а способи лікування можуть проводитися одночасно, послідовно або за якимись іншими схемами.
Приміром, даним винаходом передбачена схема лікування, у якій за фазою опромінення слідує фаза хіміотерапії. Комбінована терапія може мати адитивну або синергічну дію. Інші переваги комбінованої терапії описані нижче.
У деяких втіленнях даного винаходу передбачене застосування описаних тут інгібіторів
АгАВ/АгвЕ у комбінації з інгібіторами контрольних точок імунітету. Було показано, що блокування контрольних точок імунітету, яке приводить до посилення антиген-специфічних Т-клітинних відповідей, є перспективним підходом до терапії раку в людини. Приклади контрольних точок імунітету (лігандів і рецепторів), які є кандидатами для блокування, а деякі вибірково зазнають підвищувальної регуляції в різних типах пухлинних клітин, включають РО1 (білок-1 запрограмованої смерті клітин); РОГ 1 (ліганд РОМ); ВТГА (атенюатор В- і Т-лімфоцитів); СТІ А4 (асоційований із цитотоксичними Т-лімфоцитами антиген-4); ТІМЗ3 |(білок-3 Т-клітинної мембрани); ГАСЗ (ген активації лімфоцитів 3); ТІСІТ (Т-клітинний імунорецептор з доменами Ід і
ІТІМ); і інгібіторні рецептори клітин-кілерів. Інгібітори контрольних точок імунітету й комбінована терапія з ними докладно обговорюються тут в іншому місці.
В інших втіленнях даного винаходу передбачені способи лікування рака в суб'єктів, які включають уведення їм терапевтично ефективної кількості щонайменше одного інгібітора
АгАВ/А2вК і щонайменше одного хіміотерапевтичного засобу, причому такі засоби включають, без обмеження, алкілюючі засоби (наприклад, азотисті аналоги іприту, як от хлорамбуцил, циклофосфамід, ізофамід, мехлоретамін, мелфалан і урамустин; азирідини типу тіотепа; ефіри метансульфоната типу бусульфана; аналоги нуклеозидів (наприклад, гемцитабін); нітрозосечовини типу кармустина, ломустина й стрептозоцина, інгібітори топоізомерази-1 (наприклад, іринотекан), комплекси платини типу цисплатина, карбоплатина й оксаліплатина, біоредуктивні алкілятори типу мітоміцину, прокарбазина, дакарбазина й альтретаміна); препарати на основі антрацикліна (наприклад, доксорубіцин, даунорубіцин, епірубіцин і ідарубіцин); препарати, які викликають розриви ниток ДНК (наприклад, блеоміцин); інгібітори бо топоізомерази І! (наприклад, амсакрин, дактиноміцин, даунорубіцин, ідарубіцин, мітоксантрон,
доксорубіцин, етопозид і теніпозид); препарати, які зв'язуються з малою борозенкою в ДНК (наприклад, плікаміцин); антиметаболіти (наприклад, антагоністи фолата типу метотрексата й триметрексата; антагоністи піримідинів, як от фторурацил, фтордезоксиурідин, СВ3717, азацитидин, цитарабін і флоксурідин; антагоністи пуринів, як от меркаптопурин, б-тіогуанін, флударабін, пентостатин; інгібітори аспарагінази й рибонуклеотидредуктази типу гідроксисечовини); препарати, взаємодіючі с тубуліном (наприклад, вінкристин, естрамустин, вінбластин, доцетаксол, похідні епотилона й паклітаксель); гормональні препарати (наприклад, естрогени; кон'юговані естрогени; етинілестрадіол; диетилстільбестрол; хлортрианісен; іденестрол; такі прогестини, як гідроксипрогестерон капроат, медроксипрогестерон і мегестрол; і такі андрогени, як тестостерон, тестостерон-пропіонат, рлуоксиместерон і метилтестостерон); кортикостероїди надниркової залози (наприклад, преднізон, дексаметазон, метилпреднізолон і преднізолон); рилізинг-фактори лютеїнізуючого гормону або антагоністи гонадотропін-рилізинг- гормона (наприклад, лейпролід ацетат і госерелін ацетат); антигормональні препарати (наприклад, тамоксифен, антиандрогенові препарати типу флутаміда; і антиадренальні препарати типу мітотана й аміноглютетиміда). Даним винаходом також передбачене застосування інгібіторів АгіАВ/Агв у комбінації з іншими засобами, відомими в даній області (наприклад, триоксидом миш'яку), і іншими хіміотерапевтичними засобами, розробленими в майбутньому.
У деяких втіленнях, які відносяться до способів лікування рака, уведення терапевтично ефективної кількості описаного тут інгібітора АгАВ/АгвК у комбінації щонайменше з одним хіміотерапевтичним засобом приводить до того, що виживаність при раку буде вища, ніж виживаність при раку, спостережувана при введенні того або іншого поодинці. В інших втіленнях, які відносяться до способів лікування рака, уведення терапевтично ефективної кількості описаного тут інгібітора АгаН/АгвК у комбінації щонайменше з одним хіміотерапевтичним засобом приводить до більшого зменшення розміру пухлин або більшого вповільнення росту пухлин, ніж зменшення розміру пухлин або росту пухлин, спостережуване при введенні лише одного засобу.
В інших втіленнях даного винаходу передбачені способи лікування або профілактики раку в суб'єктів, які включають уведення їм терапевтично ефективної кількості щонайменше одного
Зо описаного тут інгібітора АгАВ/АзвК і щонайменше одного інгібітора передачі сигналів (ЗТ). В одному конкретному втіленні щонайменше один 5ТІ вибирають із групи, яка складається з інгібіторів кінази Вег-АБбІ, інгібіторів рецептора епідермального фактора росту (ЕСРЕ), інгібіторів рецептора НЕК2/пеи і інгібіторів фарнезилтрансферази (ЕТІ). Інші потенційні 5ТІ наведені тут в іншому місці.
Даним винаходом також передбачені способи посилення відторгнення пухлинних клітин у суб'єктів, які включають уведення інгібітора АгаАВ/АгвК у комбінації щонайменше з одним хіміотерапевтичним засобом і/або променевою терапією, у результаті чого відторгнення пухлинних клітин буде більше, ніж при введенні одного лише інгібітора АгАВ/АзвВ, хіміотерапевтичного засобу або тільки при променевій терапії.
В інших втіленнях даного винаходу передбачені способи лікування рака в суб'єктів, які включають уведення їм терапевтично ефективної кількості щонайменше одного інгібітора
АгАВ/Азве: і щонайменше одного імуномодулятора, відмінного від інгібіторів АгАВ/АгвК. У певних втіленнях щонайменше один імуномодулятор вибирають із групи, яка складається з СО40І, В7,
В7КРІ, анти-СО040, анти-СОЗ38, анти-ІСО5, ліганда 4-ІВВ, протиракової вакцини з дендритних клітин, І 2, 1112, ЕГС/ССІ 19, 5І С/ССІ 21, МОР-1, 1-4, 11-18, ТМЕ, 1-15, МОС, ІЕМ-а/-13, М-С5Е,
І/-3, сМ-С5Е, 1/-13, анти-І.-10 ї індоламін-2,З-диоксигенази 1 (1001). Інші потенційні імуномодулятори наведені тут в іншому місці.
Даним винаходом передбачені втілення, які включають способи лікування або профілактики інфекційних захворювань (наприклад, вірусних інфекцій) у суб'єктів (наприклад, людей), що включають уведення їм терапевтично ефективної кількості щонайменше одного описаного тут інгібітора АгАВ/АгвК і терапевтично ефективної кількості протиінфекційного засобу.
У деяких втіленнях даного винаходу додатковим терапевтичним засобом служить цитокін, включаючи, приміром, колонієстимулюючий фактор гранулоцитів-макрофагів (ЗМ-С5Е) або ліганд РІ.Т3. Даним винаходом також передбачені способи лікування або профілактики вірусних інфекцій (наприклад, хронічних вірусних інфекцій), включаючи, без обмеження, вірус гепатиту С (НСХУ), вірус папіломи людини (НРУ), цитомегаловірус (СМУ), вірус Епштейна-Бар (ЕВМ), вірус вітряної віспи, вірус Коксакі й вірус імунодефіциту людини (ВІЛ). Застосування описаних тут сполук для лікування (окремо або в складі комбінованої терапії) інфекцій більш докладно обговорюється далі. бо У додаткових втіленнях лікування інфекційних захворювань здійснюється шляхом спільного б введення вакцини в комбінації із уведенням терапевтично ефективної кількості інгібітора
Агд/Аг2вК за даним винаходом. У деяких втіленнях вакцина представлена противірусною вакциною, включаючи, приміром, вакцину проти ВІЛ. В інших втіленнях вакцина ефективна проти туберкульозу або малярії. В інших втіленнях вакцина представлена протипухлинною вакциною (наприклад, вакциною, що діє проти меланоми); протипухлинна вакцина може містити генетично модифіковані пухлинні клітини або клітини генетично модифікованої лінії, включаючи генетично модифіковані пухлинні клітини або клітини генетично модифікованої лінії, які були трансфіковані для експресії колонієстимулюючого фактора гранулоцитів-макрофагів (ЗМ-С5БЕ).
У певних втіленнях вакцина включає один або декілька імуногенних пептидів і/або дендритні клітини.
У деяких втіленнях даного винаходу передбачені способи застосування описаних тут сполук у комбінації з одним або декількома протимікробними засобами.
У деяких втіленнях, які відносяться до лікування інфекцій, шляхом уведення інгібітора
АгАР/А2ВА і щонайменше одного додаткового терапевтичного засобу, симптом інфекції, спостережуваний після введення інгібітора АгдАВ/АгвК і додаткового терапевтичного засобу, поліпшується в порівнянні з тим же симптомом інфекції після введення того або іншого поодинці. У деяких втіленнях спостережуваним симптомом інфекції може бути зниження вірусного навантаження, збільшення кількості Т-клітин СО4-, зменшення опортуністичних інфекцій, підвищення тривалості виживання, усунення хронічної інфекції або їх комбінація.
Розкриття сутності винаходу
Перед подальшим описом даного винаходу слід усвідомити, що винахід не обмежується викладеними тут конкретними втіленнями, а також що використана тут термінологія призначена тільки для опису конкретних втілень, а не для його обмеження.
Коли наводиться діапазон значень, то мають на увазі, що винахід охоплює кожне проміжне значення, до десятої частини одиниці нижньої межі, якщо з контексту чітко не випливає інше, між верхньою й нижньою межею цього діапазону й будь-яким іншим зазначеним або проміжним значенням у зазначеному діапазоні. Верхня і нижня межі цих менших діапазонів можуть незалежно входити в менші діапазони й також охоплюються винаходом, враховуючи будь-які спеціальні виключення меж у зазначеному діапазоні. Якщо зазначений діапазон включає одну
Зо або обидві межі, то діапазони, які виключають одну або обидві із цих включених меж, також включені у винахід. Якщо не зазначене інакше, усі використовувані тут технічні й наукові терміни мають ті ж значення, які зазвичай зрозумілі рядовим фахівцям в тій області, до якої відноситься даний винахід.
У даному винаході форми однини включають значення множини, якщо з контексту чітко не випливає інше. Також слід зазначити, що формула винаходу може бути складена таким чином, щоб виключити будь-який необов'язковий елемент. При цьому таке твердження повинне слугувати в якості попередньої підстави для застосування такої термінології, яка виключає "винятково", "тільки" і т.п. у зв'язку із зазначенням елементів формули або з використанням "негативного" обмеження.
Обговорювані тут публікації приводяться винятково для їхнього розкриття до дати подачі даної заявки. Крім того, наведені дати публікації можуть відрізнятися від фактичних дат публікації, для яких може знадобитися незалежне підтвердження.
Загальне
Тут представлені, приміром, сполуки й композиції для інгібування аденозинових АгаА- рецепторів (АгАК) і/або аденозинових Агв-рецепторів (АгвК) і фармацевтичні композиції, які їх містять. Тут також представлені, приміром, способи лікування або профілактики захворювань, розладів або станів або їх симптомів за допомогою інгібування аденозинових Агд-рецепторів (АгАК) і/або аденозинових Агв-рецепторів (Агві).
Визначення
Якщо не зазначене інакше, наступні терміни повинні мати значення, викладені нижче. Інші терміни визначаються в інших місцях по всьому опису.
Термін "алкіл" сам по собі або в складі іншого замісника означає, якщо не зазначене інакше, лінійний або розгалужений вуглеводневий радикал, який містить зазначене число атомів вуглецю (тобто С:-в означає від одного до восьми атомів вуглецю). Алкіл може містити будь-яку кількість атомів вуглецю, як от С1-2, С1-3, С1-4, С1-5, С1-6, С1-7, С1-в, С1-9, С1-10, С2-з, С2-4, Со-5, Сбо- 6, С3-4, С3-5, С3-6, Са-5, Сав і С5-в6. Приклади алкільних груп включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил і ін.
Термін "алкілен" відноситься до лінійних або розгалужених насичених аліфатичних радикалів, які містять зазначене число атомів вуглецю і зв'язують щонайменше дві інші групи, 60 тобто це двовалентні вуглеводневі радикали. Дві частини, пов'язані з алкіленом, можуть з'єднуватися з тим самим атомом або з різними атомами алкілена. Наприклад, лінійний алкілен може бути двовалентним радикалом -(СНг)н-, де п дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6. Типові алкіленові групи включають, без обмеження, метилен, етилен, пропілен, ізопропілен, бутилен, ізобутілен, втор-бутилен, пентилен і гексилен. Алкіленові групи, які часто називаються групами Х' або Х?2 у даній заявці, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Коли група, яка включає Х' або хХ?, необов'язково заміщена, то мають на увазі, що необов'язкові заміни можуть бути в алкіленовій частині угруповання.
Термін "циклоалкіл" відноситься до вуглеводневих кілець, які містять зазначене число атомів у кільці (наприклад, Сз-є-циклоалкіл) і повністю насичені або мають не більше одного подвійного зв'язку між вершинами кільця. Термін "циклоалкіл" також відноситься до таких біциклічних і поліциклічних вуглеводневих кілець, приміром, як біцикло(|2.2.1|)гептан, біцикло(2.2.2|октан і т.д. У деяких втіленнях циклоалкільні сполуки даного винаходу представлені моноциклічними Сз-є-циклоалкілами.
Термін "гетероциклоалкіл" відноситься до циклоалкільних кілець із зазначеним числом вершин (або членів) кільця, яке містить від одного до п'яти гетероатомів, обраних з М, О і 5, які заміняють від одного до п'яти атомів вуглецю на вершинах, причому атоми азоту й сірки необов'язково окиснені, а атоми азоту необов'язково є четвертинними. Гетероциклоалкіл може бути моноциклічною, біциклічною або поліциклічною кільцевою системою. Необмежувальні приклади гетероциклоалкільних груп включають піролідин, імідазолідин, піразолідин, бутиролактам, валеролактам, імідазолідинон, гідантоїн, диоксолан, фталімід, піперидин, 1,4- диоксан, морфолін, тіоморфолін, тіоморфолін-5-оксид, тіоморфолін-5, 5-оксид, піперазин, піран, піридон, З-піролін, тіопіран, пірон, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, хінуклідин і ін.
Гетероциклоалкільна група може приєднуватися до іншої частини молекули через кільцевий атом вуглецю або гетероатом.
У даному винаході хвиляста лінія "Ал", яка перетинає простий, подвійний або потрійний зв'язок у будь-якій представленій тут хімічній структурі, означає точку приєднання простого, подвійного або потрійного зв'язку до іншої частини молекули. Крім того, зв'язок, який проходить до центру кільця (наприклад, фенільного кільця), служить для зазначення приєднання до кожної з доступних вершин кільця. Фахівці в даній області повинні розуміти, що декілька замісників,
Зо представлених як приєднані до кільця, повинні займати вершини кільця, утворюючи стійкі сполуки й в іншому бути стерично сумісними. Для двовалентних компонентів таке зазначення повинне включати обидві орієнтації "уперед або назад). Наприклад, група "-С(О)МН-" повинна включати зв'язки в будь-якій орієнтації: -С(О)МН- або -МНО(О)-, точно так само "-О-СН».СН»-" може означати як -0-СНоСН»-, так і -СН.СН»-О-.
Терміни "гало" або "галоген" самі по собі або в складі іншого замісника, якщо не зазначене інакше, означають атом фтору, хлору, брому або йоду. Крім того, такі терміни, як "галоалкіл", включають моногалоалкіли й полігалоалкіли. Наприклад, термін "С.і-4-галоалкіл" може включати трифторметил, 2,2,2-трифторетил, 4-хлорбутил, 3-бромпропіл і т.п.
Термін "арил", якщо не зазначене інакше, означає поліненасичену, як правило ароматичну вуглеводневу групу, яка може бути одним кільцем або кількома кільцями (до трьох кілець), які конденсовані разом або ковалентно зв'язані. Необмежувальні приклади арильних груп включають феніл, нафтил і біфеніл.
Термін "гетероарил" відноситься до арильних груп (або кілець), які містять від одного до п'яти гетероатомів, обраних з М, О і 5, причому атоми азоту й сірки необов'язково окиснені, а атоми азоту необов'язково є четвертинними. Гетероарильна група може приєднуватися до іншої частини молекули через гетероатом. Необмежувальні приклади гетероарильних груп включають піридил, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл, триазиніл, хінолиніл, хіноксалиніл, хіназолиніл, цинолініл, фталазиніл, бензотриазиніл, пуриніл, бензимідазоліл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензизоксазоліл, ізобензофурил, ізоіїндоліл, індолізиніл, бензотриазиніл, тієнопіридиніл, тієнопіримідиніл, піразолопіримідиніл, імідазопіридин, бензотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, індоліл, хіноліл, ізохіноліл, ізотіазоліл, піразоліл, індазоліл, птеридиніл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіадиазоліл, піроліл, тіазоліл, фураніл, тієніл і ін. Замісники для гетероарильного кільця можуть бути обрані із числа прийнятних замісників, описаних нижче.
Вищенаведені терміни (наприклад, "алкіл", "арил" і "гетероарил") у деяких втіленнях повинні бути необов'язково заміщеними. Окремі замісники для кожного типу радикалів наведені нижче.
Необов'язковими замісниками для алкільних радикалів (включаючи групи, які зазвичай називають алкіленами, алкенілами й алкинілами) можуть бути різні групи, обрані з галогену, -
Ов -МА АК", -5А, -БІКЛАТК", -ОС(О, -С(ОР, -СО, -«СОМА", -ОС(ОМАК", -МАЕ"С(ОК, - 60 МААС(ОМА"К", -МА"С(О)2А, -МН-С(МНг)-МН, -МАС(МНг)-МН, -МН-С(МНг)МА, -5(О, -
(ОО), -5(0)2МА КК", -МА'Б(О)228", -СМ (ціано), -МО», арилу, арилокси, оксо, циклоалкілу й гетероциклоалкілу в кількості від 0 до (2 т" 1), де т' - загальне число атомів вуглецю в такому радикалові. КУ, К" ії К" кожний незалежно означає водень, незаміщений С.-в-алкіл, незаміщений арил, арил, заміщений 1-3 галогенами, С:і-зв-алкокси або Сі-в-тіоалкоксигрупами або незаміщеними арил-С.1---алкільними групами. Коли К' і К" приєднуються до того самого атома азоту, вони разом з атомом азоту можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членне кільце.
Наприклад, -МЕ"К" може означати 1-піролідиніл або 4-морфолініл.
Необов'язковими замісниками для циклоалкільних і гетероциклоалкільних радикалів можуть бути різні групи, обрані з алкілу, необов'язково заміщеного С(О)ОК", галогену, ОР", -МА'К", -5К, -ЗІЕ'К"К", -ОС(ОК, -С(ОР, -СОжЖ, -СОМАК", -ОС(ОМА ВК", -МА"С(ОК, - МА-С(ОМА" ВК", -
МА"С(О)2Р, -МН-С(МН»г)-МН, -МАЕ"С(МНг)-МН, -МНАС(МНг) МА, -5(ОР, (ОА, -5(О)2МА, -
МЕ"З(О)2К", -СМ (ціано), -МО», арилу, арилокси й оксо. Б, К" ї К" кожний незалежно означає водень, незаміщений С:-в-алкіл, незаміщений арил, арил, заміщений 1-3 галогенами, Сз-в8- алкокси або С:-в-тіоалкоксигрупами або незаміщеними арил-С:-4--алкільними групами.
Аналогічним чином необов'язковими замісниками для арильних і гетероарильних груп є різні групи, які зазвичай обирають із -галогену, -ОВ, -ОС(ОВ, -МЕВ", -58, -8, -СМ, -МО», -«СО, -
СсОМАЖК", -С(О)К -ОС(ОМА", -МАЕ"С(ОЖ, -МА"С(О)2К, - МААС(ОМА"К", -МН-С(МН.г)-МН, -
МА С(МН»г)-МН, -МН-С(МНг) МА, -(О, -5(О)2А, -5(О)2МА А", -МА'Б(О)2К", -Мз, перфтор(Сі1-
С4)алкокси й перфтор(С:1-Сл)алкілу, у кількості від 0 до загального числа відкритих валентностей в ароматичній кільцевій системі; причому К", КЕ" ї К" обрані незалежно з водню, С-в-алкілу, Сч1-в- галогеналкілу, Сз-є-циклоалкілу, Сг---алкенілу й С2-в-алкинілу. Іншими придатними замісниками є вищенаведені замісники для арилів, які приєднуються до кільцевого атома алкіленовим ланцюжком з 1-6 атомів вуглецю.
Два замісники на суміжних атомах арильного або гетероарильного кільця можуть бути необов'язково замінені на замісники формули -Т-С(0)-(СНг)а-О-, де Т ії О незалежно означають -
МН-, -О-, -СН». або простий зв'язок, а 4 - ціле число від 0 до 2. Або ж два замісники на суміжних атомах арильного або гетероарильного кільця можуть бути необов'язково замінені на замісники формули -А-(СВ'НЗз).-В-, де А і В незалежно означають -СНе-, -О-, -МН-, -5-, -5(0)-, -5(О) 2, -
З(О)2МА:- або простий зв'язок, г - ціле число від 1 до 3, а В! і 29 кожний незалежно означає Н
Зо або галоген. Один із простих зв'язків нового кільця, яке утворилося при цьому, може бути необов'язково замінений на подвійний зв'язок. Або ж два замісники на суміжних атомах арильного або гетероарильного кільця можуть бути необов'язково замінені на замісники формули -(СНг)5-Х-(СНг)е, де 5 і ї незалежно -- цілі числа від 0 до 3, а Х означає -О-, -МЕ-, -5-, -
З(0)-, -5(0)2- або -5Х0)2МК-. Замісник ЕК" в -МК- і -5(0)2МЕ:- обраний з водню або незаміщеного
Сів-алкілу.
У даному винаході термін "гетероатом" охоплює кисень (0), азот (М), сірку (5) і кремній (51).
Термін "фармацевтично прийнятні солі" охоплює солі активних сполук, які одержують із відносно нетоксичними кислотами або основами, залежно від конкретних замісників в описаних тут сполук. Коли сполуки даного винаходу містять порівняно кислі функціональні групи, то солі з основами можуть бути отримані шляхом контактування нейтральної форми таких сполук із достатньою кількістю необхідної основи, у чистому вигляді або в придатному інертному розчиннику. Приклади солей, одержуваних з фармацевтично прийнятних неорганічних основ, включають алюміній, амоній, кальцій, мідь, залізо (ІІІ), залізо (ІІ), літій, магній, марганець (ПІ), марганець (Ії), калій, натрій, цинк і ін. Солі, одержувані з фФфармацевтично прийнятних органічних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, включаючи заміщені аміни, циклічні аміни, природні аміни й т.п., як от аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, М, М'- дибензилетилендиамін, диетиламін, 2-диетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендиамін, М-етилморфолін, М-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліаміни, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін і ін. Коли сполуки даного винаходу містять порівняно основні функціональні групи, то солі з кислотами можуть бути отримані шляхом контактування нейтральної форми таких сполук із достатньою кількістю необхідної кислоти, у чистому вигляді або в придатному інертному розчиннику. Приклади фармацевтично прийнятних солей з кислотами включають солі, одержувані з неорганічних кислот типу соляної, бромистоводневої, азотної, вугільної, гідровугільної, фосфорної, гідрофосфорної, дигідрофосфорної, сірчаної, гідросірчаної, йодистоводневої або фосфористої кислоти й ін., а також солі, одержувані з відносно нетоксичних органічних кислот типу оцтової, пропіонової, ізомасляної, малонової, бензойної, бурштинової, суберової, фумарової, мигдальної, фталевої, бензолсульфонової, п-толілсульфонової, лимонної, винної, бо метансульфонової і ін. Також включені солі амінокислот типу аргінату й ін., і солі органічних кислот типу глюкуронової або галактуронової кислоти й ін. (наприклад, див. Вегде 5М еї аї., "Рнагтасеціїса! Зав", доштаї ої Рнаптасеціїса! Зсієпсе, 1977, 66, 1-19). Деякі конкретні сполуки даного винаходу містять і основні, і кислотні функціональні групи, що дозволяє перетворювати ці сполуки в солі з основами або з кислотами.
Нейтральні форми сполук можна регенерувати шляхом контактування солі з основою або кислотою й виділення вихідної сполуки стандартним способом. Вихідні форми сполук відрізняються від різних сольових форм певними фізичними властивостями типу розчинності в полярних розчинниках, але у всьому іншому солі еквівалентні вихідним формам сполук для цілей даного винаходу. Поряд із сольовими формами, даним винаходом передбачені сполуки, які перебувають у вигляді проліків. Пролікарські форми описаних тут сполук є такими сполуками, які легко зазнають хімічних змін у фізіологічних умовах з утворенням сполук даного винаходу. Крім того, пролікарські форми можуть бути перетворені в сполуки даного винаходу хімічними або біохімічними методами в середовищі ех мімо. Приміром, проліки можуть повільно перетворюватися в сполуки даного винаходу при розміщенні їх у резервуарі трансдермального пластиру з придатним ферментом або хімічним реагентом. Проліки описані тут більш докладно в іншому місці.
На додаток до сольових форм, даним винаходом передбачені сполуки, які перебувають у вигляді проліків. Пролікарські форми описаних тут сполук є такими сполуками, які легко зазнають хімічних змін у фізіологічних умовах з утворенням сполук даного винаходу. Крім того, пролікарські форми можуть бути перетворені в сполуки даного винаходу хімічними або біохімічними методами в середовищі ех мімо. Приміром, проліки можуть повільно перетворюватися в сполуки даного винаходу при розміщенні їх у резервуарі трансдермального пластиру з придатним ферментом або хімічним реагентом.
Деякі сполуки даного винаходу можуть існувати в несольватованому вигляді, а також у сольватованому вигляді, включаючи гідратовані форми. Загалом, сольватовані форми еквівалентні несольватованим формам і входять у рамки даного винаходу. Деякі сполуки даного винаходу можуть існувати в декількох кристалічних або аморфних формах. Загалом, усі фізичні форми еквівалентні для застосування, передбаченого даним винаходом, і входять у рамки даного винаходу.
Зо Деякі сполуки даного винаходу містять асиметричні атоми вуглецю (оптичні центри) або подвійні зв'язки; усі рацемати, діастереомери, геометричні ізомери, регіоіїзомери й індивідуальні ізомери (наприклад, окремі енантіомери) входять у рамки даного винаходу. При стереохімічному представленні мають на увазі, що вони відносяться до таких сполук, у яких присутній один з ізомерів і практично відсутній інший ізомер. "Практично відсутній" інший ізомер означає, що співвідношення двох ізомерів становить щонайменше 80/20, більш переважно 90/10 або 95/5 або більше. У деяких втіленнях один з ізомерів повинен бути присутнім у кількості щонайменше 99 9.
Сполуки даного винаходу також можуть містити неприродні частки атомних ізотопів за одним або декількома атомами, що входять до складу таких сполук. Неприродна частка ізотопу може визначатися в межах від кількості, що зустрічається в природі, до кількості, що становить 100 95 розглянутого атома. Наприклад, сполуки можуть містити в собі радіоактивні ізотопи, такі, приміром, як тритій (ЗН), йод-125 (125І) або вуглець-14 (17С), або нерадісактивні ізотопи, такі як дейтерій (2Н) або вуглець-13 (1302). Такі ізотопні варіації можуть забезпечити додаткові застосування до тих, що описані в іншому місці в даній заявці. Приміром, ізотопні варіанти сполук за винаходом можуть знайти додаткове застосування, включаючи, без обмеження, у якості діагностичних і/або візуалізуючих реагентів або в якості цитотоксичних/радіотоксичних терапевтичних засобів. Крім того, ізотопні варіанти сполук за винаходом можуть мати змінені фармакокінетичні й фармакодинамічні характеристики, які можуть сприяти підвищенню безпеки, переносимості або ефективності під час лікування. Усі ізотопні варіанти сполук даного винаходу, чи то радісактивні чи ні, входять у рамки даного винаходу.
Терміни "пацієнт" або "суб'єкт" застосовуються взаємозамінним чином і відносяться до людей або інших тварин (наприклад, ссавців).
Терміни "уведення", "уводити" і їм подібні, приміром, у застосуванні до суб'єктів, клітин, тканин, органів або біологічних рідин, відносяться до контактування, приміром, інгібітора
АгАВ/АгвК, фармацевтичної композиції, яка його містить, або діагностичного реагенту із суб'єктами, клітинами, тканинами, органами або біологічними рідинами. У контексті клітин уведення включає контактування (наприклад, іп міго або ех мімо) реагенту із клітинами, а також контактування реагенту з рідиною, причому рідина перебуває в контакті із клітинами.
Терміни "лікувати", "лікування", "обробка" і їм подібні відносяться до способу дій (типу 60 введення інгібітора АгаАН/Агвй або фармацевтичної композиції, яка його містить), який застосовують після постановки діагнозу, виявлення й т.п. захворювання, розладу або стану або його симптомів для того, щоб усунути, зменшити, пригнітити, пом'якшити або поліпшити, тимчасово або постійно, щонайменше одну з основних причин захворювання, розладу або стану, який вражає суб'єкта, або щонайменше один із симптомів, пов'язаних із захворюванням, розладом, станом, що вражають суб'єкта. Таким чином, лікування включає пригнічення (наприклад, припинення розвитку або подальшого розвитку захворювання, розладу або стану або пов'язаних з ним клінічних симптомів) активного захворювання.
Термін "потребує лікування" у даному винаході відноситься до судження, зробленого лікарем або іншою особою, яка доглядає, про те, що суб'єкт потребує або одержить користь від лікування. Це судження робиться на основі різних факторів, які перебувають у сфері компетенції лікаря або особи, яка доглядає.
Терміни " запобігати", "запобігання", "профілактика" і їм подібні відносяться до способу дій (типу введення інгібітора АгАВ/АгвК або фармацевтичної композиції, яка його містить), який застосовують таким чином (наприклад, до виникнення захворювання, розладу, стану або його симптомів), щоб запобігти, пригнітити, затримати або зменшити, тимчасово або постійно, ризик розвитку в пацієнта захворювання, розладу, стану й т.п. (що визначається, приміром, за відсутності клінічних симптомів) або сповільнити його появу, як правило, у контексті суб'єкта, схильного до певного захворювання, розладу або стану. У певних випадках ці терміни також відносяться до вповільнення прогресування захворювання, розладу або стану або до гальмування його переходу в небезпечну або іншу небажану стадію.
Термін "потребує профілактики" у даному винаході відноситься до судження, зробленого лікарем або іншою особою, що доглядає, про те, що суб'єкт потребує або одержить користь від профілактичного лікування. Це судження робиться на основі різних факторів, які перебувають у сфері компетенції лікаря або особи, що доглядає.
Вираз "терапевтично ефективна кількість" відноситься до введення засобу суб'єктові, окремо або в складі фармацевтичної композиції, у вигляді однократної дози або в складі ряду доз, у кількості, здатній виявляти яку-небудь відчутну позитивну дію на який-небудь симптом, аспект або характеристику захворювання, розладу або стану при введенні суб'єктові.
Терапевтично ефективна кількість може бути встановлена шляхом вимірювання відповідних
Зо фізіологічних ефектів і може коректуватися у зв'язку з режимом дозування й діагностичним аналізом стану суб'єкта й т.п. Приміром, вимірювання рівня в сироватці інгібітора АгАВ/АзвіА (або, наприклад, його метаболіту) у певний час після введення може вказувати на те, що використовувалася терапевтично ефективна кількість.
Вираз "у кількості, достатній для здійснення зміни" означає, що існує помітна різниця між рівнем показника, обмірюваним до (наприклад, вихідний рівень) і після проведення певної терапії. Показники містять у собі які-небудь об'єктивні параметри (наприклад, концентрація в сироватці) або суб'єктивні параметри (наприклад, гарне самопочуття в суб'єкта).
Термін "невеликі молекули" відноситься до хімічних сполук, у яких молекулярна маса становить менше 10 кДа, менше 2 кДа або менше 1 кДа. Невеликі молекули включають, без обмеження, неорганічні молекули, органічні молекули, органічні молекули, які містять неорганічні компоненти, молекули, які містять радіоактивні атоми, і синтетичні молекули. У терапевтичному відношенні невеликі молекули можуть краще проникати в клітини, бути менш підданими деградації й з меншою ймовірністю викликати імунні відповіді, ніж великі молекули.
Термін "ліганд" відноситься, приміром, до пептидів, поліпептидів, мембранозв'язаним або мембранним молекулам або їх комплексам, які можуть діяти в якості агоністів або антагоністів рецепторів. Ліганди охоплюють природні й синтетичні ліганди, наприклад, цитокіни, варіанти, аналоги цитокінів, мутеїни і єднальні композиції, отримані з антитіл, а також невеликі молекули.
Термін також охоплює речовини, які не є ні агоністами, ні антагоністами, але можуть зв'язуватися з рецептором, не виявляючи значного впливу на його біологічні властивості, наприклад, сигналізацію або адгезію. Крім того, термін включає й такі мембранні ліганди, які піддалися зміні, наприклад, хімічними або рекомбінантними методами, на розчинну версію мембранорв'язаного ліганда. Ліганди або рецептори можуть бути повністю внутрішньоклітинними, тобто вони можуть перебувати в цитозолі, ядрі або якомусь іншому внутрішньоклітинному компартменті. Комплекс ліганда й рецептора іменується "ліганд- рецепторним комплексом".
Терміни "інгібітори" і "антагоністи" або "активатори" і "агоністи" відносяться до інгібуючих або активуючих молекул, відповідно, приміром, для активації, наприклад, ліганда, рецептора, кофактора, гена, клітин, тканини або органа. Інгібітори - це молекули, які зменшують, блокують, запобігають, затримують активацію, інактивують, десенсибілізують або пригнічують, наприклад, бо ген, білок, ліганд, рецептор або клітини. Активатори - це молекули, які підвищують, активують,
полегшують, підсилюють активацію, сенсибілізують або стимулюють, наприклад, ген, білок, ліганд, рецептор або клітини. Інгібітори також можна визначити як молекули, які знижують, блокують або інактивують конститутивну активність. "Агоніст" - це молекула, яка взаємодіє з мішенню, викликаючи або сприяючи посиленню активації мішені. "Антагоніст" - це молекула, яка протидіє дії агоніста. Антагоніст запобігає, знижує, інгібує або нейтралізує активність агоніста, причому антагоніст також може запобігати, інгібувати або знижувати конститутивну активність мішені, наприклад, рецептора-мішені, навіть якщо немає ідентифікованого агоніста.
Терміни "модулювати", "модуляція" і їм подібні відносяться до здатності молекули (наприклад, активатора або інгібітора) підвищувати або зменшувати функцію або активність
АгАН/АгвК, прямо або побічно. Модулятор може діяти сам по собі або ж використовувати кофактор, наприклад, білок, іон металу або невелику молекулу. Приклади модуляторів включають низькомолекулярні сполуки й інші біоорганічні молекули. Комерційно доступні численні бібліотеки низькомолекулярних сполук (наприклад, комбінаторні бібліотеки) і можуть служити відправною точкою для ідентифікації модулятора. Фахівці здатні розробити один або кілька методів (наприклад, біохімічних або клітинних аналізів), якими можна проводити скринінг таких бібліотек сполук для ідентифікації однієї або декількох сполук, які мають потрібні властивості; після цього фахівець із медичної хімії може оптимізувати таку одну або декілька сполук, приміром, шляхом синтезу й оцінки їх аналогів і похідних. Також при ідентифікації активаторів можна використовувати методи синтетичного й/або молекулярного моделювання. "Активність" молекули може означати або відноситися до зв'язування молекули з лігандом або з рецептором; до каталітичної активності; до здатності стимулювати експресію генів або сигналізацію, диференціювання або дозрівання клітин; до антигенної активності; до модуляції активності інших молекул; і ін. Термін "проліферативна активність" охоплює активність, яка стимулює, необхідна або специфічно зв'язана, приміром, з нормальним розподілом клітин, а також з раком, пухлинами, дисплазією, трансформацією клітин, метастазуванням і ангіогенезом.
У даному ввинаході терміни "співрозмірний", "співрозмірна активність", "активність, співрозмірна з", "співрозмірний ефект", "ефект, співрозмірний з" і їм подібні є відносними, які можна розглядати кількісно й/або якісно. Значення термінів часто залежить від контексту, у якому вони застосовуються. Приміром, два засоби, які обидва активують рецептор, можна
Зо розглядати, як такі, що дають співрозмірний ефект із якісної точки зору, але ці ж два засоби можна розглядати, як такі, що не дають співрозмірного ефекту з кількісної точки зору, якщо один засіб здатний досягти тільки 20 95 активності іншого засобу при визначенні прийнятим у даній області методом (наприклад, аналізу дозової залежності) або на прийнятій у даній області моделі на тваринах. При порівнянні одного результату з іншим (наприклад, одного результату з контрольним стандартом) "співрозмірний" часто (хоча й не завжди) означає, що один результат відхиляється від контрольного стандарту менше ніж на 35 95, на 30 95, на 25 95, на 20 95, на 15 95, на 10 95, на 7 95, на 5 95, на 4 95, на З 95, на 2 95 або на 1 95. У певних втіленнях один результат співставний з контрольним стандартом, якщо він відхиляється від нього менше ніж на 1595, на 1095 або на 595. Як приклад, але без обмеження, активність або ефект може відноситися до ефективності, стабільності, розчинності або імуногенності. "Практично чистий" означає, що компонент становить більше 50 95 від загального складу композиції, як правило, більше 6095 від загального вмісту поліпептиду. Більш переважно "практично чистий" відноситься до композицій, у яких компонент, що представляє інтерес, становить щонайменше 7595, щонайменше 8595, щонайменше 9095 або більше від усієї композиції. У деяких випадках поліпептид повинен становити більше 90 95 або більше 95 95 від загального складу композиції.
Терміни "специфічно зв'язується" або "вибірково зв'язується" відносно пари ліганд/рецептор, антитіло/"антиген або іншої єднальної пари вказують на реакцію зв'язування, яка визначає присутність білка в гетерогенній популяції білків й інших біопрепаратів. Так, у певних умовах зазначений ліганд зв'язується з певним рецептором і не зв'язується в істотному ступені з іншими білками, які присутні у зразку. У передбаченому способі антитіло або єднальна композиція, отримана з антигензв'язуючого сайту антитіла, зв'язується зі своїм антигеном або його варіантом або мутеїном зі спорідненістю, яка щонайменше у два рази більше, щонайменше в 10 разів більше, щонайменше в 20 разів або щонайменше в 100 разів більше, ніж спорідненість із будь-яким іншим антитілом або отриманою з нього єднальною композицією.
У кращому втіленні антитіло повинне мати спорідненість більше 109 літрів/моль при визначенні, наприклад, за Скетчардом (Мипзеп сеї а!. 1980 Апа/Мумі. Віоспет. 107: 220-239).
Термін "реакція", приміром, клітини, тканини, органа або організму, охоплює зміну біохімічної або фізіологічної поведінки, наприклад, концентрації, щільності, адгезії або міграції в бо біологічному компартменті, рівня експресії генів або стану диференціювання, причому зміна корелює з активацією, стимуляцією або обробкою або із внутрішніми механізмами типу генетичного програмування. У певних контекстах терміни "активація", "стимуляція" і їм подібні відносяться до активації клітин, яка регулюється внутрішніми механізмами, а також зовнішніми факторами або факторами навколишнього середовища; тоді як терміни "інгібування", "пригнічення" і їм подібні відносяться до протилежних ефектів.
Терміни "поліпептид", "пептид" і "білок", які застосовуються тут взаємозамінно, відносяться до полімерних форм із амінокислот будь-якої довжини, які можуть включати кодовані генетично й не кодовані генетично амінокислоти, хімічно або біохімічно модифіковані або дериватизовані амінокислоти й поліпептиди з модифікованим поліпептидним кістяком. Терміни включають і злиті білки, у тому числі, без обмеження, злиті білки з гетерологічною амінокислотною послідовністю, злиті білки з гетерологічними й гомологічними лідерними послідовностями, з М- кінцевими залишками метионіну або без них; імунологічно мічені білки; і ін.
У даному винаході терміни "варіанти" і "гомологи" застосовуються взаємозамінно для позначення таких амінокислотних послідовностей або ДНК, які аналогічні контрольним амінокислотним або нуклеотидним послідовностям, відповідно. Терміни охоплюють варіанти, які зустрічаються в природі, і варіанти, які не зустрічаються в природі. Варіанти, які зустрічаються в природі, включають гомологи (поліпептиди й нуклеїнові кислоти, які відрізняються за амінокислотною або нуклеотидною послідовністю, відповідно, від одного виду до іншого) і алельні варіанти (поліпептиди й нуклеїнові кислоти, які відрізняються за амінокислотною або нуклеотидною послідовністю, відповідно, від одного індивіда до іншого в межах виду). Так, варіанти й гомологи включають природні послідовності ДНК і кодовані ними білки і їх ізоформи, а також сплайс-варіанти білка або гена. Терміни також охоплюють послідовності нуклеїнових кислот, які відрізняються за однією або декількома основами від природної послідовності ДНК, але все-таки транслюються в амінокислотну послідовність, яка відповідає природному білку через виродженість генетичного коду. Варіанти й гомологи, які не зустрічаються в природі, включають поліпептиди й нуклеїнові кислоти, які містять зміни в амінокислотній або нуклеотидній послідовності, відповідно, причому зміни послідовності вводяться штучно (наприклад, мутеїни); наприклад, зміни проводяться в лабораторії під дією людини ("руками людини"). Таким чином, до варіантів і гомологів, які не зустрічаються в природі, можуть відноситися й такі, які відрізняються від природних послідовностей однією або декількома консервативними замінами і/або мітками і/або кон'югатами.
Термін "мутеїни" у даному винаході відноситься в широкому значенні до мутантних рекомбінантних білків. Ці білки зазвичай несуть заміну однієї або декількох амінокислот і часто виходять із клонованих генів, які зазнали сайт-спрямованого або випадкового мутагенезу, або з повністю синтетичних генів.
Терміни "ДНК", "нуклеїнова кислота", "молекула нуклеїнової кислоти", "полінуклеотид" і їм подібні застосовуються тут взаємозамінно для позначення полімерних форм із нуклеотидів будь-якої довжини, чи то дезоксірибонуклеотидів або рибонуклеотидів, або їх аналогів.
Необмежувальні приклади полінуклеотидів включають лінійні й кільцеві нуклеїнові кислоти, матричні РНК (мРНК), комплементарні ДНК (кКДНК), рекомбінантні полінуклеотиди, вектори, зонди, праймери та ін.
Аденозинові Ага-рецептори й аденозинові Агв-рецептори і їх інгібування
Як зазначено вище, для практичного застосування винаходу не потрібне точне розуміння основного механізму дії, за яким сполуки даного винаходу здійснюють свою дію, а вважається, що сполуки (або їх підгрупа) інгібують аденозинові Ага-рецептори (АгАК) і/або аденозинові Агв- рецептори (АгвКК). З іншого боку, сполуки (або їх підгрупа) можуть інгібувати функціонування аденілатциклази. Сполуки (або їх підгрупа) також можуть мати інгібіторну дію й на аденозинові
Агд-рецептори (АгАК), аденозинові Агв-рецептори (АгвК) і на аденілатциклазу. Хоча сполуки за даним винаходом зазвичай іменуються тут інгібіторами аденозинових Агад-рецепторів (АгАВ) іабо аденозинових Агв-рецепторів (АгвЕ), однак слід розуміти, що термін "інгібітори АгАВ/АзвВ" охоплює сполуки, які діють індивідуально за допомогою інгібування АгаАВ, АК або аденілатциклази, і/або сполуки, які діють за допомогою інгібування АгААВ, АвК і аденілатциклази.
Ідентифікація інгібіторів аденозинових Агал-рецепторів і аденозинових Агв-рецепторів, що мають потрібні характеристики
Даний винахід частково відноситься до ідентифікації інгібіторів аденозинових Ага-рецепторів ілабо аденозинових Агв-рецепторів із щонайменше однією властивістю або характеристикою, що має терапевтичне значення. Потенційні інгібітори можна ідентифікувати, приміром, прийнятим у даній області методом або на моделі, приклади яких описані тут. 60 Після ідентифікації потенційні інгібітори можна піддати подальшому вивченню методами, що забезпечують дані з характеристики інгібіторів (наприклад, фармакокінетичні параметри, засоби визначення розчинності або стабільності). Порівняння потенційних інгібіторів з контрольним стандартом (яким може бути "кращий у своєму класі" з існуючих інгібіторів) указує на потенційну придатність таких кандидатів.
Сполуки за винаходом
Передбачені сполуки формули І: 1а 15 ков в2 тек
Аг! | Ж у мив ді2 хе
В ме () або їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати, де: С! означає М або Сіза; (де означає М або СЕЗЬ; с означає М або Свзс;
Аза, з | ЕЗс кожний незалежно означає Н, дейтерій або С. -в-алкіл;
В'зї В'Є кожний незалежно обраний із групи, яка складається з: ї) Н або дейтерію, ії) Сі---алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 замісниками РК», її) -Х'-О-С.-в-алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 замісниками К», їм) -Ф(0)-Н, м) У, необов'язково заміщеного 1-3 замісниками ЕК", і мі) -Х!-Х, необов'язково заміщеного 1-3 замісниками В"; або ж в'я ії В'Є разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероциклоалкільне кільце, необов'язково заміщене 1-3 замісниками КУ, причому гетероциклоалкіл містить 0-2 додаткових гетероатома на вершинах кільця, обраних із групи, яка складається зО, М і 5; кожний У означає Сз-в-циклоалкіл або 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, який містить 1-3 додаткових гетероатома на вершинах кільця, обраних із групи, яка складаєтьсяз О, М і 5;
В? ії В" кожний незалежно означає Н, дейтерій або С. -з-алкіл;
Аг означає феніл або 5-6-членний гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщено 1-3
Ве;
Аді? означає феніл або 5-6-членний гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщено 1-3
Ве; причому 5-6-членний гетероарил в Аг! і АІ? кожний незалежно містить 1-3 гетероатома на вершинах кільця, обраних із групи, яка складається з 0, М, М--0- і 5; кожний Х' означає С. -в-алкілен; кожний КК? обраний незалежно із групи, яка складається з гідроксилу, Сз-в-циклоалкілу, фенілу, -О-фенілу, -О)ОВ і оксо; кожний Ке означає Сз-в-алкіл або У, кожний з яких необов'язково заміщено 1-3 замісниками, обраними із групи, яка складається з гідроксилу, -О-фенілу, фенілу й -0О-С.-в-алкілу; кожний В" обраний незалежно із групи, яка складається з Сі-в-алкілу, гідроксилу, -О-С1-в- алкілу, оксо й С(ІО)ОКУ; кожний ЕЗ обраний незалежно із групи, яка складається із С.і-в-алкілу, гідроксилу й оксо; кожний Е? обраний незалежно із групи, яка складається з С.-в-алкілу, Сі-в-дейтероалкілу, -О-
Сі-в-алкілу, -0-С:-в-дейтероалкілу, -Х'-О-С:-в-алкілу, -0О-Х!-0О-С.-в-алкілу, -Х'-О-Х!-О-С. -в-алкілу, -
С(О)ОВУа, галогену, ціано, МЕНе, М, -Х!-Сз-в-циклоалкілу й -Х2-7, де Х? обраний із групи, яка складається з Сі-в-алкілену, -С1-в-алкілен-О-, -С(О)- і -5(0)2- , її означає 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, який містить 1-3 гетероатома на вершинах кільця, обраних із групи, яка складається з ОО, М і 5, причому кожний із зазначених замісників КК? необов'язково заміщено 1-3 В"; кожний КО обраний незалежно із групи, яка складається з С.-в-алкілу, Сі-в-дейтероалкілу, галогену, ціано, -О-Сі-в-алкілу, -0О-С:-в-дейтероалкілу, -Х!-О-С1-в-алкілу, -0О-Х!-0О-С.-в-алкілу, - 5(0)2-Сі-в-алкілу, -С(О)МАУВе і 4-6-членного гетероарилу, який містить 1-3 гетероатома на вершинах кільця, обраних із групи, яка складається з О, М і 5, причому кожний із зазначених замісників 29 необов'язково заміщено 1-3 В", або ж два КЗ на сусідніх вершинах кільця в Аг: необов'язково з'єднуються з утворенням 5-членного гетероциклічного кільця, необов'язково заміщеного 1-2 галогенами;
кожний АК" обраний незалежно із групи, яка складається з гідроксилу, галогену, ціано, -
МАУве, -С(О)ОНа, фенілу, Сз-в-циклоалкілу й Сі---алкілу, необов'язково заміщеного С(ІО)ОКа; кожний КК"? обраний незалежно із групи, яка складається з галогену, ціано, гідрокси, -
С(ОЮВ»;а кожний Кг означає Н, дейтерій або С.-в-алкіл; кожний Б? ії Ве обраний незалежно із групи, яка складається з Н, дейтерію, Сі-в-алкілу, -
З(О0)2-С1-в-алкілу, -«С(О)ОН2 і -Х'-С(О)О На; кожний КЗ ії В? обраний незалежно із групи, яка складається з Н, дейтерію, Сі-в-алкілу, -
З(0)2-Сі-в-алкілу; за умови, що коли кожний с' і (52 означає М, 3 означає СН, Кг означає СН», а кожний Кг і
В'Є означає Н або дейтерій, то Аг? не означає 2-тієніл, феніл, 2-, 3- або 4-метоксифеніл, 3- або 4-галофеніл, 2,4-диметоксифеніл, 2,4-дихлорфеніл або 2- або 4-метилфеніл.
В одній окремій групі втілень передбачені сполуки формули І, де Аг! означає 5-6-членний гетероарил, необов'язково заміщений 1-3 ВУ.
В іншій окремій групі втілень передбачені сполуки формули І, де Аг! обраний із групи, яка складається з піридилу, піридил-М-оксиду, імідазолілу, піразолілу й тіазолілу, необов'язково заміщених 1-3 НУ. У деяких окремих втіленнях Аг означає піридил або піридил-М-оксид, необов'язково заміщений 1-3 ВУ.
У деяких окремих втіленнях передбачені сполуки формули І, де З означає СЕС,
У деяких окремих втіленнях сполуки формули І представлені формулою Іа:
Н.В 9 М (КОпх, л- КГ
М ИЙ вв? м
М | й мо Аг? рі ме! де (з) де п - ціле число від 0 до 2.
У деяких окремих втіленнях сполуки формули І представлені формулою Ір: 16
Н.В т- А в ген
М Ї ру м Аг? зас (ІБ).
У деяких окремих втіленнях передбачені сполуки формули І, Іа і ІБ, де Аг? заміщено 1-3 ВО.
У деяких втіленнях щонайменше один К'9 означає ціано.
У деяких окремих втіленнях сполуки формули І представлені формулою Іс:
Н.В"
М що 2 стек
М І ху -
МО (іс), де т - ціле число від 0 до 2.
Зо У деяких окремих втіленнях сполуки формули І представлені формулою Ід: 1
Н.В во Х ї в2 сек в'о " Су
М схе 4000
Комо (ів).
У деяких окремих втіленнях передбачені сполуки формули І, Іа, ІБ, Іс і ІЗ, де кожний ВК? обраний незалежно із групи, яка складається з С.-в-алкілу, Сі-я-дейтероалкілу, -О-С.-в-алкілу, -О-
Сі-в-дейтероалкілу, -Х'-О-С.-в-алкілу, -0-Х!-О-С:-в'алкілу, -Х'-О-Х!-0О-С1.-в-алкілу, причому кожний із зазначених замісників К? необов'язково заміщено 1-3 В".
У деяких окремих втіленнях передбачені сполуки формули І, Іа, ІБ, Іс і Ії, де кожний КК? обраний незалежно із групи, яка складається з -С(О0)О На, -МАНе, У, -Х!-Сз-в-циклоалкілу й -Х2-7, а Х? обраний із групи, яка складається з Сі-в-алкілену, -С1-в-алкілен-О-, -С(0)- і -540)2-, 7 означає 4-б--ленний гетероциклоалкіл, який містить 1-3 гетероатома на вершинах кільця, обраних із групи, яка складається з О, М і 5, причому кожний із зазначених замісників Б? необов'язково заміщено 1-3 В".
У деяких окремих втіленнях сполуки формули І представлені формулою Іе:
Н.В"
Ме п Ї а в2 с2 чХ М 'ї ше Су І - Кк
М хх
Ах дое
Комо (іє).
У деяких окремих втіленнях передбачені сполуки формули І, Іа, ІБ, Іс, Іа ії Іє, де 52 означає
М.
У деяких окремих втіленнях передбачені сполуки формули І, Іа, ІБ, Іс, Іа і Іє, де с! означає
М.
У деяких окремих втіленнях передбачені сполуки формули І, Іа, ІБ, Іс, Іа і Іе, де С! означає
Сва,
У деяких окремих втіленнях передбачені сполуки формули І, Іа, ІБ, Іс, Іа і Іє, де В? означає Н або дейтерій.
У деяких окремих втіленнях передбачені сполуки формули І, Іа, ІБ, Іс, їа і Іе, де КЕ" означає Н або дейтерій.
У деяких окремих втіленнях передбачені сполуки формули І, Іа, ІБ, Іс, Іа і Іє, де В"? означає
Н або дейтерій. У деяких окремих втіленнях передбачені сполуки формули І, Іа, ІБ, Іс, Ід і Іє, де
В'є обраний із групи, яка складається з: ї) Н або дейтерію, її) Сі-в-алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 замісниками ГЕ», її) -Х'-О-С.-в-алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 замісниками КУ.
У деяких окремих втіленнях передбачені сполуки формули І, Іа, ІБ, Іс, а і Іє, де В"? обраний із групи, яка складається з: ї) Н або дейтерію, їм) -Ф(0)-Н, м) У, необов'язково заміщеного 1-3 замісниками ЕК", і
Зо мі) -Х!-Х, необов'язково заміщеного 1-3 замісниками ЕК".
У деяких окремих втіленнях передбачені сполуки формули І, Іа, ІБ, Іс, Іа ї Іе, де кожний КО обраний незалежно із групи, яка складається з С.-в-алкілу, галогену, ціано, -О-С.-в-алкілу, -Х'-О-
Сі-в-алкілу, -0-Х!-0-С1-в-алкілу, причому кожний із зазначених замісників К'? необов'язково заміщено 1-3 В».
У деяких втіленнях передбачені сполуки формули І, Іа, ІБ, Іс, їа ї Іе, де кожний К'? обраний незалежно із групи, яка складається з С.-в-алкілу, галогену, ціано, -0О-С.-в-алкілу.
У деяких окремих втіленнях передбачені сполуки формули Іс, де т дорівнює щонайменше 1 і щонайменше один К'? означає ціано. У деяких окремих втіленнях передбачені сполуки формули Іа і Іе, де щонайменше один В? означає ціано.
У деяких окремих втіленнях передбачені які-небудь сполуки з таблиці 1.
У деяких окремих втіленнях передбачені які-небудь сполуки із групи сполук, представлених нижче:
но М зм но М М'СМ сі
Ме М І Ме М І с д- СМ с д СІ
М, М
МІ М мам
Ме І Ме І" 0 ММ о ОМе 0 ММ
Ме М | Ме М І ке дй СМ хх -д СМ
М, М мем Мем 0 ММ Ме но ММ 0 оМе
Ме М І Ме М І ку см щи см
М, М,
Мем М-
Ме І" Ме -- І но Х М'СМ сі но М М'ОСМ Ме
Ме М Й | я см Ме Що І - СМ
М -х -0 М, ТЕ
Мам ММ
У деяких окремих втіленнях передбачена сполука І:
Ме М М'СМ 0 Ме
Й СК о
Ше
М, мем (сполука |).
У деяких окремих втіленнях передбачені дейтеровані форми сполук формули І, Іа, ІБ, Іс, Ід і
Іе. Дейтерій може незалежно заміняти водень у будь-якому положенні, де може перебувати водень.
Способи синтезу
Загалом, представлені тут сполуки можуть бути отримані стандартними методами, як описано нижче в Прикладах.
Проліки й інші засоби доставки ліків і/або продовження часу напівжиття
У деяких аспектах даного винаходу описані тут сполуки вводяться у вигляді проліків.
Для того, щоб забезпечити розширення терапевтичної активності, лікарські молекули можуть бути сконструйовані так, щоб використовувати носії для доставки. Такі носії використовуються або нековалентним чином, при цьому лікарська молекула фізико-хімічно входить до складу суміші розчинник-носій, або шляхом перманентного ковалентного приєднання реагенту-носія до однієї з функціональних груп лікарської молекули (загалом, див.
МО 20150202317).
Кращими є деякі нековалентні підходи. Як приклад, але без обмеження, у деяких втіленнях використовуються препарати-депо, які включають нековалентну інкапсуляцію препарату в полімерні носії. У таких складах лікарська молекула змішується з матеріалом носія й обробляється таким чином, щоб лікарська молекула розподілялася по всому носієві. Приклади включають агрегати полімеру й препарату типу мікрочастинок, наприклад, мікросфери
Оедгадехе (Рпозрпогех, Іпс.), які вводяться у вигляді суспензії для ін'єкцій; агрегати молекул полімеру й препарату у вигляді гелю, наприклад, Гиргоп Оероке (Абрміє Іпс.), які вводяться у вигляді однократної ін'єкції болюсом; і ліпосомні склади, наприклад, ЮОеросукю (Расіга
РПагтасешіісаІ5), у яких носієм може бути полімерна або неполімерна речовина, здатна розчинити препарат. У таких складах вивільнення лікарських молекул може відбуватися при набряканні або фізичному руйнуванні носія. В інших випадках хімічна деградація сприяє дифузії препарату в біологічне середовище; причому такі процеси хімічної деградації можуть бути аутогідролітичними або каталізуватися ферментами. Серед інших обмежень, нековалентна інкапсуляція препарату вимагає запобігання неконтрольованого вивільнення препарату, а залежність механізму вивільнення препарату від біодеградації може викликати варіабельність між пацієнтами.
У кращих втіленнях лікарські молекули, включаючи й дрібні, і великі молекули, кон'югують з носієм за допомогою перманентних ковалентних зв'язків. Деякі низькомолекулярні засоби, що проявляють слабку розчинність у водних рідинах, можна солюбілізувати шляхом кон'югування з гідрофільними полімерами, приклади яких описані тут в іншому місці. Що стосується високомолекулярних білків, то підвищення часу напівжиття може досягатися, приміром, шляхом перманентної ковалентної модифікації пальмітоїлом і шляхом перманентної ковалентної модифікації з іншим білком, який сам має підвищений період напівжиття (наприклад,
АІриїтегопФ). Як правило, лікарські молекули проявляють зниження біологічної активності при ковалентній кон'югації препарату з носієм.
У деяких випадках обмеження, пов'язані з тим, що лікарські молекули містяться в нековалентних сумішах з полімерами або при перманентному ковалентному приєднанні, можна успішно розв'язати із застосуванням пролікарського підходу для хімічної кон'югації препарату з полімерним носієм. При цьому терапевтичні засоби, які неактивні або менш активні, ніж сама лікарська молекула, передбачувано перетворюються в активні молекулярні об'єкти. Зниження біологічної активності проліків в порівнянні з препаратом, який вивільняється, вигідне, якщо
Зо потрібне вповільнене або контрольоване вивільнення препарату.
Описані вище підходи пов'язані з деякими обмеженнями. Активація проліків може відбуватися шляхом ферментативного або неферментативного розщеплення тимчасового зв'язку між носієм і лікарською молекулою або послідовної комбінації того й іншого (наприклад, ферментативна стадія з наступною неферментативною модифікацією). У позбавленому ферментів середовищі іп міго (наприклад, водному буферному розчині) тимчасовий зв'язок типу складноефірного або амідного може зазнати гідролізу, але при цьому швидкість гідролізу може виходити за межі терапевтично корисного діапазону. Напроти, у середовищі іп мімо зазвичай присутні естерази або амідази, які можуть викликати значне каталітичне прискорення кінетики гідролізу від дворазового до декількох порядків (наприклад, див. сгеепулаїй еї аї. (1999) У Мей
СНнет. 42 (18): 3857-67).
Як описано тут, проліки можна класифікувати як Її) біопрекурсори й ії) пов'язані з носієм проліки. Біопрекурсори (попередники) не містять угруповання носія й активуються шляхом метаболічного створення функціональної групи. Напроти, у пов'язаних з носієм проліків активна речовина кон'югована з угрупованням носія за допомогою тимчасового зв'язку з функціональною групою біоактивного об'єкта. Кращими функціональними групами є гідроксильні або аміногрупи. | хімізм приєднання, і умови гідролізу залежать від типу використовуваної функціональної групи. Носій може бути біологічно інертним (наприклад, РЕС) або може мати властивості наведення (наприклад, антитіло). Відщіплення молекули носія в проліків, пов'язаних з носієм, приводить до одержання потрібного біоактивного об'єкта, а природа деблокованої функціональної групи біоактивного об'єкта найчастіше сприяє його біологічній активності.
У патентній і науковій літературі описано багато таких макромолекулярних проліків, у яких тимчасовий зв'язок представлений лабільним складноефірним зв'язком. У таких випадках функціональною групою біоактивного об'єкта є або гідроксильна група, або карбоксильна група (наприклад, див. Спепуд еї аіІ. (2003) Віосопіпдагє Спет. 14: 1007-17). Крім того, для біомакромолекул і деяких низькомолекулярних препаратів часто буває вигідне зв'язування носія з аміногрупами біоактивного об'єкта (наприклад, з М-кінцневими або аміногрупами лізина в білків). При одержанні проліків аміногрупи можуть більш хемоселективно зазнати реакції через їхню більшу нуклеофільність у порівнянні з гідроксильними або фенольними групами. Це особливо актуально для білків і пептидів, які містять дуже багато різних реакційноздатних бо функціональних груп, коли неселективні реакції кон'югації приводять до небажаної суміші продуктів, що вимагає широкого вивчення або очищення, що знижує вихід реакції й терапевтичну ефективність активної молекули.
Зазвичай амідні зв'язки більш стійкі до гідролізу, ніж складноефірні зв'язки, а швидкість розщеплення амідного зв'язку може бути занадто низькою для терапевтичного застосування в пов'язаних з носієм проліках. Тому буває вигідно додавати структурні хімічні компоненти для того, щоб контролювати розщеплюваність амідного зв'язку проліків. Такі додаткові хімічні компоненти, що контролюють розщеплення, яких немає ні в носія, ні в самого препарату, зазвичай називають "лінкерами". Лінкери в проліків можуть дуже впливати на швидкість гідролізу тимчасового зв'язку, а варіації хімічної природи лінкерів часто приводять до певних властивостей. Для активація утримуючих біологічно активні аміногрупи проліків специфічними ферментами для прицільного вивільнення потрібно, щоб у структурі лінкера був структурний мотив, розпізнаваний у якості субстрату відповідним ендогенним ферментом. У таких випадках розщеплення тимчасового зв'язку відбувається в одностадійному процесі, який каталізується ферментом. Наприклад, ферментативне вивільнення цитарабіна здійснює протеаза плазмін, концентрація якої порівняно висока в різних видах пухлинних мас.
Головним недоліком переважно ферментативного розщеплення є варіабельність між пацієнтами. Рівні ферменту можуть значно відрізнятися між суб'єктами, що приводить до біологічних варіацій активації проліків при ферментативному розщепленні. Рівні ферменту також можуть варіюватися залежно від місця введення (наприклад, при підшкірному уведенні деякі ділянки тіла дають більш передбачувані терапевтичні ефекти, ніж інші). Крім того, буває важко встановити кореляцію фармакокінетичних властивостей іп мімо - іп міго для проліків, пов'язаних із залежним від ферменту носієм.
Інші носії проліків, що використовують тимчасові зв'язки з аміногрупами в лікарській молекулі, грунтуються на каскадному механізмі. Каскадне розщеплення забезпечується лінкерними сполуками, які складаються зі структурної комбінації, маскуючої групи і активуючої групи. Маскуюча група приєднується до активуючої групи за допомогою першого тимчасового зв'язку типу складного ефіру або карбамата., що Активуюча група приєднується до аміногрупи лікарської молекули через другий тимчасовий зв'язок (наприклад, карбамата). Стійкість або схильність до гідролізу другого тимчасового зв'язку залежить від наявності або відсутності
Зо маскуючої групи. У присутності маскуючої групи другий тимчасовий зв'язок дуже стійкий і навряд чи буде вивільняти лікарські молекули з терапевтично корисною кінетикою, тоді як за відсутності маскуючої групи, цей зв'язок стає дуже лабільним, що веде до швидкого розщеплення й вивільнення лікарської молекули.
Лімітуючою стадією в каскадному механізмі є розщеплення першого тимчасового зв'язку.
Перша стадія може викликати молекулярне перегрупування активуючої групи (наприклад, 1,6- елімінацію, як описано в Сгеепулаїйй еї а). (1999) ) Мей Спет. 42: 3657-67), причому перегрупування робить другий тимчасовий зв'язок набагато більш лабільним, що викликає його розщеплення. В ідеалі, швидкість розщеплення першого тимчасового зв'язку ідентична необхідній швидкості вивільнення для лікарської молекули в даному терапевтичному сценарії.
Крім того, бажано, щоб розщеплення другого тимчасового зв'язку було практично миттєвим після того, як він стане лабільним при розщепленні першого тимчасового зв'язку.
Інше втілення включає полімерні аміновмісні проліки на основі лактонізації типу триметилового замка (наприклад, див. сгеепуаїа еї аї. (2000) У Меа Спет. 43 (3): 457-87). У цієї пролікарській системі заміщена о-гідроксифеніл-диметилпропіонова кислота пов'язана з ПЕГ складноефірною, карбонатною або карбаматною групою в якості першого тимчасового зв'язку й з аміногрупою лікарської молекули за допомогою амідного зв'язку в якості другого тимчасового зв'язку. Стадією, що визначає швидкість вивільнення препарату, є ферментативне розщеплення першого зв'язку, за яким іде швидке розщеплення аміду шляхом лактонізації з вивільненням побічного продукту типу ароматичного лактону. Головним недоліком пролікарських систем, описаних ОСгеепула|й еї аІ., є виділення дуже реактивних і потенційно токсичних ароматичних низькомолекулярних побічних продуктів типу хінон-метидів або ароматичних лактонів після розщеплення тимчасового зв'язку. Потенційно токсичні речовини вивільняються в стехіометрії 171 їз препаратом і можуть досягати високих концентрацій іп мімо.
У деяких втіленнях каскадних проліків, які містять ароматичні активуючі групи на основі 1,6- елімінації, маскуюча група структурно відділена від носія. Це може здійснюватися за допомогою стабільного зв'язку між полімерним носієм і активуючою групою, при цьому стабільний зв'язок не бере участі у механізмі каскадного розщеплення. Якщо носій не служить у якості маскуючої групи, а активуюча група з'єднується з носієм за допомогою стабільного зв'язку, то усувається виділення потенційно токсичних побічних продуктів (типу активуючої групи). Стабільне бо приєднання активуючої групи і полімеру також пригнічує вивільнення проміжних сполук препарату з лінкером з невизначеною фармакологією.
Перший приклад підходу, описаного в попередньому абзаці, включає полімерну пролікарську систему на основі активуючої групи з мигдальної кислоти (наприклад, див. Зпаваї еї а). (2004) Спет Єийг 9. 10: 2626-34). У цьому підході маскуюча група з'єднується із активуючою групою карбаматним зв'язком. Активуюча група перманентно кон'югована з поліакриламідним полімером через амідний зв'язок. Після ферментативної активації маскуючої групи каталітичним антитілом відщеплюється маскуюча група шляхом циклізації й вивільняється препарат; активуюча група, усе ще з'єднується з поліакриламідним полімером після вивільнення препарату. Є аналогічна пролікарська система на основі активуючої групи з мигдальної кислоти і маскуючої групи, яка розщеплюється ферментативно і зв'язана з ефіром (наприклад, див. ГІ ее еї а!. (2004) Апдем/ Спет. 116: 1707-10).
При використанні вищевказаних лінкерів на стадії 1,6-елімінування усе ще утворюється дуже реактивний ароматичний проміжний продукт. Навіть якщо ароматичний фрагмент залишається постійно прикріпленим до полімерного носія, можуть виникати побічні реакції з потенційно токсичними побічними продуктами або імуногенними ефектами. Тому вигідно створювати лінкерні технології для одержання полімерних проліків аміновмісних активних речовин за допомогою аліфатичних пролікарських лінкерів, які не залежать від ферментів і не утворюють реакційноздатних ароматичних проміжних сполук при розщепленні. В одному з таких прикладів використовується малеїновий ангідрид з РЕС5000 для оборотної модифікації аміногруп у тканинного активатора плазміногена й урокінази (наприклад, див. Саптап еї аї. (1987) РГЕВЗ І еїйї. 223 (2): 361-65). Регенерація функціонального ферменту з кон'югата РЕС-ИРА при інкубації в буфері з рН 7,4 шляхом розщеплення зв'язку з малеаміновою кислотою додержується кінетики першого порядку з періодом напіврозпаду приблизно 6 годин. Недоліком зв'язку з малеаміновою кислотою є недостатня стабільність кон'югата при низьких значеннях рн.
Інший підхід включає каскадну пролікарську систему з ПЕГ на основі М, М-біс-(2- гідроксиетил)гліцинамідного (біцинового) лінкера (наприклад, див. У Мей Спет. (2004) 47: 726- 34). У цій системі дві молекули ПЕГ-носія з'єднуються тимчасовими зв'язками з молекулою біцину, з'єднаною з аміногрупою лікарської молекули. Перша стадія активації проліків включає
Зо ферментативне розщеплення перших тимчасових зв'язків, що з'єднують обидві молекули ПЕГ- носія з гідроксигрупами активуючої групи біцину. Різні зв'язки між ПЕГ і біцином приводять до різної кінетики активації проліків. Друга стадія активації проліків включає розщеплення другого тимчасового зв'язку, що з'єднує активуючу групу біцину з аміногрупою лікарської молекули.
Недоліком цієї системи є низька швидкість гідролізу цього другого тимчасового амідного зв'язку біцину, що веде до вивільнення модифікованих біцином проміжних проліків, які можуть проявляти інші фармакокінетичні, імуногенні, токсичні й фармакодинамічні властивості в порівнянні з нативною вихідною лікарською молекулою.
У певних втіленнях для розробки проліків для наведення або прицільного транспорту застосовуються дипептиди, тому що вони є субстратами для ферментів або систем біотранспорту. Неферментативний шлях утворення дипептидних проліків, тобто здатність зазнати внутрішньомолекулярної циклізації з утворенням відповідного дикетопіперазину (ОКР) і вивільненням активного засобу, ще недостатньо чітко визначений.
У деяких втіленнях дипептиди приєднуються до лікарської молекули складноефірними зв'язками, як було описано для складних ефірів дипептидів із препаратом парацетамолом (Сотевз еї а. (2005) Віо 5 Мей Спет Гей). У цьому випадку реакція циклізації полягає в нуклеофільній атаці М-кінцевого аміну пептиду на атом вуглецю складного ефіру з утворенням тетраеєдричної проміжної сполуки, після чого відбувається перенесення протона з аміну на оксианіон групи, що йде, з одночасним утворенням пептидного зв'язки, даючи циклічний продукт
ОКР ї вільний препарат. Цей метод придатний до застосування до препаратів, які містять гідроксил, іп міго, але було виявлено, що він конкурує з ферментативним гідролізом складноефірного зв'язку іп мімо, тому що відповідні ефіри дипептидів вивільняють парацетамол з набагато більшою швидкістю, ніж в буфері (Сотев5 еї аЇ. (Моіесшев5 12 (2007) 2484-2506).
Чутливість проліків на основі дипептидів до пептидаз може бути вирішена шляхом включення щонайменше однієї неприродної амінокислоти в дипептидний мотив. Однак ендогенні ферменти, здатні розщеплювати складноефірні зв'язки, не обмежуються пептидазами, і залежність такого розщеплення проліків від ферментів все-таки породжує непередбачену поведінку іп мімо.
У деяких втіленнях залежність від ферментів навмисно впроваджується в ОКР-проліки, приміром, коли проліки типу складного ефіру дипептиду зазнають формілювання на М-кінці 60 дипептида, а ферментативне деформілюванння використовується для запуску утворення дикетопіперазину й наступного розщеплення зв'язку ефіру з дипептидом з наступним вивільненням молекули препарату (наприклад, див. О5Р 7,163,923). У якості іншого прикладу до 4-гідроксильної групи вінбластину складноефірним зв'язком приєднується октапептид і зазнає розщеплення складноефірного зв'язку при утворенні ОКР після специфічного ферментативного видалення М-кінцевого гексапептида (див. Вгаду еї а. (2002) У Меа Спет 45: 4706-15).
Сфера реакцій утворення ОКР також поширюється на амідні проліки. Наприклад, в ОБР 5,952,294 описана активація пролікв шляхом утворення дикетопіперазина для проліків цитарабіна типу дипептидиламіда. При цьому утворюється тимчасовий зв'язок між карбонілом дипептида й ароматичною аміногрупою цитарабіна. Однак малоймовірно, що в таких кон'югатів зможе виявитися ефект уповільненого вивільнення, тому що при цьому відсутній носій або інший компонент або функціональність, що збільшує час напівжиття.
Також були описані дипептидні проліки, які містять біоактивні пептиди типу СІ Р-1, здатні вивільняти пептид шляхом утворення дикетопіперазину у дипептидного придатка (наприклад, див. УМО 2009/099763). Молекула біоактивного пептиду може включати додатковий ланцюг ПЕГ на бічному ланцюзі одного з амінокислотних залишків для продовження циркуляції біоактивного пептиду. Однак такий підхід пов'язаний з деякими істотними недоліками. По-перше, ланцюжок
ПЕГ повинен бути пов'язаний з пептидом без шкоди для його біоактивності, що може бути важко досягти для багатьох біоактивних засобів на основі пептидів. По-друге, оскільки пегільований пептид сам по собі є біоактивним, то дипептидна промолекула впливає на біоактивність пептиду й може негативно вплинути на його властивості зв'язування з рецептором.
Конкретні приклади технологій, які можна використовувати зі сполуками даного винаходу, включають технології, розроблені РгоїЇупх (Зап Егапсізсо, СА) і Азсепаї5 Рпапта (Раїо АКО, СА).
Технологічна платформа Ргоїупх використовує набори нових лінкерів, які запрограмовані на розщеплення з різною швидкістю, щоб забезпечити контрольоване, передбачуване й стійке вивільнення невеликих молекул і пептидів із циркулюючих напівтвердих макромолекулярних кон'югатів. Технологія дозволяє підтримувати необхідний стаціонарний рівень терапевтичних засобів у сироватці протягом тижнів або місяців.
Технологічна платформа Авбсепаії5 поєднує переваги технології проліків і вповільненого вивільнення для поліпшення властивостей невеликих молекул і пептидів. У кровотоці
Зо запатентовані проліки вивільняють немодифікований активний вихідний терапевтичний засіб із заданою швидкістю, регульованою фізіологічними значеннями рН і температури. Оскільки терапевтичний засіб вивільняється в немодифікованому вигляді, він зберігає свій вихідний механізм дії.
Модифікації для поліпшення характеристик інгібіторів
Часто буває корисно, а іноді й необхідно поліпшити одну з декількох фізичних властивостей наведених тут терапевтичних засобів і/або спосіб їх уведення. Поліпшення фізичних властивостей включає, приміром, способи підвищення розчинності у воді, біодоступності, часу напівжиття в сироватці й/або терапевтичного часу напівжиття; і/або модулювання біологічної активності.
Відомі в даній області модифікації включають пегілювання, злиття з Ес і злиття з альбуміном. Хоча зазвичай такі модифікації асоціюються з макромолекулярними засобами (наприклад, поліпептидами), однак останнім часом такі модифікації оцінювали на певних невеликих молекулах. Приміром, в Спіапуд М. еї аїІ. (9. Ат. Спет. 50б., 2014, 136(9): 3370-73) описані низькомолекулярні агоністи аденозинових рецепторів 2А, кон'юговані з Ес-доменом імуноглобуліну. Низькомолекулярні кон'югати з Ес зберігають сильні взаємодії з Ес-рецептором і аденозиновим рецептором 2А і проявляють чудові властивості в порівнянні з некон'югованою малою молекулою. Також було описано ковалентне приєднання молекул ПЕГ до низькомолекулярних терапевтичних засобів (Гі М/. еї аІ., Ргодге55 іп Роїутег Зсіепсе, 2013, 38: 421-44).
Інші відомі модифікації включають дейтерування для поліпшення фармакокінетичних, фармакодинамічних і токсикологічних профілів. Через більшу атомну масу дейтерію розщеплення зв'язку вуглець-дейтерій вимагає більше енергії, ніж зв'язку вуглець-водень.
Оскільки ці міцніші зв'язки розриваються з більшим зусиллям, то швидкість метаболізму препарату буде повільніша в порівнянні з недейтерованими формами, що сприяє менш частому дозуванню й також може зменшити токсичність (Спагіе5 Зсптіді, Маїиге Віотесппоіоду, 2017, 35 (6): 493-494; Нагрезоп 5. апа Типу В., Медспет Мемув, 2014 (2): 8-22).
Терапевтичне й профілактичне застосування
Даним винаходом передбачене застосування описаних тут інгібіторів АгАВ/АгвК для лікування або профілактики широкого спектра захворювань, розладів і/або станів і/або їх 60 симптомів. Хоча конкретні застосування докладно описані нижче, слід розуміти, що даний винахід цим не обмежується. Крім того, хоча загальні категорії конкретних захворювань, розладів і станів викладені нижче, однак деякі захворювання, розлади й стани можуть входити більш ніж в одну категорію, а інші можуть не входити в жодну з наведених категорій.
У деяких втіленнях описані тут захворювання, розлади й/або стани опосередковані, принаймні частково, аденозиновими Ага-рецепторами (АгАК). У деяких втіленнях описані тут захворювання, розлади й/або стани опосередковані, принаймні частково, аденозиновими Агв- рецепторами (АгвК). У деяких втіленнях описані тут захворювання, розлади й/або стани опосередковані, принаймні частково, і АгАК, і Агві..
У деяких втіленнях описані тут інгібітори АгАН/Азв. уводяться в кількості, ефективній для регресії або припинення прогресування опосередкованої АгАЕ. імуносупресії.
Онкологічні захворювання. Відповідно до даного винаходу інгібітори АгАН/АгвК можуть застосовуватися для лікування або профілактики проліферативних захворювань або розладів, у тому числі раку, приміром, раку матки, шийки матки, молочної залози, простати, яєчок, шлунково-кишкового тракту (наприклад, стравоходу, ротоглотки, шлунка, тонкого або товстого кишечнику, товстої кишки або прямої кишки), нирок, нирково-клітинного раку, сечового міхура, кістки, кісткового мозку, шкіри, голови або шиї, печінки, жовчного міхура, серця, легенів, підшлункової залози, слинних залоз, надниркової залоза, щитовидної залози, мозку (наприклад, гліоми), гангліїв, центральної нервової системи (ЦНС) і периферичної нервової системи (ПНО), а також раку кровотворної системи й імунної системи (наприклад, селезінки або тимуса). Даним винаходом також передбачені способи лікування або профілактики інших пов'язаних з раком захворювань, розладів або станів, включаючи, приміром, імуногенні пухлини, неімуногенні пухлини, сплячі пухлини, індуковані вірусами ракові захворювання (наприклад, рак епітеліальних клітин, рак ендотеліальних клітин, плоскоклітинний рак і вірус папіломи), аденокарциноми, лімфоми, карциноми, меланоми, лейкемії, мієломи, саркоми, тератокарциноми, індуковані хімічно ракові захворювання, метастазування й ангіогенез.
Винаходом передбачене зниження толерантності до пухлинних клітин або антигенів ракових клітин, наприклад, шляхом модулювання активності регуляторних Т-клітин і/або Т-клітин СО8- (наприклад, див. Каптіге7-Мопіадиї єї аї!. (2003) Опсодепе 22:3180-87; і Заугауа еї а!ї. (2003) Мем
Епаї. 9. Мед. 349: 1501-09). У певних втіленнях пухлиною або раком є рак товстої кишки, рак яєчників, рак молочної залози, меланома, рак легенів, гліобластома або лейкемія. Застосування терміну "пов'язані з раком захворювання, розлади й стани" повинне охоплювати в широкому сенсі стани, які прямо або побічно пов'язані з раком, включаючи, наприклад, ангіогенез і передракові стани типу дисплазії.
У деяких втіленнях рак може бути метастатичним або зазнає ризику стати метастатичним або ж може виникати в дифузійній тканині, включаючи рак крові або кісткового мозку (наприклад, лейкемія). У деяких інших втіленнях сполуки за винаходом можуть застосовуватися для подолання Т-клітинної толерантності.
У деяких втіленнях даного винаходу передбачені способи лікування проліферативних захворювань, раку, пухлин або передракових станів за допомогою інгібіторів АгАВ/АгвК. і щонайменше одного додаткового терапевтичного або діагностичного засобу, приклади яких наведені тут в іншому місці.
Імунологічні й запальні захворювання. У даному винаході терміни типу "імунологічне захворювання", "імунопатологія", "імунологічний розлад", "запальне захворювання", "запальний стан", "запальний розлад" і їм подібні повинні охоплювати в широкому сенсі будь-які імунопатології (наприклад, аутоїмунні захворювання) або розлади із запальним компонентом, які можна лікувати за допомогою описаних тут інгібіторів АгАВ/АгвК для того, щоб одержати деяку терапевтичну користь. Такі стани часто нерозривно пов'язані з іншими захворюваннями, розладами й станами. Наприклад, "імунопатологія" може відноситися до проліферативних захворювань типу раку, пухлин і ангіогенезу; включаючи інфекції (гострі й хронічні), пухлини й ракові захворювання, які стійкі до усунення їх імунною системою.
Інгібітори АгаАН/Агвії за даним винаходом можуть застосовуватися для підвищення або посилення імунної відповіді; поліпшення імунізації, включаючи підвищення ефективності вакцин; і посилення запалення. За допомогою наведених тут сполук можна лікувати імунодефіцити, пов'язані з імунодефіцитними захворюваннями, імуносупресивним лікуванням, гострими й/або хронічними інфекціями й старінням. Інгібітори АгАВ/АзвК також можуть застосовуватися для стимуляції імунної системи в пацієнтів, які страждають на ятрогенну імуносупресію, у тому числі тих, хто зазнав трансплантації кісткового мозку, хіміотерапії або променевої терапії.
У певних втіленнях даного винаходу інгібітори АгАН/Азв застосовуються для підвищення або посилення імунної відповіді на антиген шляхом забезпечення ад'ювантної активності. В бо одному конкретному втіленні щонайменше один антиген або вакцина вводиться суб'єктові в комбінації із щонайменше одним інгібітором АгіАВ/АгвК за даним винаходом для пролонгації імунної відповіді на антиген або вакцину. Також передбачені терапевтичні композиції, які містять у собі щонайменше один антигенний агент або вакцинний компонент, включаючи, без обмеження, віруси, бактерії, гриби або їх частини, білки, пептиди, пухлиноспецифічні антигени й вакцини з нуклеїнових кислот у комбінації із щонайменше одним інгібітором АгАВ/АзвК за даним винаходом.
Необмежувальний список імунологічних і запальних захворювань, порушень і станів, які можна лікувати або їм запобігати за допомогою сполук і композицій даного винаходу, включає артрит (наприклад, ревматоїдний артрит), ниркову недостатність, вовчак, астму, псоріаз, коліт, панкреатит, алергії, фіброз, хірургічні ускладнення (наприклад, якщо запальні цитокіни заважають загоєнню), анемію й фіброміалгію. Інші захворювання й розлади, які можуть бути пов'язані із хронічним запаленням, включають хворобу Альцгеймера, застійну серцеву недостатність, інсульт, стеноз клапана аорти, артеріосклероз, остеопороз, хворобу Паркінсона, інфекції, запальні захворювання кишечнику (наприклад, хворобу Крона й виразковий коліт), алергійний контактний дерматит і інші екземи, системний склероз, трансплантацію й розсіяний склероз.
Серед інших імунологічних захворювань передбачається, що інгібування функції АгАН/Азвій також може відігравати роль в імунотолерантності й запобіганні відторгнення плода іп шіего.
У деяких втіленнях описані тут інгібітори АгАВ/АзвЕ: можна комбінувати з імунодепресантами для зменшення кількості імуноефекторних клітин.
Деякі з вищенаведених захворювань, розладів і станів, при яких інгібітори АгАВ/АгвЕ. можуть бути особливо ефективними (приміром, через обмеженість існуючих способів лікування), описані більш докладно нижче.
Ревматоїдний артрит (КА), який зазвичай характеризується хронічним запаленням слизуватої оболонки (синовіальної оболонки) суглобів, вражає приблизно 1 95 населення США (21 мільйона людей). Подальше розуміння ролі цитокінів, включаючи ТМЕ-а і 1-1, у запальному процесі дозволило розробити й впровадити новий клас протиревматичних препаратів, які модифікують захворювання (ФМАКО). Ці засоби (з яких деякі перетинаються із засобами лікування КА) включають Епбге! (етанерцепт), Кетісаде (інфліксимаб), Нитіга (адалімумаб) і
Зо Кіпегеї (анакінра). Незважаючи на те, що деякі із цих засобів знімають симптоми, інгібують прогресування структурних ушкоджень і поліпшують фізичну функцію в певних популяцій пацієнтів, усе ще існує потреба в альтернативних засобах з поліпшеною ефективністю, комплементарними механізмами дії й меншими/менш серйозними побічними ефектами.
Псоріаз, ціле сузір'я розповсюджених імунологічних хронічних шкірних захворювань, вражає більше 4,5 мільйонів людей у США, з яких 1,5 мільйони страждають на помірну або важку форму захворювання. Більше того, в 10 95 пацієнтів із псоріазом розвивається псоріатичний артрит, який ушкоджує кості й сполучну тканину навколо суглобів. Поліпшення розуміння основної фізіології псоріазу привело до появи засобів, які, приміром, націлені на активність Т- лімфоцитів і цитокінів, відповідальних за запальну природу захворювання. Такі засоби включають інгібітори ТМЕ-са (також застосовуються для лікування ревматоїдного артриту (БА), у тому числі Епбге! (етанерцепт), Кетісаде (інфліксимаб) і Нитіга (адалімумаб)), і інгібітори Т- клітин типу Атеміме (алефацепт) і Каріїма (ефалізумаб). Хоча деякі із цих агентів до деякої міри ефективні в певних групах пацієнтів, жоден з них не проявляв ефективного лікування всіх пацієнтів.
Мікробіологічні захворювання. Даним винаходом передбачене застосування описаних тут інгібіторів АгАВ/А2вК для лікування й/(або профілактики будь-яких вірусних, бактеріальних, грибкових, паразитарних або інших інфекційних захворювань, розладів або станів, при яких може бути корисним лікування за допомогою інгібіторів АгАВ/АгвВ.
Приклади передбачених вірусних захворювань, розладів і станів включають, без обмеження, вірус гепатиту В (НВУ), вірус гепатиту С (НСУ), вірус папіломи людини (НРУ), ВІЛ,
СНІД (включаючи такі його прояви, як кахексія, деменція й діарея), вірус простого герпесу (Н5М), вірус Епштейна-Барр (ЕВУ), вірус вітряної віспи, вірус Коксакі й цитомегаловірус (СММ).
Інші приклади таких захворювань і розладів включають стафілококові й стрептококові інфекції (наприклад, 5іарпуіососсив5 ацйгеи5 і зігеріососси5 запдиіпі5, відповідно), лейшманіоз, токсоплазмоз, трихомоніаз, лямбліоз, Сапаїда аїбісап5, Васійиє5 апійгасіє і Рехейдотопа5 аегидіпоза. У деяких втіленнях захворювання або розлади включають інфекції Мусобасіегійт (наприклад, Мусобасієгійт Іергає або Мусобасіегішт їибегсціо5ів) або інфекції, викликані ГІ ібїегіа топосуїюдепе5 або Тохоріазта допаїй. Сполуки за винаходом можуть застосовуватися для лікування сепсису, зниження або інгібування росту бактерій і зниження або інгібування бо запальних цитокінів.
Інші втілення передбачають лікування паразитарних інфекцій, включаючи, без обмеження,
І вівзптапіа допомапі, І еїізптапіа ігоріса, І єізптапіа таог, І єізптапіа аєїПіоріса, І еїізптапіа техісапа, Ріазтодішт ТаіІсірагит, Ріазтодіцт мімах, Ріазтодішт омаїе або Ріахтоаічт таїагіає.
Найчастіше протипаразитарна терапія проводиться профілактично (наприклад, перед подорожжю суб'єкта в район з високою частотою паразитарних інфекцій).
Пов'язані з ЦНС і неврологічні захворювання. Інгібування АгаАН/АгвК також може бути важливою стратегією лікування пацієнтів з неврологічними, психоневрологічними, нейродегенеративними або іншими захворюваннями, розладами й станами, які мають деякий зв'язок із центральною нервовою системою, включаючи розлади, пов'язані з порушенням когнітивної функції й рухової функції Приклади включають хворобу Паркінсона, екстрапірамідний синдром (ЕР), дистонію, акатизію, пізню дискінезію, синдром неспокійних ніг (КІ 5), епілепсію, періодичні рухи кінцівок у сні (РГМ5), розлади з дефіцитом уваги, депресію, тривожність, деменцію, хворобу Альцгеймера, хворобу Хантінгтона, розсіяний склероз, ішемію головного мозку, геморагічний інсульт, субарахноїдальні крововиливи й черепно-мозкові травми.
Описані тут інгібітори АгаН/Агвжй можуть бути особливо корисними для суб'єктів, які страждають на розсіяний склероз (М5), важкі виснажливі аутоіїмунні захворювання, які включають множинні ділянки запалення й рубцювання мієліну в головному й спинному мозку, у якості поточних засобів лікування тільки для полегшення симптомів або вповільнення плину інвалідності.
Точно так само інгібітори АгАВ/Агвїй можуть бути особливо бажаними для суб'єктів, які страждають на нейродегенеративні захворювання типу хвороби Альцгеймера (АБ), розладу головного мозку, який серйозно порушує процеси мислення, пам'яті й мови в пацієнтів; і хвороби Паркінсона (РО), прогресуючого захворювання ЦНС, яке характеризується, приміром, аномальними рухами, ригідністю й тремором. Ці захворювання є прогресуючими й виснажливими і немає лікувальних засобів.
Інші захворювання. Втілення даного винаходу передбачають уведення описаних тут інгібіторів АгАВ/АзвК суб'єктам для лікування або профілактики будь-яких інших захворювань, яким може піти на користь хоча б деякий рівень інгібування АгАВ/АзовК. Такі захворювання,
Зо розлади й стани включають, приміром, серцево-судинні (наприклад, ішемія серця), шлунково- кишкові (наприклад, хвороба Крона), метаболічні (наприклад, діабет), печінконі (наприклад, фіброз печінки, МАБН і МАРІО), легеневі (наприклад, СОРО і астма), офтальмологічні (наприклад, діабетична ретинопатія) і ниркові (наприклад, ниркова недостатність) захворювання.
Фармацевтичні композиції
Інгібітори АгАН/АзвК за даним винаходом можуть бути у вигляді композицій, придатних для введення суб'єктам. Загалом, такими композиціями є "фармацевтичні композиції", які містять інгібітори АгаН/АгвК і одному або декількох фармацевтично прийнятних або фізіологічно прийнятних розріджувачах, носіях або наповнювачах. У деяких втіленнях інгібітори АгАВ/АгвА присутні в терапевтично прийнятній кількості. Фармацевтичні композиції можуть застосовуватися в способах даного винаходу; так, приміром, фармацевтичні композиції можуть уводитися суб'єктам ех мімо або іп мімо при практичному застосуванні описаних тут терапевтичних і профілактичних способів і застосувань.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути складені так, щоб вони були сумісні з передбачуваним способом або шляхом уведення; типові способи введення наведені тут. Крім того, фармацевтичні композиції можуть застосовуватися в комбінації з іншими терапевтично активними засобами або сполуками, як описано тут, для лікування або профілактики захворювань, порушень і станів, передбачених даним винаходом.
Фармацевтичні композиції, які містять активний інгредієнт (наприклад, інгібітор функції
АгАВ/АгвК), можуть бути у вигляді, придатному для перорального застосування, приміром, у вигляді таблеток, капсул, пастилок, льодяників, водних або олійних суспензій, порошків, які диспергуються або гранул, емульсій, твердих або м'яких капсул або сиропів, розчинів, мікрокульок або еліксирів. Фармацевтичні композиції, призначені для перорального застосування, можуть бути отримані будь-яким відомим у даній області способом одержання фармацевтичних композицій, причому такі композиції можуть містити одну або декілька таких речовин, приміром, як підсолоджувачі, ароматизатори, барвники й консерванти для того, щоб одержати фармацевтично елегантні й приємні на смак препарати. Таблетки, капсули й т.п. містять активний інгредієнт у суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними наповнювачами, придатними для виготовлення таблеток. Такими наповнювачами можуть бути, бо приміром, розріджувачі типу карбонату кальцію, карбонату натрію, лактози, фосфату кальцію або фосфату натрію;, гранулюючі і дезінтегруючі речовини, приміром, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язувальні речовини, приміром, крохмаль, желатин або гуміарабік, змащуючі речовини, приміром, стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк.
Таблетки, капсули й т.п., придатні для перорального введення, можуть бути без оболонки або покриті оболонкою відомими методами для вповільнення розпаду й усмоктування в шлунково-кишковому тракті, забезпечуючи тим самим тривалу дію. Наприклад, можна використовувати сповільнюваний матеріал типу гліцерилмоностеарату або гліцерилдістеарату.
Вони також можуть бути покриті відомими в даній області методами для одержання осмотичних терапевтичних таблеток з контрольованим вивільненням. Додаткові речовини включають біорозкладані або біосумісні частки або полімерні речовини, приміром поліефіри, поліамінові кислоти, гідрогелі, полівінілпіролідон, поліангідриди, полігліколеві кислоти, етиленвінілацетат, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, протамін сульфат або співполімери типу лактид/гліколід, співполімери типу полілактид/гліколід або співполімери етиленвінілацетату для контролю доставки композиції, що вводиться. Наприклад, пероральний засіб може бути вміщений в мікрокапсули, отримані методами коацервації або міжфазної полімеризації, використовуючи гідроксиметилцелюлозні або желатинові мікрокапсули або полі(метилметакрилатні) мікрокапсули, відповідно, або ж у колоїдній системі доставки ліків.
Колоїдні дисперсійні системи включають макромолекулярні комплекси, нанокапсули, мікросфери, мікрокульки й системи на основі ліпідів, включаючи емульсії типу олія-в-воді, міцели, змішані міцели й ліпосоми. Способи одержання вищевказаних складів повинні бути відомі фахівцям у даній області.
Лікарські форми для перорального застосування також можуть бути представлені у вигляді твердих желатинових капсул, у яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, приміром, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію, каоліном або мікрокристалічною целюлозою, або ж у вигляді м'яких желатинових капсул, у яких активний інгредієнт змішаний з водою або олійним середовищем, приміром, арахісовою олією, вазеліновим маслом або маслиновою олією.
Водні суспензії містять активні речовини в суміші з наповнювачами, придатними для їхнього виготовлення. Такими ексципієнтами можуть бути суспендуючі речовини, приміром, натрієва
Зо карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь і гуміарабік; диспергуючі або змочувальні речовини, приміром, природний фосфатид (наприклад, лецитин) або продукти конденсації алкіленоксиду з жирними кислотами (наприклад, поліоксиетиленстеарат) або продукти конденсації етиленоксиду із довголанцюговими аліфатичними спиртами (наприклад, для гептадекаетиленоксицетанолу) або продукти конденсації етиленоксиду із частковими ефірами жирних кислот і гекситолу (наприклад, поліоксиетиленсорбітол-моноолеат) або продукти конденсації етиленоксиду із частковими ефірами жирних кислот і ангідридів гекситолу (наприклад, поліетиленсорбітан-моноолеат). Водні суспензії також можуть містити один або декілька консервантів.
Олійні суспензії можуть бути отримані шляхом суспендування активного інгредієнта в рослинній олії, приміром, арахісовій олії, маслиновій олії, кунжутній олії або кокосовому маслі, або ж у мінеральному маслі типу вазелінового масла. Масляні суспензії можуть містити загущувач, приміром, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Для одержання приємних на смак пероральних препаратів можна додавати підсолоджувачі типу наведених вище й ароматизатори.
Порошки, які диспергуються й гранули, придатні для одержання водних суспензій при додаванні води, містять активний інгредієнт у суміші з диспергуючою або змочувальною речовиною, суспендуючою речовиною й одним або декількома консервантами. Придатні диспергуючі або змочувальні речовини й суспендуючі речовини наведені тут.
Фармацевтичні композиції даного винаходу також можуть бути у вигляді емульсій типу олії- у-воді. Олійною фазою може бути рослинна олія, приміром, маслинова олія або арахісова олія, або ж мінеральне масло, приміром, вазелінове масло, або їх суміші. Придатними емульгуючими засобами можуть бути природні камеді, приміром, гуміарабік або трагакантова камедь; природні фосфатиди, приміром, соєвий лецитин і складні або часткові складні ефіри жирних кислот і ангідридів гекситолу, приміром, сорбітанмоноолеат; і продукти конденсації часткових ефірів з етиленоксидом, приміром, поліоксиетиленсорбітан-моноолеат.
Фармацевтичні композиції зазвичай містять терапевтично ефективну кількість передбаченого даним винаходом інгібітора АгАВ/АгвК і один або декілька фармацевтично й фізіологічно прийнятних рецептурних засобів. Придатні фармацевтично прийнятні або 60 фізіологічно прийнятні розріджувачі, носії або наповнювачі включають, без обмеження,
антиоксиданти (наприклад, аскорбінову кислоту й бісульфат натрію), консерванти (наприклад, бензиловий спирт, метилпарабени, етил- або н-пропіл-п-гідроксибензоат), емульгатори, суспендуючі речовини, диспергуючі речовини, розчинники, заповнювачі, наповнювачі, детергенти, буфери, рідкі носії, розріджувачі й/або ад'юванти. Наприклад рідким носієм, що підходить, може бути фізіологічний сольовий розчин або забуферений цитратом сольовий розчин, з можливим додаванням інших матеріалів, загальноприйнятих у фармацевтичних композиціях для парентерального введення. Інші приклади рідких носіїв - нейтральний забуферений сольовий розчин або сольовий розчин у суміші із сироватковим альбуміном.
Фахівцям у даній області повинні бути добре відомі різні буфери, які можна використовувати в передбачених тут фармацевтичних композиціях і дозових формах. Типові буфери включають, без обмеження, фармацевтично прийнятні слабкі кислоти, слабкі основи або їх суміші. Як приклад компонентами буферів можуть бути такі водорозчинні матеріали, як фосфорна кислота, винна кислота, молочна кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, оцтова кислота, аскорбінова кислота, аспарагінова кислота, глутамінова кислота і їх солі. До прийнятних буферних речовин відносяться, приміром, трис-буфер, М-(2-гідроксиетил)піперазин-
М'««2-етансульфонова кислота) (НЕРЕ5), 2-(М-морфоліно)етансульфонова кислота (МЕЗ5), натрієва сіль 2-(М-морфоліно)етансульфонової кислоти (МЕЗ5), 3-(М-морфоліно) пропансульфонова кислота (МОРБ) і М-трисігідроксиметил|метил-З-амінопропансульфонова кислота (ТАРБ).
Після приготування фармацевтичних композицій вони можуть зберігатися в стерильних флаконах у вигляді розчину, суспензії, гелю, емульсії, твердого або зневодненого або ліофілізованого порошку. Такі лікарські форми можуть зберігатися або в готовому до застосування вигляді, у ліофілізованому вигляді, що вимагає відновлення перед застосуванням, у рідкому вигляді, що вимагає розведення перед застосуванням, або в іншому прийнятному вигляді. У деяких втіленнях фармацевтична композиція перебуває в одноразовому контейнері (наприклад, одноразовому флаконі, ампулі, шприці або автоінжекторі (наприклад, типу
ЕрірепФ)), а в інших втіленнях вона перебуває в багаторазовому контейнері (наприклад, багаторазовому флаконі).
Лікарські форми також можуть включати носії для захисту композиції від швидкого
Зо розкладання або виведення з організму типу форм із контрольованим вивільненням, включаючи ліпосоми, гідрогелі, проліки й мікрокапсульні системи доставки. Наприклад, можна використовувати сповільнюваний матеріал типу гліцерилмоностеарата або гліцерилстеарата, окремо або в комбінації з воском. Для доставки інгібіторів АгАА/Агвї можна використовувати будь-які обладнання для доставки ліків, включаючи імплантати (наприклад, імплантовані насоси) і катетерні системи, насоси й обладнання з повільним упорскуванням, які всі добре відомі фахівцям.
Також для вивільнення описаних тут інгібіторів АгАВ/Агв протягом певного періоду часу можна використовувати депо-ін'єкції, які зазвичай вводяться підшкірно або внутрішньом'язово.
Депо-ін'єкції зазвичай мають тверду або олійну основу й зазвичай містять щонайменше один з наведених тут рецептурних компонентів. Рядовим фахівцям у даній області відомі можливі склади й застосування депо-ін'єкцій.
Фармацевтичні композиції можуть бути у вигляді стерильних водних або олійних суспензій для ін'єкцій. Такі суспензії можуть бути отримані відповідно до відомого рівня техніки з використанням зазначених тут придатних диспергуючих або змочувальних речовин і суспендуючих речовин. Стерильний препарат для ін'єкцій також може бути стерильним розчином або суспензією для ін'єкцій у нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, приміром, у вигляді розчину в 1,3-бутандиолі. Прийнятні розріджувачі, розчинники й дисперсійні середовища, які можна використовувати, включають воду, розчин
Рінгера, ізотонічний розчин хлориду натрію, Стеторпог Ем (ВАБЕ, Рагзіррапу, МУ) або сольовий розчин з фосфатним буфером (РВ5), етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий полієтиленгліколь) і їх придатні суміші. Крім того, у якості розчинника або суспендуючого середовища зазвичай використовують і стерильні нелеткі масла. Для цього можна використовувати будь-яке негостре нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, при приготуванні препаратів для ін'єкцій знаходять застосування жирні кислоти типу олеїнової кислоти. Тривале усмоктування певних форм для ін'єкцій може досягатися шляхом включення речовини, що сповільнює усмоктування (наприклад, моностеарата алюмінію або желатину).
Даним винаходом передбачене введення інгібіторів АгаАВ/Агвії у формі свічок для ректального введення. Свічки можна одержати шляхом змішування препарату з придатним 60 неподразнюючим наповнювачем, який буде твердим при звичайних температурах, але рідким при температурі прямої кишки, тому він буде плавитися в прямій кишці з вивільненням препарату. Такі матеріали включають, без обмеження, масло какао й поліетиленгліколі.
Інгібітори АгАВ/АгвК, передбачені даним винаходом, можуть бути у вигляді будь-якої іншої придатної фармацевтичної композиції (наприклад, розпилювача для назального або інгаляційного застосування), відомої в цей час або розробленої в майбутньому.
Способи введення
Даним винаходом передбачене введення інгібіторів АгіАН/Азвх і їх композицій будь-яким придатним способом. Придатні способи введення включають пероральне, парентеральне (наприклад, внутрішньом'язове, внутрішньовенне, підшкірне (наприклад, ін'єкції або імплантати), внутрішньоочеревинне, інтрацистернальне, внутрішньосуглобне, внутрішньоочеревинне, інтрацеребральне (інтрапаренхімальне) і інтрацеребровентрикулярне), назальне, вагінальне, сублінгвальне, внутрішньоочне, ректальне, місцеве (наприклад, трансдермальне), буккальне й інгаляційне. Також для вивільнення описаних тут інгібіторів
АгдВ/Аг2вК протягом певного періоду часу можна використовувати депо-ін'єкції, які зазвичай вводяться підшкірно або внутрішньом'язово.
У певних втіленнях даного винаходу передбачене пероральне введення.
Комбінована терапія
Даним винаходом передбачене застосування інгібіторів АгАВ/АзвЕ. окремо або в комбінації з одним або декількома активними терапевтичними засобами. Додатковими активними терапевтичними засобами можуть бути невеликі хімічні молекули; макромолекули типу білків, антитіл, пептидних антитіл, пептидів, ДНК, РНК або фрагменти таких макромолекул; або клітинна або генна терапія. При такій комбінованій терапії різні активні засоби часто мають різні, взаємодоповнюючі механізми дії. Така комбінована терапія може бути особливо вигідна тим, що вона дозволяє зменшити дозу одного або декількох засобів, тим самим зменшуючи або усуваючи несприятливі ефекти, пов'язані з одним або декількома засобами. Крім того, така комбінована терапія може виявляти синергічну терапевтичну або профілактичну дію на основне захворювання, розлад або стан.
У даному винаході термін "комбінована" означає таку терапію, яка може проводитися окремо, приміром, в окремих лікарських формах для роздільного введення (наприклад, вони
Зо можуть бути представлені в наборі), і таку терапію, яка може проводитися разом у єдиній лікарській формі (тобто "спільній формі").
У деяких втіленнях інгібітори АгаАН/АзвК уводяться або застосовуються послідовно, наприклад, один засіб уводиться перед уведенням одного або декількох інших засобів. В інших втіленнях інгібітори АгаАН/АгвК уводяться одночасно, наприклад, два або кілька засобів уводяться в той самий або приблизно в той самий час; два або кілька засобів можуть бути присутніми у двох або декількох окремих формах або поєднуватися в єдиній лікарській формі (тобто спільній формі). Незалежно від того, уводяться ці два або кілька засобів послідовно або одночасно, для цілей даного винаходу вважається, що вони вводяться в комбінації.
Інгібітори АгаАВ/Агвї за даним винаходом можуть застосовуватися в комбінації із щонайменше одним іншим (активним) засобом будь-яким способом, придатним у даних обставинах. В одному втіленні лікування за допомогою щонайменше одного активного засобу й щонайменше одного інгібітора АгАН/АзвЕ. за даним винаходом підтримується протягом деякого періоду часу. В іншому втіленні лікування за допомогою щонайменше одного активного засобу зменшується або припиняється (наприклад, якщо суб'єкт стабільний), тоді як лікування за допомогою інгібітора АгАВ/АгвК за даним винаходом підтримується в режимі постійного дозування. В іншому втіленні лікування за допомогою щонайменше одного активного засобу зменшується або припиняється (наприклад, якщо суб'єкт стабільний), а лікування за допомогою інгібітора АгАВ/Азвх за даним винаходом зменшується (наприклад, менша доза, менш часте дозування або більш короткий режим лікування). У ще одному втіленні лікування за допомогою щонайменше одного активного засобу зменшується або припиняється (наприклад, якщо суб'єкт стабільний), а лікування за допомогою інгібітора АгАВ/АгвК за даним винаходом збільшується (наприклад, більша доза, більш часте дозування або більш тривалий режим лікування). У ще одному втіленні лікування за допомогою щонайменше одного активного засобу зберігається, а лікування за допомогою інгібітора АгАВ/Агвї за даним винаходом зменшується або припиняється (наприклад, менша доза, менш часте дозування або більш короткий режим лікування). У ще одному втіленні лікування за допомогою щонайменше одного активного засобу й лікування за допомогою інгібітора АгАНВ/АгвК за даним винаходом зменшується або припиняється (наприклад, менша доза, менш часте дозування або більш короткий режим лікування). 60 Онкологічні захворювання. Даним винаходом передбачені способи лікування й/або профілактики проліферативних захворювань, раку, пухлин або предракових захворювань, розладів або станів за допомогою інгібітора АгАН/АзвК і щонайменше одного додаткового терапевтичного або діагностичного засобу. У деяких втіленнях додатковим терапевтичним або діагностичним засобом служить радіація, імуномодулюючий засіб або хіміотерапевтичний засіб або діагностичний засіб. Придатні імуномодулюючі засоби, які можуть застосовуватися в даному винаході, включають СО40І, В7 і В7КРІ;, активуючі моноклональні антитіла (тАбБ) до стимулюючих рецепторів типу анти-СО40, анти-СОЗ38, анти-ІСОЗ5 і ліганда 4-ІВВ; навантаження антигеном дендритних клітин (іп міїго або іп мімо); протиракові вакцини типу вакцин проти раку на основі дендритних клітин; цитокіни/хемокіни типу І Ї., 112, 1-12, 1-18, ЕІ С/ССІ 19, 5І С/ССІ 21,
МОР-1, ІІ -4, 11-18, ТМЕ, 1-15, МОС, Мпа/ю, М-С5Е, І -3, СМ-С5Е, 1-13 ї анти-ІІ -10; бактеріальні ліпополісахариди (ГРЗ); інгібітори індоламін-2,З-диоксигенази 1 (І0О1) і імуностимулюючі олігонуклеотиди.
У деяких втіленнях даного винаходу передбачені способи пригнічення росту пухлин, що включають уведення описаного тут інгібітора АгАВ/АгвК у комбінації з інгібітором передачі сигналів (ЗТІ) для досягнення адитивного або синергічного пригнічення росту пухлин. У даному винаході термін "інгібітор передачі сигналів" означає речовину, яка вибірково інгібує одну або кілька стадій у шляху передачі сигналів. Інгібітори передачі сигналів (5ТІ) за даним винаходом включають: інгібітори кінази Всг-АБІ (наприклад, СіІеемес); (її) інгібітори рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕ), включаючи інгібітори кінази й антитіла; (ії) інгібітори рецептора НЕК2/пеи (наприклад, Негсеріїйп); (ім) інгібітори кіназ сімейства АК або шляхи АКІ (наприклад, рапаміцин); (м) інгібітори кіназ клітинного циклу (наприклад, флавопіридол); і (мі) інгібітори фосфатидилінозитолкінази. Також для пригнічення росту пухлин у хворих на рак можна використовувати імуномодулюючі засоби в комбінації з описаними тут інгібіторами
АгАВ/АгвА.
Приклади хіміотерапевтичних засобів включають, без обмеження, алкілюючі засоби типу тіотепа й циклофосфаміда; алкілсоульфонати, приміром бусульфан, імпросульфан (і піпосульфан; азирідини, приміром бензодопа, карбоквон, метуредопа й уредопа; етиленіміни й метиламеламіни, включаючи алтретамін, триєтиленмеламін, триетиленфосфорамід, триетилентіофосфорамід і триметилоломеламін; азотисті аналоги іприту, приміром
Зо хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамід, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамін, мехлоретаміноксид гідрохлорид, мелфалан, новембіхін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, урамустин; нітрозосечовини, приміром кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, німустин, ранімустин; антибіотики, приміром аклациномізини, актиноміцин, аутраміцин, азасерин, блеоміцин, кактиноміцин, каліхеаміцин, карабіцин, каміноміцин, карцинофілін, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, б-діазо-5-оксо-і - норлейцин, доксорубіцин, епірубіцин, есорубіцин, ідарубіцин, марцеломіцин, мітоміцини, мікофенолова кислота, ногаламіцин, олівоміцини, пепломіцин, потфіроміцин, пуроміцин, квеламіцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцідин, убенімекс, зиностатин, зорубіцин; антиметаболіти типу метотрексата й 5-фторурацила (5-Е3); аналоги фолієвої кислоти, приміром деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пуринів, приміром флударабін, б-меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін; аналоги піримідинів, приміром анцитабін, азацитидин, б-азаурідин, кармофур, цитарабін, дідезоксиурідин, доксифлурідин, еноцитабін, флоксурідин, 5-БО; такі андрогени, як калустерон, дромостанолон пропіонат, епітіостанол, мепітіостан, тестолактон; антиадреналові засоби типу аміглутетиміда, мітотана, трилостана; поповнювачі фолієвої кислоти типу Ффролінової кислоти; ацеглатон; альдофосфамідглікозид; амінолевулінова кислота; амсакрин; бестрабуцил; бісантрен; едатраксат; дефофамін; демекольцин; діазіквон; ельформітин; елліптиній ацетат; етоглюцид; нітрат галію; гідроксисечовина; лентинан; лонідамін; мітогуазон; мітоксантрон; мопідамол; нітракрин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; подофілінова кислота; 2-етилгідразид; прокарбазин; разоксан; сізофіран; спірогерманій; тенуазонова кислота; триазіквон; 2,22"7- трихлортриетиламін; уретан; віндезин; дакарбазин; маномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид (Ага-С); циклофосфамід; тіотепа; таксоїди, наприклад, паклітаксель і доцетаксель; хлорамбуцил; гемцитабін; б-тіогуанін; меркаптопурин; метотрексат; платина й координаційні комплекси платини типу цисплатина, карбоплатина й оксаліплатина; вінбластин; етопозид (МР-16); іфосфамід; мітоміцин С; мітоксантрон; вінкристин; вінорелбін; навелбін; новантрон; теніпозид; дауноміцин; аміноптерин; кселода; ібандронат; СРТ11; інгібітори топоїзомерази; дифторметилорнітин (ОМЕО); ретиноєва кислота; еспераміцини; капецитабін; антрацикліни; і фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-яких з перерахованих вище. бо Хіміотерапевтичні засоби також включають антигормональні препарати, які діють для регуляції або інгібування дії гормонів на пухлини, приміром антиестрогени, включаючи, приміром, тамоксифен, ралоксифен, інгібуючі ароматазу 4(5)-імідазоли, 4-гідрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, онапристон і тореміфен; і антиандрогени, такі як флутамід, нілутамід, бікалутамід, лейпролід і госерелін; а також фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-яких з перерахованих вище. У деяких втіленнях комбінована терапія включає режим хіміотерапії, який включає один або декілька хіміотерапевтичних засобів. У деяких втіленнях комбінована терапія включає введення гормону або спорідненого гормонального препарату.
Додаткові способи лікування, які можуть застосовуватися в комбінації з інгібіторами
АгАВ/Аг2вК, включають променеву терапію, моноклональні антитіла проти пухлинних антигенів, комплекси моноклональних антитіл і токсинів, Т-клітинні ад'юванти, трансплантати кісткового мозку або антигенпрезентуючі клітини (наприклад, терапія дендритними клітинами), включаючи агоністи ТІ К, які застосовуються для стимулювання таких антигенпрезентуючих клітин.
У деяких втіленнях даного винаходу передбачене застосування описаних тут сполук у комбінації з адоптивною клітинною терапією, новою й перспективною формою персоналізованої імунотерапії, при якій хворим на рак уводять імунні клітини із протипухлинною активністю.
Адоптивна клітинна терапія вивчається з використанням інфільтруючих пухлини лімфоцитів (ТІ ї Т-клітин, сконструйованих для експресії, приміром, химерних антигенових рецепторів (САК) або Т-клітинних рецепторів (ТОК). Адоптивна клітинна терапія зазвичай включає одержання Т-клітин в індивіда, генетичну модифікацію їх для наведення на певний антиген або для посилення протипухлинної дії, ампліфікацію їх до достатньої кількості й уливання генетично модифікованих Т-клітин хворому на рак. Т-клітини можуть бути отримані від пацієнта, якому розмножені клітини будуть пізніше вливати назад (наприклад, аутологічні), або можуть бути отримані від пацієнтів-донорів (наприклад, алогенні).
У деяких втіленнях даного винаходу передбачене застосування описаних тут сполук у комбінації з терапією на основі РНК-інтерференції для глушіння експресії генів. РНК- інтерференції починається з розщеплення довгої двохланцюгової РНК на невеликі інтерферуючі
РНК (ніРНК). Одна нитка ніРНК включається в рибонуклеопротеїновий комплекс, відомий як
РНК-індукований комплекс глушіння (КІЗС), який потім використовується для ідентифікації тих молекул мРНК, які принаймні частково комплементарні до встроєної нитки ніРНК. КІЗС може
Зо зв'язуватися або розщеплювати мРНК, при цьому інгібується трансляція.
Інгібітори контрольних точок імунітету. Даним винаходом передбачене застосування описаних тут інгібіторів функції АгАН/АзвК у комбінації з інгібіторами контрольних точок імунітету.
Величезна кількість генетичних і епігенетичних змін, характерних для всіх ракових захворювань, забезпечує різноманітний набір антигенів, які імунна система може використовувати щоб відрізнити пухлинні клітини від нормальних клітин. У випадку Т-клітин кінцева амплітуда (наприклад, рівень продукції цитокінів або проліферації) і якість (наприклад, тип вироблюваної імунної відповіді типу профілю продукції цитокінів) відповіді, яка запускається при розпізнаванні антигену Т-клітисним рецептором (ТСК), регулюється балансом між костимулючими й інгібуючими сигналами (контрольними точками імунітету). При нормальних фізіологічних умовах контрольні точки імунітету мають вирішальне значення для запобігання аутоїмунітету (тобто підтримки аутотолерантності), а також для захисту тканин від ушкодження при реакції імунної системи на патогенну інфекцію. Експресія білків контрольних точок імунітету може порушуватися пухлинами в якості важливого механізму імунорезистентності.
Т-клітини були головним об'єктом зусиль з терапевтичного маніпулювання ендогенного протипухлинного імунітету внаслідок ії) їх здатності селективно розпізнавати пептиди, які походять з білків у всіх клітинних компартментах; ії) їх здатності безпосередньо розпізнавати й знищувати антигенекспресуючі клітини (за допомогою ефекторних Т-клітин СО8», також відомих як цитотоксичні Т-лімфоцити (СТІ 5)); і ії) їх здатності організовувати різні імунні відповіді хелперних Т-клітин СО4», які інтегрують адаптивні й уроджені ефекторні механізми.
У клінічних умовах блокада контрольних точок імунітету, яка приводить до посилення антигенспецифічних Т-клітинних відповідей, виявилася перспективним підходом у терапії раку в людини.
Опосередкований Т-клітинами імунітет включає кілька послідовних стадій, кожна з яких регулюється зрівноважуванням стимулюючих і інгібуючих сигналів для оптимізації відповіді.
Хоча майже всі інгібуючі сигнали при імунній відповіді в остаточному підсумку модулюють внутрішньоклітинні сигнальні шляхи, однак багато запускаються через мембранні рецептори, ліганди яких або пов'язані з мембраною, або розчинні (цитокіни). Хоча костимулюючі й інгібуючі рецептори й ліганди, які регулюють активацію Т-клітин, найчастіше не зазнають гіперекспресії бо при раку в порівнянні з нормальними тканинами, однак інгібуючі ліганди й рецептори, які регулюють ефекторні функції Т-клітин у тканинах, зазвичай зазнають гіперекспресії в пухлинних клітинах або в нетрансформованих клітинах, пов'язаних з мікрооточенням пухлин. Функції розчинних і мембранозв'язаних контрольних точок імунітету типу рецептор-ліганд можна модулювати за допомогою антитіл-агоністів (для костимулюючих шляхів) або антитіл- антагоністів (для інгібуючих шляхів). Таким чином, на відміну від більшості антитіл, схвалених у цей час для терапії раку, антитіла, що блокують контрольні точки імунітету, не націлені безпосередньо на пухлинні клітини, а скоріше на рецептори лімфоцитів або їх ліганди для того, щоб підсилити ендогенну протипухлинну активність |див. Рагарбії, (Аргії 2012) Маїшиге Кем. Сапсег 12: 252-648).
Приклади контрольних точок імунітету (лігандів і рецепторів), деякі з яких вибірково активуються в різних типах пухлинних клітин, які є кандидатами для блокування, включають
РО1 (білок-1 запрограмованої клітинної смерті); РОЇ1 (ліганд РОТ); ВТ А (атенюатор В- і Т- лімфоцитів); СТІ А4 (пов'язаний із цитотоксичними Т-лімфоцитами антиген 4); ТІМ3З (білок З Т- клітинної мембрани); ГАЗ (ген З активації лімфоцитів); ТІСІТ (Т-клітинний імунорецептор з доменами Ід і ІТІМ); і інгібіторні рецептори клітин-кілерів, які можна підрозділити на два класи на основі їх структурних особливостей: ії) імуноглобуліноподібні рецептори клітин-кілерів (КІК) і її) рецептори лектинів типу С (представники сімейства трансмембранних рецепторів типу І). У літературі описані й інші, менш чітко визначені контрольні точки імунітету, включаючи й рецептори (наприклад, рецептор 284 (також відомий як СО244)), і ліганди (наприклад, деякі інгібуючі ліганди сімейства В7 типу В7-НЗ (також відомий як СО276) і В7-НА (також відомий як
В7-51, В7х і МСТМІ)) |див. Рагаоії, (Аргії 2012) Маїиге Кеу. Сапсег 12: 252-64).
Даним винаходом передбачене застосування описаних тут інгібіторів функції АгАВ/АзвК. у комбінації з інгібіторами вищенаведених рецепторів і лігандів контрольних точок імунітету, а також ще не описаних рецепторів і лігандів контрольних точок імунітету. Деякі модулятори контрольних точок імунітету вже доступні, тоді як інші перебувають на останніх стадіях розробки. Для прикладу: іпілімумаб, повністю гуманізоване моноклональне антитіло до СТІ А4 (Уегуоу; ВгібіоІ-Муег5 Зацірр), коли його схвалили для лікування меланоми в 2011 р., став першим інгібітором контрольної точки імунітету, що одержали схвалення регулювальних органів у США. Злиті білки, які містять СТІ А4 і антитіло (СТІ А4-ід; абаїсері (Огепсіа; ВгівіоІ-Муег5
Зо зЗапірь)), застосовувалися для лікування ревматоїдного артриту, а інші злиті білки виявилися ефективними в пацієнтів із трансплантацією нирок, чутливих до вірусу Епштейна-Барр. Зараз розробляються антитіла до РО1 (наприклад, ніволумаб (ВгізіоІ-Муег5 Запірб) і ламбролізумаб (Мегск)), а також проходять перевірку антитіла проти РОЇ1 (наприклад, МРОЇ 3280А (Коспе)).
Ніволумаб добре виявив себе в пацієнтів з меланомою, раком легенів і нирок. 35 В одному аспекті даного винаходу заявлені інгібітори АгАН/АгвК комбінуються з імуноонкологічними засобами, якими є (ї) агоністи стимулюючих (включаючи костимулюючі) рецепторів або (ії) антагоністи інгібуючих (включаючи коінгібуючі) сигналів у Т-клітин, причому ті й інші викликають посилення антигенспецифічних Т-клітинних відповідей. Деякі зі стимулюючих і інгібуючих молекул є представниками суперсімейства імуноглобулінів (ІДЗЕ). Одним з важливих 40 сімейств мембранозв'язаних лігандів, які зв'язуються з костимулюючими або коінгібуючими рецепторами, є сімейство В7, яке містить у собі В7-1, В7-2, В7-НІ (РО-І 1), В7-аС (РО-І2), В7-Н2 (ІСО5-І), В7-НЗ, В7-Н4, В7-Н5 (МІ5ТА) і В7-Нб. Інше сімейство мембранозв'язаних лігандів, які зв'язуються з костимулюючими або коінгібуючими рецепторами, це сімейство молекул ТМЕ, які зв'язуються із представниками спорідненого сімейства рецепторів ТМЕ, яке містить СО40 і 45 Ср401, Оох-40, ОХх-401, 6070, 00271, СО030, СОЗ01, 4-188І, СО137 (4-188), ТВА /Арог-ї,
ТВАІСА1/ОВ84, ТВА А2/ОН5, ТВА АЗ, ТВА НЯ, ОРОС, ВАМК, ВАМКІ, ТМ/ЕАКВ/ЕРп14, ТМ/ЕАК,
ВАРЕРВ, ЕОСАВ, ХЕОАВ, ТАСІ, АРАВІЇ, ВСМА, ІТ13А8, ПСНТ, Ос, НМЕМ, МУЕСІ/ІЛТА,
ТЕАМР/ОКЗ, ЕБАК, ЕБАТ, ХЕБАК, ЕБА2, ТМЕКІ, лімфотоксин-а/ТМЕ13, ТМЕК2, ТМЕа, СТЕ, лімфотоксин-а 1132, ЕА5, ЕАБІ, КЕ! Т, Об, ТЕО, МОГ. 50 В іншому аспекті імуноонкологічним засобом є цитокін, який інгібує активацію Т-клітин (наприклад, ІЇ/-6, 1-10, ТОБР-В, МЕСБЕ і інші імуносупресивні цитокіни), або ж цитокін, який стимулює активацію Т-клітин, для стимулювання імунної відповіді.
В одному аспекті Т-клітинні відповіді можна стимулювати за допомогою комбінації з наведених інгібіторів АгАВ/Агві і одного або декількох із числа (і) антагоністів білків, інгібуючих 55 активацію Т-клітин (наприклад, інгібіторів контрольних точок імунітету) типу СТІ А-4, РО-1, РО-
ІТ, РО-І2, ГАС-3, ТІМ-3, галектина-9, СЕАСАМ-1, ВТ А, СОб69, галектина-1, ТІСІТ, СО113,
СРАБб, МІ5ТА, 284, 0048, САВР, РОН, ГАЇІВТ, ТІМ-1 і ТІМ-4; і/або (ії) агоністів білків, що стимулюють активацію Т-клітин типу В7-1, В7-2, СО28, 4-188 (200137), 4-1881., ІСОБ5, ІСО5-Ї,
ОХ40, ОХ40І, СІТЕ, СІТІ, 2070, 2027, 2040, ОЗ і СО2. Інші засоби, які можна комбінувати з 60 інгібіторами АгАВ/А2в за даним винаходом для лікування раку, включають антагоністи інгібуючих рецепторів на МК-клітинах або агоністи активуючих рецепторів на МК-клітинах.
Наприклад, наведені тут сполуки можна комбінувати з такими антагоністами КІРК, як лірилумаб.
Ще інші засоби для комбінованої терапії включають засоби, які інгібують або виснажують макрофаги або моноцити, включаючи, без обмеження, антагоністи СЗЕ-1К типу антитіл- антагоністів С5Б-1К, у тому числі КС7155 (УМО 11/70024, УМО 11/107553, МО 11/131407, МО 13/87699, УМО 13/119716, УМО 13/132044) або ЕРА-008 (МО 11/140249; МО 13/169264; МО 14/036357).
В іншому аспекті наведені інгібітори АгАВ/А2вК можуть застосовуватися з одним або декількома агоністами, що зв'язуються з позитивними костимулюючими рецепторами, блокаторами, що послабляють передачу сигналів через інгібуючі рецептори, антагоністами й одним або декількома засобами, що системно підвищують частоту протипухлинних Т-клітин, засобами, що долають окремі імуносупресивні шляхи в мікрооточенні пухлин (наприклад, що блокують дію інгібуючих рецепторів (наприклад, взаємодію РО-Ї1/РО-1), виснажуючими або інгібуючими клітини Тез (наприклад, за допомогою моноклонального антитіла проти СО25 типу даклізумаб або шляхом виснаження на кульках проти СО25 ех мімо) або викликаючими регресію/запобігаючими анергії або виснаження Т-клітин, і засобами, що запускають активацію вродженого імунітету й/або запалення на місці пухлин.
В одному аспекті імуноонкологічним засобом служить антагоніст СТІ А-4 типу антитіла- антагоніста СТІ А-4. Придатні антитіла до СТІ А-4 включають, приміром, Уегмоу (іпілімумаб) або тремелімумаб.
В іншому аспекті імуноонкологічним засобом служить антагоніст РО-1 типу антитіла- антагоніста РО-1. Придатні антитіла до РО-1 включають, приміром, Ораїмо (ніволумаб), Кеуїгида (пембролізумаб) або МЕОБІ-0680 (АМР-514; УМО 2012/145493). Іімуноонкологічним засобом також може служити підилізумаб (СТ-011), хоча його специфічність при зв'язуванні РО-1 була поставлена під сумнів. Іншим підходом для наведення на рецептор РО-1 є рекомбінантний білок, який складається з позаклітинного домена РО-І 2 (87-асС), злитого з Ес-частиною ІдС1, за назвою АМР-224.
В іншому аспекті імуноонкологічним засобом служить антагоніст РО-Ї1 типу антитіла- антагоніста РО-І 1. Придатні антитіла до РО-І 1 включають, приміром, МРОЇ 3280А (КОо7446; УМО 0 2010/077634), дурвалумаб (МЕ0БІ4736), ВМ5-936559 (МО 2007/005874) і М5ВО010718С. (МО 2013/79174).
В іншому аспекті імуноонкологічним засобом служить антагоніст | АС-3 типу антитіла- антагоніста ГАС-3. Придатні антитіла до ГАС-3 включають, приміром, ВМ5-986016 (МО 10119570, УМО 14/08218) або ІМР-731 або ІМР-321 (М/О 08/132601, МО 09/44273).
В іншому аспекті імуноонкологічним засобом служить агоніст СО137 (4-188) типу антитіла- агоніста СО137. Придатні антитіла до СЮО137 включають, приміром, урелумаб і РЕ-0О5082566 (МО 12/32433).
В іншому аспекті імуноонкологічним засобом служить агоніст ЗІТК типу антитіла-агоніста
СІТА. Придатні антитіла до СІТК включають, приміром, ВМ5-986153, ВМ5-986156, ТАХ-518 (МО 06/105021, УМО 09/009116) і МК-4166 (М/О 11/028683).
В іншому аспекті імуноонкологічним засобом служить агоніст ОХ40 типу антитіла-агоніста
ОХ40. Придатні антитіла до ОХ40 включають, приміром, МЕОБІ-6383 або МЕОІ-6469.
В іншому аспекті імуноонкологічним засобом служить антагоніст ОХ40Ї типу антитіла- антагоніста ОХ40Ї. Придатні антагоністи ОХ40Ї включають, приміром, КО-7888 (МО 06/029879).
В іншому аспекті імуноонкологічним засобом служить агоніст СО40 типу антитіла-агоніста
СОр40. А ще в іншому втіленні імуноонкологічним засобом служить антагоніст СО40 типу антитіла-антагоніста СО40. Придатні антитіла до СО40 включають, приміром, лукатумумаб або дацетузумаб.
В іншому аспекті імуноонкологічним засобом служить агоніст СО27 типу антитіла-агоніста
СО027. Придатні антитіла до СО27 включають, приміром, варлілумаб.
В іншому аспекті імуноонкологічним засобом служить МОА271 (до В7НЗ) (МО 11/109400).
Даний винахід охоплює фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-яких з вищенаведених.
Метаболічні й серцево-судинні захворювання. Даним винаходом передбачені способи лікування й/або профілактики деяких серцево-судинних і/або метаболічних захворювань, порушень і станів, а також пов'язаних з ними порушень за допомогою інгібітора АгАВ/А»вК і щонайменше одного додаткового терапевтичного або діагностичного засобу.
Приклади терапевтичних засобів, придатних при комбінованій терапії для лікування бо гіперхолестеринемії (а також атеросклерозу) включають статини (наприклад, Стевіог, І езсої,
Іірйог, Мемасог, Ргамасої і 2осог), які інгібують ферментативний синтез холестерину; смоли жовчних кислот (наприклад, Соїевій, І о-Споїевзі, Ргемаїйе, Оцевзігап і УмеІспої), які секвесують холестерин і запобігають його усмоктуванню; езетиміб (7ейа), який блокує усмоктування холестерину; фібринова кислота (наприклад, Тгісог), яка знижує рівень тригліцеридів і може помірковано підвищувати рівень НОЇ; ніацин (наприклад, Міасог), який помірковано знижує рівень холестерину ІІ. і тригліцеридів; і/або комбінації з вищенаведених (наприклад, Ууогіп (езетиміб із симвастатином). Альтернативні способи лікування холестерину, які можуть бути кандидатами для застосування в комбінації з описаними тут інгібіторами АгАВ/АгвЕх, включають різні добавки й трави (наприклад, часник, полікозанол і гуггул).
Даний винахід охоплює фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-яких з вищенаведених.
Імунологічні й запальні захворювання. Даним винаходом передбачені способи лікування й/або профілактики імунологічних захворювань, розладів і станів; а також захворювань, розладів і станів, що мають запальний компонент; за допомогою інгібіторів АгаАВ/АгвК. і щонайменше одного додаткового терапевтичного або діагностичного засобу.
Приклади терапевтичних засобів, придатних при комбінованій терапії, включають, без обмеження, наступні: нестероїдні протизапальні засоби (М5АЇО) типу аспірину, ібупрофену й інших похідних пропіонової кислоти (альмінопрофен, беноксапрофен, буклоксинова кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбіпрофен, індопрофен, кетопрофен, міропрофен, напроксен, оксапрозин, пірпрофен, пранопрофен, супрофен, тіапрофенова кислота й тіоксапрофен), похідних оцтової кислоти (індометацин, ацеметацин, алклофенак, кліданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозова кислота, фентіазак, фуірофенак, ібуфенак, ізоксепак, окспінак, суліндак, тіопінак, толметин, зідометацин і зомепірак), похідних фенамової кислоти (флуфенамова кислота, меклофенамова кислота, мефенамова кислота, ніфлумова кислота й толфенамова кислота), похідних біфенілкарбонової кислоти (дифлунізал і флуфенізал), оксикамів (ізоксикам, піроксикам, судоксикам і теноксикан), саліцилатів (ацетилсаліцилова кислота, сульфасалазин) і піразолонів (апазон, безпіперілон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенілбутазон). Інші комбінації включають інгібітори циклооксигенази-2 (СОХ-2).
Інші активні засоби для комбінацій включають такі стероїди, як преднізолон, преднізон, метилпреднізолон, бетаметазон, дексаметазон або гідрокортізон. Такі комбінації можуть бути особливо вигідними, тому що один або декілька побічних ефектів стероїдів можна зменшити або навіть усунути шляхом зниження необхідної дози стероїду.
Додаткові приклади активних засобів, які можна використовувати в комбінаціях для лікування, приміром, ревматоїдного артриту, включають пригнічуючі цитокіни протизапальні засоби (СЗАЇО); антитіла або антагоністи інших цитокінів або факторів росту людини, приміром,
ТМЕ, СТ, 1-10, 1-2, 1-6, 1-7, 1-8, 11-15, 11-16, 1-18, ЕМАРА-ЇЇ, СМ-СЗЕ, ЕСЕ або РОСБЕ.
Певні комбінації активних засобів можуть підключатися в різні моменти аутоіїмунного й наступного запального каскаду, вони включають антагоністи ТМЕ типу химерних, гуманізованих або людських антитіл проти ТМЕ, Кетісаде, фрагменти антитіл проти ТМЕ (наприклад, СОР870) і розчинні рецептори ТМЕ р55 або р75, їх похідні, Р/У5ТМЕКІдДсС (Епбгеї)) або ро5ТМЕКт1дО (ІГепегсер), розчинні рецептори 1-13 (51-13), а також інгібітори ТМЕа-перетворюючого ферменту (ТАСЕ); точно так само можуть бути ефективними інгібітори ІЇ-1 (наприклад, інгібітори інтерлейкін-1-перетворюючого ферменту). Інші комбінації включають інтерлейкін 11, антитіла проти Р7 і глікопротеїновий ліганд п-селектина (РБЗОЇ). Інші приклади засобів, придатних у комбінації з описаними тут інгібіторами АгАВ/АгвК, включають інтерферон-131а (Амопех); інтерферон-13ф (Веїазегоп); копаксон; гіпербаричний кисень; внутрішньовенний імуноглобулін; кладрибін; і антитіла або антагоністи інших цитокінів людини або факторів росту (наприклад, антитіла до ліганду СО40 і СО80).
Мікробіологічні захворювання. Даним винаходом передбачені способи лікування й/або профілактики вірусних, бактеріальних, грибкових і паразитарних захворювань, розладів і станів, а також пов'язаних з ними порушень, за допомогою інгібіторів АгАВ/АзвК і щонайменше одного додаткового терапевтичного або діагностичного засобу (наприклад, одного або декількох інших противірусних засобів і/або одного або декількох засобів, не пов'язаних із противірусною терапією).
Така комбінована терапія включає противірусні засоби, націлені на різні стадії життєвого циклу вірусів, які мають різні механізми дії, включаючи, без обмеження, наступні: інгібітори декапсидації вірусів (наприклад, амантадин і римантидин); інгібітори зворотної транскриптази (наприклад, ацикловір, зидовудин і ламівудин); засоби, спрямовані на інтегразу; засоби, які бо блокують прикріплення факторів транскрипції до вірусної ДНК; засоби (наприклад,
антизначеннєві молекули), що впливають на трансляцію (наприклад, фомівірсен); засоби, які модулюють функцію трансляції/рибозимів; інгібітори протеаз; модулятори складання вірусів (наприклад, рифампіцин); антиретровірусні препарати, такі, приміром, як інгібітори зворотної транскриптази типу аналогів нуклеозидів (наприклад, азидотимідин (А2Т), ааі, аас, зтео, ат); ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (наприклад, ефавіренц, невірапін); інгібітори зворотної транскриптази типу аналогів нуклеотидів; і засоби, які запобігають вивільненню вірусних часток (наприклад, занамівір і оселтамівір). Лікування й/або профілактика деяких вірусних інфекцій (наприклад, ВІЛ) найчастіше вимагає цілої групи ("коктейлю") противірусних засобів.
Інші противірусні засоби, передбачені для застосування в комбінації з інгібіторами
АгАВ/АгвЕ, включають, без обмеження, наступні: абакавір, адефовір, амантадин, ампренавір, ампліген, арбідол, атазанавір, атрипла, боцепревірертет, цидофовір, комбівір, дарунавір, делавірдин, діданозин, докозанол, едоксудин, емтрицитабін, енфувіртид, ентекавір, фамцикловір, фосампренавір, фоскарнет, фосфонет, ганцикловір, ібацитабін, імуновір, ідоксурідин, іміквімод, індинавір, інозин, різні інтерферони (наприклад, пегінтерферон альфа- 2а), лопінавір, ловірид, маравірок, мороксидин, метисазон, нелфінавір, нексавір, пенцикловір, перамивір, плеконарил, подофіллотоксин, ралтегравір, рибавірин, ритонавір, пірамідин, саквінавір, ставудин, телапревір, тенофовір, типранавір, трифлурідин, тризивір, тромантадин, трувада, валацикловір, валганцикловір, викривірок, видарабін, вірамідин і залцитабін.
Даним винаходом передбачене застосування описаних тут інгібіторів функції АгАВ/АзвК. у комбінації із протипаразитарними засобами. Такі засоби включають, без обмеження, тіабендазол, пірантель памоат, мебендазол, празіквантель, ніклозамід, бітіонол, оксамніквін, метрифонат, івермектин, альбендазол, ефлорнітин, меларсопрол, пентамідин, бензнідазол, ніфуртимокс і нітроіїмідазол. Фахівцям відомі й інші засоби, які можуть знайти застосування для лікування паразитарних захворювань.
Втілення даного винаходу передбачають застосування описаних тут інгібіторів АгАВ/АзвЕ. у комбінації із засобами, придатними при лікуванні або профілактиці бактеріальних захворювань.
Антибактеріальні засоби можна класифікувати різним чином, у тому числі за механізмом дії, за хімічною структурою й за спектром дії. Приклади антибактеріальних засобів включають засоби,
Зо націлені на клітинну стінку бактерій (наприклад, цефалоспорини й пеніциліни) або на клітинну мембрану (наприклад, поліміксини) або ж впливають на життєво важливі бактеріальні ферменти (наприклад, сульфонаміди, рифаміцини й хіноліни). Більшість антибактеріальних засобів, націлених на синтез білка (наприклад, тетрацикліни й макроліди), є бактеріостатичними, тоді як засоби типу аміноглікозидів є бактерицидними. Інший спосіб класифікації антибактеріальних засобів грунтується на їхній специфічності до мішені; засоби "вузького спектру дії" націлені на конкретні типи бактерій (наприклад, грампозитивні бактерії типу стрептококів), а засоби "широкого спектру дії" активні проти більш широкого кола бактерій. Фахівцям відомі ті типи антибактеріальних засобів, які підходять для застосування при конкретних бактеріальних інфекціях.
Втілення даного винаходу передбачають застосування описаних тут інгібіторів АгАВ/АзвЕ. у комбінації із засобами, придатними при лікуванні або профілактиці грибкових захворювань.
Протигрибкові засоби включають поліени (наприклад, амфотерицин, ністатин і пімарицин); азоли (наприклад, флуконазол, ітраконазол і кетоконазол); аліламіни (наприклад, нафтифін і тербінафін) і морфоліни (наприклад, аморольфін); а також антиметаболіки (наприклад, 5- фторцитозин).
Даний винахід охоплює фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні вищенаведених засобів (і представників цих класів засобів).
Дозування
Інгібітори АгАН/АзвЕ. за даним винаходом можна вводити суб'єктам у кількості, яка залежить, приміром, від мети введення (наприклад, необхідного ступеню розрішення процесу); віку, ваги, статі, стану здоров'я й фізичного стану суб'єкта, якому вводиться препарат; способу введення; і характеру захворювання, розладу, стану або симптому. Режим дозування також може враховувати наявність, природу й ступінь яких-небудь побічних ефектів, пов'язаних із засобами, що вводяться. Ефективні рівні дози й схеми дозування можна легко визначити, приміром, з випробувань на безпеку й підвищення дози, досліджень іп мімо (наприклад, на тваринних моделях) і іншими методами, відомими фахівцям у даній області.
Загалом, параметри дозування диктують, щоб рівень дози був менше, ніж та кількість, яка може бути необоротно токсичною для суб'єкта (максимальна стерпна доза (МТО)), і не менше, ніж та кількість, яка необхідна для надання вимірного ефекту на суб'єкт. Такі кількості бо визначаються, приміром, за фармакокінетичними і фармакодинамічними параметрами,
пов'язаними з АОМЕ, беручи до уваги спосіб уведення й інші фактори.
Ефективна доза (ЕО) - така доза або кількість засобу, яка викликає терапевтичну відповідь або необхідний ефект у деякої частини суб'єктів, які його приймають. "Середня ефективна доза" засобу або ЕЮ5о - така доза або кількість засобу, яка викликає терапевтичну відповідь або необхідний ефект в 50 95 тієї популяції, якій воно вводиться. Хоча ЕЮво зазвичай застосовується в якості заходу розумного очікування дії засобу, але це не обов'язково та доза, яку лікар може вважати доцільною з урахуванням усіх відповідних факторів. Так, у деяких ситуаціях ефективна кількість буде більша, ніж розраховане значення ЕО5о, в інших ситуаціях ефективна кількість буде менша, ніж розраховане значення ЕОзо, а ще в інших ситуаціях ефективна кількість буде такою ж, як і розраховане значення ЕОво.
Крім того, ефективна доза інгібіторів АгАН/Агвх за даним винаходом може становити таку кількість, яка при введенні суб'єктові у вигляді однієї або декількох доз дає необхідний результат у порівнянні зі здоровим суб'єктом. Наприклад, для суб'єкта, що страждає на певне захворювання, ефективна доза може бути такою, яка поліпшує діагностичний параметр, показник, маркер і т.п. цього захворювання щонайменше на 59505, щонайменше на 10 95, щонайменше на 20 95, щонайменше на 25 95, щонайменше на 30 95, щонайменше на 40 95, щонайменше на 50 95, по меншій мері на 60 956, щонайменше на 70 95, щонайменше на 80 965, щонайменше на 90 95 або більше ніж на 90 95, причому 100 95 визначається як діагностичний параметр, показник, маркер і т.п. у нормальних осіб.
У деяких втіленнях інгібітори АгАВ/АгвК, передбачені даним винаходом, можна вводити (наприклад, перорально) на рівні дози від 0,01 до 50 мг/кг або від 1 мг/кг до 25 мг/кг маси тіла суб'єкта в день, один або кілька разів на день, щоб одержати необхідний терапевтичний ефект.
Для введення пероральних засобів композиції можуть бути представлені у вигляді таблеток, капсул і т.п., що містять від 1,0 до 1000 мг активного інгредієнта, зокрема 1,0, 3,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0,25,0,50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 і 1000,0 мг активного інгредієнта.
У деяких втіленнях дозування необхідного інгібітора АгаАН/Азв міститься в "стандартній дозовій формі". Вираз "стандартна дозова форма" відноситься до фізично дискретних одиниць, кожна з яких містить задану кількість інгібітора АгАВ/АгвК, окремо або в комбінації з одним або декількома додатковими засобами, достатніми для досягнення необхідного ефекту.
Передбачається, що параметри стандартної дозової форми будуть залежати від конкретного засобу й ефекту, що досягається.
Набори
Даним винаходом також передбачені набори, які містять описані тут сполуки і їх фармацевтичні композиції. Набори зазвичай мають вигляд фізичної конструкції, яка вміщає різні компоненти, як описано нижче, і можуть застосовуватися, приміром, при практичному застосуванні способів, описаних вище.
Набір може включати одну або декілька наведених тут сполук (наприклад, представлених у стерильному контейнері), які можуть бути у вигляді фармацевтичної композиції, яка придатна для введення суб'єктам. Описані тут сполуки можуть бути представлені у формі, готовій для застосування (наприклад, таблетки або капсули), або у формі, яка вимагає, приміром, відновлення або розведення (наприклад, порошку) перед уведенням. Коли описані тут сполуки перебувають у формі, яка вимагає відновлення або розведення користувачем, набір також може включати розріджувачі (наприклад, стерильну воду), буфери, фармацевтично прийнятні наповнювачі й т.п., у тому ж пакуванні або окремо від описаних тут сполук. Якщо передбачається комбінована терапія, то набір може містити кілька засобів окремо або ж вони можуть бути об'єднані в наборі. Кожний компонент набору може бути укладений в окремий контейнер, а всі різні контейнери можуть перебувати в одному впакуванні. Набір за даним винаходом може призначатися для умов, необхідних для належного зберігання поміщених у нього компонентів (наприклад, охолодження або заморозки).
Набір може містити етикетку або пакувальний вкладиш, що містить ідентифікаційну інформацію для компонентів, що містяться в ньому, і інструкції з їхнього застосування (наприклад, параметри дозування, клінічну фармакологію активного інгредієнта, включаючи механізм дії, фармакокінетику й фармакодинаміку, побічні ефекти, протипоказання й т.п.).
Етикетки або вкладиші можуть включати інформацію від виробника типу номера партії й строку придатності. Етикетка або пакувальний вкладиш, наприклад, може бути вбудований у фізичну конструкцію, що вміщає компоненти, утримуватися окремо у фізичній конструкції або прикріплюватися до компонентів набору (наприклад, ампул, пробірок або флаконів).
Етикетки або вкладиші можуть додатково включати або бути вбудованими в 60 машинозчитуваний носій типу диска (наприклад, жорсткого диска, карти, диска пам'яті),
оптичного диска типу СО- або ОМО-КОМ/КАМ, ОЮМО, МРЗ, магнітної стрічки або електричного носія типу КАМ і КОМ, або в їхні гібриди типу магнітних або оптичних носіїв, флеш-карт або карт пам'яті. У деяких втіленнях у наборі відсутні дані інструкції, але представлені засоби для одержання інструкцій з віддаленого джерела, наприклад, через Інтернет.
Експериментальна частина
Наступні приклади приводяться для того, щоб надати рядовим фахівцям у даній області повний виклад і опис того, як реалізується й застосовується даний винахід, а не для обмеження обсягу того, що автори винаходу вважають своїм винаходом, а також вони не означають, що наведені нижче експерименти проводилися або що вони представляють усі експерименти, які могли проводитися. Слід розуміти, що описи прикладів, написані в теперішньому часі, не обов'язково виконувалися, а скоріше те, що описи можуть виконуватися для одержання даних і тому подібного, описаного в них. Уживали зусилля для забезпечення точності відносно використовуваних чисел (наприклад, кількості, температури і т.д.), але слід ураховувати деякі експериментальні помилки й відхилення.
Якщо не зазначене інакше, частки означають масові частки, молекулярна маса означає середньозважену молекулярну масу, температура приводиться в градусах Цельсію (С), а тиск рівний або близький атмосферному. Застосовуються стандартні скорочення, у тому числі наступні: м - дикого типу; п.о. - пара основ; т.п.о. - тисяча пар основ; нт - нуклеотид; а.к. - амінокислота; 5 або 5ес - секунди; хв. - хвилини; год. - години; нг - нанограм; мкг - мікрограм; мг - міліграм; г - грам; кг - кілограм; дл - децилітр; мкл - мікролітр; мл - мілілітр; л - літр; мкм - мікромолярний; мм - мілімолярний; М - молярний; кДа - кілодальтон; вм - внутрішньом'язово; в/о - внутрішньоочеревенно; п/ш - підшкірно; ОО - раз на день; ВІОЮО - два рази на день; ОМУ - раз на тиждень; ОМ - раз на місяць; НРІ СИ - високоефективна рідинна хроматографія; ВМУ - вага тіла; О - одиниця вимірювання; н.с. - не значиме статистично; РВЗ - фосфатно-сольовий буфер; ІНС - імуногістохіміяї; ОМЕМ - модифіковане Дюльбекко середовище Ігла; ЕОТА - етилендиамінтетраоцтова кислота.
Матеріали й методи
У наведених нижче прикладах використовувалися, якщо це зазначено, або можуть використовуватися наступні загальні матеріали й методи.
Зо У науковій літературі описані стандартні методи молекулярної біології (наприклад, див.
ЗатрьгоокК апа Виззеї! (2001) Моїесшціаг Сіопіпо, Зга ейд., Соїд 5ргіпд Нагбог І абогаїюгу Ргев5, Соїй зргіпд Нагрог, МУ; і А!,зибеї еї а. (2001) Ситепі Ргоїосої5 іп МоїІесшіаг Віоіоду, Моїв5. 1-4, доп
УМіІеу апа боп5, Іпс., Мем/ МогКк, М.М.; у яких описано клонування в бактеріальні клітини й мутагенез ДНК (мої. 1), клонування в клітини ссавців і дріжджові клітини (мої. 2), глікокон'югати й експресія білків (мої. 3) і біоїінформатика (мої. 4).
У науковій літературі описані методи очищення білків, включаючи імунопреципітацію, хроматографію, електрофорез, центрифугування й кристалізацію, а також хімічний аналіз, хімічні модифікації, посттрансляційні модифікації, одержання злитих білків і глікозилювання білків (наприклад, див. Соїїдап еї аї. (2000) Сигтепі Ргоїосої5 іп Ргоїєїп бсіепсе, Мої!в5. 1-2, допп
ММіву апа 5опв, Іпс., ММ).
Є пакети програмного забезпечення й бази даних для визначення, наприклад, антигенних фрагментів, лідерних послідовностей, укладання білків, функціональних доменів, сайтів глікозилювання й сполучення послідовностей (наприклад, див. СО УМізсопбзіп РасКаде (Ассеїгув, Іпс., Зап Оіедо, СА) і Оесурпег "м (Тітеїодіс Согр., Стуєа! Вау, ММ).
У літературі рясно представлені методи аналізу й інші експериментальні методи, які можуть бути основою для оцінки описаних тут сполук. Приміром, для визначення різних властивостей сполук даного винаходу можна використовувати мас-спектрометричний аналіз зв'язування лігандів (наприклад, див. МазбіпкК А. еї аї, Ригіпегдіє Зідпайпу (2015) 11:581, перз//дої.ого/10.1007/511302-015-9477-0; ОіопізоНі 5. еї аЇ., ) РІаптасої. Ехр. ТНег. (1996) 298:726-732.
Для оцінки сполук даного винаходу також можна використовувати функціональні аналізи.
Для оцінки деяких описаних тут сполук застосовувався аналіз ЦАМФ, докладно описаний нижче.
Альтернативний приклад функціонального аналізу для оцінки секреції ІЕМ-у описаний цап
С. его оа) (Ії. у.о Мей. Спет., Мої. 2017 (2017), апісе І 4852537; перз://дої.огуд/10.1155/2017/4852537). Коротко, під час активації Т-клітинного рецептора (ТОК) лігандом СОЗ інкубують Т-клітини спленоцитів мишей С57ВІ/6 з агоністом рецептора для інгібування секреції ІЕМ-у, що відбувається при індукованій рецептором Ага імуносупресії за допомогою внутрішньоклітинного цАМФ. Ефективні антагоністи рецептора блокують активований рецептором сигнал, тим самим відновлюючи секрецію цитокіна для посилення й бо пролонгації імунної відповіді.
Вимірювання дії сполуки І на аденозинові рецептори за допомогою функціонального аналізу
ЦАМФ АгАВ/ТАЕХ СНО
Залежність доза-ефект в МЕСА (5-М-етилкарбоксамідоаденозина), неселективного агоніста аденозинових рецепторів, перевіряли щодня для визначення ЕСво в МЕСА, використовуваного при функціональному аналізі цАМФ. В 384-ямковий планшет Орії (РегКіп ЕІтег) висівали стабільно експресовані клітини АгАК ТКех СНО по 1000-2500 клітин на лунку, після чого інкубували з МЕСА при різних концентраціях (у діапазоні від 0 мкМ до 10 мкМ) при 37 С протягом 30 хв. Після 30-хвилинної інкубації до простимульованих клітин додавали 5 мкл антитіла ШІідНІ проти цАМФ (розведення 1:150 з кон'югатом і буфером для лізису Регкіп ЕЇІтег) і 5 мкл індикатору Еи-САМР (розведення 1:50 з кон'югатом і буфером для лізису фірми Регкіп
ЕІтег) і інкубували протягом 1 години. Детектували сигнал ЕКЕТ на багатомітковому зчитувальному обладнанні Епмізіоп (РегКіп ЕІтег) зі збудженням індикатора Еи-САМР при 615 нм і випромінюванням при 665 нм. Проводили аналіз даних за допомогою Ссгарпрай Ргізт для визначення ЕСво в МЕСА.
Функціональний аналіз антагоністів ЦАМФ (РегкКіп ЕІтег) проводили на клітинах стабільної лінії АгАК ТРех СНО. У колби Т75 вносили 1х105 клітин і культивували при 37 "С і 595 СО2 протягом ночі. Клітини АгАК ТКех СНО індукували за допомогою 1 мкг/мл тетрацикліну при конфлюентності -«- 70-80 95 протягом щонайменше 16 годин. Потім у білий 384-ямковий планшет
Орії висівали стабільно експресовані клітини АгАК ТКех СНО по 1000-2500 клітин на лунку, після чого інкубували зі сполукою І при різних концентраціях (у діапазоні від 0 мкМ до 10 мкМ) при 37 "С протягом 30 хв. Після 30-хвилинної інкубації до простимульованих клітин додавали
МЕСА (бідта Аїагісп) при ЕСво і інкубували протягом 30 хв. при 37 "С. Після 30-хвилинної інкубації до простимульованих клітин додавали 5 мкл антитіла ШОН проти цАМФ і 5 мкл індикатора Еи-сАМР і інкубували протягом 1 години. Детектували сигнал ЕКЕТ зі збудженням індикатора ЕЄи-САМР при 615 нм і випромінюванням при 665 нм.
Проводили аналіз даних за допомогою Сгарпрай Ргізт для визначення Кв у сполуки І (менше 10 нМ).
Приклади
Загальні методи
Зо Фахівцям у даній області повинно бути зрозуміло, що існують різні способи для одержання молекул, представлених у формулі винаходу. Загалом, корисні способи синтезу сполук, представлених у формулі винаходу, складаються із чотирьох частин, які можуть виконуватися в будь-якому порядку: сполучення фрагментів а і 5 (або утворення фрагмента а-р-с за допомогою циклізації кільця Б), сполучення фрагментів Б і с (або утворення фрагмента а-р-с за допомогою циклізації кільця Б), сполучення фрагментів с і й ї модифікація функціональних груп, які присутні у всіх фрагментах. Ретросинтетичне роз'єднання сполук за винаходом на фрагменти а-4, придатні для конструювання сполук, представлене нижче: водив в' В!
А А в Х да Ж М, т, че
КОД - й А у сх х х и Аг Кк мех ху віх з а Ь с а
Кілька способів одержання заявлених сполук є типовими (рівняння 1-7). У рівнянні 1 представлено один зі способів формування зв'язку між фрагментами с і а за реакцією Сузукі. У випадку рівняння 1, 2 можна вибрати з відповідних груп типу СІ, Вг, І, ОТ і т.д., -В(ОВ)» є бороновою кислотою або її ефіром, а приєднання опосередковується каталізатором на основі перехідного металу, переважно паладію з відповідним лігандом. 1 1 1 1
Кик Кв хлно, (ВФ)Вууу 0 х7емо Рів. 1
АЖ ! Основа Ж Ж хи ХО ТАг
ВЗ во
Приєднанню може сприяти використання органічної або неорганічної основи, і в даній області відомо багато різних умов, які сприяють реакції Сузукі. Функціоналізація партнерів по зв'язуванню також може бути у зворотному порядку, як показано в рівнянні 2. Фахівцям у даній області повинно бути зрозуміло, що існують і інші можливі комбінації, які теж дають потрібний продукт.
В.В! В.В
М М
А те Арі хм я Жедро0----- хом о Рів. 2
Ж Основа Ж Ж
ХО СВ(В)» ХО ТАг
З е3
У рівнянні З представлений інший спосіб одержання фрагмента с-д. У випадку рівняння 3, конденсація придатної арилкислоти з кислотою Мелдрума й придатними активуючими реагентами (типу ЕЮОСІ ії ОМАР, хоча інші реагенти теж дають потрібний продукт) дає відповідний арилкетоефір. Потім конденсація кетоефіра з гуанідином веде до утворення відповідного 2-аміно-3-гідрокси-5-арилпіримідину, який у свою чергу може бути перетворений у відповідний хлорид шляхом обробки РОСІіІз або іншим придатним реагентом. пр МН кислота Мепьдрума 3. иио А АХ ?
ЕРСІ, ОМАР Нам о Ммне мм ; ноз. тин яяяя як няттяхх фан ЖД те р. ї Рів. З
Аг во Аг ЖК
Утворення зв'язку між фрагментами с і Юр може мати місце до або після формування зв'язку між фрагментами с і й, причому ці групи можуть бути додатково модифіковані до або після з'єднання фрагментів с і Б. У рівнянні 4 представлено один зі способів приєднання фрагментів с і Б за реакцією Сузукі. їі ді ві в! ; ук Зм!
Кк пе . Г "ра" Ж разу к» ж Ко В пенею во ї т Я Рів. 4 ша - Основа ; Ав ик й К ту вки х У п Мах
У випадку рівняння 4, 7 можна вибрати з відповідних груп типу СІ, Вг, І, ОТ і т.д., -В(ОВ)» є бороновою кислотою або її ефіром, а приєднання опосередковане каталізатором на основі перехідного металу, переважно палладію з відповідним лігандом. Приєднанню може сприяти використання органічної або неорганічної основи. У даній області відомо багато різних умов, які сприяють реакції Сузукі. Функціоналізація партнерів по зв'язуванню також може бути у зворотному порядку, як презентовано в рівнянні 5. Фахівцям у даній області повинно бути зрозуміло, що існують і інші можливі комбінації, які теж дають потрібний продукт. вв! вів!
Й А А
"Ра" .
Ж дат ОТОЖ рів.
М -Х Ле Основа | А
М (0»В'Х гм с Х
З Мах З
З іншого боку, фрагмент р може бути отриманий шляхом циклододавання між фрагментами а і с за реакцією 1,3-диполярного циклододавання Ниїздеп типу азид-алкін (рівняння 6). У випадку рівняння 6, функціоналізовані відповідним чином фрагменти а і с можуть поєднуватися
Зо разом при реакції циклододавання між азидом і алкіном. Реакції може сприяти використання мідного каталізатора або іншого каталізатора.
З 1 1 1
Коик ку
Аг А А -м ж хом хом : дез А Ду Аг я Рів. 6 8 Ку не в в в оМяех о в
У тому випадку, коли фрагмент Б представлений триазолом, кільце також можна синтезувати шляхом опосередкованого палладієм приєднання азиду натрію до алкенілгалідів (Вапнепда еї аї., Апдему. Спет. Іпі. Ед., 2006, 45, 6893-6896), каталізованого Атбепузі-15 приєднання азиду до нітроалкену (2Ппапо еї аї., зупіпевів5, 2016, 48, 131-135), опосередкованого
Іг/ТВРВ окисного циклододавання М-тозилгідрозонів з анілінами (Саї еї а!І., Огу. Ген., 2014, 16, 5108-5111) і багатьма іншими методами (див. "Зупіпевіб5 ої 1,2,3-ігіа7оїев" на умлмлм.огдапіс- спетівігу.огд/зупіпезів/пеїегосусіев/1,2,3-іпіаго|е5.5Піт). Фахівцям у даній області повинно бути зрозуміло, що існує багато різних способів, доступних для здійснення цього перетворення.
У рівнянні 7 представлено один зі способів формування зв'язку між фрагментами а і 5 за допомогою алкілювання. У випадку рівняння 7, 2 є придатним електрофілом типу СІ, Вг, І, ОТ і т.п., а комбінація опосередковується органічною або неорганічною основою. Для найбільш ефективного одержання будь-яких конкретних сполук за винаходом фахівцям у даній області повинно бути зрозуміло, що час і порядок приєднання фрагментів і модифікації функціональних груп, які присутні у цих фрагментах, можуть варіюватися при одержанні будь-якої даної сполуки. 2 2
Аг в Основа Аг К в - 4 лч- . ща а уми Рів. 7
Різні способи, описані вище, застосовувалися для одержання сполук за винаходом, деякі з яких представлені в прикладах. Дейтеровані форми наведених нижче прикладів можна синтезувати з використанням придатних дейтерованих проміжних сполук.
Приклад 1. Синтез 3-(2-аміно-6-(1-Ц6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-2-іл|Іметил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)піримідин-4-іл|-2-метилбензонітрилу чо Ме Мне мно мне ов. ом і А
А т А ММ Ме ММ о Ме
МОМ чле Й КГ | шо. Я
А жо нин ол Зх» М СТР ЕКО ве: «См 20 вооідеРНоЮІ том; ї Я Ро(РРАзІоСі, СМ ТР СТ
КНСО»З веди. ве вОоМльЬО 1 Стадія 2 7876, Зч яд м зо - МОВ дез. А
Стадія 1 нон - ОН со Ме зм ОН ше Стадіяй о
І ЮРРА
75ж і рвВу
Толусл
Стадія 5
НО Мне пт МН др гі ТУ, ше ! |; Ж
У МСсМ о Ме НО. и я Ма М'ЗМ о Ме
ООМ- дО И ШоМ АВ ЛШ А см хи ий оди і чук ВЕ щоку С сивог вно - ї М вс т Ма-аскорбат т 7895 за 2 стадії 59 Зь ,
Стадія б Стадія З
Стадія 1. У круглодонну колбу на 250 мл, постачену магнітною мішалкою, послідовно вносили складний ефір боронової кислоти (3,89 г, 16 ммоль) і 2-аміно-4,6-дихлорпіримідин (3,67 г, 22,4 ммоль). Додавали абсолютний етанол (100 мл), а потім розчин КНСОз (4,81 г, 48 ммоль) у деїонізованій воді (19 мл). Отриману суспензію дегазували азотом протягом 5 хв. Потім додавали Расіг(РРИз)2 (112 мг, 1 мольбв») і нагрівали суміш до 78 "С протягом З годин в атмосфері азоту. Випарювали етанол при зниженому тиску й додавали деїіонізовану воду (150 мл). Суспензію фільтрували, а тверду речовину промивали додатковою кількістю води (100 мл).
Потім речовину розчиняли в ацетоні (220 мл) і збирали в круглодонну колбу на 500 мл.
Додавали суміш кремнезему й целіту (1:11, 150 г) і видаляли розчинник при зниженому тиску.
Отриманий неочищений матеріал очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (дихлорметан/етилацетат, градієнт від 0 95 до 15 95). Одержували необхідний продукт у вигляді білої твердої речовини (1,91 г, 49 95). | СМ5: метод А, час утримання - 2,93 хв.; Е5БІ-М5 МАНІ для Сі2НеСіІМи: теор. 245,7, факт. 245,2.
Стадія 2. У круглодонній колбі суспендували 5,1 г (20,8 ммоль) хлорпіримідину в 42 мл дегазованого ТНЕ. До цієї суспензії додавали 8,68 мл (62,4 ммоль) ЕМ ії 5,95 мл (25,0 ммоль)
ТІРБ-ацетилену. Реакційну суміш перемішували протягом 5 хв., після чого додавали 219 мг (0,312 ммоль) Расіг(РРІ:з)» і 119 мг (0,624 ммоль) Си. Реакційну суміш перемішували при 50 С протягом 5 год. в атмосфері М». Після охолодження реакції до кімнатної температури видаляли розчинник і ресуспендували неочищений матеріал в 100 мл ЕОАс, з якого відфільтровували нерозчинну тверду речовину. Фільтрат промивали (1:1) МНАСІИМНАОН (2х100 мл) і 10 95 Маг5204 (1х100 мл). Органічний шар сушили за допомогою Маг5205, упарювали й переносили в наступну стадію без подальшого очищення.
Стадія 3. У круглодонній колбі розчиняли неочищений продукт ТІРБ5 з попередньої стадії в 42 мл сухого ТНЕ їі охолоджували до 0 "С. Туди ж додавали 25 мл (25,0 ммоль) ТВАЕ (1,0 М у
ТНЕ). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хв. Додавали насичений МНАСІ (100 мл) для гасіння реакції. З водного шару екстрагували органічні речовини за допомогою ЕТАсС (2х100 мл). Об'єднаний органічний шар промивали (1:11) МНАСИМНАОН (2х100 мл) і 10 95 Маг25О4 (1х100 мл). Органічний шар сушили за допомогою Маг25О0:5, упарювали й одержували чистий продукт 5 розтиранням в 40 95 СНеоСіг/гексані у вигляді ясно-коричневої твердої речовини. Вихід: 3,71 г (76 95, за 2 стадії).
Стадія 4. У розчин метилмагнію броміду (ЗМ у ЕСО, 40 мл, 120 ммоль, 4,0 екв.) при 0 "С в атмосфері М» додавали розчин метил-2-(гідроксиметил)піридин-2-карбоксилату (5,0 г, 29,9 ммоль) в ТНЕ (70 мл, 0,4 М) протягом 30 хв. Отриману суміш доводили до кімнатної
Зо температури й перемішували протягом З год. Реакційну суміш гасили водним МНАСІ (55 мл) і додавали ЕАс (50 мл). Органічну фазу відокремлювали, а водну фазу екстрагували ЕЮАсС (3х40 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водяним розчином бісульфіту натрію (7х20 мл), потім сушили (Маг25О04), фільтрували й упарювали у вакуумі, одержуючи зазначену сполуку (3,45 г, вихід 69 95; чистота 96 95 за даними ЇСМ5) у вигляді блідо-жовтої рідини. Ї СМ: метод А, час утримання - 0,722 і 1,06 хв.; Е5БІ-М5 МАНІ для СеНізМО:: теор. 167,09, факт. 167,2.
Стадія 5. У розчин 2-гідроксиметил-6-(1-гідрокси-1-метилетил)піридину (5 г, 29,9 ммоль, 1,0 екв.) в РаМе (33 мл, 0,9 М) при 0 "С в атмосфері М» додавали дифенілфосфорилазид (7,73 мл, 35,9 ммоль, 1,2 екв.), а потім 1,8-диазабіцикло/5.4.ФОундец-7-ен (5,37 мл, 35,9 ммоль, 1,2 екв.).
Отриману суміш доводили до кімнатної температури й перемішували протягом 14 год. Після цього розбавляли етилацетатом і промивали водою, а органічний шар сушили (Ма»5бОх), фільтрували й упарювали. Залишок розчиняли в 1М водної НСІ (2 екв., 60 ммоль) і екстрагували
МТВЕ у гексані (3:7, 100 мл), органічний шар промивали водою (50 мл), а об'єднаний водний шар нейтралізували 2М водним Ммаон і екстрагували етилацетатом (3х75 мл), органічний шар сушили (Ма»5О4), фільтрували через вату й упарювали фільтрат, одержуючи чисту сполуку у вигляді блідо-жовтої рідини (3,75 г, 75 965). | СМ5: метод А, час утримання - 2,67 хв.; Е5БІ-М5
ІМ-ААНІ" для СеН:і2гМаО: теор. 193,1, факт. 193,2.
Стадія 6. Суміш азиду (3,34 г, 17,4 ммоль), алкіну (3,71 г, 15,8 ммоль), сульфату міді(І!) (39 мг; 0,158 ммоль) і аскорбату натрію (156 мг, 0,790 ммоль) у трет-ВИОН/НгО 2:1 (158 мл) нагрівали при 60 "С протягом 13 год. Видаляли розчинник у вакуумі, а сухий залишок наносили на силікагель і очищали методом хроматографії на силікагелі (0-100 95 ЕТОАс у гексані), одержуючи необхідний продукт у вигляді білуватої твердої речовини (6,08 г, 90 95). "Н'ЯМР (400
МН?2, ОМ50-ав) б 8,69 (5, 1Н), 7,90 (а, 9-7,8 Нл, 1Н), 7,80 (ї, У-7,8 НІ, 1Н), 7,76 (а, 9-7,8 Не, 1Н), 7,81 (а, 9-8,0 НІ, 1Н), 7,51 (Ї, У-7,8 НІ, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 7,10 (а, 9-7,6 Н2, 2Н), 6,90 (5, 2Н), 5,81 (5, 2Н), 5,23 (5, 1Н), 2,55 (5, ЗН), 1,38 (5, 6Н). Е5І-М5 МАНІ для СгзНозМеО: теор. 427,2, факт. 427,3.
Приклад 2. Синтез 3-(2-аміно-6-(1-Ц6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-2-іл|Іметил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)піримідин-4-іл|-2-метоксибензонітрилу
Схема
Е оме 2 з оме ноя ра тома мес Мох твлислота Мельдеуна ру но орли : ; 1 тр, дае 0 пе стадія 1. 7 хо сно хімн.темп. ще пе аа ЯР, дефлегуатев
Стадія 2 т яшетМ5 метв сиде вої. пе | мим оме нако овасьфек ом ЯК тосе но | ї Масові. БІСІН, дефлегстатор
Дисксан НМ ВО 00000000 бтадя й т Стадія З їА ль за Я стад 21 ТВА, ТЕ мно І "Стадія 5 М'"н о оме ша сим й, Ж . юн А М Ме мо оме т сао ен мех о и ден свв Ма-яєкорбат шк С " а К- Яд
Стадія о і -ВБ
Стадія 1. У круглодонній колбі суспендували 26 г (157,5 ммоль) 2-фторбензойної кислоти в 315 мл (0,5 М) безводного Меон. У цю суспензію додавали 144 мл (630 ммоль) МаОМе (25 95 мас. у МеонН). Отриману реакційну суміш кип'ятили з дефлегматором протягом 2 год. в атмосфері М2. Після охолодження до кімнатної температури випарювали надлишок МеОН при зниженому тиску, одержуючи густу кашку. У цю кашку додавали 158 мл (473 ммоль) ЗМ водної
НОСІ. Продукт випадав в осад у вигляді білої твердої речовини, яку виділяли фільтруванням.
Залишкову воду видаляли азеотропно за допомогою толуолу, одержуючи 26,2 г (94 95) чистого продукту.
Стадія 2. Суспендували 43 г кислоти Мелдрума (297 ммоль) і 35 г З-ціано-2- метоксибензойної кислоти (198 ммоль) в 660 мл (0,3 М) СНеСі». У цю суспензію додавали 57 г (297 ммоль) М-(З-диметиламінопропіл)-М'є-еєтилкарбодиіїміду гідрохлориду (ЕЮС) і 24 г (198 ммоль) 4-диметиламінопіридину (ОМАР). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. в атмосфері М». До цього часу реакція ставала однорідною. Потім реакційну суміш переносили в ділильну лійку й додавали 200 мл СНеоСі». Органічний шар промивали 1М НСЇІ (2х300 мл) і насиченим розчином Масі (300 мл). Органічний шар сушили над
Ма5О, упарювали й використовували неочищений матеріал на наступній стадії без подальшого очищення. Неочищений адукт кислоти Мелдрума з попередньої стадії суспендували в 400 мл абсолютного ЕН і кип'ятили з дефлегматором протягом 1,5 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш упарювали при зниженому тиску до 1/4 первинного обсягу (4100 мл). ВД-кетоефірний продукт в ЕН використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 3. У круглодонній колбі розчиняли 19 г (198 ммоль) гуанідину гідрохлориду в 300 мл (0,7 М) ЕН. Туди ж додавали 74 мл (198 ммоль) Маокі| (21 95 мас. в ЕЮН). Отриманий мутний розчин перемішували 10 хв. за кімнатної температури, після чого додавали 4 в 100 мл ЕН (з попередньої стадії). Реакційну суміш кип'ятили з дефлегматором протягом 72 год. в атмосфері
М». Після охолодження реакції до кімнатної температури додавали 300 мл гексану. Продукт, що випав в осад, збирали фільтруванням і використовували безпосередньо на наступній стадії без подальшого очищення.
Зо Стадія 4. Неочищений продукт 5 з попередньої стадії суспендували в 200 мл диоксану. Туди ж додавали РОС Із (186 мл, 2000 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 70 "С протягом 1,5 год.
Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливали на колотий лід (41000 г) і перемішували. Увага: температуру повільно підвищували до кімнатної температури, щоб погасити надлишок РОСІз у міру танення льоду, уникаючи енергійної реакції. Після гасіння
РОСІз додавали твердий КгСОз (691 г, 5000 ммоль) невеликими порціями, щоб погасити НСІ і
НзРО», що утворювалися. Водний шар екстрагували СНосСі» (3х500 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином Масі (500 мл) і сушили над Ма5О»54. Видаляли розчинник при зниженому тиску, одержуючи коричневу тверду речовину. Неочищений продукт розтирали в
10 96 СНоСіг/гексані, одержуючи чистий продукт (28 г, 54 95 за 4 стадії).
Стадія 5. У круглодонній колбі суспендували 7,7 г (29,3 ммоль) хлорпіримідину 6 в 60 мл диоксана/ЕВвМ (1:11). До цієї суспензії додавали ТМ5-ацетилен (20,3 мл, 146 ммоль), а потім
Расігх(РРз)» (2,6 г, 2,93 ммоль) і Си! (558 мг, 2,93 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 С протягом 1 год. в атмосфері М2. Після охолодження реакції до кімнатної температури додавали силікагель (100 г) і видаляли розчинник при зниженому тиску. Неочищений матеріал, адсорбований на силікагел, очищали методом хроматографії використовуючи 80 95
ЕКОАс/гексан. Вихід продукту 7 склав 5,5 г (58 Об).
Стадія 6. У круглодонній колбі розчиняли 5,1 г (15,7 ммоль) продукту 7 у безводному ТНЕ (30 мл). Туди ж додавали 16,5 мл (16,5 ммоль) ТВАБ (1,0 М у ТНЕ). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. У реакційну суміш додавали силікагель (4100 г) і випарювали розчинник при зниженому тиску. Неочищений матеріал, адсорбований на силікагелі, очищали методом хроматографії, використовуючи 50 95 гексан'ЄНоСіІ»/ЕЮАс (111).
Вихід 3,2 г (80 б).
Стадія 7. У розчин азиду (приклад 1, стадія 5, 294 мг, 1,53 ммоль, 1,0 екв.) і алкіну (382 мг, 1,53 ммоль, 1,0 екв.) в 2:11 -ВиОН / Н2гО (5 мл, 0,3 М) додавали Сизох (7,2 мг, 0,029 ммоль, 5 мольбб) і аскорбат натрію (60,0 мг, 0,305 ммоль, 20 мольбо). Отриману суміш перемішували при 55 "С протягом 0,5 год. Після цього реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й розбавляли СНесСіг (10 мл). Органічну фазу відокремлювали, а водну фазу знову екстрагували
СНесСі2 (10 мл). Об'єднані екстракти випаровували, а отриманий залишок очищали методом колоночної хроматографії (СНоСі» -» СН»Сі»:мМеон 95:5), одержуючи зазначену сполуку (604 мг, вихід 89 95) у вигляді світло-бежевої твердої речовини. "Н-ЯМР(400 МН, СОСІ») б 8,30 (а, 9У-1,0
НІ, 1Н), 8,04-7,98 (т, 1Н), 7,92 (й, 9-0,8 Н2, 1Н), 7,78-7,64 (т, 2Н), 7,37 (0, 9-7,9 НІ, 1Н), 7,28 (а, 9-7,8 Н2, 0,8 НІ, 1Н), 7,14 (9, 9-7,6 Не, 1Н), 5,75 (рів, 2Н), 5,15 (рів, 2Н), 4,74 (5, 1Н), 3,94 (й, 34-0,8 Н7, ЗН), 1,54 (а, У-0,8 Н7, 6Н). Е5І-М5 (МАНІ для СгзНогзМагО»: теор. 443,19, факт. 443,2.
І СМ: час утримання 2,8 хв., метод А.
Приклад 3. Синтез 3-(2-аміно-6-(1-Ц6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-2-іл|Іметил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл) піримідин-4-іл|- 2-фторбензонітрилу міне
Ї з | мех "М ЕЕ шо. іргмасі. ЦО, лась | Ок я Вк Ї СМ | С з» ещеРІ:н. ТАНЕ, кімнлемт. всю ніч
Стадія 1 м Мне й
А Ж й во расьсветю м а ТВАБ, ТНЕ а ли пн всі сь рення дини Ши М 0 ження си од тнк интк М ЩІ я ТІ оо. «Вохв, ой Ї пет ня, ВО Стадія З Пе5 еще ТНЕ ТЕА но. лк ї ж З. 4605, 2 стадії Стадія 2
А МТ в Мн; нн й МТМ в сивоєзнІю в у кн дим
Ма-аскорбат ен щ р
Стадія 4
Зо Стадія 1. У розчин 3-бром-2-фтор бензонітрилу (26 г, 130 ммоль) з перемішуванням при 0 "С краплями додавали розчин іРІМОСІ-СіСІ (100 мл, 130 ммоль, 1,3 М у ТНЕ) протягом 20 хв.
Отриманий розчин перемішували 50 хв. при 0 "С і додавали 2псСі» (17,72 г, 130 ммоль) при 0 "С.
Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури й перемішували 25 хв. при такій же температурі. Потім додавали сполуку 1 (16,4 г, 100 ммоль) і перемішували протягом 10 хв.
Потім додавали Ра(РРІз)4 (2,32 г, 2 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом 12 год. Реакційну суміш гасили насиченим водяним розчином МНАСІ (500 мл), екстрагували
ЕЮАс (3х300 мл) і сушили над Маг50»х. Об'єднаний органічний шар випаровували, одержуючи 28 г неочищеного продукту 2, який піддавали наступній операції без подальшого очищення.
Стадія 2. У розчин Сполуку З (24 г, 96,52 ммоль) з перемішуванням за кімнатної температури додавали Расіх(РРз)» (3,38 г, 4,82 ммоль), Си! (1,84 г, 9,65 моль), ТНЕ/ЕВМ (111, 482 мл) і дегазували Ме протягом 30 хв. Потім краплями додавали триіїзопропіл-ацетилен (130 мл, 579,15 ммоль) протягом 15 хв. (реакційна суміш ставала червонуватою) і кип'ятили реакційну суміш із дефлегматором протягом 90 хв. ЇСМ5 і ТСХ показали повну витрату 2.
Розчинник випаровували на роторному випарнику. Надлишок ЕїЇзМ видаляли за допомогою азеотропа з толуолом (2х200 мл). Неочищену реакційну суміш змішували із силікагелем і наносили прямо на флеш-колонку. Градієнт розчинника мінявся від 10 до 20 до 30 до 50 95 ЕА у гексані. Чистий твердий продукт З (15,13 г., 46 95 за 2 стадії) виходив при 40 95 ЕА у гексані.
Стадія 3. У розчин Сполуку 4 (15 г, 37,97 ммоль) з перемішуванням при 0 "С краплями додавали ТВАЕ (37,97 мл, 1 М у ТНЕ) протягом 15 хв. і перемішували при 0 "С протягом «30 хв.
ТС показав відсутність 5М (СМ5 ненадійний через катіон пВиМУ). Реакційну суміш гасили насиченим водяним розчином МНАСІ (200 мл) при 0 "С, екстрагували ЕІЮАс (3х250 мл), сушили над Маг50х і випаровували, одержуючи неочищений 4. До неочищеного продукту додавали 200 мл 1095 ЕЮАс у гексані, а потім обробляли ультразвуком. Відокремлювали рідку частину супернатанта, а до твердого залишку додавали ЕАс/СНесі» (1:1, 200 мл). В отриману кашку додавали гексан (600 мл) для осадження й обробляли ультразвуком протягом 5 хв. Осад відфільтрували й сушили під сильним вакуумом, одержуючи 4 (7,2 г) з виходом 80 95.
Стадія 4. Проводили так само, як у прикладі 1. "Н-ЯМР (400 МН», ацетон-св) б 8,62 (5, 1Н), 8,45-8,38 (т, 1Н), 8,02-7,95 (т, 1Н), 7,88-7,81 (т, 2Н), 7,65 (аа, 9У-8,0 Н2, 1Н), 7,62-7,56 (т, 1Н), 7,24 (а, 90-7,8 Н7, 1Н), 6,30 (рів, 2Н), 5,86 (5, 2Н), 4,62 (в, 1Н), 1,48 (5, 6Н). Е5І-М5 МАНІ: для
С22Ніо ЕМО: теор. 431,4, факт. 431,2.
Приклад 4.3-(2-аміно-6-(1-(6-(2-гідроксипропан-2-іл) піридин-2-іл|метил)-1 Н-1 2,3-триазол-4- іл)піримідин-4-іл|ІбСензонітрил
Х ММ
М-ї ту су
М
Мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 2, виходячи з 3-ціанобензойної кислоти. "Н-
ЯМР (400 МН?, ОМ50-ав) 8,71 (9, 9-1,2 Н7, 1Н), 8,59 (а, 9-1,5 Н7, 1Н), 8,47 (дад, 9У-8,2, 1,4 Н?2, 1Н), 8,00 (ад, 9-7,7, 1,4 НІ, 1Н), 7,87-7,69 (т, ЗН), 7,61 (аї, 9У-8,0, 1,2 НІ, 1Н), 7,11 (а, 9-7,7,1,1
На, 1Н), 6,92 (в, 2Н), 5,83 (5, 2Н), 5,23 (0, 9-12 Но, 1Н), 1,38 (а, 9-1,2 Но, 6Н). Е5І-М5 (МАНІ для
Сг2НгоМвО: теор. 413,2, факт. 413,3.
Приклад 5. 3-(2-аміно-6-(1-116-(2-гідроксипропан-2-іл) піридин-2-іл|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- іл)піримідин-4-іл|-2-хлорбензонітрил но ІЗ х М'СМ о с
М-ї ту су
М
МЕМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 1, виходячи з 2-хлор-3-ціаноборонової кислоти. "Н-ЯМР(400 МН, ацетон-ав) б 8,67 (5, 1Н), 8,02-7,93 (т, 2Н), 7,84 (Її, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,70 (, 9-7,8 НІ, 1Н), 7,66 (а, 9У-7,6 Н2, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,25 (а, 9-7,7 Но, 1Н), 6,37 (рів, 2Н), 5,87 (5, 2Н), 4,63 (5, 1Н), 1,48 (5, 6Н). Е5І-М5 |М.-АНІ" для СггНіоСіпвО: теор. 447,9, факт. 4472.
Приклад б. 2-І6-(4-(2-аміно-6-(2,3-дихлорфеніл)піримідин-4-іл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)піридин-2-іл|Іпропан-2-ол но І" х М'СМ о сі ту ета
М мим
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 1, виходячи з 2, З-дихлорбороновой кислоти. "Н-ЯМР (400 МНЯА, ацетон-св) 5 8,62 (5, 1Н), 7,84 (І, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,74-7,62 (т, 2Н), 7,61-7,45 (т,
ЗН), 7,23 (0, 9-7,5 НІ, 1Н), 6,21 (5, 1Н), 5,85 (в, 2Н), 1,48 (т, 9Н). І 0-М5: час утримання 2,96 хв., метод В; ЕБІ-М5 (М.--НІ" для Сі НіоСі2М70: теор. 456,1, факт. 456,2.
Приклад 1. 3-(2-аміно-6-(1-116-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-2-іл|метил)-1 Н-піразол-4- іл)упіримідин-4-іл|-2-метоксибензонітрил
Кріт ту лк до НА. Веріпі
ПО Вгоох, МВ ФО Сезсоя Єр
Мет ме Смесю Ше ак Ве Сем му Мо 9 вве о Стадія 2 о
Стадія 1
Мн ' цв оме зом» п НН з-д "Стадія З ' о ш Її Мед ЩА кни 2 У 2 че Ор ож 000 бою ме: ее ТНЕ - ФМ ту ще Ха отОС до 23с в ди
Стадія 4
Стадія 1. У барботований розчин 2-ацетил-б-метилпіридину (3,0 г, 22,2 ммоль, 1,0 екв.) в
Месм (100 мл, 0,2 М) в атмосфері М2 додавали бензоїлпероксид (538 мг, 2,2 ммоль, 0,1 екв.), а потім М-бромсукцинімід (4,7 г, 26,6 ммоль, 1,2 екв.). Колбу постачали дефлегматором, нагрівали суміш до 85"С і перемішували протягом 28 год. Після цього додавали насичений водний
Маг52Оз (50 мл) і перемішували двофазну суміш протягом 10 хв. Суміш переносили в ділильну лійку, що містить суміш 1:1 ЕТОАсС(100 мл) і води, насиченої Маг52Оз (100 мл). Органічну фазу збирали, а водну фазу екстрагували 2х50 мл ЕІЮАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над
Ма5Ої і випаровували у вакуумі. Отриманий залишок очищали методом колоночної хроматографії (гексан -» гексан:ЕОАс 9:1), одержуючи зазначену сполуку (2,65 г, вихід 56 95) у вигляді блідо-жовтогарячого масла.
Стадія 2. Вносили 1-(6-(бромметил)піридин-2-іл)етан-1-он (1,0 г, 4,7 ммоль, 1,0 екв.) і пінаколовий ефір 4-піразолборонової кислоти (997 мг, 5,1 ммоль, 1,1 екв.) в МеСМ (23 мл, 0,2 М) і додавали С52СОз (1,7 г, 5,1 ммоль, 1,1 екв.). Отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. Після цього суміш розбавляли СНесі» (20 мл) і фільтрували через фритовану лійку. Фільтрат випаровували у вакуумі, одержуючи зазначену сполуку, яку використовували в наступних реакціях без подальшого очищення.
Стадія 3. Розчин /1-(6-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,2,3-диоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1- іл)уметил)піридин-2-іл)етан-1-ону (301 мг, 0,92 ммоль, 1,2 екв.) ії 3-(2-аміно-6-хлорпіримідин-4-іл)- 2-метоксибензонітрилу (приклад 2, стадія 4, 200 мг, 0,77 ммоль, 1,0 екв.) в ОМЕ (33 мл, 0,9 М) і 2,0 М водному К2СОз (0,8 мл, 2,0 екв.) барботували Ме протягом 10 хв. Після цього додавали
Ра(арріСі» (55,6 мг, 0,04 ммоль, 0,1 екв.) і нагрівали реакційну суміш до 100 "С протягом 16 год.
Після цього реакційну суміш розбавляли СНоСі» (10 мл) і НгО (10 мл). Двофазну суміш переносили в ділильну лійку й Органічну фазу збирали. Водну фазу екстрагували 2х10 мл
СНесіг, а об'єднані органічні екстракти сушили над Мд5О» і випаровували у вакуумі. Коричневий залишок очищали методом колоночної хроматографії (гексан'Є(Ас 7:3 -»ЕОАс), одержуючи зазначену сполуку (190 мг, вихід 58 95) у вигляді жовтого масла.
Зо Стадія 4. У розчин 3-(6-(1-(6б-ацетилпіридин-2-іл)метил)-1Н-піразол-4-іл)2-амінопіримідин-4- іл)у-2-метоксибензонітрила(190 мг, 0,45 ммоль, 1,0 екв.) в ТНЕ (8,2 мл, 0,05 М) при 0"С в атмосфері М» додавали МемоВг (0,8 мл, 1,1 ммоль, 2,5 екв., 1,4 М у суміші ТНЕ:толуол 3:1).
Отриману суміш нагрівали до кімнатної температури й перемішували протягом 21 год. Після цього гасили реакцію додаванням насиченого водного МНАСІ (10 мл). Двофазну суміш переносили в ділильну лійку й екстрагували 3х10 мл ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином Масі (10 мл), сушили над Мд5О» і випаровували у вакуумі.
Залишок очищали методом зворотньофазової НРІ С (НгО:Местм з 0,1 95 СЕзСО2Н, 19:1 -» 1:19), одержуючи зазначену сполуку (10 мг, вихід 5 905) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400
МНА, ацетон-сдв) б 8,80 (а, 9-14,1 Н?, 1Н), 8,35 (й, 9-6,3 Не, 1Н), 8,15-8,07 (т, 1Н), 7,97-7,77 (т,
ЗН), 7,65-7,54 (т, 1Н), 7,17-7,09 (т, 1Н), 5,58 (5, 2Н), 4,00 (5, ЗН), 2,65 (в, ЗН), 1,48 (5, 9Н). І С-
М5: час утримання 2,52 хв., метод В; Е5І-М5 (М.--НІ" для СгаНгзМ?7О»: теор. 441,2, факт. 441,3.
Приклад 8. 2-І6-(4-(2-аміно-6-(З-фтор-2-метоксифеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-пірідил|-2-пропанол в
Ме М М Мо ОМе
Ме м | я Е з
М
МАМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 1. "Н-ЯМР(400 МН, хлороформ-а) б 8,30- 8,25 (т, 1Н), 7,94-7,89 (т, 1Н), 7,73 (І, 9-7,9 Но, 1Н), 7,56 (а, 9-7,7 Нл, 1Н), 7,37 (й, 9-7,9 НІ, 1Н), 7,23-7,05 (т, ЗН), 5,75 (в, 2Н), 5,07 (в, 2Н), 4,74 (в, 1Н), 3,94 (в, ЗН), 1,55 (5, 6Н). І 0-М5: час утримання 2,89 хв., метод А; ЕБІ-М5 ІМ-А-НІ" для СггНазЕМ7О:»: теор. 436,2, факт. 436,3.
Приклад 9. 2-І(6-(14-(2-аміно-6-(З-хлор-2-метоксифеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-пірідил|-2-пропанол в
Ме М М Мо ОМе
Ме М І я сі сх
М мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 1. "Н-ЯМР (400 МН2, хлороформ-с) б 8,27 (а, 9-1,2 Н2, 1), 7,95 (а, 9-1,3 НІ, 1Н), 7,77-7,64 (т, 2Н), 7,48 (а, 9У-8,0, 1,5 Не, 1Н), 7,37 (а, 9У-8,0
На, 1Н), 7,19-7,08 (т, 2Н), 5,75 (5, 2Н), 5,11 (в, 2Н), 4,73 (5, 1Н), 3,77 (5, ЗН), 1,55 (5, 6Н). І 0-М5: час утримання 3,04 хв., метод А; ЕБІ-М5 (М.-АНІ" для СггНгзСІМ?7О»: теор. 452,2, факт. 452,3.
Приклад 10.м-(2-аміно-6-11-(К2-пірідил)метил/|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл)бензонітрил
М--
Ме ж СМ
МЕМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 4."Н-ЯМР (400 МН2, хлороформ-а) б 8,65 (5, 1Н), 8,46 (І, 9-1,6 Но, 1Н), 8,41-8,34 (т, 1Н), 8,91 (аї, 9-8,0, 1,4 НІ, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,80-7,68 (т, 2Н), 7,60 (ї, 9У-7,8 Н7, 1Н), 7,34-7,28 (т, 1Н), 5,76 (в, ЗН), 5,22 (в, 2Н). Е5БІ-М5 МАНІ для
Сте9НіаМве: теор. 355,1, факт. 355,2.
Приклад 11.м-(2-аміно-6-11-(З-пірідил)метил/|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл)бензонітрил
М ех
Й Й М ча: - СМ
МЕМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 4, одержуючи 59 мг жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) 6 8,73 (й, 9-1,1 Н7, 1Н), 8,68 (да, 9У-2,2, 1,0 Н»а, 1Н), 8,57 (а9, 9У-9,1, 1,4 Н7, 2Н), 8,46 (ааа, 9-8,0, 1,9, 1,1 Н7, 1), 7,99 (ад, 9У-7,8, 1,3 Н2, 1Н), 7,82-7,78 (т, 2Н), 7,74 (ід, 9-78, 1,0 НІ, 1Н), 7,48-7,40 (т, 1Н), 6,89 (в, 2Н), 5,78 (в, 2Н). ЕБІ-М5
ІМ-ААНГІ для СтеНіаМве: теор. 355,1, факт. 355,3.
Зо Приклад 12.м-(2-аміно-6-11-К4-пірідил)метил/|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл)бензонітрил
МОМ
Х / д СМ
М М»
Мам
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 4, одержуючи 66 мг жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН?, ОМ5О-ав) б 8,76 (а, 9У-1,2 ІН7, 1Н), 8,63-8,54 (т, ЗН), 8,47
(аа, 9У-8,0, 1,8, 1,1 Но, 1Н), 8,03-7,96 (т, 1Н), 7,81 (а, 9У-1,3 НІ, 1Н), 7,78-7,68 (т, 1Н), 7,31-7,23 (т, 2Н), 6,90 (5, 2Н), 5,81 (5, 2Н). ЕБІ-М5 ІМ-АНІ" для СтіоНіаМве: теор. 355,1, факт. 355,3.
Приклад 13.м-(2-аміно-6-11-(б-метил-2-пірідилуметил|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл)бензонітрил
Мету мм
М а ще см
М
Б мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 4, одержуючи 14 мг жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) 8,68 (а, 9У-2,0 Но, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 8,47 (а, 9-81
Не, тн), 8,03-7,96 (т, 1Н), 7,81 (а, 9-1,9 Н2, 1Н), 7,78-7,69 (т, 2Н), 7,24 (й, 9-7,8 Н7, 1Н), 7,11 (а, 9-7,7 Нл, 1Н), 6,92 (5, 2Н), 5,78 (й, У-2,0 Н7, 2Н), 2,45 (5, ЗН). ЕБІ-М5 МАНІ" для СгоНієМве: теор. 369,2, факт. 369,3.
Приклад 14. 3-(2-аміно-6-11-(6б-метил-2-пірідилуметил/|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл)- 2-фторбензонітрил
Ме-у М'ЗМ в
М - ще см
М
ММ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 3, одержуючи 13 мг жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) 8,67 (5, 1Н), 8,35-8,27 (т, 1Н), 8,26-8,18 (т, 1Н), 8,09 (ад, 9У-7,7, 6,1 Не, 2Н), 7,72 (І, 9-7,7 Но, 1Н), 7,62 (й, 9-24 Н7, 1Н), 7,23 (9, 9-7,8 Н2, 1Н), 6,98 (5, 2Н), 5,78 (5, 2Н), 2,45 (5, ЗН). Е5І-М5 (МАНІ для СгоНі5ЕМв: теор. 387,1, факт. 387,3.
Приклад 15. 6-(2-аміно-6-11-(6б-метил-2-пірідилуметил/|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл)- 2-толуонітрил
Ме ММ Ме
М а ще см
М, мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 1, одержуючи 75 мг жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН?, ЮОМ50О-ав) 8,66 (а, 9-1,3 НН, 1Н), 7,95-7,86 (т, 1Н), 7,80- 7,67 (т, 2Н), 7,52 (Ї, У-7,8 НІ, 1Н), 7,27 (а, 9-1,4 НІ, 1Н), 7,23 (а, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,09 (а, 9-7,7 Н2г, 1Н), 6,90 (в, 2Н), 5,77 (5, 2Н), 2,55 (5, ЗН), 2,45 (5, ЗН). ЕБІ-М5 |М.-АНІ" для С2гіНівМе: теор. 383,2, факт. 383,3.
Приклад 16. 3-(2-аміно-6-11-(6б-метил-2-пірідилуметил/|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл)- 2-анізонітрил
Мету ММ о оМе
М а ще см
М
МАМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 2, одержуючи 84 мг жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН?, ОМ50О-ав) 8,65 (а, 9-1,1 Н2, 1Н), 8,07 (ада, У-7,8, 1,8,1,0
Не, 1Н), 7,99-7,90 (т, 1Н), 7,72 (І, 9-7,7 Не, 1Н), 7,63 (а, 9У-1,0 Н2, 1Н), 7,49-7,39 (т, 1Н), 7,23 (й, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,11 (а, 9-7,7 НІ, 1Н), 6,90 (5, 2Н), 5,77 (5, 2Н), 3,84 (9, 9-1,7 Н2, ЗН), 2,45 (5, ЗН).
ЕБІ-М5 |М-АНІ" для СгїіНівМвО: теор. 399,2, факт. 399,3.
Приклад 17.м-(2-аміно-6-11-(З-метил-2-пірідилуметил|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл)бензонітрил
Х Ме ММ
Я | см ж хх
М
МАМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 4. "Н-ЯМР (400 МН, ЮОМ50О-ав) б 8,69 (а, 9-21 Н2, 1Н), 8,60-8,57 (т, 1Н), 8,50-8,44 (т, 1Н), 8,37 (й, 9-46 Н2, 1Н), 8,03-7,98 (т, 1Н), 7,85 (а, 9-23 НІ, 1Н), 7,75 (19, 9-7,7, 2,4 Но, 2Н), 7,35 (ай, 9У-7,0, 4,3 Н7, 1Н), 5,91 (й, 9-2,3 Н2, 2Н), 4,70 (65, 2Н), 2,41 (5, ЗН). Е5І-М5 (МАНІ: для СгоНієМеОз: теор. 369,2, факт. 369,2.
Приклад 18.м-(2-аміно-6-(1-1716-«трифторметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-а4-іл)-4- піримідиніл|бензонітрил
М щ- ще см
М
МЕМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 4, одержуючи 74 мг жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ЮОМ50-ав) б 8,77 (а, 9-1,1 Н?, 1Н), 8,59 (й, 9-1,4 НІ, 1Н), 8,47 (аа, 9У-8,0, 1,9, 1,2 НІ, 1Н), 8,16 (ї, 9У-7,9 Н2, 1Н), 8,00 (ад, У-7,7, 1,3 Н2, 1Н), 7,91 (а, У-7,8
На, ТТН), 7,85-7,80 (т, 1Н), 7,75 (Її, 9У-7,9 НІ, 1Н), 7,61 (а, 9-7,9 Н2, 1Н), 6,93 (в, 2Н), 5,99 (в, 2Н).
ЕБІ-М5 |М-АНІ" для СгоНізЕзМе: теор. 423,1, факт. 423,2.
Приклад 19.м-(2-аміно-6-(1-Ц6-(гідроксиметил)-2-пірідил|метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)- - 4- піримідиніл|бензонітрил ше ОРРА | ді
НО и ОН ово, осм кімн. темп. ПУТ МИ иа Сезо ЗНО . Ма-аскорбат
Стадія 1
Її
МН» де СМ
Х й МОМ -
М -- ЇЇ. а СМ се о -М Стадія 2 мам
Стадія 1. Суміш диолу (696 мг, 5 ммоль) і СОВИ (0,9 мл, 6 ммоль) у дихлорметані (15 мл) охолоджували до 0 "С. Краплями додавали ОРРА (1,3 мл, 6 ммоль) і перемішували отриману суміш при 0 "С протягом 15 хв. і за кімнатної температури протягом ночі. Додавали целіт (5 г), випаровували суміш насухо й очищали методом хроматографії на силікагелі (гексан/Е(ОАс від 90:10 до 60:40), одержуючи необхідний азид (83 мг, 10 95).
Стадія 2. Синтезували зазначену сполуку в такий же спосіб, як на стадії 6 із прикладу 1, використовуючи азидне похідне й м-(2-аміно-6-етинил-4-піримідиніл)бензонітрил (із прикладу 4). "Н-ЯМР (400 МН?, ОМ50О-ав) б 8,69 (5, 1Н), 8,59 (ай, 9У-1,8, 1,8 Н2, 1Н), 8,47 (ааа, У-8,0, 1,8, 1,1
На, т1Н), 8,00 (ада, 9У-7,7, 1,7, 1,2 Нл, 1Н), 7,85 (аа, 9-7,7, 7,7 НІ, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,75 (да, 9-7,7, 7,7 НІ, 1Н), 7,46 (а, 9-7,68 Не, 1Н), 7,18 (а, 9-7,8 Не, 1Н), 6,93 (5, 2Н), 5,81 (5, 2Н), 4,54 (а, У-5,8
Не, ЗН). М5 МАНІ для СгоНівМа8О: теор. 385,2, факт. 385 2.
Приклад 20.м-(2-аміно-6-(1-1716-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл|бензонітрил
С. Ман. Меї г ось ве
НО ши у он Диоксан Мео ке жен 10055 мео М АЙ 1575 Стадія 2
Стадія 1
МН» е г ут І ХК 2 - де пори М і й ХЛ до | й Мама. ЕН
М ; 8 БЮ же с (ЯМ осженнннннннтнтттттттттнтннннттттнтт мо. Ж не Ме с-г
М в Сево дно М З га»
МУ 48 Ма-аскорбат :
Стадія 4 Стадія З
Стадія 1. У суспензію 2, б-піридиндиметанолу (41,8 г, 300 ммоль) у диоксані (600 мл) за кімнатної температури в атмосфері азоту додавали 12 г гідриду натрію (300 ммоль, 60 95 дисперсія в мінеральному маслі, 1 екв.) у диоксані (100 мл). Суспензію перемішували протягом 15 хв. Додавали метилиодид (42,6 г, 300 ммоль) і отриману суміш нагрівали до 50 "С протягом 2 год. Аналіз ТІ С показав конверсію «50 95 вихідного матеріалу. Реакцію гасили водою, а потім екстрагували етилацетатом (3х500 мл). Етилацетатний шар промивали водою (200 мл) і насиченим розчином Масі. Етилацетатний розчин сушили над сульфатом натрію протягом 1 год., фільтрували й випаровували. Отриманий масляний залишок очищали на колонці із силікагелем, проводячи елюцію сумішшю дихлорметан/метанол (від 2 95 до 5905 метанолу), одержуючи 6,6 г Сполуку 1 у вигляді рожевого масла з виходом 15 95.
Стадія 2. Продукт зі стадії 1 (3,4 г, 17,0 ммоль) в 5ОСІ» (30 мл) перемішували при 40 С протягом ночі. Суміш випаровували, одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини (3,6 г, 100 об).
Стадія 3. Продукт зі стадії 2 (1,16 г, 6,8 ммоль, 1,0 екв.) і МаМз (1,3 г, 20,3 ммоль, 3,0 екв.) в
ЕЮН кип'ятили з дефлегматором протягом ночі. Суміш випаровували, одержуючи неочищений продукт, який очищали на ЕСС (РЕ/ЕА-5/1), одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини (0,9 г, 74 95).
Стадія 4. Синтезували зазначену сполуку за загальною методикою із прикладу 1, одержуючи 64 мг жовто-коричневої твердої речовини. "Н'ЯМР (400 МН?7, ЮОМ50-ав) б 8,70 (5, 1Н), 8,59 (Ід, 9-1,8, 0,6 Н2, 1Н), 8,47 (даа, 9У-8,0, 1,8, 1,1 Но, 1Н), 8,04-7,96 (т, 1Н), 7,86 (ї, У-7,8 Не, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,77-7,69 (т, 1Н), 7,40-7,36 (т, 1Н), 7,25-7,19 (т, 1Н), 6,92 (ре, 2Н), 5,83 (5, 2Н), 4,46 (в, 2Н), 3,35 (5, ЗН). ЕБІ-М5 М-АНЕІ для С2гїіНівМеО: теор. 399,2, факт. 399,3.
Зазначене вище Сполуку може бути отримане й так, як показано нижче:
Ї - - - --- ---2-2Ш205-ї- ! «не Стадія 1 Стадія 2
МОМ мео МА ж АЖ , д- зи ОМ - й ме Ж щ-- 2 до чертсу мем до сив БНО
Ма-аскорбат
Стадія З
Приклад 21. 6-(3-фтор-2-метоксифеніл)-4-(1-Ц6-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)-2-піримідиніламін
МмеО І"
Х М'СМ 0 ОМе
М-ї що Р
М ех
МЕМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20. "Н'ЯМР (400 МН?, ОМ50О-ав) б 8,64 (5, 1Н), 7,85 (І, 9-7,8 НІ, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,60 (аї, У-7,9, 1,5 Но, 1Н), 7,45-7,36 (т, 2Н), 7,28-7,18 (т, 2Н), 6,81 (5, 2Н), 5,81 (5, 2Н), 4,46 (5, Н), 3,84 (5, ЗН), 3,35 (5, ЗН). ЕБІ-М5 МАНІ" для
Са На ЕМО»: теор. 422,2, факт. 422,3.
Приклад 22. 3-(2-аміно-6-(1-Ц(6-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл|-2-анізонітрил меОо І" х й ММ 0 ОМе
М І см ха -
М
МЕМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400
МН2, ОМ50-ав) б 8,82 (5, 1 Н), 8,08 (ай, 9У-7,9, 1,7 Н?, 1Н), 7,99 (аа, 9У-7,7, 1,7 Н7, 1Н), 7,88 (ї, 9-7,7 Н2, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,47 (1, 9-7,68 Не, 1Н), 7,41 (а, 90-7,9 Но, 1Н), 7,28 (й, 9-8,0 Н2, 1Н), 5,86 (в, 2Н), 4,47 (в5, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,35 (5, ЗН). Е5БІ-М5 МАНІ для СггНаїМаО:»: теор. 429,2, факт. 429,3.
Приклад 23. 6-(3-хлор-2-метоксифеніл)-4-(1-Ц6-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)-2-піримідиніламін
Мео І"
М М Мо 0 оМе що | з хе -
М
МАМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400
МН, СОС») б 8,28 (й, 9-0,9 Н7, 1Н), 7,94-7,88 (т, 1Н), 7,73-7,62 (т, 2Н), 7,50-7,43 (т, 1Н), 7,40 (а, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,19-7,07 (т, 2Н), 5,71 (5, 2Н), 5,24 (5, 2Н), 4,58 (в, 2Н), 3,88-3,61 (5, ЗН), 3,48 (5, ЗН). ЕБІ-М5 МАНІ: для СгіНгоСІМ7О»: теор. 438,1, факт. 438,3.
Приклад 24. 5-(2-аміно-6-(1-Ц(6б-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл|-З-толуонітрил
Мео ІЗ х ММ а о ж ХХ
М
Ма
Ме
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400
МН?2, ОМ50-дв) 5 8,70 (5, 1Н), 8,42-8,36 (т, 1Н), 8,32 (а, 9-0,8 Н7, 1Н), 7,86 (ї, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,81 (в, 1Н), 7,39 (аа, 9-7,8, 0,9 На, 1Н), 7,26-7,20 (т, 1Н), 6,92 (5, 2Н), 5,83 (5, 2Н), 4,47 (5, 2Н), 3,35 (5, ЗН), 2,46 (5, ЗН). Е5БІ-М5 (МАНІ: для Сг2НгоМвО: теор. 413,2, факт. 413,3.
Приклад 25. 3-(2-аміно-6-(1-Ц(6б-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл|-5-хлорбензонітрил
Мео І"
Х ММ
Ов хх хх
М
МЕМ зо СІ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400
МН?2, ОМ50О-ав) б 8,72 (5, 1Н), 8,62 (І, 9-1,5 Н7, 1Н), 8,54 (аа, 9-21, 1,6 Но, 1Н), 8,22 (аа, 9-21, 1,4 НЯ, 1Н), 7,90-7,82 (т, 2Н), 7,42-7,36 (т, 1Н), 7,26-7,19 (т, 1Н), 7,00 (5, 2Н), 5,83 (5, 2Н), 4,47 (5, 2Н), 3,35 (5, ЗН). Е5І-М5 (М.АНІ" для Сі Ні7СіпвО: теор. 433,1, факт. 433,2.
Приклад 26.м-(2-аміно-6-(1-1716-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-5- метил-4-піримідиніл|бензонітрил мео І" х МОМ пдв хх -д-
М мам Ме
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400
МН?2, ОМ50О-ав) б 8,63 (5, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,97-7,92 (т, 1Н), 7,88 (т, 2Н), 7,71 (, У-7,8 На, 1Н), 7,39 (а, 9-7,7 НІ, 1Н), 7,21 (а, 9-7,7 Н7, 1Н), 6,61 (5, 2Н), 5,83 (5, 2Н), 4,47 (5, 2Н), 3,35 (5, ЗН), 102,37 (5, ЗН). ЕБІ-М5 МАНІ" для Сг2НгоМвеО: теор. 413,2, факт. 413,2.
Приклад 27 .4-(1-16-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-6-(о- метоксифеніл)-2-піримідиніламін
Мео І"
Х ММ 0 ОМе
М-ї І м
Мам
Дане Сполуку синтезували в такий же спосіб, як на стадії 6 із прикладу 1, використовуючи 2- (азидометил)-6-(метоксиметил)піридин і 4-етиніл-6-(о-метоксифеніл)-2-піримідиніламін (який одержували аналогічно стадіям 1-3 із прикладу 1). "Н'ЯМР (400 МНа2, СОС») 6 8,27 (5, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,683 (ай, 9-7,7, 1,8 Н2, 1Н), 7,69 (ай, 9-7,8, 7,8 НІ, 1Н), 7,44-7,36 (т, 2Н), 7,11-6,96 (т,
ЗН), 5,71 (в, 2Н), 5,12 (5, 2Н), 4,58 (з, 2Н), 3,90 (в, ЗН), 3,49 (5, ЗН). Е5БІ-М5 МАНІ" для
Са На М70»: теор. 404,2, факт. 404 2.
Приклад 28. 4-(1-16-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-6-(о- метилфеніл)-2-піримідиніламін
Мео І" х М'СМ 0 Ме
М-ї І
М мам
Дане Сполуку синтезували в такий же спосіб, як на стадії 6 із прикладу 1, використовуючи 2- (азидометил)-6-(метоксиметил)піридин і 4-етиніл-6-(о-метилфеніл)-2-піримідиніламін (який одержували аналогічно стадіям 1-3 із прикладу 1). "Н'ЯМР (400 МН, СОСІз) б 8,29 (5, 1Н), 7,70 (а9, 9-7,8, 7,8 Н7, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,50-7,38 (т, 2Н), 7,37-7,27 (т, ЗН), 7,09 (а, 9-8,0 Не, 1Н), 5,72 (в, 2Н), 5,19 (5, 2Н), 4,59 (в, 2Н), 3,49 (в, ЗН), 2,44 (5, ЗН). Е5І-М5 МАНІ для СаіНа1М70: теор. 388,2, факт. 388,3.
Приклад 29. 4-(1-(6-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-6б(п-фторфеніл)-
Зо 2-піримідиніламін
Мео І"
М МОМ
М-ї І
М о х єм
М Е
Дане Сполуку синтезували в такий же спосіб, як на стадії 6 із прикладу 1, використовуючи 2- (азидометил)-6-(метоксиметил)піридин і / 4-етиніл-6-(п-фторфеніл)-2-піримідиніламін (який одержували аналогічно стадіям 1-3 із прикладу 1). "Н'ЯМР (400 МН2, СОСІ») б 8,29 (5, 1Н), 8,16- 8,07 (т, 2Н), 7,88 (5, 1Н), 7,71 (а, 9-7,8, 7,8 НІ, 1Н), 7,40 (а, 9У-7,8 Н7, 1Н), 7,21-7,13 (т, 2Н), 7,10 (ад, 9-7,8 Н7, 1Н), 5,73 (5, 2Н), 5,08 (в, 2Н), 4,59 (в, 2Н), 3,50 (5, ЗН). М5 ІМ.АНІ" для СгоНівЕМ7О: теор. 392,2, факт. 392,2.
Приклад 30. 4-(1-16-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-6-(о- фторфеніл)-2-піримідиніламін
Мео п І"
М Й МОМ Е
М І -
М мам
Дане Сполуку синтезували в такий же спосіб, як на стадії 6 із прикладу 1, використовуючи 2- (азидометил)-6-(метоксиметил)піридин і / 4-етиніл-6-(о-фторфеніл)-2-піримідиніламін (який одержували аналогічно стадіям 1-3 із прикладу 1)."НН'ЯМР (400 МН2, СОС») б 8,29 (5, 1Н), 8,00 (аа, 9У-7,8, 7,8, 1,9 Н2, 1Н), 7,92 (й, 9-22 НІ, 1Н), 7,71 (аа, 9-7,8, 7,8 НІ, 1Н), 7,48-7,37 (т, 2Н), 7,27 (ада, 0-78, 7,8, 1,2 Н2, 1Н), 7,17 (ада, 9-11,3, 8,5, 1,1 Не, 1Н), 7,0,9 (й, 9-8,3 Н2, 1Н), 5,72 (5, 2Н), 5,16 (5, 2Н), 4,59 (в, 2Н), 3,49 (в, ЗН). М5 (МАНІ для СгоНівЕМ7О: теор. 392,2, факт. 392,3.
Приклад 31. 4-(1-716-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-6-(о-хлорфеніл)- 2-піримідиніламін
Мео п І"
Х Й М'М ОСІ
М І -
М
МАМ
Дане Сполуку синтезували в такий же спосіб, як на стадії 6 із прикладу 1, використовуючи 2- (азидометил)-6-(метоксиметил)піридин і / 4-етиніл-6-(о-хлорфеніл)-2-піримідиніламін (який одержували аналогічно стадіям 1-3 із прикладу 1)."Н-ЯМР (400 МН, СОСІ») б 8,30 (5, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,69 (аа, 9У-7,8, 7,8 На, 1Н), 7,66-7,54 (т, 1Н), 7,54-7,45 (т, 1Н), 7,40 (а, 9-8,0 Не, 1Н), 7,40-7,34 (т, 2Н), 7,10 (а, 9-8,0 Нл, 1Н), 5,72 (в, 2Н), 5,16 (в, 2Н), 4,59 (в, 2Н), 3,50 (з, ЗН). М5
ЇМ-АНІ" для СгоНівС1ІМ?0: теор. 408,1, факт. 408,3.
Приклад 32. 4-(1-16-(метоксиметил)- 2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-6-(о- трифторметоксифеніл)-2-піримідиніламін
Мео н- І" х Й М'М 0 ОсСЕз
М І - м
Мем
Дане Сполуку синтезували в такий же спосіб, як на стадії 6 із прикладу 1, використовуючи 2- (азидометил)-6-(метоксиметил)піридин і 4-етиніл-6-(о-трифторметоксифеніл)-2-піримідиніламін (який одержували аналогічно стадіям 1-3 із прикладу 1). "Н'ЯМР (400 МН, СОСІ») б 8,29 (5, 1Н), 7,83-7,80 (аа, 9-7,8, 1,6 Но, 1Н), 7,77 (в, 1Н), 7,71 (аа, 9У-7,8, 7,8 Не, 1Н), 7,52-7,36 (т, 4Н), 7,11 (а, 9-7,8 Не, 1Н), 5,72 (5, 2Н), 5,15 (5, 2Н), 4,59 (в, 2Н), 3,49 (5, ЗН). М5 (МАНІ: для СаіНівЕзМ7О»: теор. 458,1, факт. 458,2.
Приклад 33. 4-(0о-(метоксиметил)феніл|-6-(1-Ц6-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)-2-піримідиніламін
Мео -- І"
ОМ
М и мм е
М І - м
Мам
Зо Дане Сполуку синтезували в такий же спосіб, як на стадії 6 із прикладу 1, використовуючи 2- (азидометил)-6-(метоксиметил)піридин і б-етиніл-4-(о-(метоксиметил)феніл|-2-піримідиніламін (який одержували аналогічно стадіям 1-3 із прикладу 1). "Н'ЯМР (400 МНа2, СОСІ») б 8,29 (5, 1Н), 7,70 (аа, 9У-7,7, 7,7 ІН7, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,60-7,52 (т, 2Н), 7,51-7,34 (т, ЗН), 7,10 (й, 9-7,7 НН? 1Н), 5,72 (5, 2Н), 5,12 (5, 2Н), 4,64 (в, 2Н), 4,59 (5, 2Н), 3,50 (5, ЗН), 3,35 (5, ЗН). М5 МАНІ" для
Сг2НгзіМ70»: теор. 418,2, факт.
Приклад 34. 4-(2-аміно-6-(1-Ц(6б-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл|-2-толуонітрил
МеО ІЗ х МОМ пдв т -
М х М
М Ме
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як на стадії 6 із прикладу 1, використовуючи 2- (азидометил)-6-(метоксиметил)піридин і 4-(2-аміно-6-етиніл-4-піримідиніл)-2-толуонітрил (який одержували аналогічно стадіям 1-3 із прикладу 1). "Н-ЯМР (400 МНЯ, СОСІ») б 8,41 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 8,19 (9, У-8,0 Н2, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,72 (ад, У-8,0, 8,0 Не, 1Н), 7,43 (аа, 2-8,0, 8,0 Не, 2Н), 7,12 (а, 9-7,6 Нл, 1Н), 5,73 (5, 2Н), 5,17 (5, 2Н), 4,59 (в, 2Н), 3,50 (5, ЗН), 2,62 (5, ЗН). М5 ІМ-АНІ" для Сг2НгоМвеО: теор. 413,2, факт. 413,3.
Приклад 35. 6-(3, 5-дифторфеніл)-4-(1-Ц(6-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол- 4-іл)-2-піримідиніламін
Мео І"
М МОМ
М-ї І Е
М ох
МЕМ
Е
Дане Сполуку синтезували в такий же спосіб, як на стадії 6 із прикладу 1, використовуючи 2- (азидометил)-6-(метоксиметил)піридин і 4-(3,5-дифторфеніл)-6-етиніл-2-піримідиніламін (який одержували аналогічно стадіям 1-3 із прикладу 1). "Н-ЯМР (400 МН?, ОМ50-ав) б 8,81 (5, 1Н), 7,92-7,83 (т, 5Н), 7,51-7,42 (т, 1Н), 7,40 (а, 9-7,6 Но, 1Н), 7,26 (а, 9-7,6 Н7, 1Н), 6,95 (р5, 1Н), 5,86 (5, 1Н), 4,47 (5, ЗН), 3,35 (5, ЗН). М5 МАНІ" для СгоНі7Р2М?70О: теор. 410,1, факт. 410,2.
Приклад 36. 6-(3, 5-Диметоксифеніл)-4-(1-Ц6-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)-2-піримідиніламін
Мео п І"
Х МОМ а | ом хе д- е
М
МАМ
ОМе
Дане Сполуку синтезували в такий же спосіб, як на стадії 6 із прикладу 1, використовуючи 2- (азидометил)-6-(метоксиметил)піридин і 4-(3,5-диметоксифеніл)-6-етиніл-2-піримідиніламін (який одержували аналогічно стадіям 1-3 із прикладу 1). "НН-ЯМР (400 МН2, ОМ50-ав) б 8,75 (Бг5, 1Н), 7,86 (аа, 9-7,7 Но, 1Н), 7,70 (в, 1Н), 7,39 (й, 9У-7,7 ІН, 1Н), 7,28 (9, 9-23 Н7, 2Н), 7,23 (й, 9-7,7 Н?, 1Н), 6,82 (рів, 2Н), 6,67 (5, 1Н), 5,84 (5, 2Н), 4,47 (в, 2Н), 3,84 (5, 6Н), 3,35 (з, ЗН). М5
ІЇМ-АНІ" для СггНозМ7Оз: теор. 434,2, факт. 434,3.
Приклад 37. п-(2-аміно-6-(1-Ц(6б-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл|бензонітрил
Мео п І" х МОМ
М-ї Ф
М схо х М
М см
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400
МН?2, ОМ50-ав) б 8,68 (5, 1Н), 8,34-8,26 (т, 2Н), 8,03-7,90 (т, 1Н), 7,88-7,79 (т, 1Н), 7,76 (в, 1Н),
Зо 7,37 (да, У-7,9, 7,9 Но, 1Н), 7,21 (аа, 9-7,9, 7,9 Но, 1Н), 6,90 (в, 2Н), 5,81 (5, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 3,35 (5, ЗН). М5 (МАНЕ для Са НівМвО: теор. 399,2, факт. 399,3.
Приклад 38. о-(2-аміно-6-(1-Ц(6б-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл|бензонітрил
Мео І"
М ММ СМ
М-ї І
М Шез мам
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну. "Н-ЯМР (400 МН, СОС») 6 8,34 (5, 1Н), 7,88 (а, 9-7,8 Нл, 1Н), 7,82 (й, 9-7,8 Н7, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,74- 7,63 (т, 2Н), 7,55 (0, 9У-7,8 НІ, 1Н), 7,40 (а, 9-7,8 НІ, 1Н), 7,11 (а, 9-7,8 НІ, 1Н), 5,72 (5, 2Н), 5,31 (5, 2Н), 4,58 (5, 2Н), 3,51-3,43 (5, ЗН). М5 ІМ.--НІ" для СгіНівМвО: теор. 399,2, факт. 399,3.
Приклад 39. 2-(м-(2-аміно-6-(1-Ц(6-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідинілІфеніл)-2-пропанол
Мео І" х МОМ он а | й хе - е
М Ме
ММ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну. "Н-ЯМР (400 МНа, СОС») б 8,30 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 7,96 (а, 9У-8,0 Нл, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,70 (да, У-8,0
Не, тн), 7,61 (а, 9У-8,0 Не, 1), 7,45 (да, 9У-8,0 Н?, 1), 7,40 (а, 9У-8,0 Не, 1Н), 7,10 (а, 9-8,0 Не, 1Н), 5,72 (5, 2Н), 5,30 (5, 1Н), 5,16 (5, 2Н), 4,58 (5, 1Н), 3,48 (5, ЗН), 1,64 (5, 6Н). М5 МАНІ" для
С25На5М70»: теор. 432,2, факт. 432,2.
Приклад 40. 6-(м-Куменіл)-4-(1-16-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2- піримідиніламін
Мео І"
Х МОМ Ме що г
М й: Ме
МАМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну. "Н-ЯМР (400 МН?2, хлороформ-а) б 8,30 (5, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,94-7,687 (т, 2Н), 7,71 (ад, 9-77, 7,7 Но, 1Н), 7,49-7,33 (т, ЗН), 7,10 (0, 9-7,7 НІ, 1Н), 5,73 (5, 2Н), 5,10 (рів, 2Н), 4,59 (в, 2Н), 3,50 (5, ЗН), 3,00 (п, 9У-6,9 Нл, 1Н), 1,31 (а, 9-6,9 Но, 6Н). М5 (М-АНІ" для СгзНа5М70: теор. 416,2, факт. 416 4.
Приклад 41. ЕЄтил-3-/м-(2-аміно-6-(1-1(16-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1 2,3-триазол-4- іл)-4-піримідинілІфенілупропіонат
Мео І"
Х МОМ о що й
М й: О Ме
МЕМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну. "Н-ЯМР (400 МН2, хлороформ-а) 5 8,29 (5, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,96-7,91 (т, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,71 (да, 9-78
Не, 1ТН), 7,46-7,36 (т, 2Н), 7,33 (й, 9-7,8 Н7, 1Н), 7,10 (а, 9-7,68 Н7, 1Н), 5,73 (5, 2Н), 5,10 (рів, 2Н), 4,59 (5, 2Н), 4,14 (д, 9-7,2 Н7, 2Н), 3,49 (5, ЗН), 3,04 (ї, 9-7,9 На, ЗН), 2,68 (І, 9-7,9 Н2, ЗН), 1,24 (1, 2-7,2 Н2, ЗН). М5 ІМаАНІ" для С25Н2?М7Оз: теор. 474,2, факт. 474,3.
Приклад 42. 4-|м-(2-Метоксиетоксі)феніл|-6-(1-116-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-
Зо триазол-4-іл)-2-піримідиніламін
Мео п І"
М ММ
М / | -д о Ме
М с ит
Мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну. "Н-ЯМР (400 МНа2, хлороформ-4а) 5 8,29 (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,75-7,64 (т, ЗН), 7,50-7,29 (т, 2Н), 7,11 (а, 9-7,6 Н2, 1Н), 7,09-7,03 (т, 1Н), 5,72 (5, 2Н), 5,08 (рів, 2Н), 4,59 (5, 2Н), 4,32-4,18 (т, 2Н), 3,63-
3,75 (т, 2Н), 3,50 (5, ЗН), 3,47 (в, ЗН). М5 МАНІ" для СгзНа5М7Оз: теор. 448,2, факт. 448,3.
Приклад 43. 3-(м-(2-аміно-6-(1-Ц(6-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідинілІфенілупропіонова кислота
Мео І"
Х МОМ о
М-ї І
МАМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну. "Н-ЯМР (400 МН, ЮОМ50-ав) б 12,15 (Бг5, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,93 (й, У-7,6 Нл, 1Н), 7,84 (аа, 9-7,6 Не, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,47-7,30 (т, ЗН), 7,20 (й, 9-7,6 НІ, 1Н), 6,74 (5, 1Н), 5,80 (5, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 3,34 (5, ЗН), 2,90 (ї, У-7,6 Но, 2Н), 2,58 (її, У-7,6 Но, 2Н). М5 ІМ-АНІ: для СгзНгзМ7О:з: теор. 446,2, факт. 446,3.
Приклад 44. 3-(2-аміно-6-(1-Ц(6б-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл|-4А-фторбензонітрил
Мео п І х МОМ
С хе Ж
М,
Мем Е
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б 8,70 (5, 1Н), 8,50-8,43 (т, 1Н), 8,14-8,03 (т, 1Н), 7,84 (аа, 9-8,0, 8,0 Н?, 1Н), 7,70-7,57 (т, 2Н), 7,38 (0, 9-7,7 НІ, 1Н), 7,22 (а, 9-8,0 НІ, 1Н), 5,82 (5, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 3,53 (5, ЗН). М5 (МАНІ для Сі НІ7ЕМвО: теор. 417,2, факт. 417,3.
Приклад 45. 3-(2-аміно-6-(1-Ц(6б-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл|-2-фторбензонітрил
Мео п І" х МОМ Е
Са ж д-
М
МАМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б 8,66 (5, 1Н), 8,29 (аа, У-7,9, 7,9 Н7, 1Н), 8,07 (ааа, 9-76, 7,6 Не, 1Н), 7,84 (а9, 9-7,9, 7,9 Н7, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,56 (аа, 9-7,9, 7,9 Не, 1Н), 7,37 (й, 9-7,6 Не, 1Н), 7,21 (а, 9-7,6 Не, 1Н), 6,94 (5, 2Н), 5,79 (в, 2Н), 4,44 (в, 2Н). М5 МАНІ" для С2іНІ7ЕМвО: теор. 417,2, факт. 417,3.
Приклад 46. 6-(2,3-дифторфеніл)-4-(1-Ц(6-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол- 4-іл)-2-піримідиніламін
Мео п І"
М МОМ Е м- я Е
М ДХ
МАМ
"Н-ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) б 8,69 (5, 1Н), 7,89-7,72 (т, 2Н), 7,63-7,49 (т, 2Н), 7,41-7,29 (т, 2Н), 7,21 (9, 9-7,8 Н7, 1Н), 6,99 (рів, 2Н), 5,81 (в, 2Н), 4,45 (в, 2Н), 3,55 (5, ЗН). М5 (М-АНІ" для
СгоНі7Р2М70О:»: теор. 410,1, факт.
Приклад 47. 4-(1-16-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-6-(м-толіл)- -2- піримідиніламін
Мео Її" х МОМ що | о ж -- е
М,
ММ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну, одержуючи 9 мг жовто-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН2:, ЮОМ5О-ав) 5 8,25 (5, 1Н), 7,89-7,85 (т, 1), 7,83 (а, 9-7,2 Не, 1Н), 7,65 (Її, 9У-7,7 Н7, 1Н), 7,37-7,33 (т, 1Н), 7,31 (9, 9-7,6 НІ, 1), 7,265-7,22 (т, 1Н), 7,21 (5, 1Н), 7,07-7,03 (т, 1Н), 5,67 (5, 2Н), 5,13 (5, 2Н), 4,53 (5, 2Н), 3,44 (5,
ЗН), 2,40-2,37 (т, ЗН). ЕБІ-М5 (МАНІ для Сг На МО: теор. 388,1, факт. 388,3.
Приклад 48. 4-(1-16-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-6-(м- метоксифеніл)-2-піримідиніламін
Мео п Її" х МОМ пдв хе - е
М
Мам
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну, одержуючи 37 мг жовто-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ЮОМ50О-ав) б 8,67 (5, 1Н), 7,85 (Її, 9-7,8 Не, 1Н), 7,71-7,63 (т, ЗН), 7,48-7,34 (т, 2Н), 7,24-7,17 (т, 1Н), 7,09 (ада, 9-8,2, 2,7, 0,9 Не, 1Н), 6,80 (ре, 2Н), 5,81 (в, 2Н), 4,46 (в, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 3,34 (5, ЗН). ЕБІ-М5 МАНІ для
Са На М70»: теор. 404,2, факт. 404 2.
Приклад 49. б6-(м-Фторфеніл)-4-(1-116-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- іл)-г-піримідиніламін
МН».
МеОо по-- ХХ
М МОМ м що Р
М Ше»
МАМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну, одержуючи 32 мг жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ЮОМ50О-ав) б 8,69 (5, 1Н), 8,01-7,98 (т, 1Н), 7,94 (ада, 9-10,6, 2,7, 1,5 Н2, 1Н), 7,86 (І, 9-7,7 На, 1Н), 7,73 (в, 1Н), 7,58 (пд, 9-8,0,6,0 НІ, 1Н), 7,42-7,34 (т, 2Н), 7,26-7,20 (т, 1Н), 6,87 (р5, 2Н), 5,83 (5, 2Н), 4,47 (5, 2Н), 3,35 (5, ЗН). Е5І-М5
ІМ-ААНГІ" для СгоНівЕМ70О: теор. 392,2, факт. 3922.
Приклад 50. 6-(1-16-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-|м- (трифторметил)феніл|-2-піримідиніламін
МеОо Ї"
ХМ МОМ
М я СЕЗ
М
МЕМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну, одержуючи жовтогарячу тверду речовину. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) 5 8,70 (5, 1Н), 8,48 (й, 9-21 Н7, 1Н), 8,45 (0, 9-7,9 Н2, 1Н), 7,95-7,83 (т, 2Н), 7,79 (а, 9-11,5 Н2, 2Н), 7,67-7,52 (т, 2Н), 7,42-7,36 (т, 1Н), 7,25-7,18 (т, 1Н), 6,94 (в, 2Н), 5,83 (5, 2Н), 4,47 (в, 2Н), 3,35 (5, ЗН). Е5І-М5 МАНІ для
С2іНівЕзМ?0: теор. 442,2, факт. 442.2.
Зо Приклад 51. 6-(1-16-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-|м- (метилсульфонил)феніл|-2-піримідиніламін
Мео п І"
М / ММ
М ЩІ 502Ме
Ше»
М
МАМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну, одержуючи жовто-коричневу тверду речовину. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ5О-ав) б 8,77-8,59 (т, 2Н), 8,49 (ааа, 9У-7,9, 1,68, 1,1 Н7, 1Н), 8,08 (дай, 9-7,8, 1,9, 1,1 Нл, 1), 7,90-7,76 (т, ЗН), 7,45-7,36 (т, 1 Н), 7,31-7,17 (т, 1Н), 6,96 (в, 2Н), 5,83 (в, 2Н), 4,46 (в, 2Н), 3,35 (в, ЗН), 3,30 (5, ЗН). ЕБІ-М5 МАНІ для СгіНгіМ7Оз5: теор. 452,2, факт. 452,2.
Приклад 52. 6-(м-Хлорфеніл)-4-(1-116-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- іл)-2-піримідиніламін
Мео І"
Х МОМ м-ї Ще сі
М Х
МАМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну, одержуючи 71 мг жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) б 8,69 (5, 1Н), 8,25- 8,15 (т, 1Н), 8,10 (аї, 9-74, 1,6 Не, 1Н), 7,86 (І, 9У-7,7 Н7, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,66-7,50 (т, 2Н), 0 7,44-7,34 (т, 1Н), 7,30-7,16 (т, 1Н), 6,88 (в, 2Н), 5,82 (5, 2Н), 4,46 (в, 2Н), 3,35 (5, ЗН). Е5БІ-М5
ІЇМ-АНІ" для СгоНівС1ІМ?0: теор. 408,1, факт. 408,2.
Приклад 53. 3-(2-аміно-6-(1-Ц(6б-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл|-5-фторбензонітрил
МмеО І"
М МОМ
Що | й шу -
М
МЕМ
Е
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну, одержуючи
З мг білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, СОСІ») б 8,33 (5, 1Н), 8,25 (І, 9-1,2 Н7, 1Н), 8,15- 8,05 (т, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,73-7,71 (т, 1Н), 7,44-7,27 (т, 2Н), 7,13 (0, 9-8,4 Н2, 1Н), 5,74 (5, 2Н), 5,16 (р5, 2Н), 4,60 (5, 2Н), 3,51 (5, ЗН). Е5І-М5 МАНІ для С2гіНІ7ЕМвО: теор. 417,2, факт. 417,3.
Приклад 54. 3-(2-аміно-6-(1-Ц(6б-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл|-5-анізонітрил
Мео І х МОМ
Юм ха -
М мам
ОМе
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну, одержуючи 56 мг білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б 8,72 (5, 1Н), 8,18 (0, 9-1,2 Н7, 1Н), 7,99 (а, 9-1,6 НІ, 1Н), 7,87-7,85 (т, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,60-7,56 (т, 2Н), 7,39 (а, 9-8 Н2, 1Н), 7,22 (9-8 Н7, 1Н), 6,92 (ре, 1Н), 5,83 (5, 2Н), 4,47 (5, 2Н), 3,92 (в, ЗН), 3,35 (5, ЗН). Е5І-М5 |М.-АНІ" для
Сг2НгоМагО»: теор. 429,2, факт. 429,3.
Приклад 55. 6-(2-аміно-6-(1-Ц(6б-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл|-2-толуонітрил
Мео І"
Х М'СМ 0 Ме о ж ха дк
М мам
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну, одержуючи 78 мг жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ЮОМ50О-ав) 8,67 (а, 9-0,8 Н?, 1Н), 7,94-7,81 (т, 2Н), 7,75 (да, У-7,8, 1,3 НІ, 1Н), 7,52 (Ї, У-7,8 НІ, 1Н), 7,39 (а, 9-7,8 Не, 1), 7,27 (а, 9-0,9 НІ, 1Н), 7,21 (а, 9-7,7 ІН7, 1Н), 6,88 (5, 2Н), 5,81 (5, 2Н), 4,46 (5, 2Н), 3,35 (5, ЗН), 2,55 (5, ЗН). ЕБІ-М5 |М--НІ" для СггНгоМвО: теор. 413,2, факт. 413,3.
Зо Приклад 56. 6-(2,2-Дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-іл)-4-(1-Ц6-(метоксиметил)-2- пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2-піримідиніламін
Мео І"
Х МОМ щі,
МО уч
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну, одержуючи 30 мг жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ5О-дв) б 8,67 (5, 1Н), 8,15 (ад, У-1,8, 0,4
На, 1Н), 8,07 (аа, 9У-8,5, 1,8 Н2, 1), 7,86 (І, У-7,8 НІ, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,56 (аа, 9У-8,5, 0,4 Н2е, 1Н), 7,43-7,35 (т, 1Н), 7,22 (аа, 9-7,7, 0,9 НІ, 1Н), 6,84 (5, 2Н), 5,82 (5, 2Н), 4,46 (5, 2Н), 3,95 (5,
ЗН). ЕБІ-М5 (М-ААНІ" для С2іНі7Р2М7Оз: теор. 454,1, факт. 454,3.
Приклад 57. 4-(1-16-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-6-(м- трифторметоксифеніл)-2-піримідиніламін
Мео Її"
Х ММ
М-ї -й ОСЕз ех
М
Мам
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну, одержуючи 100 мг білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) б 8,70 (5, 1Н), 8,20-8,17 (т, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 8,12 (65, 1Н), 7,86 (ї, У-8 Не, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,66 (І, У-8 Н2, 1Н), 7,56-7,54 (т, 1Н), 7,39 (0, 9-9,2 Н?, 1Н), 7,22 (0, 9-32 Н7, 1Н), 6,90 (65, 2Н), 5,83 (в, 2Н), 4,47 (в, 2Н), 3,35 (в, ЗН). Е5І-
М5 ІМАНЕ для С2іНівЕзіМ?О»: теор. 458,2, факт. 458,3.
Приклад 58. м-(2-аміно-6-(1-Ц6-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4 піримідиніліфенілудиметиламіно)формальдегід
МмеОо Ї" х МОМ о що м ММе»
Мам
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну, одержуючи 48 мг жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б 8,68 (ай, 9У-3,7, 1,1
Не, 1), 8,23-8,12 (т, 2Н), 7,86 (14, 9-7,8, 4,1 НІ, 1), 7,74 (да, 9-3,6, 1,1 Не, 1Н), 7,63-7,51 (т, 2Н), 7,39 (аа, У-7,8, 3,5 Но, 1Н), 7,22 (аа, 9-7,7, 3,5 Н2, 1Н), 6,82 (а, 9-3,5 Н2, 2Н), 5,82 (а, 9У-3,6
На, 2Н), 4,47 (0, 9У-3,8 Н7, 2Н), 3,35 (аа, 9-3,7, 1,1 Нл, ЗН), 3,02 (в, ЗН), 2,94 (5, ЗН). ЕБІ-М5
ІЇМ-АНІ" для СгзНгаМеО:»: теор. 445,2, факт. 445,3.
Приклад 59. «(м-(2-аміно-6-(1-Ц(6-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідинілІфеніламіногідроксисульфену)метан
МН
Мео 2
З ме
М щ- ще МНВОоМе
М
Мам
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 1, виходячи З 3- (метилсульфоніламіну)фенілборонової кислоти. "Н-ЯМР (400 МН, 020) б 8,65 (т, 1Н), 8,16- 7,94 (т, 1Н), 7,68-7,04 (т, 8Н), 5,79 (т, 2Н), 3,91 (т, ЗН), 3,19 (т, 1Н), 2,95 (т, ЗН). І! С-М5: час
Зо утримання 2,28 хв., метод А; Е5БІ-М5 (М-А-НІ" для СгіНгзМегОзо: теор. 467,2, факт. 467 2.
Приклад 60. 6б-(м-Етилфеніл)-4-(1-1(6-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- іл)-2-піримідиніламін
МН
Мео 2 - Кі
М--
М х й Ме
МЕМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 1, виходячи з З-етилфенілборонової кислоти.
"Н-ЯМР (400 МН, ОМ50-ав6) б 8,97 (5, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,99 (а, 97,1 Ня, 1Н), 7,92-7,81 (т, 2Н), 7,53-7,43 (т, 2Н), 7,39 (й, 9У-7,68 Н2, 1), 7,28 (а, 9-7,7 Нл, 1Н), 5,86 (5, 2Н), 4,45 (в, 2Н), 3,33 (5, 2Н), 2,71 (а, 9-7,6 Нл, 2Н), 1,23 (а, 9-76, 1,0 Н7, ЗН). І С-М5: час утримання 2,66 хв., метод А;
ЕБІ-М5 І|М-АНІ" для СггНаг«М?7О: теор. 402,2, факт. 402,3.
Приклад 61. «(м-(2-аміно-6-(1-Ц(6б-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідинілІфеніл)ацетонітрил
Мео п І"
Х ММ
М-ї І,
МАМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну, одержуючи 103 мг жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) 5 8,66 (а, 9-11 Н2г, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 8,09 (а, 9--7,7 Но, 1Н), 7,90-7,79 (т, 1Н), 7,72 (0, 9-1,1 НІ, 1Н), 7,59-7,47 (т, 2Н), 7,39 (а, 9-7,8 Не, 1Н), 7,22 (й, 9-7,8 Н2, 1Н), 6,82 (5, 2Н), 5,82 (5, 2Н), 4,47 (5, 2Н), 4,16 (5, 2Н), 3,35 (й, 9-1,2 Но, ЗН). Е5І-М5 (М-АНІ: для СггНгоМеО: теор. 413,2, факт. 413,3.
Приклад 62. 6-(1-П6-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-|м-(1,3- оксазол-2-ілуфеніл)|- 2-піримідиніламін
Мео Ї"
Х МОМ о що | З, х й зм
М мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну, одержуючи 110 мг жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) б 8,79 (а, 9-1,8 Н27, 1Н), 8,7з-в,67 (т, 1Н), 8,32-8,24 (т, 2Н), 8,13 (0, 9-7,7 НІ, 1Н), 7,91-7,682 (т, 1Н), 7,78 (а, 9-20 Н2, 1Н), 7,71 (ак 9У-8,6, 4,3 Но, 1Н), 7,47-7,43 (т, 1Н), 7,39 (а, 9-7,68 Но, 1Н), 7,23 (й, 9-7,8 Н2, 1Н), 6,91 (5, 2Н), 5,83 (а, 9-20 Н7, 2Н), 4,47 (0, 9-20 Н7, 2Н), 3,35 (а, 9-1,4 Но, ЗН). ЕБІ-М5 МАНІ" для СгзіНгоМвО»: теор. 441,2, факт. 441,3.
Приклад 63. 4-(1-Ї16-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-6-(З-пірідил)-2- піримідиніламін
Мео п- І" х МОМ с ч
М ЩІ
МАМ д
Дане Сполуку синтезували в такий же спосіб, як на стадії 6 із прикладу 1, використовуючи 2- (азидометил)-6-(метоксиметил)піридин і б-етиніл-4-(З-пірідил)-2-піримідиніламін (який одержували аналогічно стадіям 1-3 із прикладу 1). "Н-ЯМР (400 МН?2, хлороформ-а) б 9,32 (а, 9-24 Н2, 1Н), 8,71 (ад, 9У-4,8, 1,7 Не, 1Н), 8,37 (да, 9У-8,0, 2,3, 1,7 Не, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,71 (ад, 2-7,8, 7,8 НІ, 1Н), 7,46-7,39 (т, 2Н), 7,11 (й, 9-7,8 НІ, 1Н), 5,73 (5, 2Н), 5,15 (5, 2Н),
Зо 4,59 (в, 2Н), 3,50 (5, ЗН). М5 МАНІ" для СтоНівМеО: теор. 375,2, факт. 375,3.
Приклад 64. 6-(2-Фураніл)-4-(1-76-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2- піримідиніламін
Мео І" х ММ
А
Ж о
Чх
М. Її; мим
Дане Сполуку синтезували в такий же спосіб, як на стадії 6 із прикладу 1, використовуючи 2- (азидометил)-6-(метоксиметил)піридин і б-етиніл-4-(2-фураніл)-2-піримідиніламін. "Н-ЯМР. (400
МНа, хлороформ-а) 5 8,27 (5, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,71 (Ії, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,61 (аа, 9-1,8, 0,8 Не, 1Н), 7,43-7,39 (т, 1Н), 7,20 (аа, 9-3,5, 0,68 НІ, 1Н), 7,12-7,08 (т, 1Н), 6,57 (ад, 9У-3,5, 1,8 Н2, 1Н), 5,73 (5, 2Н), 5,08 (5, 2Н), 4,59 (в, 2Н), 3,50 (в, ЗН). ЕБІ-М5 МАНІ: для СівНі7М7О»: теор. 364,1, факт. 364,2.
Приклад 65. 4-(1-(6-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-6-(1,3-тіазол-2- іл)-2-піримідиніламін я оо р на ї: ож В 1УСОБ ТНЕ дом МНь мм
ЙО Й ся я вою КЗ Я ОА ов
М 2) Мас, БО-с й Мао, вон но що, . ос щ- про о
Ж Ж Стадія 2
Котов РОСЬ, .
Стадія 1 Диоксамн, 70 СІ Стадія З
Мне МН. Мне
АЖ Ж ВаРРАЗЬСТ СВІ ра і "М Ав І меон й М ши -АТу5 " М рей пив, ком. темп, рак их ЕВБМ, МЕ, ВО вче 5 т -Й Стадія 5 в і Й
М Дд ТМ М Стадія 4 М і ху : МА»
ГІ Ме од 2 нео у зи - у
СЬО БНО, Ма-аскорбат уче,
Стадія 6 мим М-я
Стадія 1. У розчин кислотного похідного тиазолу (6,46 г, 50,0 ммоль) і ТНЕ (100 мл) при 0"7С додавали СОЇ (9,72 г, 60,0 ммоль) у вигляді однієї порції. Потім перемішували суміш за кімнатної температури протягом 4 год. В окремій колбі перемішували суміш етил-малоната калію (25,5 г, 150 ммоль), МосСі» (14,3 г, 150 ммоль) і ТНЕ (100 мл) при 75 "С протягом 4 год. По завершенню двох реакцій суміш, що містить активоване кислотне похідне, додавали в іншу колбу за кімнатної температури. Об'єднану реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 16 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури й додавали 2М водний НСІ (100 мл).
Суміш екстрагували етилацетатом (2х150 мл), промивали насиченим Мансо»з, насиченим розчином Масі і фільтрували через шар силікагелю, одержуючи необхідний В-кетоефірний продукт у вигляді коричневого масла (9,11 г; 91 Ор).
Стадія 2. У розчин гуанідина гідрохлориду (1,91 г, 20,0 ммоль) і етанола (40 мл) додавали етоксид натрію (1,36 г, 20,0 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хв., після чого додавали отриманий вище р-кетоефір (3,98 г, 20,0 ммоль). Суміш перемішували при 100 "С протягом 16 год. Після охолодження до кімнатної температури додавали гексан (100 мл). Осад твердих речовини збирали фільтруванням, одержуючи необхідний продукт у вигляді жовтої твердої речовини (2,88 г, 74 95).
Стадія 3. Суміш продукту зі стадії 2 (2,88 г, 14,8 ммоль) і РОСІ»з (13,8 мл, 148 ммоль) у диоксані (59 мл) перемішували при 70 "С протягом 2 год. Потім суміш охолоджували, виливали на лід (75 г), нейтралізували насич. розчином Мансо», екстрагували етилацетатом (2х150 мл) і сушили над Маг25О05. Неочищений продукт очищали методом хроматографії на силікагелі (від 0 до 595 Меон в СНеСіг), одержуючи необхідний продукт похідного хлорпіримідина у вигляді коричневої твердої речовини (1,29 г; 41 Об).
Стадії 4 і 5. Суміш продукту зі стадії З (1,29 г; 6,07 ммоль), триметилсилілацетилена (2,59 мл, 18,2 ммоль), біс(трифенілфосфин)паладія хлориду (428 мг; 0,61 ммоль), йодиду міді(І) (116 мг, 0,61 ммоль), триетиламіна (З мл) і ОМЕ (3 мл) перемішували при 80 "С протягом 12 год.
Леткі речовини видаляли, а неочищений продукт очищали методом хроматографії на силікагелі
Зо (від О до 100 95 Ес у гексані), одержуючи похідне алкіну. Його розчиняли в Меон (30 мл), додавали аміак (4,3 мл, 7М у МеОнН) і перемішували суміш за кімнатної температури протягом хв. Леткі речовини видаляли, а неочищений продукт очищали методом хроматографії на силікагелі (від О до 50 95 ЕІЮАс в СНеСіг/гексані (1:1)), одержуючи необхідний продукт у вигляді жовтогарячої твердої речовини (254 мг; 21 95).
Стадія 6. Синтезували продукт у такий же спосіб, як у прикладі 1, стадія 6: білувата тверда речовина (34 мг, 30 95). "Н-ЯМР Н(400 МН?, ОМ50О-ав) 5 8,85 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 8,05 (5, 1Н),
7,97-7,85 (т, 2Н), 7,43 (9, 9-84 Н7, 1Н), 7,30 (а, 9-7,6 Н2, 1Н), 5,67 (5, 2Н), 4,49 (5, 2Н), 3,36 (в,
ЗН). ЕБІ-М5 (МАНІ для С17Н17М8О5: теор. 381,1, факт. 381,2.
Приклад 66. 4-(1-Ц6-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-6-(4-метил-1,3- тиазол-2-іл)-2-піримідиніламін
Мео пт І" х МОМ
М-ї ах й 2М і я
Мам З
Дане Сполуку синтезували аналогічно вищенаведеному прикладу 65. "Н-ЯМР (400 МНа?, хлороформ-а) б 8,30 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,71 (і 9-7,8 Н?, 1Н), 7,44-7,36 (т, 1Н), 7,14-7,09 (т, 1Н), 7,07 (1, 9У-0,9 Нл, 1Н), 5,72 (5, 2Н), 5,32 (5, 2Н), 4,59 (5, 2Н), 3,49 (5, ЗН), 2,54 (в, ЗН). Е5І-М5
ІМ-ААНГІ для СівНівМевО5: теор. 395,1, факт. 395,2.
Приклад 67. 4-(1-6б-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-6-(4-метил-1,3- тиазол-2-іл)-2-піримідиніламін
МН МН» ; - на - , оо
Мого. им, тСОтНЕ Ш Хм на Унно ни
Ж тет вер у ОХ м мет Ту 23МосСі», 50 | я мас ОН ноя Й )
З о Мет ТМ" 100 ЯК є ре Стадія 2 Ме М ко о . РОСТ, .
Стадія 1 Дуоксан, Тагс | Стадія З
Мне Мне МН
РА(РРпчЬсСТЬ, СВІ ще І ТВАЕ ме М -- ме нен
ХК ок. те як кут дим ше їх З Се то д Її Я ЕБМООМЕ Во С З мет М" тод з тм мет см Стадія 4 мет ТМ чх МА. мео 2
Мес ро Ма Ки
Ше а - » нем
СивОд НОЮ, Ма-аскорбат су З
Стадія 6 ММ о мезме
Стадії 1-4. Похідне ТМ5-алкіну синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 65: коричнева тверда речовина (193 мг; 1,3 95 за 4 стадії).
Стадія 5. У розчин похідного ТМ5-алкіну (193 мг, 0,682 ммоль) в ТНЕ (3,4 мл) при 0"С краплями додавали ТВАЕ (3,4 мл, 0,750 ммоль, 1М в ТНЕ). Суміш перемішували при 0"сС протягом 15 хв. Суміш випаровували й очищали методом хроматографії на силікагелі (від О до 5 95 МеоН в СНегсСіг), одержуючи необхідний продукт у вигляді коричневої твердої речовини (93 мг; 65 Об).
Стадія 6. Синтезували продукт у такий же спосіб, як у прикладі 1, стадія 6: білувата тверда речовина (7 мг, 6 95). "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) 8,81 (5, 1Н), 8,70-8,62 (т, 2Н), 7,93-7,83 (т, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,40 (9, 9-7,9 Но, 1Н), 7,26 (а, 9-7,8 Не, 1Н), 5,85 (5, 2Н), 4,47 (в, 2Н), 3,34 (5,
ЗН), 2,80 (5, ЗН). ЕБІ-М5 (МАНІ для С1«НгоМеО: теор. 390,2, факт. 390,2.
Приклад 68. 4-(1-Ї6-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-6-(2Н-піразол-3- іл)-г-піримідиніламін
Мео І"
Х МОМ
М 7 | Н
ЧХ й М,
М |,
Мам л
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну, одержуючи 92 мг блідо-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ЮОМ5О-ав) б 8,60 (5, 1Н), 7,90-7,81 (т, 2Н), 7,77 (5, 1Н), 7,38 (9, 9-7,7 Н2, 1Н), 7,21 (9, 9-7,7 Н7, 1Н), 6,82 (Ї, 9-21 Н2, 1Н), 6,68 (65, 2Н), 5,80 (5, 2Н), 4,46 (5, 2Н), 3,35 (5, ЗН). Е5І-М5 (МАНІ для С17НІ7МеО: теор. 364,2, факт. 364,3.
Приклад 69. 4-(1-Ї6-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-6-(1Н-піразол-4- іл)-2-піримідиніламін
Мео п ІЗ
М МОМ бю
М Мн
МАМ зем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну, одержуючи 2,4 мг жовто-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б 8,57 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 7,85 (І, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,38 (аа, 9У-7,9, 0,9 Но, 1), 7,20 (а, 9-7,7 Н2, 1Н), 6,57 (5, 2Н), 5,81 (5, 2Н), 4,46 (5, 2Н), 3,35 (5, ЗН). Е5І-М5 МАНІ: для С17Ні7МеО: теор. 364,2, факт. 364,2.
Приклад 70. 6-(1Н-Індазол-б-іл)-4-(1-(6-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1 2,3-триазол-4- іл)-г-піримідиніламін
Мео п І"
М ММ а | ; шорт М,
М М мам Й
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50-дв) 6 9,23 (5, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 8,01-7,85 (т, ЗН), 7,43 (0, 9-7,9 Н7, 1Н), 7,36 (а, 9-7,9 Н7, 1Н), 5,93 (5, 2Н), 4,48 (в, 2Н), 3,33 (5, ЗН). М5 МАНІ" для
С2іНіоМеО: теор. 4142, факт. 414,3.
Приклад 71. 4-(1-Ц6-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-6-(7-хіноліл)-2- піримідиніламін
Мео І" х МОМ а | , ех й ЗХ
М,
Мем -
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну, одержуючи 61 мг жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б 8,99 (ай, .-4,3, 1,9
НА, 1Н), 8,79 (5, 1Н), 8,73 (а, 9-1,5 Н2, 1Н), 8,45 (а, 2-8,2 НІ, 1Н), 8,38-8,31 (т, 1Н), 8,13 (9, У-8,2
Не, 1Н), 7,94-7,80 (т, 2Н), 7,66-7,54 (т, 1Н), 7,40 (й, 9-7,7 Но, 1Н), 7,24 (а, 9-7,6 НІ, 1Н), 6,90 (в, 2Н), 5,84 (5, 2Н), 4,52-4,41 (т, 2Н), 3,36 (0, 9-1,3 Н7, ЗН). Е5БІ-М5 МАНІ для СгзНгоМеО: теор. 425,2, факт. 425,3.
Зо Приклад 72. 4-(1-Ц6-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-6-(8-хіноліл)-2- піримідиніламін
МмеОо ї"
Х МОМ М
М-ї І
М Ше
МЕМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну, одержуючи 31 мг жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН2, ОМ50О-ав) б 8,98 (а, 9-42, 1,5 бо
НІ, тн), 8,65 (9, 9-1,2 Н7, 1Н), 8,49 (ай, 9-84, 1,68 НІ, 1), 8,21-8,09 (т, 2Н), 7,93 (й, 9-1,2 Не, 1Н), 7,689-7,79 (т, 1Н), 7,75 (ада, 9-82, 7,2, 1,1 Не, 1Н), 7,62 (дад, 9У-8,5, 4,2, 1,1 Н7, 1), 7,39 (а, 9-7,8 НІ, 1Н), 7,21 (а, 9-7,8 НІ, 1Н), 6,73 (в, 2Н), 5,82 (5, 2Н), 4,47 (5, 2Н), 3,36 (а, 9-1,1 Н2, ЗН).
ЕБІ-М5 |М-АНІ" для СгзНгоМвО: теор. 425,2, факт. 425,3.
Приклад 73. 4-(1-Ї16-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-6-(1Н-піразол-1- іл)- 2-піримідиніламін чн ЩЧНЬ Мне
Піразол, Ман я з васЬ(еРН З), СНІ мем
МОМ " І пш Є сі с стадія 1 а 1 ТНЕ: ТЕА - Ти
А - 3) ТВА и
Стадія 2 меО СКУ МН и хи Мем мео.. М
М-йї Я м Я хм х ТМ ху ем їни севОгБнНоО
М Ма-аскоробат
Стадія З
Стадія 1. Суспендували Ман (60 95 дисперсія в мінеральному маслі, 840 мг, 21 ммоль, 1,05 екв.) в ОМЕ (80 мл) і охолоджували суспензію на лазні з льодом і водою. Додавали піразол (1,43 г, 21 ммоль, 1,05 екв.). Через 45 хв. додавали твердий дихлорпіримідин (3,26 г, 20 ммоль, 1 екв.) і забирали крижану лазню. Через 2 години додавали воду й фільтрували реакційну суміш, одержуючи зазначену сполуку у вигляді 2,99 г блідо-жовтої твердої речовини.
Стадії 2 і 3. Аналогічно прикладу 1, одержували 30 мг жовтої твердої речовини. "ННЯМР (400
МН2, ОМ50-ав) б 8,64 (5, 1Н), 8,52 (да, 9У-2,7, 0,7 Но, 1Н), 7,90 (аа, 9-1,7, 0,7 Н?, 1Н), 7,85 (ї, 9-7,8 НІ, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,38 (9, 9-7,7 Нл, 1Н), 7,22 (9, 9-7,7 Н7, 1Н), 7,01 (в, 2Н), 6,62 (аа, 9-2,7, 1,6 Н7, 1Н), 5,81 (5, 2Н), 4,46 (в, 2Н), 3,35 (5, ЗН). ЕБІ-М5 МАНІ" для Сі17Ні7МеО: теор. 364,2, факт. 364,2.
Приклад 74. м-(2-аміно-6-(1-(6-(метоксиметил)-2-пірідил|метил)-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4- іл)-4-піримідиніл|бензонітрил
Мне МН чек РаСЬСРРА) а, С пн - ф- Ж Я ' 65: «З 52 2325-ят --- а зи ТНЕЯЕІЬМ у зи М
ЇЇ Меснянт ме | ТТ
Стадія 1 -Е
МН й ме е т -У А МеО гі. Ма фе из
М -
З му шо - що Топурл, дафлегматор
МЕМ | - Стадія 2
Стадія 1. Алкін отримували у такий же спосіб, як на стадії 2 із прикладу 1, використовуючи пропин у якості реагенту для одержання продукту.
Стадія 2. Суміш похідного азиду (18 мг, 0,1 ммоль) і алкіну (23 мг, 0,1 ммоль) у толуолі (1 мл) нагрівали до 120 С у запаяній пробірці протягом 20 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, випаровували насухо й очищали методом хроматографії на силікагелі (гексан/ЄТОАс від 70:30 до 0:100), одержуючи необхідний продукт (4 мг, 10 95) разом з його регіоїзомером (2 мг, 5 95). "Н'ЯМР (400 МН, хлороформ-а) б 8,47 (ада, 9-1,7, 1,7, 0,6 НІ, 1Н), 8,32 (аа, 9У-8,0, 1,9, 1,2 Н2, 1Н), 7,99 (в, 1Н), 7,75 (ааа, 9-7,7, 1,7, 1,2 Но, 1Н), 7,67 (аа, У-7,8.7,8
На, тн), 7,60 (аа, о-7,8, 7,8, 0,6 Не, 1Н), 7,37 (й, 9-7,8 Н2, 1Н), 6,89 (й, 9-7,8 Н2, 1Н), 5,69 (5,
2Н), 5,09 (в, 2Н), 4,57 (в, 2Н), 3,49 (в, ЗН), 2,71 (5, ЗН). М5 МАНІ: для Сг2НгоМеО: теор. 413,2, факт. 413,3.
Приклад 75. м-(2-аміно-6-(1-Ц6-(етоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл|бензонітрил
Ме о Хо
Х МОМ
Що етсу" ех
М
Мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400
МНа, ОМ5О-ав) 5 8,90 (5, 1Н), 8,63 (в, 1Н), 8,50 (й, 9-7,9 Н2, 1Н), 8,06 (а, 9-7,8 Не, 1Н), 7,95 (в, 1Н), 7,90 (ї, 9У-7,8 НІ, 1Н), 7,79 (, У-7,7 НІ, 1Н), 7,43 (й, 9-7,9 НІ, 1Н), 7,28 (9, 9-7,3 НІ, 1Н), 5,88 (5, 2Н), 4,51 (5, 2Н), 3,54 (а, 9-7,0 Н7, 2Н), 1,16 (її, 9-7,0 Н7, ЗН). Е5І-М5 ІМАНЕГ для СН МеО: теор. 413,2, факт. 413,3.
Приклад 76. м-(2-аміно-6-(1-116-(ізопропоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл|бензонітрил де о Мне
Ме Х Й мем
М етсу
М
МЕМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400
МН?2, ОМ50О-ав) 5 8,93 (5, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 8,51 (а, У-8,0 Н7, 1Н), 8,06 (а, У-7,7 ІН?І, 1Н), 7,97 (а, 9-3,4 Н2, 1Н), 7,93-7,86 (т, 1Н), 7,82-7,76 (т, 1Н), 7,44 (й, 2-7,8 НІ, 1Н), 7,29 (а, 9-7,3 НІ, 1Н), 5,88 (5, 2Н), 4,52 (в, 2Н), 3,74-3,62 (т, 1Н), 1,14 (а, 9-61 Н?, 6Н). ЕБІ-М5 (М.АНІ" для СгзНгазМвО: теор. 427,2, факт. 427,3. 1.ТВ5СІ, Імідазол,
Приклад 77. м-(2-аміно-6-(1-116-(1-метоксиетил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл|бензонітрил
У - . й с но Я он СсвемА мес г М вн сВось сом
МО 2,ман, Меї, ТНЕ зум 2. мам», ОМЕ
Ме З. ТВАК, ТНЕ Ме Стадія 7
Стадія 1 і
НН мем
МеО МН. Ко ех СМ ут ХК -е Що ех т й ММ Мт у
Ме м- Кк Л см | Месь з з шою ку З ет
М у гу Сивоє ною Ме
М - Менаскорбат
Стадія З
Стадія 1. Розчиняли діол (700 мг, 4,6 ммоль) в СНоСі» (10 мл). Додавали імідазол (640 мг, 9,4 ммоль) і ТВЗСІ (754 мг, 5 ммоль) і перемішували суміш до повного перетворення вихідного діола. Неочищену суміш наносили прямо на стовпчик із силікагелем (Нех/БЮАс 95:5), одержуючи монозахищенний спирт (794 мг, 65 95). Блокований ТВ5 спирт із попередньої стадії (794 мг, З ммоль) розчиняли в ТНЕ (6 мл), додавали Ман (60 95 у мінеральному маслі, 144 мг, 3,6 ммоль), перемішували протягом 10 хв. і додавали метилйодид (374 мкл, 6 ммоль). Після повної конверсії вихідного спирту суміш гасили насиченим МНАСІ і після звичайної обробки
Зо очищали залишок методом хроматографії на силікагелі (Нех/ЕТОАс 95:5), одержуючи необхідний ефір (800 мг, 96 95).
Отримане вище ТВ5-похідне (800 мг, 2,8 ммоль) розчиняли в ТНЕ (5 мл) і охолоджували розчин до 0 "С, після чого краплями додавали ТВАЕ (1М у ТНЕ, З мл). Після цього реакційну суміш гасили насиченим МНАСІ і після звичайної обробки очищали залишок методом хроматографії на силікагелі (Нех/ЕІОАс від 90:10 до 60:40), одержуючи необхідний первинний спирт (475 мг, колигод.).
Стадія 2. Отриманий на стадії 1 спирт (475 мг, 2,8 ммоль) розчиняли в СНесСіг (3 мл) і додавали 5ОС12 (397 мкл, 2 екв., 5,6 ммоль). Отриманий розчин перемішували до повного перетворення вихідного спирту, після чого суміш випаровували насухо. Отриманий залишок використовували без подальшого очищення. Неочищений матеріал розчиняли в ОМЕ (5 мл) і додавали азид натрію (273 ммоль, 4,2 ммоль). Отриману суміш перемішували при 50 С протягом 8 год., а потім охолоджували до кімнатної температури. Неочищений продукт розподіляли між водою й дихлорметаном. Органічний шар випаровували насухо, а залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (Нех/БІОАс 90:10), одержуючи необхідний азид (200 мг, 37 905 за 2 стадії).
Стадія 3. Синтезували зазначену сполуку в такий же спосіб, як на стадії 6 із прикладу 1, використовуючи похідне азиду й м-(2-аміно-б-етиніл-4-піримідиніл)бензонітрилі(із прикладу 4). Н-
ЯМР (400 МН, хлороформ-а) 5 8,46 (5, 1Н), 8,39-8,24 (т, 2Н), 7,92 (в, 1Н), 7,82-7,66 (т, 2Н), 7,81 (ад, У-7,8, 7,8 Но, 1Н), 7,40 (а, 9-7,8 НІ, 1Н), 7,09 (а, 9-7,8 НІ, 1Н), 5,74 (5, 2Н), 5,14 (5, 2Н), 4,49-4,36 (т, 1Н), 3,33 (в, ЗН), 1,47 (а, 9У-6,9 Но, ЗН). М5 МАНІ" для Сг2НгоМеО: теор. 413,2, факт. 413,3.
Приклад 78. 4-(1-116-(1-метоксиетил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-6-(1,3-оксазол- 2-іл)-2-піримідиніламін м
Вос. ку Вос (повідає З ЦНвос Її"
АН В УМАНЬ 80000овек
А Ж РІ(РРНзМ; ОМЕ сив, коми. темп. с М си то то Й Стадія 2 Й
Стадія 1 00-й --
Мн. МН
Ж А РО(ЕРН)ЬСіЬ, СИ
І й ТВАЕ І жд -ТМ8 ра В, ТНЕ, ос жо Я ЕБМ, ОМЕ, 80
З-й Стадія 4 тМ5 0- Стадія З хх мео. 7. М М Мео ще ї-
Ме м - мм
М Її С о
СО г5НЬО, Ма-аскорбат м Її й
Стадія 5 МЕМ М Й
Стадії 1 і 2. Суміш похідного піримідину (3,64 г, 10,0 ммоль), 2-(три-н-бутилстаніл)уоксазолу (2,10 мл, 10,0 ммоль) і РЯ(РР:з)4 (1,16 г, 1,00 ммоль) в ОМЕ (20 мл) перемішували при 100 С протягом 5 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури й додавали етилацетат (200 мл). Органічні речовини промивали насиченим розчином Масі (4х200 мл) і сушили над Мад5Ох.
Неочищений продукт очищали методом хроматографії на силікагелі (від 0 до 30 95 ЕЮАс у гексані), одержуючи необхідний продукт. Туди ж додавали ТЕБА (1 мл) і СНоСіг2 (5 мл) і
Зо перемішували суміш за кімнатної температури протягом 10 хв. Суміш нейтралізували насиченим розчином МансСоОз, розводили етилацетатом і сушили над Маг505, одержуючи необхідний продукт у вигляді жовтої твердої речовини (322 мг, 8 Об).
Стадії З і 4. Синтезували кінцевий алкін у такий же спосіб, як у прикладі 65: коричнева тверда речовина (63 мг, 21 95 за 2 стадії).
Стадія 5. Синтезували продукт у такий же спосіб, як у прикладі 1, стадія 6: жовта тверда речовина (13 мг, 10 95). "Н'ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) 5 8,75 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 7,87 (Її, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,39 (й, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,19 (а, 9-7,7 ІН, 1Н), 5,85 (5, 2Н), 4,35 (ад, 9-6, Нл, 1Н), 3,19 (5, ЗН), 1,32 (а, 9У-6,6 Но, ЗН). ЕБІ-М5 МАНІ" для СівНі»МвО: теор. 379,2,
факт. 379,3.
Приклад 79. м-(2-аміно-6-(1-1(16-(1-метоксипропіл)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл|бензонітрил
СХ ств и отв Лема, мео. ЛИХ оте онстсме ТВО тн лас Ї тн що
Стадія 1 Ме Стадія 2 Ме
А Б с
ТВА. ТНЕ сладія З
Ще СсоЗзОенНоо, | чх (7
Ма-аскорбат , ЮРРА, ОБО ; 4 птн ОЗ Мн; Мед. пе - стадія 1 тр щ АН ше -
Стадія 5.) М М ск Ме Ме
І с Я
Гождо ; ех
Ок
МН.
МеО но ХК 2 не Х й см
К. ра шо р я
М" шо
Стадія 1. Альдегідний розчин А (1,0 г, 4 ммоль) в ТНЕ (20 мл) охолоджували на лазні із сухим льодом/ацетоном. Додавали ЕЇМОВг (ЗМ у ТНЕ, 2 мл, 6 ммоль, 1,5 екв.) по стінці колби.
Через 1,5 години реакційну суміш гасили МНаАСІ і екстрагували ЕАс. Органічний шар випаровували на целіті й очищали методом флеш-хроматографії на 5іО», одержуючи спирт В (537 мг) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2. У розчин спирту В (537 мг, 1,9 ммоль) в ТНЕ (8 мл) додавали Ман (60 95 дисперсія в мінеральному маслі, 99 мг, 2,5 ммоль, 1,3 екв.). Через 30 хв. додавали Меї (0,18 мл, 2,9 ммоль, 1,5 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі й гасили НгО, екстрагували
МТВЕ, сушили й випаровували, одержуючи ефір С (559 мг) у вигляді жовтого масла.
Стадія 3. У розчин ефіру С (1,9 ммоль) в ТНЕ (2 мл) додавали ТВАЕ (1М у ТНЕ, 2 мл). Через 1,5 години реакційну суміш випаровували, а неочищений залишок очищали методом флеш- хроматографії на 5іОг, одержуючи спирт О (299 мг) у вигляді безбарвного масла.
Стадії 4 і 5. Синтезували зазначену сполуку за методикою із прикладу 1, одержуючи 81 мг жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н'ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) б 8,71 (аа, 9У-5,4, 1,9 Н27, 1Н), 8,58 (9, 9-3,1, 1,7 Нл, 1Н), 8,54-8,40 (т, 1Н), 8,06-7,94 (т, 1Н), 7,91-7,69 (т, ЗН), 7,35 (Її, 209-711 НІ, 1Н), 7,17 (, У-6,6 Н2, 1Н), 6,90 (в, 2Н), 5,84 (а, 9-6,0 Н2, 2Н), 4,13 (І, 9-6,3 Н2, 1Н), 3,19 (да, 9-54, 1,8 Н?, ЗН), 1,75-1,62 (т, 2Н), 0,86-0,70 (т, ЗН). ЕБІ-М5 ІМ.-АНГІ для СгзНггМеО: теор. 427,2, факт. 4273.
Приклад 80.м-(2-аміно-6-(1-116-(1-метоксі-2-метилпропіл)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол- 4-іл)-4-піримідиніл|бензонітрил
Ммео пт Ї"
Че
Ме х, Й Я М
Ме т п СМ
М мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 79, одержуючи 86 мг жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н'ЯМР (400 МН, ОМ5О-ав) б 8,71 (а, 9-2,0 Н2, 1Н), 8,58 (ї, 9-2,0 Н7, 1), 8,47 (аа, 9-81, 1,7 Нл, 1), 8,04-7,96 (т, 1Н), 7,90-7,79 (т, 2Н), 7,74 (пд, 9-7,9, 2,0 Но, 1Н), 7,30 (а, 9-7,8 Не, 1Н), 7,18 (ад, 9-7,5, 1,68 НІ, 1Н), 6,89 (5, 2Н), 5,83 (9, 9-1,7 Н2, 2Н), 3,92 (ад, 9У-6,2, 02,0 Н7, 1Н), 3,20-3,14 (т, ЗН), 1,95 (а, 9У-12,2, 7,3 Н2, 1Н), 0,80 (аа, У-6,8, 2,0 Но, ЗН), 0,71 (аа, у-6,8, 2,0 Н2, ЗН). Е5БІ-М5 |М--НІ" для СгаНгаМвО: теор. 441,2 факт. 441,5.
Приклад 81. м-(2-аміно-6-(1-16-(циклопропілметоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-
триазол-4-іл)-4-піримідиніл|бензонітрил
Мео І" х МОМ 4 ! см хх -
М
МАМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 79, одержуючи 87 мг жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н'ЯМР (400 МН?7, ОМ5О-ав) 5 8,7з-8,69 (т, 1Н), 8,58 (а, 9-1,8 Н2, 1Н), 8,50- 8,44 (т, 1Н), 8,02-7,96 (т, 1Н), 7,89-7,79 (т, 2Н), 7,79-7,71 (т, 1Н), 7,38 (й, 9-7,5 НІ, 1Н), 7,20 (а,
У-7,3 Не, 1Н), 6,90 (5, 2Н), 5,84 (а, 2-3,0 Но, 2Н), 3,67 (аа, 9-7,9, 3,1 Но, 1Н), 3,22-3,15 (т, ЗН), 1,11-1,02 (т, 1Н), 0,55-0,36 (т, 2Н), 0,25 (даа, 2-37,8, 9,0, 4,6 Н7, 2Н). ЕБІ-М5 (МАНІ для
СгаНоггМівО: теор. 439,2, факт. 439,3.
Приклад 82. м-(2-аміно-6-(1-16-(циклопентилметоксиметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)-4-піримідиніл|бензонітрил
Ммео Ї"
М МОМ ж -
М
МАМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 79, одержуючи 81 мг жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н'ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б 8,71 (а, 9-1,1 Нл, 1Н), 8,61-8,58 (т, 1Н), 8,51- 8,42 (т, 1Н), 8,01-7,97 (т, 1Н), 7,89-7,79 (т, 2Н), 7,74 (І, 9У-7,8 Н2, 1Н), 7,33 (9, 9-7,8 На, 1Н), 7,19 (а, 9-7,7 Н?, 1Н), 6,89 (5, 2Н), 5,84 (5, 2Н), 4,01-3,93 (т, 1Н), 3,13 (5, ЗН), 2,16 (9, 9-7,9 Н2г, 1Н), 1,60 (а, 9-8,8 Н?, 1Н), 1,52-1,09 (т, 7Н). Е5БІ-М5 МАНІ для СгвНевМвО: теор. 467,2, факт. 467,3.
Приклад 83.м-(2-аміно-6-(1-Ц6-(метоксифенілметил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)- 4-піримідиніл|бензонітрил
Мео п І" х МОМ
М--ї | см хх -
М мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 79, одержуючи 90 мг жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н'ЯМР (400 МіН7, ОМ5О-ав) б 8,72-8,65 (т, 1Н), 8,60 (ї, 9-2,0 Н7, 1Н), 8,52- 8,45 (т, 1Н), 8,00 (аада, 9У-7,8, 2,7, 1,5 Н2, 1Н), 7,88-7,80 (т, 2Н), 7,75 (19, У-7,9, 2,0 НІ, 1Н), 7,49 (а, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,34 (ай, 9-7,2, 1,8 Н2, 2Н), 7,26 (НК, У-7,4, 1,4 Но, 2Н), 7,23-712 (т, 2Н), 6,91 (в, 250.2 Н), 5,85-5,76 (т, 2Н), 5,32 (й, 9-1,9 Но, 1Н), 3,33-3,31 (т, ЗН). Е5БІ-М5 (М.АНІ" для С2г?7НггМвО: теор. 475,2, факт. 475,3.
Приклад 84.м-16-11-(16-(А)-1-метоксиетил)|-2-пірідилуметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл|-2-аміно-4- піримідиніл)бензонітрил по КисСко- цимоп 3- не: І - п п Х я лотва ЛЯТЬ ОРЕМІ но. 4. 2. -отве - МК, мео., Д пен. ОТВВ ї М т вСМАчССЬН - Ї МО 21 Меї,кімн. темп. ї їч т
Ме СНесСікімн.отемп. Ме Стадія 2 Ме ! стадія 1 ! ил по
Ме Х и М -- СОЯ, Мед Ї А он пн ВК отр свв 0Тр ТНЕ
Ме зас Ме п'є
Стадія 4 Стадія З
Мне цем
А Ж ж єм Ме о пбе
ЕТО її ТТ ' яд и мом но ий З-А-ї І Ні що - и Мови о и СМ сивОг5НЬй, 7 ем і А
Ма-аскорбат М чи
Стадія 5
Стадія 1. У триетиламін (13,6 мл) при 0 "С краплями додавали мурашину кислоту (8,0 мл).
Суміш дегазували, а потім додавали кетон (2,68 г, 10,0 ммоль), КиСІ(п-цимол)-(А, В)-Т5-ОРЕМІ (129 мг, 0,200 ммоль) і СНеосСі» (2,6 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 14 годин, гасили насиченим водяним розчином МанНсСОз, розбавляли ЕОАс (200 мл), промивали насиченим розчином Масі і сушили над Маг25О54. Неочищений продукт очищали методом хроматографії на силікагелі (від 0 до 595 МеоН в СНеосСіг), одержуючи необхідний продукт у вигляді коричневого масла (896 мг; 33 б).
Стадія 2. У розчин продукту стадії 2 (1,14 г, 4,26 ммоль) в ТНЕ (21 мл) при 0 "С додавали
Ман (204 мг, 5,11 ммоль, 60 95 у маслі) у вигляді однієї порції. Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 15 хв., охолоджували до 0 "С і краплями додавали метилйиодид (265 мкл, 4,26 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин і випаровували на силікагелі. Неочищений продукт очищали методом хроматографії на силікагелі (від О до 30 95
ЕОАс у гексані), одержуючи необхідний продукт у вигляді безбарвного масла (803 мг; 67 Об).
Стадії 3-4. Азид синтезували у такий же спосіб, як у прикладі 79, одержуючи продукт у вигляді безбарвного масла (373 мг, 68 95 за 2 стадії).
Стадія 5. Синтезували продукт у такий же спосіб, як у прикладі 1, стадія 6: білувата тверда речовина (97 мг, 79 95). Сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 1, стадія 6."Н-ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б 8,76 (5, 1Н), 8,62-8,56 (т, 1Н), 8,52-8,43 (т, 1Н), 8,04-7,97 (т, 1Н), 7,90- 7,82 (т, 2Н), 7,75 (І, 9-7,68 Но, 1Н), 7,39 (а, 9-82. Н2, 1Н), 7,18 (а, 9-6,7 НІ, 1Н), 5,85 (5, 2Н), 4,34 (а, 9-6,5 Н7, 1Н), 3,19 (5, ЗН), 1,32 (а, 9-6,5 Н7, ЗН). Е5І-М5 МАНІ для СггНаїМвО: теор. 413,2, факт. 413,3.
Приклад 85. 3-16-11-36-КА)-1-метоксиетил|-2-пірідилуметил)-1 Н-1 2,3-триазол-4-іл|-4- піримідиніл)-2-іл-4-піримідиніл|-2-фторбензонітрил
Мео п Ї"
У
ЕЕ У
ММ
Сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 84, з відповідного алкіну. "Н'ЯМР (400
МН2, ЮОМ50-ав) б 8,74 (5, 1Н), 8,35-8,26 (т, 1Н), 8,14-8,05 (т, 1Н), 7,91-7,82 (т, 1Н), 7,68-7,62 (т, 1Н), 7,62-7,53 (т, 1Н), 7,39 (а, 9-7,6 НІ, 1Н), 7,18 (а, 9-7,0 На, 1Н), 5,84 (5, 2Н), 4,39-4,30 (т, 1Н), 3,19 (в, ЗН), 1,32 (а, 9-6,6 Н7, ЗН). Е5І-М5 (МАНІ для Сг2НговгМвО: теор. 431,2 факт. 431,3.
Зо Приклад 86. м-/6-(11-(16-(5)-1-метоксиетил|-2-пірідил)уметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл|-2-аміно-4- піримідиніл)бензонітрил лу . . ит, и
З КисСкКо- цимол )- о зе по о. 2 отв ЦеВТУОРЕМІ но... А отвв ЛАМЕмео. «М отв
Кг ЕБМНСОьН ОМ 21Мейкімн.темп. 10
Ме СнесСікімн. темп. Ме Стадія 2 Ме і
Стадія 1 !
Ме ЗЕ сих сть Мао хуя ен ТНЕ
Ме заго Ме ото
Стадія 4 Стадія З
МН» ях т " с МО п пра са пощи К и А - т я а МОм
Мт Ме мМ-ї А А ди Ко кст те ід ук щем сивОиЗНьО, М ем Ї я
Ма-аскорбат М -к
Стадія 5
Синтез. Азид синтезували у такий же спосіб, як у прикладі 84, тільки в якості каталізатора на стадії 2 використовували КиСі(п-цимол)-((5, 5)- Т5-ОРЕМІ.
Стадія 6. Продукт синтезували у такий же спосіб, як у прикладі 1, стадія 6: білувата тверда речовина (96 мг, 78 95). "Н'ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) 5 8,78 (5, 1Н), 8,6з-8,57 (т, 1Н), 8,53-8,44 (т, 1Н), 8,04-7,99 (т, 1Н), 7,92-7,82 (т, 2Н), 7,680-7,73 (т, 1Н), 7,39 (а, 9-8,2 НІ, 1Н), 7,19 (а, 9-7,9
На, 1Н), 5,85 (в, 2Н), 4,38-4,30 (т, 1Н), 3,19 (в, ЗН), 1,932 (а, 9-6,5 Но, ЗН). ЕБІ-М5 М.АНІ" для
Сг2Наї М8О: теор. 413,2, факт. 413,3.
Приклад 87. 3-16-(1-(16-(5)-1-метоксиетил|-2-пірідил)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл|-4- піримідиніл)-2-аміно-4-піримідиніл|-2-фторбензонітрил
Мео пт І"
ФО й ММ Е
Ме М І М кЕ й 4
М
МАМ
Сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 86, з відповідного алкіну. "Н'ЯМР (400
МН2, ОМ50-ав) б 8,76 (5, 1Н), 8,31 (4, 9У-7,8, 1,8 Н7, 1Н), 8,1з-5,06 (т, 1Н), 7,87 (Її, У-7,8 НІ, 1Н), 7,65 (а, 9-24 Н?, 1Н), 7,58 (І, У-7,8 Но, 1Н), 7,40 (а, 9У-7,8 Н2, 1Н), 7,19 (а, 90-7,3 Н2, 1Н), 5,85 (5, 15. 2Н), 4,35 (а, У-6,5 Не, 1Н), 3,19 (в, ЗН), 1,32 (ад, 9-6,5 Н2, ЗН). ЕБІ-М5 (МАНІ для СггНагог МвО: теор. 431,2 факт. 431,2.
Приклад 88. м-(2-аміно-6-(1-11-(І6-«(«метоксиметил)-2-пірідил|еєтил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл|бензонітрил я я 1. Мемовг. ТНЕ у С т Мама, ОМ 2 я г Сх их 2. ось Но Ме
Стадія ! Стадія 2
Її м МА я у. пох см о ее є сс | т й вм м мео. ЛЬ. М те м НЯ ДМ тт тр
М ї ре сивою Ме
Ме щем ке Ма-аскорбат
Сладія З
Стадія 1. Розчин альдегіду (756 мг, 5,0 ммоль) в ТНЕ (10 мл) охолоджували до -78 76.
Краплями додавали МемовВг (ЗМ в Еб2О, 2 мл, 1,2 екв.). Отриману суміш повільно доводили до 0 С протягом 2 годин, а потім гасили насиченим розчином МНАСІ. Після звичайної обробки (НгО/ЕТОАс) органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували й випаровували насухо. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (Нех/ЕІОАс від 90:10 до 60:40), одержуючи відповідний спирт (635 мг, 76 9Убв).
Отриманий на стадії 1 спирт (600 мг, 3,6 ммоль) розчиняли в СНесі2 (4 мл) і додавали 5ОСІ2 (525 мкл, 2 екв., 7,4 ммоль). Отриманий розчин перемішували до повної конверсії вихідного спирту, після чого суміш випаровували насухо. Отриманий залишок використовували без подальшого очищення.
Стадія 2. Отриманий на стадії 1 неочищений матеріал розчиняли в ОМЕ (7 мл) і додавали азид натрію (325 мг, 5 ммоль). Отриману суміш перемішували при 80 "С протягом 8 год., а потім охолоджували до кімнатної температури. Неочищений матеріал розділяли між водою й дихлорметаном. Органічний шар випаровували насухо, а залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (Нех/Е(ОАс 90:10), одержуючи необхідний азид (580 мг, 84 95 за 2 стадії).
Стадія 3. Синтезували зазначену сполуку в такий же спосіб, як на стадії 6 із прикладу 1, використовуючи похідне азиду й м-(2-аміно-6-етиніл4-піримідиніл)бензонітрил (із прикладу 4). "Н'ЯМР (400 МН2, хлороформ-са) б 8,47-8,43 (т, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 8,30 (аада, 9-8,0, 1,8, 1,2 Не2, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,75 (аада, 9-7,7, 1,7, 1,2 Но, 1Н), 7,69 (ад, 9У-7,8, 7,8 НІ, 1Н), 7,60 (аа, 9-7,8, 7,8
На, ТТН), 7,39 (а, 9-7,8 Н2, 1), 7,12 (9, 9-7,8 Н2, 1Н), 5,18 (5, 2Н), 4,59 (в, 2Н), 3,49 (5, ЗН), 2,03 (а, 9-72 Н2, ЗН). М5 (МАНІ для СггНгоМвО: теор. 413,2, факт. 413,3.
Приклад 89.м-(6-11-(6-(5)- тетрагідрофур-3-ілокси|метил)-2-пірідил)метилі|д|-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)-2-аміно-4-піримідиніл)бензонітрил дит и й пт ди» ще х- ії мам», ОМВО М
С и ння во дик и ди ня тив дитин и Ма ща манотнєЕ, 0 1 М кімн. теми. о) М отббдокло 0-7 Стадія 2 -3 !
Стадія 1
МН ат ту : їз МН» МОЯ : я хи Х ит схо М й мм ше і г
Моди ОМ ий
К . Ме ; Оу пф
М с-м ТЕ З сивОог Зно,
М я Ма-аскорбат ов Стадія З
Стадія 1. У розчин 3-(5)-гідрокситетрагідрофурану (440 мг, 5 ммоль) у безводному ТНЕ (20 мл) з перемішуванням при 0 "С додавали Ман (60 95, 400 мг, 10 ммоль) у вигляді 5 порцій.
Перемішували при тій же температурі протягом 30 хв. Отримали суспензію сірого кольору, і в цю реакційну суміш додавали 2,6-біс(хлорметил)піридин гідрохлорид (1,06 г, 5 ммоль) у вигляді
Зо однієї порції при 0 "С. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі.
Охолоджували до 0 "С, гасили насиченим водяним розчином МНеСІ, розбавляли МТВЕ (10 мл), розділяли шари, водний шар екстрагували МТВЕ, а органічні шари поєднували, сушили (Маг25О04), фільтрували й випаровували на роторному випарнику. Маслянистий залишок розчиняли в дихлорметані й очищали на флеш-стовпчику (ІЗСО, стовпчик на 40 г, 5-60 Фо етилацетат у гексані), одержуючи чисту сполуку у вигляді безбарвної рідини (480 мг, 42 95).
Стадія 2. Отриманий вище продукт (480 мг, 2,1 ммоль) розчиняли в безводному ОМ5О (2 мл), додавали МакМіз (164 мг, 2,53 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. ЇСМ5 показала завершення реакції, і її розбавляли водою (15 мл), екстрагували МТВЕ (3х15 мл), сушили (Ма»5О4), фільтрували й випаровували на роторному випарнику.
Маслянистий залишок висушували при сильному вакуумі, одержуючи продукт (455 мг, 92 Об).
Стадія 3. Зазначену сполуку одержували аналогічно прикладу 1, стадія 6, з отриманого вище азиду й відповідного алкіну. "Н'ЯМР (400 МН, ОМ5О-ав) 5 8,72 (а, 9-1,1 Нл, 1Н), 8,60 (ї, 9-1,5 Н2, 1Н), 8,48 (ада, 9-8,0, 1,9, 1,2 НІ, 1Н), 8,01 (аї, 9-7,7, 1,3 Н7, 1Н), 7,687 (, У-7,7 Н2, 1Н), 7,83 (9, 9-0,68 НІ, 1Н), 7,75 (І, У-7,9 Нл, 1), 7,41 (аа, 2-7,8, 1,0 Не, 1Н), 7,25 (а, 9-7,3 Н2, 1Н),
6,99 (5, 2Н), 5,84 (5, 2Н), 4,52 (0, 9У-1,8 Но, 2Н), 4,30-4,21 (т, 1Н), 3,79-3,70 (т, 2Н), 3,70-3,61 (т, 2Н), 1,97-1,92 (т, 2Н). ЕБІ-М5 (МАНІ для СгаНггМаО»: теор. 455,2, факт. 455,3.
Приклад 90. м-(6-11-(6-((А)-тетрагідрофур-3-ілокси|метил)-2-пірідил)уметил|-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)-2-аміно-4-піримідиніл)бензонітрил -
Сх СМ
Со в Мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 89 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400
МНАа, ОМ5О-ав) 5 8,73 (І, 9-1,2 Н2, 1Н), 8,60 (аї, 9У-1,8, 1,0 Н2, 1Н), 8,48 (ада, У-8,0, 1,9, 1,2 Не, 1Н), 8,01 (ак 9У-7,7, 1,4 НІ, 1Н), 7,687 (І, 9-7,8 НІ, 1Н), 7,84 (9, 9-1,1 НІ, 1Н), 7,76 (І, У-7,9 Не, 1Н), 7,А1 (да, 2О-7,8, 0,9 НІ, 1Н), 7,25 (а, 9-7,7 НІ, 1Н), 7,04 (5, 2Н), 5,84 (5, 2Н), 4,53 (0, 9-1,8 Но, 2Н), 10. 4,31-4,19 (т, 1Н), 3,83-3,58 (т, 4Н), 1,97-1,92 (т, 2Н). ЕБІ-М5 МАНІ" для СгаНггМевО»: теор. 455,2, факт. 455,3.
Приклад 91.м-(2-аміно-6-(1-(16-(2-метоксиетоксі)метил|-2-пірідилуметил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- іл|---піримідиніл)убензонітрил о Мне
СИ ХА
М М
ОМе М-- су
М
МЕМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 89 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400
МН2, ОМ5О-ав) б 8,70 (5, 1Н), 8,59 (4, 9У-1,8, 0,6 Н7, 1Н), 8,47 (ааа, 9-8,0, 1,8, 1,2 На, 1Н), 8,00 (ааа, 9У-7,7, 1,7, 1,1 НІ, 1Н), 7,87 (І, 9-7,8 Не, 1Н), 7,682 (5, 1Н), 7,77-7,71 (т, 1Н), 7,43-7,39 (т, 1Н), 7,25-7,21 (т, 1Н), 6,93 (5, 2Н), 5,83 (5, 2Н), 4,54 (5, 2Н), 3,66-3,57 (т, 2Н), 3,52-3,43 (т, 2Н), 3,24 (5, ЗН). ЕБІ-М5 МАНІ" для СгзНаг2МаО»: теор. 443,2, факт. 443,3.
Приклад 92. 3-(2-аміно-6-(1-(16-(2-метоксиетоксі)метил|-2-пірідилуметил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- іл|-4-піримідиніл)-2-анізонітрил о МН» си 7 Х мм ОМе ем
Су
М
МЕМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 89 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400
МНаІ, хлороформч-а) б 8,30 (5, 1Н), 8,01 (аа, 9У-7,9, 1,8 НІ, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,78-7,62 (т, 2Н), 7,48 (а, 9-8,0 НІ, 1Н), 7,35-7,26 (т, 1Н), 7,12 (9, 9-7,7 Но, 1Н), 5,71 (в5, 2Н), 5,12 (5, 2Н), 4,70 (5, 2Н), 3,94 (т, ЗН), 3,77-3,71 (т, 2Н), 3,65-3,59 (т, 2Н), 3,41(5, ЗН). Е5І-М5 МАНІ" для СгаНгаМеОз: теор. 473,2, факт. 473,3.
Приклад 93. 3-(2-аміно-6-11-(б-циклопропіл-2-пірідил)метил|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл)-2-анізонітрил г Що РОСТ, Руя РОЇ ще тТває, ТНЕ г ви м и Ов Тон, ї00-с шк Е цен ТвВ Стадія ? шуми р-яону " ше
Стадія 1 і
ПРРА, ОВО: у сєнІсНьс хх ка що. 7 т ї Ме си Стадія 3. мно я а ше ' хо м мтс ст вин седбивню с М щи
МЕМ дл Ма-вохорвбат
Стадія 4
Стадія 1. У суміш похідного 2-бромпіридину (14 г, 46,4 ммоль), циклопропіл-боронової кислоти (8 г, 93 ммоль), КзРОа4 (34,5 г, 162,4 ммоль) і РСуз (1,3 г, 4,64 ммоль) в 210 мл толуолу/НгО 20:1 додавали Ра(Оас)» (516 мг, 2,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 12 год. в атмосфері М2. Додавали насичений МНАСІ (50 мл) для гасіння реакції й екстрагували водний шар ЕЮАс (2х70 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над Маг50Оа, випаровували й переносили на наступну стадію без подальшого очищення.
Стадія 2. Неочищений ТВ5-ефір з попередньої стадії розчиняли в 100 мл ТНЕ і краплями додавали 46,4 мл 1М ТВАЕ в ТНЕ. Через 15 хв. додавали 50 мл насиченого МНАСІ для гасіння реакції й екстрагували водний шар ЕЮАс (2х70 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над
Маг50О», випаровували й очищали методом хроматографії на силікагелі, одержуючи необхідний спирт (6,3 г, 91 95 за 2 стадії).
Стадія 3. Синтезували азид у такий же спосіб, як на стадії 5 у прикладі 1: безбарвне масло (6,2 г, 85 9).
Стадія 4. Синтезували зазначену сполуку в такий же спосіб, як на стадії 6 у прикладі 1. "Н-
ЯМР (400 МН, ЮОМ50-ав) б 8,62 (5, 1Н), 8,04 (а, 9-7,9 Н7, 1Н), 7,93 (а, 9-7,5 Н7, 1Н), 7,66 (да, 9-77, 7,7 НІ, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,42 (аа, 9-7,5, 7,5 Но, 1Н), 7,22 (а, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,02 (а, 9-7,6
НІ, 1Н), 5,73 (5, 2Н), 3,83 (5, ЗН), 2,09-2,02 (т, 1Н), 0,93-0,88 (т, 2Н), 0,82-0,78 (т, 2Н). Е5І-М5
ІМ-ААНГІ для СгзНгоМвеО: теор. 425,2, факт. 425,3.
Приклад 94. м-(2-аміно-6-11-(б-циклопропіл-2-пірідил)метилі/|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл)бензонітрил х МОМ
М-ї що, етсу"
М
МАМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 93 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400
МН, хлороформ-а) б 8,49-8,39 (т, 1Н), 8,35-8,23 (т, 2Н), 7,93-7,81 (т, 1Н), 7,80-7,68 (т, 1Н), 7,63-7,45 (т, 2Н), 7,14-7,03 (т, 1Н), 7,02-6,89 (т, 1Н), 5,63 (5, 2Н), 5,25 (5, 2Н), 2,08-1,95 (т, 1Н), 1,05-0,92 (т, 4Н). І С-М5: час утримання 3,15 хв., метод А; Е5БІ-М5 МАНІ для Сг2НіоМве: теор. 395,2, факт. 395,3.
Приклад 95. 3-(2-аміно-6-11-(б-циклопропіл-2-пірідил)метил|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл)- 2-фторбензонітрил
М МОМ Е
М-ї що тс
М,
Мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 93 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400
МНЯІ, хлороформ-а) б 8,38-8,18 (т, 2Н), 7,91-7,82 (т, 1Н), 7,76-7,64 (т, 1Н), 7,57-7,46 (т, 1Н), 7,42-7,31 (т, 1Н), 7,14-7,04 (т, 1Н), 7,00-6,91 (т, 1Н), 5,62 (5, 2Н), 5,29 (5, 2Н), 2,09-1,95 (т, 1Н), 1,07-0,89 (т, 4Н). І С-М5: час утримання 3,15 хв., метод А; ЕБІ-М5 МАНІ" для Сг2НівЕМв: теор. 413,2, факт. 413,3.
Приклад 96. 4-11-К(6-циклопропіл-2-пірідилуметил!|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-6-(2,3- дифторфеніл)- 2-піримідиніламін
Х МОМ Е щі 7 .
М Ше»
МАМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 93 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400
МН, хлороформ-а) б 8,29 (5, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,78-7,69 (т, 1Н), 7,52 (аа, 9-7,8, 7,8 НІ, 1), 7,32-7,13 (т, 2Н), 7,09 (а, 9-7,8 Н2, 1Н), 6,95 (а, 9У-7,6 Н2, 1Н), 5,62 (5, 2Н), 5,19 (рів, 2Н), 2,08- 1,98 (т, 1Н), 1,05-0,94 (т, 4Н). М5 (МАНІ для Сі Н/І7Р2М;: теор. 406,2, факт. 406,3.
Приклад 97. 4-1-((б-циклопропіл-2-пірідил)метил/|-1 Н-1,2,3-триазол-4-6-(м-фторфеніл)-2- піримідиніламін
Х ММ м-ї хи Е
М хе
Мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 93 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400
МН, СОзОа-а») 8,60 (в, 1 Н), 7,93 (0, У-8,0 Нл, 1 Н), 7,89 (й, 9-12 Н7, 1 Н), 7,77 (5, 1 Н), 7,64 (ї, 9-8 Н2, 1 Н), 7,52 (а, 9-8 Не, 1 Н), 7,25 (І, 5-8 Но, 1 Н), 7,17 (9, 9-4 Н7, 1 Н), 7,09 (а, 9-8,0 Не, 1
Н), 5,72 (5, 1Н), 2,09-2,02 (т, 1 Н), 0,98-0,91 (т, 4 Н). ЕБІ-М5 ІМ-АНІ для СагїіНівЕМ;: теор. 388,4, факт. 388,3.
Приклад 98. 3-(2-аміно-6-11-(6-ізопропіл-2-пірідилуметил|-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл)-2-анізонітрил ме" "Вірі .
С РЕЕР вах Ї р. РЮ,, З атм. Н. доти и ий СТВО в озомкаюої ЕЮН
Діоксан, ев" 0 Ме стадія 2
Стадія 1 хх ле т
ПЕРА, ОВО ї ї ме А ; ре Ма сохне фе. Ж дн МВ «А оте
Ме РеСна, ба Ме Стадія З Ме
Стадія 4
Мне нен те ши -к диня вий кн 7 я Ме, их А дн ма х й М'"М о ОоМе сивоевню 7 мк лиц Ко по СМ
Ма-аскорбат Б Я й | рі
Стадія 5 7 --
Стадія 1. Розчин 2-бром-6-(Їдиметил(2-метил-2-пропаніл)сілил|оксі)метил)піридину(2,8 г, 9,2 ммоль, 1,0 екв.) і пинаколового ефіру ізопропенілборонової кислоти (2,3 г, 13,9 ммоль, 1,5 екв.) у диоксані (37 мл, 0,25 М) і 2,0 М водному МагСО:з (14 мл, 3,0 екв.) продували Ме протягом 10 хв. Після цього додавали Ра(РРиз)« (717 мг, 0,46 ммоль, 0,05 екв.) і нагрівали реакційну суміш до 95 "С протягом 18 год. Після цього реакційну суміш розбавляли СНеоСі2 (100 мл), переносили в ділильну лійку й промивали Н2гО (100 мл). Органічну фазу збирали, а водну фазу екстрагували СНеСі» (2х100 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Мозо»х і випаровували у вакуумі. Отримане масло очищали методом колоночної хроматографії
(ЕАс:гексан від 0:1 до 1:9), одержуючи зазначену сполуку (2,2 г, вихід 90 95) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 2. Розчин ізопропенілпіридина зі стадії 1 (2,2 г, 8,4 ммоль, 1,0 екв.) в етанолі (20 мл, 0,5 М) з оцтовою кислотою (0,1 мл) продували М»е протягом 5 хв., а потім додавали РіО» (117 мг, 0,52 ммоль, 0,05 екв.). Суспензію продували Н»е з балону протягом 10 хв., а потім перемішували реакційну суміш в атмосфері Но (балон) протягом 20 год. Після цього реакційну суміш фільтрували через цілит, осад на фільтрі промивали метанолом (2х10 мл), а фільтрат випаровували у вакуумі. Отримане масло використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3. Проміжний продукт із попередньої стадії вносили в 1,0 М ТВАЕ в ТНЕ (20 мл, 2,0 екв.) і перемішувався розчин за кімнатної температури протягом 45 хв. Потім реакційну суміш наносили прямо на 51О: і очищали методом колоночної хроматографії (МеОН:СНесі» від 071 до 1:9), одержуючи (6-ізопропіл-2-пірідил)метанол (1,1 г, вихід 87 95) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 4. У розчин (б-ізопропіл-2-пірідил)метанолу (1,1 г, 7,0 ммоль, 1,0 екв.) у толуолі (14 мл, 0,5 М) додавали дифенілфосфорилазид (1,8 мл, 8,4 ммоль, 1,2 екв.), а потім 1,8- диазабіцикло!ї5.4.0|Ї ундец-7-ен (1,3 мл, 8,4 ммоль, 1,2 екв.). Отриману суміш нагрівали до 60 С протягом 1,5 год. Потім реакційну суміш наносили прямо на 5іО»: і очищали методом колоночної хроматографії (ЕОАс:гексан від 0:1 до 1:19), одержуючи 2-(азидометил)-6-ізопропілпіридин (890 мг, вихід 72 95) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 5. Синтезували зазначену сполуку в такий же спосіб, як на стадії 6 із прикладу 1. "Н-
ЯМР (400 МН, ОМ50-а6) 6 8,71 (5, 1Н), 8,05 (а, 9У-7,8 Н7, 1Н) 7,94 (а, 9-7,7 Нл, 1Н), 7,80-7,75 (т, 1 Н), 7,63 (5, 1Н), 7,43 (аа, 9-7,7, 7,7 Н7, 1Н), 7,29 (а, 9-7,9 Нл, 1Н), 7,09 (а, 9-7,6 На, 1), 5,81 (5, 2Н), 3,03-2,96 (т, 1Н), 1,19 (а, 9У-6,9 Н7, 6Н). Е5БІ-М5 (МАНІ: для СгзНггМвО: теор. 427 2, факт. 427,3.
Приклад 99. м-(2-аміно-6-11-((6-ізопропіл-2-пірідил)метил/|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл)бензонітрил нуту що ММ
Ме М су
М
МЕМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 98 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400
МН?2, СОзОб0) б 8,82 (5, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 8,45 (й, 9-8,1 Н7, 1Н), 7,94-7,86 (т, перекриваються,
Зо ЗН), 7,74 (аа, У-8,0, 8,0 НІ, 1Н), 7,39 (а, 9-8,0 Но, 1Н), 7,28, 9У-8,0 На, 1Н), 5,86 (5, 2Н), 3,10 (вері, 7,0 Но, 1Н), 1,29 (а, 9-7,0 Но, 6Н). Е5І-М5 (МАНІ для СггНгоМе: теор. 397,2, факт. 397,3.
Приклад 100. б-(м-фторфеніл)-4-71-(6-ізопропіл-2-пірідил)метил|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2- піримідиніламін нуту
А ММ
Ме м су
М
Мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 98 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400
МН, СОз00-а») 8,65 (5, 1Н), 7,94 (а, 9-8,0 Н7, 1Н), 7,89 (а, У-8,0 НІ, 1Н), 7,73-7,78 (т, ЗН), 7,53 (а, 9-8 НІ, 1Н), 7,27 (а, 9-8 НІ, 1Н), 7,16 (а, 9-4 НІ, 1Н), 7,20 (аї, 9-8, 4 НІ, 1Н), 71 (а, 9-8,0 Не, 1Н), 5,79 (5, 2Н), 3,04-3,07 (т, 1Н), 1,28 (0, 9-4 Н7, 6Н). ЕБІ-М5 (МАНІ для СгіНгоЕМ;: теор. 390,4, факт. 390,3.
Приклад 101. 3-(2-аміно-6-11-(6-ізопропіл-2-пірідилуметил|-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл)-2-фторбензонітрил (и що М'ЯМ є
Ме м те
М
Мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 98 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400
МНАа, ацетон-ав) б 8,59 (а, У-0,8 Н2І, 1Н), 8,45-8,36 (т, 1Н), 7,98 (адаа, 9-7,7, 6,0, 1,8, 0,8 Не, 1Н),
7,85 (ад, у-2,7, 0,8 НІ, 1), 7,74 (а, 9О-7,8, 0,7 Но, 1Н), 7,58 (І, 9У-7,8 Не, 1Н), 7,25 (9, 9-7,8 Н2г, 1Н), 7,15 (а9, 92-7,6, 0,9 Н7, 1Н), 6,30 (5, 2Н), 5,80 (5, 2Н), 3,03 (пері, 9У-6,8 Н2, 1Н), 1,24 (аа, 9У-6,9, 0,8 Н7, 6Н). Е5І-М5 (МАНІ: для Сг2НіоЕМе: теор. 415,2, факт. 415,3.
Приклад 102. 6-(2,3-дифторфеніл)-4-11-|(6-ізопропіл-2-пірідил)метилі|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)- 2-піримідиніламін
МН
"а А -
Ме х Й М М Е
М су -Дх
М,
Мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 98 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400
МНАа, ацетон-ав) б 8,72 (5, 1Н), 7,89-7,87 (в, 2Н), 7,79 (І, У-7,9 Но, 1Н), 7,51 (а, 9-8,6 Не, 1Н), 7,39- 7,34 (т, 1Н), 7,29 (й, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,21 (9, 9-7,7 Нл, 1Н), 5,85 (5, 2Н), 3,07 (р, 9-7,2 Н2, 1Н), 1,25 (аа, 9-6,9, 1,2 Н7, 6Н). ЕБІ-М5 (М-АНЕГ для СгіНіоР»М?: теор. 408,2, факт. 408,3.
Приклад 103. 6-(2-аміно-6-11-((6-ізопропіл-2-пірідил)метил/|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл)-2-толуонітрил
МН
Ме 2 х мем Ме
Ме Й
М тс схе
М,
МАМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 98 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400
МНА, ацетон-ав) б 8,58 (5, 1Н), 7,86-7,70 (т, ЗН), 7,53 (19, 9У-7,8, 0,7 Нл, 1Н), 7,44 (а, 9-0,9 Не, 1Н), 7,26 (й, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,15 (9, 9-7,7 Но, 1Н), 6,22 (5, 2Н), 5,80 (в, 2Н), 3,04 (р, 9-6,9 Н2, 1Н), 1,25 (ад, 2-6,9, 0,9 Н2?, 6Н). ЕБІ-М5 (М.-НІ" для СгзНггМв: теор. 411,2,факт.411,3.
Приклад 104. 3-(2-аміно-6-11-(6-ізопропіл-2-пірідилуметил|-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл)-2-етоксибензонітрил
МН
Ме 2
Х мем ог
Ме Й
М те
Не»
М, мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 98 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400
МНАа, ацетон-ав) 5 8,72 (а, 9-1,7 Нл, 1Н), 8,25-8,18 (т, 1Н), 8,05 (й, 9-1,8 Н2, 1Н), 7,89 (аа, 9У-7,7, 2,0 Н2, 1Н), 7,82-7,73 (т, 1Н), 7,47 (19, 9-7,7, 1,8 Н2, 1Н), 7,28 (9, 9-7,8 НІ, 1Н), 7,22 (й, 9-7,9 Н2, 1Н), 5,84 (а, 9-1,7 Но, ЗН), 4,16 (д, 9У-8,0 Не, 2Н), 3,05 (р, 9-6,6 Н7, 1Н), 1,38 (Ід, 9У-7,0, 1,68 Н2,
АН), 1,25 (ад, У-6,9, 1,9 Но, 6Н). ЕБІ-М5 |М.--НІ" для СгаНгаМвО: теор. 441,2, факт.441,3.
Приклад 105. м-(2-аміно-6-(1-Ц6-(трет-бутил)-2-пірідил|метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл|бензонітрил сх г -- ВМС СМ ме. М отв п п от-78'Єдо кт. Ме
Стадія З т ; с .
М | м ОРРА, ОВО | ТВАК, ТНЕ е - з т Ме - Он г
Ме М Ссньсь, 40 с ра М ос ши Ме
Ме Стадія З Ме Стадія 2 « чо ;
Ї | СМ Ме т Ї" де о - дх го ме-3-4. чем сх шо х
М
СивО БНО, Ма-аскорбат Мем 2
Стадія 4
Стадія 1. У суспензію СиИСМ (2,24 г, 25,0 ммоль) в ТНЕ (50 мл) при -78 "С додавали І-ВИМОСІ (50,0 мл, 50,0 ммоль, 1М у ТНЕ). Суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хв. Краплями додавали похідне бромпіридину (1,51 г, 5,00 ммоль) і перемішували суміш при -78 "С протягом
Б 2 год. Суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 14 год. і додавали МНз (50 мл, 25 95 у воді), а потім 50 мл етилацетату. Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. і фільтрували для видалення твердих часток. Органічну фазу сушили насиченим розчином масі і Мд50»х і пропускали через шар силікагелю, проводячи елюювання етилацетатом. Органічну фазу випаровували, одержуючи необхідний продукт у вигляді жовтого масла, яке використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадії 2-3. Азид синтезували у такий же спосіб, як у прикладі 79: безбарвне масло (253 мг, 27 9о за З стадії).
Стадія 4. Синтезували продукт у такий же спосіб, як у прикладі 1, стадія 6: жовта тверда речовина (86 мг, 70 95). "Н ЯМР-(400 МН2, ОМ50-ав) б 8,90 (5, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 8,50 (а, 9-8,7 Н2, 1Н), 8,05 (а, 9-7,7 Не, 1Н), 7,95 (в, 1Н), 7,84-7,73 (т, 2Н), 7,53-7,33 (т, 1Н), 7,14 (аа, 9-7,7, 0,9
На, 1Н), 5,88 (5, 2Н), 1,25 (в, 9Н). ЕБІ-М5 |М-АНІ" для СгзНозМе: теор. 411,2,факт.411,3.
Приклад 106. 6-(3З-хлор-2-метоксифеніл)-4-(1-Ц6-(трет-бутил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)-2-піримідиніламін ни
Ме77-К г ММ 0 ОМе
Ме М І с -дй СІ
М
МЕМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 105 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МНа, СОСіз) б 8,35 (й, 9-23 Но, 1Н), 7,92 (а, 9-2,3 ІН7, 1Н), 7,66 (ад, У-7,8, 1,9 Нл, 1Н), 7,62- 7,55 (т, 1Н), 7,49-7,42 (т, 1Н), 7,31-7,24 (т, 1Н), 7,19-7,11 (т, 1Н), 7,01 (а, 9У-7,6 Не, 1Н), 5,68 (5, 2Н), 5,23 (5, 2Н), 3,75 (в, 2Н), 1,34 (5, 9Н). Е5І-М5 МАНІ" для СгзНгаСІМ?О: теор. 450,2, факт. 450,3.
Приклад 107. 6-(3-фтор-2-метоксифеніл)-4-(1-Ц6-(трет-бутил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)-2-піримідиніламін
Ме7Х МОЗМ о ОМе
Ме м с Хдй Е
М
Ме
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 105 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б 8,65 (5, 1Н), 7,79-7,71 (т, 1Н), 7,65-7,57 (т, 2Н), 7,45-7,36 (т, 2Н), 7,28- 7,19 (т, 1Н), 7,07 (а, У-7,4 ІН7, 1Н), 6,80 (5, 2Н), 5,80 (5, 2Н), 3,85 (в, ЗН), 1,26 (5, 9Н). Е5БІ-М5
ІМ-ААНЕІ для СгзНа5ЕМ?7О: теор. 434,2, факт. 434 4.
Приклад 108. 3-(2-аміно-6-(1-Ц6-(трет-бутил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл|-2-анізонітрил
Ме М ММ о оМе
Ме м с -й СМ
М
Мам
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 105 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б 8,76 (5, 1Н), 8,07 (да, 9У-7,9, 1,7 Н7, 1Н), 7,99-7,95 (т, 1Н), 7,77 (І, 9-78
На, тн), 7,66 (5, 1Н), 7,46 (І, 9-7,8 Не, 1Н), 7,40 (а, 9-7,9 Н7, 1Н), 7,11 (а, 2-8,5 Н2, 1Н), 5,83 (5, 2Н), 3,86 (5, ЗН), 1,26 (з, 9Н). Е5І-М5 |М.-АНІ" для СгаНаг5МвО: теор. 441,2, факт.441,3.
Приклад 109. 3-(2-аміно-6-(1-Ц6-(трет-бутил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл|- 2-фторбензонітрил
Ме М М'ЗМ
Ме м с -й СМ
М
Мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 105 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) 6 8,75 (5, 1Н), 8,31 (Ід, У-7,8, 1,8 Но, 1Н), 8,13-8,07 (т, 1Н), 7,77 (І, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,66 (9, 9-2,4 Н7, 1), 7,58 (ї, У-7,8 Нл, 1Н), 7,40 (а, 9-71 Нл, 1Н), 7,11 (а, 9-7,7 Н?І, 1Н), 5,84 (5, 2Н), 1,25 (5, 9Н). Е5І-М5 (МАНІ: для СгзНогЕМв: теор. 429,2, факт. 429,3.
Приклад 110. 6-(2,3-дифторфеніл)-4-(1-16-(трет-бутил)-2-пірідил|метил)-1Н-1,2,3-триазол-4- іл)-2-піримідиніламін ни
Ме Ми М'ЯМ ЕЕ
Ме М - І - Е
М
МАМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 105 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МНа, СОСІ») 6 8,38 (5, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,77-7,70 (т, 1Н), 7,60 (аа, У-8,0, 8,0 Н?, 1Н), 7,29 (а, 9-8,0 НІ, 1Н), 7,28-7,13 (т, 2Н), 7,02 (а, 9-7,8 НІ, 1Н), 5,69 (5, 2Н), 5,17 (рів, 2Н), 1,95 (5, 9Н).
М5 ІМАНЕ для СггНаї Б2М?7: теор. 422,2, факт. 422,3.
Приклад 111. 6-(2-аміно-6-(1-1(6-(трет-бутил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл|-2-толуонітрил ни
Ме М МОЗМ Ме
Ме м шу Хдй СМ
М
Ма
Зо Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 105 з відповідного азиду й алкіну, одержуючи 73 мг жовтувато-коричневої твердої речовини. "ННЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) 8,70 (5, 1Н), 7,90 (а, 9-77, 1,3 Н7, 1), 7,75 (й, 2-7,8, 1,2 Н2, 2Н), 7,52 (Ї, 9-7,7 НІ, 1Н), 7,46-7,33 (т, 1Н), 7,28 (й, 9-1,2 НІ, 1Н), 7,07 (а, 9-7,6 НІ, 1Н), 6,90 (5, 2Н), 5,81 (5, 2Н), 2,55 (а, 9-11 Но, ЗН), 1,26 (9, 9У-1,3
На, 9Н). ЕБІ-М5 (МАНІ для СгаНааМев: теор. 425,2, факт. 425,4.
Приклад 112. 6-(м-фторфеніл)-4-(1-б-трет-бутил)2-пірідил|метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2- піримідиніламін
Ме МНь
Ме х ва /
Ме м ши Же Е
М
Мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 105 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МН?2, СОзО0) 8,64 (в, 1Н), 7,89 (а, 9У-8,0 Но, 1Н), 7,84 (а, 9У-8,0 Н7, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,67 (ї, 9-8 На, 1Н), 7,47 (ад, 9-8 На, 1Н), 7,34 (0, 9-8 Н7, 1), 7,20 (1, 9-8, 4 На, 1Н), 7,1 (а, 9У-8,0 Не, 1Н), 5,75 (5, 2Н), 1,28 (з, 9Н). Е5І-М5 |М.-АНІ" для Сг НаггЕМ;: теор. 404,4, факт. 404 4.
Приклад 113. 2-(6-(14-(2-аміно-6-(о-фторфеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-пірідил|-2-метилпропіонітрил
Ме М М'ЗМ
Ме М хо -
М мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 1 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400
МНЯІ, хлороформ-а) б 8,34 (5, 1Н), 8,01 (ада, 9-7,8, 7,8, 1,9 Нл, 1Н), 7,92 (й, 9-22 Нл, 1Н), 7,74 (а9, У-7,8, 7,8 Н7, 1Н), 7,55 (а, 9-7,8 Не, 1Н), 7,48-7,42 (т, 1Н), 7,31-7,22 (т, 1Н), 7,22-7,14 (т, 2Н), 5,74 (в, 2Н), 5,30 (в, 2Н), 5,14 (рів, 2Н), 1,74 (5, 6Н). М5 МАНІ" для Сг2НІ7ЕМе: теор. 415,2, факт. 415,2.
Приклад 114. 5-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-3-Ц6-(трет-бутил)-2-пірідил|метил)-
ЗН-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота
МН. дон МН» нен РаСІРРНІ)», Си та : зр; ' е сі Ма слот см «о , шия пом ЛОВ Є
Т ЕВБМ/ЮМЕ то ще Ще а і то як
Стадія 1 вн Ме. діяв
Ме
Ме
Стадія 2
Ме од це Ме ие оН ї- ме3- А х Є с "Моз, СНоСі: Ме А ї с
З і я Ме п учи : сх СМ Стадія З у -- я й
МЕМ ! шт мем -щ8 хХхснОисСон
Стадія 1. Суміш хлориду (500 мг, 2,17 ммоль) і пропиінола (0,5 мл) в ОМЕ (З мл) і ЕВМ (5 мл) дегазували протягом 5 хв. Додавали Расіг(аррі) (79 мг, 5 мольоОо) ії Си! (41 мг, 10 мольбб) і нагрівали суміш до 75 "С протягом 1 години. Після звичайної обробки з наступним очищенням на силікагелі (гексан/СНесСі» 1:1)У/ЕІОАс від 100:0 до 0:100) одержували необхідний алкін (210 мг, 39 Об).
Стадія 2. Суміш похідного алкіну (70 мг) і похідного азиду (60 мг, 1,1 екв.) нагрівали в толуолі при 120 "С протягом 30 годин. Надлишок розчинника видаляли у вакуумі, а залишок очищали на флеш-стовпчику, одержуючи м-/(2-аміно-6-(5-(гідроксиметил)-1-(Ц6-(трет-бутил)-2-пірідил|метил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-іл|-4-піримідинілібензонітрил. "Н'ЯМР (400 МН, хлороформ-) 5 8,42 (5, 1Н), 8,35-8,25 (т, 1Н), 8,02 (в, 1Н), 7,76 (а, 9-7,8 Н7, 1Н), 7,64-7,53 (т, 2Н), 7,32 (а, 9-7,8 Н7, 1Н), 7,17 (а, 92-7,8 Нл, 1Н), 6,63 (рів, 1Н), 5,73 (5, 2Н), 5,23 (в, 2Н), 5,07 (Бгв, 2Н), 1,24 (5, 9Н). М5
Зо ІМ-АНЕ для СгаНгаМвО: теор. 441,2, факт.441,4.
Стадія 3. Вносили м-(2-аміно-6-(5-(гідроксиметил)-1-((6- (трет-бутил)-2-пірідил|метил)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-іл|-4-піримідиніл)убензонітрил (35 мг, 0,08 ммоль) в СНеСі» (3 мл) і додавали
Мпо» (1,05 г). Отриману суміш перемішували протягом 24 год. за кімнатної температури. Після фільтрування через целіт із наступним очищенням методом хроматографії на силікагелі (СНоСІ/ЕОАс від 90:10 до 20:80) одержували відповідний альдегід (15 мг, 43 95) і кислоту (11 мг, 31 95). "Н'ЯМР (400 МН?, ОМ50-ав) 6 8,71 (5, 1Н), 8,63 (й, 9-7,9 Н2, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 8,02 (а, 9-7,9 Н7, 1Н), 7,84 (ад, У-7,9, 7,9 НІ, 1Н), 7,71 (аа, 9-7,9, 7,9 Н2, 2Н), 7,30 (й, 9-7,9 НІ, 1Н), 7,20 (рів, 2Н), 7,13 (й, 9У-7,9 НІ, 1Н), 6,31 (5, 2Н), 1,18 (5, 9Н). М5 МАНІ" для СгаНггМвО»: теор. 455,2, факт. 455,3.
Приклад 115.м-(2-аміно-6-(1-116-(1-гідроксициклобутил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1 2,3-триазол-4- іл)-4-піримідиніл|бензонітрил
А ех . г о нт, "Сх
Ж оте ли що Її а сно ОРРА ОВО оно. А М в вн 2утВАЕ М . Мо ! с Стадія 2
Стадія 1
Мне ме т» Й. гли см
НО це я ГТ и 7 в . СсивВОг Но, Ма-аскорбат ва те см Ів НоО (21)
ММ | Я Стадія З
Стадія 1. У круглодонную колбу вносили 2,0 г (6,7 ммоль) комерційно доступного похідного 2-бромпіридину. У цю же колбу додавали 13,0 мл безводного ТНЕ і охолоджували до -78 С в атмосфері азоту. У реакційну суміш краплями при -78 "С додавали 2,7 мл пВиг і (2,5 М у ТНЕ) і перемішували протягом 30 хв. Потім додавали циклобутанон (0,58 мл, 7,9 ммоль) у вигляді однієї порції й нагрівали реакційну суміш до кімнатної температури протягом 2 год. (| СМ5 показала утворення необхідного продукту приєднання). Реакційну суміш знову охолоджували до 0 "С ї додавали 6,7 мл ТВАЕ (1М у ТНЕ). Після перемішування реакції протягом 15 хв. при 07 додавали 50,0 мл насиченого водяного розчину МНАСІ для гасіння реакції. Водяний шар екстрагували ЕАс (2х50 мл), сушили над Маг25О:4 і випаровували. Неочищений матеріал очищали методом хроматографії на силікагелі, одержуючи необхідний піридин-діол (570 мг, 48 95 за 2 стадії).
Стадія 2. У розчин диола (570,0 мг, 3,2 ммоль) зі стадії 17 в СНеоСі» (4,0 мл) додавали дифеніл-фосфорилазид (0,8 мл, 3,8 ммоль) і СОВИ (0,6 мл, 3,8 ммоль) за кімнатної температури.
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 год. в атмосфері М». Після видалення СНоСіг залишок знову розчиняли в ЕОАс, а потім промивали НгО (2х25 мл).
Органічний шар сушили над Маг505 і випаровували. Неочищений матеріал очищали методом хроматографії на силікагелі, одержуючи необхідний азид (450 мг, 69 95).
Стадія 3. Зазначену сполуку одержували аналогічно прикладу 1 (стадія 6) з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МН, хлороформ-с) б 8,43 (19, 9У-1,8, 0,6 Н2, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 8,29
Зо (аа, 9-8,0, 1,8, 1,2 Н7, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,81-7,72 (т, 2Н), 7,62-7,54 (т, 2Н), 7,16 (ас, 9у-7,6, 0,9
Не, 1), 5,74 (5, 2Н), 5,37 (5, 2Н), 5,03 (5, 1Н), 2,68-2,38 (т, 4Н), 2,18-2,07 (т, 1Н), 1,93-1,75 (т, 1Н). ЕБІ-М5 МАНІ для СгзНгоМа8О: теор. 425,2, факт. 425,3.
Приклад 116.м-(2-аміно-6-(1-116-(1-гідроксициклопентил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол- 4-іл)-4-піримідиніл|бензонітрил но І"
Х ММ ою су
М мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 115 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МН?2, хлороформ-а) б 8,46 (4, 9-1,7, 0,6 Н7, 1Н), 8,36-8,28 (т, 2Н), 7,91 (5, 1Н), 7,80-7,69 (т, 2Н), 7,61 (ід, 9У-7,8, 0,6 НІ, 1), 7,39 (аа, 9У-8,0, 0,9 Н2, 1), 7,13 (аа, 9-7,6, 0,9 Но, 1Н), 5,76 (5, 2Н), 5,18 (в, 2Н), 4,70 (5, 1Н), 2,10-1,78 (т, 8Н). ЕБІ-М5 МАНІ" для СгаНггМвО: теор. 439,2, факт. 439,3.
Приклад 117. 1-(6-34-(2-аміно-6-(-2,3-дифторфеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-пірідил|циклопентаном х МОМ Е
М-ї І, Е
М Х
МЕМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 115 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МНЯ, хлороформ-а) б 8,30 (5, 1Н), 7,89 (а, 9-21 Но, 1Н), 7,78-7,71 (т, 1Н), 7,71 (аа, У-7,9, 7,9 НІ, 1), 7,37 (а, 9-7,9 НІ, 1Н), 7,30-7,22 (т, 1Н), 7,22-7,14 (т, 1Н), 7,11 (а, У-7,6 Н2, 1Н), 5,74 (5, 2Н), 5,16 (5, 2Н), 2,12-1,79 (т, 8Н). М5 (М.-АНГІ для СгзНаї Б2М70: теор. 450,2, факт. 450,3.
Приклад 118. 3-(2-аміно-6-(1-116-(1-гідроксициклопентил)-2-пірідил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол- 4-іл)-4-піримідиніл|-2-фторбензонітрил
Х МОМ Е с д-
М
Мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 115 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МН, хлороформ-а) б 8,34 (5, 1Н), 8,38-8,22 (т, 1Н), 7,92-7,85 (т, 1Н), 7,81-7,61 (т, 2Н), 7,47-7,34 (т, 2Н), 7,12 (й, 9-7,6 НІ, 1Н), 5,75 (в, 2Н), 5,24 (5, 2Н), 4,63 (рів, 1Н), 2,13-1,61 (т, 8Н).
М5 (МАНЕ для СгаНаїЕМвО: теор. 457,2, факт. 457,4.
Приклад 119. 1-(6-(14-(2-аміно-6-(о-фторфеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-пірідил|циклопентаном х МОМ Е
М-ї І, м
МЕМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 115 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МНЯ, хлороформ-а) б 8,29 (5, 1Н), 8,01 (аа, 9У-7,7, 7,7 Ня, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,71 (аа, 9-74, 7,4 НІ, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,37 (а, 9-7,7 Н7, 1Н), 7,22-7,14 (т, 1Н), 7,10 (а, 9-74 Но, 1Н), 5,75 (5, 2Н), 5,10 (в, 2Н), 4,68 (рів, 1Н), 2,12-1,77 (т, 8Н). М5 (МАНІ: для СгзНггЕМ?О: теор. 432,2, факт. 432,3.
Приклад 120. 3-(6-(11-(16-((5)-3-гідроксі-1-піролідиніл|-2-пірідилуметил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл|- 2-аміно-4-піримідиніл)-2-анізонітрил
МН» я МЕ»
Я С. Ма Вр-н--Я Ще Ж я? ї ОоМе вими ши ще А Я я ОМ пи М хе бен М шк Су сивои яна у СГ чний Ма-аскорбат МЕМ ди
Стадія 1
МчнЬ г шо - Мн син у, ну Те М сів Втецеі 7 Я люр и яю СТ
М, - Предкатализатор РА-ОЗ
М Діоксан, тоб о5 Стадія 2
Стадія 1. У скляний флакон на 8 мл, оснащений магнітною мішалкою, вносили азид (96,2 мг, 0,451 ммоль), алкін (113 мг, 0,451 ммоль), Си5О:5НгО (6 мг, 22,6 мкмоль, 5 мольббо), аскорбат натрію (17,9 мг, 90,3 мкмоль, 20 мольббо) і І(ВЧОН/НгО 2:1 (1,81 мл, 0,25 М). Отриману суміш нагрівали при 55 "С протягом 2 год. Після цього суміш охолоджували до комнатної температури і розводили СНоСі» (3 мл). Розділяли фази і водну фазу знову екстрагували СНоСі» (3 мл).
Об'єднані органічні екстракти випаровували в вакуумі. Неочищенний залишок очищали методом колоночної флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт СН»СІг/Меон), отримуючи продукт (176 мг, виход 84 95) у вигляді бежевої твердої речовини.
Стадія 2. У флакон на 1 драхму, що оснащений магнітною мішалкою, вносили бромпіридиновий субстрат (20,0 мг, 43,1 мкмоль, 1,0 екв.), (5)-3-гідроксипіролідин (4,50 мг, 51,7 мкмоль, 1,2 екв.), МасіВи (8,30 мг, 86,2 мкмоль, 2,0 екв.), передкаталізатор Ра-3 (300 мкг, 0,431 мкмоль, 1 мольосо), ВгенР поз (200 мкг, 0,431 мкмоль, 1 мольоб) і диоксан (100 мкл, 0,45 М).
Отриману суміш дегазували, відкачували та знову запускали М» (Зх), а потім перемішували при 100 "С протягом З год. Після цього реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли ЕОАс і фільтрували через целіт. Фільтрат випаровували у вакуумі, а неочищений залишок очищали методом колоночної флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт
СнНеСі/Меон), одержуючи продукт (5 мг, вихід 25 95) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н-
ЯМР (400 МН, хлороформ-а) б 8,38 (5, 1Н), 8,03-7,97 (т, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,70-7,63 (т, 1Н), 7,46-7,35 (т, 1Н), 7,32-7,26 (т, 1Н), 6,50 (а, 9-7,2 Нл, 1Н), 6,32 (а, 9У-8,5 Н7, 1Н), 5,52 (5, 2Н), 5,16 (в, 2Н), 4,67-4,55 (т, 1Н), 3,94 (в, ЗН), 3,65-3,50 (т, 4Н), 2,22-2,06 (т, 2Н). І 0-М5: час утримання 2,32 хв., метод А; Е5І-М5 (М-АНУ для СгаНгаМеО»: теор. 470,2, факт. 470,3.
Приклад 121. 3-716-(11-((6-К(А)-з-гідроксі-1-піролідиніл|-2-пірідилуметил)-1Н-1,2,3-триазол-а-іл|- 2-аміно-4-піримідиніл)-2-анізонітрил
МН»о ой є мем ОМе
М св
М
МАМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 120 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МНЯ, хлороформ-ос) б 8,38 (5, 1Н), 8,01 (аа, 9-7,6, 1,7 Но, 1Н), 7,89 (в, 1Н), 7,72-7,64 (т, 1Н), 7,45-7,38 (т, 1Н), 7,31-7,26 (т, 1Н), 6,50 (а, 9-7,1 Нл, 1Н), 6,32 (а, 9У-8,4 Н7, 1Н), 5,52 (5, 2Н), 5,16 (в, 2Н), 4,65-4,59 (т, 1Н), 3,93 (5, ЗН), 3,64-3,51 (т, 4Н), 2,20-2,07 (т, 2Н). Ї0-М5: час утримання 2,32 хв., метод А; Е5БІ-М5 (М--НІ" для СгаНгаМеО»: теор. 470,2, факт. 470,4.
Приклад 122. 1-Ц6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-пірідилікарбоніл)-4-піперидинкарбонова кислота й СивоОебнАо МгОо о МН: й й Ма-аскорбат - М лх М бр и ша м А гх х чем Її т ї -й в ! зай оз ШОН, ТНЕ нос Стадія! Стадія 2 ит мою М юю Мн. ме М ТУе Пиридин, ЕЕ й А нен и А пеининининининининининння 0 Щ-й КЕ Я см я »Ш; 2. ЦО Ніко ТУЕ Хар м и им
ЖК я М Стадія ТЯ ен Її я хори я й Г тадія З щем чо 80 мем я
Стадія 1. Проводили циклоприєднання в такий же спосіб, як на стадії б із прикладу 1, одержуючи метил-6-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)-2- піридинкарбоксилат. "Н'ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) 6 8,75 (5, 1Н), 8,59 (а, 9-1,8, 1,0 Н2, 1Н), 8,48 (аа9, 9-8,0, 1,8, 1,1 НІ, 1Н), 8,09-8,03 (т, 2Н), 8,00 (аї, 9-7,7, 1,3 НІ, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,78-7,72 (т, 1Н), 7,55 (аа, У-6,5, 2,3 Н7, 1Н), 6,95 (в, 2Н), 5,94 (5, 2Н), 3,88 (5, ЗН). ЕБІ-М5 ІМ-АНІ для
С2іНівМвО»: теор. 413,1, факт. 413,2.
Стадія 2. У розчин метил-6-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)уметил)-2-піридинкарбоксилата (10 мг, 0,024 ммоль) в І-ВИиОН (0,2 мл) і НгО (0,1 мл) додавали
ПОН-НгО (1,5 мг, 0,036 ммоль, 1,5 екв.) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом ночі і промивали МТВЕ. Реакцію гасили додаванням 1М НСІ (близько 50 мкл), екстрагували Е(Ас і випаровували, одержуючи 9,7 мг сполуки у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ЮОМ5О-авє) б 8,61 (а, 9У-1,8, 0,6 Н2, 1Н), 8,49 (ааа, У-8,0, 1,95 1,1 НІ, 1Н), 8,13-7,99 (т, ЗН), 7,89 (в, 1Н), 7,84-7,71 (т, 1Н), 7,55 (ад, 9У-6,8, 2,1 НІ, 1Н), 5,95 (5, 2Н), 5,36 (р5, ЗН). ЕБІ-М5 (МАНІ для СгоНіаМеО»: теор. 399,1, факт. 399,2.
Стадія 3. Суміш отриманої вище кислоти (30 мг, 0,075 ммоль), аміну (50 мг, 0,15 ммоль), піридину (0,5 мл) і ТзР (0,2 мл) перемішували при 50 "С протягом 1 години. Суміш наносили прямо на силікагель для очищення (СНегСігМеон від 100:0 до 95:5), одержуючи амід (35 мг, 90 95). При гідролізі цього ефіру одержували цільову кислоту (23 мг, 66 95). "Н'ЯМР (400 МНЯа, ацетон-сав) б 8,63 (5, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,50 (а, 9У-8,0 Н2, 1Н), 7,98 (аа, У-8,0, 8,0 Нл, 1Н), 7,94-7,86 (т, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,75 (да, 9У-8,0, 8,0 Нл, 1Н), 7,60 (а, 9-8,0 Нл, 1Н), 7,54 (а, 9-8,0 Н7, 1), 6,30 (Ббгв5, 1Н), 5,91 (в, 2Н), 4,48-4,39 (т, 1Н), 3,84-3,75 (т, 1Н), 3,15-2,95 (т, 2Н), 2,69-2,57 (т, 1Н), 2,06-1,84 (т, ЗН), 1,73-1,59 (т, 2Н). М5 МАНІ" для СгвНгзМеОз: теор. 510,2, факт. 510,3.
Приклад 123. 6-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)нікотинова кислота о
МА М я че мес" те Мес--
А Але ї-
М'м М я А ж см петттттттттттттттеттететтететесссон у ле " ЇЧ ще хх нм сік шо У 1) СсиБОФНЬО, х дари те - Ма-аскорбат М Ї І я
Стадія 1 Мем 4 о но-ї є й мм ПОН мем Що
Стадія 1. Синтезували метил-6-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл/|-1 Н-1,2,3- триазол-1-ілуметил)никотинат аналогічно прикладу 122. "Н'ЯМР (400 МН?, хлороформ-а) б 9,22 (аа, 9-21, 0,9 НІ, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,40 (в, 1Н), 8,32 (ад, 9-81, 2,1 НІ, 2Н), 7,91 (5, 1Н), 7,77 (а, 20.9-7,7, 1,4 Нл, 1Н), 7,61 (1, 9-7,8 Нл, 1Н), 7,37-7,30 (т, 1Н), 5,81 (5, 2Н), 5,23 (5, 2Н), 3,96 (в, ЗН).
ЕБІ-М5 МАНІ: для СаіНієМаО:»: теор. 413,1, факт. 413,2.
Стадія 2. При омиленні метил-6-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3- триазол-1-ілуметил)іникотинату одержували зазначену сполуку: "Н'ЯМР (400 МНН:, ОМ5О-4в). б 9,10-8,94 (т, 1Н), 8,81 (5, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,49 (а, 92-81 Н7, 1Н), 8,33 (да, 9-8,1, 2,2 Н?, 1Н), 8,02 (аа, 9-7,8, 1,4 НІ, 1Н), 7,86 (в, 1Н), 7,76 (І, 9-7,9 Но, 1Н), 7,49 (а, 9-82 Н7, 1Н), 5,98 (в, 2Н). Е5БІ-
М5 (МАНІ для СгоНіаМеО:: теор. 399,1, факт. 399,2.
Приклад 124. 2-(4- Ц(|аміно-6- (м-ціанофеніл)- 4-піримідиніл|-1Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)ізоникотинова кислота сОбаме ме б СО Ме юна м Кк М ре Я Шк
МОм Щи й ме
Т вк ям пннннннннннннннннннннн нн нн нн нн ння з й Мом дит і ди и о. М-ї ВО с
Фе Її. ! І Сизог но, ТУ оку ей ниток й Ма-аскорбат Мі ; т І стадія 1
СОН Мне вп рої х 7 що Шон то а а и М -к о ї Щі Стадія 2 мем ой
Стадія 1. Синтезували метил-2-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)- 4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3- триазол-1-ілуметил)ізоникотинат аналогічно прикладу 122, одержуючи 88 мг жовтувато- коричневої твердої речовини. "Н'ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) б 8,83-8,71(т, 2Н), 8,59 (ї, 9-1,6 Н2г, 1Н), 8,47 (аї, 9-82, 1,3 Н2, 1Н), 8,00 (а, 9-7,8, 1,3 Н7, 1Н), 7,88 (, 9-1,2 Н2, 1Н), 7,84-7,80 (т, 2Н), 7,74 (І, У-7,9 Н7, 1Н), 6,93 (в, 2Н), 5,98 (в, 2Н), 3,90 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (МАНІ для С2гіНівМаО?: теор. 413,1, факт. 413,2.
Стадія 2. При омиленні метил-2-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3- триазол-1-ілуметил)ізоникотинату одержували зазначену сполуку. "Н'ЯМР (400 МН2, ОМ50О-4в) б 8,88 (5, 1Н), 8,75 (а, 9-5,0 Н2, 1Н), 8,62 (І, 9-1,7 Но, 1Н), 8,50 (9, 9У-8,0 Не, 1Н), 8,04 (й, 9-7,7 Н2г, 1Н), 7,90 (в, 1Н), 7,85 (в, 1Н), 7,84-7,71 (т, 2Н), 6,00 (5, 2Н), 5,44 (ре, ЗН). Е5І-М5 МАНІ: для
СгоНіаМаО»: теор. 399,1, факт. 399,2.
Приклад 125. 3-(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-пірідил|Іпропіонова кислота
ХУ ве п АЖ я. М с и ж р
Мер я Еш он Ви, ром коми. тема. Ме мо
Стадія 1 о мМ / - Мне у | ля -- ОМ мес ха мем Ж | А м- Я ом я ху -е ї з
Мем т СизОгЗнНІЮ
Ма-аскорбат
Стадія 2 о
ПОН іводно м МН»
ТАНЕ, комн. темп но - й мен
Стадія З М дит ях «т СМ
М но мем я
Стадія 1. Проводили синтез похідного азиду аналогічно стадії 5 із прикладу 1. З 500 мг (2,6 ммоль) спирту одержували необхідний азид (265 мг, 46 95) після хроматографії на силікагелі (гексан/Е(ОАс від 90:10 до 70:30).
Стадія 2. Проводили циклоприєднання похідних азиду й алкіну аналогічно стадії 6 із прикладу 1, одержуючи /метил-3-(6-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3- триазол-1-ілуметил)-2-пірідил|Іпропіонат. "Н'ЯМР (400 МН?І, хлороформ-а) б 8,46 (ааа, 9-1,7, 1,7, 0,6 На, 1), 8,35 (5, 1Н), 8,32 (ааа, 9У-8,0, 1,9, 1,2 Н7, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,76 (даа, 9-7,7,1,7,1,2
На, 1Н), 7,71-7,52 (т, 2Н), 7,17 (а, 9-8,0 На, 1Н), 7,08 (т, У-8,0 Не, 1Н), 5,67 (в, 2Н), 5,16 (5, 2Н), 3,66 (в, ЗН), 3,14 (1, 9У-7,3 Н7, 2Н), 2,83 ( 9У-7,3 Но, 2Н). М5 МАНІ" для СгзНгоМеО»: теор. 441,2, факт.441,3.
Стадія 3. У розчин метилового ефіру (45 мг, 0,1 ммоль) в ТНЕ (1 мл) додавали водяний розчин ГІОН (0,2 мл, 1М). Отриману суміш енергійно перемішували за кімнатної температури протягом б год. Потім гасили додаванням оцтової кислоти (надлишок) і випаровували на диоксиді кремнію. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (СН»-СІг/Меон від 100:0 до 90:10), одержуючи 3-І16-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-
Зо ілуметил)-2-пірідил|пропіоновую кислоту (40 мг, 95 95). "Н'ЯМР (400 МН, ЮОМ5О-ав) б 8,76 (5, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 8,48 (й, 9У-8,0 НІ, 1Н), 8,02 (0, 9-8,0 Н2, 1Н), 7,86 (в, 1Н), 7,77 (аа, 9У-7,7, 7,7 Не, 1Н), 7,30 (й, 9-7,7 Н2, 1Н), 7,14 (а, 9-7,7 НІ, 1Н), 5,82 (5, 1Н), 2,96 (І, 9-7,2 Н2, 2Н), 2,64 (І, 9-72
Не, 2Н). М5 МАНІ для СггНівМаО»: теор. 427,2, факт. 427 2.
Приклад 126. 3-(6-((4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)2- пірідил|-2,2-диметилпропіонова кислота ви В .ІНМов, ТНЕ, Ме!
Месьст зт ме и сно М-ва 2. ТВАК, ТНЕ, АсОН
Й Стадія 1 Стадія 2
Ме Ме й: ОРРА, ОВО Ме Ме ся ме пряна МК - он
МН» Мейо М Топусп Ме0ю М
А. Стадія З
І дж стуку ЇМ г
СизоОгЗНоО я Ме пе м. й но 2
Ма-аскорбат - и А. . М МТМ 2. ПОН, ТНЕ ме АХ, з ж т Я еру
Стадія 4 МЕМ а
Стадія 1. У суміш спирту (781 мг, 4 ммоль) та імідазолу (465 мг, 8 ммоль) в СНесСі» (15 мл) додавали ТВЗСЇІ (723 мг, 4,8 ммоль). Після повного перетворення вихідного матеріалу додавали диоксид кремнію й випаровували отриману суміш насухо. Після очищення методом хроматографії на силікагелі (гексан/!Е(ОАс від 95:5 до 80:20) одержували силіловий ефір у вигляді блідо-жовтого масла (1,14 г, 92 95).
Стадія 2. Суміш складного ефіру (1,5 г, 5 ммоль) в ТНЕ (8 мл) обробляли ГІНМО5 (1М у ТНЕ, 12 мл) при -78 "С. Розчин перемішували протягом 20 хв. при тій же температурі й додавали Ме! (13 ммоль). Суміш перемішували від -78 "С до кімнатної температури протягом ночі. Після звичайної обробки залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (гексан/(Е(Ас від 95:5 до 85:15), одержуючи диалкілований ефір (350 мг, 21 95). Силіловий ефір (350 мг, 1,05 ммоль) розчиняли в ТНЕ (2 мл) і додавали оцтову кислоту (20 мкл), а потім ТВАЕ (1М у ТНЕ, 2 мл). Суміш перемішували протягом 2 годин за кімнатної температури й після звичайної обробки залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (СНеСіг/гексан(1:1)/ЕЮЮАс від 95:5 до 70:30), одержуючи первинний спирт (95 мг, 40 Об).
Стадія 3. Проводили синтез похідного азиду аналогічно стадії 5 із прикладу 1 (100 мг, 94 9б).
Стадія 4. Проводили циклоприєднання в такий же спосіб, як на стадії 6 із прикладу 1, і гідроліз отриманого ефіру аналогічного прикладу 125, одержуючи зазначену сполуку. "Н'ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) 5 8,82 (5, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,58 (й, 9-7,9 Нз, 1Н), 7,90-7,99 (т, 2Н), 7,70-7,82 (т, 2Н), 7,36 (а, 9-7,9 Н2, 2Н), 7,22 (й, 9-7,9 Н2, 1Н), 6,27 (рів, 2Н), 5,79 (5, 2Н), 2,63 (5, 2Н), 1,30 (5, 6Н). М5 (МАНІ: для СгаНггМвеО»: теор. 455,2, факт. 455,3.
Приклад 127. 3-(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-пірідилмасляна кислота я 1. вої Ок до і я дк дО - сх о Ман, ТНЕ Око д КГ " паю Оу «Хі
З встик ЮТ отвори 2 Ра, Но. є Яее У. ЮРА, ОВ кю м
Ме отвЕ Стадія ОБ Ме отва Толусл ОВК Ме М : стадія 2 І
МН»
І ни
НО ох ре 1 ра св СМ Стадія З ше В; іш я ї І
Мне М - т ся І сивОожНЬо мем де Ма-яскорбат 2. ШОН ТНЕ
Стадія 1. Суміш фосфоната (1,48 г, 6,6 ммоль) в ТНЕ (10 мл) обробляли Ман (60 95 у мінеральному маслі, 264 мг, 6,6 ммоль) і через 10 хв. додавали розчин кетону (1,59 г, 6 ммоль) в ТНЕ (2 мл). Отриману суміш перемішували протягом ночі; додавали целіт і випаровували суміш насухо, а потім очищали методом хроматографії на силікагелі (гексан/Е(ОАс від 95:5 до 80:20), одержуючи суміш 2:Е а, ВД-ненасиченого ефіру (1,22 г, 61 Об).
У дегазований розчин а, Д-ненасиченого ефіру (660 мг, 1,96 ммоль) в ТНЕ (10 мл) додавали
Ра/с (10 95, 60 мг). Суспензію розташовували під На( і перемішували протягом 4 годин. Після фільтрування через целіт і випарювання розчинника насухо одержували відновлений алкан (660 мг, колич.).
Стадія 2. Проводили синтез похідного азиду аналогічно прикладу 79 (468 мг, 96 95 за 2 стадії).
Стадія 3. Проводили реакції циклоприєднання й гідролізу в такий же спосіб, як у прикладі 125, одержуючи зазначену сполуку. "Н'ЯМР (400 МН, ОМ5О-адв) 5 12,04 (рг5, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,45 (а, 9-8,0 Не, 1Н), 7,97 (а, 9У-8,0 НІ, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,73 (ай, 9-7,8, 7,8 Не, 2Н), 7,26 (а, 9-7,8 Но, 1Н), 7,05 (й, 9-7,8 Н2, 1Н), 6,88 (5, 2Н), 5,79 (в, 2Н), 3,33-3,19 (т, 1Н), 2,67 (аа, 9У-15,8, 7,2 Нл, 1Н), 2,44 (да, 2-15,8, 7,3 Нл, 1Н), 2,52-2,38 (т, 4Н), 1,16 (а, 9-7,0 Но, ЗН). М5
ІЇМ-АНІ" для СгзНгоМеО:»: теор. 441,2, факт.441,3.
Приклад 128. 3-І6-(4-(2-аміно-6-(-2,3-дифторфеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-пірідил|масляна кислота нос І"
МОМ Е мем с - Е
М мем
Проводили реакції циклоприєднання й гідролізу в такий же спосіб, як у прикладі 125, одержуючи зазначену сполуку. "Н'ЯМР (400 МН, ацетон-адв) б 8,61 (5, 1Н), 7,93-7,85 (т, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,75 (ад, 9-7,8, 7,8 НІ, 1Н), 7,53-7,41 (т, 1Н), 7,38-7,31 (т, 1Н), 7,31 (а, У-7,8 Не, 1Н), 7,19 (а, 9-7,8 Н2, 1Н), 6,27 (рі, 2Н), 5,80 (5, 2Н), 3,40 (ді, 9У-7,0, 6,6 Н2, 1Н), 2,85 (аа, 9-15,8, 7,7 НІ, 1Н), 2,59 (аа, 9У-15,8, 6,8 Н7, 1Н), 2,08 (5, 2Н), 1,29 (аа, У-7,0 Н?, ЗН). М5 (МАНІ: для
СгНатБ2М7О»: теор. 452,2, факт. 452,3.
Приклад 129. 2-(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-пірідил|циклопропанкарбонова кислота м о те
Ї Ме Ме
С Ме й ман, рм5о 7 І ОРРА, ОВО спи В, дн Ас ї : мот Отак 2.ТВАЕ, ТНЕ, сон О/Мебо 12 з Я Толуся стадія 1 Стадія 2
МН.
А. і ч М що. МН. - я »
М мм т Ї -
Щі Же лк ОМ ша ЛУКИ» - а СУ сивОг5Ню Месьс М
МЕМ де Ма-аскорбат 2. ПОН, ТНе
Стадія З
Зо Стадія 1. Розчин МеззОЇї (1,93 г, 8,75 ммоль) в МБО (8 мл) обробляли Ман (6095 у мінеральному маслі, 320 мг, 8 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 30 хв., а потім додавали розчин а, В-ненасиченого ефіру (1,5 г, 4,9 ммоль) в ОМ5О (4 мл). Отриману суміш перемішували при 50 "С протягом 2 год., а потім обробляли (ЕІАСсС/НгО). Залишок, отриманий після випарювання органічних шарів, очищали методом хроматографії на силікагелі (гексан/ЕхОАс від 95:5 до 85:15), одержуючи циклопропілове похідне (500 мг, суміш цис/ транс- ізомерів 65:35, 32 95). Силіловий ефір (500 мг, 3,1 ммоль) розчиняли в ТНЕ (3 мл) і додавали оцтову кислоту (40 мкл), а потім ТВАЕ (1М у ТНЕ, З мл). Суміш перемішували 2 години за кімнатної температури й після звичайної обробки очищали залишок методом хроматографії на силікагелі (СНеСіг/гексан(1:1)/ЕЮАс від 95:5 до 50:50), одержуючи первинний спирт (320 мг, суміш цис/ транс-ізомерів 65:35, колич.).
Стадія 2. Проводили синтез похідного азиду аналогічно стадії 5 із прикладу 1 (275 мг, 76 95, суміш ізомерів 65:35).
Стадія 3. Проводили реакції циклоприєднання й гідролізу в такий же спосіб, як у прикладі 125, одержуючи зазначену сполуку. "Н'ЯМР (400 МН?7, ОМ5О-ав) 5 12,33 (рг5, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,45 (ад, 9У-8,0 Н2, 1), 7,98 (а, 9-8,0 Н2, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,77-7,67 (т, 2Н), 7,38 (й, 10.9У-8,0 Н72, 1Н), 7,10 (аї, 9У-8,0 Н2, 1Н), 6,88 (Брі, 2Н), 5,75 (в, 2Н), 2,59-2,51 (т, 1Н), 1,94-1,84 (т, 1Н), 1,43-1,28 (т, 1Н). М5 (МАНІ для СгзНівМеО:»: теор. 439,2, факт. 439,3.
Приклад 130. 3-(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-пірідил|-3-метилмасляна кислота днк Зри-Вц БО ре нд» мя
С о одекева,. 0 плеьомю ОЇ
ВМО сМме 30 обме Мед Мом орсрмеоно Мою МО Ме . А. ме Ме Ме | Ме Ще зе Стадія 2 !
Ме
Стадія 1 м мет ТП л-СРВА, СНІСЬ мес СК Чопоов ме сх СМ :
МЕ Ме у: Ме Ме Стадія З ї я Стадія А г Її: мм и НО к ух шк ї я й мен щи Ме, зе М й ї
М, Ме люди от олцисМ
Пр сСибОг ньо, Ма-аскорбах ТМ Г І
ШО ЧОН, ТНЕ М т
Стадія 5
Стадія 1. Розчин н-бутилітія (144 мл, 360 ммоль, 2,5 М у гексані) в ефірі (120 мл) охолоджували до -78 "С і краплями додавали б-метилпіридин (41,0 мл, 360 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 0 "С і перемішували при цій температурі протягом 15 хв. В окремій колбі змішували дибутилсульфід (54,5 мл, 312 ммоль) і іодид міді() (34,3 г, 180 ммоль) і перемішували суміш протягом 5 хв. до однорідного стану. Додавали ефір (240 мл), охолоджували розчин до 0 "С і краплями додавали отриманий вище розчин піридину. Суміш перемішували ще 20 хв. при 0 "С, після чого додавали розчин акрилату (16,7 г, 120 ммоль) в ефірі (120 мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 14 год. Суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію й екстрагували етилацетатом (2х200 мл), промивали насиченим розчином Масі і сушили над сульфатом натрію. Неочищений продукт очищали методом хроматографії на силікагелі (від 0 до 20 95 ЕЮАс у гексані), одержуючи необхідний продукт приєднання по Міхаєлю у вигляді коричневого масла (16,44 г; 59 95).
Стадія 2. Суміш продукту зі стадії 1 (16,44 г, 70,8 ммоль), хлориду натрію (1,24 г, 21,2 ммоль), води (1,42 мл) і ОМ5О (71 мл) перемішували при 160 "С протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували, додавали МТВЕ (500 мл), органічну фазу промивали водою (4х400 мл) і
Зо сушили над сульфатом натрію. Неочищений матеріал розчиняли в 3,0 М НСІ у метанолі (236 мл) і перемішували при 50 "С протягом 60 год. Реакційну суміш повільно гасили розчином бікарбонату натрію, фільтрували й випаровували. Неочищений продукт очищали методом хроматографії на силікагелі (7,5 95 ЕОАсС у гексані), одержуючи необхідний продукт у вигляді безбарвного масла (8,73 г; 59 Об).
Стадія 3. У розчин продукту зі стадії 2 (8,73 г, 42,1 ммоль) у дихлорметані (168 мл) при 0 С повільно додавали т-СРВА (19,9 г, 84,2 ммоль, 75 95 у воді) у твердому стані протягом 5 хв.
Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години й за кімнатної температури 14 годин.
Органічний шар промивали 0,1 М розчином МаОН, сушили над сульфатом натрію й випаровували. Неочищений матеріал знову розчиняли в дихлорметані (84 мл), охолоджували до 0"С ії краплями додавали ТЕАА (59 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З год. Реакційну суміш повільно гасили насиченим розчином МагСОз і екстрагували етилацетатом (3х200 мл). Неочищений продукт очищали методом хроматографії на силікагелі (від 0 до 75 95 ЕОАс у гексані), одержуючи необхідний продукт у вигляді червоного масла (5,55 г; 59 Урв).
Стадія 4. У суміш продукту зі стадії З (5,55 г, 24,9 ммоль), ОРРА (6,42 г, 29,8 ммоль) і толуолу (25 мл) додавали ОВО (4,46 мл, 29,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 14 год. Суміш очищали методом хроматографії на силікагелі (від О до 20 95 ЕОАс у гексані), одержуючи необхідний продукт у вигляді безбарвного масла (5,53 г; 89 95).
Стадія 5. Проводили реакції циклоприєднання й гідролізу в такий же спосіб, як у прикладі 125, одержуючи зазначену сполуку у вигляді білої твердої речовини (33 мг, 24 9с). "Н'ЯМР (400
МН2, ОМ50-ав) б 11,86 (Брг 5, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 8,47 (а, 9-8,3 Н7, 1Н), 8,00 (а, 9У-7,7
На, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,79-7,69 (т, 2Н), 7,38 (й, 9-7,9 Не, 1Н), 7,06 (а, 9-7,6 НІ, 1Н), 6,91 (5, 2Н), 5,80 (5, 2Н), 2,65 (5, 2Н), 1,32 (5, 6Н). Е5І-М5 (МАНІ для СгаНгзМеО»: теор. 455,2, факт. 455,3.
Приклад 131. 3-(6-((4-(2-аміно-6-(3З-ціано-2-метоксифеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-пірідил|-3-метилмасляна кислота но
Мне
О ме Х Й а ОМе з
М
МЕМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 130 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) 6 8,67 (5, 1Н), 8,10-8,04 (т, 1Н), 7,97-7,90 (т, 1Н), 7,67-7,61 (т, 2Н), 7,43 (ї, 9-7,7 Нл, 1Н), 7,35 (а, 9-8,0 Н2, 1Н), 6,97 (а, У-7,6 Н7, 1Н), 6,90 (5, 2Н), 5,76 (5, 2Н), 3,85 (5, ЗН), 2,31 (5, 2Н), 1,32 (5, 6Н). ЕБІ-М5 |М.-АНГІ для Сг5На5МаеОз: теор. 485,2, факт. 485,3.
Приклад 132. 3-І6-(4-(2-аміно-6-(З-фтор-2-метоксифеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-пірідил|-3-метилмасляна кислота но
МНо
О Ме М Й ке ОМе й
М
МЕМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 130 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б 11,87 (Бг5, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 7,75 (1, 9У-7,8 Н7, 1Н), 7,64 (в, 1Н), 7,60 (й, 9-7,8 Н2, 1), 7,45-7,40 (т, 1Н), 7,38 (й, 9-7,9 Но, 1Н), 7,23 (14, 9У-8,0, 5,1 Не, 1Н), 7,05 (а, 9-7,6
НІ, тн), 6,79 (5, 2Н), 5,79 (в, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 2,66 (5, 2Н), 1,933 (5, 6Н). Е5БІ-М5 МАНІ" для
СгаН25ЕМ?О:: теор. 478,2, факт. 478,2.
Приклад 133. 3-І6-(4-(2-аміно-6-(-2,3-дифторфеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-пірідил|-3-метилмасляна кислота нос -щ І" тех
М
МЕМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 130 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МН, ацетон-св) 6 8,61 (5, 1Н), 7,93-7,85 (т, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,79 (аа, 9У-7,8, 7,8 На, 1Н), 7,53-7,41 (т, 2Н), 7,40-7,29 (т, 1Н), 7,21 (а, 9-7,8 НІ, 1Н), 6,26 (5, 2Н), 5,81 (в, 2Н), 2,70 (5, 2Н), 1,44 (5, 6Н). М5 (МАНІ для СгзНа Б2М7О»: теор. 466,2, факт. 466.3.
Приклад 134. 3-(6-(14-(2-аміно-6-(3-ціано-2-фторфеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)уметил)-2-пірідил|-3-метилмасляна кислота нос І"
Ме М Й МОМ Е
М
Мам
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 130 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МН, ОМ50-дв) б 11,79 (рг5, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 8,34-8,24 (т, 1Н), 8,07 (даа, 9.-7,7, 6,0, 1,9 Н2, 1Н), 7,73 (аа, У-7,8, 7,8 Н2, 1Н), 7,61 (а, 9У-2,5 Н7, 1Н), 7,56 (ад, 9-7,8, 7,68 Не, 1Н), 7,36 (а, У-7,8
На, 2Н), 7,04 (й, 9-7,8 Н2, 1Н), 6,95 (5, 2Н), 5,78 (5, 2Н), 2,63 (5, 2Н), 1,30 (5, 6Н). М5 ІМ-АНІ" для
СгаНа ЕМвО:»: теор. 471,2, факт.471,2.
Приклад 135. 3-(І6-(4-(2-аміно-6-(2-хлор-3-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-пірідил|-3-метилмасляна кислота нос І"
Ме х Й М'СМ СІ
Ме мМ - | я СМ
М
Мам
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 130 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МН, ацетон-ав) б 10,71 (Ббг5, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 7,99 (да, 9-7,7, 1,7 Но, 1Н), 7,94 (аа, 2-78, 1,7 Не, 1Н), 7,78 (ад, 9У-7,8, 7,8 Н2, 1Н), 7,69 (аа, 9У-7,8 Но, 1Н), 7,60 (в, 1Н), 7,45 (а, 9-7,9 Н2, 1Н), 7,21 (а, 9У-7,6 Н7, 1Н), 6,37 (біз, 2Н), 5,80 (в, 2Н), 2,81 (5, 2Н), 1,43 (5, 6Н). М5 ІМ.АНІ" для
СгаНаСІМаО»: теор. 489,1, факт. 489,2.
Приклад 136. 3-(6-(14-(2-аміно-6-(З-ціанотоліл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)метил)-2- пірідил|-3-метилмасляна кислота нс І"
Ме М М'СМ 0 Ме
Ме м - | - см
М
МАМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 130 з відповідного азиду й алкіну, одержуючи 73 мг жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н'ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) б 11,81 (5, 1Н), 8,66 (а, 9-0,7 Н2, 1Н), 7,89 (аа, 9У-7,7, 1,4 Нл, 1Н), 7,80-7,69 (т, 2Н), 7,51 (І, 9У-7,8 НІ, 1Н), 7,41-7,35 (т, 1Н), 7,27 (9, 9-0,5 Н2, 1Н), 7,05 (й, 9-7,7 Н2, 1Н), 6,67 (5, 2Н), 5,79 (в, 2Н), 2,65 (5, 2Н), 2,55 (5, ЗН), 1,33 (5, 6Н). ЕБІ-М5 (М-АНІ" для Сг5НгаМаО:»: теор. 469,2, факт. 469,3.
Приклад 137. 3-(6-(14-(2-аміно-6-(о-фторфеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-пірідил|-3-метилмасляна кислота но І"
Ме х МОМ Е ча, Гл 6Х
М
Мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 130 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МНА, ацетон-ав) б 8,59 (а, 9-1,1 НІ, 1Н), 8,12 (Ц, 9У-7,9, 1,5 Н2, 1Н), 7,687 (09, 9-2,4,1,2 Н2е, 1Н), 7,78 (а, 9-7,9, 1,1 Но, 1Н), 7,55 (аа, 9-82, 7,1 Но, 1Н), 7,46 (аа, 9-8,0, 1,1 Н2, 1Н), 7,39-7,24 (т, 2Н), 7,21 (а 9-76, 1,0 НІ, 1Н), 6,22 (5, 2Н), 5,80 (5, 2Н), 3,91 (5, 2Н), 2,05 (р, 9-22. Н2, 1Н), 1,44 (5, 6Н). ЕБІ-М5 МАНІ" для СгзНг2гЕМ7О»: теор. 448,2, факт. 448,3.
Приклад 138. 3-І(6-(14-(2-аміно-6-(м-фторфеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-пірідил|-3-метилмасляна кислота но І"
Ме Х МОМ ех
М мам
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 130 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР
(400 МН, ацетон-сав) 5 8,98 (5, 1Н), 8,14-8,06 (т, 1Н), 8,06-7,97 (т, 2Н), 7,80 (4, 9-7,9, 1,3 Н2е, 1Н), 7,71-7,60 (т, 1Н), 7,50-7,37 (т, 2Н), 7,33-7,26 (т, 1Н), 6,67 (в, 1Н), 5,87 (9, 9-1,2 Н2, 2Н), 2,79 (в, 2Н), 1,41 (5, 6Н). ЕБІ-М5 М-АНГ для СгзНаг ЕМО»: теор. 448,2, факт. 448,3.
Приклад 139. 3-І6-(4-(2-аміно-6-(3,4-дифторфеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-пірідил|-3-метилмасляна кислота нос - І" х МОМ
Ше»
М
МАМ Е
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 130 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МНЯА, ацетон-ав) б 8,95 (а, 9-1,3 Н2, 1Н), 8,25 (аа, 9У-11,7, 7,8, 1,8 НІ, 1Н), 8,21-в6,12 (т, 1Н), 7,97 (0, 9-1,5 Н7, 1), 7,80 (19, 9У-7,9, 1,5 НН, 1), 7,56 (аю, 9-10,1, 8,5, 1,4 Не, 1Н), 7,46 (а, 10. 9-8,0,1,2 Нл, 1Н), 7,33-7,25 (т, 1Н), 5,86 (5, 2Н), 2,08-2,01 (т, ЗН), 1,41 (а, 9-1,4 Н?, 6Н). Е5БІ-М5
ІЇМ-АНІ" для СгзНаї Б2М7О»: теор. 466,2, факт. 466,3.
Приклад 140. 3-І6-(4-(2-аміно-6-(2,5-дифторфеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)уметил)-2-пірідил|-3-метилмасляна кислота нос -- І"
М МОМ т:
М, .
Мем Е
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 130 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МН, ацетон-св) 5 8,75 (5, 1Н), 7,98-7,85 (т, 2Н), 7,79 (14, 9У-7,9, 1,7 Не, 1Н), 7,50-7,42 (т, 1Н), 7,43-7,34 (т, 2Н), 7,24 (й, 9-7,5 Н7, 1Н), 5,83 (5, 2Н), 2,80 (в, 2Н), 1,43 (5, 6Н). Е5І-М5 (МАНІ для СгзНатБ2М7О»: теор. 466,2, факт. 466,2.
Приклад 141. 3-І(6-(14-(2-аміно-6-(З-хлор-2-метоксифеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-пірідил|-3-метилмасляна кислота но
МН» о Ме х Й мем ОМе ах
М
Ма
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 130 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МН?2, хлороформч-а) 5 8,57 (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,69 (І, 9У-7,8 Нл, 1Н), 7,60 (аа, 9У-7,9, 1,6 Не, 1Н), 7,47 (ад, 2-8,0, 1,7 НІ, 1Н), 7,42-7,38 (т, 1Н), 7,23 (а, 9-7,6 Но, 1), 7,14 (ї, 9У-7,9 Н2, 1), 5,78 (в, 2Н), 5,65 (5, 2Н), 3,73 (в, ЗН), 2,82 (5, 2Н), 1,50 (5, 6Н). Е5І-М5 (МАНІ для СгаНг«СІМ?Оз: теор. 494 2, факт. 494,2.
Приклад 142. 3-І(6-(14-(2-аміно-6-(3-ціано-2-етоксифеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-пірідил|-3-метилмасляна кислота нос МН нос МН» . - А . - А мес х й м МЕ ЕЮюМа, ЕЮН ме" у є М м ок с СС мем мем
Зо Вносили 3-І6-((4-(2-аміно-6-(3-ціано-2-фторфеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-пірідил|-3-метилмасляную кислоту (22 мг, 0,044 ммоль) в ЕН (1 мл) і додавали надлишок ЕЮОМа. Реакційну суміш перемішували при 45 "С протягом ночі, а потім гасили надлишком оцтової кислоти. Після випарювання розчинників залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (СН2СІг/МеоОнН від 100:0 до 90:10), одержуючи необхідну сполуку (14 мг, 60 95). "Н'ЯМР (400 МНЯЗ, ацетон-сав) б 8,61 (5, 1Н), 8,20 (аа, 9У-7,9, 1,4 Н7, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,85 (аа, 9-7,7 Но, У-1,8 Н2, 1Н), 7,79 (ад, 9-7,9, 7,7 Но, 1Н), 7,50-7,39 (т, 2Н), 7,23 (ад, 9-7,7 Н2г, 2Н), 6,27 (рі, 2Н), 5,80 (5, 2Н), 4,11 (д, 9-7,0 Нл, 1Н), 2,80 (в, 2Н), 1,43 (в, 6Н), 1,37 (І, 9-7,0 Не,
ЗН). М5 І(М-НГ для СгвНовМвгОз: теор. 497,2, факт. 497,3.
Приклад 143. 3-(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-1-
ілуметил)-2-пірідил|-3-метилмасляна кислота нос І"
Ме М ЛІ Ме МОМ
Ме мМ | я СМ
Ше»
М
Мам
Проводили реакції циклоприєднання й гідролізу, як у прикладах 114 і 125, відповідно, одержуючи зазначену сполуку. "Н'ЯМР (400 МН, ОМ50О-адв) б 8,59 (5, 1Н), 8,45 (й, 9-7,9 НІ, 1Н), 8,02 (9, 9-7,9 Н7, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,80-7,71 (т, 2Н), 7,35 (й, 9-7,9 Н2, 1Н), 7,13 (а, 9-7,9 Но, 1Н), 5,77 (в, 2Н), 2,74 (в, ЗН), 2,58 (в, 2Н), 1,24 (5, 6Н). М5 ІМ-АНІ" для Сг5НгаМеО:»: теор. 469,2, факт. 469,3.
Приклад 144. 3-(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-пірідил|-3-етилвалеріаянова кислота нос І"
Е х МОМ вОМ- І, см ех
М мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 130 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МН, ОМ50-дв) 5 8,91 (5, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,49 (а, 9-7,9 Нл, 1Н), 8,05 (а, 9-7,7 ІН?, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,82-7,73 (т, 2Н), 7,32 (а, 9-8,0 Н2, 1Н), 7,15 (а, 9-7,8 Н7, 1Н), 5,86 (5, 2Н), 2,66 (5, 2Н), 1,75 (а, 95-72. Н7, АН), 0,54 (її, 9-7,2 Но, 6Н). М5 (М-ААНІ: для СгвНовМаО:»: теор. 483,2, факт. 483,3.
Приклад 145. 3-(6-(14-(2-аміно-6-(2-фторфеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-пірідил|-3-метилвалеріанова кислота я Тул-Вні БО Во ше уашЕ я КЖ Пролксоомво, г доби ме ЗО СбоМе Мер КОСМОС Ме о нсь мен Мебос: сх ТК тм
То ра ме г! ме Еї кр а
Ме п Ме Стадія З
Шо стадія 2 ТЕлАСРВА, СНЬСЯ і і лес А Ст їз и - о | 2)ТЕАА,СНС Стадія 4
МА ме ! і
МО. иСОоМе «МЕ ння ,
МНУОАС, АсОН п С г з 5 реРА, ОВО Ак ох ння 0 Меси в в Меост ме ме усл Ме в
Її" Стадія 5 й Ме . - су ду жк щнь є , дет т ме (й пттр Е
Конт Х і их 1 СизОибню, Ма-аскорбат - у зору сн 2 СН, ТЕ Стадія в Мем 2
Стадія 1. Суміш метил-ціаноацетата (24,8 г, 250 ммоль), 2-бутанона (112 мл, 1,25 моль), ацетату амонію (1,93 г, 25,0 ммоль) і оцтової кислоти (2,86 мл) (50,0 ммоль) перемішували при 757С протягом 4 годин. Надлишок 2-бутанона видаляли при пониженому тиску, а неочищений матеріал розчиняли в МТВЕ. Органічну фазу промивали насиченим водним Мансоз і сушили над Маг50»х5. Неочищений продукт очищали методом хроматографії на силікагелі (від О до 30 95
ЕОАс у гексані), одержуючи необхідний продукт у вигляді безбарвного масла (23,53 г; 61 Об).
Стадії 2-5. Синтезували азид у такий же спосіб, як у прикладі 130: безбарвне масло (3,77 г, 25 9о за 4 стадії).
Стадія 6. Зазначену сполуку одержували аналогічно прикладу 130 з відповідного азиду й алкіну, одержуючи білувату тверду речовину (24 мг, 23 95). "Н'ЯМР (400 МінН7, ОМ5О-ав) б 8,67 (5, 1Н), 8,35-8,28 (т, 1Н), 8,11-8,05 (т, 1Н), 7,67 (І, 9-7,8 Нл, 1Н), 7,64-7,61 (т, 1Н), 7,57 (І, 9-7,6
Не, 1Н), 7,91 (а, 9-8,0 Н7, 1Н), 7,01 (а, 9-7,7 Но, 1Н), 6,98 (5, 2Н), 5,78 (5, 2Н), 2,57 (й, 9У-14,6 Не, 1Н), 2,35 (а, 9-14,6 Н7, 1Н), 1,80-1,70 (т, 1Н), 1,70-1,57 (т, 1Н), 1,34 (5, ЗН), 0,50 (І, 9У-8,0 Н?2,
ЗН). ЕБІ-М5 (МАНІ для Сг5Нга ЕМО»: теор. 487,2, факт. 487,3.
Приклад 146. 3-(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-пірідил|-3-метилвалеріанова кислота
ММ о Ме хи Ї
ЕМ с см чЧх
М
Ма
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 130 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МНА, ОМ50О-абв) 5 8,78 (5, 1Н), 8,65-8,58 (т, 1Н), 8,51-8,45 (т, 1Н), 8,03 (аї, 9У-7,7, 1,3 НІ, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,76 (19, У-7,8, 1,4 Н2, 2Н), 7,34 (а, 9У-8,0 НІ, 1Н), 7,11 (й, 9-7,7 Н2, 1Н), 5,83 (5, 2Н), 102,81 (4, 9У-15,2 Н7, 1Н), 2,50 (0, 9-15,2 Не, 1Н), 1,71 (до, 9-14,6, 7,3 Но, 1Н), 1,60 (да, 9У-14,3, 7,3
НІ, 1), 1,35 (5, ЗН), 0,53 (Її, 9У-7,4 Н7, ЗН). Е5БІ-М5 МАНІ для С25БН25МавО:: теор. 469,2, факт. 469,3.
Приклад 147. (5)-3-І6-(14-(2-аміно-6-(3-ціано-2-фторфеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-пірідил|-З-метилвалеріанова кислота; і
Приклад 148. (Н)-3-(6-(14-(2-аміно-6-(3-ціано-2-фторфеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-пірідил|-З-метилвалеріанова кислота
НО
Ах МН. ще щ- жд х ее - ря о є
Йде Ма у й | Т м - не Е мем й з м-- й і М ях Хі ее
ЕОМ І я | до! їу Хіральнангі с пря С зон Приклад 147 ем я м 7 Стадії 1-2 но - ун 1 не у; 7 ї М ння ях
Зооивя - Кн
Мем До:
Приклад 145
Стадія 1. Отриманий у прикладі 145 метил-3-І(6-(14-(2-аміно-6-(3-ціано-2-фторфеніл)-4- піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)метил)-2-пірідил|-3-метилвалерат розділяли методом хиральної НРІ С (АБ-Н; етанол ж 0,5 95 СЕА/СО»), одержуючи шукані хиральної ефіри у вигляді білих твердих речовин - енантіомера 147А (170 мг, 45 95) і енантіомера 1488 (174 мг, 46 об).
Стадія 2. Проводили гідроліз енантіомерних складних ефірів (147А їі 1488) аналогічно прикладу 125, одержуючи зазначені сполуки (приклад 147 і 148).
Приклад 147. Біла тверда речовина (86 мг, 52 95). "Н'ЯМР (400 МН?, ОМ50О-а4в) б 11,83 (рі 5, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 8,91 (19, У--7,8, 1,68 НІ, 1Н), 8,12-8,05 (т, 1Н), 7,74 (І, 9У-7,8 НІ, 1Н), 7,62 (й, 9-1,8
Не, 1), 7,57 (І, У-7,8 Но, 1Н), 7,33 (й, 9-7,9 Нл, 1Н), 7,07 (а, 9-7,6 Не, 1Н), 6,96 (5, 2Н), 5,80 (5, 2Н), 2,79 (а, 9-15,1 Н7, 1Н), 2,50 (а, 9-15,1 Н7, 1Н), 1,79-1,66 (т, 1Н), 1,66-1,55 (т, 1Н), 1,35 (5,
ЗН), 0,53 (Її, 9У-7,4 Но, ЗН). ЕБІ-М5 |М-НГ для С25НагЕМзвО»: теор. 485,2, факт. 485,2.
Приклад 148. Біла тверда речовина (89 мг, 53 95). "Н'ЯМР (400 МН, ОМ5О-ав) б 11,84 (рг5, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 8,35-8,27 (т, 1Н), 8,1з-86,04 (т, 1Н), 7,74 (І, У-7,8 Нл, 1Н), 7,62 (й, 9-24 Н2, 1Н), 7,57 (І, 9У-7,8 Н2, 1Н), 7,33 (а, 9-7,7 Но, 1Н), 7,07 (а, 9-7,5 Н7, 1Н), 6,96 (5, 2Н), 5,80 (5, 2Н), 2,79 (9, 9-15,1 Не, 1), 2,50 (а, 9-15,0 Н7, 1Н), 1,78-1,66 (т, 1Н), 1,66-1,55 (т, 1Н), 1,35 (5, ЗН), 0,53 ( 9У-7,4 Но, ЗН). ЕБІ-М5 ІМ-НГ для Сг5НаггЕМеО:»: теор. 485,2, факт. 485,3.
Приклад 149. 41-І6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-пірідил|циклобутилюцтова кислота де я-Виц. єБО см г с г Її все рою А е ме чес, МБО й г
В7ОМОСМе змебю, см т зрнсумерно Меою ок МО Ме ф; Стадія 2
Стадія 1 г С он трон педа виде Ма --АВРЕАрБО ясне ща дин ОН ДИ я
Ммесьс М Топусл мес ох, Мі стадія З
Стадія 4 ї
Мне и дит СМ
З дк я нож-у лу те ї 7 2 я сезои5НІЮ у тоди СМ
Ма-аскороат Мем ві 2) ОВ, ТНЕ: НЬО
Стадія 5
Стадія 1. У розчин п-Виї ї (2,5 М у гексані, 5,4 мл, 13,5 ммоль, 1,5 екв.) в ЕСО (4,5 мл) в атмосфері М» при -78 "С повільно краплями додавали 2-бром-6-метилпіридин (1,5 мл, 13,5 ммоль, 1,5 екв.). В окремій колбі змішували дибутилсульфід (2,6 мл, 13,5 ммоль, 1,5 екв.) і Си (1,3 г, 6,8 ммоль, 0,75 екв.) в атмосфері М2, перемішували протягом 15 хв., а потім вносили в
ЕгО (11,3 мл) і охолоджували до 0 "С. Через 15 хв. у колбу, що містить дибутилсульфид і Сиі, повільно через канюлю вносили розчин 2-бром-6-метилпірідину. Отриману суміш перемішували при 0"С протягом 20 хв. Після цього в реакційну суміш при 0 "С додавали розчин метилціаноциклобутиліденацетату (1,4 г, 9,0 ммоль, 1,0 екв.) в ЕСО (9,0 мл). По завершенню додавання реакцію нагрівали до кімнатної температури. Через 20 год. реакційну суміш охолоджували до 0 "С і гасили додаванням насиченого водного МНАСІ (50 мл). Двофазну суміш розбавляли ЕІЮАс (560 мл) і переносили в ділильну лійку. Органічну фазу збирали, а водну фазу екстрагували ЕОАс (2х30 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над М4да5бох і випаровували у вакуумі. Отриманий залишок очищали методом колоночної хроматографії (ЕІАс:гексан 1:9 -» 2:3), одержуючи метил-ціано|1-(б-метил-2-пірідил)уциклобутил|ацетат(535 мг, вихід 24 Об).
Стадія 2. Розчин метил-ціано|1-(б-метил-2-пірідил/уциклобутил|ацетату (535 мг, 2,2 ммоль, 1,0 екв.) і Масі (38 мг, 0,65 ммоль, 0,3 екв.) в ОМ5О (2,2 мл, 1,0 М) і НО (45 мкл) нагрівали до 160 "С протягом 3,5 годин. Після цього реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й розбавляли МТВЕ (10 мл) і Н»2 ПРО (10 мл). Органічну фазу - збирали, а водну фазу екстрагували МТВЕ (2х10 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг50Ох і випаровували у вакуумі. Отриманий залишок очищали методом колоночної хроматографії (Е(Ас:гексан 071 -» 2:3), ОДержуючи |1-(б-метил-2-пірідил)уциклобутиліІацетонітрил (161 мг, вихід 39 Об).
Розчин (|1-(б-метил-2-пірідил)уциклобутилІіацетонітрилу (161 мг, 0,86 ммоль, 1,0 екв.) в ЗМ
НСЇ у метанолі (2,9 мл, 0,3 М) нагрівали до 60 "С протягом 8,5 год. Після цього реакційну суміш випаровували у вакуумі. Отриманий залишок вносили в СНеосСіг (10 мл) і промивали сумішшю
НО і насиченого водного МаНсо:з 1:1 (10 мл). Органічну фазу збирали, сушили над Ма»5О: і випаровували у вакуумі, охолоджували до кімнатної температури й розбавляли МТВЕ (10 мл) і водою (10 мл). Органічну фазу збирали, а водну фазу екстрагували МТВЕ (2х10 мл).
Зо Отриманий залишок очищали методом колоночної хроматографії (ЕЮАс:гексан 1:9 -5 2:3), одержуючи метил-|1-(6б-метил-2-пірідил)/уциклобутиліацетат (148 мг, вихід 78 б).
Стадія 3. У розчин метил-|1-(б-метил-2-пірідил)/уциклобутиліІацетату (148 мг, 0,67 ммоль, 1,0 екв.) в СНеСі» (2,7 мл, 0,25 М) при 0 "С додавали З3-хлорпербензойну кислоту (154,9 мг, 0,67 ммоль, 1,0 екв). Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури, а потім перемішували протягом 14 год. Після цього реакційну суміш наносили прямо на 51іО»5: і очищали методом колоночної хроматографії (МеОН:СНесСі» 0:1 -» 1:9), одержуючи метил-(1-(6-метил-2-
пірідил)уциклобутилі| ацетат-М-оксид (157 мг, вихід 99 Об).
У розчин метил-|1-(б-метил-2-пірідил)уциклобутилі| ацетат-М-оксиду (157 мг, 0,67 ммоль, 1,0 екв.) в СНеСі» (1,3 мл, 0,5 М) при 0 "С додавали трифторуксусний ангідрид (940 мкл, 6,6 ммоль, 10,0 екв). Розчин перемішували при 0 С протягом 15 хв., а потім нагрівали до кімнатної
Б температури. Через 6 год. реакційну суміш охолоджували до 0 "С і гасили 2,0 М МаСОз (5 мл).
Двофазну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години, а потім розбавляли СНесСі» (10 мл).
Органічну фазу збирали, промивали НО (10 мл), а потім сушили над Мд5оО» і випаровували у вакуумі. Залишок очищали методом колоночної хроматографії (МеоН:СНаСІ» 0:11 -»5 11.9), одержуючи метил-/1-І(6-(гідроксиметил)-2-пірідил|циклобутил)ацетат (128 мг, вихід 82 95).
Стадія 4. У розчин метил-/1-І(6-(гідроксиметил)-2-пірідил|циклобутил)іацетату (128 мг, 0,55 ммоль, 1,0 екв.) у толуолі (1,1 мл, 0,5 М) додавали дифенілфосфорилазид (141 мкл, 0,65 ммоль, 1,2 еквив.), а потім 1,8-діазабіцикло/5.4.0| ундец-7-ен (98 мкл, 0,65 ммоль, 1,2 екв.).
Отриману суміш нагрівали до 60 "С протягом 4 год. Потім реакційну суміш наносили прямо на
ЗО» і очищали методом колоночної хроматографії (Е(Ас:гексан 0:1 -» 3:7), одержуючи метил- 11-(6--азидометил)-2-пірідил|циклобутиліацетат (101 мг, вихід 7295) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 5. Зазначену сполуку одержували аналогічно прикладу 130. "НЯМР (400 МН, ацетон-дв) б 8,66-8,57 (т, 2Н), 8,52 (ад, 9У-8,0, 1,4 Н7, 1Н), 7,97-7,687 (т, 2Н), 7,83-7,72 (т, 2Н), 7,47 (а, 90-7,9 Но, 1Н), 7,24-7,17 (т, 1Н), 6,35 (5, 2Н), 5,79 (5, 2Н), 3,91 (5, 1Н), 2,58-2,45 (т, 2Н), 20. 2,17-2,02 (т, 2Н), 1,88 (да, У-10,3, 5,5 Н7, 1Н). Е5БІ-М5 МАНІ" для Сг5НаггМвО:»: теор. 467,2, факт. 467,3.
Приклад 150. 31-(6-(14-(2-аміно-6-(3-ціано-2-фторфеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)уметил)-2-пірідил|циклобутилюцтова кислота нос -- І"
МОМ Е
С
М
Мам
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 149 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МНЯА, ацетон-дв) б 8,66 (5, 1Н), 8,41 (1, 9У-7,8 Н7, 1Н), 8,04-7,96 (т, 1Н), 7,88-7,75 (т, 2Н), 7,59 (І, 9У-7,9 Но, 1Н), 7,48 (а, 9-8,0 НІ, 1Н), 7,22 (а, 9-7,6 НІ, 1Н), 5,81 (а, 9У-0,9 Н2, 2Н), 2,98 (5, 1Н), 2,57-2,46 (т, 2Н), 2,33 (5, 2Н), 2,16-2,02 (т, 1Н), 1,92-1,85 (т, 1Н). Е5БІ-М5 МАНІ: для
С25На ЕМвО»: теор. 485,2, факт. 485,3.
Зо Приклад 151. 41-(6-((4-(2-аміно-6-(3-ціано-2-метоксифеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)уметил)-2-пірідил|циклобутилюцтова кислота но ш-- І" щ5-К ММ о оМе
М І те
М
МЕМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 149 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МНЯА, ацетон-сав) б 8,80 (5, 1Н), 8,16 (аї, 9-7,9, 1,6 Нз, 1Н), 7,96-7,88 (т, 2Н), 7,81 (ід, 9-78, 1,4 НІ, 1Н), 7,47 (19, 92-7,8, 1,4 Н7, 2Н), 7,25 (й, 9-7,6 Н7, 1Н), 5,63 (5, 2Н), 4,00 (5, ЗН), 2,98 (й, 9-1,4 На, 2Н), 2,62-2,45 (т, 2Н), 2,16-2,02 (т, 1Н), 2,35-2,32 (т, 2Н), 1,88 (аї, 9У-10,9, 5,3 Н2, 1Н).
ЕБІ-М5 |М-АНІ" для СгвНаг«МаОз: теор. 497,2, факт. 497,3.
Приклад 152. 43-(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-пірідилІтетрагідрофуран-3-ілюцтова кислота
1 пбой МеОзс г масі, ОМЗОНО я ї са 2. б це ср» г ШЕ ою мол М тм УС вч р; з "Ме
ВМО Ме Зону 77 о Стадія 2 -- и сОоМе : ; м'я Вихід 3195
Стадія 1 нСьМесн г ТеСРВА, СНІ: І єО С, з
МесСьс 2 ! дрМе с Месес 25 М" СМе 1695 за 2 стадимй х
З- о Стадія 4 о-ї Стадія з
ТЕдА, СНСЬ і а | Сай РЕА, БИ я
Ос, вч, А ввме, 40 с А азатем Мао, Мебоо с ТМ ст - -я - об Мейо 2, МО ї . х / . з
Стадія5 5/0 он Стадія в 0- а пев Кк ссен мно " і см ит - тт ; п Й нен он но «фу и я-К дерти дя ом 0ТНЕНЮ, Зоо до - С " сивосяно
Мем Се Стадія 8 СУ яНІю м А Ма-аскорбат
Стадія 7
Стадія 1. У круглодонну колбу додавали Сиї (8,57 г, 44,8 ммоль, 1,5 екв.), а потім додавали
Ви2г5 (13,5 мл, 77,5 ммоль, 2,6 екв.). Потім додавали ЕСО (70 мл) і охолоджували розчин до 0 "С. В окремій колбі охолоджували п-Виї і (3,8 М у ЕСО, 89,5 ммоль, 3,0 екв.) до -78 "С. Потім додавали бромпіколін (10,2 мл, 89,5 ммоль, 3,0 екв.) у чистому вигляді. Отриману суміш перемішували протягом 10 хв., а потім переносили через канюлю в колбу, що містить Си/Ви25.
Отриману суміш перемішували 20 хв. при 0"С, а потім через канюлю додавали розчин акцептору Міхаєля (5 г, 29,9 ммоль, 1,0 екв.) в ЕБ2О (37,5 мл, 0,8 М). Отриману суміш перемішували протягом 20 год. при повільному нагріванні до кімнатної температури. Через 20 год. реакційну суміш охолоджували до 0 "С, гасили насиченим водним МНАСІ і розбавляли
ЕТАс. Через реакційну суміш пропускали повітря протягом б год. Потім реакційну суміш екстрагували ЕІОАс і СНесСіг». Об'єднані органічні екстракти промивали НО (2 рази) і насиченим розчином Масі, сушили (Маг250»4), фільтрували й випаровували у вакуумі. Неочищений залишок очищали методом колоночної флеш-хроматографії на силікагелі (гексан -» 80 95 гексан/Е(Ас -» 100 95 ЕЮАс), одержуючи необхідний продукт у вигляді безбарвного масла (488 мг, вихід б Об).
Стадія 2. Суміш складного ефіру (488 мг, 1,88 ммоль, 1,0 екв.) і Масі (33 мг, 0,56 ммоль, 0,3 екв.) в ЮОМ5О/НгО (100:1, 3,75 мл, 0,5 М) нагрівали до 160 "С протягом 6 год. Після цього реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й розбавляли НгО і ЕОАс (1:21, 10 мл).
Шари розділяли й екстрагували суміш ЕІЮАс (З рази). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином МасСі, сушили (Маг25О54), фільтрували й випаровували у вакуумі.
Неочищений залишок використовували без подальшого очищення на стадії 3.
Стадія 3. Отриманий на стадії 2 неочищений залишок розчиняли в ЗМ НСІ у МеОн (2,04 мл).
Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом З год. Після цього реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й випаровували у вакуумі. Залишок розчиняли в СНеСіг і промивали насиченим водяним розчином Мансоз (3 рази), сушили (Ма»5О54), фільтрували й випаровували у вакуумі Неочищений залишок очищали методом колоночної флеш- хроматографії на силікагелі (градієнт СНгСІг/МеОнН), одержуючи продукт (72,8 мг, вихід 16 95 за дві стадії).
Стадія 4. В охолоджуваний льодом розчин піридину (72,8 мг, 0,309 ммоль, 1,0 екв.) в СНосСіг (0,31 мл, 1М) додавали тсРВА (89 мг, 0,387 ммоль, 1,25 екв.). Отриманий розчин доводили до кімнатної температури й перемішували за кімнатної температури протягом З год. Після цього реакційну суміш розбавляли СНоСі», промивали насиченим водним К»СОз, сушили (Ма»5Озх), фільтрували й випаровували у вакуумі. Неочищений залишок використовували безпосередньо на стадії 5 без подальшого очищення.
Стадія 5. У розчин отриманого на стадії 4 неочищеного продукту в СНеСіг» (0,31 мл) додавали ТЕАА (0,15 мл). Отриманий розчин перемішували при 40 "С протягом 8 год. Після повного перетворення в складний ефір ТЕА реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й випаровували у вакуумі. Неочищений залишок знову розчиняли в СНесСіг (0,31 мл) і додавали водяний розчин Маг2бОз (2М, 0,31 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Після цього реакційну суміш екстрагували СНесі»г (З рази), сушили (Маг2504), фільтрували й випаровували у вакуумі. Неочищений залишок очищали методом колоночної флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт СНоСІг/МеонН), одержуючи продукт (55 мг, вихід 70 9о за дві стадії).
Стадія 6. У розчин спирту (55,0 мг, 0,219 ммоль, 1,0 екв.) в РиМе (0,23 мл, 0,9 М) за кімнатної температури додавали ОРРА (0,06 мл, 0,263 ммоль, 1,2 екв.), а потім ОВИ (0,04 мл, 0,263 ммоль, 1,2 екв.). Отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хв., а потім при 40 "С протягом 4 год. Після цього реакційну суміш випаровували у вакуумі, а отриманий залишок очищали методом колоночної флеш-хроматографії на силікагелі (гексан/БІОбАс), одержуючи продукт у вигляді блідого безбарвного масла (31,6 мг, вихід 52 Об).
Стадії 7 і 8. Виконували аналогічно прикладу 130. "Н'ЯМР (400 МН, СОСІ») б 8,72 (5, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 8,30-8,22 (т, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,79-7,68 (т, 2Н), 7,58 (І, 9-8,0 Н2, 1Н), 7,41 (а, У-8,0
НІ, 1), 7,91 (а, 9-74 Н7, 1Н), 5,71-5,54 (т, 4Н), 4,32-4,17 (т, 1Н), 4,09-3,95 (т, ЗН), 3,10 (й, 9У-15,6 Н7, 1Н), 2,88 (й, 9У-15,4 Н7, 1Н), 2,50-2,27 (т, 2Н). І 0-М5: час утримання 2,73 хв., метод
Зо А; Е5БІ-М5 ІМ-НУГ для Сг5НгзМгОз: теор. 483,2, факт. 483,3.
Приклад 153. 33-(6-(14-(2-аміно-6-(3-ціано-2-фторфеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-пірідилігетрагідрофуран-3-ілюцтова кислота нос -щ І" х МОМ Е ви
М
Мам
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 152. "Н'ЯМР (400 МН2, хлороформ-с) б 8,72 (9, 9-1,1 Н2, 1Н), 8,25 (Ї, 9-7,7 Н7, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,73 (І, 9-7,9 Не, 2Н), 7,38 (І, 9У-8,0 Н2, 2Н), 7,31 (а, 9-7,5 Но, 1Н), 5,70-5,59 (т, 2Н), 5,56 (в, 2Н), 4,25 (а, 9-9,3 Н7, 1Н), 4,08-3,99 (т, ЗН), 3,07 (а, 9-15,5 ІН7, 1Н), 2,86 (а, У-15,2 НІ, 1Н), 2,52-2,26 (т, 2Н). І С-М5: час утримання 2,73 хв., метод А; Е5І-М5 (МАН для Сг5НагЕМеОз: теор. 501,2, факт.501,3.
Приклад 154. 44-(6-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-пірідилІ|тетрагідро-2Н-піран-4-ілююцтова кислота нос - І
М МОМ
ОО етос
М
МЕМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 152. "Н'ЯМР (400 МН2, хлороформ-с) б 8,69 (5, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 8,29 (а, 9-7,7 Н7, 1Н), 7,84-7,70 (т, ЗН), 7,60 (1, 9-7,68 Н2, 1Н), 7,41 (а, 9-8,1
Не, 1Н), 7,31 (а, 9-7,5 Н2, 1Н), 5,82 (5, 2Н), 5,68 (5, 2Н), 3,91-3,80 (т, 2Н), 3,63-3,52 (т, 2Н), 2,73 (5, 2Н), 2,52-2,39 (т, 2Н), 2,13-1,96 (т, 2Н). І С-М5: час утримання 2,76 хв., метод А; Е5БІ-М5 |М-
НУТ для СгвНаг5МаОз: теор. 497,2, факт. 497,3.
Приклад 155. 44-(6-(14-(2-аміно-6-(3-ціано-2-фторфеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-пірідилІтетрагідро-2Н-піран-4-ілюцтова кислота нос - І х Й МОМ Е ох су
М
МЕМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 152. "Н'ЯМР (400 МН?І, хлороформ-а) б 8,67 (5, 1Н), 8,27 (Її, 9-7,4 Н2, 1Н), 7,86-7,82 (т, 1Н), 7,80-7,70 (т, 2Н), 7,42-7,34 (т, 2Н), 7,91 (й, 9-74
На, 1), 5,80 (5, 2Н), 5,68 (5, 2Н), 3,91-3,80 (т, 2Н), 3,62-3,52 (т, 2Н), 2,72 (в, 2Н), 2,52-2,37 (т, 2Н), 2,13-1,95 (т, 2Н). ГО-М5: час утримання 2,76 хв., метод А; ЕБІ-М5 (М-НУТГ для СгвНгаЕМвОз: теор. 515,2, факт. 515,3.
Приклад 156. 4-І(6-(4- (Ц|аміно-6- (2-метоксифеніл)- 4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)- 2-пірідил|- 4-метилвалеріанова кислота г - Метилизобутират реч
ОЗ тв С сугмн, ва мес Ї рі ства ве уеН вве во меТВВ РИвимеа Во ЯК
Тольуоп Ме Ме 2-25"
Стадія 1 7155 цен.
Стадія 2 ТНЕ, 4520 Стадія З да
Ще овен їз оМмв Б во жди ТВ т век де ОТВВ "Тед Н деки о тВе
Ме Ме во-р. Д Ме Ме тва Ме Ме
Ок ОБ Стадія 4 ' юю ! Стадія 5
Стадія б! ууеас, ниву г З ОРРА Й г і ' месн ЕООу лю зм но мон о бВбтолуви у ЕС яті соо Ма тм Ме Ме 9255 Ме Ме
З ТВА Стадія 7 '
Шк Мне а оме ту сс Б 1) до З щі ЯМІ мен У м'Я"м о оме - Що те Її "
Мене Ху, пика ЮВ и ох Ми и зро
ТК ей Ї В сивогяно
М я Ма-аскорбат
Шон Стадія 8
Стадія 1. Змішували (б-бром-пірідин-2-іл)уметанол (75,0 г, 399,0 ммоль, 1,0 екв.) та імідазол (29,9 г, 439 ммоль, 1,1 екв.) в СНосСі» (800 мл, 0,5 М). У цей розчин порціями при 0 "С додавали
ТВЗСЇ (66,3 г, 439 ммоль, 1,1 екв.), що відразу ж викликало утворення білого осаду. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури й перемішували протягом 20 хв., після чого перевіряли скільки вихідного матеріалу методами ТІ С і ЇСМ5 було витрачено. Реакційну суміш фільтрували для видалення хлориду імідазолія, а тверду речовину промивали СНесСі» за один раз (100 мл). До фільтрату додавали метанол (100 мл) і випаровували до рідкого мутного масла, з якого при розпарюванні ще випадали солі. Цю неочищену суміш фільтрували через 3- дюймовий шар силікагелю за допомогою 750 мл 15595 етилацетату в гексані. Фільтрат випаровували до рідкого масла (121,5 г, вихід 100,8 95).
Стадія 2. У висушену над полум'ям 2-горлу круглодонну колбу на 500 мл вносили дициклогециламін (9,08 мл, 9,95 г, 54,9 ммоль, 1,3 екв.) і розбавляли 100 мл безводного толуолу. Отриманий розчин охолоджували до 0 "С, краплями додавали п-Виї і (20,76 мл, 2,5 М у гексані, 1,23 екв.) і перемішували реакційну суміш протягом 20 хв. при цій же температурі. Потім краплями протягом 20-30 хв. додавали метил-ізобутират (5,40 мл, 4,80 г, 46,84 ммоль, 1,11 екв.). Повільне додавання на цій стадії є критичним задля уникнення самоконденсації ізобутирата. Розчин перемішували ще 30 хв., а потім додавали вихідний бромпіридин (12,76 г, 11 мл, 42,2 ммоль, 1,0 екв.) протягом 1 хв. Після додавання піридину розчин ставав темно- червоно-коричневим. Після цього реакційну колбу відсмоктували й знову наповнювали азотом х3. За методикою Нагім'д рекомендуються тривалі (ї 1-2 хвилини) періоди вакууму. Потім додавали димер бром (три-трет-бутилфосфін)паладію(І) ІР«Ви)зРа(нВг)|г у струмі азоту (24,8 мг, 0,032 ммоль, 0,00076 екв.), після чого реакцію запечатували, доводили до кімнатної температури й перемішували протягом 1 години. Після цього додавали ще один каталізатор (27,6 мг, 0,036 ммоль, 0,00084 екв.) і перемішували реакційну суміш ще 4 години. Так як була неповна конверсія вихідного броміду, тому додавали додаткову порцію каталізатора (27,6 мг/г) і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакцію гасили додаванням метил-трет- бутилового ефіру (100 мл), а потім краплями додавали 1,0 М водний НСІ (70 мл). Отриману тверде речовину відфільтровували, а водний шар видаляли з отриманого двофазного розчину.
Органічний шар промивали насиченим Мансо»з, насиченим розчином Масі, сушили над Маг25О4 і випаровували. Неочищене масло з реакції піддавали хроматографії на силікагелі (5-20 Фо етилацетат/гексан), одержуючи світло-жовте масло (9,64 г, 29,85 ммоль, вихід 71 95).
Примітка. У більшому масштабі (4100 ммоль) пробували додавати метилізобутират краплями за допомогою точлинної лійки. Додавання чистого ізобутирату в таких масштабах викликало ускладнення, тому що навіть сама повільна швидкість додавання через лійку була занадто швидкою в цьому контексті. Занадто швидке додавання ізбутирату призводить до утворення побічного продукту А (представлений нижче), який можна відокремити тільки методом колоночної хроматографії після стадії відновлення ГіВН»е. о | те
МебОьС М ОтТв5
Ме ме мее
Побічний продукт А
Стадія 3. Вихідний матеріал - складний ефір пірідилу (9,64 г, 29,85 ммоль, 1,0 екв.) вносили в 60 мл безводного ТНЕ (0,5 М) і охолоджували до 0 "С. Краплями додавали боргідрид літію (57,7 мл, 2,0 М у ТНЕ, 115,4 ммоль, 4 екв.) через точлинну лійку, після чого реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, а потім нагрівали до 45 "С протягом 6 год. Після цього реакційну суміш охолоджували до 0 "С і гасили додаванням краплями насиченого водяного розчину МНАСІ. Періодично додавали воду, коли утвір солі заважав перемішуванню реакційної суміші. Після повного гасіння залишку боргідриду, реакційну суміш розбавляли водою для повного розчинення солей і двічі екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розчином Масі, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та випаровували.
Неочищений продукт у вигляді масла вологим способом наносили на стовпчик із силікагелем і
Зо піддавали хроматографії в градієнті 5-20 906 етилацетат/гексан. Одержували 7,2 г прозорого масла (вихід 84 95).
Стадія 4. До вихідного матеріалу - спирту (11,5 г, 38,8 ммоль, 1,0 екв.) в СНеоСі» (155 мл, 0,25
М) за кімнатної температури додавали періодинан Оез55-Магіїп (18,16 г, 42,68 ммоль, 1,1 екв.).
Реакція завершувалася через 15 хв. Після цього реакційну суміш охолоджували до 0 "С і в неї повільно додавали 200 мл суміші 1:11 насиченого бікарбонату натрію й насиченого тіосульфату натрію. При нагріванні до 25 С відбувалося легке виділення газу внаслідок протонування бікарбонату - це виділення газу відбувається бурхливо, якщо реакцію енергійно струшувати ще до того, як буде погашена значна кількість побічного продукту - оцтової кислоти. Після повної нейтралізації оцтової кислоти відокремлювали органічний шар, а водний шар промивали 1 раз іншою порцією СНеСі2. Об'єднану органічну фазу промивали насич. МанНсСо», водою, насиченим розчином масі ії випаровували. При розпарюванні утворюються солі в неочищеному маслі з реакції. Його фільтрували через невеликий шар силікагелю за допомогою 2095 розчину етилацетату в гексані й випаровували до світло-жовтого масла (10,88 г, вихід 96 Об).
Стадія 5. Вносили триетил-фосфоноацетат (4,15 мл, 4,69 г, 20,9 ммоль, 1,1 екв.) в ТНЕ (69 мл, 0,3 М) і охолоджували до 0 "С. В отриманий розчин обережно порціями додавали Ман (836 мг, 20,9 ммоль, 1,1 екв., 60 9о у мінеральному маслі) і перемішували суміш протягом 5 хв. для повного депротонування фосфоноацетата. Потім додавали вихідний альдегід (5,59 г, 19,0 ммоль) у вигляді розчину в ТНЕ (19 мл, 1,0 М). Реакційну суміш доводили до кімнатної температури й перемішували протягом ночі (ї14 годин). Після цього реакційну суміш випаровували прямо на целіті й очищали на колонку із силікагелем (етилацетат/гексан, 0-20 95).
Одержували 6,91 г прозорого масла (вихід 100 95).
Стадія 6. У колбу на 100 мл, осначеною мішалкою, вносили паладій на вугіллі (10 мас. 95, 689 мг, 10 мас. 95 екв.). Колбу три рази відсмоктували й знову наповнювали газоподібним азотом, після чого додавали вихідний матеріал (6,89 г, 19,0 ммоль) у розчин метанолу (0,5 М, 38 мл). Розчин продували газоподібним воднем протягом 10 хв., а потім перемішували за кімнатної температури в атмосфері Не протягом 4 годин. Реакцію контролювали по ЇСМ5 (он ЗМ: т/7 364, продукт: Іп/2 366). Не спостерігалося нових піків при І СМ5 або нових плям при ТС, тому для контролю над ходом реакції потрібно ЇСМ5 або Н-ЯМР. Після повної витрати вихідного матеріалу реакційну суміш фільтрували через невеликий шар силікагелю, який потім промивали розчином метанолу:СНесСі» 1:1. Потім розчин випаровували й переносили на наступну стадію без подальшого очищення. Вихідний матеріал (6,94 г, 19,0 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ТНЕ (19 мл, 1,0 М). Отриманий розчин охолоджували до 0 "С і додавали тетрабутиламмонійфторид (19,0 мл, 1,0 М у ТНЕ, 1,0 екв.). Реакційну суміш доводили до кімнатної температури й завершували перетворення в межах 15 хв. Реакційну суміш наносили прямо на целіт і очищали на колонці (0-50 95 етилацетат/гексан), одержуючи 4,46 г прозорого масла (вихід 94 90, 2 стадії).
Стадія 7. Вихідний спирт (4,46 г, 17,77 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в толуолі (23,3 мл, 0,8 М).
У цей розчин додавали дифенілфосфорилазід (4,62 мл, 5,87 г, 21,32 ммоль, 1,2 екв.), а потім додавали ОВИ (3,21 мл, 3,25 г, 21,32 ммоль, 1,2 екв.). Отриманий розчин миттєво каламутніє через кілька секунд після повного додавання СОВИ, що супроводжується помірної екзотермією.
Цей екзотермічний ефект допустимий в невеликих масштабах, але можуть виникати проблеми з безпекою в більших масштабах - рекомендується прохолоджувати реакційний розчин до 0 "С перед додаванням ОРРА і ОВО у більшому масштабі. Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 14 годин за кімнатної температури, після чого реакція вважалася завершеною при повній витраті піриділового ефіру фосфату. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом і водою. Відокремлювали органічні шари, промивали насиченим розчином Масі і сушили над сульфатом натрію. Неочищену реакційну суміш очищали на колонці із силікагелем (10 до етилацетат/гексан, ізократично), одержуючи 4,77 г азидного продукту у вигляді прозорого рідкого масла (вихід 97 Об).
Стадія 8. У круглодонну колбу вносили азид (414 мг, 1,5 ммоль), алкін (375 мг, 1,5 ммоль), би5О 5НгО (19 мг, 5 мольбв) і аскорбат натрію (59 мг, 20 мольбв). Додавали суміш трет- бутанолу і води 2:1 (мл) і отриманну суміш нагрівали до 65 "С. Після повної витрати вихідних матеріалів по данним ГСМ5 (2 години) суміш наносили прямо на колонку із силікагелем і очищали методом флеш-хроматографії (гексан/«етилацетат от 0 до 100 95), отримуючи потрібний аддукт із виходом 97 95 у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (750 мг). Ефір із стадії А (750 мг, 1,46 ммоль) розчиняли в ТНЕ (8 мл) і енергійно перемішували отриманий розчин. Потім додавали розчин гідроксиду літія (1М, 3,0 мл) і енергійно перемішували розчин
Зо при 35"С до повного витрачання ефіру (12 часов). Середовище охолоджували до кімнатної температури і додадавали надлишок оцтової кислоти (0,6 мл) для гасіння реакційної суміші.
Після перемішування протягом 10 хв додавали діоксид кремнію (15 г) і випаровували реакційну суміш насухо. Залишок очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (СНеСі2/0,1 9 оцтова кислота в етилацетаті від О до 100 95), отримуючи цільову кислоту з виходом 73 95 у вигляді білої твердої речовини (530 мг). "Н-ЯМР (400 МНЯА, ацетон-св) б 8,61 (5, 1Н), 8,16 (5, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,88-7,84 (т, 2Н), 7,80 (аа, 9-7,6, 7,6 Н2, 1Н), 6,23 (рів, 2Н), 5,83 (5, 2Н), 3,93 (5,
ЗН), 2,85 (бгз, 4Н), 1,34 (5, 6Н). ЕБІ-М5 |М-АНІ" для СгвНовМаОз: теор. 499,2, факт. 499,3.
Приклад 157. 4-І6-(4-(2-аміно-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-пірідил|-4-метилвалеріанова кислота нос
МН»
Ме М Й в
Ме м и | СМ
М, мим
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу156. "Н'ЯМР (400 МН2, СОзОб) б 8,92 (т, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,49 (а, 9-8,2 НІ, 1Н), 7,96 (т, 2Н), 7,79-7,73 (т, 2Н), 7,39 (а, 9У-8,1 Н2, 1Н), 7,27 (аа, 9У-7,7, 2,7 ІН7, 1Н), 5,84 (в, 2Н), 2,01-1,93 (т, 4Н), 1,30 (5, 6Н). Е5І-М5 (М-АНІ" для С2гБНгаМаО»: теор. 469,2, факт. 469,3.
Приклад 158. 4-І(6-((4-(2-аміно-6-(З-ціанотоліл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)метил)-2- пірідил|-4--метилвалеріанова кислота нос
МН»
Ме Х Й мем Ме сх
М
Мам
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 156, одержуючи 65 мг жовто-коричневої твердої речовини. "Н'ЯМР (400 МН, ОМ5О-ав) б 11,93 (5, 1Н), 8,68 (а, 9-1,0 Нл, 1Нн), 7,90 (аа, 9-7,7, 1,3 Н7, 1Н), 7,80-7,73 (т, 2Н), 7,51 (І, 9У-7,8 Нл, 1Н), 7,36 (а, 9-8,0 НІ, 1Н), 7,27 (а, 9-1,0
На, ТТН), 7,06 (а, 9-7,7 Н2, 1Н), 6,88 (5, 2Н), 5,81 (5, 2Н), 2,55 (5, ЗН), 1,94-1,84 (т, 4Н), 1,28-1,20 (т, 6Н). ЕБІ-М5 (М-АНІ" для СгвНовМаО:»: теор. 483,2, факт. 483,2.
Приклад 159. 4-І6-((4-(2-аміно-6-(З-ціано-фторфеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-пірідил|-4-метилвалеріанова кислота нос
Мне
Ме М а Е
Ме м вва
М
М
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 156. "Н'ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) 5 8,67 (5, 1Н), 8,29 (аа, У-7,2, 7,2 Н?, 1Н), 8,07 (да, У-6,8, 6,68 Не, 1Н), 7,75 (аа, 9У-7,7, 7,7 Н7, 1Н), 7,61 (в, 1Н), 7,56 (аа, 9У-7,8, 7,8 НІ, 1Н), 7,34 (а, 9-7,9 Но, 1Н), 7,06 (й, 9-7,7 Нл, 1Н), 6,94 (рі, 2Н), 5,680 (5, 2Н), 1,87 (рів, 4Н), 1,21 (в, 6Н). Е5І-М5 (М.-АНІ" для Сг5НазЕМеО»: теор. 487,2, факт. 487,3.
Приклад 160. 4-(6-(14-(2-аміно-6-(2,3-дихлорфеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-пірідил|-4-метилвалеріанова кислота нос
МН».
Ме х Й мем с
Ме мМ - | - СІ
М,
Мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 156. "Н'ЯМР (400 МНЯа, ацетон-ав) б 8,62 (й, 9-1,0 Не, 1Н), 7,84-7,74 (т, 1Н), 7,70 (даа, 9У-8,0,1,7, 1,1 НІ, 1Н), 7,61-7,44 (т, 2Н), 7,42 (й, 2-8,0
НІ, 1Н), 7,19 (а, 2-7,7 Но, 1Н), 6,22 (5, 1Н), 5,83 (в, 2Н), 1,96 (й, У-1,0 Н?, 4Н), 1,34 (в, 6Н). ЕБІ-
М5 (МАНЕ для СгаНгзСі2М7О», теор. 512,1, факт. 512,2.
Приклад 161. 4-І(6-(14-(2-аміно-6-(З-хлор-2-метоксифеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-пірідил|-4-метилвалеріанова кислота нос
МН»о
Ме Х й мем ОМе
Ме М те
М
МАМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 156. "Н'ЯМР (400 МН?2, хлороформ-а) б 11,31 (5, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,64 (І, 9-7,8 Не, 1Н), 7,56-7,50 (т, 1Н), 7,47 (да, У-8,0, 1,7 Не, 1Н), 7,28 (9, 9-8,1 Н2, 1Н), 7,18-7,06 (т, 2Н), 5,68 (5, 2Н), 3,73 (5, ЗН), 2,20-2,09 (т, 4Н), 1,34 (5, 6Н). ЕБІ-М5 (М-АНІ: для Сг5НавСІМ?Оз: теор. 508,2, факт. 508,2.
Приклад 162. 4-І6-(4-(2-аміно-6-(З-фтор-2-метоксифеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-пірідил|-4-метилвалеріанова кислота нос
МН»
ДхХ
М
МЕМ
Зо Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 156. "Н'ЯМР (400 МН, ОМ50О-4в) б 12,01 (рів, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 7,76 (Її, У-7,68 НІ, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,60 (й, 9-7,9 Не, 1Н), 7,41 (даа, 9-11,5, 8,2, 1,7 Не, 1Н), 7,36 (а, 9-7,9 Но, 1Н), 7,23 (1, 9-8,0, 5,1 Не, 1Н), 7,06 (а, У-7,7 Н2, 1Н), 6,79 (5, 2Н), 5,81 (в, 2Н), 3,85 (5, ЗН), 1,96-1,82 (т, 4Н), 1,24 (5, 6Н). ЕБІ-М5 ІМ-НІ для С25На5ЕМ7О:з: теор. 490,2, факт. 490,2.
Приклад 163. 4-І(6-(14-(2-аміно-6-(3-ціано-2-етоксифеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-
ілуметил)-2-пірідил|-4-метилвалеріанова кислота но
Ме! ММ о о Ме
Ме М І дя см ех
М мам
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 156. "Н'ЯМР (400 МНа, ацетон-ав) б 8,61 (5, 1Н), 8,20 (а, 9-7,9 Н2, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,85 (й, 9-7,9 Нл, 1Н), 7,79 (аа, 9-7,9, 7,9 Нл, 1Н), 7,48- 7,38 (т, 2Н), 7,21 (а, 9-7,7 НІ, 1Н), 6,24 (рів, 2Н), 5,80 (5, 2Н), 4,11 (д, 9У-7,0 Н2, 2Н), 2,07-2,03 (т, 2Н), 1,938 (її, 9-7,0 Н7, ЗН), 1,36-1,26 (т, 2Н), 1,34 (5, 6Н). М5 МАНІ" для С27НгвМегОз: теор. 513,2, факт. 513,3.
Приклад 164. 4-(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-пірідил|Іциклогексанкарбонова кислота
Приклад 165. 4-(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-пірідил|Іциклогексанкарбонова кислота
С РФЕРНзЇх. МаеСсО» ШИ РІС», з атм.Не
ЩО 4, одн однини ТВА ве тм и ТВ 4 диоксан Но. вого С " ОН я-х ЕКОЛО -О0Ю-Я О5-ВОН» ж-Щьж Стадія 2
Стадія 1 і ' СЯ дн о в их ль а-ВРА ие рт ТВА, ТНЕ А екотв
Д і , ОВО, РВСНУ ре і Ай
ЕС й во ВЕ ЕС
Стадія 4 Стадія З
Мне рн Мн» я ною т де
МОм ст и ММ ба ик иСМ МА дюни лик ОМ ще ШИ Т Т ше тре чий мМ Я
Ма-аскорбат
ШОН отнЕ ною
Стадія 5 рн Що МН»
НсьсЯ Жах мем
Ки хх ра у
М кур ть, пп
М ї Я мим чи
Стадія 1. Розчин 2-бром-6-(Їдиметил(2-метил-2-пропаніл)силіл|оксізметил)піридину (1,1 г, 3,6 ммоль, 1,0 екв.), 4-етоксикарбоніл-1-циклогексенілборонової кислоти (1,0 г, 3,6 ммоль, 1,0 екв.) і К»СОз (1,2 г, 10,7 ммоль, 3,0 екв.) у диоксані/НгО 9:1 (18 мл, 0,2 М) барботували Ме2 протягом 10 хв. Після цього додавали РаА(РРз)« (206 мг, 0,18 ммоль, 0,05 екв.) і нагрівали реакційну суміш до 90 "С протягом 22 год. Після цього реакційну суміш розбавляли ЕОАс (40 мл), переносили в ділильну лійку й промивали НгО (40 мл). Органічну фазу збирали, а водну фазу екстрагували ЕОАс (2х40 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над М4да5бох і випаровували у вакуумі. Отримане масло очищали методом колоночної хроматографії (ЕАс:гексан: 0:11 -5 3:17), одержуючи зазначену сполуку (590 мг, вихід 44 95) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 2. Розчин отриманого вище продукту (590 мг, 1,6 ммоль, 1,0 екв.) в етанолі (5,2 мл, 0,3 М) продували Ме протягом 5 хв., а потім додавали РІО» (36 мг, 0,16 ммоль, 0,1 екв.).
Суспензію гідрогенізували в атмосфері Не (балон) протягом 4 год. Після завершення реакції суміш фільтрували через целіт, осад на фільтрі промивали ЕН (2х10 мл) і випаровували фільтрат у вакуумі Отримане масло очищали методом колоночної хроматографії (ЕАс:гексан: 0:1 -» 1:9), одержуючи продукт (270 мг, вихід 46 95) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 3. Захищену ТВ5 сполуку зі стадії 2 (270 мг, 0,71 ммоль, 1,0 екв.) вносили в 1,0 М
ТВАЕ в ТНЕ (1,4 мл, 1,4 ммоль, 2, 0 екв) і перемішували розчин за кімнатної температури протягом 30 хв. Потім реакційну суміш наносили прямо на 51іО: і очищали методом колоночної хроматографії (ЕЮОдАстгексан: 1:11 -5 2 11:10), одержуючи етил-4-І6-(гідроксиметил)-2- пірідиліциклогексанкарбоксилат (156 мг, вихід 83 95) у вигляді жовтого масла.
Стадія 4. У розчин етил-4-(6-(гідроксиметил)-2-пірідил|циклогексанкарбоксилату (156 мг, 0,59 ммоль, 1,0 екв.) у толуолі (1,2 мл, 0,5 М) додавали дифенілфосфорилазід (150 мкл, 0,71 ммоль, 1,2 екв.), а потім 1,8-диазабіциклоїЇ5.4.0| ундец-7-ен (110 мкл, 0,71 ммоль, 1,2 екв.).
Отриману суміш нагрівали до 60 "С протягом 4 год. Потім реакційну суміш наносили прямо на
ЗО» і очищали методом колоночної хроматографії (ЕІ(ОАс:гексан: 1:9 -» 3:7), одержуючи етил- 4-(б-«(азидометил)-2-пірідил|циклогексанкарбоксилат (120 мг, вихід 71 95) у вигляді жовтого масла.
Стадія 5. Одержували цільові сполуки в такий же спосіб, як у прикладі 125, а цис/ транс- ізомери розділяли методом зворотньофазової НРІ С. Сполуки, що вийшли першими, довільно встановили як транс-ізомер, а, що виходили другими -- як цис-ізомер.
Мне
Н п. 0 бо М мк
М су
М
Мем
Приклад 164. "Н'ЯМР (400 МНЯа, ацетон-ав) б 8,68-8,58 (т, 2Н), 8,53 (ада, У-8,0, 1,9, 1,2. Наз, 1Н), 7,99-7,91 (т, 2Н), 7,83-7,73 (т, 2Н), 7,29 (а, 9-7,8 Н7, 1Н), 7,19 (а, 9-7,7 Н2, 1Н), 6,58 (5, 1Н), 5,83 (5, 2Н), 2,74 (1, 9-11,6 Н7, 1Н), 2,40-2,30 (т, 1Н), 2,12-1,98 (т, 4Н), 1,60 (НН, 9У-24,6, 12,6 Н2г,
АН). ЕБІ-М5 (МАНІ для СгвНгаМаО»: теор. 481,2, факт.481,3.
МН».
НОосСь. ле ? С М мк
М етсу"
М
МАМ
Приклад 165. "Н'ЯМР (400 МНЯ, ацетон-ав) б 8,70-8,58 (т, 2Н), 8,53 (ааа, 9-8,0, 1,9, 1,2 Нез, 1Н), 7,97-7,89 (т, 2Н), 7,82-7,70 (т, 2Н), 7,28-7,16 (т, 2Н), 6,42 (в, 2Н), 5,80 (5, 2Н), 2,70 (р, 9-43
Не, ТН), 2,18 (аа, 9-13,5, 3,7 Не, 2Н), 2,06 (й, 9-2,2 Не, 1Н), 2,03-1,87 (т, 2Н), 1,82-1,63 (т, ЗН).
ЕБІ-М5 (М-АНІ" для СгвНаг«МаО:»: теор. 481,2, факт.481,3.
Приклад 166. 4-11-І6-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл/|-1 Н-1,2,3-триазол-1-
Зо ілуметил)-2-пірідил|етилуциклогексанкарбонова кислота тут (СОсІ», ОМЕ | ду
Мет сне Мео тя Месос д, ст еп С ротве г д. - Стадія 1 о
І ях ! п хх яви, сисМ, НСС. Й. ші роя
ТЕ підннннннно уж УОТВБ. І дююрачн. б дю мен ТВ от-787Є до кл. 7 печі М ' . ЩІ кв й - - Стадія 2 : ТНЕ, от 020 до кл, і;
Меса дит, лк ТУРІСЬ, Не Мат ж й ши и шо МесН, НО фак) щі Її Я оте
ОА, ОВО мини ЙО ОН 0 сен Му ий ОТВВ рення От 2УТВАБ, ТНЕ ом
ССС Ме Стадія З п сов се
Стадія 4. Мне он я Ос ! ММ Си , си, ОМ й -- ОТ х Н Мн
Ме у я ох бай ря и ; Х вето) арх й
Ме 2) цОоНн мем Її -
Стадія 5
Стадія 1. У розчин похідного циклогексилкарбонової кислоти (950 мг, 5,1 ммоль) в 10 мл
СНоСіг краплями додавали оксалилхлорид (0,48 мл, 5,61 ммоль), а потім 1 краплю ОМЕ.
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 год. Видаляли розчинник при зниженому тиску, а неочищений хлорангідрид використовували в реакції ацилювання. В окремій колбі в охолоджений до -78 "С розчин похідного бромпіридину (2,0 г, 6,63 ммоль) в 22 мл ТНЕ краплями додавали 2,5 М п-Виї і (2,8 мл, 6,96 ммоль) і перемішували протягом 15 хв.
Потім додавали розчин СисСМ (653,5 мг, 7,3 ммоль) і ІСІ (619 мг, 14,6 ммоль) в 7 мл ТНЕ і перемішували протягом 15 хв. У цю реакційну суміш краплями додавали 5 мл приготовленого вище розчину хлорангідриду при -78"С. Потім реакційну суміш поступово доводили до навколишньої температури протягом З год. Реакцію гасили МНАСІ, а водний шар екстрагували
ЕАс (2х30 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над Ма»5О»:, випаровували й очищали методом хроматографії на силікагелі, одержуючи необхідний продукт (500 мг, 25 Об).
Стадія 2. У сухому флаконі суспендували КОЇВи (172 мг, 1,53 ммоль) в 3,5 мл безводного
ТНЕ. Суспензію охолоджували до 0 "С і додавали метилтрифенілфосфонийбромід (548 мг, 1,53 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години за кімнатної температури. У цю жовту реакційну суміш при 0 "С додавали 1 мл отриманого на стадії 1 розчину кетону (500 мг, 1,3 ммоль) в ТНЕ. Потім реакційну суміш поступово доводили до навколишньої температури протягом 2 год. Реакцію гасили насиченим МанНсСоО»з, а водний шар екстрагували ЕЮАс (2х30 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над Ма»5О:, випаровували й очищали методом хроматографії на силікагелі, одержуючи необхідний продукт (276 мг, 55 б).
Стадія 3. Алкен зі стадії 2 (276 мг, 0,7 ммоль) розчиняли в Меон і додавали 2 точлі НОАс.
Розчин продували М»г і додавали РІС» (16 мг, 0,07 ммоль). Реакційну посудину запечатували, продували Не» і перемішували за кімнатної температури в атмосфері Нео протягом 1 години. Рі- каталізатор видаляли фільтруванням, а розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищений матеріал знову розчиняли в З мл ТНЕ і додавали 0,8 мл 1М ТВАРЕ. Через З години розчинник видаляли при зниженому тиску, а неочищений матеріал очищали методом хроматографії на силікагелі, одержуючи необхідний спирт (126 мг, 70 95 за 2 стадії).
Стадія 4. У суміш продукту зі стадії З (133 мг, 0,5 ммоль) і ОРРА (0,13 мл, 0,58 ммоль) в
Зо СІСНеСНЕеСІ (1 мл) додавали ЮОВИ (0,087 мл, 0 (58 ммоль). Реакційну суміш перемішували при "С протягом 12 годин. Видаляли розчинник при зниженому тиску й очищали суміш методом хроматографії на силікагелі, одержуючи необхідний азид у вигляді безбарвного масла (124 мг; 82 9).
Стадія 5. Синтезували зазначену сполуку аналогічно прикладу 125. "НЯМР (400 МНЗ,
ОМ50-дв) б 11,99-11,82 (т, 1Н), 8,70-8,63 (т, 1Н), 8,59-8,51 (т, 1Н), 8,44 (да, 9-81, 1,5 НІ, 1Н), 7,97 (ад, 9-7,7, 1,4 НІ, 1Н), 7,79 (ад, 9-1,2 НІ, 1Н), 7,71 (І, 9У-8,0 Не, 2Н), 7,16 (а, 9-7,8 НІ, 1Н), 7,05 (0, 9-7,7 Нл, 1Н), 6,87 (5, 2Н), 5,79 (в, 2Н), 2,57 (р, 9-7,0 Нл, 1Н), 2,07-1,91 (т, 1Н), 1,82 (ї, 9У-16,0 Н7, 2Н), 1,71 (т, 1Н), 1,48 (т, 1Н), 1,32-1,01 (т, 5Н), 0,98-0,72 (т, 2Н). ЕБІ-М5 (М--НІ" для
СгвНовМагО»: теор. 509,2, факт. 509,3.
Приклад 167. Метил-4-(В8)-1-(6-(«(гідроксиметил)-2-пірідил|єстилуциклогексанкарбоксилат
Приклад 168. Метил-4-((5)-1-(6-(гідроксиметил)-2-пірідил|Іетил)уциклогексанкарбоксилат пт сни -у лан
Ме чо, С Хіральна НРІС, розділення Ме
Се ун - Енатіомір 1: ге-985
І Стадія Її йжк Ме нин пк
Рацемічна сим н щі ре нн АН
Лаке
Енантіомір 2: ев
Стадія 1. Два енантіомера розділяли за допомогою хирального стовпчика АО-Н (1 -250 мм,
І0-30 мм, розмір часток 5 мкм). Рухлива фаза: МеоОнН/СО»2. Швидкість потоку (г/хв): 80.
Швидкість потоку со-розчинника (мол/хв): 10,4. Енантіомер 1: вихід - 3790; ее - 98965; енантіомер 2: вихід - 38 95; ее - 99 95. Абсолютну стереохімію встановлювали довільно.
Приклад 169. (4-КА)-1-(6-(4-(2-аміно-6-(3-ціано-2-метоксифеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3- триазол-1-ілуметил)-2-пірідил|Іетил|циклогексанкарбонова кислота
Месьс Мебьс " 7 ОБРА, ОВО ні
НО Я оно НН ом
М сіснасНьсї или ти
Ме Во Ме
Енантіомер 3: ве х 9895 Стедія / мн й Г но МЯСМ о ОоМе
Яру дО | 7 че МН» --
Кк с мем ОоМе
Ме Ше , Хо см о 7 сСизбуиною. Ма-аскорбат см зроти Ви: НО (271)
Щек ще ги Шон
Стадія 2
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 125 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МН, СОСІ») б 8,36 (5, 1Н), 7,76-7,63 (т, ЗН), 7,65-7,55 (т, 1Н), 7,30-7,16 (т, 2Н), 7,08 (а, 9-7,8 Н2, 1Н), 6,87 (5, 2Н), 5,75 (й, 9У-13,8 НІ, 1Н), 5,55 (0, 9-13,9 Н2, 1Н), 3,89 (5, ЗН), 2,59 (ад, 9-8,5, 6,8 НІ, 1Н), 2,24-2,13 (т, 1Н), 1,91 (т, 2Н), 1,70-1,44 (т, 4Н), 1,37 (а, 9У-13,0 НІ, 1Н), 1,30- 1,22 (т, ЗН), 1,05 (т, 1Н), 0,97-0,80 (т, 1Н). Е5І-М5 МАНІ для СгеНзоМеОз: теор. 539,2, факт. 539,3.
Приклад 170. 4-(5)-1-І6-(4-(2-аміно-6-(3-ціано-2-метоксифеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3- триазол-1-ілуметил)-2-пірідил|Іієтил|циклогексанкарбонова кислота
Мебьс те мебьс хо
Он і М ОРРА, СОВИ нії щи СІСНоСНЬСЇ МУ
Ме стали Ме
Енантіомер. 2: ве -: 9995 тля МН. о г - що МУ ні ОоМе - МА г» см ан МН» до хо М Мо ОМе
Ме М-й ЇЇ. смо 1) СовОЖН»Ю, Ма-аскорбат я З ІвВЕнНеО (21)
Стадія 2
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 125 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) 6 11,97 (Бг5, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 8,06 (ай, 9-82, 1,4 Н?, 1Н), 7,94 (аа, У-7,7, 1,8
Не, тн), 7,72 (Ї, 9-7,7 Нл, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,44 (1, 90-7,8 Н2, 1Н), 7,17 (а, 9-7,7 Нл, 1Н), 7,07 (а, 09-7,7 Н7, 1Н), 6,86 (5, 2Н), 5,79 (5, 2Н), 3,63 (5, ЗН), 2,59 (р, 9-7,0 НІ, 1Н), 2,06-1,95 (т, 1Н), 1,92- 1,77 (т, 2Н), 1,73 (а, 9-13,1 Н7, 1Н), 1,56-1,42 (т, 1Н), 1,34-1,04 (т, 6Н), 0,99-0,74 (т, 2Н). Е5І-
М5 ІМАНЕ для СгоНзіМеОз: теор. 539,2, факт. 539,3.
Приклад 171. 2-(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-пірідил|Іциклопентанкарбонова кислота
З Ви, ВгОМе)з» ТО веттме-тОтВВ ТНБ. 00 імерувбсмои Я 00 раху, со от -78Є до 2576, Мао, ЦИ ів Толусл, 7Б'Є 2 ГО от
Стадія 1 Стадія 2 -- пьгх Ху РЮЗО, Но БО ях ТВАРК, ТНЕ, О.С НК ок 1 |, Мен. Зч ря: 4 осно оч г 4 отва тних м зи нн , Де ри пет у тн х і Стадія 4 Кк і Стадія З х-я
МН я х дело зум сон пев и ОО Я: 7 М лящ вн;
ПРВА, ОВО ї Ї НН ЗЕ ! жи у Ж. й пектини ж ле ех їж - - - - -- - --л й вк и чи М
ОН хі іі Ссивое5Н Моди оч, гл ОМ от ОС до 25С, 16 ч Ма-аскорбат Мт ; З
Стадія 5 2) ШОН щем Ба
Стадія б
Стадія 1. Похідне бромпіридину (2,22 г, 7,3 ммоль) розчиняли в ТНЕ (7,3 мл) і краплями вносили в розчин п-Виї ії (2,5 М у гексані, 3,52 мл, 8,8 ммоль), охолоджений до -78 "С. Після перемішування протягом 30 хв. додавали триметилборат (0,68 мл, 8,8 ммоль), реакційну суміш доводили до кімнатної температури й перемішували протягом ночі. Отриманий розчин випаровували й використовували без подальшого очищення.
Стадія 2. Неочищений продукт зі стадії 1 (7,3 ммоль) розчиняли в толуолі (3,0 мл). Додавали похідне трифлату (200 мг, 0,73 ммоль) і дегазували розчин пропущенням азоту протягом 2 хв.
Додавали РА(РРНз)4« (13,0 мг, 0,011 ммоль) і МагСОз (2М водн., 0,44 мл, 0,88 ммоль), реакційну суміш запечатували в атмосфері азоту й нагрівали до 75 "С протягом 2 годин. Потім реакційну суміш випаровували й використовували далі без очищення.
Стадія 3. Неочищений продукт зі стадії 2 (7,4 ммоль) розчиняли в ТНЕ (7,4 мл) і додавали
ТВАБЕ (1,0 М у ТНЕ, 7,4 мл, 7,4 ммоль) при 25 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 5 годин, випаровували на целіті й очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан від 10 до 20 95). Вихід: 253 мг (14 905, З стадії).
Стадія 4. Отриманий на стадії З бензиловий спирт (294 мг, 1,19 ммоль) змішували з РіО» (27 мг, 0,12 ммоль) у метанолі (12 мл) і отриманий розчин продували воднем протягом 5 хв.
Реакційну суміш запечатували й енергійно перемішували протягом З годин. Реакційний розчин випаровували на целіті й неочищений матеріал очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан від 10 до 50 905). Вихід: 198 мг (67 Об).
Стадія 5. Продукт бензилового спирту зі стадії 4 (198,2 мг, 0,80 ммоль) розчиняли в толуолі (1,0 мл) і охолоджували до 0 "С, а потім послідовно додавали ОРРА (0,21 мл, 0,96 ммоль) і Ви (0,15 мл, 0,96 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 год.
Після цього реакційну суміш розподіляли між етилацетатом і водою, збирали органічний шар і випаровували на целіті Отриманий неочищений матеріал очищали методом флеш- хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан, градієнт від 0 до 20 905). Вихід: 207 мг (95 Об).
Стадія 6. Проводили реакції циклоприєднання й гідролізу в такий же спосіб, як у прикладі 125, одержуючи зазначену сполуку. "Н'ЯМР (400 МІіН27, СОСІ») б 8,90 (5, 0,5Н), 8,70 (5, 0,5Н), 8,44-8,39 (т, 1Н), 8,29-8,23 (т, 1Н), 7,84-7,82 (т, 1Н), 7,77-7,55 (т, ЗН), 7,31-7,21 (т, 2Н), 5,76 (ріг, 0,5Н), 5,70-5,57 (т, 2Н), 5,37 (рів, 1Н), 3,64-3,51 (т, 2Н), 3,26 (дасд, 9-7,1, 7,1, 7,1 Н2, 0,5Н), 2,90 (ааа, 9У-9,3, 9,3, 9,3 Но, 0,5Н), 2,36-1,75 (т, 5Н). ЕБІ-М5 ІМ-А-НІ" для Сг5НггМвО»: теор. 467,2, факт. 467,3.
Приклад 172. 3-(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-пірідил|циклопентанкарбонова кислота то тосту СОзЕ мі г 1. НУ РЮ» се Пот. СО, ї й у ОН, Асі ї Я ство ваРепа». МагСО», Топусп і г пря ОМ «ЕСЕ, месьВ ТМ ит - 2. ТВАЕ, ТНЕ, сон - 2. ОВРА, ОВО
Стадія 1 ос Топуси
Стадія 2 мне '
АК
М тм
МН: 4 па а чих ех г ми ж / Ї А як «Ма х Яд ТД ти их т млн -к її сезон ,
МАМ -- Ма-аскоробвт ЕС 2. ШОН, ТЕ
Стадія З
Стадія 1. Суміш боронату (830 мг, 1,95 ммоль), вінілтрифлату (суміш регіо-ізомерів 1:1, 432 мг, 1,5 ммоль), тетракиспаладію (69 мг, 4 мольбб) у дегазованому толуолі (4,5 мл) і карбонаті натрію (2М, 1,2 мл) нагрівали до 75"С протягом 2 годин. Після звичайної обробки й хроматографії на силікагелі (гексан/ЕІОАс від 100:0 до 80:20) одержували кон'югований продукт (366 мг, 68 95). Продукт (366 мг, 1,0 ммоль) розчиняли в ТНЕ (2 мл) і додавали оцтову кислоту (10 мкл), а потім ТВАЕ (1М у ТНЕ, 1,2 мл). Суміш перемішували 2 години за кімнатної температури й після звичайної обробки залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (гексан/Е(ОАс від 90:10 до 50:50), одержуючи первинний спирт (1 71 мг, 69 9р).
Стадія 2. Вносили суміш алкенів (170 мг, 0,69 ммоль) у дегазований ЕН (2 мл) і АСОН (30 мкл). Додавали Ріс» (5 мг) і поміщали суспензію в атмосферу Н». Через 4 години за кімнатної
Зо температури суміш фільтрували через целіт, випаровували насухо й очищали методом хроматографії на силікагелі (гексан/ЕТОАс від 90:10 до 50:50), одержуючи відновлений циклопентан (77 мг, 45 95). Проводили стадію азидування згідно із прикладом 79, одержуючи необхідне азидне похідне (82 мг, 96 б).
Стадія 3. Проводили реакції циклоприєднання й гідролізу в такий же спосіб, як у прикладі 125, одержуючи зазначену сполуку у вигляді суміші диастереоізомерів 95:5. Мінорний ізомер тут не описаний. "Н'ЯМР (400 МНАа, ацетон-ав) б 8,80 (5, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 8,55-8,48 (т, 1Н), 7,97-7,89 (т, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,82-7,68 (т, 2Н), 7,30 (й, 9-8,0 Н2, 1Н), 7,26 (а, 9-7,68 Н2, 1Н), 6,50 (рів, 2Н), 5,81 (5, 2Н), 3,45-3,27 (т, 1Н), 3,09-2,92 (т, 1Н), 2,44-2,18 (т, 2Н), 2,17-1,94 (т, 4Н). М5 МАНІ" для С25НогМвО»: теор. 467,2, факт. 467,3.
Приклад 173. 3-(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-пірідилІ|-3-гідроксициклопентанкарбонова кислота о 1. ме хі до бсожі но Є й нео г З
Ї з пт-Вілі, ТНЕ ут мини ОН ОРРА, ОВО . ит я велсме 9 ТВАЕ, ТНЕ, дсОН У- Толусл -
Стадія 1 еЕО Стадія 2 ЕС
Но
Мн. та п
А ОНадшх р Я шодо см Отадія з п х я7ох Ж ши й ни ши; м'см я ЇЇ ит м пов, подо -Е нос Кі Її сивотвНо
М чи Ма-аскорбат 8. ОН, ТЕ
Стадія 1. У розчин броміду (903 мг, З ммоль) в ТНЕ (5 мл) при -78 "С додавали п-Виї! і (2,5 М у гексані, 1,2 мл, З ммоль). Отриману суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хв., а потім додавали розчин кетону (460 мкл, З ммоль). Ще через годину реакцію гасили насич. МНАСІ.
Після хроматографії на силікагелі (гексан/Е(ОАс від 95:5 до 85:15) одержували третинний спирт (680 мг, 60 95).
Розчиняли силіловий ефір (680 мг, 1,8 ммоль) в ТНЕ (2 мл) і додавали оцтову кислоту (20 мкл), а потім ТВАЕ (1М у ТНЕ, 2,5 мл). Суміш перемішували 2 години за кімнатної температури й опісля звичайної обробки очищали залишок методом хроматографії на силікагелі (СНоСіг/гексан(1:1)/ЕІОАс від 95:5 до 70:30), одержуючи первинний спирт (274 мг, 57 Об).
Стадія 2. Цю стадію виконували згідно із прикладом 172, одержуючи цільовий азид (281 мг, 94 9).
Стадія 3. Проводили циклоприєднання в такий же спосіб, як на стадії 6 із прикладу 1, і гідроліз складного ефіру, що утворювався, аналогічного прикладу 125, одержуючи суміш диастереоізомерів 3:1. "Н'ЯМР (400 МН?2, ацетон-ав) б 8,79 (5, 0,25Н, менший аа), 8,65 (5, 0,75Н, більший діа), 8,57 (5, 1Н), 8,53-8,46 (т, 1Н), 7,96-7,86 (т, 1Н), 7,90 (в, 1Н), 7,82 (аа, У-8,0, 8,0 Н?, 1Н), 7,80-7,68 (т, 2Н), 7,30 (а, 9У-8,0 Н7, 0,25Н, менший діа), 7,25 (а, 9У-8,0 Н7, 0,75Н, більший діа), 6,52 (рів, 0,5Н, менший діа), 6,32 (Бг5, 1,5Н, більший аа), 5,85 (5, 2Н), 3,27-3,17 (т, 0,25Н, менший аа), 3,18-3,08 (т, 0,75Н, більший аа), 2,64-2,10 (т, 5Н), 2,07-2,03 (т, 1Н), 1,95-1,82 (т, 1н). М5 (МАНІ: для Сг5НггМагОз: теор. 483,2, факт. 483,3.
Приклад 174. 3-(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-пірідилІ|-3-гідроксициклобутанкарбонова кислота -- А но с т ї 2 сс мем
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 173. "Н'ЯМР (400 МНА, ацетон-ав) б 8,68 (5, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 8,51 (а, 9-8,0 НІ, 1Н), 7,97-7,88 (т, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,66 (ад, 9У-7,6, 7,9 Н2, 1Н), 7,76 (да, У-7,6, 7,9 Но, 1Н), 7,67 (а, 9-7,9 Н2, 1Н), 7,32 (й, 9-7,6 Не, 1Н), 6,24 (рів, 2Н), 5,91 (5, 2Н), 3,19-3,05 (т, 1Н), 2,79-2,69 (т, 2Н), 2,63-2,47 (т, 2Н). М5 (МАНІ для СгаНгоМавОз: теор. 469,2, факт. 469,3.
Приклад 175. 44-І(І6-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)-
Зо 2-пірідил|-1-піперідилюцтова кислота
МВОос 1. Ді п-ВШЩі, ТНЕ - туш» БРЕРА, ОВО а ,
В і отв повів т М ва полотт Е у "Ма 2. ТВАК, ТНЕ, АсОоН Восм. олуосл досі
Стадія 1 Стадія 2
МН»
А ан Мне Бе
ЧО и Й ий СМ що З ' т і хо - ге
М ; - ще М су СМ аШЩШЩШКШШ ОО мам шо? сиво «НІ а Ма-аскорбат 1 вес. Ве БМ ТРА
Стадія 4 . 2. ПОН, ТНЕЛНЬО, 402 стадія З . ; МН» тА ОНд-- но Ми й нен г; Ме дер хо ОМ
М
Мем Ів,
Стадія 1. У розчин броміду (1,5 г, 5 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при -78 "С додавали п-Виї і (2,5 М у гексані, 2,1 мл, 5,5 ммоль). Отриману суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хв., а потім краплями додавали розчин кетону (996 мг, 5 ммоль). Ще через годину реакцію гасили насич.
МНАеСІ. Після хроматографії на силікагелі (гексан/г(ОАс від 95:5 до 85:20) одержували третинний спирт (1,3 г, 62 Об).
Розчиняли силиловий ефір (1,3 г, 3,1 ммоль) в ТНЕ (6 мл) і додавали оцтову кислоту (40 мкл), а потім ТВАЕ (1М у ТНЕ, 5 мл). Суміш перемішували 2 години за кімнатної температури й після звичайної обробки очищали залишок методом хроматографії на силікагелі (СНоСіг/гексан(1:1)/ЕІОАс від 95:5 до 50:50), одержуючи первинний спирт (850 мг, 89 Об).
Стадія 2. Цю стадію виконували згідно із прикладом 172, одержуючи цільовий азид (790 мг, 87 об).
Стадія 3. У суміш алкіну (66 мг, 0,3 ммоль) і азиду (100 мг, 0,3 ммоль) в ІВИОН/НгО (2:71, 1 мл) додавали Си5Ох (2,4 мг) і аскорбат натрію (12 мг). Отриману суміш перемішували при 60 "С протягом З годин. Неочищену суміш наносили прямо на силікагель і очищали методом колоночної хроматографії (гексан/Е(Ас від 100:0 до 0:100), одержуючи циклоаддукт (160 мг, 96 95). Захищений Вос амін (78 мг) вносили в ТЕА (0,2 мл) і перемішували протягом 30 хв. за кімнатної температури. Після випарювання летких речовин одержували до ТЕА-сіль аміну (77
МГ, Колич.).
Стадія 4.ТЕА-сіль аміну (77 мг) розчиняли в ТНЕ (1 мл) і додавали триєтиламін (0,3 мл), а потім етилбромацетат (60 мкл). Отриману суміш перемішували З години за кімнатної температури, а потім очищали методом колоночної хроматографії на силікагелі (гексан/)ДюЮдс від 95:5 до 60:40), одержуючи алкілиований амін (74 мг, кільк.). Отриманий при цьому складний ефір (65 мг) розчиняли в ТНЕ (1,5 мл) і додавали ІОН (1М, 0,4 мл). Після інтенсивного перемішування при 40 "С протягом З годин реакцію гасили додаванням оцтової кислоти (0,2 мл) і неочищений продукт наносили прямо на силікагель для очищення на колонці (СНоСіІг/Меон від 100:0 до 70:30), одержуючи цільову кислоту (70 мг, 98 95). "Н'ЯМР (400 МН?, ОМ5О-ав) 6 8,77 (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,45 (0, 9-7,9 На, 1Н), 7,97 (0, 9-7,9 Н2, 1Н), 7,84 (аа, 9-7,9, 7,9 НІ, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,72 (аа, 9-7,9, 7,9 Но, 1Н), 7,62 (а, 9-7,9 НІ, 1Н), 7,22 (й, 9-7,9 Не, 1Н), 6,96 (рів, 2Н), 5,81 (5, 2Н), 3,28 (5, 1Н), 3,18-2,90 (т, 4Н), 2,35-2,24 (т, 2Н), 1,60 (й, 9-13,7 Но, 2Н). М5 МАНІ: для
СгвНа5МеОз: теор. 512,5, факт. 512,3.
Приклад 176. і14-(І6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-пірідил|-І- пиперідиліюцтова кислота под Її
М по-
М / ММ м щ- ще см
М
Ма
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 125 з відповідного азиду й алкіну. "Н'ЯМР (400 МН, СОзОр) б 8,75 (й, 9-1,4 Н7, 1Н), 8,55-8,49 (т, 1Н), 8,47-8,37 (т, 1Н), 7,90-7,84 (т, 1Н), 7,84-7,75 (т, 2Н), 7,75-7,66 (т, 1Н), 7,32 (аа, 9У-7,9, 4,0 Н2, 2Н), 5,80 (5, 2Н), 3,64 (5, 2Н), 3,11 (а, у-36,7 Н7, 5Н), 2,15 (а, 9-15,6, 13,3 Н7, 5Н). ЕБІ-М5 (МАНІ: для СгвНо5МеО»: теор. 496,2, факт. 496,3.
Приклад 177. І6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)метил)-2- піриділаміно|оцтова кислота
Х яки о «УК . ДЖ оте ПМ ек Ї Ж. «ве ням М і СН; Б м кс. Ацетом Месьє «й о
Стадія 1 Дефлесматр, ОО год
ВЗеза й ст дії
Стадія 7 г й ВРРА, ОВУ г ТВАБ,ТНЕ мером свити сно Мапс си сере до звє, З ч з у стає яп КУЄ й о С до 25 сч
ІБгод 52353а 2 стадії Стадія
МЕ Стадія З шик І
ЛА СІ ек пт Я З я-Е чн
І нн у т сивовньО Я -й ГГ
Ма-аскооекі. МН ше поті НОВ
Стадя З
Стадія 1. У розчин амінопірідина (604 мг, 4,06 ммоль) і імідазола (332,3 мг, 4,88 ммоль) у метиленхлориді (8 мл) додавали ТВЗСЇІ (736,9 мг, 4,88 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин. Реакційну суміш фільтрували й випаровували на целіті, а отриманий неочищений матеріал очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан, градієнт від 20 до 40 95). Отриману білу кристалічну речовину переносили на наступну стадію в припущенні виходу в 100 95.
Стадія 2. Неочищений ТВ5-захищений продукт зі стадії 1 (4,06 ммоль) вносили у флакон, оснащений перегородкою для зниження тиску, у який був доданий КгСОз (673 мг, 4,87 ммоль) і ацетон (3,2 мл). Додавали метил-бромацетат (384 мкл, 4,06 ммоль) і кип'ятили розчин з дефлегматором протягом 20 годин. Додавали ще одну порцію метилбромацетату (192 мкл, 2,03 ммоль) і нагрівали реакційну суміш ще протягом 22 годин. Після цього реакційну суміш розподіляли між етилацетатом і насиченим МанНсСоО»з, водний шар тричі екстрагували етилацетатом, а об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином Масі і сушили над сульфатом натрію. Отриманий розчин випаровували на целіті й очищали методом флеш- хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан, градієнт від 0 95 до 10 9о). Вихід: 100,1 мг (8 Фо, 2 стадії).
Стадія 3. Арилгліциновий продукт зі стадії 2 (100,1 мг, 0,32 ммоль) розчиняли в ТНЕ (0,33 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали ТВАЕ (1,0 М у ТНЕ, 0,33 мл) однією порцією й доводили розчин до кімнатної температури протягом 1 години. Потім додавали насичений Мансоз і розподіляли реакційну суміш між етилацетатом і водою. Відокремлювали органічний шар,
Зо промивали насиченим розчином МасСіІ, сушили над сульфатом натрію, випаровували й переносили на наступну стадію без подальшого очищення.
Стадія 4. Неочищений спиртовий продукт зі стадії З (0,32 ммоль) розчиняли в метиленхлориді (0,4 мл) і охолоджували до 0 "С. Послідовно додавали ОРРА (84,5 мкл, 0,39 ммоль) і ОВИ (58,8 мкл, 0,39 ммоль), нагрівали реакційну суміш до кімнатної температури й перемішували протягом З годин. Отриманий розчин випаровували на целіті й очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан, градієнт від О бо до 30 95). Вихід: 37,2 мг (52 95, 2 стадії).
Стадія 5. Проводили реакції циклоприєднання й гідролізу в такий же спосіб, як у прикладі 125, одержуючи зазначену сполуку. "Н'ЯМР (400 МН2, ОМ50-ав) 6 8,64 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,46 (а, 9-8,0 Но, 1Н), 7,99 (а, 9-7,6 Не, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,73 (да, 9У-8,0, 7,6 Н2), 7,44 (т, 1Н), 6,56 (т, 1Н), 6,41 (т, 1Н), 5,58 (5, 2Н), 3,93 (в, 2Н). Е5БІ-М5 МАНІ" для С2г1іНі?МеО»:: теор. 428,2, факт. 428,2.
Приклад 178. 2-І(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-пірідиламіно|-2-метилпропіонова кислота о сс к сто мес сма Ме Ме г о сньесНь, Міе ме і Щі сява
Мн мив КОН. Ацетон ною кан сНнУсю. Месн Меож Й т сто висоті 0 потдасон :
Стадія :
Єтадя? :
Ме Ме Є з ера, ОБО Ме ме г Ще ТЕДЕ, ТНЕ : мес У РИМІ жене и явно в, ее сне Меси ото до 25'С, З ч око до ДУ, Вч стадя з
Стадія 4 мм Ме
Пити НОЮ ри щ ї А НН а м ше м сивоевноо ша Ї
Ма-вскообат М й
Повмівн
Стадіяз
Стадія 1. Вихідне похідне амінопіридина (520 мг, 4,2 ммоль) розчиняли в ацетоні (8,4 мл).
Додавали напівгідрат 1,1, 2-пропанолу (1,17 г, 6,3 ммоль) і охолоджували розчин до 0 "с. У холодний розчин додавали порошкоподібний КОН (939 мг, 16,8 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 1 години при 0 "С ї ще 16 годин за кімнатної температури протягом ночі. Реакцію гасили 2 мл АсСОН, випаровували й знову розчиняли в метанолі. Розчин фільтрували й випаровували на целіті. Отриманий неочищений продукт очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (метанол/метиленхлорид, градієнт від 0 95 до 10 95) у вигляді жовтого масла.
Стадія 2. Отриману карбокислоту (457 мг, 1,41 ммоль) розчиняли в метиленхлориді (5,6 мл) і метанолі (1,4 мл) і охолоджували до 0"С. У холодний розчин краплями додавали триметилсилілдиазометан (1,75 мл, 3,5 ммоль). По завершенню додавання реакцію гасили
АсОН, випаровували й знову розчиняли в метиленхлориді, а потім випаровували на целіті.
Отриманий неочищений продукт очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан, градієнт від 5 Фо до 10 95).
Стадія 3. Карбоксилатний ефір зі стадії 2 (206 мг, 0,61 ммоль) розчиняли в ТНЕ (6,1 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали ТВАЕ (1,0 М у ТНЕ, 0,61 мл, 0,61 ммоль) при 0 "С і доводили реакційну суміш до кімнатної температури. Після перемішування протягом 1 години реакцію гасили насиченим Мансоз, розподіляли між етилацетатом і Н2О. Органічний шар промивали насиченим розчином масі, сушили над сульфатом натрію й випаровували. Отриманий продукт переносили на наступну стадію без подальшого очищення.
Стадія 4. Бензиловий спирт зі стадії З (136 мг, 0,61 ммоль) розчиняли в метиленхлориді (6,1 мл) і охолоджували до 0 "С. Послідовно додавали ОРРА (158 мкл, 0,72 ммоль) і ОВИ (110 мкл,
0,72 ммоль) і нагрівали реакційну суміш до 40 "С. Через 24 год. реакційну суміш випаровували на целіті й очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан, градієнт від
О до 30 9б).
Стадія 5. Проводили реакції циклоприєднання й гідролізу в такий же спосіб, як у прикладі 125, одержуючи зазначену сполуку. "Н'ЯМР (400 МН, СОзОб) б 8,71 (5, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,43 (а, 9-8,0 Не, 1Н), 7,88-7,81 (т, 2Н), 7,68 (аа, 9У-7,8, 7,68 Не, 1Н), 7,39 (аа, У-8,6, 7,1 Н2, 1Н), 6,62 (ад, 9-7,1 Н7, 1Н), 6,49 (а, У-8,6 Н7, 1Н), 5,49 (в, 2Н, 1,49 (5, 6Н). ЕБІ-М5 (МАНІ для СгзНаї МеОг: теор. 456,2, факт. 456,3.
Приклад 179. (5)-1-І6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-пірідил|-2-піролідинкарбонова кислота 1. МесОс та А Месос С
ДС отве сеї, КСО, ОМЕ, Ме би но вом 2. ВАЄ, ТНЕ, АсоВ с Сер, ву
Щ | Теги
Стадія 1 щМ» Стадія З
З оме кв г. те жЖту" меж зе
Щ-« ЇЇ еВ ; М М 7 х сиру" нити с
М Її СиевоевнІ : цем дх Мма-аскороат й . СтадяЗ
ШОН. ТНК Стадія 4 г М Мне - - ин с мем -
Стадія 1. Суміш броміду (2,33 г, 7,75 ммоль) і аміну (2,0 г, 15,5 ммоль) разом з Си! (296 мг, 20 мольбоб) і К»СО:з (2, 14 г, 15,5 ммоль) вносили в ОМЕ (7,8 мл). Отриману суміш перемішували 2 години при 90 С, а потім охолоджували до кімнатної температури, після чого додавали метилйиодид (965 мкл, 15,5 ммоль). Суміш перемішували ще 2 години. Після звичайної обробки (НгО/ЕОАс) залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (гексан/ЕОАс від 90:10 до 80:20), одержуючи кон'югований продукт (1,65 г, 61 9).
Отриманий вище продукт (1,65 г, 4,7 ммоль) розчиняли в ТНЕ (4 мл) і додавали оцтову кислоту (40 мкл), а потім ТВАЕ (1М у ТНЕ, 6 мл). Суміш перемішували 2 години за кімнатної температури й після звичайної обробки очищали залишок методом хроматографії на силікагелі (СНоСіг/гексан(1:1)/ЕІОАс від 95:5 до 50:50), одержуючи первинний спирт (730 мг, 66 Об).
Стадія 2. Синтезували похідне азиду аналогічно стадії 5 із прикладу 1, використовуючи отримане вище похідне спирту (380 мг, 1,6 ммоль). Після очищення методом хроматографії на силікагелі (гексан/ЕіОАс від 100:0 до 85:15) одержували необхідний продукт (330 мг, 79 9).
Стадія 3. Синтезували (5)-1-(6-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол- 1-ілуметил)-2-пірідил|-2-піролідинкарбоксилат у такий же спосіб, як на стадії 6 із прикладу 1. "Н-
ЯМР (400 МН?, хлороформ-9с) б 8,46 (5, 1Н), 8,35 (а, 9У-1,4 Н7, 1Н), 8,34 (в, 1Н), 8,3з-в8,28 (т, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,77-7,70 (т, 1Н), 7,58 (аа, 9У-7,6 Н?, 1Н), 7,45 (да, У-7,6 Н?, 1Н), 6,57 (а, 9-7,6 Н2г, 1Н), 6,39 (а, 9-8,0 Н2, 1), 5,46 (5, 2Н), 5,26 (рів, 2Н), 4,54 (ад, 9-8,7, 3,2 Н?, 1Н), 3,66 (5, ЗН), 3,64-3,56 (т, 1Н), 3,50-3,36 (т, 1Н), 2,41-2,08 (т, ЗН). М5 МАНІ" для Сг5НгзМеО:»: теор. 482,2, факт. 482,3.
Стадія 4. У розчин (5)-1-(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)уметил)-2-пірідил|-2-піролідинкарбоксилату (80 мг, 0,17 ммоль) в ТНЕ (1 мл) додавали водяний розчин ГІОН (0,35 мл, 1М). Отриману суміш енергійно перемішували за кімнатної температури протягом ночі, а потім гасили додаванням оцтової кислоти (надлишок) і випаровували на диоксиді кремнію. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (СНоСІг/Меон від 100:0 до 90:10), одержуючи необхідну кислоту (40 мг, 52 95). "Н'ЯМР (400 МН, ЮОМ5О-ав) б
12,38 (Біг, 1Н), 8,60 (в, 1Н), 8,56 (в, 1Н), 8,45 (а, 9-7,7 Нл, 1Н), 7,97 (аа, 9-7,7 ІН?, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,73 (аа, 9-7,9 Нл, 1Н), 7,50 (аа, 9-7,9 Н7, 1Н), 6,87 (в, 1Н), 6,45 (0, 9-7,2 Но, 1Н), 6,39 (а, 9У-8,0 Н7, 1Н), 5,56 (в, 2Н), 4,35 (й, 9-72 Н7, 1Н), 3,53-3,30 (т, 2Н), 2,30-2,15 (т, 1Н), 2,06-1,84 (т, ЗН). М5 (МАНІ для СгаНгїМеО»: теор. 468,2, факт. 468,3.
Приклад 180. (8)-1-І6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)уметил)-2-пірідил|-2-піролідинкарбоксилат
СОзМе
Сх М ММ
М щ- Ї 2 см
М
МЕМ
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 179. "Н'ЯМР (400 МН?2, хлороформч-а) 5 8,46 (5, 1Н), 8,35 (а, 9-1,4 Н2, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 8,Уз-в,28 (т, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,77-7,70 (т, 1Н), 7,58 (аа, У-7,6 Но, 1Н), 7,45 (аа, 9-7,6 Нл, 1Н), 6,57 (а, 9-7,6 Н7, 1Н), 6,39 (а, У-8,0 Н7, 1Н), 5,46 (в, 2Н), 5,26 (рів, 2Н), 4,54 (аа, 9-8,7, 3,2 Н7, 1Н), 3,66 (5, ЗН), 3,64-3,56 (т, 1Н), 3,50-3,36 (т, 1Н), 2,41-2,08 (т, ЗН). М5 (М.АНІ" для Сг5НогзМеО»: теор. 482,4, факт. 482,3.
Приклад 181. (8)-1-І6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)уметил)-2-пірідил|-2-піролідинкарбонова кислота о он
Сх М мм
М чо см
М мем
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 179. "Н'ЯМР (400 МН7?, ОМ50О-ав) 5 8,60 (5, 1Н), 8,56 (в, 1Н), 8,45 (а, 9-7,7 Нл, 1Н), 7,97 (аа, 9-7,7 Нл, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,73 (да, У-7,9 Н?, 1Н), 7,50 (аа, У-7,9 Но, 1Н), 6,87 (5, 1Н), 6,45 (а, 9-72 Но, 1Н), 6,39 (й, 9-8,0 Н7, 1Н), 5,56 (5, 2Н), 4,35 (а, 9-72 Н?л, 1Н), 3,53-3,30 (т, 2Н), 2,30-2,15 (т, 1Н), 2,06-1,84 (т, ЗН). М5 МАНІ для
СгаНаї МеО»: теор. 468,2, факт. 468,3.
Приклад 182. (8)-1-І6-(4-(2-аміно-6-(3-ціано-2-метоксифеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3- триазол-1-ілуметил)-2-пірідилІ|-2-піролідинкарбонова кислота богН те
Сх М М'СМ о оМе
М - ще см
М
Мем
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 179. "Н'ЯМР (400 МН?2, ацетон-сдв) б 11,93 (рів, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 8,15 (й, У-7,8 Н7, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,85 (а, 9-8,0 Не, 1Н), 7,56 (аа, 9У-7,8, 8,0 Н7, 1Н), 7,43 (аа, 9-7,8, 8,0 Нл, 1), 6,68 (а, 9-72 Но, 1Н), 6,51 (а, 9У-8,5 Н7, 1Н), 6,28 (Бгз, 2Н), 5,61 (а, 9-14,7 Н7, 1Н), 5,56 (а, 9-14,7 Н7, 1Н), 4,58-4,56 (т, 1Н), 3,95 (5, ЗН), 3,61-3,41 (т, 2Н), 2,37-2,22 (т, 1Н), 2,22-1,99 (т, ЗН). М5 МАНІ" для С2г5НгзМеОз: теор. 498,2, факт. 498,4.
Приклад 183. 4-(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)-
Зо 2-пірідил|-3-морфолінкарбонова кислота
СОН у- ? МН» о по
МИ ме
М и см
М
Мам
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 179. "Н'ЯМР (400 МН, ЮОМ50О-ав) б 12,72 (рів, 1Н), 8,61 (в, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,45 (й, У-7,8 Н7, 1Н), 7,97 (а, 9-7,8 Нз, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,73 (аа, 9-7,8, 7,8 Нл, 1Н), 7,56 (ад, 9-7,8, 7,8 Нл, 1Н), 6,86 (5, 2Н), 6,73 (й, 9-7,8 Н7, 1Н), 6,54 (а, 9У-7,8 Н7, 1Н), 5,61 (в, ЗН), 4,86 (в, 1Н), 4,25 (0, 9-11,2 Н7, 1Н), 3,90 (а, 9-11,2 Н7, 1Н), 3,85-3,39
(т, ЗН), 3,26-3,11 (т, 1Н). М5 (М.АНІ" для СгаНаїМеОз: теор. 484,2, факт. 484,3.
Приклад 184. 1-І(І6-((4-2-аміно-6-(м-ціаанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)метил)-2- пірідил|-3-азетидинкарбонова кислота гУМН т и 1 меот" т Ї р он ' ! АМІАК и
А ЕК ЯТІ пннтнннннннннннннннннннннннннннннннннтннннттнтя тю и: и
ВОМ ВгенпейовРО ОЗ, ВіейРює меду ОРРА, ОВО
Свебоз ІВЧОН, потім ОМЕ, Меї ще Топурл 2. ТВАБЕ, ТНЕ, АсОН
Стадія 1 Мн. Стадія 2 я
Мне р ре мом М си их 7 шк ТЦ з
Меою у - ри мем Її А А дк М.
М А дну и. УМ тя КК хо или --і
М | і СсивО гною мере
Мев я Ма-аскорбат пон, тНЕ Стадія З
Стадія 4 х . МН сюс-7 ИН, А по Ан ї й МОм -ї | . - шо чи:
Мі Її
МАМ я
Стадія 1. Суміш аміну (690 мг, 6 ммоль), броміду (1,51 г, 5 ммоль), С52СОз (2,44 г, 7,5 ммоль), ВгенРпозРа со3 (180 мг, 4 мольобо) і ВгенРпоз (107 мг, 4 мольбо) у дегазованому ІВООН (12 мл) перемішували при 100 С протягом ночі. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури й додавали ЮОМЕ (3 мл), а потім Ме! (373 мкл, 6 ммоль). Отриману суміш перемішували ще 4 години. Після звичайної обробки й хроматографії на силікагелі (гексан/Е(ОАс від 95:5 до 85:15) одержували кон'югований продукт (180 мг, 10 9б).
Розчиняли силіловий ефір (180 мг, 0,5 ммоль) в ТНЕ (1 мл) і додавали оцтову кислоту (10 мкл), а потім ТВАЕ (1М у ТНЕ, 1,5 мл). Суміш перемішували 2 години за кімнатної температури й опісля звичайної обробки очищали залишок методом хроматографії на силікагелі (СНоСіг/гексан(1:1)/ЕІОАс від 95:5 до 50:50), одержуючи первинний спирт (108 мг, кількість).
Стадія 2. Синтезували похідне азиду аналогічно стадії 5 із прикладу 1, використовуючи отриманий вище спирт (90 мг, 68 Об).
Стадія 3. Синтезували метил-1-І(6-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3- триазол-1-ілуметил)-2-пірідил|-3-азетидинкарбоксилат у такий же спосіб, як на стадії б із прикладу 1. "Н-ЯМР (400 МНЯ, хлороформ-а) б 8,45 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 8,30 (а, 9-7,6 На, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,74 (да, 9-7,8, 7,8 Н2, 1), 7,59 (аа, У-7,8, 7,8 НІ, 1Н), 7,43 (да. 9-78, 7,8 Н2, 1Н), 6,55 (а, 9-7,6 Н2, 1Н), 6,25 (9, 9-7,6 Н7, 1Н), 5,54 (5, 2Н), 5,22 (5, 2Н), 4,26-4,11 (т, 4Н), 3,75 (5,
ЗН), 3,65-3,48 (т, 1Н). М5 (МАНІ для СгаНаї МеО»: теор. 468,2, факт. 468,2.
Стадія 4. Проводили гідроліз метил-1-І(6-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)метил)-2-пірідил|-3-азетидинкарбоксилату за допомогою ГіІОН, одержуючи зазначену сполуку. "Н'ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) 6 8,62 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,45 (й, 9-7,7 Но, 1Н), 7,97 (0, 9-7,7 Н2, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,72 (да, 9-7,9, 7,9 Но, 1Н), 7,52 (аа, 9У-7,9, 7,2 Но, 1Н), 6,88 (5, 2Н), 6,49 (а, 9-7,2 Но, 1Н), 6,36 (й, 9-7,9 Но, 1Н), 5,62 (5, ЗН), 4,06 (ад, 9У-8,4, 5,68 Н2, 2Н), 3,93 (да, 9-8,4, 5,8 Н27, 2Н), 3,48 (НН, У-8,4, 5,8 Н7, 2Н). М5 МАНІ" для СгзНі»МеО»: теор. 454,2, факт. 454.3.
Зо Приклад 185. 1-І(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-пірідил|-З-піролідинкарбонова кислота нос Її: г М ММ
М ще ще см
М
МЕМ
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 184. "Н'ЯМР (400 МН7?, ОМ50О-ав) 5 8,62 (5, 1Н), 8,56 (в, 1Н), 8,45 (а, 9-7,9 Но, 1Н), 7,97 (а, У-7,9 Но, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,72 (да, 9-7,9, 7,9 Н2, 1Н), 7,48 (аа, 9-7,9, 7,9 Н7, 1Н), 6,87 (рів, 2Н), 6,43 (а, 9-7,9 Н7, 1Н), 6,39 (й, 9-7,9 Н7, 1Н), 5,60 (5, 2Н), 3,62-3,20 (т, 5Н), 3,18-3,06 (т, 1Н), 2,20-2,02 (т, 2Н). М5 ІМ.АНІ" для СгаНгїМеО:: теор. 468,4, факт. 468,3.
Приклад 186. (8)-1-І6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-пірідил|-З-піролідинкарбонова кислота нос, ї-е
С М мм
М ще ще см
М
МЕМ
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 184. "Н'ЯМР (400 МН, ЮОМ50О-ав) б 12,44 (рів, 1Н), 8,62 (в, 1Н), 8,56 (в, 1Н), 8,45 (й, 9-7,9 Нл, 1Н), 7,97 (а, 9-7,9 Нл, 1Н), 7,79 (в, 1Н), 7,72 (аа, 9У-7,9, 7,9 ІН7, 1Н), 7,48 (аа, 9У-7,9, 7,9 Н7, 1Н), 6,87 (рів, 2Н), 6,43 (а, 9-7,9 Н7л, 1Н), 6,39 (й, 9-7,9 Н7, 1Н), 5,60 (в, 2Н), 3,62-3,20 (т, 5Н), 3,18-3,06 (т, 1Н), 2,20-2,02 (т, 2Н). М5 МАНІ для
СгаНаї МеО»: теор. 468,2, факт. 468,3.
Приклад 187. (5)-1-І6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-пірідил|-З-піролідинкарбонова кислота
НО2с, 7
Сх М мм
М щ- ще см
М мам
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 184. "Н'ЯМР (400 МН, ЮОМ5О-ав) 6 12,44 (рів, 1Н), 8,62 (в, 1Н), 8,56 (в, 1Н), 8,45 (й, 9-7,9 Нл, 1Н), 7,97 (а, 9-7,9 Нл, 1Н), 7,79 (в, 1Н), 7,72 (аа, 9У-7,9, 7,9 ІН7, 1Н), 7,48 (аа, 9У-7,9, 7,9 Н7, 1Н), 6,87 (рів, 2Н), 6,43 (0, 9-7,9 Н7л, 1Н), 6,39 (й, 20.9-7,9 Н7, 1Н), 5,60 (в, 2Н), 3,62-3,20 (т, 5Н), 3,18-3,06 (т, 1Н), 2,20-2,02 (т, 2Н). М5 МАНІ для
СгаНаї МеО»: теор. 468,2, факт. 468,3.
Приклад 188. 1-І(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-піридил|-3-піперидинкарбонова кислота
Толудт же
Ї й пото МеО ЛУ оте пана і: юю | ї М т чу цих ТВАЕ ї Стадія 2 ТТН
Стадія З '
Месес., сени щеня а ВРРА, ОВО меох, мин т А Ст А
АС 7
Стадія З у щі мн . под доки ОМ их - . - ще шле пря г 1 СивоОе нос, Ма-аскорбат Мем ій шо ТНЕ стад 4
Стадія 1. Суміш похідного бромпіридину (1,51 г, 5,00 ммоль) і метилпіперидин-3-
карбоксилату (1,07 г, 7,50 ммоль) у толуолі (2,5 мл) перемішували при 110 "С протягом 14 годин. Суміш охолоджували, додавали насич. Мансоз і екстрагували суміш етилацетатом (3х20 мл). Неочищений продукт очищали методом хроматографії на силікагелі (від О до 5 96 МеОН в
СНесіг), одержуючи необхідний продукт у вигляді прозорої олії (481 мг; 26 95).
Стадія 2. У розчин продукту зі стадії 1 (481 мг, 1,32 ммоль) в ТНЕ (2,9 мл) при 0 "С краплями додавали ТВАЕ (1,45 мл, 1,45 ммоль, 1М у ТНЕ). Суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хв.
Суміш упарювали й очищали методом хроматографії на силікагелі (від 0 до 10 95 Меон в
СНесіг), одержуючи необхідний продукт.
Стадія 3. У розчин продукту зі стадії 2 і ОРРА (341 мкл, 1,58 ммоль) в СНеосСі» (1,3 мл) додавали ОВИ (236 мкл, 1,58 ммоль). Суміш перемішували при 40 "С протягом 14 годин. Суміш упарювали й очищали методом хроматографії на силікагелі (від 0 до 595 Меон в СНесі»), одержуючи необхідний продукт у вигляді безбарвної олії (144 мг; 40 Об, 2 стадії).
Стадія 4. Синтезували продукт у такий же спосіб, як у прикладі 125: жовта тверда речовина (12 мг, 8 9). "Н'ЯМР (400 МН, ОМ5О-дв) б 12,32 (Бгв5, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 8,58 (0, 9-1,9 Н7, 1Н), 8,47 (й, 9-8,0 Нл, 1Н), 7,99 (а, У-7,7 Но, 1Н), 7,82-7,78 (т, 1Н), 7,74 (1, 9У-7,8 Но, 1Н), 7,56-7,49 (т, 1Н), 6,88 (5, 2Н), 6,80 (а, 9-8,6 Не, 1Н), 6,45 (а, 9-7,2 Н2, 1Н), 5,63 (5, 2Н), 4,27 (0, 9-13,1 НІ, 1Н), 3,99 (й, 929-131 Но, 1Н), 3,07-2,86 (т, 2Н), 2,44-2,31 (т, 1Н), 2,01-1,86 (т, 1Н), 1,71-1,52 (т, 2Н), 1,49-1,32 (т, 1Н). ЕБІ-М5 (МАНІ для Сг5НааМеО:»: теор. 482,2, факт. 482,3.
Приклад 189. 1-І(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-піридил|-4-піперидинкарбонова кислота
І Толя нт нич А ТВАК.
ОД мою Стадія? ТНЕ ком чсожме тадів вс
Стадія і
С м ма і Е КІ
ГА м ПРРА, ОВО тет г Кк снось мео-є Хі 40о во мМесьс"
Стадія З одини од У д
ЖЕ 7 ! ши х. А МО і Ми Й ТМ. ; ці
Савон. Ма-аскорбат МЕМ Кей
ДОМ, ТЕ
Стадія 4
Стадії 1-3. Синтезували азид у такий же спосіб, як у прикладі 188: безбарвна олія (154 мг, 11 95, З стадії).
Стадія 4. Синтезували продукт у такий же спосіб, як у прикладі 125: жовта тверда речовина (12 мг, 19 95). "Н'ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) 6 8,70 (5, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 8,47 (а, 9-6,8 Н2, 1Н), 8,01 (а, 9-7,5 Н2, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,75 (І, 9-7,2 ІН, 1Н), 7,54 (І, 90-7,9 Н2, 1Н), 6,80 (й, 9У-8,6 Н2, 1), 6,49 (0, 9-7,2 Н7, 1Н), 5,65 (в, 2Н), 4,15 (а, 9-13,1 НН, 2Н), 2,90 (її, У-12,1 Н7, 2Н), 2,48-2,42 (т, 1Н), 1,82 (0, 9-13,1 Но, 2Н), 1,46 (9, 9У-11,4 Н7, 2Н). ЕБІ-М5 ІМ-АНІ: для Сг5НааМеО»: теор. 482,2, факт. 482,3.
Зо Приклад 190. 1-(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-піридилІ|-2-піперидинкарбонова кислота
Ж отв фсовюсоомЕ ром ие я ХЕ є тд СОоМе
С
21 мМеї кімН.тТемт. стадія З пу Дт ї ше ОРРА, ОВ Л ТВАЕ пт 4 зт ие М УТ У Ух сі а Шк я ПУТ У Ух
СХ се СД о'є
І в й Я Й о ря соме чо сожме КИ стадія З Стадія 2
А се СОН
М А льох с. ле тру | -х мем : м Ж см 1у СоБО бно, Ма-аскорочт Мем (я
ШОН, тТНЕ
Стадія 4
Стадія 1. Суміш похідного бромпіридину (3,02 г, 10,0 ммоль), піпеколінової кислоти (2,58 г, 20,0 ммоль), йодиду міді(І) (380 мг, 2,00 ммоль), К»СОз (2,74 г, 20,0 ммоль) і ОМЕ (10 мл) в атмосфері азоту перемішували при 110"С протягом 1 години. Суміш охолоджували до кімнатної температури, краплями додавали метилиодид і перемішували суміш за кімнатної температури протягом 14 год. Додавали етилацетат (100 мл), органічну фазу промивали насиченим розчином МасСі (4х75 мл) і сушили над Маг2505. Неочищений продукт очищали методом хроматографії на силікагелі (від 0 до 595 МеоН в СНеосСіг), одержуючи необхідний продукт у вигляді прозорої олії (778 мг; 21 95).
Стадії 2-3. Синтезували азид у такий же спосіб, як у прикладі 188: безбарвна олія (354 мг, 60 95 за 2 стадії).
Стадія 4. Синтезували продукт у такий же спосіб, як у прикладі 125: жовта тверда речовина (40 мг, 28 95). "Н'ЯМР (400 МН:, ОМ50О-ав) б 12,55 (рг5, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 8,47 (й, 9-82 НІ, 1Н), 7,99 (а, 9-8,0 НІ, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,77-7,70 (т, 1Н), 7,56-7,48 (т, 1Н), 6,88 (5, 2Н), 6,74 (а, 9-8,9 Но, 1Н), 6,47 (0, 2-7,4 НІ, 1Н), 5,60 (5, 2Н), 5,14 (5, 1Н), 4,02 (0, 9-12,5 Н2, 1Н), 3,00 (, 9У-12,6 Не, 1Н), 2,16 (а, 9У-12,9 Н2, 1Н), 1,81-1,53 (т, ЗН), 1,52-1,35 (т, 1Н), 1,33-1,18 (т, 1Н).
ЕБІ-М5 |М-ААНІ: для Сг5Наг«МеО:»: теор. 482,2, факт. 482,3.
Приклад 191. 1-(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-піридил|-4-піперидилюцтова кислота
"СХ сом ДЗ е мя "ОоїМе о с.
Вон КЕеМЕ топур 0 мМеОХ нас
Стадія
ДЯ. ОА, ОВО вм СН
Меса. я з0ес
Стадія 2 ун л ,
А см о Я
І Й й я з - ; й 1 Сиве нос, Ма-аскорбат ММ 2 ШОН, тн
Стадія З
Стадія 1. Суміш похідного бромпіридину (1,88 г, 10,0 ммоль), метил-4-піперидилацетату (1,57 г, 10,0 ммоль), диіїзопропілетиламіну (2,61 мл, 15,0 ммоль) і толуолу перемішували при 110 "С протягом 2 днів. Суміш упарювали й очищали методом хроматографії на силікагелі (від 0 до 10 95 МеОН в СНосСі»), одержуючи необхідний продукт, який використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія 2. Синтезували азид у такий же спосіб, як у прикладі 188, одержуючи продукт у вигляді жовтого масла (284 мг, 10 95, 2 стадії).
Стадія 3. Синтезували продукт у такий же спосіб, як у прикладі 125: біла тверда речовина (92 мг, 62 95). "Н'ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б 12,05 (рг5, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,47 (а, 9-7,9 На, 1Н), 7,99 (а, 9-6,5 Н2, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,74 (І, 9У-7,9 Нл, 1Н), 7,51 (І, У-8,0 Не, 1Н), 6,89 (5, 2Н), 6,76 (а, 9-8,6 Н2, 1Н), 6,45 (а, 9-7,2 НІ, 1Н), 5,62 (5, 2Н), 4,23 (й, 9-13,0 На, 2Н), 2,75 (ї, 9-12,8, 2,6 НІ, 2Н), 2,14 (а, 9-6,9 Но, 2Н), 1,95-1,81 (т, 1Н), 1,68 (а, 9У-12,9 Н27, 2Н), 1,11 (ад, уУ-12,8, 11,8 Н2, 2Н). ЕБІ-М5 МАНІ для СгвНеовМеО: теор. 496,2, факт. 496,4.
Приклад 192. 1-І(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-піридил|-4-метил-4-піперидинкарбонова кислота ех нос М Мм'"м
М Я см
М мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 191. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ5О-дв) б 12,36 (Бг 5, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 8,58 (І, У-1,7 НІ, 1Н), 8,47 (а, 9-7,9 Н?, 1Н), 7,99 (аї, 9У-7,7, 1,4 На, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,74 (1, 9-7,9 НІ, 1Н), 7,52 (да, 2У-8,6, 7,2 Н2, 1Н), 6,89 (5, 2Н), 6,78 (а, 9-8,6 Н2, 1Н), 6,47 (а, 9-7,2 Н2, 1Н), 5,63 (5, 2Н), 3,84 (й, 9-13,6 Н2, 2Н), 3,14-3,04 (т, 2Н), 1,98-1,87 (т, 2Н), 1,38-1,26 (т, 2Н), 1,12 (5, ЗН). Е5БІ-М5 (М-АНІ" для СгвНеовМеО: теор. 496,2, факт. 496,3.
Приклад 193. 44-(6-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-піридил|-1-піперазинілюцтова кислота м я кВ» г
ВИ раздєр, Ко; вок. Я Топугл Васм. й тас-ВІНАР, Талан т по сСде с ; що сс, зч 18 ч. тв Ми» . во Сладія 2 щ А, . тра, ЄНСЬ вени те я 1. я нин ПО му пен сштисдоге шо Ж ЕЕ і В | Сседо езнО 2. ч ори Зде чи Ків-аекорбат
Стадія 4 ТК ! А тч. вачь
М" й Стадія З и пе ле «ТКА, меду - | МН» ню А- мет Ммеохс ВЕ -М ов що й ЗА ве --5 2 ШУ й І хор би т ЕМ, ТНЕ и и ти СМ мен ке зво. ач ум Ї
Стадія 5 :
НО Мн нот с их АК НОМ, тн хи ї й М зБс, Вч х и Ан х - в фр К КК А КАК КАК ЮАККЮЮКК од тур т Стадія 6
Мем в
Стадія 1. У розчин бромпіридину (3,0 г, 16,0 ммоль), Вос-піперазину (2,48 г, 13,3 ммоль) у толуолі (32 мл) додавали КОЇїВи (2,24 г, 20,0 ммоль), а потім рацемічний ВІМАР (165,6 мг, 0,266 ммоль) і РА(ОАс)» (29,9 мг, 133 ммоль). Розчин продували азотом протягом 1 хв., запечатували й нагрівали до 90 "С протягом 2,5 годин. Реакційний розчин упарювали на целіті й очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан:СНесіг 1:11, градієнт від 10 95 до 50 об).
Стадія 2. Отриманий бензиловий спирт (1,0 г, 3,4 ммоль) розчиняли в толуолі (4,3 мл) і охолоджували до 0 "С, потім послідовно додавали ОРРА (0,89 мл, 4,1 ммоль) і ОВИ (0,62 мл, 4,1 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 35 "С і перемішували протягом 16 год. Після цього реакційну суміш розподіляли між етилацетатом і водою, збирали органічний шар і упарювали на целіті. Отриманий неочищений матеріал очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (5 9о етилацетат у гексані).
Стадія 3. Отриманий бензилазид (79,5 мг, 0,25 ммоль), арилалкін (55,1 мг, 0,25 ммоль), бибо»х пентагідрат (6,2 мг, 0,025 ммоль) і аскорбат Ма (10 мг, 0,05 ммоль) змішували в 1-
ВиОН/НгО 2:1 (1,0 мл) і метиленхлориді (0,5 мл). Реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 1 години, а потім упарювали на целіті. Неочищений продукт очищали методом флеш- хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан:СНегсі» 1:11, градієнт від О 95 до 100 9).
Стадія 4. Триазоловий продукт зі стадії З (127,7 мг, 0,24 ммоль) розчиняли в метиленхлориді (1,2 мл) і охолоджували до 0 "С, а потім краплями додавали ТЕА (1,2 мл). Розчин виймали з охолодної лазні й доводили до кімнатної температури з перемішуванням протягом 2,5 год.
Отриманий розчин упарювали й переносили на наступну стадію без подальшого очищення.
Стадія 5. Продукт у вигляді солі трифторацетата (130,9 мг, 0,24 ммоль) розчиняли в ТНЕ (0,3 мл) і додавали триетиламін (0,198 мл, 1,42 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин реакційну суміш розподіляли між насиченим Мансоз і етилацетатом. Збирали органічну фазу, промивали насиченим розчином Масі, сушили над сульфатом натрію й упарювали на целіті.
Неочищений продукт очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (метанол/метиленхлорид від 0,5 до 5 Об).
Стадія 6. У розчин метилового ефіру (93,7 мг, 0,18 ммоль) в ТНЕ (0,9 мл) додавали ГіОН
Зо (водн., ЗМ, 0,061 мл) за кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин, а потім упарювали досуха. Отриману тверду речовину розчиняли в 1 мл Н2О і додавали 1М Не (0,368 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 10 хв., а потім заморожували й ліофілізували, одержуючи зазначену сполуку. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) б 8,69 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,46 (а, 9-81 Н2, 1Н), 7,98 (а, 9-7,7 Но, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,73 (аа, 9У-7,7, 7,7 ІН2, 1Н), 7,63
(ад, У-8,6, 7,3 Н7, 1Н), 6,94 (рів, 2Н), 6,89 (а, 9-8,6 Н2, 1Н), 6,64 (9, 9-7,3 Н2, 1Н), 5,67 (5, 2Н), 4,13 (в, 2Н), 3,44 (рів, 8Н). ЕБІ-М5 М-АНГ для Сг5НгаМіоО»: теор. 497,2, факт. 497,3.
Приклад 194. І(5)-4-І6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)уметил)-2-піридил|-З-метил-1-піперазиніл|оцтова кислота нос МН» у А
М
Ме Ме Ж СМ мем
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 193. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ5О-дв) б 10,37 (Бг5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,47 (а, 9-81 Н7, 1Н), 8,00 (а, 9-7,7, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,74 (ад, 2-7,8, 7,8 Н2, 1Н), 7,62 (аа, 9-8,6, 7,3 Но, 1Н), 7,01 (ргв, 2Н), 6,82 (й, 9-8,6 Н2, 1Н), 6,63 (а, 9-7,3 Н2, 1Н), 5,67 (5, 2Н), 4,74 (рі, 1Н), 4,26-4,05 (т, 2Н), 3,61-3,45 (т, ЗН), 3,26-3,11 (т, 10. ЗН), 1,18 (а, У-6,7 Н7, ЗН). Е5БІ-М5 (МАНІ: для СгвНаєМіоО»: теор. 511,2, факт. 511,3.
Приклад 195. І(А)-4-(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)уметил)-2-піридил|-З-метил-1-піперазиніл|оцтова кислота нос Мне км Що А - М
Ме ер см
М
МАМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 193. "Н-ЯМР (400 МІН7, ОМ5О-ав) б 8,72 (5, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,47 (й, 9У-8,0 Н7, 1Н), 8,00 (а, О-7,7, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,74 (а9, 9У-7,8, 7,8 НІ, 1Н), 7,62 (аа, 9-8,6, 7,3 Не, 1Н), 6,96 (рів, 2Н), 6,82 (а, 9У-8,6 Не, 1Н), 6,63 (а, 9-7,3 Н?г, 1Н), 5,67 (5, 2Н), 4,73 (ргі5, 1Н), 4,26-4,05 (т, 2Н), 3,61-3,45 (т, ЗН), 3,25-3,11 (т, ЗН), 1,18 (а, 9-6,7 Н2, ЗН). ЕБІ-М5 (М-АНІ" для СгвНеавМіоО»: теор. 511,2, факт. 511,3.
Приклад 196. 1-16-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-піридил|метил)-З-піролідинкарбонова кислота о тт неї мо й Мед І шия риб и вн ан ше ди ку ня МЕ оон. жетчеивн Ма о Коко МЕ в кінлемп. м шу мен 4 «Кейн сл. УСМ
М М дн МНЕ Кл - й х мВ САН. Ма-аскорбат --ка вро Т й Стадія З мем нед
Стадія 1. У суміш похідного дихлорметил-піридину (1,0 г, 4,7 ммоль) і НСІ-солі піролідин-3- метилкарбоксилату в 10 мл ОМЕ додавали КСО (2,6 г, 18,4 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 90"С протягом 10 год. Після охолодження суміші до кімнатної температури відфільтровували тверді речовини, а неочищений продукт (у вигляді розчину в ЮОМЕ) використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2. У неочищений продукт зі стадії 1 (у вигляді розчину в ОМЕ) додавали МаМмз (336 мг, 5,2 ммоль) і перемішували протягом 10 год. за кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли 30 мл ЕТАс, а потім промивали Н2гО (5х30 мл). Органічний шар сушили над
Зо Маг5О»., упарювали й очищали методом хроматографії на силікагелі, одержуючи необхідний азид (582 мг, 45 95 за 2 стадії).
Стадія 3. Синтезували зазначену сполуку аналогічно прикладу 125. "Н-ЯМР (400 МНЗ,
ОМ50-дв) 6 10,28 (5, 1Н), 8,76 (а, 9У-1,0 Н7, 1Н), 8,56 (а, У-1,6 Нл, 1Н), 8,44 (да, 9-81, 1,5 Н?, 1Н), 8,03-7,91 (т, 2Н), 7,79 (5, 1Н), 7,76-7,70 (т, 1Н), 7,47 (а, 9-7,8 НІ, 1Н), 7,39 (а, 9-7,9 НІ, 1Н),
6,86 (в, 2Н), 5,89 (в, 2Н), 4,53 (т, 2Н), 3,74 (т, 6Н), 2,05 (т, 1Н). Е5І-М5 ІМ.-АНІ" для Сг5НгзМеО»: теор. 482,2, факт. 482,3.
Приклад 197. 1-6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-піридилІциклопропілметил)-4-піперидинкарбонова кислота
ПИ АВМ ТНЕ, -7ахо, оо де лотве МеВ но. ЯК лотвв уми ТВ з) 20 кімн;темп. | Меги у ! - ях - ху -к М «Ме -6- стадія 2 -- ме й ОМАР, МС .
Стадія 1 БМ, СНеСІЬ сне З оте
Меою ит,
Мебобо я т | | ло
ТАК, ДСОН й Ї Вишні МН ше» ДА . и 7 «и М. дичнийу ОТО тт МО, тн ОТВ5 тнЕ ос я т МО мРоМмЕ ОМВО ГОМ ' А ес А
Стадія 5 ях Стадія 4 М
МеОобі от клею Ме ситу, стек, т Ї | ду 0 ОРРА, ОВУ г ши п ли Му Щи ОН Сен ож Ма ярів
А зас Ї -0- Стадія 6 - под мно
У ме
Кк. чі МН. !
Ми 1 ри, ие, МОМ як з - Щ-ї М А см мя -і Ко т ит м -- Ж
М ем а 1) СьвоиНоО, Ма-аскорбат
М 2 ШОН. те
Стадія 7
Стадія 1. У розчин похідного бромпіридину (6,05 г, 20,0 ммоль) в ТНЕ (80 мл) при -78 С краплями додавали н-бутиллітій (8,4 мл, 21,0 ммоль, 2,5 М у гексані). Суміш перемішували при - 78 "С протягом 30 хв. і краплями при тій же температурі додавали розчин М-метокси-М- метилциклопропанаміду (2,84 г, 22,0 ммоль) в ТНЕ (20 мл). Суміш нагрівали до кімнатної температури більше 14 годин і гасили насич. водним МНАСІ. Додавали етилацетат (100 мл) і промивали органічну фазу насиченим розчином Масі і сушили над Мд5О»х. Неочищений продукт очищали методом хроматографії на силікагелі (від 0 до 20 95 ЕЮАс у гексані), одержуючи необхідний продукт у вигляді жовтого масла (4,14 г; 71 У).
Стадія 2. У розчин продукту зі стадії 1 (1,33 г, 4,55 ммоль) у МеоН (23 мл) при 0"С додавали Мавна (190 мг, 5,00 ммоль) декількома порціями. Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. Додавали насич. МНаАСІ, органічні шари екстрагували етилацетатом (2х50 мл) і сушили над Ма»5О:5, одержуючи необхідний продукт, який використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія 3. У розчин продукту зі стадії 2, ОМАР (56 мг, 0,455 ммоль), ЕВМ (955 мкл, 6,85 ммоль) і с (9 мл) при 0 "С краплями додавали М5СІ (387 мкл, 5,00 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хв. і упарювали, одержуючи необхідний продукт, який використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія 4. Суміш продукту зі стадії 3, метилпіперидин-4-карбоксилату (716 мг, 5,00 ммоль), диіїзопропілетиламіну (1,59 мл, 9,10 ммоль) і ОМ5О (5 мл) перемішували при 100 "С протягом 6 годин. Суміш охолоджували, додавали етилацетат (100 мл) і промивали органічну фазу насиченим розчином Масі (4х100 мл). Неочищений продукт очищали методом хроматографії на силікагелі (від 0 до 10 95 МеОН в СНесСіг), одержуючи необхідний продукт у вигляді коричневого масла (152 мг; 8 95 за З стадії).
Стадії 5-6. Синтезували азид у такий же спосіб, як у прикладі 79, тільки на стадії деблокування ТВАЕ включали АСОН (25 мкл, 0,436 ммоль): коричневе масло (69 мг, 58 95 за 2 стадії).
Стадія 7. Синтезували продукт у такий же спосіб, як у прикладі 125: біла тверда речовина (43 мг, 38 95). "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) 5 8,72 (5, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 8,47 (а, 9-81 Н2, 1Н), 7,99 (а, 9-7,7 Н7, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,78-7,71 (т, 2Н), 7,35 (й, У-7,8 Но, 1Н), 7,10 (а, У-7,7 Но, 1Н), 6,92 (5, 2Н), 5,82 (5, 2Н), 2,77 (8, 9-10,6 Но, 2Н), 2,34 (5, 4Н), 1,99-1,82 (т, ЗН), 1,77 (в, 2Н), 1,70 (а, 9У-12,8 Н7, 2Н), 1,47 (а, 9-11,4 Н7, 2Н). Е5І-М5 |М.-АНІ" для СгоНзоМеО»: теор. 536,2, факт. 536,3.
Приклад 198. 1-41-І(6-(314-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл/|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-піридил|етил)-4-піперидинкарбонова кислота он
МН
М 2
У ех
М их | см
М
Мам
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 197. "Н-ЯМР (400 МН2, ОМ50О-ав) б 8,65 (а, 9-1,2 НА, 1Н), 8,56 (а, 9-1,6 Н2, 1Н), 8,45 (аа, 9-8,1, 1,6 Н2, 1Н), 7,97 (да, 9-7,7, 1,3 Не, 1Н), 7,79 (94, 9-1,2 НІ, 1Н), 7,76-7,68 (т, 2Н), 7,36 (й, 9У-7,8 Н2, 1Н), 7,10 (а, 9-7,6 Не, 1Н), 6,92 (5, 2Н), 5,79 (5, 2Н), 3,53 (а, 9-6,8 Н2, 1Н), 2,74 (т, 1Н), 2,60 (т, 1Н), 1,89 (1, 9-11,1 Но, 2Н), 1,70-1,53 (т, ЗН), 1,45 (т, 2Н), 1,22 (0, 9У-6,7 Но, ЗН). ЕБІ-М5 МАНІ для С27Н2г?7МеО»: теор. 510,2, факт. 510,3.
Приклад 199. 1-41-(6-44-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-піридил|єетил)-З-піролідинкарбонова кислота де
МН
М 2 ж Мак
М - шу, ЧУ см
М мам
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 197. "Н-ЯМР (400 МН2, ОМ50-ав) 5 8,67 (т, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,45 (й, 9-7,2 Н7, 1Н), 8,00-7,93 (т, 1Н), 7,81-7,69 (т, ЗН), 7,37 (ай, 9-7,9, 3,4
На, 1ТН), 7,08 (аа, 9-7,7, 4,0 Но, 1Н), 6,94 (5, 2Н), 5,79 (в, 2Н), 2,70-2,60 (т, 1Н), 2,45 (5, 1Н), 2,38 (т, 1Н), 2,33-2,19 (т, 2Н), 1,99-1,84 (т, 1Н), 1,70 (т, 1Н), 1,23 (9, 9У-6,6 Н7, ЗН). Е5БІ-М5 МАНІ: для СгвНг5МеО»: теор. 496,2, факт. 496,3.
Приклад 200. 1-41-І(6-(314-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл/|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-піридил|Іетил)-3-азетидинкарбонова кислота он ще
МН
М 2
Ме ; / «ок
М чи ! см
М
Ма
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 197. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б 8,67 (5, 1Н), 8,57 (0, 9-1,6 Н2, 1Н), 8,50-8,42 (т, 1Н), 7,97 (аа, 9У-7,5, 1,4 Нл, 1Н), 7,81-7,67 (т, ЗН), 7,32
Зо (а, 9-7,68 Н2, 1Н), 7,08 (й, 9-7,7 Н7, 1Н), 6,94 (5, 2Н), 5,78 (5, 2Н), 3,26 (т, 1Н), 3,07 (т, 2Н), 2,95 (Б 9У-7,1 НІ, 1Н), 2,66 (т, 1Н), 1,55 (т, 1Н), 1,05 (а, 9У-6,5 Н7, ЗН). ЕБІ-М5 (МАНІ для Сг5НгзМеОг: теор. 482,2, факт. 482,3.
Приклад 201. (5)-1-((А)-1-(6-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-
ілуметил)-2-піридил|етил|-З-піролідинкарбонова кислота
Ша Ше да Яиохо цимоті
Меси "Ме меси пе Галя ме Зв тняя Му БМ ОоСьЬН о вс а кімн.отемп. СНесь. кімн ге й - щі. темп.
Стадія | Стадія 2 Стадія З Й ' мес» Я як, те Гн ях а - се ж С Ї 80 Мо ие ав я ме. ДЖ, Її
Ми ларі 0 КО Мас "М тТНЕ В зе кімн. темп. с що ом
Стадія 5 Стадія 4 де сезн щлм ех, дк чиє й Мн; яти і А ме пт Ме оом- яко ож я СМ
НЕСОБО НО, Масаскорбит хі ак тя Г й гонок Мем ій яд стадія 6
Стадія 1. Суміш 2-ацетил-б6-метилпіридину (20,0 г, 148 ммоль), бензоїлпероксиду (4,78 г, 14,8 ммоль, 75 95 у воді), МВ5 (29,0 г, 163 ммоль) і ацетонітрилу (300 мл) в атмосфері азоту перемішували при 85 "С протягом 19 годин. Суміш охолоджували, додавали 10 95 Маг52Оз3 (водн.) і видаляли ацетонітрил при зниженому тиску. Додавали воду (100 мл) і насич. водний
Маг52Оз, екстрагували суміш етилацетатом (2х200 мл) і сушили органічну фазу над Маг5Ох.
Неочищений матеріал очищали методом хроматографії на силікагелі (від ОО до 10 95 ЕЮАс у гексані), одержуючи суміш необхідного продукту й 2-ацетил-б6-метилпіридину (молярне співвідношення 4:1, відповідно) у вигляді жовтого масла (19,98 г; 68 б).
Стадія 2. Суміш матеріалу зі стадії 1, азиду натрію (7,88 г, 121 ммоль) і ОМ5О (101 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. Додавали етилацетат (500 мл).
Органічну фазу промивали водою (4х300 мл), насиченим розчином Масі (300 мл) і сушили над
Маг5О05. Неочищений продукт очищали методом хроматографії на силікагелі (від О до 10 95
ЕОАс у гексані), одержуючи необхідний продукт у вигляді безбарвної олії (13,8 г; 97 Об).
Стадія 3. У триетиламін (13,6 мл) при 0 "С краплями додавали мурашину кислоту (8,0 мл).
Суміш дегазували, а потім додавали продукт зі стадії 2 (1,76 г, 10,0 ммоль), КиСІ(п-цимол)-(А,
В)-Т5-ОРЕМІ| (64 мг, 0,100 ммоль) і СНеСі» (2,7 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 5 год. і упарювали на силікагелі. Неочищений продукт очищали методом хроматографії на силікагелі (від О до 40 95 ЕІОАс у гексані), одержуючи необхідний продукт у вигляді безбарвної олії (1,52 г; 85 95).
Стадія 4. У розчин МО5 (1,48 г, 11,1 ммоль) в ТНЕ (21 мл) при 0 "С додавали розчин трифенілфосфіну (2,91 г, 11,1 ммоль) в ТНЕ (21 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. і додавали розчин продукту зі стадії З (1,52 г, 8,53 ммоль) в ТНЕ (2 мл). Суміш перемішували при 50 "С протягом 6 год. і упарювали на силікагелі. Неочищений продукт очищали методом хроматографії на силікагелі (від 0 до 1095 ЕАс у гексані), одержуючи необхідний продукт у вигляді безбарвної олії (1,28 г; 77 Об).
Стадія 5. Суміш продукту зі стадії 4 (295 мг, 1,50 ммоль), (5)-метил-піролідин-3- карбоксилату гідрохлориду (745 мг, 4,50 ммоль), К»СОз (1,24 г, 9,00 ммоль) і ацетонітрилу (1,5
Зо мл) перемішували при 60 "С протягом 14 год. Додавали воду (20 мл), екстрагували неочищений продукт етилацетатом (2х20 мл) і упарювали на силікагелі. Неочищений продукт очищали методом хроматографії на силікагелі (від 0 до 10 95 Меон в СНеСіІг), одержуючи необхідний продукт у вигляді безбарвної олії (419 мг; 97 У).
Стадія 6. Синтезували зазначену сполуку аналогічно прикладу 125: коричнева тверда речовина (111 мг, 72 95). "Н-ЯМР (400 МН?2, ОМ50-дв) 6 8,73 (5, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,47 (й, 9-81
Не, тн), 7,99 (а, 9-7,7 Но, 1Н), 7,84-7,77 (т, 2Н), 7,74 (І, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,38 (а, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,10 (а, 9-5,5 Н2, 1Н), 6,92 (5, 2Н), 5,82 (5, 2Н), 3,45-3,34 (т, 1Н), 2,90-2,78 (т, 1Н), 2,64-2,53 (т, ЗН),
2,41-2,29 (т, 1Н), 1,95-1,83 (т, 2Н), 1,26 (а, 9-42 Н?, ЗН). ЕБІ-М5 (МАНІ для СгвНовМеО»: теор. 496,2, факт. 496,3.
Приклад 202. (К)-1-((А)-1-(6-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-піридил|етил|-З-піролідинкарбонова кислота
А х МОМ
М Й
2 щ | й см
М мем
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 201. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) 6 8,73 (5, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,47 (а, 9-7,9 Н?, 1Н), 8,03-7,95 (т, 1Н), 7,85-7,77 (т, 2Н), 7,75 (І, 9-7,8 Нл, 1Н), 7,38 (9, 9-7,9 Нл, 1Н), 7,10 (а, 9-7,7 Нл, 1Н), 6,92 (5, 2Н), 5,82 (5, 2Н), 3,47-3,35 (т, 1Н), 2,93-2,82 (т, 1Н), 2,78-2,68 (т, 1Н), 2,63-2,52 (т, 2Н), 2,41-2,31 (т, 1Н), 1,97-1,82 (т, 2Н), 1,31-1,22 (т, 10. ЗН). ЕБІ-М5 МАНІ" для СгвНовМеО»: теор. 496,2, факт. 496,3.
Приклад 203. (5)-1-((А)-1-(6-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)уметил)-2-піридиліІетилІ|-2-піролідинкарбонова кислота (утсон
Х МОМ
М Й
2 - Ї - СМ
М
Ма
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 201. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) 6 8,77 (5, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,49 (а, 2-7,8 Нл, 1Н), 7,97 (а, У-7,8 Н2, 1Н), 7,85 (аа, 9-7,8, 7,8 Нз, 1Н), 7,82 (в, 1Н), 7,72 (аа, 0-78, 7,8 Нл, 1Н), 7,40 (а, 9У-7,8 Нл, 1Н), 7,24 (а, 9У-7,8 Н7, 1Н), 6,89 (Бгз, 2Н), 5,84 (5, 2Н), 4,25 (а, 9-6,8 НІ, 1Н), 3,58-3,47 (т, 1Н), 3,06-2,96 (т, 1Н), 2,76-2,61 (т, 1Н), 1,99-1,77 (т, 2Н), 1,68-1,48 (т, 2Н), 1,36 (а, 9-6,8 Н7, ЗН). М5 МАНІ" для СовНог5МеО»: теор. 496,2, факт. 496,3.
Приклад 204. 1-((А)-1-І6-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-піридил|етил|-4-піперидинкарбонова кислота нос
З МН
М 2 дише
М - м; ще І 2 см
М
Мам
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 201. "Н-ЯМР (400 МН?, ОМ50-ав) 5 10,26 (5, 1Н), 8,84 (5, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,46 (а, 9-8,0 Н7, 1Н), 8,06-7,93 (т, 2Н), 7,83 (5, 1Н), 7,75 (І, 9У-7,8
НІ, 1), 7,57 (9, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,45 (й, 9-7,9 Н7, 1Н), 6,92 (5, 2Н), 5,94 (5, 2Н), 4,65-4,53 (т, 1Н), 3,62-3,46 (т, 1Н), 3,30-3,19 (т, 1Н), 2,92-2,75 (т, 1Н), 2,74-2,57 (т, 1Н), 2,40-2,28 (т, 1Н), 1,98- 1,69 (т, 4Н), 1,57 (а, 9У-6,7 Н?, ЗН). І О-М5: час утримання 3,25 хв., метод А; Е5БІ-М5 (МАНІ для
С27НовМеО»: теор. 510,2, факт. 510,3.
Приклад 205. (К)-1-((А)-1-(6-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-піридил|етил|-3З-піперидинкарбонова кислота
Сб с МН
М 2 жк о
М - вм ще ще см
М
Ма
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 201. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б 10,63 (5, 1Н), 8,88 (5, 1Н), 8,60 (в, 1Н), 8,49 (а, 9-8,2 Н2, 1Н), 8,06-7,92 (т, 2Н), 7,87 (в, 1Н), 7,75 (І, 9-7,9
На, 1), 7,60 (а, 9-7,7 Но, 1Н), 7,45 (й, 9-7,7 Н7, 1Н), 6,99 (5, 2Н), 5,93 (5, 2Н), 4,66 (5, 1Н), 3,71- 3,61 (т, 1Н), 3,59-3,52 (т, 1Н), 3,24-3,08 (т, 1Н), 3,06-2,83 (т, 1Н), 2,83-2,67 (т, 1Н), 2,67-2,54 (т, 1Н), 1,98-1,83 (т, 1Н), 1,82-1,63 (т, 2Н), 1,58 (а, У-6,8 НІ, ЗН), 1,39-1,24 (т, 1Н). І 0-М5: час утримання 2,35 хв., метод А; Е5БІ-М5 (М--НІ" для С27НгвМеО»: теор. 510,2, факт. 510,3.
Приклад 206. (5)-1-((Н)-1-(6-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-піридил|етил|-3З-піперидинкарбонова кислота о
У он 4; МН
М 2
У ех
М чи | см
М
Мем
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 201. "Н-ЯМР (400 МН, СОзОБ) б 9,05 (5, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 8,41-8,35 (т, 1Н), 7,94 (й, 9-8,1 Нз, 1Н), 7,87-7,79 (т, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,71-7,61 (т, 1Н), 7,59-7,53 (т, 1Н), 7,52-7,43 (т, 2Н), 5,88 (в, 2Н), 4,47 (т, 1Н), 3,07 (т, 1Н), 2,79 т, 4Н), 1,95 (т, 2Н), 1,84-1,74 (т, 1Н), 1,63 (а, 9-45 Н7, ЗН), 1,53 (т, 1Н). Е5БІ-М5 МАНІ для
С27На?7МеО»: теор. 510,2, факт. 510,3.
Приклад 207. 1-(Н)-1-І(І6-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1 2,3-триазол-1- іл)уметил)-2-піридилІпропіл|-4-піперидинкарбонова кислота нос (У ІЗ
З
Ме х. Й я , с -д СМ
М
Мам
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 201. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) б 8,68 (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,44 (й, 9-7,8 НІ, 1Н), 7,97 (а, У-7,8, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,77-7,67 (т, 2Н), 7,22 (й, 9У-7,8 НІ, 1Н), 7,15 (а, 9-7,8 Нл, 1Н), 6,88 (рів, 2Н), 5,81 (в, 2Н), 3,47-3,35 (т, 2Н), 2,79-2,59 (т, 2Н), 1,95-1,28 (т, 8Н), 0,66 (І, У-7,4 Но, ЗН). М5 |М.-НІ" для СгвНгоМеО»: теор. 524,2, факт. 524,4.
Приклад 208. 1-(5)-1-(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-піридил|етил|-3-азетидинкарбонова кислота нос г |З
М- ММ
М Й г А | см
М
Мем
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 201. "Н-ЯМР (400 МН7, СОзОбБ) б 9,04-8,95 (Опт, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,49 (а, 9У-8,0 Н2, 1Н), 8,02-7,89 (т, ЗН), 7,75 (ад, 9-81 Не, 1Н), 7,51 (а,
9У-7,8 Н?, 1Н), 7,48 (а, 9-7,8 Но, 1Н), 5,91 (5, 1Н), 4,85-4,73 (т, 1Н), 4,54-4,38 (т, 2Н), 4,22-4,09 (т 1Н), 4,05-3,97 (т, 1Н), 3,75-3,67 (т, 0,5Н), 3,59-3,49 (т, 0,5Н), 1,53 (а, У-6,3 Н7, ЗН). ЕБІ-М5
ІЇМ-АНІ" для Сг5НгзМеО:»: теор. 482,2, факт. 482,3.
Приклад 209. (К)-1-((5)-1-(І6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1 2,3-триазол-1- ілуметил)-2-піридил|етил|-З-піролідинкарбонова кислота 4"
МН
М 2
Ме --Х мак м пи см
М
Мам
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 201. "Н-ЯМР (400 МН2, СОзОБ) б 8,81 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,36 (а, У-8,0 Н7, 1Н), 7,94-7,87 (т, 1Н), 7,84-7,78 (т, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,65 (ї, 9У-7,8 Н7, 1Н), 7,45 (а, 2-7,9 Но, 2Н), 5,93-5,78 (т, 2Н), 4,50-4,40 (т, 1Н), 3,46 (т, 1Н), 3,32-2,97 (т, 4Н), 2,30-2,14 (т, 2Н), 1,60 (а, 9-5,3 Но, ЗН). ЕБІ-М5 (МАНІ для СгвНо5МеО»: теор. 496,2, факт. 496,3.
Приклад 210. (5)-1-((5)-1-(І6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1 2,3-триазол-1- ілуметил)-2-піридил|етил|-З-піролідинкарбонова кислота
Сон
См І"
М-у ММ
М Й
2 сс | см
М
МЕМ
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 201. "Н-ЯМР (400 МН2, СОзОБ) б 9,53 (Брг5, 1Н), 8,67-8,61 (т, 2Н), 8,19 (рів, 1Н), 8,00 (т, 2Н), 7,77 (рів, 1Н), 7,60 (рів, 1Н), 7,49 (рів, 1Н). 5,98 (5, 2Н), 4,69 (т, 1Н), 4,06-3,98 (т, 1Н), 3,58-3,48 (т, 2Н), 3,29-3,16 (т, 1Н), 2,50-2,29 (т, 2Н).
ЕБІ-М5 |М-АНІ: для СгвНа5МеО:»: теор. 496,2, факт. 496,3.
Приклад 211. (8)-1-(5)-1-(6-((4-(2-аміно-6-(т-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-піридил|етил|-2-піролідинкарбонова кислота (угсовн су ли мм
Ме М Ї су
М
Мам
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 201. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) 6 8,77 (5, 1Н), 8,59 (в, 1Н), 8,48 (а, 9У-8,0 Не, 1Н), 7,97 (а, 9У-8,0 Не, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,83 (аа, У-8,0, 8,0 Н2, 1Н), 7,72 (аа, 2-8,0, 8,0 Нл, 1Н), 7,45 (а, 9У-7,9 Н7, 1Н), 7,23 (а, 9У-7,9 Н7, 1Н), 6,90 (Бгз, 2Н), 5,85 (ад, 9-15,2 Н7, 1Н), 5,79 (а, 9-15,2 Н7, 1Н), 5,74 (в, 2Н), 4,26 (а, У-6,6 Н7, 1Н), 3,78-3,70 (т, 1Н), 3,06-2,90 (т, 1Н), 2,64 (ад, У-8,4 Н7, 1Н), 2,10-2,04 (т, 1Н), 1,67-1,54 (т, 1Н), 1,37 (0, 9-66 Н?7,
ЗН). М5 (МАНІ: для СгвНаг5МеО:»: теор. 496,2, факт. 496,3.
Приклад 212. (К)-1-((5)-1-(І6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1 2,3-триазол-1- ілуметил)-2-піридил|етил|-3З-піперидинкарбонова кислота сон с МН
М 2 -ї мем
Ме ме а І 2 см
М
Зо Мем
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 201. "Н-ЯМР (400 МН?І, ОМ50О-ав) б 8,81 (5, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,50-8,43 (т, 1Н), 8,04-7,94 (т, 2Н), 7,82 (5, 1Н), 7,79-7,70 (т, 1Н), 7,60-7,50 (т, 1Н), 7,43 (а, 90-7,9 Н7, 1Н), 6,97-6,82 (рів, 2Н), 5,93 (в, 2Н), 4,67 (в, 1Н), 3,71-3,61 (т, 1Н), 3,59- 3,52 (т, 1Н), 3,24-3,08 (т, 1Н), 3,06-2,83 (т, 1Н), 2,83-2,67 (т, 1Н), 2,67-2,54 (т, 1Н), 1,98-1,83 (т, 1Н), 1,82-1,63 (т, 2Н), 1,58 (а, 9-6,8 Н?, ЗН), 1,39-1,24 (т, 1Н). І 0-М5: час утримання 2,27 хв., метод А; ЕБІ-М5 МАНІ" для С27НовМеО»: теор. 510,2, факт. 510,4.
Приклад 213. (5)-1-((5)-1-(І6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1 2,3-триазол-1- ілуметил)-2-піридил|етил|-3З-піперидинкарбонова кислота дон
В, І"
М- ММ
М Й г А | см
М
Ма
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 201. "Н-ЯМР (400 МН?, ОМ50-ав) б 8,89-8,85 (т, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,47 (а, 9-81 Н7, 1Н), 8,01-7,95 (т, 2Н), 7,86-7,85 (т, 1Н), 7,73 (ай, 9У-7,9, 7,9 Но, 1Н), 7,59 (а, 9-7,7 ІНл, 1Н), 7,43 (да, 9-6,8 Н7, 1Н), 6,96 (бів, 2Н), 5,91 (в, 2Н), 4,64 (рів, 1Н), 3,66-3,63 (т, 0,5Н), 3,54-3,51 (т, 0,5Н), 3,32-3,30 (т, 0,5Н), 3,18-3,14 (т, 0,5Н), 1,89-1,67 (т,
ЗН), 1,60-1,58 (т, ЗН), 1,39-1,21 (т, 1Н). Е5І-М5 МАНІ: для С27Н27МеО:»: теор. 510,2, факт. 510,3.
Приклад 214. (5)-1-((5)-1-(І6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1 2,3-триазол-1- іл)уметил)-2-піридиліІетил|-2-піперидинкарбонова кислота / М ММ «Й тет
М
МЕМ
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 201. "Н-ЯМР (400 МН, СОзОБ) б 8,76 (5, 1Н), 8,48-8,41 (т, 1Н), 8,39-8,27 (т, 1Н), 7,93 (9, 9-7,8, 0,9 Нл, 1Н), 7,80 (да, 9-7,7, 1,1 Но, 1), 207,74 (в, 1Н), 7,68-7,59 (т, 1Н), 7,55-7,44 (т, 2Н), 5,90 (5, 2Н), 3,65 (5, 1Н), 3,35-3,23 (т, 1Н), 3,21- 2,81 (т, 1Н), 2,20-2,04 (т, 1Н), 2,00-1,74 (т, 1Н), 1,73-1,32 (т, 8Н). І С-М5: час утримання 2,32 хв., метод А; ЕБІ-М5 МАНІ" для С27НовМеО»: теор. 510,2, факт. 510,4.
Приклад 215. (К)-1-((5)-1-(І6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1 2,3-триазол-1- іл)уметил)-2-піридиліІетил|-2-піперидинкарбонова кислота
С сом МН» я у, мак
Ме м щи см
МО
Мем
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 201. "Н-ЯМР (400 МН2, СОзОБ) б 8,78 (5, 1Н), 8,47 (в, 1Н), 8,38 (а, 9-8,0 Н7, 1Н), 7,95 (аа, У-7,8, 7,8 Ня, 1Н), 7,83 (й, 9-7,7 Но, 1Н), 7,77 (в, 1Н), 7,66 (аа, 9-7,8, 7,8 НІ, 1Н), 7,54-7,50 (т, 2Н), 5,92 (в, 2Н), 3,68 (т, 1Н), 3,31-3,29 (т, 1Н), 3,16 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,17-2,14 (т, 1Н), 1,88 (т, 1Н), 1,65-1,51 (т, 6Н). Е5БІ-М5 (М-ААНІ" для
Зо С27Н27МеО»: теор. 510,2, факт. 510,3.
Приклад 216. 1-К5)-1-(І6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1 2,3-триазол-1- іл)уметил)-2-піридиліІетил|-4-піперидинкарбонова кислота он
М МН»
ААУ м
Ме Ме су
М
Мам
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 201. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) б 10,50 (5, 1Н), 8,93 (5, 1Н), 8,6з-8,53 (т, 1Н), 8,46 (й, 9-8,2 Н7, 1Н), 8,05-7,92 (т, 2Н), 7,88 (5, 1Н), 7,74 (ї, 9-7,8 Не, 1Н), 7,57 (0, 9-7,7 Нл, 1Н), 7,45 (9, 9-7,8 Н2, 1Н), 5,93 (5, 2Н), 4,58 (т, 1Н), 3,52-3,44 (т, 1Н), 3,22 (т, 1Н), 2,83 (т, 1Н), 2,65 (т, 1Н), 2,32 (т, 1Н), 1,94-1,74 (т, 4Н), 1,56 (а, 9-64 Не,
ЗН). ЕБІ-М5 (МАНІ: для С27Н27МеО»: теор. 510,2, факт. 510,3.
Приклад 217. 1-К5)-1-(І6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1 2,3-триазол-1- іл)уметил)-2-піридилІ|Іпропіл|-4-піперидинкарбонова кислота нос о І" / х
Ме х. Й " М ка й СМ
М
Мам
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 201. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б 8,68 (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,44 (а, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,97 (0, 9-7,8, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,77-7,67 (т, 2Н), 7,22 (й, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,15 (а, 9-7,68 Н2, 1Н), 6,88 (рів, 2Н), 5,81 (5, 2Н), 3,47-3,35 (т, 2Н), 2,79-2,59 (т, 2Н), 1,95-1,28 (т, 8Н), 0,66 (І, У-7,4 Но, ЗН). М5 |М.-АНІ" для СгвНгоМеО»: теор. 524,2, факт. 524 4.
Приклад 218. м-16-(11-(6-КА)-1-(метилсульфоніламіно)етил)|-2-піридил)метил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл|-2-аміно-4-піримідиніл)бензонітрил шен о Ман шт ї чо «Ме-в-мн ЕС, м КАХ м А
С Стадія 7 НМ вом я
Мн, чит
МеСОВАМНО с Не Ел» ж С м й сш Вей
Мем ч Ма-аскорбат
Стадія 7
Стадія 1. В охолоджуваний льодом розчин метансульфонаміда (68,2 мг, 0,717 ммоль, 2,0 екв.) в ОМЕ (0,2 мл) додавали Ман (60 95 дисперсія в олії, 29 мг, 0,717 ммоль, 2,0 екв.).
Отриману суміш перемішували при 0 "С протягом 20 хв. Додавали розчин похідного 2-((5)-1- хлоретил|-6-(азидометил)піридину (приклад 201, стадія 4, 70,5 мг, 0,358 ммоль, 1,0 екв.) в ОМЕ (0,2 мл) і нагрівали отриману суміш до 70 "С і перемішували при цій температурі протягом 16 год. Після цього реакційну суміш охолоджували до 0 "С і гасили залишковий Ман додаванням
НО. Суміш екстрагували ЕІОАс (3х3 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим розчином масі, сушили (Маг25О04), фільтрували й упарювали у вакуумі. Отриманий залишок очищали методом колоночної флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт СНоСІг/Меон), одержуючи продукт (23,3 мг, вихід 25 9Уб).
Стадія 2. Виконували так само, як у прикладі 1 (стадія 6). "Н-ЯМР (400 МН, СОСІ») б 8,52- 8,41 (т, 2Н), 8,35-8,28 (т, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,80-7,68 (т, 2Н), 7,60 (ї, 9У-7,8 Нл, 1Н), 7,30-7,19 (т, 2Н), 5,84-5,76 (т, 1Н), 5,73 (а, 9У-6,1 Н2, 2Н), 5,27 (5, ЗН), 4,75 (р, 9-71 Не, 1Н), 2,77 (5, ЗН), 1,54 (а, 9-6,8 Н7, ЗН). І С-М5: час утримання 2,61 хв., метод А; Е5І-М5 ІМ-АНІ" для СггНггМеО»25: теор. 476,2, факт. 476,3.
Приклад 219. м-16-П1-(6-(5)-1-(метилсульфоніламіно) етил|-2-піридил)метил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл|-2-аміно-4-піримідиніл)бензонітрил
8О2Ме
Нм ІЗ / ММ
Ме х. /Ї І с до СМ
М
МАМ
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 218, тільки використовували 2-(А)-1- хлоретил|-6-(азидометил)піридин. "Н-ЯМР (400 МНЯІ, хлороформ-а) б 8,52-8,41 (т, 2Н), 8,35- 8,28 (т, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,80-7,68 (т, 2Н), 7,60 (ї, 9У-7,8 НІ, 1Н), 7,30-7,19 (т, 2Н), 5,84-5,76 (т, 1Н), 5,73 (й, 9-6,1 Н2, 2Н), 5,27 (5, ЗН), 4,75 (р, 9-7,1 Не, 1Н), 2,77 (в, ЗН), 1,54 (а, 9-6,8 Н2, ЗН).
ЇС-М5: час утримання 2,61 хв., метод А; ЕБІ-М5 МАНІ для Сг2НггМеО»5: теор. 476,2, факт. 476,2.
Приклад 220. м-(2-аміно-6-(1-1716-(метилсульфоніламіно)-2-піридил|метил)-1Н-1,2,3-триазол- 4-іл)-4-піримідинілі| бензонітрил ниж тя 2 мама ОМЕ Мел В мн.
Стадія З т т с СивогенІ ий ск см Ма-зокороят ,
М МН . МН
МЕНІ м- М Х М ТВАК М в М А М м | з Стадія З я І й мем -е Мем -е
Стадія 1. Суміш аміноспирту (250 мг, 2 ммоль) і триетиламіну (1,5 мл) в СНоСіг (8 мл) охолоджували до -78 "С. Додавали мезилхлорид (575 мкл, б ммоль) і перемішували отриману суміш при температурі від -78 "С до кімнатної протягом ночі. Додавали целіт і упарювали суміш досуха. Після очищення методом хроматографії на силікагелі (гексан/ЕХОАс від 90:10 до 60:40) одержували тримезильований продукт (538 мг, 75 9).
Отриману вище сполуку (538 мг, 1,5 ммоль) розчиняли в ОМЕ (З мл) і додавали азид натрію (146 мг, 2,25 ммоль). Отриману суміш перемішували при 50 "С протягом З год. Після звичайної обробки залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (гексан/єЕгОАс від 90:10 до 10:30), одержуючи цільовий азид (415 мг, 93 Об).
Стадія 2. Синтезували м-(2-аміно-6-(1-((6-Ібіс(метилсульфоніл)аміно|-2-піридил)метил)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-іл|-4-піримідиніл)бензонітрил у такий же спосіб, як на стадії 6 із прикладу 1, використовуючи біс(метилсульфоніл)|6-(азидометил)-2-піридилі|амін і м-(б-етиніл-2- (метиламіно)-4-піримідинілІбензонітрил. "Н-ЯМР (400 МІН7, ОМ50О-ав) 6 8,74 (5, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,46 (а, 9-7,8 Н2, 1Н), 8,05 (аа, 9У-7,8, 7,8 Н2, 1Н), 8,01-7,95 (т, 1Н), 7,79 (в, 1Н), 7,76-7,65 (т, 250..2Н), 7,49 (а, 9-7,8 Н2, 1Н), 6,90 (ргв, 2Н), 5,95 (5, 2Н), 3,55 (5, 6Н). М5 МАНІ" для Саі«НізМеО495»: теор. 526,1, факт. 526,3.
Стадія 3. Розчиняли м-(2-аміно-6-(1-((6-Ібіс(метилсульфоніл)аміно|-2-піридил)метил)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-іл|-4-піримідиніл)бензонітрил (110 мг, 0,2 ммоль) в ТНЕ (1 мл) і додавали розчин
ТВАЕ (1М в ТНЕ, 0,3 мл). Розчин перемішували за кімнатної температури протягом 2 год.
Зо Неочищену суміш наносили прямо на силікагель і очищали методом хроматографії (гексан/ЕІОАс від 90:10 до 0:100), одержуючи зазначену сполуку (78 мг, 87 Ус). "Н-ЯМР (400
МН2, ОМ50-ав) б 10,66 (5, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,45 (а, 9У-8,0 Н7, 1Н), 7,98 (а, У-7,6 Н?, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,77-7,66 (т, 2Н), 6,99 (й, 9У-7,4 Н7, 1Н), 6,90 (в, 1Н), 6,86 (а, 9-8,0 Н2, 1Н), 5,77 (5, 2Н), 3,18 (5, ЗН). М5 МАНІ" для СгоНі7МеО»5: теор. 448,1, факт. 448,3.
Приклад 221. м-(2-аміно-6-(1-(6-(метилсульфоніламіно) метил|-2-піридилу)метил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл|-4-піримідиніл) бензонітрил пе , те сом,
Ї М 1. КМе, ХНСОя | І з 1. Гедразин ЕН . | В
С т ОС ММ и МУ МОМ нн и МВ
М 2.Мама ОМЕ я з. Мессі. ЕіяМ, СОСМ що не Стадія З Стадія 2:
Мне ле мн ше
Мам це ; им, і й ж , ді | ) 000 рий ик ІМ нн - ШК й севогені
ММ З Ма-аскорбат
Стадія З
Стадія 1. Розчиняли сіль дихлориду: НСІ (2,5 г, 11,8 ммоль) в ОМЕ (20 мл). Додавали КНСО»з (2,36 г, 23,6 ммоль) і фталімід калію (4,37 г, 23,6 ммоль) і перемішували отриману суміш протягом 2 днів. Після обробки (СНе2Сі»//НгО) залишок очищали методом хроматографії (гексан/Е(ОАс від 90:10 до 70:30), одержуючи похідне фталіміду (2,0 г, 59 Об).
Змішували отриманий вище продукт (2,0 г, 7 ммоль) і азид натрію (683 мг, 10,5 ммоль) в
ОМЕ (10 мл). Суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури, а потім розподіляли між СНоСі»г і водою. Органічний шар упарювали досуха, а залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (гексан/Е(ОАс від 95:15 до 80:20), одержуючи відповідний азид (1,8 г, 88 У).
Стадія 2. Продукт зі стадії 1 (1,4 г, 4,77 ммоль) розчиняли в ЕЮН (12 мл) і додавали гідразингідрат (300 мкл, 5,25 ммоль). Отриману суміш перемішували 1 годину за кімнатної температури й 5 годин при 50 "С. Надлишок розчинника видаляли у вакуумі, а неочищену речовину адсорбували на силікагелі й очищали методом хроматографії на силікагелі (СНо-СІг/Меон від 100:0 до 90:10), одержуючи первинний амін (500 мг, 64 95). Первинний амін (500 мг, З ммоль) і триетиламін (1 мл) змішували в СНеСіг (5 мл) і охолоджували суміш до - 30 "С. Додавали мезилхлорид (232 мкл, З ммоль) і перемішували суміш при температурі від - 30 "С до кімнатної протягом ночі. Додавали целіт і упарювали суміш досуха, а потім очищали методом хроматографії на силікагелі (гексан/ЕТОАс від 90:10 до 70:30), одержуючи мезильований азид (150 мг, 21 95).
Стадія 3. Синтезували зазначену сполуку в такий же спосіб, як на стадії 6 із прикладу 1. "Н-
ЯМР (400 МН?2, СОС») б 8,20 (5, 1Н), 7,69 (да, У-7,8, 7,8 Но, 1Н), 7,50-7,37 (т, 2Н), 7,29-7,22 (т, 1Н), 7,22-712 (т, 2Н), 7,07 (й, 9-7,8 Н2, 1Н), 6,90 (5, 1Н), 5,68 (5, 2Н), 4,98 (ре, 2Н), 4,57 (5, 2Н), 3,48 (й, 9У-0,8 Н2, ЗН). М5 (МАНІ для Сг НіеМеО»2г95: теор. 462,1, факт. 462,2.
Приклад 222. м-(2-аміно-6-(1-(16-1,1-диметил-2-(метилсульфоніламіно)етилі-2- піридил)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл|-4-піримідиніл)бензонітрил т. Т8СІ, КОН ШЕ КОМ ях, де З стве оТО'Єдоз5с га ЇЇ З омво 00 Щ й сокий Я шиття тнннннттнною ТВОЮ бий ТЯ -- МО ик ТВ
МОМ 18 ч ши 40205 ОМ
Стадія 1 453512 стадії | І
Стадій 2 !
МС, ЕМ р ТУ БАН, ТНЕ пк ман, Ме сносіь 40"с 0 МН; Її 7 ото до 25 г ВМЕО ав ». є ше ов Мод мето тНя вини ! Стадія 5 Ме Ме имидазол Ме Ме Стадія З ! УЗ (2 стадії З : Стадія 4 т ; хо я СЕРА, ОВО с
ММ оте СЛАВНЕ ОООЛНМ дд 0Лблуюл ОО
КТ яж дО кос. я ч сти
Ме Ме Стадія 6 Ме Ме п Ме. Ме
Стадія 7 мем
Мем Мне Жак М ри Ж я Ї р
Мет хо МОМ ща
Ме М дор и вх сю пет -Щ З Ї СА аНЬО мем а Ма-аскорбат
Стадія 8
Стадія 1. У монозахищений 2,6-піридиндиметанол (19,6 г, 77,4 ммоль) в ТНЕ (390 мл) при 0 С додавали порошкоподібний КОН (8,7 г, 154,8 ммоль). Розчин перемішували при 0 "с протягом 30 хв., а потім додавали Т5СІ (19,2 г, 100,7 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури й перемішували протягом 18 годин, фільтрували, а фільтрат упарювали до масла, яке використовували далі без додаткового очищення.
Стадія 2. У продукт зі стадії 1 (77,4 ммоль) в ЮОМ5О (150 мл) за кімнатної температури додавали КСМ (5,2 г, 80 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 40 "С протягом 5 год. Отриманий розчин охолоджували до кімнатної температури й двічі промивали МТВЕ. МТВЕ збирали й промивали водою, а органічні речовини упарювали на целіті. Неочищений продукт очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан, градієнт від 5 95 до 25 9б5). Вихід: 8,63 г (43 Фо, 2 стадії).
Стадія 3. Бензилнітриловий продукт зі стадії 2 (5 г, 19,0 ммоль) розчиняли в ТНЕ (38 мл), додавали КОЇїВи (1,0 М у ТНЕ, 41,8 мл, 41,8 ммоль) за кімнатної температури й перемішували протягом 1 хв. Потім додавали Ме! (2,6 мл, 41,8 ммоль) за одну порцію й перемішували реакційну суміш протягом 10 хв. Розчин розподіляли між етилацетатом і водою, збирали органічний шар, упарювали на целіті й очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан, градієнт від 0 Фо до 10 95). Вихід: 2,79 г (51 95).
Стадія 4. Розчин ГіАІНа (2,3 М у 2-Ме-ТНЕ, 0,87 мл, 2 ммоль) охолоджували до 0"с і повільно додавали третинний нітрил - продукт зі стадії З (500 мг, 1,72 ммоль) в ТНЕ (3,4 мл).
Реакційну суміш перемішували 7 годин за кімнатної температури, знову охолоджували до 0 "С і обережно гасили водою. Реакційну суміш фільтрували через целіт і упарювали. Залишок розчиняли в метиленхлориді (9,0 мл) і охолоджували до 0 "С, а потім додавали ТВ5СЇІ (260 мг, 1,72 ммоль) і імідазол (117 мг, 1,72 ммоль). Через 30 хв. розчин упарювали на целіті й очищали неочищений матеріал методом флеш-хроматографії на силікагелі (метанол/етилацетат, градієнт від 0 95 до 70 95). Вихід: 370 мг (73 905, 2 стадії).
Стадія 5. У розчин амінового продукту зі стадії 4 (370 мг, 1,26 ммоль) і триетиламінуа (0,176 мл, 1,26 ммоль) у метиленхлориді (2,5 мл) додавали метансульфонілхлорид (0,1 мл, 1,26 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 40 "С і перемішували протягом 16 год. Отриманий розчин
Зо розподіляли між етилацетатом і водою, органічний шар упарювали на целіті й неочищений матеріал очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан, градієнт від
20 до 100 95). Вихід: 130,3 мг (28 б).
Стадія 6. У розчин сульфонамідного продукту зі стадії 5 (130,3 мг, 0,35 ммоль) в ТНЕ (1,8 мл) додавали ТВА (1,0 М у ТНЕ, 0,35 мл, 0,35 ммоль). Реакцію упарювали на целіті й отриманий неочищений продукт очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан, градієнт від ЗО до 100 95). Вихід: 74,3 мг (82 95).
Стадія 7. Піридиловий спирт - продукт зі стадії 5 (74,3 мг, 0,29 ммоль) розчиняли в толуолі й послідовно додавали ЮОРРА (0,075 мл, 0,35 ммоль) і ОВО (0,053 мл, 0,35 ммоль). Розчин нагрівали до 50 "С протягом 1 години. Потім реакційну суміш розподіляли між етилацетатом і водою, а органічний шар упарювали на целіті. Отриманий неочищений продукт очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан, градієнт від 20 95 до 40 Ор).
Вихід: 75,2 мг (92 Об).
Стадія 8. Цю стадію виконували згідно зі стадією 6 із прикладу 1. "Н-ЯМР (400 МН?, СОСІз) б 8,47 (5, 1Н), 8,34-8,91 (т, 2Н), 7,90 (в, 1Н), 7,77-7,69 (т, 2Н), 7,61 (ад, 9У-7,8, 7,8 НІ, 1Н), 7,33 (й, 9-8,0 НІ, 1Н), 7,17 (9, 9-7,8 НІ, 1Н), 5,72 (5, 2Н), 5,28 (ри, У-6,6 На, 1Н), 5,18 (рів, 2Н), 3,95 (0, У 6,6 НІ, 2Н), 2,94 (в, ЗН), 1,36 (5, 6Н). Е5І-М5 (МАНІ для СгаНг5МеО»25: теор. 504,2, факт. 504,3.
Приклад 223. 3-Г2-аміно-6-(1-(16-1,1-диметил-2-(метилсульфоніламіно)етил|-2- піридил)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл|-4-піримідиніл)у-2-фторбензонітрил
М8НМ - І"
Х ММ Е
Ме /Й ех
М
МЕМ
Дану сполуку синтезували аналогічно прикладу 222. "Н-ЯМР (400 МН2, СОСІ») б 8,35 (5, 1Н), 8,30 (аа, 9-7,6, 7,6 Нл, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,75-7,70 (т, 2Н), 7,40 (да, 9У-7,8, 7,8 На, 1Н), 7,32 (й, 9-8,0 Н2, 1Н), 7,16 (а, 9-7,6 Н2, 1Н), 5,72 (5, 2Н), 5,28 (р, 2Н), 5,20 (рів, 1Н), 3,34 (й, 9-5,3 Н2, 2Н), 2,94 (5, ЗН), 1,36 (в, 6Н). Е5І-М5 |М.-АНІ" для СгаНааЕМеО»25: теор. 522,2, факт. 522,2.
Приклад 224. м-|(2-аміно-6-(1-Цм-(метоксиметил)феніл| метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл|бензонітрил
МмеОо І"
М л
М Сх СМ мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну. "Н-ЯМР (400 МН, СОСіз») б 8,49-8,44 (т, 1Н), 8,31 (ааа, 9-8,0, 1,8, 1,2 Н?, 2Н), 8,09 (в, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,76 (аї, 9-7,8, 1,3 НІ, 1Н), 7,64-7,57 (т, 1Н), 7,41-7,31 (т, ЗН), 5,61 (5, 2Н), 5,11 (5, 2Н), 4,46 (5, 2Н), 3,42 (5, ЗН). ЕБІ-М5 МАНІ для Сг2НіМ7О: теор. 398,2, факт. 398,3.
Зо Приклад 225. м-(2-аміно-6-(1-Ци-(2-метоксиетокси)феніл|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл|бензонітрил о
Мео--/ ІЗ
Її
М Хдй СМ
МЕМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну. "Н-ЯМР (400 МНА, СОСіз) б 8,46 (а, 9-1,7, 0,6 Но, 1Н), 8,31 (дай, 9-8,0, 1,8, 1,2 НІ, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,76 (ада, 9-7,7, 1,7, 1,2 НІ, 1Н), 7,60 (М, 9-7,8, 0,6 Не, 1Н), 7,28 (а, 9-8,8 Н2, 2Н), 6,96 (ад, 9-8,7 Н7, 2Н), 5,54 (5, 2Н), 5,10 (в, 2Н), 4,21-4,03 (т, 2Н), 3,89-3,66 (т, 2Н), 3,46 (в, ЗН). ЕБІ-
М5 (МАНІ для СгзНгї МО»: теор. 428,2, факт. 428,3.
Приклад 226. м-(2-аміно-6-11-(2,4-дифторфеніл)метилі|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл)бензонітрил
М і
Е М ши Же СМ мам
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 20 з відповідного азиду й алкіну. "Н-ЯМР (400 МНа, СОСіз) б 8,46 (1д, 9-1,8, 0,6 Нл, 1Н), 8,31 (ааа, У-8,0, 1,8, 1,2 Но, 1Н), 8,17 (а, 9У-0,6 Н?, 1Н), 7,90 (в, 1Н), 7,76 (даа, 9-7,7, 1,7, 1,2 НІ, 1), 7,61 (4, 9-7,8, 0,6 НІ, 1Н), 7,37 (1, 9У-8,6, 6,2, 61 Н7, 1Н), 6,93 (адаа, 9У-10,8, 7,8, 4,2, 2,5 Но, 2Н), 5,64 (5, 2Н), 5,12 (5, 2Н). Е5І-М5 МАНІ: для
СгоНізЕ2М;: теор. 390,1, факт. 390,2.
Приклад 221. м-((4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)уметил)бензойна кислота
ММ о ших СМ
М
Мам
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 125 з відповідного азиду й алкіну. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б 8,66 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 8,40 (а, 9-8,1 Н, 1Н), 7,96-7,83 (т, ЗН), 7,73 (5, 1Н), 7,67 (ї, 9У-7,9 Н2, 1Н), 7,58 (а, 9-7,7 На, 1Н), 7,48 (І, У-7,9 Н7, 1Н), 6,85 (5, 2Н), 5,75 (5, 2Н), 5,70 (0, 9-21 Нл, 1Н). ЕБІ-М5 (М-НГ для С2іНі5М7О:»: теор. 396,1, факт. 396,1.
Приклад 228. 0о-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)уметил)бензойна кислота 0 Ко сх СМ но "Ме
Мам
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 125 з відповідного азиду й алкіну. Е5БІ-М5 (М-
НІ для СгіНі5М70»: теор. 396,1, факт. 396,1.
Приклад 229. (о-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)уметил)феніл|оцтова кислота мМ Ї А нос МИ см
МЕМ
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 125 з відповідного азиду й алкіну. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б 8,58 (аї, 9У-1,8, 1,0 Но, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 8,46 (адаа, 9-8,0, 1,8, 1,1 НЯ, 1Н), 8,00 (а, 9У-7,7, 1,3 Нл, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,77-7,69 (т, 1Н), 7,38-7,26 (т, ЗН), 7,22 (ад, 9У-7,9, 2,0
НІ, 1Н), 6,90 (в, 2Н), 5,75 (5, 2Н), 3,80 (5, 2Н). ЕБІ-М5 ІМ.-АНІ" для Сг2Ні7М7О:»: теор. 412,1, факт. 412,2.
Приклад 230. Ім-Ч4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)феніл|оцтова кислота
Проводили реакції циклоприєднання й гідролізу в такий же спосіб, як у прикладі 125,
Зо одержуючи дану сполуку у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН?,
СОсІз) 6 8,40 (5, 1Н), 8,27 (й, 9-8,0 Нл, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,76 (а, 9-7,6 Нл, 1Н), 7,60 ( 9-7,8 НІ, 1Н), 7,40-7,28 (т, ЗН), 5,58 (5, 2Н), 3,67 (5, 2Н). Один ароматичний водень замаскований залишковим розчинником. ЕБІ-Ме (МАНІ для С22Ні?7М7О2: теор. 412,2, факт. 412,3.
Приклад 231. 2-(Ім-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)феніл|-2-метилпропіонова кислота нос І"
Ме М М
Ме ще ще СМ
М
Мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 125 з відповідного азиду й алкіну. "Н-ЯМР (400 МНаЯ, хлороформ-а) 5 8,32 (5, 1Н), 8,21 (а, 2-8,0 Н2, 1Н), 8,01 (в, 1Н), 7,86 (в, 1Н), 7,79-7,73 (т, 1Н), 7,59 (І, 9У-7,8 НІ, 1Н), 7,48-7,34 (т, 2Н), 7,91 (5, 1Н), 7,16 (ай, 9У-7,4 Н7, 1Н), 6,18 (5, 2Н), 5,53 (5, 2Н), 1,59 (5, 6Н). І! С-М5: час утримання 2,50 хв., метод А; Е5І-М5 ІМ-НІ для СгаНг1М7О»: теор. 439,2, факт. 440,3.
Приклад 232. 3-І3-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-фторфеніл|-3-метилмасляна кислота як ни ще нм
Ї т зн де о І Кі он тео с З |. тва пд ти ТР пнннтненннннтвєи вж кий пиття й шт чи ПВА
Вт й. РКОАсСю. оррі ох ГО імідязоп Сн ОТ
КЕ ЕБМ ЕН Ме Є | Ме Е д вос в Стадія 2 Є
Стадія 7 о ше
МанотнЕ (
Стадія З ' і ї Щі о мен, сві; ї Що /Штадяб всю и 7лмадо 0 вюоютеютуттт
Ме Ме г Стадія З Ме Є
Е о мо оди сте ОМ
ЗІВА, ТНЕ Бо х и
І ТвАЕ, ТЕ вот сл ТАЗ ліве мет! ТУ я цу м
ОР РА ОВИ т, ЩІ 1. свв Ме лиш и и і Ма-аскоровт й т К Ї 7
КЕ 2 МОН, ТчЕ щ ве ї-тадія 6
Стадія 1. Розчиняли бромід А (1,03 г, 5 ммоль), РА(ОАС)» (34 мг, 0,15 ммоль, З мольоо), Оррі (166 мг, 0,3 ммоль, 6 мольоб), ЕВМ (1,4 мл, 10 ммоль, 2 екв.) і бутилвініловий ефір (1,94 мл, 15 ммоль, З екв.) в ЕН (10 мл) в атмосфері М» і нагрівали до 80 "С. Реакційну суміш перемішували протягом ночі й охолоджували до навколишньої температури, фільтрували через целіт і упарювали. Залишок розчиняли в 30 мл СНеоСі» і 30 мл 595 НСІ і двофазну суміш енергійно перемішували приблизно 1 годину. Розділяли шари, органічний шар сушили, упарювали й очищали методом флеш-хроматографії на 5іО», одержуючи кетон В (519 мг) у вигляді масла.
Стадія 2. У розчин кетону В (519 мг) і імідазолу (315 мг, 4,6 ммоль, 1,5 екв.) в СНесСіг (10 мл) додавали ТВЗСЇІ (558 мг, 3,7 ммоль, 1,2 екв.). Через 30 хв. додавали «3 краплі Мен, а потім
НО ї СНоСі». Розділяли шари, органічний шар сушили й упарювали, одержуючи неочищений кетон С.
Стадія 3. У розчин триетилфосфоноацетату (0,67 мл, 3,4 ммоль, 1,1 екв.) в ТНЕ (10 мл) з охолодженням на крижаній лазні додавали Ман (60 95 дисперсія в мінеральному маслі, 136 мг, 3,4 ммоль, 1,1 екв.). Через 20 хв. додавали розчин кетону С (близько 3,09 ммоль) в ТНЕ (З мл).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі, упарювали на целіті й очищали методом флеш- хроматографії на 5іОг, одержуючи складний ефір О (999 мг, -- 3:1 Е:2) у вигляді масла.
Стадія 4. У розчин Сиї (1,08 г, 5,7 ммоль, 2 екв.) в ЕСО (6 мл) з охолодженням на крижаній лазні додавали Ме! і (1,6 М у ТНЕ, 5 мл, 8 ммоль). Через 15 хв. видаляли Е2О пропущенням Ме через розчин. Залишок знову розчиняли в СНесСіг (6 мл) і додавали розчин складного ефіру Ю
Зо (705 мг, 2 ммоль) в СНоСі» (10 мл). Потім додавали ТМ5СІ (0,72 мл, 5,7 ммоль, 2 екв.) і доводили суміш до кімнатної температури протягом ночі. Суміш охолоджували на крижаній лазні й гасили реакцію 20 мл МНАСІИ/МНАОН 11 в Н2О. Розділяли шари, органічний шар сушили й упарювали, одержуючи неочищений складний ефір Е.
Стадія 5. Отриманий вище складний ефір Е перетворювали у відповідний азид Е за методикою із прикладу 79.
Проводили реакції циклоприєднання й гідролізу в такий же спосіб, як у прикладі 125, одержуючи зазначену сполуку (66 мг). "Н-'ЯМР (400 МН?7, ОМ50О-ав) 11,89 (5, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,58 (Її, 9-1,7 Н7, 1Н), 8,46 (аї, 9-8,1, 1,4 НІ, 1), 7,99 (аї, 9-7,7, 1,3 Но, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,74 (ї, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,39-7,31 (т, 1Н), 7,23-7,11 (т, 2Н), 6,91 (5, 2Н), 5,77 (в, 2Н), 2,68 (5, 2Н), 1,42 (5, 6Н). ЕБІ-М5 (МАНІ: для Сг5НагЕМ?О»: теор. 472,2, факт. 472,4.
Приклад 233. Ім-44-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)фенілі|гліколева кислота т ре Сезон
ДО Мав 0000000 Ма-аскорбат
ЕСЬО раса ме З3З3З33З3З3333377 Ож. щи ни ча " т ще з маму рМяО 7 ЧА» а о «їх д Стадія З в М т й а й т о Стадін 2 ож шт, мне но й чн мавна од ок Її ще дитя ер то ОМ Я 6 І! Її ден ще Стадія З ан и р мМ є ше -е Мо и, Як пон, ТНЕ на Я с
Стадія 4 не пен ТЕ се щем я
Стадія 1. Розчиняли кетоефір А (961 мг, 5 ммоль) в МесмМ (13,5 мл) і дегазували отриманий розчин М2 протягом 15 хв. Додавали МВ5 (935 мг, 5,25 ммоль, 1,05 екв.) і В22О» (61 мг, 0,25 ммоль, 0,05 екв.) і нагрівали реакційну суміш до 70 "С протягом 2,5 год. Реакційну суміш охолоджували до навколишньої температури й упарювали. Залишок очищали методом флеш- хроматографії на 5іО» (0-20 95 Е(ОАс/гексан), одержуючи бромід (543 мг). Бензилбромид (543 мг) перетворювали в азид В за допомогою МамМз в ОМ5О (близько 400 мг).
Стадія 3. Синтезували триазол С за загальною методикою для СиААС (приклад 1, стадія 6) за допомогою азиду В, одержуючи 36 мг жовтогарячого воску.
Стадія 4. У розчин триазолу О (35 мг, 0,08 ммоль) в ЕН (1 мл) додавали Мавна (4,4 мг, 0,12 ммоль, 1,5 екв.) при навколишній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 80 хв. і упарювали. Залишок розбавляли СНеСіг, промивали НО, сушили й упарювали, одержуючи спирт Е (7,8 мг).
Стадія 5. У розчин спирту Е (7,8 мг, 0,017 ммоль) в ТНЕ додавали 1М ГІОН (34 мкл, 0,034 ммоль, 2 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі й упарювали, одержуючи зазначену сполуку (7,7 мг) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б 8,62- 8,53 (т, 2Н), 8,47 (0, 9-7,2 Н7, 1Н), 7,98 (9, 9-7,2 Н2, 1Н), 7,80 (а, 9-6,0 НІ, 1Н), 7,73 (Її, 9-7,5 Не2,
Зо 1Н), 7,42 (5, 1Н), 7,35 (9, 9-6,7 Но, 1Н), 7,24 (І, 90-7,3 Но, 1Н), 7,13 (а, 9-7,3 Н7, 1Н), 6,90 (5, 2Н), 5,67 (а, 95-5,6 Н7, 2Н), 5,16 (в, 1Н), 4,36 (а, 9-47 Н7, 1Н). Е5І-М5 ІМ.-АНІ" для Сг2Ні7М7Оз: теор. 428,2, факт. 428,2.
Приклад 234. 416-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)метил)-2- піридилІметоксиюцтова кислота м, мен зу . ну пока а. Ї А сі ом СС. ОО Ї я. сео- М; вк» о І А Мн па шо Ман тнЕ питома пиття ква. тет. кякн. тами.
Стадія З Стадія 2 хв МН; Шк в
З я, дою о ння кит Я : - й нини пи ши ке Ї а ї щи :
М Кк мери па,
Мей і й 17 Сиводнио, Ма-аскорбат " м 2 НОМОТНЕ
Стадія З
Стадія 1. У розчин етилгліколата (476 мкл, 5,00 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0 "С додавали
Ман (400 мг, 10,0 ммоль, 60 95 у маслі) у вигляді однієї порції. Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 15 хв. Потім додавали дихлорид (1,06 г; 5,00 ммоль) і перемішували суміш за кімнатної температури протягом 14 год. Суміш упарювали й очищали методом хроматографії на силікагелі (від 0 до 75 95 ЕОАсС у гексані), одержуючи необхідний продукт у вигляді безбарвної олії (534 мг; 44 9).
Стадія 2. Суміш продукту зі стадії 1 (534 мг, 2,51 ммоль), азиду натрію (195 мг, 3,01 ммоль) і
ОМ5О (5 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Додавали МТВЕ (50 мл), органічну фазу промивали водою (4х50 мл) і сушили над Маг25О:х, одержуючи необхідний продукт у вигляді безбарвної олії (719 мг; 100 Об).
Стадія 3. Проводили реакції циклоприєднання й гідролізу в такий же спосіб, як у прикладі 125, одержуючи зазначену сполуку: біла тверда речовина (67 мг, 51 95). "Н-ЯМР (400 МН,
ОМ50-дв) б 12,71 (Бг5, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,47 (а, У-8,0 Нл, 1Н), 7,99 (а, 9-7,7 НІ, 1Н), 7,87 (6 9У-7,8, 2,3 Н2, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,74 (І, 9-7,8, 2,4 НІ, 1Н), 7,45 (а, 90-7,6 Н7, 1Н), 7,23 (а, 9-7,6 Н7, 1Н), 6,90 (5, 2Н), 5,82 (5, 2Н), 4,61 (в, 2Н), 4,14 (5, 2Н). Е5БІ-М5 ІМ.-АНІ для Сг2НіоМеОз: теор. 443,2, факт. 443,2.
Приклад 235. 41-І6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-піридил|Іетоксиюцтова кислота ха т .. пи ще Ї дк
МО отеде, ТНЕ, дон Д в Топусл Є т
Ме ства места бе мес" зо Ме
Стадія З Стадія 2
Мне сту с Мо нож І в Кн СМ ме х, б Х "7 --к с м су сивсчеВНЬО
Мем ай Мма-аскордат 2. ОМ, ТНЕ
Стадія З
Стадія 1. Розчин спирту (660 мг, 2,447 ммоль) в ОМЕ (б мл) обробляли Ман (6095 у мінеральному маслі, 118 мг, 2,96 ммоль). Суміш перемішували протягом 10 хв., а потім додавали метилбромацетат (280 мкл, 2,96 ммоль). Через 2 години реакційну суміш обробляли (ЕЮАсС/Н2гО), а залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (гексан/ЕіОАс від 95:5 до 85:15), одержуючи алкільований спирт (316 мг, 38 б).
Розчиняли силіловий ефір (316 мг, 0,94 ммоль) в ТНЕ (З мл) і додавали оцтову кислоту (20 мкл), а потім ТВАЕ (1М у ТНЕ, 1,5 мл). Суміш перемішували 2 години за кімнатної температури й опісля звичайної обробки залишок очищали методом хроматографії на силікагелі
(дихлорметан/гексан(1:1)/Е(ЮАс від 95:5 до 50:50), одержуючи первинний спирт (210 мг, кільк.).
Стадія 2. Цю стадію виконували згідно із прикладом 79, одержуючи азид (165 мг, 71 95).
Стадія 3. Одержували зазначену сполуку аналогічно прикладу 125 з відповідного азиду й алкіну. "Н-ЯМР (400 МН, хлороформ-а) б 8,44 (5, 1Н), 8,30 (а, 9У-7,9 Н2, 1Н), 8,10 (в, 1Н), 7,89 "Н-ЯМР (400 МН?, ОМ50-ав) б 8,69 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,45 (й, 9-7,8 Н7, 1Н), 7,97 (а, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,84 (ад, 9-7,8, 7,8 НІ, 1Н), 7,80 (в, 1Н), 7,72 (ад, 9-7,8, 7,68 Не, 1Н), 7,43 (аа, 9У-7,8 Но, 1Н), 7,15 (9, 9-7,8 Н2, 1Н), 6,89 (5, 1Н), 5,82 (5, 2Н), 4,60-4,52 (т, 1Н), 3,95 (а, 9-16,3 Н7, 1Н), 3,85 (а, 9У-16,3 Н7, 1Н), 3,30 (в, 1Н), 2,10-2,04 (т, 1Н), 1,34 (а, 9-6,5 Но, ЗН). М5 ІМ.АНІ" для СгзНгоМеОз: теор. 457,2, факт. 457,2.
Приклад 236. Ім-44-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)фенокси|оцтова кислота
Ве оме сво НО я Що косо, ацетон 2 Ме сит дн Ор мочити 3, ВР, Топусп, ОВО К. щі ий Іще
Стадія й мем !
Стадія 2 -й . 5 Мн З, МА ! дня Кт ех я соя ЧЕ 5 Б Стадія З У Ж Ом ко я нят 7 ше | У щи тм, но ке
М ем Та рем ї Я
Стадія 1. Суміш діолу (2,4 г, 19 ммоль), К»СОз (4,0 г, 28,5 ммоль) і метилбромацетату (1,80 мл, 19 ммоль) в ацетоні (15 мл) перемішували протягом ночі при 65 "С. Неочищену суміш фільтрували, упарювали досуха й очищали методом хроматографії на силікагелі (гексан//ЕІО Ас від 90:10 до 65:35), одержуючи алкілвмісний фенол (1,4 г, 38 Об).
У суміш отриманого вище спирту (1,4 г, 7,1 ммоль) і ОРРА (1,68 мл, 7,81 ммоль) у толуолі (15 мл) додавали ЮОВИ (1,17 мл, 7,81 ммоль). Отриманий розчин перемішували при 65" протягом 4 годин, а потім очищали методом хроматографії на силікагелі (гексан/ЕІЮАс від 95:5 до 90:10), одержуючи азид (1,18 г, 75 У).
Стадія 2. Синтезували метил-І|м-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3- триазол-1-ілуметил)уфенокси|ацетат у такий же спосіб, як у прикладі 125. "Н-ЯМР (400 МНа, хлороформч-с) б 8,44 (5, 1Н), 8,30 (й, 9-7,9 Нл, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 7,89 (а, 9У-1,5 Н7, 1Н), 7,75 (й, 9-7,7 НІ, 1Н), 7,59 (аа, 9-77, 7,7 Но, 1Н), 7,32 (да, 9-7,7, 7,7 Но, 1Н), 6,96 (а, 9-7,7 Н2, 1Н), 6,89 (ад, 9-7,7 Н7, 1Н), 7,88 (5, 2Н), 5,57 (в, 2Н), 5,16 (в, 2Н), 4,63 (в, 2Н), 3,79 (5, ЗН). М5 МАНІ" для
СгзНі«М7Оз: теор. 442,2, факт. 442,3.
Приклад 231. 1-(Ім-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)уметил)фенілсульфоніл|-3-азетидинкарбонова кислота
Месхо-- МН ях ЕвМмоснІсь 0 Мебо, мав.оснсм ОК сі С ли З год г тя Б поет г шт сютмеоовижаавяи 00070, бюдаевжню ок
Я Ниха 9Ь оці є ЩО, б тд от с Вихд'ї5ь Оу де
Стадія З
Стадія 2 мен ожив им 00 Ме, с І ше Янош Мама ОМБО
Є Я от що я жі зво, 16 тд р вия : савотвНІО ау ч Вихід аль і Мів-аскороат З
Нихід 6195 Стадія З доме Стадія 4 со
А цонню А й : штат и
В Мне тНЕяЯЬ Я М д- Мне окр й мен о Вихдаєь у й нет сов тер Стадія 5 М у що щем Хр ММ З
Стадія 1. Змішували сульфонілхлорид (1 г, 5,24 ммоль, 1,0 екв.) і азетидин гідрохлорид (914 мг, 6,03 ммоль, 1,15 екв.) в СНоСі» (5,24 мл, 1М) за кімнатної температури й додавали ЕМ (2,56 мл, 18,4 ммоль, 3,5 екв.). Отриману суміш перемішували протягом З год. за кімнатної температури. Після цього реакційну суміш упарювали у вакуумі, одержуючи неочищений продукт, який використовували без подальшого очищення.
Стадія 2. У розчин арену (1,40 г, 5,22 ммоль, 1,0 екв.) в СНЗСМ (74 мл, 0,07 М) додавали
МВ5 (1,02 г, 5,74 ммоль, 1,10 екв.), а потім бензоїлпероксид (чистота 75 95, 269 мг, 0,834 ммоль, 0,16 екв.). Отриману суміш дегазували пропущенням Ме»е протягом 10 хв., а потім суміш кип'ятили з дефлегматором протягом 18 год. Після цього реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли сумішшю СНоСі»г і насиченого розчину Мас! 1:1 (150 мл) і екстрагували СНеосСі» (З рази). Об'єднані екстракти сушили (Мо950О5), фільтрували й упарювали у вакуумі. Отриманий залишок очищали методом колоночної флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт гексана/Е(ОАс), одержуючи продукт (1,36 г, вихід 75 95).
Стадія 3. У розчин МакМ!з (382 мг 5,88 ммоль, 1,5 екв.) в ОМ5О (9,19 мл, 0,64 М) за кімнатної температури додавали розчин бензилброміду (1,36 г, 3,92 ммоль, 1,0 екв.) в ОМ5О (6,5 мл, 0,6
М). Отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 24 год. Після цього реакційну суміш розбавляли сумішшю НгО/ЕТЮАс 1:1 (50 мл) і екстрагували суміш ЕІЮАс (3 рази). Об'єднані екстракти промивали НО (50 мл), насиченим розчином Масі (50 мл), сушили (М9505), фільтрували й упарювали у вакуумі Отриманий залишок очищали методом колоночної флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт гексана/ЕІ(ОАс), одержуючи продукт (699 мг, вихід 58 Об).
Стадії 4 і 5. Виконували так само, як у прикладі 125. "Н-ЯМР (400 МНа2, СОС») б 8,46 (5, 1Н), 8,33 (а, 9-8,0 Н7, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 8,04-7,99 (т, 2Н), 7,98 (0, 9-1,2 Н2, 1Н), 7,84-7,78 (т, 1Н), 7,78-7,67 (т, 2Н), 7,63 (Її, 9-7,9 Не, 1Н), 5,74 (5, 2Н), 5,30 (5, 2Н), 4,24-4,13 (т, 2Н), 3,87 (І, 9У-7,9
НІ, 2Н), 3,54-3,39 (т, 1Н). /Ї0-М5: час утримання 2,61 хв., метод А; Е5ЗІ-М5 |М-НІ для
СгаНіоМеаО45: теор. 515,1, факт. 515,3.
Приклад 238. м-(2-аміно-6-11-Ко-амінофеніл)метил!|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл)бензонітрил
СивОгеоНІЮ МН
Ще ма-аскорбат Ме Що А . де М; 00----НННнНнННнЮК Ме--о х й М Ще
Т Мне М ще см
МНВос А фін м ГГ
М М Щі М -,
І І М 7
Є
' я ТЕА - 0 і й я СМ
Мам ся
Стадія 1. Синтезували 4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1-То-(трет- бутоксикарбоніламіно)феніл|метил)-1 Н-1,2,3-триазол у такий же спосіб, як у прикладі 1, стадія 6, одержуючи 41 мг білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) 5 8,98 (5, 1Н), 8,58 (19, 9У-1,8, 0,6 Н7, 1Н), 8,49-8,43 (т, 2Н), 7,99 (даа, 9-7,7, 1,7, 1,1 Но, 1Н), 7,79 (в, 1Н), 7,77-7,71 (т, 1Н), 7,38 (аа, 9-8,1, 1,6 Нл, 1Н), 7,34 (9, 9-8,0, 7,5, 1,6 Но, 1Н), 7,18 (ід, У-7,4, 1,6 Н7, 1Н), 7,14- 7,09 (т, 1Н), 6,88 (5, 2Н), 5,73 (в, 2Н), 1,43 (5, 9Н). Е5БІ-М5 МАНІ" для Сг5БНгаМеО»: теор. 469,2, факт. 469,4.
Стадія 2. У суспензію 4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1-Цо-(трет- бутоксикарбоніламіно)феніл|метил)-1 Н-1,2,3-триазолу (20 мг, 0,04 ммоль) в СНеСіг (0,4 мл) додавали ТЕА (40 мкл) за кімнатної температури. Суміш перемішували протягом ночі й упарювали досуха. Залишок розчиняли в ЕОАс і промивали Мансоз. Органічний шар сушили й упарювали, одержуючи 16 мг білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ЮОМ5О-ав) б 8,57 (ід, 9-1,8, 0,6 НІ, 1Н), 8,45 (ада, 9У-8,0, 1,8, 1,1 НІ, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 7,99 (ада, У-7,7,1,7,1,1 НІ, 1), 7,78 (5, 1Н), 7,77-7,70 (т, 1Н), 7,11-7,03 (т, 2Н), 6,92 (в, 2Н), 6,72 (аа, 9-8,5, 1,2 НІ, 1Н), 6,57 (ід, 9-74, 1,2 НІ, 1Н), 5,76 (5, 1Н), 5,58 (5, 2Н), 5,35 (5, 2Н). Е5І-М5 |М.-АНІ" для СгоНівєМве: теор. 369,2, факт. 369,3.
Приклад 239. м-(2-аміно-6-(1-Цо-(метилсульфоніламіно) феніл|метил)-1Н-1,2,3-триазол-4- іл)-4-піримідиніл|бензонітрил
С м ТЕА С с МС А чно тов чаю» ор ооюкнккююськкюськкюськкюкнкжкняю. о тд оуни М пюккккююськюсськюсськюссьскюскнк» 2 чу ї дос СНосЇЬ їн ЕМ сНаь М ке ває 2 зе тадОМе Ї ;
А Стадія 7 В Стадія? ба ОМ яти
М ше
Щщ МН Сус. ка-асковнат
ТНБ 0 Ммесьв-м «лу с Стадія 4 ЗОуМе Мем їх в у й Мен
Масивні -к " | тя ек --е
Е
Стадія 1. Розчиняли захищений аніліновий субстрат А (750 мг) в СНесСі» (12 мл) і додавали
ТЕА (1,5 мл) за кімнатної температури. Суміш перемішували протягом З годин і упарювали досуха. Залишок розчиняли в ЕТОАс і промивали МанНсСоОз. Органічний шар сушили й упарювали, одержуючи анілін В (490 мг) у вигляді жовтого масла.
Стадія 2. Анілін В (148 мг, 1 ммоль) розчиняли в СНесіг (10 мл) і додавали ЕМ (0,56 мл, 4 ммоль, 4 екв.). Суміш охолоджували на крижаній лазні й додавали М5СЇІ (0,23 мл, З ммоль, З екв.). Через 15 хв. реакційну суміш гасили 1М НСЇІ їі екстрагували СНоСі». Об'єднані органічні шари сушили, упарювали й очищали методом флеш-хроматографії на 5102, одержуючи сульфонамід С (190 мг) у вигляді безбарвної олії.
Стадія 3. Синтезували триазол Ю за методикою для СидАС із прикладу 1, стадія 6, за допомогою сульфонаміда С, одержуючи 100 мг білої твердої речовини.
Стадія 4. Триазол О (100 мг, 0,19 ммоль) розчиняли в ТНЕ (2 мл) і додавали ТВАЕ (ІМ у
ТНЕ, 0,22 мл, 0,22 ммоль, 1,2 екв.) за кімнатної температури. По завершенні реакції за даними
ТС реакційну суміш упарювали й очищали методом флеш-хроматографії на 5102 (меОн/СНесі», 0-10 95), одержуючи зазначену сполуку у вигляді білої твердої речовини (30 мг). "Н-ЯМР (400 МН?І, ОМ50-ав) б 9,45 (5, 1Н), 8,58 (5, 2Н), 8,46 (а, 9У-3,2 Н7, 1Н), 7,99 (й, 9У-3,6 Не, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,74 (І, 9-8 Не, 1Н), 7,43-7,41 (т, 2Н), 7,32-7,30 (т, 1Н), 7,14 (а, 2-8 Н7, 1Н), 6,92 (рз, 2Н), 5,85 (5, 2Н), 3,02 (5, ЗН). ЕБІ-М5 МАНІ для СгіНівМаеО»2г: теор. 447,1, факт. 447,3.
Приклад 240. 3-(2-аміно-6-(1-Цо-(метилсульфоніламіно) феніл|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)- 4-піримідиніл|-2-анізонітрил
МН»
Й нм ОМе
Мем
Дану сполуку одержували аналогічно прикладу 239 з відповідного азиду й алкіну, одержуючи 41 мг рожевої пінки. "Н-ЯМР (400 МН, ЮОМ5О-адв) 9,47 (в, 1Н), 8,54 (й, 9-1,2 Н2, 1Н), 8,06 (аа, 9-7,8, 1,7 Не, 1Н), 7,94 (а, 90-7,7, 1,5 Нл, 1Н), 7,62 (90, 9-1,1 Но, 1Н), 7,46-7,40 (т, 2Н), 7,35-7,26 (т, 1Н), 7,15 (0, 9У-7,7 Нл, 1Н), 6,94-6,83 (т, 2Н), 5,83 (5, 2Н), 3,84 (0, 9-1,2 Но, ЗН), 3,02 (а, 9-1,2
На, ЗН). ЕБІ-М5 (МАНІ для СггНгоМаОзо: теор. 477,1, факт. 477,3.
Приклад 241. 1-(5-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 1,3-тіазол-2-іл|-4-піперидинкарбонова кислота
ММ» ж
АЖ тоне СМ й мам» | Ж ї І - дні ваг5'Єдоабю нні Сиве ЗНоСї : з 18 од - Ма-векорбат і
Стадія 1 Стадія 2 : - '
НО шт, Ме я мн.
Ї І М г й т. м і г зим - ЗД кН ту мет м
То ним нн в и А дю Ж рии ОМ ЦОН, ТНЕ. НО бо а БОГ
М т ЦО, ТЕ, мен воо
Стадія З
Стадія 1. Розчиняли 2-хлор-5-(хлорметил)-тіазол (1,0 г, 6,0 ммоль) в ЮОМ5О (30 мл) і додавали МакМіз (506 мг, 7,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі, розподіляли між МТВЕ і водою, а органічний шар упарювали на целіті.
Отриманий неочищений продукт очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан, 10 95), одержуючи необхідний продукт у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2. Проводили циклоприєднання типу азид-алкін аналогічно прикладу 1 (стадія 6).
Зо Стадія 3. У розчин триазолового продукту зі стадії 2 (24 мг, 0,06 ммоль) у вологому ТНЕ (4 95
НО, 0,6 мл) додавали метилпіперидин-4-карбоксилат (20,5 мкл, 0,152 ммоль) і ГІОН (ІМ у НО, 7 мкл). Реакційну суміш нагрівали до 60 "С. Через 36 год. додавали ще одну порцію піперидину (61,5 мкл, 0,456 ммоль) і перемішували реакційну суміш у цілому 48 год. Отриманий розчин упарювали й знову розчиняли в ТНЕ (1,0 мл) і метанолі (1,0 мл). Додавали ІОН (1М у НО, 250 мкл) і нагрівали розчин до 50 "С протягом 4 годин. Розчин упарювали, вносили в мінімальний обсяг ОМ5О і очищали методом препаративної НРІ С, одержуючи зазначену сполуку. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50-адв) 5 8,56 (5, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,45 (а, 9У-8,0 Н7, 1Н), 7,98 (а, 9У-8,0 Н7, 1Н), 7,78
(5, 1Н), 7,72 (ад, У-8,0, 8,0 Н2, 1Н), 6,88 (Бі, 2Н), 6,80 (5, 1Н), 5,53 (5, 2Н), 3,76 (а, 9-12,0 Не, 2Н), 3,04 (аа, 9У-12,0, 12,0 Не, 2Н), 2,46-2,43 (т, 1Н), 1,88 (й, 9-12,0 Н27, 2Н), 1,55 (аа, 9У-12,0, 12,0 Н2, 2Н). ЕБІ-М5 (МААНІ" для СгзНгї МеО25: теор. 488,2, факт. 488,2.
Приклад 242. 1-(4-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 1,3-тіазол-2-іл|-4-піперидинкарбонова кислота чн мб шк шко ОМ
Мама ОО Її пен овдОБ'ЄдойфС, С ИеК соєбевнию - 18 год Біз-аекообат ,
Стадія З Стадія 2 : ть Що Ме ен в і МН.
М М МН і ти, Ж м КІ ие тис
У ки Ж ери «СЯ ПОН ТЕ Но, ВО -м ї Т ще ГА а потім Мем кое мем в ШОН. ТНЕ.
Ммесн ЗО стад З
Дану сполуку одержували таким же способом, як у прикладі 241, виходячи із 2-хлор-4- (хлорметил)-тіазолу. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ5О-св) б 8,58-8,55 (перекриваються, 2Н), 8,44 (а, 9-8,0 Н2, 1), 7,98 (а, 9-7,6 НІ, 1Н), 7,77 (в, 1Н), 7,72 (да, 9-8,0, 7,6 Но, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 5,77 (5, 10. 2Н), 3,78-3,74 (т, 2Н), 3,10-3,04 (т, 2Н), 1,88-1,86 (т, 2Н), 1,55-1,53 (т, 2Н). ЕБІ-М5 (МАНІ: для
СгзНаї МеО»25: теор. 488,2, факт. 488,2.
Приклад 243. м-(2-аміно-6-11-(1 Н-імідазол-2-іл)метил/|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл)бензонітрил уж МН» , у : -. СевОєТНЬО 7
ГА мееаскоме. ФУ С Меаокроят т ! зе бі 5, т М те М
М на є у еру
Стадія З нен Мем щи яру"
Стадя 2 ей
Стадія 1. Суміш комерційного похідного хлориду (306 мг, 2 ммоль) і азиду натрію (390 мг, б ммоль) в МесСсмМм (б мл) і ОМЕ (1 мл) перемішували при 50 "С протягом 2 годин. Потім охолоджували до кімнатної температури й випарювали ацетонітрил. Залишок прямо очищали методом хроматографії на силікагелі (Нех/Е(Ас від 50:50 до 0:100), одержуючи необхідний азид (150 мг, 61 р).
Стадія 2. Синтезували зазначену сполуку в такий же спосіб, як на стадії 6 із прикладу 1, використовуючи похідне азиду й м-(2-аміно-6-етиніл-4-піримідиніл)бензонітрил (із прикладу 4). "Н-ЯМР (400 МН, ЮОМ5О-ав) б 8,61-85,58 (т, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,48-8,42 (т, 1Н), 8,00 (даа, 9-7,7, 1,7, 1,1 Н7, 1), 7,80 (в, 1Н), 7,75 (ай, У-7,7, 7,7 Н7, 1Н), 7,18 (рів, 1Н), 6,93 (5, ЗН), 5,74 (5, 2Н).
М5 (МАНЕ для С17НізМе: теор. 344,4, факт. 344 2.
Приклад 244. м-(2-аміно-6-11-(1 Н-піразол-4-іл)уметил|д|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл)бензонітрил
Н МН» -М чх о
М -д СМ мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як на стадії 6 із прикладу 1, використовуючи 4- (азидометил)-1Н-піразол і м-(2-аміно-6-етиніл-4-піримідиніл)убензонітрил. "Н-ЯМР (400 МНяа,
ОМ50-дв) б 8,58 (Бг5, 2Н), 8,46 (а, 9У-7,6 Нл, 1Н), 8,01 (а, 9-7,6 Н7, 1Н), 7,81 (в, 2Н), 7,75 (аа,
9-7,9, 7,9 Н7, 2Н), 6,90 (5, 2Н), 5,60 (5, 2Н). М5 МАНІ" для Сі7НізМе: теор. 344,4, факт. 344,3.
Приклад 245. м-(2-(ізопропіламіно)-6-(1-(6-(метоксиметил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)-4-піримідиніл|бензонітрил з сов Ши сн - ЇХ 1. ТМбчацетинен те вооМме Щ 0 ме" "МН раСіяеРнзм Меб 7МН т пн сні нт виш нен ви дюн «ру жен и ру ж чех
Стадія З Стадія 2
Ме че ДА. и Кт ме зу чий рило ОМ совоЗНоЮ -М сивая щем і Ма«аскорбат
Стадія З
Стадія 1. У розчин дихлорсульфону (3,4 г, 15 ммоль) в ЕІЮАс (20 мл) при 0 "С краплями додавали ізопропіламін (1,48 мл, 18 ммоль). Отриману суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години, а потім за кімнатної температури протягом 1 години. Неочищену суміш розподіляли між водою й ЕТОАс. Органічні шари упарювали досуха й очищали методом хроматографії на силікагелі (гексан/Е(ОАс від 95:5 до 85:15), одержуючи дихлорамінопіримідин (2,0 г, 65 95).
Вносили дихлорид (930 мг, 4,5 ммоль) і боронову кислоту (667 мг, 4,5 ммоль) у диоксан (15 мл) і карбонат натрію (2М у воді, 5 мл) і дегазували суміш азотом протягом 10 хв. Додавали
РЯ(РрН:з)4 (255 мг, 0,23 ммоль) і нагрівали суміш до 75 "С протягом З год. Після звичайної обробки очищали залишок методом хроматографії на силікагелі (СН2СіІг/ЕАс від 100:0 до 90:10), одержуючи цільовий монохлорид (520 мг, 42 Об).
Стадія 2. Цю стадію виконували аналогічно стадіям 2-3 із прикладу 1, використовуючи МНз замість ТВАЕ на стадії деблокування ТМ5 (380 мг, 36 95 по хлориду).
Стадія 3. Синтезували зазначену сполуку в такий же спосіб, як на стадії 6 із прикладу 1, використовуючи 2-(азидометил)-6-(метоксиметил)піридин і м-І(б-етиніл-2-(ізопропіламіно)-4- піримідиніл|бензонітрил. "Н-ЯМР (400 МН, СОСІ») б 8,48 (5, 1Н), 8,32 (й, 9У-8,0 Н7, 1Н), 8,30 (5, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,77-7,73 (т, 1Н), 7,71 (ад, 9-8,0 Не, 1Н), 7,59 (аа, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,40 (а, 2-8,0
Не, 1), 7,11 (а, 9У-8,0 Н7, 1), 5,73 (5, 2Н), 5,08 (0, 9-7,9 Н2, 1Н), 4,58 (5, 2Н), 4,30 (Н, 9-6,7 Н2е, 1Н), 3,49 (в, ЗН), 1,29 (а, 9-6,5 Но, 6Н). М5 МАНІ" для СгаНгаМеО: теор. 441,2, факт. 441,3.
Приклад 246. м-(6-(1-Ц(6-(Метоксиметил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2- (метиламіно)-4-піримідиніл|бензонітрил
Ме.
Мео п ре х МОМ до
М, мем
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 245, використовуючи 2- (азидометил)-6-(метоксиметил) піридин і м-І(б-етиніл-2-(метиламіно)-4-піримідиніл| бензонітрил. "Н-ЯМР (400 МН?, СОС») 6 8,51 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,78-7,73 (т, 1Н), 7,71 (ад, О-7,6 Но, 1Н), 7,60 (аа, 9-7,6 Но, 1Н), 7,41 (а, 9У-8,0 НІ, 1Н), 7,12 (а, 9-8,0 НІ, 1Н), 5,73 (5, 2Н), 5,21 (а, 9-52 Н7, 1Н), 4,59 (5, 2Н), 3,50 (в, ЗН), 3,11 (а, 9-5,2 Но, ЗН). М5 (МАНІ для
Сг2НгомМа8О: теор. 413,2, факт. 413,2.
Приклад 2417. м-(2-(Диметиламіно)-6-(1-Ц6-(метоксиметил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)-4-піримідиніл|бензонітрил
Ме, Ме
Мео п ї х МОМ о Юа ж -
М
Мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 245. "Н-ЯМР (400 МН2, СОС») б 8,51 (5, 1Н), 8,37-8,30 (т, 2Н), 7,76 (в, 1Н), 7,75-7,67 (т, 2Н), 7,57 (ад, 9У-7,9, 7,9 Но, 1Н), 7,40 (а, 9У-8,0 НІ, 1Н), 7,11 (а, 9-8,0 НІ, 1Н), 5,73 (5, 2Н), 4,58 (5, 2Н), 3,48 (5, ЗН), 3,28 (5, 6Н). М5 ІМ.-АНІ" для СгзНо2МвО: теор. 427,2, факт. 427,3.
Приклад 248. м-(2-«"Циклопропіламіно)-6-(1-Ц6-(метоксиметил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)-4-піримідиніл|бензонітрил
Мео п ре х МОМ
Юа хх -
М
ММ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 245. "Н-ЯМР (400 МН?, СОСІз) б 8,51 (5, 1Н), 8,34 (а, 9-8,0 Н2, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,78-7,66 (т, 2Н), 7,59 (ай, У-7,9, 7,9
Не, тн), 7,40 (аа, 9-7,6 Но, 1Н), 7,11 (9, 9-7,9 Н2, 1Н), 5,72 (5, 2Н), 5,43 (й, 9-26 НА, 1Н), 4,58 (5, 2Н), 3,49 (5, ЗН), 2,95-2,85 (т, 1Н), 0,91-0,81 (т, 2Н), 0,64-0,55 (т, 2Н). М5 МАНІ" для
СгаНоггМівО: теор. 439,2, факт. 439,3.
Приклад 249. м-2-((Н)-3-гідрокси-1-піролідиніл|-6-(1-Ц(6б-(метоксиметил)-2-піридил|метил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл)бензонітрил он
Мео п Х х МОМ
Юа п й
М
Мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 245. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б 8,48 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 8,91 (5, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,73-7,66 (т, 2Н), 7,55 (аа, 9У-7,9, 7,9 Н2, 1Н), 7,40 (а, 90-7,68 НІ, 1), 7,11 (9, 9-7,8 НІ, 1Н), 5,72 (5, 2Н), 4,63 (рів, 1Н), 4,58 (5, 2Н), 3,78 (рів,
АН), 3,48 (5, ЗН), 2,22-2,02 (т, ЗН). М5 (М-АНІ" для Сг5НааМаеО»: теор. 469,2, факт. 469,3.
Приклад 250. |б-(м-ціанофеніл)-4-11-(6б-циклопропіл-2-піридил)метилі-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)- 2-піримідиніламіно|оцтова кислота ві
ОоМе й ОН пу М
Мт и З мем щей см м пер хи СМ о : і Бех З СиБОосньо, с рій
Ї ше Ма-аскорбат мем р ів На (2) 2) цОон
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 245, а реакцію гідролізу проводили аналогічно прикладу 125. "Н-ЯМР (400 МН2?, ЮОМ50-ав) б 12,49 (5, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 8,60 (а, 9-1,7 Н2, 1Н), 8,54-8,42 (т, 1Н), 7,99 (а, 9-7,7 Но, 1Н), 7,87 (в, 1Н), 7,73 (І, У-7,9 НІ, 1Н), 7,65 (І, 9У-7,6 Но, 1Н), 7,22 (а, 9-7,7 Но, 1Н), 7,01 (а, 9-7,7 Но, 1Н), 5,73 (5, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 2,05 (т, 1Н), 0,95-0,85 (т, 2Н), 0,80 (т, 2Н). ЕБІ-М5 ІМ-АНІ" для СгаНгоМеО»: теор. 453,2, факт. 453,3.
Приклад 251. Іб-(м-ціанофеніл)-4-(1-116-(метоксиметил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-
Зо іл)-2-піримідиніламіно|оцтова кислота кри СОВИ й . діт Ви
Аль ль М мес і У маю ши, севогнІю, ла ери Я, тку см - | Ма-аскорсат М ше що ше ІН СК МАЯ ; МДЕ
Стадія З ; о закін ;
МО я пи . -ї У метн о ОЛЕА м м кни не АЖ ; пеня М Стадія 2
Мем ще
Стадія 1. Синтезували трет-бутил-І(6-(м-ціанофеніл)-4-(1-Ц6-(метоксиметил)-2- піридил|метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2-піримідиніламіно|)ацетат аналогічно прикладу 245. "Н-
ЯМР (400 МН?2, СОС») б 8,52-8,43 (т, 1Н), 8,91 (т, 2Н), 7,88 (й, 9-22 Не, 1Н), 7,76-7,65 (т, 2Н), 507,57 (І 9-7,9, 1Н), 7,44-7,36 (т, 1Н), 7,08 (а, 9-7,7 НІ, 1Н), 5,79 (т, 1Н), 5,71 (в, 2Н), 4,57 (5, 2Н), 4,16 (5, 2Н), 3,47 (в, ЗН), 1,46 (в, 9Н). Е5БІ-М5 (М-АНІ" для С27НгвМгОз: теор. 513,2, факт. 513,3.
Стадія 2. Отриманий вище трет-бутил-Іб-(м-ціанофеніл)-4-(1-16-(метоксиметил)-2- піридил|метил)-1Т Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2-піримідиніламіно|ацетат піддавали гідролізу за допомогою ТЕА, одержуючи зазначену сполуку. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) 6 8,75 (5, 1Н), 8,60 (а, 9-1,7 Н2, 1Н), 8,52-8,43 (т, 1Н), 7,99 (а, 9У-7,6 НІ, 1Н), 7,84 (т, 2Н), 7,73 (І, 9-7,7 ІН, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,37 (а, 9-7,8 НІ, 1Н), 7,21 (а, 9-7,7 Но, 1Н), 5,82 (5, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 4,06 (т, 2Н), 3,33 (5, ЗН). ЕБІ-М5 (МАНІ для СгзНгоМеОз: теор. 457,2, факт. 457,3.
Приклад 252. І|б-(м-ціанофеніл)-4-(1-116-(1-гідроксициклопентил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)-2-піримідиніламіно|оцтова кислота
Ви НО. ие М сиве нитр у З но нк пуве
Ж о с я Ж о
Х н ПВ Й м пи жи рем СМ ІЗ. СивОен»о, де тури р СМ -7 ссу Ма-асхорбат ще " ; ши т зняв вон В щем ще
Стадія З
Щі он я МТ т -/ нет? - 4 зи хо или Зичи М Стадія 27 мем .
Стадія 1. Синтезували трет-бутил-Іб-(м-ціанофеніл)-4-(1-1(6-(1-гідроксициклопентил)-2- піридил|метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2-піримідиніламіно|)ацетат аналогічно прикладу 245. "Н-
ЯМР (400 МНа, СОСІ») б 8,52-8,45 (т, 1Н), 8,37-8,27 (т, 2Н), 7,89 (5, 1Н), 7,77-7,66 (т, 2Н), 7,61- 7,55 (т, 1Н), 7,38 (9, 9-8,0 Но, 1Н), 7,07 (а, 9-7,6 Не, 1Н), 5,74 (5, 2Н), 4,56 (5, 1Н), 4,17 (5, 2Н), 20. 2,17-1,62 (т, 8Н), 1,47 (5, 9Н). ЕБІ-М5 |М.-АНІ" для СзоНзагМеОз: теор. 553,3, факт. 553,3.
Стадія 2. Отриманий вище трет-бутил-Іб-(м-ціанофеніл)-4-(1-1(6-(1-гідроксициклопентил)-2- піридил|метил)-1Т Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2-піримідиніламіно|ацетат піддавали гідролізу за допомогою ТЕА, одержуючи зазначену сполуку. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) 6 8,75 (5, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 8,52-8,45 (т, 1Н), 8,03-7,94 (т, 1Н), 7,687 (5, 1Н), 7,82-7,70 (т, 2Н), 7,62 (й, 9-7,9 Не, 2Н), 7,11 (а, 90-7,6 Н7, 1Н), 5,81 (5, 2Н), 4,06 (в, 2Н), 2,00 (т, 2Н), 1,80 (т, 2Н), 1,69 (т, 4Н). Е5І-М5
ІЇМ-АНІ" для СовНгаМеОз: теор. 497,2, факт. 497,3.
Приклад 253. |І6-(м-ціанофеніл)-4-(1-116-(1-метоксиетил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол- 4-іл)-2-піримідиніламіно|оцтова кислота ни
Езс-Х нин о
М
М щх СМ
Мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 251. "Н-ЯМР (400 МІН7, ОМ5О-ав) б 8,76 (5, 1Н), 8,6з-в8,53 (т, 1Н), 8,5з-8,40 (т, 1Н), 7,99 (а, 9У-7,6 Н2, 1Н), 7,90-7,80 (т, 2Н), 7,73 (ї, 9-7,8 Не, 1Н), 7,69-7,55 (т, 1Н), 7,37 (а, 9-7,8 НІ, 1Н), 7,16 (9, 9-7,8 НІ, 1Н), 5,83 (5, 2Н), 4,33 (ад, 9-64 Н7, 1Н), 4,06 (т, 2Н), 3,18 (5, ЗН), 1,31 (а, 9-5,6 Н?, ЗН). ЕБІ-М5 (МАНІ для СгаНггМвОз: теор. 471,2, факт. 471,2.
Приклад 254. |б-(м-ціанофеніл)-4-(1-176-«трифторметил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол- 4-іл)-2-піримідиніламіно| оцтова кислота
Н ни
М-
Ме Ж СМ
МАМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 251. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ5О-дв) б 8,82 (5, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 8,52-8,45 (т, 1Н), 8,14 (І, 90-7,9 Но, 1Н), 7,99 (а, 9-7,7 Но, 1Н), 7,89 (а, 9-8,0 НА, 2Н), 7,73 (І, У-7,8 НІ, 1Н), 7,69-7,63 (т, 1Н), 7,59 (а, 9У-8,0 Н2, 1Н), 5,97 (5, 2Н), 4,05 (5,
ЗН). ЕБІ-М5 (МАНІ для СггНі5ЕзМаО»: теор. 481,2, факт. 481,2.
Приклад 255. |б-(м-ціанофеніл)-4-11-К(6б-ізопропіл-2-піридил)метил|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2- піримідиніламіно)| оцтова кислота он
Ме нм
Х ма о меж Ми см
М мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 251. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ5О-дв) б 8,76 (5, 1Н), 8,60 (й, 9-1,7 Нл, 1Н), 8,52-8,45 (т, 1Н), 7,99 (а, 9У-7,6 Нл, 1Н), 7,91-7,82 (т, 1Н), 7,77-7,68 (т, 2Н), 7,62 (в, 1Н), 7,24 (й, 9-7,8 Но, 1Н), 7,06 (й, 9-7,7 Н2, 1Н), 5,80 (5, 2Н), 4,10-3,88 (т, 2Н), 2,97 (вер, 9У-6,9 Нл7, 1Н), 1,18 (а, 9У-6,9 Н7, 6Н). Е5І-М5 МАНІ для СгаНогМеО:: теор. 455,2, факт. 455,3.
Приклад 256. |б-(м-ціанофеніл)-4-(1-Т6-(трет-бутил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)- 2-піримідиніламіно| оцтова кислота раль
Ме нм сон
Ме / х мк
М щ- вм чо, см
М
Мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 251. "Н-ЯМР (400 МН?А, метанол- дл) б 8,69 (5, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 8,45 (й, 9-8,0 Н7, 1Н), 7,91-7,82 (т, 2Н), 7,78-7,63 (т, 2Н), 7,39 (й, 9-7,9 Н2, 1Н), 7,16 (9, 9-7,7 НІ, 1Н), 5,79 (в, 2Н), 4,20 (в, 2Н), 1,32 (5, 9Н). І С-М5: час утримання 3,20 хв., метод А; Е5І-М5 МАНІ" для Сг5На5МаО»: теор. 469,2, факт. 469,3.
Приклад 257. 3-(6-(м-ціанофеніл)-4-(1-16-(трет-бутил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-
Зо іл)-2-піримідиніламіно| пропіонова кислота
Н
Ме нт
Ме Х й МОМ
Я во
М мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250, одержуючи 53 мг білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) б 8,79 (а, 9У-32,6 Н7, 1Н), 8,61 (в, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 8,00 (ад, 9-81, 1,2 НІ, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,680-7,71 (т, 2Н), 7,50-7,35 (т, 2Н), 7,11 (5, 1Н), 5,83 (5, 2Н), 3,63 (5, 2Н), 2,60 (ї, 9У-6,8 Н7, 2Н), 1,31-1,22 (т, 9Н). Е5І-М5 ІМ-АНІ" для СгвНовМвгО»: теор. 483,2, факт. 483,4.
Приклад 258. (5)-2-І6-(м-ціанофеніл)-4-(1-6-(трет-бутил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)-2-піримідиніламіно|Іпропіонова кислота х
Ме -- ре Сон
Ме Х Й МОМ
Я
М мем
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250, одержуючи 121 мг білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) 6 8,73 (й, 9-1,2 Н27, 1Н), 8,63 (а, 9-1,4 Н2, 1Н), 8,51 (а, 9-8,0 Н2, 1), 8,01 (9, 9-7,7 Но, 1Н), 7,94-7,85 (т, 1Н), 7,76 (ід, 9У-7,9, 7,2, 3,9 НІ, 2Н), 7,40 (а, 2-7,9 НІ, 1), 7,10 (а, 9У-7,6 НІ, 1Н), 5,84 (5, 2Н), 4,49 (0, 2-35,1 Не, 1Н), 1,45 (а, 9-72
На, ЗН), 1,26 (в, 9Н). ЕБІ-М5 МАНІ для СгвНгвМаО»: теор. 483,2, факт. 483,4.
Приклад 259. (8)-2-(6-(м-ціанофеніл)-4-(1-6-(трет-бутил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)-2-піримідиніламіно|пропіонова кислота
Ме ра
Ме -- ре Сон
Ме х Й МОМ я ох
М
Мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250, одержуючи 121 мг білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ5О-ав) 6 8,73 (й, 9-1,2 Нл, 1Н), 8,63 (й, 9-1,4 Н7, 1Н), 8,51 (а, 9-8,0 Н2, 1), 8,01 (9, 9-7,7 Но, 1Н), 7,94-7,85 (т, 1Н), 7,76 (ід, 9У-7,9, 7,2, 3,9 НІ, 2Н), 7,40 (а, 2-7,9 НІ, 1), 7,10 (а, 9У-7,6 НІ, 1Н), 5,84 (5, 2Н), 4,49 (0, 2-35,1 Не, 1Н), 1,45 (а, 9-72
На, ЗН), 1,26 (в, 9Н). ЕБІ-М5 МАНІ для СгвНгвМаО»: теор. 483,2, факт. 483,4.
Приклад 260. 3-І6-(м-ціанофеніл)-4-(1-116-«трифторметил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)-2-піримідиніламіно|Іпропіонова кислота
Н ни кине щу, ММ
М - ще см
М
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250, одержуючи 54 мг білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) б 8,85 (й, 9-33,0 Н7, 1Н), 8,62 (в, 1Н), 8,51 (в, 1Н), 8,16 (, 9-7,9 Н2, 1Н), 8,05-7,97 (т, 1Н), 7,91 (а, 9У-7,8 НІ, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,76 (І, 9-7,9 Н2, 1Н), 7,61 (а, 9У-8,0 Н7, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 5,99 (5, 2Н), 3,64 (5, 2Н), 2,61 (ї, 9-7,0 Н?7, 2Н). Е5І-М5
ІМ-АНІ" для СгзНІ7ЕзМеО:»: теор. 495,2, факт. 495,2.
Зо Приклад 261. (5)-2-І6-(«(т-ціанофеніл)-4-(1-Т6-(трифторметил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)-2-піримідиніламіно|Іпропіонова кислота
Ме нусоз о ММ
М щ- ще см
М
Мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250, одержуючи 38 мг жовтувато-
коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) 5 8,78 (5, 1Н), 8,63 (19, У-1,8, 0,6 Н?, 1Н), 8,55-8,47 (т, 1Н), 8,16 (ї, У-7,9 Н7, 1), 8,01 (а, 9-7,7 Нл, 1Н), 7,94-7,86 (т, 2Н), 7,83-7,70 (т, 1Н), 7,61 (а, 9-7,9 Н7, 1Н), 6,00 (5, 2Н), 4,50 (0, 9-37,7 Но, 1Н), 1,45 (а, 90-7,3 Но, ЗН). Е5І-М5
ІЇМ-АНІ" для СгзНІ7ЕзМеО:»: теор. 495,2, факт. 495,3.
Приклад 262. (Н)-2-(6-(т-ціанофеніл)-4-(1-Ц6-(трифторметил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)-2-піримідиніламіно|Іпропіонова кислота
Ме ну со зо мм
М а ще см
М
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250, одержуючи 50 мг жовтувато- коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН2, ОМ50О-ав) 5 8,78 (5, 1Н), 8,63 (14, У-1,8, 0,6 Н2, 1Н), 8,55-8,47 (т, 1Н), 8,16 (ї, У-7,9 Н7, 1), 8,01 (а, 9-7,7 Нл, 1Н), 7,94-7,86 (т, 2Н), 7,83-7,70 (т, 1Н), 7,61 (а, 9-7,9 Н2, 1Н), 6,00 (5, 2Н), 4,50 (й, 9-37,7 Но, 1Н), 1,45 (а, 90-7,3 Но, ЗН). Е5І-М5
ІЇМ-АНІ" для СгзНІ7ЕзМеО:»: теор. 495,2, факт. 495,3.
Приклад 263. 3-(6-(м-ціанофеніл)-4-(1-16-(трет-бутил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- іл)-2-піримідиніламіно|-3-метилмасляна кислота
Ме Ме дк сон в (- А
Ме хи М І"
Ме М пи СМ
М мем
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ5О-дв) б 11,98 (Бг5, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 8,47 (а, 9-7,9 Н7, 1Н), 7,99 (а, 9У-7,6 Н7, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,76-7,72 (т, 2Н), 7,38 (й, 9-7,9 Нл, 1Н), 7,01 (в, 1Н), 5,82 (в, 2Н), 2,91 (5, 2Н), 1,53 (5, 6Н), 1,23 (5, 9Н). ЕБІ-М5 (МАНІ: для СгвНзоМеаО»: теор. 511,2, факт. 511,4.
Приклад 264. 1-(6-(м-ціанофеніл)-4-(1-6-(трет-бутил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- іл)-2-піримідиніламіно| циклопропанкарбонова кислота
Ме ни сся
Ме х й МОМ
Ме М - | я см
М
МАМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН2, СОС») б 8,48-8,34 (т, 2Н), 8,34-8,18 (т, 1Н), 8,00-7,84 (т, 1Н), 7,77-7,66 (т, 1Н), 7,66-7,48 (т, 2Н), 7,34- 7,20 (т, 1Н), 7,01 (а, 9-9,9 Но, 1Н), 6,36-6,03 (т, 1Н), 5,72-5,55 (т, 2Н), 1,77-1,61 (т, 2Н), 1,45- 1,13 (т, 11Н). І 0-М5: час утримання 3,35 хв., метод А; ЕБІ-М5 (МАНІ для С27Нг?7МвО:»: теор. 495,2, факт. 495,3.
Приклад 265. 1-(6-(34-(6-(м-ціанофеніл)-2-(ізопропіламіно)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-піридил|-3-азетидинкарбонова кислота
Х нос т 2 -ж М мм м ще І 2 см
М
Зо Мем
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ5О-дв) б 8,61 (5, 1Н), 8,53-8,42 (т, 1Н), 8,00 (а, 9У-7,9 Но, 1Н), 7,80-7,70 (т, 2Н), 7,54 (І, 9-7,7 Н?, 1Н),
7,29 (а, 9У-7,6 Нел, 1Н), 6,54-6,50 (т, 1Н), 6,38 (а, 9У-8,4 Н7, 1Н), 5,64 (5, 2Н), 4,28-4,18 (т, 1Н), 4,08 (Її, 9-8,7 На, 2Н), 3,95 (ї, 9У-7,1 Нл, 2Н), 3,52-3,44 (т, 1Н), 1,22 (а, 9У-6,4 Но, 6Н). ЕБІ-М5
ІЇМ-АНІ" для СовНо5МеО»: теор. 496,2, факт. 496,3.
Приклад 266. 1-16-((4-2-(А)-тетрагідрофуран-3-іламіно|-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)уметил|-2-піридил)-3-азетидинкарбонова кислота
С
АХ но Шк ? - М ММ
М ще і я см
М
Ма
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ5О-дв) б 8,62 (5, 1Н), 8,55-8,44 (т, 1Н), 8,01 (й, 9У-7,9 Н7, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,80-7,67 (т, 2Н), 7,55 (ї,
У-7,9 На, 1Н), 6,52 (9, У-7,3 Но, 1Н), 6,38 (а, У-8,3 Н2, 1Н), 5,65 (5, 2Н), 4,55 (5, 1Н), 4,13-3,91 (т,
БН), 3,87 (а, У-7,8 Не, 1Н), 3,75 (а, У-7,6 Н7, 1Н), 3,64-3,57 (т, 1Н), 3,54-3,46 (т, 1Н), 2,51 (5, 1Н), 2,25-2,17 (аа, 9-13,1, 7,1 Н7, 1Н), 2,00-1,93 (т, 1Н). Е5І-М5 МАНІ" для С27На5МеОз: теор. 524,2, факт. 524,3.
Приклад 266. Метил-(5)-1-(6-(4-(6-(м-ціанофеніл)-2-(2-гідрокси-2-метилпропіламіно)-4- піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)-2-піридил|-2-піролідинкарбоксилат
СОоМе 2 ни
М ли Ж ме Ме
М / МОМ
М щ- ще см
М, мим
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б 8,43 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 8,30 (а, 9У-8,0 Не, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,73 (а, 9У-7,2 Но, 1Н), 7,58 (аа, 9-8,0, 8,0 Не, 1), 7,44 (аа, 2-8,0, 8,0 Не, 1Н), 6,56 (а, У-7,2 Но, 1Н), 6,37 (а, 9У-8,0 Не, 1Н), 5,73 (Бі5 1Н), 5,52-5,36 (т, 2Н), 4,56-4,47 (т, 1Н), 3,64 (5, ЗН), 3,62-3,54 (т, 2Н), 3,48-3,38 (т, 2Н), 2,38- 202,04 (т, 4Н), 1,30 (5, 6Н). М5 М-ААНІ" для СгеНзіМеОз: теор. 554,3, факт. 554 4.
Приклад 267. (5)-1-(6-(4-(6-(м-ціанофеніл)-2-(2-гідрокси-2-метилпропіламіно)-4-піримідиніл|- 1Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)-2-піридил|-2-піролідинкарбонова кислота
Сон 2 ни
М ле Жме Ме
ХМ / МОМ
М щ- 2 см
М мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН2, ОМ50О-ав) б 12,39 (рг5, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 8,49 (й, 9-7,9 Нз, 1Н), 7,98 (а, 9-7,6 Н7, 1Н), 7,79 (в, 1Н), 7,73 (аа, 9У-7,7 Н2, 1Н), 7,50 (аа, У-7,7 Но, 1Н), 7,00 (рів, 1Н), 6,47 (а, У-6,0 Н2, 1Н), 6,39 (а, 9-8,5 Не, 1Н), 5,59 (9, У-15,2 Н2, 1Н), 5,53 (а, 9-15,2 Н2, 1Н), 4,60 (рів, 1Н), 4,34 (а, У-8,7 Н2, 1Н), 3,53-3,33 (т,
ЗН), 227-212 (т, 1Н), 2,06 (5, 1Н), 2,04-1,84 (т, 2Н), 1,14 (5, 6Н). М5 (МАНІ для СгвНгеМеОз: теор. 540,3, факт. 540,3.
Зо Приклад 268. Метил-(Н)-1-16-К4-(2-(А)-тетрагідрофуран-з3-іламіно|-6-(м-ціанофеніл)-4- піримідиніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил|-2-піридил)-2-піролідинкарбоксилат о
СОоМе ХУ
С М ММ
М - ще см
М
ММ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН2, СОС») б
8,48 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 8,34 (й, 9-7,8 Н2, 2Н), 7,86 (5, 1Н), 7,74 (а, 9-7,68 Но, 1Н), 7,59 (аа, 9-78, 7,8 НІ, 1), 7,46 (аа, 9-7,8 Но, 1Н), 6,58 (9, У-7,8 НІ, 1Н), 6,39 (а, 9-7,68Н2, 1Н), 5,53-5,39 (т, 2Н), 4,80 (ргв, 1Н), 4,54 (а, 9У-8,0 Не, 1Н), 4,18-3,85 (т, ЗН), 3,81-3,72 (т, 1Н), 3,63-3,57 (т, 1Н), 3,65 (5, ЗН), 3,50-3,39 (т, 1Н), 2,46-2,34 (т, 1Н), 2,34-2,22 (т, 1Н), 2,22-2,00 (т, ЗН), 2,01-1,89 (т, 1Н). М5 (МАНІ: для СгоНгоМеОз: теор. 552,3, факт. 552,4.
Приклад 269. (Н)-1-16-К4-2-((В)-тетрагідрофуран-З-іламіно|-6-(м-ціаанофеніл)-4-піримідиніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил|-2-піридил)-2-піролідинкарбонова кислота о
Сон ХУ
См М и ММ
М щ- Ї » см
М
Мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б 8,53 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,28 (а, 9-8,0 Н2, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,78-7,69 (т, 1Н), 7,56 (ай, 9-78, 7,8
На, тн), 7,48 (аа, 9-72, 7,2 НІ, 1Н), 6,67 (а, 9-7,2 Но, 1Н), 6,45 (аа, 2-8,0 Нл, 1Н), 5,68 (а, 9-6,8
На2, 1Н), 5,53 (аа, 9У-15,2 НІ, 1Н), 5,41 (да, 9-15,2 Н7, 1), 5,29 (5, 2Н), 4,77-4,65 (т, 1Н), 4,59- 4,50 (т, 1Н), 4,11-3,95 (т, 2Н), 3,95-3,84 (т, 1Н), 3,72 (да, 9У-9,5, 3,8 Н2, 1Н), 3,58-3,32 (т, 2Н), 2,42-2,95 (т, ЗН), 1,99-1,85 (т, 1Н). М5 (МАНІ: для СгвН27МеОз: теор. 538,2, факт. 538,3.
Приклад 270. (Н)-1-16-(4-(2-(5)-тетрагідрофуран-З-іламіно|-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил|-2-піридил)-2-піролідинкарбонова кислота о
Сон С
Сх М ММ
М щ- ще см
М
Мем
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН, ацетон-ав) б 11,48 (рг5, 1Н), 8,67 (рів, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 8,51 (й, 9-8,0 Н2, 1Н), 7,94-7,88 (т, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,74 (аа, 2-8,0, 8,0 НІ, 1), 7,56 (ад, 9У-8,5, 7,2 Не, 1Н), 6,76 (а, 9-6,6 Н7, 1), 6,66 (а, 9-7,2 Н2г, 1Н), 6,50 (а, 9-8,5 Н2, 1Н), 5,63 (5, 1Н), 5,58 (5, 2Н), 4,76-4,67 (т, 1Н), 4,54-4,47 (т, 1Н), 4,12-4,02 (т, 1Н), 3,95 (9, 9У-7,4 Н7, 1Н), 3,86-3,68 (т, 2Н), 3,61-3,50 (т, 1Н), 3,44 (д, 9-8,2 Не, 1Н), 2,39- 2,12 (т, 4Н), 2,03-1,96 (т, 1Н). М5 (М-АНІ" для СгвНг?7МеОз: теор. 538,2, факт. 538,3.
Приклад 271. (5)-1-16-(4-(2-(5)-тетрагідрофуран-З-іламіно|-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил|-2-піридил)-2-піролідинкарбонова кислота о
Сон С
НМ си Ку
Ме І
М - СМ
Мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН2, СОзОБ) б 10,42 (5, 1Н), 10,16 (5, 1Н), 10,07 (а, 9У-8,0 Не, 1Н), 9,47 (в, 1Н), 9,43-9,34 (т, 1Н), 9,25 (І, 9-7,6
НІ, 1Н), 8,99 (І, У-7,9 Н2, 1Н), 8,07 (й, 9-7,1 НІ, 1Н), 7,94 (а, 2-8,5 Не, 1Н), 7,11 (5, 2Н), 6,29 (в, 301), 5,79 (5, 1Н), 5,71-5,63 (т, 1Н), 5,58 (а, У-7,6 Н2, 1Н), 5,46 (а, 9У-7,6 На, 1Н), 5,33 (ад, 9У-9,0, 3,9 ІН7, 1Н), 5,29-5,17 (т, 1Н), 5,11-4,97 (т, 1Н), 4,00-3,76 (т, 2Н), 3,76-3,41 (т, 4Н). І С-М5: час утримання 3,15 хв., метод А; Е5І-М5 (М--НІ" для СгвНгвМеОз: теор. 538,2, факт. 538,4.
Приклад 272. (5)-1-16-К4-(2-К(ВА)-тетрагідрофуран-З-іламіно|-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил|-2-піридил)-2-піролідинкарбонова кислота о
Сон ХУ
АХ
Мм-
Ме -д СМ
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН, СОзОб) б 10,42 (5, 1Н), 10,16 (5, 1Н), 10,07 (а, 9У-8,0 Н7, 1Н), 9,47 (в, 1Н), 9,43-9,34 (т, 1Н), 9,25 (і, 9-7,8
На, 1Н), 8,99 (ї, 9-7,9 Н7, 1Н), 8,07 (а, 9-71 Нл, 1Н), 7,94 (а, 9-8,5 НІ, 1Н), 7,11 (в, 2Н), 6,29 (5, 1Н), 5,79 (5, 1Н), 5,71-5,63 (т, 1Н), 5,58 (а, 9У-7,6 Ні, 1Н), 5,46 (а, 9-7,6 Нл, 1Н), 5,33 (аа, 9-9,0, 3,9 ІН7, 1Н), 5,29-5,17 (т, 1Н), 5,11-4,97 (т, 1Н), 4,00-3,76 (т, 2Н), 3,76-3,41 (т, 4Н). І С-М5: час утримання 3,15 хв., метод А; Е5І-М5 (М--НІ" для СгвНгвМеОз: теор. 538,2, факт. 538,3.
Приклад 273. (5)-1-І6-(14-(6-(т-ціанофеніл)-2-(циклопропіламіно)-4-піримідиніл/|-1 Н-1,2,3- триазол-1-ілуметил)-2-піридил|-2-піролідинкарбонова кислота
Сон А
М мм м щ- ще см
М мем
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН, ацетон-ав) б 8,66 (Ббг5, 1Н), 8,63 (рг5, 1Н), 8,54 (а, 9-8,0 Н7, 1Н), 7,98-7,88 (т, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,74 (аа, уУ-8,0, 8,0 Не, 1Н), 7,55 (аа, 9У-8,0, 8,0 НІ, 1Н), 6,77 (5, 1Н), 6,66 (а, 9У-8,0 На, 1Н), 6,50 (а, 9-8,0
На, 1Н), 5,62 (5, 2Н), 5,58 (5, 1Н), 4,49 (аа, У-8,6, 3,1 НІ, 1Н), 3,61-3,39 (т, 2Н), 3,05-2,92 (т, 1Н), 15. 2,34-2,01 (т, 4Н), 0,90-0,75 (т, 2Н), 0,69-0,57 (т, 2Н). М5 МАНІ" для С27Н25МеО»: теор. 508,2, факт. 508,4.
Приклад 274. (Н)-1-І(6-(14-(6-(м-ціанофеніл)-2-(циклопропіламіно)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3- триазол-1-ілуметил)-2-піридил|-2-піролідинкарбонова кислота
СОН А
Сх М ММ м ще ще см
М
Мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МНЯА, ацетон-ав) б 8,67 (5 1Н), 8,64 (5, 1Н), 8,56 (й, У-8,0 Н7, 1Н), 7,95-7,93 (т, 1Н), 7,92 (в, 1Н), 7,76 (аа, 9У-8,0, 8,0 Н2, 1Н), 7,56 (аа, У-8,5, 7,2 Н7, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 6,67 (й, 9-72 Н7, 1Н), 6,51 (й, У-8,5 НІ, 1Н), 5,63 (5, 2Н), 5,59 (в, 1Н), 4,54-4,46 (т, 1Н), 3,60-3,51 (т, 1Н), 3,46 (ад, 9-8,0 НІ, 1Н), 3,31 (а, 9-09
НІ, 1Н), 3,05-2,94 (т, 1Н), 2,35-2,12 (т, ЗН), 0,88-0,78 (т, 2Н), 0,68-0,59 (т, 2Н). М5 (МАНІ для
С27Но5МеО»: теор. 508,2, факт. 508,3.
Приклад 275. (5)-1-16-(4-16-(м-ціанофеніл)-2-((циклопропілметил)аміно|-4-піримідиніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)метил|-2-піридил)-2-піролідинкарбонова кислота
СОН
М
М--
М - СМ
Ма
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОзОр) б 8,69 (5, 1Н), 8,53 (в, 1Н), 8,45 (й, 9-7,9 Но, 1Н), 7,85 (а, 9-7,7 Но, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,72-7,64 (т, 1Н), 7,59-7,45 (т, 1Н), 6,65 (а, 9-72. Н7, 1Н), 6,49 (а, 9-8,4 НІ, 1Н), 5,55 (5, 2Н), 4,47 (а, У-8,6 Н?, 1Н), 3,58 (5, 1Н), 3,51-3,36 (т, 2Н), 2,39-2,22 (т, 1Н), 2,20-1,95 (т, ЗН), 1,37-1,10 (т, 2Н), 0,57- 0,49 (т, 2Н), 0,37-0,28 (т, 2Н). І 0-М5: час утримання 3,50 хв., метод А; Е5БІ-М5 (МАНІ: для
СгвНовМеО»: теор. 522,2, факт. 522,3.
Приклад 216. (5)-1-І6-(4-(6-(м-ціанофеніл)-2-(ізопропіламіно)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3- триазол-1-ілуметил)-2-піридил|-2-піролідинкарбонова кислота
Ме
Сон щі
М ММ
М я см
М
Ма
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН, ацетон-ав) б 8,67 (Бг5, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,53 (й, 9У-7,7 Нл, 1Н), 7,92 (й, 9-7,7Ня, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,76 (аа, 9-72, 7,2 Но, 1Н), 7,56 (аа, У-8,5, 8,5 Нл, 1Н), 6,65 (а, 9-7,2 Н7, 1Н), 6,51 (а, У-8,5 Н7л, 1Н), 6,34 (5, 1Н), 5,59 (в5, 2Н), 4,54-4,46 (т, 1Н), 4,46-4,33 (т, 1Н), 3,61-3,52 (т, 1Н), 3,45 (9, 9-8,2 Н7, 1Н), 2,36-2,10 (т, 2Н), 2,09-2,00 (т, 2Н), 1,31 (0, 9-6,5 Н7, 1). М5 МАНІ" для С27Н27МеО:»: теор. 510,2, факт. 510,3.
Приклад 21. (8)-1-І6-(4-(6-(м-ціанофеніл)-2-(ізопропіламіно)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3- триазол-1-ілуметил)-2-піридил|-2-піролідинкарбонова кислота
Ме
Сон
Сх М ММ
М щ- ще см
М
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МНЯА, ацетон-ав) 15. 611,33 (5, 1Н), 8,67 (5, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,52 (й, 9У-8,0 Н7, 1Н), 7,92 (й, 9У-7,8 Н2, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,75 (аа, 9-78, 7,8 Не, 1Н), 7,56 (аа, У-7,8, 7,8 Не, 1Н), 6,65 (а, 9У-7,2 Н2, 1Н), 6,50 (а, 9-8,5 Н2, 1Н), 6,34 (рів, 1Н), 5,59 (5, 2Н), 4,54-4,46 (т, 1Н), 4,46-4,33 (т, 1Н), 3,62-3,38 (т, 2Н), 2,33-2,14 (т, 2Н), 2,14-2,01 (т, 2Н), 1,31 (а, 9-6,6 Н2, 6Н). ЕБІ-М5 МАНІ" для С27Н27МеО»: теор. 510,6, факт. 510,4.
Приклад 278. (5)-1-І6-(14-І(І6-«м-ціанофеніл)-2-(2-метоксиетиламіно)-4-піримідиніл/|-1 Н-1,2,3- триазол-1-ілуметил)-2-піридил|-2-піролідинкарбонова кислота
СОН нм77-7ОМе
М мен
М щ- ще см
М
Ма
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МІН7, ОМ5О-ав) б 8,78 (5, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,55-8,44 (т, 1Н), 8,00 (а, 9-74 Н?, 1Н), 7,88-7,79 (т, 1Н), 7,75 (аа, 4у4-8,0, 8,0 Н7, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 7,59-7,49 (т, 1Н), 6,55-6,38 (т, 2Н), 5,62 (5, 2Н), 4,47-4,34 (т, 1Н), 3,67-3,34 (т, 7Н), 3,28 (в, ЗН), 2,30-1,89 (т, 2Н). М5 МАНІ" для С27Н2?7МеОз: теор. 526,2, факт. 526,3.
Приклад 279. (ІН)-1-І6-(14-І(І6-(м-ціанофеніл)-2-(2-метоксиетиламіно)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3- триазол-1-ілуметил)-2-піридил|-2-піролідинкарбонова кислота
СОН М щУ2 З е
См М ММ
М ще ще см
М
Зо Мем
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МНЯА, ацетон-ав) б 11,54 (Бг5, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 8,54 (а, 9У-8,0 Н7, 1Н), 7,96-7,89 (т, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,76 (аа, 9У-8,0, 8,0 Не, 1Н), 7,56 (аа, 9У-8,5, 7,2 Но, 1Н), 6,66 (а, 9У-7,2 Н2, 1Н), 6,51 (а, 9-8,5 Н2, 1Н), 5,59 (5, 2Н), 4,51 (а, 9У-7,4 Н?, 1Н), 3,76 (а, 9У-5,6 Не, 2Н), 3,64 (аа, У-5,6, 5,6 Не, 2Н), 3,59-
3,51 (т, 1Н), 3,51-3,41 (т, 1Н), 3,35 (в, ЗН), 2,37-2,10 (т, 2Н), 2,10-2,01 (т, 2Н). М5 ІМ.АНІ" для
С27Н27МеОз: теор. 526,2, факт. 526,4.
Приклад 280. 3-16-(4-2-К(А)-тетрагідрофуран-3-іламіно|-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)метил|-2-піридил)пропіонова кислота г но п х МОМ | см ха -д-
М в мем
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МНЯА, ацетон-ав) б 8,62 (5, 1Н), 8,54 (й, 9-7,9 Нл, 1Н), 7,93 (да, 9-7,7 Нл, 1Н), 7,90 (в, 1Н), 7,82-7,71 (т, 2Н), 7,30 (а, 9-7,9 Но, 1Н), 7,21 (а, 9-7,7 Но, 1Н), 6,75 (рів, 1Н), 5,80 (в, 2Н), 4,72 (рів, 1Н), 4,11-4,03 (т, 1Н), 3,95 (а, У-7,6 Н7, 1Н), 3,86-3,68 (т, 2Н), 3,09 (ї, 9-7,3 Н7, 2Н), 2,77 (1, 9-7,3 Но, 2Н), 2,41- 102,29 (т, 1Н), 2,07-1,99 (т, 2Н). М5 МАНІ: для СгвНгаМеОз: теор. 497,2, факт. 497,3.
Приклад 281. 3-16-(4-2-(5)-тетрагідрофуран-З3-іламіно|-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)метил|-2-піридил)масляна кислота о нос ну х МОМ
М Й
2-5 Ж см
М
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МНЯА, ацетон-ав) б 10,66 (Бг5, 1Н), 8,72 (Брг5. 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,54 (а, 9-7,8 Н7, 1Н), 7,93 (й, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,90 (в, 1Н), 7,77 (аа, 9-78, 7,8 Но, 1Н), 7,91 (а, У-7,8 Н7, 1Н), 7,21 (а, 9У-7,8 Н2, 1Н), 6,74 (5, 1Н), 5,81 (в, 2Н), 4,69 (5, 1Н), 4,11-3,90 (т, ЗН), 3,86-3,67 (т, 2Н), 3,46-3,34 (т, 1Н), 2,87 (да, 9-16,0, 7,6 Н?, 1Н), 2,59 (аа, У-16,0, 6,68 Но, 1Н), 2,41-2,27 (т, 1Н), 2,11-1,92 (т, 1Н), 1,29 (а, У-6,9 Н7, ЗН). М5
ІЇМ-АНІ" для С27НовМеОз: теор. 511,2, факт. 511,4.
Приклад 282. 3-16-(4-2-(А)-тетрагідрофуран-3-іламіно|-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)метил|-2-піридил)масляна кислота г нос ТТ х ММ
М Й
2 Ж см
М
МАМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МНЯА, ацетон-ав) б 10,70 (Бг5, 1Н), 8,72 (Брг5. 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,54 (а, 9-7,8 Н7, 1Н), 7,93 (й, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,90 (в, 1Н), 7,77 (аа, 9-78, 7,8 Но, 1Н), 7,91 (а, У-7,8 Но, 1Н), 7,21 (а, 9У-7,8 Но, 1Н), 6,74 (5, 1Н), 5,81 (в, 2Н), 4,69 (5, 1Н), 4,11-3,90 (т, ЗН), 3,86-3,67 (т, 2Н), 3,46-3,34 (т, 1Н), 2,87 (да, 9-16,0, 7,6 Н?, 1Н), 2,59 (аа, У-16,0, 6,68 Но, 1Н), 2,41-2,27 (т, 1Н), 2,11-1,92 (т, 1Н), 1,29 (а, У-6,9 Н7, ЗН). М5
ІЇМ-АНІ" для С27НовМеОз: теор. 511,2, факт. 511,3.
Приклад 283. 3-І6-(14-І(І6-(м-ціанофеніл)-2-(2-метоксиетиламіно)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-
Зо триазол-1-ілуметил)-2-піридил|-3-метилмасляна кислота
ОМе нос о
Ме М Й МОМ
Ме М - | - СМ
М
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН, ацетон-ав)
б 8,63 (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 7,94 (а, 9У-8,0 Н7, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,83-7,73 (т, 2Н), 7,45 (й, 9-8,0 Н?, 1Н), 7,22 (9, 9-8,0 Н2, 1Н), 6,47 (рів, 1Н), 5,82 (5, 2Н), 5,62 (5, 1Н), 3,82-3,59 (т, 4Н), 3,34 (5, ЗН), 2,80 (в, 2Н), 1,95 (5, 6Н). М5 (М.АНІ" для С2г7НгвМаОз: теор. 513,2, факт. 513,4.
Приклад 284. 3-(6-(4-2-((5)-2-метокси-1-метилетиламіно)|-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)метил|-2-піридил)-3-метилмасляна кислота
Ме
ОМе нос вия
Ме хи МОМ
Ме м - І я СМ
М
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МНЯА, ацетон-ав) б 10,70 (Бг5, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,53 (а, 9У-8,0 Нл, 1Н), 7,92 (а, 9У-8,0 Н7, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,82-7,70 (т, 1Н), 7,45 (9, У-8,0 Н2, 1Н), 7,22 (а, 9-7,6 Но, 1Н), 6,31 (5, 1Н), 5,81 (5, 2Н), 4,56- 104,41 (т, 1Н), 3,56 (аа, У-11,4, 6,1 Н?, 1Н), 3,45 (ад, 9У-11,4, 5,8 Н7, 1Н), 3,35 (5, ЗН), 2,81 (в, 2Н), 1,44 (в, 6Н), 1,29 (й, 9-6,7 Н7, ЗН). М5 (М-АНІ" для СгвНзоМвОз: теор. 427,2, факт. 427 4.
Приклад 285. 3-16-(4-2-((В)-2-метокси-1-метилетиламіно)|-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)метил|-2-піридил)-3-метилмасляна кислота
Ме
А. лОМе нос Я
Ме Х Й МОМ
М
Мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН, ацетон-ав) б 8,66 (5, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,53 (а, У-8,0 Н7, 1Н), 7,92 (а, У-8,0 Н2, 1Н), 7,86 (в, 1Н), 7,82-7,70 (т, 1Н), 7,45 (9, У-8,0 Н2, 1Н), 7,22 (а, 2-7,6 Но, 1Н), 6,391 (5, 1Н), 5,81 (5, 2Н), 4,56-4,41 (т, 1Н), 3,56 (аа, 9У-11,4, 6,1 Ня, 1Н), 3,45 (аа, 9У-11,4, 5,8 НІ, 1Н), 3,35 (5, ЗН), 2,81 (5, 2Н), 1,44 (5, 6Н), 1,29 (а, 9-6,7 Н2, ЗН). М5 МАНІ" для СгвНзоМагОз: теор. 427,2, факт. 427,3.
Приклад 286. (4-16-(4-(2-КА)-тетрагідрофуран-3-іламіно|-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)метил|-2-піридил)-1-піперидил)оцтова кислота г од Ве
М по
М Й МОМ
М ще » см
М
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОзОр) б 8,63 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 8,36 (а, 9-8,0 Но, 1Н), 7,77 (аа, 9У-8,0, 8,0 Н2, 1Н), 7,71 (в, 1Н), 7,62 (да, 94-8,0 Н7, 1Н), 7,28 (аа, У-8,0, 8,0 Н2, 2Н), 5,78 (5, 2Н), 4,62 (рів, 1Н), 4,11-3,93 (т, 2Н), 3,92-3,81 (т, 1), 3,78-3,64 (т, 4Н), 3,62 (в, 2Н), 3,21-2,97 (т, ЗН), 2,39-2,25 (т, 1Н), 2,17-2,08 (т, 1Н), 2,17-1,93 (т, 4Н). М5 МАНІ" для СзоНзіМеОз: теор. 566,3, факт. 566,4.
Приклад 287. (4-16-(4-2-(В)-2-метокси-1-метилетиламіно)|-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)метилі|-2-піридил)-1-піперидил)оцтова кислота
Ме но нм оМе
М п
Х й с м ще І з см
М зо мем
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОзОБр) б
8,64 (в, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 8,40 (а, 9-7,9 Нз, 1Н), 7,86-7,73 (т, 2Н), 7,73 (5, 1Н), 7,76-7,62 (т, 1Н), 7,66 (аа, У-8,0, 8,0 Н7, 1Н), 5,79 (в, 2Н), 4,50-4,38 (т, 1Н), 3,73-3,49 (т, 4Н), 3,45 (ай, 9-74, 5,4
НІ, 1Н), 3,39 (в, 2Н), 3,34 (в, ЗН), 3,21-2,98 (т, ЗН), 2,21-2,05 (т, 4Н), 1,29 (а, 2-6,7 Н7, ЗН). М5
ІЇМ-АНІ" для СзоНззМеОз: теор. 568,3, факт. 568,4.
Приклад 288. 2-(6-(4-2-(А)-тетрагідрофуран-3-іламіно|-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)уметил|-2-піридилуциклопентанкарбонова кислота о
Сон р;
АХ х ММ
М-й | см хе хх
М
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН2, СОзОБ) б 8,7з-в,71 (т, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,47-8,41 (т, 1Н), 7,87-7,85 (т, 1Н), 7,82-7,80 (т, 1Н), 7,74-7,68 (т, 10. 2Н), 7,27-7,20 (т, 2Н), 5,79 (в, 1Н), 5,74 (5, 1Н), 4,77-4,69 (т, 1Н), 4,13-4,01 (т, 1Н), 4,04-3,98 (т, 1Н), 3,91-3,86 (т, 1Н), 3,76 (ад, 9У-8,9, 3,9 НІ, 1Н), 3,64-3,59 (т, 0,5Н), 3,51-3,47 (т, 0,5Н), 3,26- 3,21 (т, 0,5Н), 3,14-3,08 (т, 0,5Н), 2,41-2,31 (т, 1Н), 2,19-1,65 (т, 8Н). Е5БІ-М5 (МАНІ для
СгоНгвМвОз: теор. 537,2, факт. 537,3.
Приклад 289. м-(6-(1-16-(Метоксиметил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2-(1- піролідиніл)-4-піримідиніл|бензонітрил
М
Мео
ЛК нив
М-
М ХХ СМ
Мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б 8,57-8,50 (т, 1Н), 8,40-8,29 (т, 2Н), 7,78 (5, 1Н), 7,76-7,66 (т, 2Н), 7,62-7,54 (т, 1Н), 7,40 (а, 9У-7,8 Но, 1Н), 7,11 (а, 90-74 НІ, 1Н), 5,73 (5, 2Н), 4,59 (в, 2Н), 3,69 (т, 4Н), 3,50 (в, ЗН), 2,03 (в, 4Н). ЕБІ-М5 МАНІ" для Сг5НааМаО: теор. 453,2, факт. 453,3.
Приклад 290. м-2-КЦиклопропілметил)аміно1|-6-(1-1(6-(метоксиметил)-2-піридил|метил)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідинілібензонітрил мео У
М-
М -д СМ
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ5О-дв) б 8,77 (5, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 8,48 (а, 9У-8,1 Нл, 1Н), 7,99 (а, 9У-7,6, 1,3 НІ, 1Н), 7,85 (ї, 9-7,7 НІ, 1Н), 7,79 (в, 1Н), 7,74 (ї, У-7,8 Н?, 1Н), 7,38 (а, У-7,8 Нл, 1Н), 7,22 (а, 9-7,8 Нл, 1Н), 5,82 (5, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 3,33 (5, ЗН), 3,30 (й, 9-71 Н?, 2Н), 3,16-3,13 (т, 1Н), 1,13 (5, 1Н), 0,49-0,35 (т, 2Н), 0,26 (аа, 9-5,8, 4,3 Н7, 2Н). І 0-М5: час утримання 3,48, метод А; Е5І-М5 МАНІ" для Сг5На5МвО: теор. 453,2, факт. 453,2.
Зо Приклад 291. м-(2-«"Циклопентиламіно)-6-(1-Ц6-(метоксиметил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)-4-піримідиніл|бензонітрил
НМ
Мео
З яв
М
М ж СМ
Мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б
8,48 (5, 1Н), 8,36-8,26 (т, 2Н), 7,81 (а, 9-3,9 Н7, 1Н), 7,78-7,66 (т, 2Н), 7,59 (9, 9У-7,8, 3,4 Н2, 1Н), 7,44-7,36 (т, 1Н), 7,14-7,08 (т, 1Н), 5,73 (5, 2Н), 5,30-5,11 (т, 1Н), 4,59 (в, 2Н), 4,41 (т, 1Н), 3,50 (5, ЗН), 2,19-2,03 (т, 2Н), 1,83-1,63 (т, 4Н), 1,62-1,40 (т, 2Н). ЕБІ-М5 ІМ-А-НІ" для СгвНовМвО: теор. 467,2, факт. 467,3.
Приклад 292. м-(2-(2-гідрокси-2-метилпропіламіно)-6-(1-(6-(метоксиметил)-2-піридил|метил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл|бензонітрил он
М---
М ж СМ
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б 8,39 (5, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 8,27 (аа, 9-8,0, 1,1 На, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,75-7,65 (т, 2Н), 7,56 (І, У-7,8
На, 1Н), 7,39 (а, 9-7,7 Нл, 1Н), 7,08 (а, 9-7,7 НІ, 1Н), 5,77 (5, 1Н), 5,70 (в, 2Н), 4,57 (5, 2Н), 3,53 (0, 9-5,3 Н7, 2Н), 3,46 (5, ЗН), 1,29 (5, 6Н). Е5І-М5 МАНІ" для Сг5НаєМаО:: теор. 471,2, факт. 471,3.
Приклад 293. м-(2-(2-метоксиетиламіно)-6-(1-Ц6-(метоксиметил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)-4-піримідиніл|бензонітрил
ОМе
Ин
Мео ре
М---
М ж СМ
Мем
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б 8,46 (5, 1Н), 8,34-8,26 (т, 2Н), 7,82 (5, 1Н), 7,76-7,65 (т, 2Н), 7,57 (І, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,40 (а, 9-7,7
Не, тн), 7,10 (а, 9-7,5 Н2, 1Н), 5,71 (5, 2Н), 5,58 (І, 9-5,7 Н2, 1Н), 4,57 (5, 2Н), 3,73 (а, 9У-5,3 Не, 2Н), 3,65-3,56 (т, 2Н), 3,48 (5, ЗН), 3,39 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (М-ААНІ" для СгаНагаМвеО»: теор. 457,2, факт. 457,3.
Приклад 294. м-2-((5)-тетрагідрофуран-З-іламіно|-6-(1-6-(метоксиметил)-2-піридил|метил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл)бензонітрил 0, нм
МеОо
І яр
М-
Ме с СМ
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН2, СОС») б 8,47 (5, 1Н), 8,36-8,26 (т, 2Н), 7,87 (в, 1Н), 7,79-7,67 (т, 2Н), 7,64-7,54 (т, 1Н), 7,41 (а, 9-7,8 Нез, 1Н), 7,13 (а, 9-7,7 НІ, 1Н), 5,73 (5, 2Н), 5,38 (й, 9-7,1 Не, 1Н), 4,74 (5, 1Н), 4,59 (5, 2Н), 4,10-3,97 (т, 2Н), 3,90 (19, У-8,4, 5,5 Н2, 1Н), 3,77 (аа, У-9,3, 3,5 Н2, 1Н), 3,50 (5, ЗН), 2,38 (т, 1Н), 1,94 (т, 1Н). ЕБІ-М5 (МАНІ для Сг5НгаМаО»: теор. 469,2, факт. 469,3.
Приклад 295. м-(2-КА)-тетрагідрофуран-з-іламіно|-6-(1-6-(метоксиметил)-2-піридил|метил)-
Зо 1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл)бензонітрил ло,
НМ
Мео
ЛК яв
М--
М пи Же СМ мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН2, СОС») б
8,49-8,42 (т, 1Н), 8,35-8,26 (т, 2Н), 7,89-7,84 (т, 1Н), 7,77-7,68 (т, 2Н), 7,63-7,53 (т, 1Н), 7,40 (а, 9-7,7 НІ, 1Н), 7,12 (0, 9-8,2 НІ, 1Н), 5,72 (5, 2Н), 5,41 (5, 1Н), 4,74 (т, 1Н), 4,58 (5, 2Н), 4,10- 3,95 (т, 2Н), 3,90 (т, 1Н), 3,82-3,71 (т, 1Н), 3,48 (т, 1Н), 2,37 (т, 1Н), 1,94 (т, 1Н). ЕБІ-М5
ІЇМ-АНІ" для Сг5НгаМеО:»: теор. 469,2, факт. 469,3.
Приклад 296. м-(2-(4-гідроксициклогексиламіно)-6-(1-(6-(метоксиметил)-2-піридил|метил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл|бензонітрил ду
НМ
Мео
І яр
М-
М ши Ж СМ
Мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б 8,46-8,40 (т, 1Н), 8,30 (а, 9-5,0 Но, 2Н), 7,80 (5, 1Н), 7,76-7,66 (т, 2Н), 7,61-7,54 (т, 1Н), 7,43- 7,36 (т, 1Н), 7,11 (9, 9-7,8 НІ, 1Н), 5,72 (5, 2Н), 5,14 (а, 90-7,8 НІ, 1Н), 4,57 (5, 2Н), 4,02-3,87 (т, 1Н), 3,70 (т, 1Н), 3,48 (5, ЗН), 2,25-2,11 (т, 2Н), 2,10-1,96 (т, 2Н), 1,57-1,43 (т, 2Н), 1,40-1,26 (т, 2Н). ЕБІ-М5 (МАНІ для С27НгвМаО»: теор. 497,3, факт. 497,3.
Приклад (297. м-2-(1А, 218)-2-метоксициклопентиламіно |-6-(1-((6-(метоксиметил)-2- піридил|метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл)ібензонітрил
Мео,,
НМ
Мео
Їх яв
М
М ж СМ мем
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН2, СОС») б 8,47 (5, 1Н), 8,32 (й, 9-8,2 Н2, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,77-7,66 (т, 2Н), 7,61-7,53 (т, 1Н), 7,43-7,37 (т, 1Н), 7,11 (а, 9-7,7 Нл, 1Н), 5,72 (5, 2Н), 5,29-5,13 (т, 1Н), 4,57 (в, 2Н), 4,46-4,30 (т, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 3,48 (в, ЗН), 3,41 (5, ЗН), 2,27 (т, 1Н), 1,94 (т, 1Н), 1,88-1,65 (т, ЗН), 1,60-1,44 (т, 1Н). ЕБІ-М5 (МАНІ для С27НгвМаО:»: теор. 497,3, факт. 497,3.
Приклад 298. м-(2-(А)-тетрагідрофуран-З3-іламіно |-6-(1-116-(1-метоксиетил)-2-піридил|метил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл)бензонітрил
С
НМ
Мео 7 Х ник
М - вм чи | см
М
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН2, СОС») б 8,45 (5, 1Н), 8,32 (т, 2Н), 7,87 (5, 1Н), 7,76-7,68 (т, 2Н), 7,62-7,55 (т, 1Н), 7,41-7,36 (т, 1Н), 7,10 (9, 9-7,7 НІ, 1Н), 5,73 (5, 2Н), 5,40 (а, 9-7,0 Н7, 1Н), 4,72 (5, 1Н), 4,49-4,37 (т, 1Н), 4,07-3,98 (т, 2Н), 3,94-3,85 (т, 1Н), 3,76 (ад, 9У-9,3, 3,4 Н7, 1Н), 3,32 (5, ЗН), 2,45-2,27 (т, 1Н), 1,94 (дача, 9У-13,0, 7,4, 5,7, 4,0 Нл, 1Н), 1,46 (а, 9-6,5 Н7, ЗН). ЕБІ-М5 ІМ-ААНІ" для СовНовМеаО:»: теор. 483,2, факт. 483,3.
Зо Приклад 299. м-(2-(2-гідроксиетиламіно)-6-(1-1(6-(1-метоксиетил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)-4-піримідиніл|бензонітрил
Мео нм
З Мам
Ме ме чи см
М
МАМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б 8,41 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 8,31-8,23 (т, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,76-7,64 (т, 2Н), 7,57 (т, 1Н), 7,39 (й, 9-7,6 Не, 1Н), 7,08 (а, 9-7,7 Нл, 1Н), 5,72 (т, ЗН), 4,48-4,35 (т, 1Н), 3,88 (т, 2Н), 3,78-3,63 (т, 2Н), 3,32 (5, ЗН), 1,45 (а, 9-6,6 Н7, ЗН). Е5І-М5 (МАНІ для СгаНгаМеО:: теор. 457,2, факт. 4573.
Приклад 300. м-2-М1А, /28)-2-гідроксициклопентиламіно|-6-(1-116-(1-метоксиетил)-2- піридил|метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл)ібензонітрил
НО, нм" і
Мео
Ме « ) яр м пік | см
М
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН2, СОС») б 8,36 (т, 2Н), 8,27 (0, 9-8,0 Н2, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,75 (да, 9У-7,7, 1,4 Но, 1Н), 7,69 (ї, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,60 (ї, 9У-7,8 Н2, 1Н), 7,39 (а, 9-7,8 Не, 1Н), 7,08-7,00 (т, 1Н), 5,72 (5, 2Н), 5,49 (5, 1Н), 4,43 (т, 1Н), 4,18-4,06 (т, 1Н), 4,00 (в, 1Н), 3,32 (5, ЗН), 2,26 (т, 1Н), 2,12 (т, 1Н), 1,94-1,68 (т, ЗН), 1,61 (т, 1Н), 1,46 (а, 2-6,6 Но, 6Н). Е5І-М5 (МАНІ: для С27НовМеаО:: теор. 497,2, факт. 497,3.
Приклад 301. м-(6-(1-116-(1-метоксиетил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2-(2- метокси-1-фенілетиламіно)-4-піримідиніл|бензонітрил о "/ОМе
Мео ХГ
Ме 7 х ММ
М чи | см
М
МАМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б 8,17 (5, 2Н), 7,80 (5, 1Н), 7,74-7,61 (т, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,45 (й, 9-74 Но, ЗН), 7,42-7,38 (т, 1Н), 7,37-7,31 (т, 2Н), 7,29-7,22 (т, 1Н), 7,06 (а, 9-7,6 Н7, 1Н), 6,06 (а, 9У-5,9 Н7, 1Н), 5,70 (в, 2Н), 5,25 (т, 1Н), 4,43 (д, 9-6,4 Н2, 1Н), 3,80-3,62 (т, 2Н), 3,40 (5, ЗН), 3,33 (5, ЗН), 1,48 (а, У-5,6 Не, 1Н). ЕБІ-М5 МАНІ для СзіНзоМегО»: теор. 547,3, факт. 547,3.
Приклад 302. м-(2-(2-метоксиетиламіно)-6-(1-116-(1-метоксиетил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)-4-піримідиніл|бензонітрил ню ОМе 7 й А
Ме Х ММ м чи | см
М
МАМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН2, СОС») б 8,47 (а, 9-1,6 Н2, 1), 8,31 (а, 9У-7,9 Но, 2Н), 7,83 (й, 9-1,4 Не, 1Н), 7,75-7,67 (т, 2Н), 7,61-7,52 (т, 1), 7,39 (а, 9-7,8 Н7, 1Н), 7,08 (а, 9-7,8 Н2, 1Н), 5,72 (5, 2Н), 5,57 (І, 9У-5,7 Н7, 1Н), 4,43 (т, 1Н), 3,73 (1, 9-5,2 Н2, 2Н), 3,61 (І, 9У-5,3 Не, 2Н), 3,39 (5, ЗН), 3,32 (5, ЗН), 1,46 (а, 9-6,6 Н2, ЗН).
ЕБІ-М5 |М-ААНІ: для Сг5НавМаО:»: теор. 471,2, факт. 471,3.
Зо Приклад 303. м-(6-(1-116-(1-метоксиетил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2-(2- феноксиетиламіно)-4-піримідиніл|бензонітрил мае, ту КИ
Х МОМ
М Й
2 щ Ї - см
М мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН2, ОМ50О-ав) б 8,79 (5, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,49 (й, 9-8,0 Н7, 1Н), 8,04-7,96 (т, 1Н), 7,91-7,81 (т, 2Н), 7,75 (ї, 9У-7,8 Н?, 1Н), 7,39 (а, 9-7,8 НІ, 1Н), 7,31-7,23 (т, 2Н), 7,20 (а, 9-7,7 ІН7, 1Н), 6,97 (й, У-8,8 Н?, 2Н), 6,91 (її, 9У-7,9, 1,1 Н?, 1Н), 5,85 (5, 2Н), 4,34 (а, 9У-6,5 Н7, 1Н), 4,20 (І, 9-6,0 Н7, 2Н), 3,82 (в, 2Н), 3,19 (в, ЗН), 1,32 (а, 9-6,5 Н7, ЗН). Е5І-М5 МАНІ для СзоНгоМеО:: теор. 533,2, факт. 533,3.
Приклад 304. м-(2-(Диметиламіно)-6-(1-1(6-(1-гідроксициклопентил)-2-піридил|метил)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл|бензонітрил
Ме. Ме
М
Х МОМ в ря
М
Мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН2, СОС») б 8,53 (5, 1Н), 8,42-8,31 (т, 2Н), 7,78 (в, 1Н), 7,77-7,68 (т, 2Н), 7,59 (да, 9У-8,0 Нл, 1Н), 7,39 (а, 9У-8,0 НІ, 1Н), 7,11 (а, 9У-8,0 НІ, 1Н), 5,76 (в, 2Н), 4,55 (5, 1Н), 3,30 (т, 6Н), 2,14-1,81 (т, 8Н). М5
ІМ-ААНГІ" для СгвНевєМвО: теор. 467,2, факт. 467,3.
Приклад 305. м-(2-«"Циклопропіламіно)-6-(1-116-(1-гідроксициклопентил)-2-піридил|метил)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл|бензонітрил
Х МОМ
Ов с -
М
Мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН2, СОС») б 8,51 (5, 1Н), 8,35 (й, У-8,0 Н7, 1Н), 8,32 (в, 1Н), 7,89 (в, 1Н), 7,77-7,72 (т, 1Н), 7,71 (ад, 9У-7,6 Не, 1Н) 7,59 (аа, 9-7,6 Но, 1Н), 7,38 (а, У-8,0 Но, 1Н), 7,11 (а, 9-7,6 Н7, 1Н), 5,75 (5, 2Н), 5,42 (5, 1Н), 4,60 (в, 1Н), 2,90 (р, 9У-7,9 Н7, 1Н), 2,07-1,80 (т, 8Н), 0,97-0,76 (т, 2Н), 0,63-0,57 (т, 2Н). М5
ІМ-АНГ для С27НевМеО: теор. 479,2, факт. 479,3.
Приклад 306. м-(6-(1-116-(1-гідроксициклопентил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2- (1-піролідиніл)-4-піримідиніл|бензонітрил
М но
З яр
М-
М Ж СМ мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН?, СОСІз) б 8,57-8,52 (т, 1Н), 8,38-8,30 (т, 2Н), 7,78 (5, 1Н), 7,76-7,67 (т, 2Н), 7,62-7,55 (т, 1Н), 7,38 (а, 9У-7,9 Нл, 1Н), 7,10 (а, 9-76 Н7, 1Н), 5,75 (5, 2Н), 4,56 (5, 1Н), 3,69 (т, 4Н), 2,08-1,74 (т, 12Н).
ЕБІ-М5 |М-АНІ" для СгвНгвМвО: теор. 493,2, факт. 493,3.
Приклад 307. м-(2-«"Циклопентиламіно)-6-(1-116-(1-гідроксициклопентил)-2-піридил|метил)-
Зо 1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл|бензонітрил
«о но
З яв
М--
М Ж СМ
МАМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОсСіз) б 8,48 (5, 1Н), 8,36-8,25 (т, 2Н), 7,81 (5, 1Н), 7,77-7,68 (т, 2Н), 7,64-7,53 (т, 1Н), 7,38 (й, 9-7,9 Н2г, 1Н), 7,11 (9, 9У-7,6 Нл, 1Н), 5,75 (5, 2Н), 5,21 (а, 9-72 Н7, 1Н), 4,59 (5, 1Н), 4,42 (т, 1Н), 2,18-2,07 (т, 2Н), 2,07-1,92 (т, 4Н), 1,87 (т, 6Н), 1,73 (т, 2Н), 1,54 (т, 2Н). Е5І-М5 |М.-АНІ" для СгоНзоМеО: теор. 507,3, факт. 507,3.
Приклад 308. м-(6-(1-116-(1-гідроксициклопентил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-4-піримідиніл|ібензонітрил го
НМ но
Ак т
М-
М -й СМ
Мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МІН7, ОМ5О-ав) б 8,75 (5, 1Н), 8,6з3-8,54 (т, 1Н), 8,52-8,42 (т, 1Н), 8,04-7,91 (т, 1Н), 7,85-7,69 (т, ЗН), 7,64 (ї, 9-6,7 Не, 1Н), 7,20-7,05 (т, 1Н), 5,85-5,79 (т, 2Н), 5,77-5,70 (т, 1Н), 4,16-4,00 (т, 1Н), 3,94-3,81 (т, 2Н), 3,43 (в, 2Н), 2,05-1,49 (т, 12Н), 1,22 (а, 9-5,0 Н7, 1Н). І 0-М5: Час утримання 3,03 хв.,
Метод А; Е5І-М5 (М.--НІ" для СгоНазіМеО»: теор. 523,3, факт. 523,3.
Приклад 309. м-(6-(1-116-(1-гідроксициклопентил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2- (г-гідрокси-2-метилпропіламіно)-4-піримідиніл|бензонітрил он
Х ММ
М пи | см
М
Мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН2, СОС») б 8,4з3-в6,33 (т, 2Н), 8,31-в6,22 (т, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,75-7,64 (т, 2Н), 7,56 (ад, 9У-8,3, 7,3 Н2, 1Н), 7,36 (а, 9-8,0 Н2, 1Н), 7,09 (а, У-7,6 Н7, 1Н), 5,76 (в, 1Н), 5,72 (5, 2Н), 4,63 (5, 1Н), 3,53 (9, 9-61 Не, 2Н), 2,02-1,75 (т, 8Н), 1,29 (5, 6Н). Е5І-М5 ІМ-А-НІ" для СгвНзоМеО»: теор. 511,3, факт. 511,3.
Приклад 310. м-(6-(1-116-(1-гідроксициклопентил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2- (2-метоксиетиламіно)-4-піримідиніл|бензонітрил
ОМе но у
М---
М и Ж СМ
МАМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН2, СОС») б 8,46 (5, 1Н), 8,36-8,27 (т, 2Н), 7,82 (5, 1Н), 7,75-7,65 (т, 2Н), 7,60-7,52 (т, 1Н), 7,38 (а, 9-8,0 Н2г, 1Н), 7,09 (а, 9-7,6 Н2, 1Н), 5,73 (в, 2Н), 5,59 (І, 9-5,7 Не, 1Н), 4,60 (5, 1Н), 3,73 (т, 2Н), 3,66-3,55 (т, 2Н), 3,39 (5, ЗН), 2,10-1,73 (т, 8Н). Е5І-М5 (МАНІ для СгаНговМаО:»: теор. 597,2, факт. 597,2.
Приклад 311. м-(2-(5)-тетрагідрофуран-3-іламіно|-6-(1-1(16-(1-гідроксициклопентил)-2-
Зо піридил|метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл)ібензонітрил о
НМ но
З яр
М--
М хх СМ
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН2, СОС») б 8,44 (5, 1Н), 8,91 (9, 9-9,7 Н2, 2Н), 7,86 (5, 1Н), 7,78-7,66 (т, 2Н), 7,58 (да, 9У-8,5, 7,2 НІ, 1Н), 7,38 (а, 9-7,9 Но, 1Н), 7,11 (9, 9У-7,6 Нл, 1Н), 5,74 (5, 2Н), 5,43 (а, 9-71 Но, 1Н), 4,72 (т, 1Н), 4,59 (5, 1Н), 4,07-3,95 (т, 2Н), 3,89 (ааа, 9-9,9, 7,8, 5,8 Н2, 1Н), 3,76 (ад, 9У-9,3, 3,4 Но, 1Н), 2,43-2,26 (т, 1Н), 2,01-1,76 (т, 9Н). ЕБІ-М5 (М--НІ" для СгвНгвМаО»: теор. 509,2, факт. 509,2.
Приклад 312. м-12-КА)-тетрагідрофуран-з-іламіно1|-6-(1-16-(1-гідроксициклопентил)-2- піридил|метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл)ібензонітрил
С
НМ но
КЗ яв
М---
М ши Ж СМ
Ма
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б 8,45 (5, 1Н), 8,34-8,24 (т, 2Н), 7,85 (5, 1Н), 7,78-7,66 (т, 2Н), 7,62-7,54 (т, 1Н), 7,38 (а, 9-8,0 Н2г, 1Н), 7,11 (а, 9-7,7 Нл, 1Н), 5,74 (5, 2Н), 5,55-5,33 (т, 1Н), 4,73 (5, 1Н), 4,60 (5, 1Н), 4,09-3,95 (т, 2Н), 3,89 (т, 1Н), 3,76 (да, 9У-9,3, 3,5 Н?, 1Н), 2,44-2,28 (т, 1Н), 2,08-1,76 (т, 9Н). Е5І-М5 ІМ.--НІ" для СгвНгвМвО»: теор. 509,2, факт. 509,3.
Приклад 313. м-(2-(4-гідроксициклогексиламіно)-6-(1-1(6-(1-гідроксициклопентил)-2- піридил|метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл|бензонітрил до
НМ но
Їх яр
М--
М ши СМ
Ма
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б 8,44 (5, 1Н), 8,30 (т, 2Н), 7,81 (5, 1Н), 7,77-7,67 (т, 2Н), 7,63-7,55 (т, 1Н), 7,42-7,34 (т, 1Н), 7,12 (а, 9-7,6 Не, 1Н), 5,75 (5, 2Н), 5,10 (9, 9-7,9 НІ, 1Н), 4,62 (5, 1Н), 3,96 (т, 1Н), 3,76-3,63 (т, 1Н), 2,20 (в, 1Н), 2,11-1,26 (т, 16Н). Е5І-М5 МАНГ для СзоНзгМеО:: теор. 537,3, факт. 537,3.
Приклад 314. м-2-(1А, 28)-2-метоксициклопентиламіно |-6-(1-116-(1-гідроксициклопентил)-2- піридил|метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл)ібензонітрил
Мео,,
НМ но
З яв
М--
М Ж СМ
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН2, СОС») б 8,48 (5, 1Н), 8,33 (9, 9У-8,0 Н?, 1Н), 8,30-8,23 (т, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,77-7,67 (т, 2Н), 7,58 (І, У-7,8
НІ, тн), 7,38 (а, 9У-8,0 НІ, 1Н), 7,11 (а, 9-76 Но, 1Н), 5,75 (5, 2Н), 5,21 (а, 9-72 Н?, 1Н), 4,60 (5, 1Н), 4,47-4,31 (т, 1Н), 3,73 (аї, 9У-6,5, 3,5 НІ, 1Н), 3,41 (5, ЗН), 2,35-2,17 (т, 1Н), 2,08-1,65 (т, 12Н), 1,54 (т, 1Н). Е5І-М5 (М.АНІ" для СзоНзаМаО»: теор. 537,3, факт. 537,4.
Приклад 315. м-2-(1В, 2НА)-2-гідроксициклопентиламіно |-6-(1-116-(1-гідроксициклопентил)-2- піридил|метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл)ібензонітрил
НО,
НМ" і но
З яв
М---
М пи Ж СМ
Ме
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН2, СОС») б 8,43 (т, 2Н), 8,26 (а, 9-7,7 Но, 1Н), 7,84 (в, 1Н), 7,77-7,72 (т, 1Н), 7,72-7,65 (т, 1Н), 7,62-7,55 (т, 1Н), 7,41-7,33 (т, 1Н), 7,11 (а, 9У-7,6 Нл, 1Н), 6,38 (5, 1Н), 5,72 (5, 2Н), 5,53 (т, 1Н), 4,66 (т, 1Н), 3,98 (в, 1Н), 2,34-2,21 (т, 2Н), 2,12 (т, 2Н), 2,04-1,68 (т, 8Н), 1,61 (т, 2Н). Е5І-М5 ІМ.-НІ" для
СгоНзоМегО»: теор. 523,3, факт. 523,4.
Приклад 316. м-І(6-(1-1(6-(1-гідроксициклопентил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2- (2г-гідроксиетиламіно)-4-піримідиніл|бензонітрил
Н нм7-7о
З А
Мм-
Ме сх СМ мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН2, СОС») б 8,48-8,38 (т, 2Н), 8,35-8,26 (т, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,80-7,68 (т, 2Н), 7,60 (І, 9У-7,9 Не, 1Н), 7,38 (а, 9У-8,0 НІ, 1Н), 7,13 (9, 9-7,6 Н7, 1Н), 5,75 (5, 2Н), 5,68 (5, 1Н), 3,89 (І, 9-4,9 Н2, 2Н), 3,72 (Ї, 9-5,4
Нл, 2Н), 2,01 (т, 4Н), 1,88 (т, 2Н), 1,61 (т, 2Н). ЕБІ-М5 (МАНІ для СгвНовєМаеО:: теор. 483,2, факт. 483,3.
Приклад 317. (5)-1-16-К4-(2-((5)-2-метокси-1-фенілетиламіно|-6-(м-ціанофеніл)-4- піримідиніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил|-2-піридил)-З-піролідинкарбонова кислота нос, ; ше
С 7 х хв
М
М пи З СМ
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ5О-дв) б 8,78-8,36 (т, 4Н), 7,95 (5, 1Н), 7,73 (а, 9-19,9 Н7, 2Н), 7,51 (т, 2Н), 7,47-7,40 (т, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 7,19 (5, 1Н), 6,38 (5, 1Н), 6,32 (аа, 9У-8,6, 3,3 Не, 1Н), 5,57 (5, 2Н), 5,36 (5, 1Н), 3,73 (5, 1Н), 3,55 (т, 2Н), 3,28 (т, 5Н), 2,65 (в, 1Н), 1,99 (т, 2Н), 1,29-1,07 (т, 1Н). ЕБІ-М5 МАНІ для
СззНазіМеОз: теор. 602,3, факт. 602,4.
Приклад 318. (5)-1-16-К(4-(2-КА)-2-метокси-1-фенілетиламіно |-6-(м-ціанофеніл)-4- піримідиніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил|-2-піридил)-З-піролідинкарбонова кислота нос, нм 7-7 Ме
См х яв
М
М Ж СМ
Мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МІН7, ОМ5О-ав)
б 8,78-8,36 (т, 4Н), 7,95 (5, 1Н), 7,73 (а, 9-19,9 Н7, 2Н), 7,51 (т, 2Н), 7,47-7,40 (т, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 7,19 (5, 1Н), 6,38 (5, 1Н), 6,32 (аа, 9У-8,6, 3,3 Не, 1Н), 5,57 (5, 2Н), 5,36 (5, 1Н), 3,73 (5, 1Н), 3,55 (т, 2Н), 3,28 (т, 5Н), 2,65 (в, 1Н), 1,99 (т, 2Н), 1,29-1,07 (т, 1Н). ЕБІ-М5 МАНІ для
СззНазіМеОз: теор. 602,3, факт. 602,4.
Приклад 319. 3-(6-(14-(6-(м-ціанофеніл)-2-(ізопропіламіно)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-піридил|-3-метилмасляна кислота
Х нос де Ме
Ме М і М
М
МАМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ5О-дв) б 8,78 (5, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,49 (а, 2-8,0 Н7, 1Н), 8,00 (а, 9-7,8 НІ, 1Н), 7,83-7,70 (т, ЗН), 7,43- 7,34 (т, 1Н), 7,12 (а, 9-7,6 Н7, 1Н), 5,82 (5, 2Н), 4,34-4,16 (т, 1Н), 2,66 (5, 2Н), 1,33 (в, 6Н), 1,22 (а, 9-6,3 Н2, 6Н). ЕБІ-М5 (МАНІ: для С27НгвМвО»: теор. 497,2, факт. 497 4.
Приклад 320. 3-І6-(14-(6-(м-ціанофеніл)-2-(циклопропіламіно)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3- триазол-1-ілуметил)-2-піридил|-3-метилмасляна кислота нос де
Ме Х й ММ 5 о см
М
МАМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ5О-дв) б 8,84-8,68 (т, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 8,57-8,47 (т, 1Н), 8,00 (а, У-7,7 Н?, 1Н), 7,86 (в, 1Н), 7,80-7,72 (т, 2Н), 7,65 (в, 1Н), 7,39 (а, 9У-8,0 Но, 1Н), 7,11 (а, 9-7,7 ІН?, 1Н), 5,82 (5, 2Н), 2,95-2,87 (т, 1Н), 2,66 (в, 2Н), 1,33 (в, 6Н), 0,77-0,70 (т, 2Н), 0,59-0,52 (т, 2Н). ЕБІ-М5 МАНІ для С27НовМвО»: теор. 495,2, факт. 495,3.
Приклад 321. 3-16-К(4-2-(А)-тетрагідрофуран-3-іламіно|-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)метил|-2-піридил)-3-метилмасляна кислота г но ТТ
Ме Х л ММ
Ме М - | я см
М
МАМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ5О-дв) б 8,62 (5, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 8,01 (а, У-7,8 Н7, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,80-7,72 (т, 2Н), 7,39 (й, 9-8,0 Н?, 1Н), 7,11 (а, 9-7,6 Н?, 1Н), 5,82 (5, 2Н), 4,56 (5, 1Н), 4,01 (ад, 9-8,8, 6,2 Н7, 1Н), 3,87 (а, 9-7,5 Н?, 1Н), 3,80-3,71 (т, 1Н), 3,67-3,55 (т, 1Н), 2,66 (в, 2Н), 2,29-2,16 (т, 1Н), 2,05-1,90 (т, 1Н), 1,33 (5, 6Н). ЕБІ-М5 (МАНІ для СгвНгеМаОз: теор. 525,2, факт. 525,3.
Приклад 322. 3-16-(4-2-(5)-тетрагідрофуран-З3-іламіно|-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)метил|-2-піридил)-3-метилмасляна кислота о нос ну
Ме Х л МОМ
Ме М - І - см
М
Зо Мем
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ5О-дв)
б 8,62 (5, 1Н), 8,55-8,46 (т, 1Н), 8,01 (а, 9-6,5 Н7, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,82-7,71 (т, 2Н), 7,39 (а, 9-7,9 Н2, 1Н), 7,11 (а, 92-7,6 Не, 1Н), 5,82 (5, 2Н), 4,63-4,47 (т, 1Н), 4,01 (аа, 9-8,8, 6,2 На, 1), 3,92-3,82 (т, 1Н), 3,81-3,71 (т, 1Н), 3,67-3,56 (т, 1Н), 2,66 (5, 2Н), 2,29-2,16 (т, 1Н), 2,04-1,90 (т, 1Н), 1,33 (5, 6Н). ЕБІ-М5 МАНІ для СгвНгоМеаОз: теор. 525,2, факт. 525,3.
Приклад 323. 3-(6-(14-(6-(м-ціанофеніл)-2-Ц(5-оксо-2-піролідиніл)метилі|аміно)-4-піримідиніл|- 1н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)-2-піридил|-3-метилмасляна кислота
Н
М нос - но
Ме х Й ММ
Ме М су
М мМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 250. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ5О-дв) б 8,79 (т, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 8,49 (т, ЗН), 7,99 (ай, 9У-7,7, 1,4 НІ, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,74 (т, 2Н), 7,50 (в, 1Н), 7,36 (а, У-8,0 Н2, 1Н), 7,06 (а, 9-7,5 Не, 1Н), 5,79 (5, 2Н), 3,63 (т, ЗН), 2,68-2,60 (т, 2Н), 2,24-2,02 (т, ЗН), 1,82 (т, 1Н), 1,37-1,24 (5, 6Н). Е5БІ-М5 МАНІ" для СгоНгоМеОз: теор. 552,2, факт. 552,3.
Приклад 324. м-(6-(1-16-(Метоксиметил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2-(2- феноксиацетиламіно)-4-піримідиніл|бензонітрил
З
Ме тяжка ме а мо мм А ШК - р зу ТУ! ЕХ. -- Ше - М ЩЕ м в с я ра ух щ 7 півидн тБбс М А денс
Мем з п г С
Ме щем мий
Змішували м-(2-аміно-6-(1-Ц6-(метоксиметил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл| бензонітрил (20 мг, 0,045 ммоль) і феноксиацетилхлорид (8 мг, 0,045 ммоль) у піридині за кімнатної температури й нагрівали з перемішуванням при 100 "С протягом 30 хв.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою, екстрагували етилацетатом, очищали методом зворотньофазової НРІС, а потім колоночної флеш- хроматографії, одержуючи очищену сполуку (20 мг, 81 95). "Н-ЯМР (400 МН, ОМ5О-дв) б 10,92 (5, 1Н), 8,89 (а, 9-21 Не, 1Н), 8,74 (а, 90-1,9 Н2, 1Н), 8,66-8,56 (т, 1Н), 8,44-8,33 (т, 1Н), 8,20- 7,91 (т, 1Н), 7,75-7,87 (т, 2Н), 7,37 (а, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,30-7,15 (т, ЗН), 6,98-6,90 (т, 2Н), 5,85 (а, у-2,0 Не, 2Н), 5,78-5,67 (т, 1Н), 5,17 (а, 9-1,9 Н7, 2Н), 4,43 (й, 9-1,9 Нл, 2Н), 3,91 (в, ЗН). ЕБІ-М5
ІЇМ-АНІ" для СгоНгаМеОз: теор. 533,2, факт. 533,3.
Приклад 325. м-(2-ацетиламіно-6-(1-Ц6-(метоксиметил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- іл)-4-піримідинілі| бензонітрил
МеОо Де х МОМ
Нд етсу
М мем
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 324. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б 8,46 (5, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 8,39-8,33 (т, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 8,07 (рів, 1Н), 7,84-7,78 (т, 1Н), 7,73 (да, 9-7,6, 7,6 На, 1Н), 7,65 (ад, 9-7,8, 7,8 НІ, 1Н), 7,43 (а, 9-8,0 Не, 1Н), 7,16 (а, 9-8,0 Н2, 1), 7,20- 7,13 (т, 1Н), 5,74 (5, 2Н), 4,59 (в, 2Н), 412 (да, 9-72, 1,6 Н7, 1Н), 3,50 (5, ЗН), 2,65 (5, ЗН). М5
ІЇМ-АНІ" для СгзНгоМеО:»: теор. 441,2, факт. 441,3.
Приклад 326. м-(2-(2-метоксиацетиламіно)-6-(1-16-(метоксиметил)-2-піридил|метил)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл|бензонітрил
Ж.
ОМе
МмеО де
М-
М -- СМ
Ма
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 324. | С-М5: час утримання 2,91 хв., метод А; ЕБІ-М5 МАНІ" для СгаНгзМеОз: теор. 471,2, факт. 471,3.
Приклад 327. м-(2-(2-етоксиацетиламіно)-6-(1-Ц6-(метоксиметил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)-4-піримідиніл|бензонітрил
ХХ
ОЇ
Мео ре
М--
М - СМ
Мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 324. "Н-ЯМР (400 МН2, СОС») б 9,07 (5, 1Н), 8,56-8,51 (т, 1Н), 8,47 (й, 9У-0,7 Н?, 1Н), 8,43 (ад, 9-8,0, 1,8, 0,9 Н7, 1Н), 8,34-8,28 (т, 1Н), 7,84-7,77 (т, 1Н), 7,71 (1, 9-7,8 Нл, 1Н), 7,65 (І, У-7,8 Но, 1Н), 7,42 (а, 9-7,8 Н?, 1Н), 7,12 (ад, 9-7,7 Не, 1Н), 5,74 (5, 2Н), 4,59 (в, 2Н), 4,18 (в, 2Н), 3,78-3,64 (т, 2Н), 3,49 (в, ЗН), 1,36 (Ід, 9У-7,0, 0,7 Н2, ЗН). І О-М5: час утримання 3,03 хв., метод А; Е5БІ-М5 (МАНІ для СгаНгзМвгОз: теор. 485,2, факт. 485,3.
Приклад 328. м-(6-(1-16-(Метоксиметил)-2-піридил| метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2-
ІКтетрагідрофуран-2-іл) карбоніламіно|-4-піримідиніл|бензонітрил о 6) «у о
Х МОМ
М а і» см
М
Мем
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 324. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б 9,31 (в, 1Н), 8,55 (ї, У-1,7 Н7, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 8,45-8,40 (т, 1Н), 8,31 (а, 9-1,3 Но, 1Н), 7,80 (а, 9У-7,7, 1,4 Н7, 1Н), 7,71 (ї, 9У-7,8 Н7, 1Н), 7,64 (і, 92-7,8 Нл, 1Н), 7,42 (й, 9-7,8 Нл, 1Н), 7,11 (а, 9-7,7 НІ, 1Н), 5,74 (в, 2Н), 4,59 (в, 2Н), 4,57-4,51 (т, 1Н), 4,14 (9, У-7,0 Н?, 1Н), 4,06-3,97 (т, 1Н), 3,50 (5, ЗН), 2,45-2,19 (т, 2Н), 1,99 (ар, 9-13,3, 6,1 Н7, 2Н). 10-М5: час утримання 3,03 хв., метод А; ЕБІ-М5 (М.--НІ" для СгвбНо5МеОз, теор. 497,2, факт. 497,3.
Приклад 329. м-(6-(1-16-(Метоксиметил)-2-піридил| метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2-
ІКтетрагідро-2Н-піран-2-іл)укарбоніламіно|-4-піримідиніл|бензонітрил о о "а ко
М-
Ме -д СМ
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 324. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б 9,22 (5, 1Н), 8,56 (НН, 9-1,7, 0,8 Но, 1Н), 8,48 (а, 9-1,3 Но, 1Н), 8,44 (ада, У-8,0,1,9, 1,2 НІ, 1Н), 8,30 (а, 9-1,3 Нл, 1Н), 7,82-7,68 (т, ЗН), 7,67-7,61 (т, 1Н), 7,42 (а, 9-7,7 ІН7, 1Н), 7,10 (а, 9-7,7
На, 1Н), 5,78-5,60 (5, 2Н), 4,59 (в, 2Н), 3,50 (в, ЗН), 2,23 (й, 9-11,8 НІ, 1Н), 1,94 (а, 2-28,3 Н2, 2Н), 1,76-1,44 (т, 6Н). І 0-М5: час утримання 3,33 хв., метод А; ЕБІ-М5 (МАНІ для С27Н2?7МеОз: теор. 511,2, факт. 511,3.
Приклад 330. м-І6-(1-716-"(Метоксиметил)-2-піридил| метил)-1тН-1,2,3-триазол-4-іл)-2-(2-
феноксипропіоніламіно)-4-піримідиніл|бензонітрил о
ОРН
Мео шт ви
М м'зм Ме
М | СМ ж -
М мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 324. "Н-ЯМР (400 МНЯа, хлороформ-а) б 9,06 (5, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 8,45-8,37 (т, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 7,84-7,76 (т, 1Н), 7,72 (ад, 9У-7,8, 7,8 Н2, 1Н), 7,64 (аа, 9-7,8, 7,8 НІ, 1Н), 7,42 (а, 9-7,8 НІ, 1Н), 7,39-7,30 (т, 2Н), 7,12 (0, 9-7,8 НІ, 1Н), 7,09-6,99 (т, ЗН), 5,74 (в, 2Н), 4,89 (рів, 1Н), 4,59 (в, 2Н), 3,50 (5, ЗН), 1,72 (а, 9-6,4 Н2, ЗН). М5 М.АНІ" для СзоНгвМаОз: теор. 547,2, факт. 547,3.
Приклад 331. м-(2-(2-гідрокси-2-метилпропіоніламіно)-6-(1-116-(метоксиметил)-2- піридил|метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл|бензонітрил о он
Мео ну е Ме
Мм-
М й СМ мем
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 324. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ5О-дв) б 9,78 (5, 1Н), 8,93 (5, 1Н), 8,76 (5, 1Н), 8,64 (й, 9У-8,0 Н2, 1Н), 8,40 (в, 1Н), 8,04 (а, 9-7,8 НІ, 1Н), 7,86 (ї, У-7,8 Не, 1Н), 7,77 (І, 9-7,9 Н2, 1Н), 7,38 (й, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,25 (й, 9-7,7 Н7, 1Н), 5,84 (5, 2Н), 4,45 (з, 2Н), 3,33 (5, ЗН), 1,39 (в, 6Н). 1 0-М5: час утримання 2,85 хв., метод А; Е5-М5
ІЇМ-АНІ" для Сг25Наг5МеаОз: теор. 485,2, факт. 485,3.
Приклад 332. 2-фтор-3-(6-(1-Ц(6-(метоксиметил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2-(2- феноксиацетиламіно)-4-піримідиніл|бензонітрил о
ЖД оовь
Мео п Ве х МОМ Е що | х ж --
М мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 324. "Н-ЯМР (400 МН2, СОС») б 8,99 (рів, 1Н), 8,51 (ай, 9-7,8, 7,8 НІ, 1Н), 8,46 (5, 1Н) 8,40 (5, 1Н), 7,78 (аа, У-7,6, 7,6 Н2, 1Н), 7,72 (аа, 9У-7,8, 7,8 Н2, 1Н), 7,50-7,39 (т, 2Н), 7,36 (ай, 9-7,8, 7,68 НІ, 1Н), 7,14 (0, 9-7,8 НІ, 1Н), 7,09-6,99 (т, 2Н), 5,74 (5, 2Н), 4,79 (5, 2Н), 4,59 (в, 2Н), 3,50 (5, 2Н). М5 І(М.АНІ" для СгоНгзЕМеОз: теор. 551,2, факт. 551,3.
Приклад 333. 1-І(6-(2-фураніл)-4-(1-(6-(метоксиметил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- іл)-2-піримідиніламіно|-1-етанон
Х.
ОРНІ
Мео де х ММ що ши Ж о
М Її;
Мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 324. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б 8,85 (5, 1Н), 8,45-8,40 (т, 1Н), 8,20-8,18 (т, 1Н), 7,71 (4), 9-7,9, 2,1 Не, 1Н), 7,67-7,64 (т, 1Н), 7,44-7,39 (т, 1Н), 7,39-7,30 (т, ЗН), 7,11 (а, 9-7,7 Нл, 1Н), 7,08-7,00 (т, ЗН), 6,61 (ааа, 9-3,5, 2,6,
Зо 1,6 НІ, 1Н), 5,74 (а, 9-2,0 Н2, 2Н), 4,83 (5, 2Н), 4,59 (а, 9У-1,9 Н7, 2Н), 3,49 (5, ЗН). Е5БІ-М5 |М.-НІ" для СовНгз МО: теор. 498,2, факт. 498,3.
Приклад 334. м-(2-(2-метоксиацетиламіно)-6-(1-116-(1-метоксиетил)-2-піридил|метил)-1 Н-
1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл|бензонітрил о нм М гоме "й А
Ме ) Мт
М ще І 2 см
М
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 324. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б 9,02 (5, 1Н), 8,56-8,51 (т, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,42 (йї, 9У-7,9, 1,5 Н7, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 7,80 (ад, 50009 -7,7, 1,4 Но, 1Н), 7,68 (аїа, 9-27,0, 7,8, 1,1 Ня, 2Н), 7,41 (а, 90-7,8 Нз, 1Н), 7,09 (аа, У-7,8, 1,2 Н2, 1Н), 5,74 (5, 2Н), 4,43 (д, 9-6,5 Н2, 1Н), 4,16 (5, 2Н), 3,56 (5, ЗН), 3,33 (5, ЗН), 1,46 (аа, У-6,5, 1,2
Нл, ЗН). Г0-М5: час утримання 3,00 хв., метод А; ЕБІ-М5 (МАНІ для Сг5На5МаОз: теор. 485,2, факт. 485,3.
Приклад 335. м-І6-(1-Ї6-(1-метоксиетил)-2-піридил| метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2-(2- феноксиацетиламіно)-4-піримідиніл|бензонітрил
Х.
ОРИ
Мео п ре
ММ ме М- пи Же СМ
М
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 324. "Н-ЯМР (400 МІН7, ОМ5О-йв) б 10,93 (5, 1Н), 8,91 (5, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 8,60 (а, 9-8,0 Н7, 1Н), 8,37 (9, 9-0,9 Н2, 1Н), 8,04 (а, 9-7,5 НІ, 1Н), 7,82 (й, 9-25,2, 7,8 Но, 2Н), 7,36 (й, 9-7,8 Нл, 1Н), 7,27 (аа, 2-84, 7,0 Н7, 2Н), 7,19 (а, 9-7,7 Н7, 1Н), 6,93 (дда, У-12,2, 6,6, 3,8 НІ, ЗН), 5,86 (5, 2Н), 5,18 (5, 2Н), 4,30 (ад, 9-6,5 Не, 1Н), 3,16 (а, 9-0,9 Нл, ЗН), 1,42-1,21 (т, ЗН). Е5БІ-М5 (МАНІ для СзоНовєМеОз: теор. 547,2, факт. 548,3.
Приклад 336. 1-(4-(1-4116-(1-метоксиетил)-2-піридил| метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-6-(1,3- оксазол-2-іл)-2-піримідиніламіно|-2-фенокси-1-етанон
Х.
ОМе
Мео п 7
ЗЕ
Ме х Й " І лу
М І мим М
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 324. "Н-ЯМР (400 МН2, СОзОБ) б 8,86 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 8,22 (в, 1Н), 7,85 (ї, 9У-8,0 Не, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,44 (а, 2-8,6 Н2, 1Н), 7,34-7,25 (т, ЗН), 7,05 (й, 9У-7,9 Но, 2Н), 6,98 (І, 9У-7,4 Н7, 1Н), 5,82 (5, 2Н), 5,13 (5, 2Н), 4,40 (ад, 9-6,5 Н7, 1Н), 3,26 (з, ЗН), 1,38 (а, 9-6,5 Н7, ЗН). Е5БІ-М5 МАНІ для СовНа5МеОл: теор. 513,2, факт. 513,3.
Приклад 337. м-(2-(2-метоксиацетиламіно)-6-(1-116-(1-метоксипропіл)-2-піридил|метил)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл|бензонітрил о
Ж оме
НМ
Мео пт АХ
М М ММ е М п уд СМ
М
Мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 324, одержуючи 16 мг жовтувато- коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ5О-ав) б 10,54 (5, 1Н), 8,90 (й, 9-11 Н?, 1Н), 8,75 (9, 9-1,5 Н2, 1Н), 8,66-8,56 (т, 1Н), 8,37 (0, 9-1,1 Н2, 1Н), 8,12-7,98 (т, 1Н), 7,87 (І, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,80 (ї, 9-7,9 Нл, 1Н), 7,35 (а, 9-7,8 Но, 1Н), 7,21 (9, 9-7,7 Н7, 1Н), 5,88 (5, 2Н), 4,38 (5, 2Н),
4,13 (її, 9-6,2 Н7, 1Н), 3,39 (в, ЗН), 3,18 (в, ЗН), 1,68 (р, 9-7,0 Н7, 2Н), 0,84-0,72 (т, ЗН). Е5БІ-М5
ІЇМ-АНІ" для СовНовМеОз: теор. 499,2, факт. 499,3.
Приклад 338. м-І6-(1-116-(1-метоксипропіл)-2-піридил| метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2-(2- феноксиацетиламіно)-4-піримідиніл|бензонітрил о ню оо
Мео ш- ХХ че
Ме х, Й Я т ж Х-б СМ
М мем
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 324, одержуючи 31 мг жовтувато- коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, СОСІ») б 9,03 (5, 1Н), 8,56-8,46 (т, 2Н), 8,45- 8,39 (т, 1Н), 8,38-8,26 (т, 1Н), 7,80 (ад, 9У-7,7, 1,3 Н7, 1Н), 7,71 (14, 9-7,9, 1,9 Н2, 1Н), 7,64 (Ід, 9-77, 1,7 НІ, 1Н), 7,41-7,31 (т, ЗН), 7,12-7,01 (т, 4Н), 5,79-5,68 (т, 2Н), 4,80 (5, 2Н), 4,21 (да, 10.9-7,0, 5,4 Н7, 1Н), 3,31 (5, ЗН), 1,87-1,72 (т, 2Н), 0,97-0,84 (т, ЗН). ЕБІ-М5 МАНІ" для
СзіНгвМвОз: теор. 561,2, факт. 561,4.
Приклад 339. м-(2-(2-метоксиацетиламіно)-6-(1-116-(1-метокси-2-метилпропіл)-2- піридил|метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл|бензонітрил о
Ж оме
Мео п Ве
Зе «0 І
Ме Ме - СМ
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 324, одержуючи 16 мг жовтувато- коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МІН:, ОМ5О-ав) б 10,53 (5, 1Н), 8,89 (а, 9У-1,3 Н2, 1Н), 8,75 (ай, 9-1,7 Нл, 1Н), 8,61 (а, 9-8,0 НІ, 1), 8,37 (й, 9-1,4 Не, 1Н), 8,12-7,99 (т, 1Н), 7,67 (ї, 9-7,8 НІ, 1Н), 7,80 (ї, 9-7,8 Нл, 1Н), 7,31 (а, 9-7,68 На, 1Н), 7,22 (0, 9-7,7 Н?, 1Н), 5,88 (5, 2Н), 4,38 (5, 2Н), 3,92 (9, У-5,8 Н2, 1Н), 3,39 (5, ЗН), 3,16 (5, ЗН), 1,94 (д, 9-6,7 Н2, 1Н), 0,80 (аа, У-6,7, 1,3 Но, ЗН), 0,71 (аа, 9-6,9, 1,3 Но, ЗН). ЕБІ-М5 І(М.--НІ" для С27НгвМгОз: теор. 513,2, факт. 513,4.
Приклад 340. м-І(6-(1-116-(1-метокси-2-метилпропіл)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)- 2-(2-феноксиацетиламіно)-4-піримідиніл|бензонітрил о
МеО ню оо -- А
З не ура
Ме М хх Ж
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 324, одержуючи 33 мг жовтувато- коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МНЯ, СОСІ») б 9,00 (5, 1Н), 8,55-8,51 (т, 1Н), 8,50 (й, 9-1,6 Н2, 1Н), 8,46-8,40 (т, 1Н), 8,33 (а, 9-1,6 Но, 1Н), 7,81 (аї, 9-7,7, 1,4 Но, 1Н), 7,74-7,60 (т, 2Н), 7,40-7,31 (т, ЗН), 7,26 (й, 9-2,7 НІ, 1Н), 7,11-7,01 (т, ЗН), 5,75 (5, 2Н), 4,80 (в, 2Н), 4,00 (да, 9-6,5, 1,7 Н7, 1Н), 3,28 (5, ЗН), 2,10-1,97 (т, 1Н), 0,92 (аа, 9-6,8, 1,7 Но, ЗН), 0,682 (ад, 9У-6,8, 1,7
НІ, ЗН). ЕБІ-М5 (МАНІ: для Сзг2НзоМеОз: теор. 575,3, факт. 575,4.
Зо Приклад 341. м-І6-(1-16-"Циклопропілметоксиметил)-2-піридил|метил)-1 Н-1 2,3-триазол-4- іл)-2-(2-метоксиацетиламіно)-4-піримідиніл|бензонітрил о
А ооме
Мео п Ве х МОМ 4 ! см ха -д8
М
МАМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 324, одержуючи 17 мг жовтувато- коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ5О-ав) б 10,53 (5, 1Н), 8,90 (й, 9-1,4 Н?, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 8,61 (а, 9-7,7 Но, 1Н), 8,37 (0, 9-1,3 Н7, 1Н), 8,11-8,03 (т, 1Н), 7,90-7,83 (т, 1Н), 7,80 (, 9-7,8 Н7, 1Н), 7,39 (а, 9-7,8 Н?, 1Н), 7,24 (9, 9-7,7 Нл, 1Н), 5,89 (5, 2Н), 4,38 (5, 2Н), 3,67 (а, 00 9-7,7 Н7, 1Н), 3,39 (5, ЗН), 3,19 (в, ЗН), 1,16-0,97 (т, 1Н), 0,55-0,37 (т, 2Н), 0,35-0,16 (т, 2Н).
ЕБІ-М5 (М-АНІ" для С27НавМаОз: теор. 511,2, факт. 511,3.
Приклад 342. м-І(6-(1-16-(циклопропілметоксиметил)-2-піридил|метил)-1 Н-1 2,3-триазол-4- іл)-2-(2-феноксиацетиламіно)-4-піримідиніл|бензонітрил о меО нм оо - А ч- гад. су
М
Мем
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 324, одержуючи 31 мг жовтувато- коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, СОСІ») б 9,01 (5, 1Н), 8,54-8,48 (т, 2Н), 8,41 (аа 9-8,0, 1,8, 1,1 Но, 1Н), 8,32 (й, 9-1,1 Но, 1Н), 7,79 (да, У-7,7, 1,3 Но, 1Н), 7,71 (ід, 9-7,8, 1,1
На, 1Н), 7,67-7,60 (т, 1Н), 7,40 (аї, 9У-7,8, 1,0 НІ, 1Н), 7,37-7,31 (т, 2Н), 7,12 (а, 9-7,7,1,1 Не, 1Н), 7,08-7,00 (т, ЗН), 5,75 (5, 2Н), 4,79 (5, 2Н), 3,72 (да, 9-7,9, 1,0 НІ, 1Н), 3,32 (5, ЗН), 1,18-1,08 (т, 1Н), 0,91-0,79 (т, 1Н), 0,62 (дааа, 9-12,1, 8,6, 5,7, 1,1 Нл, 1Н), 0,54-0,34 (т, ЗН). ЕБІ-М5
ІЇМ-АНІ" для Сз2НовМеОз: теор. 573,2, факт. 573,3.
Приклад 343. м-І(6-(1-(6-(циклопентилметоксиметил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- іл)-2-(2-метоксиацетиламіно)-4-піримідиніл|бензонітрил о
ОМе
Мео п Я че 5 ИЙ су
М
Мем
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 324, одержуючи 15 мг жовтувато- коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ5О-ав) б 10,52 (5, 1Н), 8,89 (й, 9-1,4 Н?, 1Н), 8,74 (да, 9-24, 1,1 Н7, 1Н), 8,61 (9, 9У-8,1 Н2, 1Н), 8,36 (а, 9-1,3 Н2, 1Н), 8,05 (аа, 9-7,5, 1,4 Н2, 1Н), 7,88-7,76 (т, 2Н), 7,34 (а, 9-7,8 Но, 1Н), 7,23 (й, 9-7,7 ІН7, 1Н), 5,88 (5, 2Н), 4,37 (0, 9-1,3 Н2, 2Н), 3,96 (а, 9-7,8 Н2, 1Н), 3,39 (5, ЗН), 3,13 (5, ЗН), 2,21-2,09 (т, 1Н), 1,59 (а, 9У-10,3 Н2, 1Н), 1,51-1,09 (т, 7Н). ЕБІ-М5 (М-АНІ" для СгеНзоМвОз: теор. 539,3, факт. 539,3.
Приклад 344. м-І(6-(1-(6-(циклопентилметоксиметил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- іл)-2-(2-феноксиацетиламіно)-4-піримідиніл|бензонітрил о
ОРІ
Мео п-- Я
З
5 ИЙ з су
М
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 324, одержуючи 15 мг жовтувато-
Зо коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) б 10,94 (5, 1Н), 8,92 (а, 9-14 Н2, 1Н), 8,76 (а, 9-1,7 Н2, 1Н), 8,66-8,53 (т, 1Н), 8,38 (й, 9-1,3 Но, 1Н), 8,06 (ай, 9У-7,8, 1,4 НІ, 1Н), 7,94- 7,73 (т, 2Н), 7,37-7,17 (т, 4Н), 7,04-6,85 (т, ЗН), 5,88 (5, 2Н), 5,19 (в, 2Н), 3,95 (а, 9-7,6 НІ, 1Н), 3,11 (в, ЗН), 2,14 (а, 9-7,7 Нл, 1Н), 1,58 (0, 9У-9,6 Н7, 1Н), 1,53-1,08 (т, 7Н). ЕБІ-М5 МАНІ для
СзаНзгМвОз: теор. 601,3.
Приклад 345. м-(2-(2-метоксиацетиламіно)-6-(1-16-(метоксифенілметил)-2-піридил|метил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл|рензонітрил
Х.
ОМе
Мео п ре
Х МОМ сх -
М
Ма
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 324, одержуючи 17 мг жовтувато- коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ5О-ав) б 10,54 (5, 1Н), 8,86 (й, 9У-1,4 Н?, 1Н), 8,76 (а, 9-1,5 Н2, 1Н), 8,62 (9, 9-7,7 Не, 1Н), 8,37 (а, 9-1,5 Н2, 1Н), 8,06 (а, 9-7,9 Н2, 1Н), 7,89- 007,76 (т, 2Н), 7,49 (й, 9-7,9 На, 1Н), 7,33 (й, 9-7,9 Не, 2Н), 7,27-7,14 (т, 4Н), 5,85 (5, 2Н), 5,32 (5, 1Н), 4,38 (5, 2Н), 3,39 (5, ЗН), 3,30 (в, ЗН). ЕБІ-М5 МАНІ для СзоНобМаеОз: теор. 547,2, факт. 547,3.
Приклад 346. м-(6-(1-(6-(Метоксифенілметил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2-(2- феноксиацетиламіно)-4-піримідиніл|бензонітрил о
МД оорв
Мео п ре
Х МОМ сх -
М мем
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 324, одержуючи 31 мг жовтувато- коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, СОСІ») б 9,01 (5, 1Н), 8,54 (19, 9У-1,7, 0,9 Н?, 1Н), 8,48-8,39 (т, 2Н), 8,37-8,29 (т, 1Н), 7,81 (ад, У-8,6, 1,2 НІ, 1Н), 7,73-7,61 (т, 2Н), 7,52-7,47 (т, 1Н), 7,40 (аю, У-6,8, 1,95, 0,7 Н2, 2Н), 7,38-7,32 (т, 2Н), 7,32-7,27 (т, 2Н), 7,24-7,18 (т, 1Н), 7,10-7,02 (т, 4Н), 5,70 (й, 9-21 Н7, 2Н), 5,37 (5, 1Н), 4,81 (5, 2Н), 3,43 (5, ЗН). ЕБІ-М5 МАНІ: для
Сз5НгвМвОз: теор. 609,2, факт. 609,4.
Приклад 347. м-І(6-(1-Ї6-(1-гідроксициклобутил)-2-піридил|метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2-(2- феноксиацетиламіно)-4-піримідиніл|бензонітрил о но в хх ММ
М Ї см
М т:
Мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 324. "Н-ЯМР (400 МН2, СОС») б 9,02 (рів, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,43 (а, 9-7,8 Н2, 1Н) 8,34 (5, 1Н), 7,85-7,75 (т, 2Н), 7,66 (ад, 9-7,8, 7,8 Н2, 1Н), 7,59 (а, 9-7,8 Но, 1Н), 7,36 (аа, 9-7,8, 7,8 Н2, 2Н), 7,15 (а, 9-7,8 НІ, 1), 7,12-6,97 (т, ЗН), 5,77 (5, 2Н), 4,79 (в, 2Н), 2,66-2,43 (т, 4Н), 2,20-2,01 (т, 1Н), 1,96-1,80 (т, 1Н).
М5 (МАНІ для СзіНовМеОз: теор. 559,2, факт. 559,4.
Приклад 348. м-І(6-(1-16-(1-гідроксициклопентил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2- (2-феноксиацетиламіно)-4-піримідиніл|бензонітрил о ук ооРи
М стосу с ра
М мем
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 324. "Н-ЯМР (400 МН2, СОС») б 9,02 (рг5, 1Н), 8,54 (в, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,46-8,40 (т, 1Н), 8,34 (в, 1Н), 7,82 (а, 9-7,8 НІ, 1Н), 7,73 (а9, У-7,8, 7,8 Н2, 2Н), 7,66 (аа, 9У-7,8, 7,8 Но, 2Н), 7,44-7,27 (т, 2Н), 7,14-6,97 (т, ЗН), 5,77 (5, 2Н), 4,79 (різ, 2Н), 2,07-1,91 (т, 8Н). М5 МАНІ" для Сзг2НовМаОз: теор. 573,2, факт. 573,4.
Приклад 349. 6-(1-16-(Метоксиметил)-2-піридил|метил)-1 Н-піразол-3-іл)-4-феніл-2- піримідиніламін о сме АЖ ко РИС М Ї: 7 мета Меси чить 0 Мою тн ну тр
ТРА ЇЇ вх чи ! ча се Стадія ї , НС а
Стадня 2 | диоксані
Мн ук
Ме : Та ду мк у
Щ-ї й пе ко Го Мор ту
Ме ще не, Ко МеСМ Ме Я сі ж щ | ї т (вс шкі і шт с я 2 СтадіяЗ не неї
Стадія 1. Суміш похідного З-піразолбороната (875 мг, 3,2 ммоль), похідного хлорпіримідину (500 мг, 2,5 ммоль) і К2СОз (1,04 г, 7,5 ммоль) суспендували в 10 мл ОМЕ і 2,5 мл НгО. Уміст дегазували пропущенням Маг через розчин. У цю дегазовану реакційну суміш додавали
РФІ(РРН:З)4 (290 мг, 0,25 ммоль) і нагрівали при 90 "С протягом 10 год. Після охолодження реакції до кімнатної температури додавали 10 мл насиченого розчину масі і екстрагували водний шар
ЕЮАс (2х25 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над Маг25О:4, упарювали й очищали методом хроматографії на силікагелі, одержуючи необхідний продукт (522 мг, 65 Об).
Стадія 2. У розчин ТНР-піразолу зі стадії 1 (114 мг, 0,36 ммоль) в 2 мл МеОнН додавали 2 мл
АМ НС у диоксані. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год.
Розчинники випарювали під тиском, а неочищений продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3. У суміш неочищеного продукту зі стадії 2 (0,36 ммоль), похідного хлорметилпіридину (112,4 мг, 0,54 ммоль) в 2 мл безводного МесМ додавали К2СОз (248 мг, 1,8 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 5 год. Після охолодження реакції до кімнатної температури додавали 10 мл насиченого розчину Масі і екстрагували водний шар
ЕЮАс (2х10 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над Маг25О:4, упарювали й очищали методом хроматографії на силікагелі, одержуючи необхідний продукт АООО1028 (94 мг, 70 95). "Н-ЯМР (400 МН, СОСІ») б 8,10-8,01 (т, 1Н), 7,68-7,61 (т, 2Н), 7,58 (й, 9-24 Нл, 1Н), 7,48-7,44 (т, ЗН), 7,34 (й, 9-7,7 Нл, 1Н), 6,98 (й, 9-24 Н7, 1Н), 6,92-6,687 (т, 1Н), 5,56 (5, 4Н), 5,43 (5, 2Н), 4,58 (5, 2Н), 3,48 (5, ЗН). ЕБІ-М5 |М-АНГІ для СгіНгоМеО: теор. 373,2, факт. 373,2.
Приклад 350. 6-(2-аміно-6-(1-116-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридил|метил)-1 Н-піразол-4-іл)- 4-піримідиніл|-2-толуонітрил мб м в и
Не. кар ис СВІа.РРА; НО сич Ве 00 бюЄ» я в
А М пожеж Я М те ж НОТ НОННОЮОНданооф г Ї У
Ме Ме сн ме Ще мес ке ноу зд М.
Стадія З нм В рек Ме Ме Ме Е крій м Ме Ї
ЩЕ і
Стадія 2 Мн. мом
НО но сим Коиею, де А я
В мо ме А і
Ме МАЯ оо шву и ЯМ жо ї-х ШИ ШИ Ї ЩІ масо ще в Ра чВБИСЬ дискезніНО ап
Стадія З
Стадія 1. У розчин 2-(6-(гідроксиметил)піридин-2-іл) пропан-2-олу (2,13 г, 12,7 ммоль, 1,0 екв.) в СНеСіг (127 мл, 0,1 М) в атмосфері М» додавали СВгла (4,7 г, 14,0 ммоль, 1,1 екв.), а потім трифенілфосфін (3,7 г, 14,0 ммоль, 1,1 екв.). Отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. Після цього реакційну суміш переносили в ділильну лійку й промивали насиченим водним МанНсоз (150 мл). Органічну фазу збирали, сушили над Ма5О:» і упарювали у вакуумі. Отримане масло очищали методом колоночної хроматографії (СНеСі» -»
СНгСІг:Меон 971), одержуючи 2-(6-(бромметил) піридин-2-іл)упропан-2-ол (2,0 г, вихід 69 95) у вигляді жовтого масла.
Стадія 2. Вносили 2-(6-(бромметил)піридин-2-іл)упропан-2-ол (1,0 г, 4,3 ммоль, 1,0 екв.) і пінаколовий ефір 4-піразолеборонової кислоти (928 мг, 4,8 ммоль, 1,1 екв.) в МесСМ (23 мл, 0,2
М) ії додавали С52СОз (1,6 г, 4,8 ммоль, 1,1 екв.). Отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом З год. По завершенню суміш розбавляли СНеосСі» (20 мл) і фільтрували через фритовану лійку. Фільтрат упарювали у вакуумі, одержуючи 2-(6-((4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)уметил)піридин-2-іл) пропан-2-ол, який використовували в наступних реакціях без подальшого очищення.
Стадія 3. Вносили навішення 2-(6-Ц4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразол-1-ілметил)-2-піридил)-2-пропанолу (86 мг, 0,25 ммоль, 1 екв.), 6-(2-аміно-6-хлор-4- піримідиніл)-2-толуонітрилу (67 мг, 0,28 ммоль, 1,1 екв.) і МагбОз (53 мг, 0,5 ммоль, 2 екв.) прямо у флакон. Додавали НгО (0,5 мл) і диоксан (1 мл) і дегазували отриману суспензію Ме близько 15 хв. Додавали Ра(арросі» (9,2 мг, 0,013 ммоль, 5 моль Ідо) і нагрівали флакон в алюмінієвому нагрівальному блоці при 130 "С протягом 1,5 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли ЕІОАс і НгО і екстрагували. Об'єднані органічні шари сушили й упарювали. Після очищення методом НРІС (2-10095 НгО/МесСмМ-0,1 95 ТЕА) одержували 33 мг білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН, СОзОб) б 8,48 (І, 9У-0,8 Н7, 1Н), 8,16 (І, 9У-0,8 Не, 1Н), 7,79-7,72 (т, 2Н), 7,68 (а, 9-7,7 Но, 1Н), 7,55 (й, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,47 (да, 9-8,3, 7,4 Н7, 1Н), 7,09-6,92 (т, 2Н), 5,49 (й, 9-7,3 Не, 2Н), 2,57 (5, ЗН), 1,49 (а, 9-0,9 Н2, 6Н).
ЕБІ-М5 |М-АНІ: для СгаНгз МО: теор. 426,2, факт. 426,3.
Приклад 351. 6-(1-16-(Метоксиметил)-2-піридил|метил)-1 Н-піразол-4-іл)-4-феніл-2- піримідиніламін
МмеО Мне о хх сло м
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 350, з відповідних похідних бороната й хлорпіримідина. "Н-ЯМР (400 МН, СОС») б 8,16 (а, 9У-0,7 Но, 1Н), 8,12 (а, 9У-0,7 Не,
Зо 1Н), 8,05-7,96 (т, 2Н), 7,67 (І, 9-7,8 Не, 1Н), 7,54-7,44 (т, ЗН), 7,39-7,33 (т, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 6,98-6,93 (т, 1Н), 5,50 (5, 2Н), 5,07 (в, 2Н), 4,59 (в, 2Н), 3,49 (5, ЗН). Е5БІ-М5 МАНІ для
С2іНгоМеО: теор. 373,2, факт. 373,2.
Приклад 352. 3-(2-аміно-6-(1-16-(трет-бутил)-2-піридил|метил)-1 Піразол-4-іл)-4-піримідиніл|- 2-анізонітрил зване
Ме Х й МОМ ОМе те
М, шт,
М
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 350, з відповідних похідних бороната й хлорпіримідина. "Н-ЯМР (400 МН, СОС») б 8,20 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 8,03 (аа, 9-78, 1,68 Не, 1Н), 7,70-7,64 (т, 1Н), 7,59-7,53 (т, 1Н), 7,35-7,27 (т, 2Н), 7,25 (й, 9У-6,8 Н2, 1Н), 6,88 (а, 9-7,6 Н7, 1Н), 5,45 (в, 2Н), 5,07 (в, 2Н), 3,87 (5, ЗН), 1,34 (5, 9Н). ЕБІ-М5 МАНІ" для С2гБНг5М7О: теор. 440,2, факт. 440,3.
Приклад 353. 3-(2-аміно-6-(1-6-(трет-бутил)-2-піридил|метил)-1 Н-піразол-4-іл)-4- піримідиніл|-2-фторбензонітрил (и
Ме х й МОМ Е
М,
М
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 350, з відповідних похідних бороната й хлорпіримідина. "Н-ЯМР (400 МН, СОСІ») б 8,32 (Ї, 9-7,7, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 8,09 (в, 1Н), 7,71 (ада, о--7,7, 5,8, 1,68 Н2, 1Н), 7,56 (І, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,38 (Її, 9-7,8 Нл, 1Н), 7,30-7,22 (т, 2Н), 6,87 (й, 9-7,7 Нл, 1Н), 5,45 (5, 2Н), 5,12 (в, 2Н), 1,35 (5, 9Н). Е5І-М5 МАНІ" для СгаНггЕМ»;: теор. 428,2, факт. 428,4.
Приклад 354. м-Іб-аміно-4-(1-116-(метоксиметил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2- піридилІбензонітрил он «В. ля СМ Мне м Щ Ів й я--ТМВ д асо кот З щ у -- себя чо 0 РасСіРРАзю КСО» РОС». ХРПОВ снсм, воес, 20 год " СваСо»з «зов диоксан 100 2
Стадія З Стадія й
МН» МНх че и Ммнумеон Тв мо. ЛЯХ ль р ка С СОТ Бес тод. дя з см
КЕ г3еза стаді тТМЗ сив яньО Стадія З
Ма-вскорбат Мао тн»
М Ж ме шо пе ди, си
М '«'
Стадія 1. У флаконі на 40 мл з магнітною мішалкою розчиняли дихлорпіридин (652 мг, 4,0 ммоль, 1,0 екв.) і боронову кислоту (588 мг, 4,0 ммоль, 1,0 екв.) в СНзЗСМ (16 мл, 0,25 М).
Додавали водяний розчин КоСОз (2М, 2 мл, 4,0 ммоль, 1,0 екв.) і дегазували отриманий розчин пропущенням М2 протягом 10 хв. Потім додавали Ра(РРиз)4« (231 мг, 0,2 ммоль, 5 мольбб) і нагрівали суміш при 80 "С в атмосфері азоту протягом 20 годин. Після цього реакційну суміш розбавляли ЕТОАс (20 мл), фільтрували через целіт і упарювали у вакуумі. Неочищений залишок очищали методом колоночної флеш-хроматографії на силікагелі (гексан/Е(ОАс, градієнт від 0 95 до 100 95), одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини (211 мг, вихід 23 У).
Стадія 2. Суспендували арилхлорид (336 мг, 1,5 ммоль, 1,0 екв.), РЯ(ОАс)» (16,8 мг, 0,075 ммоль, 5 мольбб), ХРіо5 (71,5 мг, 0,15 ммоль, 10 мольбб) і С52СОз (1,47 г, 4,5 ммоль, 3,0 екв.) у диоксані (7,5 мл, 0,2 М). Розчин дегазували пропущенням М протягом 5 хв., а потім перемішували за кімнатної температури протягом 20 хв. Додавали шприцем ТМ5А (1,04 мл, 7,5 ммоль, 5,0 екв.) і перемішували отриману суміш при 100 "С протягом З год. Після цього реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли ЕТОАс (30 мл), фільтрували через целіт і упарювали у вакуумі одержуючи неочищений продукт, який використовували без додаткового очищення на стадії 3.
Стадія 3. У флаконі на 40 мл суспендували неочищений захищений ТМ5 алкін зі стадії 2 в
Меон (2,9 мл) і додавали розчин аміаку в Меон (7 М, 0,42 мл). Отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Після цього реакційну суміш упарювали у вакуумі.
Неочищений коричневий залишок очищали методом методом колоночної флеш-хроматографії на силікагелі (гексан/ЕТОАс, градієнт від 0 95 до 100 95), одержуючи алкін у вигляді блідо- бежевої твердої речовини (73,6 мг, вихід 23 95 за дві стадії).
Стадія 4. Виконували так само, як у прикладі 1. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) б 9,09 (й, У-5,5
НІ, тн), 8,51 (ад, 9-46, 2,8 Н2, 1Н), 8,37 (І, 9У-6,4 Н7, 1Н), 8,06 (І, 9-6,5 НІ, 1Н), 7,91-7,78 (т, 2Н), 7,78-7,71 (т, 1Н), 7,55 (й, 9-5,1 НІ, 1Н), 7,40 (1, 2-6,6 Н2, 1Н), 7,29 (І, 9-6,7 Н?, 1Н), 5,86-5,80 (т, 2Н), 4,47-4,41 (т, 2Н), 3,35-3,29 (т, ЗН). Ї0-М5: час утримання 2,290 хв., метод А; ЕБІ-М5
ІМ-АНІ для СггНгоМ?О: теор. 398,2, факт. 398,1.
Приклад 355. м-І(6-аміно-4-(1-116-(1-метоксиетил)-2-піридил|метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2- піридилІбензонітрил
Ммео МН»
М щу см
М
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 354. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОС») б 8,36-8,29 (т, 1Н), 8,26-8,18 (т, 1Н), 8,13-85,05 (т, 1Н), 7,73 (ід, 9У-7,7, 4,5 Но, 1Н), 7,69-7,61 (т, 1Н), 7,59-7,48 (т, 2Н), 7,41 (да, 9-7,9, 4,0 Но, 1Н), 7,13 (аа, 9-7,7, 4,0 Н7, 1Н), 7,03-6,98 (т, 1Н), 05,77-5,68 (т, 2Н), 4,64 (рів, 2Н), 4,51-4,36 (т, 1Н), 3,39-3,28 (т, ЗН), 1,51-1,43 (т, ЗН). І 0-М5: час утримання 2,30 хв., метод А; ЕБІ-М5 |М-АНІ для СгзНггМ70О: теор. 412,2, факт. 412,3.
Приклад 356. (К)-1-І6-((4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піридил|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)- 2-піридиліІ-2-піролідинкарбонова кислота
Сон т Мне
М---
М - СМ
Ма
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 354. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б 8,35 (в, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,58-7,47 (т, 2Н), 7,46-7,35 (т, 2Н), 7,12 (І, У-7,8 Ні, 1Н), 6,89 (а, 9-12
НІ, 1Н), 6,68 (а, 9-7,2 Но, 1Н), 6,52 (а, 9-8,5 Нл, 1Н), 5,47 (а, 9-14,1 Но, 1Н), 5,15 (а, 9У-141 Н?, 1Н), 4,63 (її, У-5,8 Н7, 1Н), 3,66-3,57 (т, 1Н), 3,49-3,38 (т, 1Н), 2,39-2,18 (т, ЗН), 2,17-2,05 (т, 1Н). 1 0-М5: час утримання 2,29 хв., метод А; ЕБІ-М5 (МАНІ: для Сг5НгзМевО:»: теор. 467,2, факт. 467,3.
Приклад 357. 1-(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піридил|-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил)-2- піридил|-3З-піролідинкарбонова кислота
Що МН»
М Що С
М М а | щі хе -дй
М
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 354. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ5О-ав) 68,79 (5, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 8,39 (а, У-8,0 Н7, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,70-7,62 (т, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,48 (аа, 9-8,0, 8,0 Н7, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 6,49-6,35 (т, 2Н), 6,26 (в, 2Н), 5,56 (в, 2Н), 3,62-3,20 (т, 5Н), 2,20-2,02 (т, 2Н). М5 (МАНІ для Сг5НггМаО»: теор. 467,2, факт. 467,3.
Приклад 358. 1-(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піридил|-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил)-2- піридил|---піперидинкарбонова кислота
МН»
М-- - СМ
М мим
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 354. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОС») б 8,35 (5, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 8,10-8,01 (т, 1Н), 7,71-7,63 (т, 1Н), 7,57-7,49 (т, 2Н), 7,49-7,42 (т, 1Н), 6,92-6,87 (т, 1Н), 6,69 (а, У-8,7 Нл, 1Н), 6,62 (а, 9-7,1 Н7, 1Н), 5,49 (5, 2Н), 4,45-4,34 (т, 2Н), 3,14-3,01 (т, 2Н), 2,72-2,59 (т, 1Н), 2,11-1,93 (т, 2Н), 1,79-1,60 (т, 2Н). І С-М5: час утримання
Зо 2,27 хв., метод А; ЕБІ-М5 МАНІ для СгвНг5МаО:»: теор. 481,2, факт. 481,3.
Приклад 359. 1-К8)-1-(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піридилі|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-піридил|етил|-4-піперидинкарбонова кислота
Ме т А за ТВ СОС Ву Меси ин отв ВР ЯНЕ, ме. Кон т Ж : ос, тд я я Мебс- МН М. ск АЙ. х-й ( й Стадія З С а т цеод Стадія СоМме ОсоМме в МН» тадія 3 | ОБРА, БВу « х чн век Стадія З се "е м їн 5 -е | ви й Є "м дити ти .
Ме Щ- І. Я ге, . Хі де» хм ери у чу й ! ї ;
Мом і Мету зо
ММ Оу 0озе севоеяню й тнЕйне ав'є Магаскорбат оз но ОР ля ви й - Стадія 5 бохме -кі м МН
А- З «р
МЕ ов-ї ЩЕ св
Моб Муки дб ем СТ щем жди
Стадія 1. Розчиняли піридилхлорид (297 мг, 1,04 ммоль, 1,0 екв.) і піперидин (476 мг, 3,33 ммоль, 3,2 екв.) у безводному СНзІСМ (1,73 мл). Потім реакційну суміш перемішували при 60 С протягом 3,5 год. Після цього реакційну суміш упарювали у вакуумі, а отриманий залишок очищали методом колоночної флеш-хроматографії на силікагелі (СН2СіІг/Меон), одержуючи продукт (292 мг, вихід 71 б).
Стадія 2. В охолоджуваний на льоду розчин ТВ5-захищеного спирту (292 мг, 0,744 ммоль, 1,0 екв.) в ТНЕ (1,9 мл, 0,4 М) краплями додавали ТВАЕ (1М розчин в ТНЕ, 0,74 мл, 0,74 ммоль, 1,0 екв.). Отриманий розчин перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Після цього реакційну суміш упарювали у вакуумі, а отриманий залишок очищали методом колоночної флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт СНоСІг/МеоН), одержуючи продукт у вигляді безбарвної олії (190 мг, вихід 92 Об).
Стадія 3. У розчин спирту (180 мг, 0,647 ммоль, 1,0 екв.) в 1,2-ОСЕ (0,72 мл, 0,9 М) за кімнатної температури додавали ОРРА (0,17 мл, 0,776 ммоль, 1,2 екв.), а потім СОВИ (0,12 мл, 0,776 ммоль, 1,2 екв.). Отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хв., а потім при 40 "С протягом 4 год. Після цього реакційну суміш упарювали у вакуумі, а отриманий залишок очищали методом колоночної флеш-хроматографії на силікагелі (гексан/БІОАс), одержуючи продукт у вигляді світло-бежевого масла (98,6 мг, вихід 50 9).
Стадії 4 і 5. Виконували так само, як у прикладі 125. "Н-ЯМР (400 МН2, ОМ50-ав) 5 10,44 (5, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,38 (й, 9-8,0 Н7, 1Н), 7,97 (І, У-7,8 Нл, 1Н), 7,84 (й, 9-7,7 НІ, 1Н), 7,70-7,61 (т, 2Н), 7,58 (9, 9-7,7 НІ, 1Н), 7,46 (а, 9-8,0 Н2, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 6,27 (5, 2Н), 5,87 (в, 2Н), 4,64-4,45 (т, 1Н), 3,62-3,46 (т, 1Н), 3,24-3,05 (т, 1Н), 2,88-2,54 (т, 2Н), 2,45-2,20 (т, 1Н), 1,96-1,64 (т, 4Н), 1,56 (й, 9-6,8 Н2, ЗН). І С-М5: час утримання 2,02 хв., метод А; ЕБІ-М5 (МАНІ для СгвіНгоМвО»: теор. 509,2, факт. 509,3.
Приклад 360. 1-(4(5)-1-(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піридил|-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)уметил)-2-піридиліІетил|-4-піперидинкарбонова кислота нос
М щу см
М
Мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 359. "Н-ЯМР (400 МІН7, ОМ5О-ав) б 10,26 (5, 1Н), 9,01 (5, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,37 (а, 9-81 НІ, 1Н), 7,97 (І, 9-7,8 Но, 1Н), 7,92-7,82 (т,
Зо 1Н), 7,73-7,63 (т, 2Н), 7,56 (0, 9-7,7 НІ, 1Н), 7,48 (й, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,15 (5, 1Н), 5,88 (в, 2Н), 4,63-
4,49 (т, 1Н), 3,61-3,50 (т, 1Н), 3,21-3,10 (т, 1Н), 2,88-2,56 (т, 2Н), 2,38-2,22 (т, 1Н), 1,96-1,63 (т, 4Н), 1,56 (а, 9У-6,7 Но, ЗН). І 0-М5: час утримання 2,02 хв., метод А; ЕБІ-М5 ІМ-АНІ" для
СгвНооМаО»: теор. 509,2, факт. 509,3.
Приклад 361. 1-(4(5)-1-(6-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піридил|-1Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-піридил|пропіл|-4-піперидинкарбонова кислота нос
У МН»о
Ме М- п - СМ
М мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 359. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ5О-дв) б 10,96 (5, 1Н), 9,31 (5, 1Н), 8,54 (а, 9У-1,9 Н?, 1Н), 8,42 (а, 2-8,1 Н?, 1Н), 8,06-7,95 (т, 2Н), 7,85 (5, 1Н), 7,77 (1, 9-7,8 Нл, 1Н), 7,58 (аа, 9-7,9, 3,3 Нл, 2Н), 5,98-5,91 (т, 2Н), 4,34 (й, 9-10,8 Н?, 1Н), 3,63-3,52 (т, 1Н), 3,21-3,09 (т, 1Н), 2,80-2,63 (т, 1Н), 2,27-1,61 (т, 8Н), 0,59 (Її, 9-7,3 Н?,
ЗН). 1 0-М5: час утримання 2,08 хв., метод А; ЕБІ-М5 МАНІ" для СгеНзіМевО»: теор. 523,3, факт. 523,3.
Приклад 362. |б-(м-ціанофеніл)-4-(1-Т6-(трет-бутил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)- 2-піридиламіно|оцтова кислота нм" тео
Ме / 2
Ме щ | М
Ме м ще - см
М мем
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 354. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОС») б 8,33-8,09 (т, 2Н), 7,63-7,33 (т, 4Н), 7,04-6,86 (т, ЗН), 5,63 (5, 2Н), 4,21 (в, 2Н), 1,31 (5, 9Н). І С-
М: час утримання 3,35 хв., метод А; Е5І-М5 |М.--НІ" для СовНовМ7О»: теор. 468,2, факт. 468,3.
Приклад 363. (5)-1-16-(4-(2-((5)-2-метокси-1-фенілетиламіно|-6-(м-ціанофеніл)-4-піридил)- 1Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил|-2-піридил)-З-піролідинкарбонова кислота
Р нос, уми -7ОМе
М--
Мт - СМ
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 354. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б 8,45 (5, 1Н), 8,12-8,02 (т, 2Н), 7,64-7,53 (т, 2Н), 7,52-7,34 (т, 5Н), 7,33-7,22 (т, 2Н), 6,84 (5, 1Н), 6,65-6,56 (т, 1Н), 6,34 (а, 9-8,5 Н7, 1Н), 5,62-5,39 (т, 2Н), 5,30 (в, 2Н), 5,21 (да, 9У-8,4, 3,9 На, 1Н), 4,01-3,65 (т, 2Н), 3,60-3,48 (т, 1Н), 3,46 (5, ЗН), 3,37-3,14 (т, 1Н), 2,44-2,23 (т, 2Н), 1,32- 1,17 (т, 1Н). І 0-М5: час утримання 3,25 хв., метод А; Е5БІ-М5 МАНІ для СзаНззМеОз: теор. 601,3, факт. 601,4.
Приклад 364. (5)-1-16-(4-2-КА)-2-метокси-1-фенілетиламіно|-6-(м-ціанофеніл)-4-піридил)- 1Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил|-2-піридил)-З-піролідинкарбонова кислота
РА нос, ню -7оМе
М-
Ме -- СМ
Зо Мем
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 354. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б 8,47 (в, 1Н), 8,11-85,04 (т, 2Н), 7,62-7,53 (т, 2Н), 7,51-7,35 (т, 5Н), 7,33-7,23 (т, 2Н), 6,84 (в, 1Н),
6,62-6,55 (т, 1Н), 6,36-6,30 (т, 1Н), 5,60-5,40 (т, 2Н), 5,30 (5, 2Н), 5,19 (ай, 9У-8,2, 4,0 НІ, 1Н), 3,96-3,70 (т, 2Н), 3,65-3,47 (т, 1Н), 3,46 (5, ЗН), 3,37-3,12 (т, 1Н), 2,43-2,18 (т, 2Н), 1,33-1,18 (т, 1Н). Г0-М5: час утримання 3,25 хв., метод А; ЕБІ-М5 МАНІ" для СзаНззМаеОз: теор. 601,3, факт. 601,4.
Приклад 365. - м-І4-(1-16-"(Метоксиметил)-2-піридил| метил)-1тН-1,2,3-триазол-4-іл)-6-(2- феноксиацетиламіно)-2-піридил|бензонітрил о мео 2 ОР гу ек З мео - нм
Мен - | ві ем акта -- 3 ; ек ню зи Вр о, !
М ей ГГ ПіридинтовиЄ оди й Ї зр
Й Мем мо
Методика. У розчин амінопіридину (30,6 мг, 76,9 мкмоль, 1,0 екв.) у піридині (0,3 мл) у скляному флаконі додавали 2-феноксиацетилхлорид (0,01 мл, 76,9 мкмоль, 1,0 екв.) Отриманий розчин перемішували при 100 "С протягом 1 год. Після цього реакційну суміш охолоджували до 25"С і упарювали у вакуумі. Неочищений залишок очищали методом колоночної флеш- хроматографії (СНгСІг/Меон), одержуючи продукт (15 мг, вихід 25 95). "Н-'ЯМР (400 МН?, СОСІз) б 9,10-8,97 (т, 1Н), 8,56-8,48 (т, 1Н), 8,47-8,40 (т, 1Н), 8,Зз-в8,25 (т, 2Н), 8,25-8,18 (т, 1Н), 7,79- 7,67 (т, 2Н), 7,65-7,55 (т, 1Н), 7,48-7,35 (т, ЗН), 7,17 (ї, У-7,0 Нл, 1Н), 7,12-7,03 (т, ЗН), 5,75 (5, 2Н), 4,68 (5, 2Н), 4,61 (5, 2Н), 3,51 (5, ЗН). І 0-М5: час утримання 3,38 хв., метод А; Е5БІ-М5
ІМА-НІ" Тог СзоНговМ?Оз: теор. 532,2, факт. 532,3.
Приклад 366. 1-(6-(4-І(6-(м-ціанофеніл)-2-(2-метоксиацетиламіно)-4-піридил|-1 Н-1,2,3- триазол-1-ілуметил)-2-піридил|-4-піперидинкарбонова кислота о
ОМ п доме нос З ем
Ме
Ме -д СМ
МЕМ
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 365. "Н-ЯМР (400 МН, ацетон-ав) б 9,22 (5, 1Н), 8,84-8,77 (т, 2Н), 8,57-8,54 (т, 1Н), 8,5з-8,46 (т, 1Н), 8,32-8,26 (т, 1Н), 7,89-7,81 (т, 1Н), 7,74 (І, 9У-7,9 НІ, 1Н), 7,57-7,47 (т, 1Н), 6,79 (а, 9-8,5 Н2, 1Н), 6,60 (а, У-7,3 Н2, 1Н), 5,65 (5, 2Н), 4,34-4,20 (т, 2Н), 4,13 (5, 2Н), 3,55 (5, ЗН), 3,07-2,92 (т, 2Н), 2,66-2,48 (т, 1Н), 1,99-1,82 (т, 2Н), 1,71-1,51 (т, 2Н). Ї0-М5: час утримання 3,13 хв., метод А; ЕБІ-М5 МАНІ" для
СгоНооМвОх: теор. 553,2, факт. 553,4.
Приклад 367. м-І(6-(2-метоксиацетиламіно)-4-(1-116-(1-метоксиетил)-2-піридил|метил)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-іл)-2-піридил|бензонітрил 6)
М ни е
Мео
М ча. см
М
Мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 365. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б 8,98 (5, 1Н), 8,50-8,36 (т, 2Н), 8,32-8,18 (т, ЗН), 7,77-7,67 (т, 2Н), 7,58 (Н, 9У-7,8, 0,8 Н2, 1Н), 7,А1 (а, 90-7,8 Н2, 1Н), 7,11 (аа, У-7,6, 1,2 Нл, 1Н), 5,73 (5, 2Н), 4,48-4,37 (т, 1Н), 4,07 (5, 2Н), 3,56 (5, ЗН), 1,47 (а, 9-6,6 Н7, ЗН). 10-М5: час утримання 2,25 хв., метод А; Е5ЗІ-М5 МАНІ для
СгвНговіМ7Оз: теор. 484,2, факт. 484,3.
Приклад 368. м-(6-(2-етоксиацетиламіно)-4-(1-16-(1-метоксиетил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)-2-піридил|бензонітрил о
Е ще:
Мео
М щит см
М
Мам
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 365. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б 9,02 (5, 1Н), 8,48 (а, 9-1,2 Не, 1Н), 8,44 (ї, 92-1,7 Н2, 1Н), 8,29 (аї, 9У-8,1, 1,5 Н7, 1Н), 8,27 (а, 9-12
Не, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 7,76-7,68 (т, 2Н), 7,59 (І, 9-7,8 Не, 1Н), 7,45-7,38 (т, 1Н), 7,11 (а, 9-7,6 Не, 1Н), 5,74 (5, 2Н), 4,44 (д, 9-6,5 Н7, 1Н), 4,11 (5, 2Н), 3,72 (а, 9-7,0 Н2, 2Н), 3,34 (5, ЗН), 1,47 (й, 9У-6,5 На, ЗН), 1,37 (ї, У-7,0 Но, ЗН). І 0-М5: час утримання 3,27 хв., метод А; ЕБІ-М5 ІМ.--НІ" для
С27НгоМ7Оз: теор. 499,2, факт. 499,3.
Приклад 369. м-І4-(1-16-(1-метоксиетил)-2-піридил| метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-6-(2- феноксиацетиламіно)-2-піридил|бензонітрил о
ОРІ меО нки «о | і д СМ
М тех мем
Дану сполуку синтезували в такий же спосіб, як у прикладі 365. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б 9,05 (5, 1Н), 8,52 (9, 9-1,2 Н2, 1Н), 8,43 (Ї, 9-1,8 Но, 1Н), 8,32-8,20 (т, ЗН), 7,78-7,66 (т, 2Н), 7,60 (, 9У-7,68 Н2, 1Н), 7,45-7,32 (т, 2Н), 7,15-6,99 (т, 4Н), 5,75 (5, 2Н), 4,68 (5, 2Н), 4,45 (да, 9-6,5 Не, 1Н), 3,35 (в, ЗН), 1,48 (0, 9У-6,8 Н7, 2Н). І 0-М5: час утримання 3,59 хв., метод А; ЕБІ-М5 (МАНІ 15. для СзіНгвМ7Оз: теор. 546,2, факт. 546,3.
Приклад 370. м-І6б-аміно-2-(1-116-(метоксиметил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4- піридилІбензонітрил
СН
Мне Мне виру до реле, КВ р-н ее РЕА в юМЬ
ЕБВЛОМЕ тм В-РМов, КоСО» во. ЗБ тод й днокезн, ес, год шт Стадія 2
Стадкя З
НЕ Мне ще ТВАК, ТНЕ ме : ку ша ие зе. год я А отв
Кт ии ек 37 дике ГУ ауди Стадія З ТЗ ся
Сидоевня
ОО МеЯОКО БВ о п
Стадія 4 -х а мя ти М пліч дня М
Стадія 1. У флаконі на 40 мл з магнітною мішалкою змішували дихлорпіридин (652 мг, 4,0 ммоль, 1,0 екв.), РаСІХ(РРз)»2 (140 мг, 0,2 ммоль, 5 мольоо) і Си! (76 мг, 0,4 ммоль, 10 мольбб) у суміші ЕЇЗМ/ОМЕ (1:21, 16 мл, 0,25 М). Отриману суміш дегазували пропущенням М» протягом 10 хв. Потім шприцем додавали ТМ5А (2,2 мл, 16 ммоль, 4,0 екв.) і перемішували отриману суміш при 80 "С протягом З год. Після цього реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й упарювали у вакуумі. Отриману суміш знову розчиняли в ЕОАс (30 мл) і фільтрували через целіт. Суміш знову упарювали у вакуумі, а отриманий залишок очищали методом колоночної флеш-хроматографії на силікагелі (гексан/Е(ОАс, градієнт від 0 9о до 100 95), одержуючи ТМ5- захищений алкін (692 мг, вихід 77 о).
Стадія 2. Змішували хлорпіридин (334 мг, 1,34 ммоль, 1,0 екв.) і боронову кислоту (196 мг, 1,34 ммоль, 1,0 екв.) у диоксані (4,5 мл, 0,3 М). Додавали водяний розчин КгСОз (2М, 0,67 мл, 1,34 ммоль, 1,0 екв.) і дегазували отриманий розчин пропущенням М» протягом 10 хв. Додавали
РаЯ(ОАсС)» (15 мг, 0,067 ммоль, 5 мольоб) і 5-Ррпоз5 (55 мг, 0,134 ммоль, 10 мольбобо) і перемішували реакційну суміш при 120 "С протягом 1 год. Після цього реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли ЕАс (20 мл), фільтрували через целіт і упарювали у вакуумі, одержуючи неочищений продукт, який використовували на стадії З без додаткового очищення.
Стадія 3. У флаконі на 40 мл розчиняли неочищений ТМ5-захищений алкін зі стадії 2 в ТНЕ (2,7 мл) і краплями додавали розчин ТВАБЕ (1М, 1,34 мл) за кімнатної температури. Отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Після цього реакційну суміш упарювали у вакуумі, а неочищений залишок очищали методом колоночної флеш- хроматографії на силікагелі (гексан/ЕТОАс, градієнт від 0 95 до 100 95), одержуючи продукт у вигляді бежевої твердої речовини (145 мг, вихід 49 95 за дві стадії).
Стадія 4. Виконували так само, як у прикладі 1. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОС») 6 8,18 (5, 1Н), 7,97- 7,87 (т, 2Н), 7,76 (9, 9-1,4 Н7, 1Н), 7,73-7,66 (т, 2Н), 7,58 (19, У-7,8, 0,7 НІ, 1Н), 7,40 (а, 9-7,7
На, 1Н), 7,08 (а, У-7,6 Не, 1Н), 6,61 (а, 9-1,5 Н2, 1Н), 5,72 (5, 2Н), 4,62-4,54 (т, 4Н), 3,50 (5, ЗН).
ІЇС-М5: час утримання 2,25 хв., метод А; ЕБІ-М5 ІМ--НІ" для Сг2НгоїМ70: теор. 398,2, факт. 398,2.
Приклад 371. м-І6б-аміно-4-(1-116-(метоксиметил)-2-піридил|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2- піримідиніл| бензонітрил
ОН вн, небо ери і кзн ! де с ЕЕ Ге сіеме о ваРРюц ють 97 ЗИ 000 Росію сь ши снуєм, ас бок ЕМО МЕ
ВС голо.
Стадія 12 год Стадія? у
МН. Не я С Мнемеон Ся ге -к чу зв, тод р нет см ме. Коль 7 хх т Стадія З тм Я ие скИ
КМа-аскорсах мго о мн
Стадія 4 - й г бе ер
Мен За
Стадія 1. У флаконі на 40 мл з магнітною мішалкою розчиняли дихлорпіридин (656 мг, 4,0 ммоль, 1,0 екв.) і боронову кислоту (588 мг, 4,0 ммоль, 1,0 екв.) в СНЗСМ (16 мл, 0, 25 М).
Додавали водяний розчин КоСОз (2М, 2 мл, 4,0 ммоль, 1,0 екв.) і дегазували отриманий розчин пропущенням М2 протягом 10 хв. Потім додавали Ра(РРиз)4« (231 мг, 0,2 ммоль, 5 мольбб) і нагрівали суміш до 80 "С протягом 12 годин в атмосфері азоту. Після цього реакційну суміш розбавляли ЕТОАс (20 мл), фільтрували через целіт і упарювали у вакуумі. Неочищений залишок очищали методом колоночної флеш-хроматографії на силікагелі (гексан/ЕюАс, градієнт від 0 до 100 95), одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини (360,4 мг, вихід 39 Об).
Стадія 2. У флаконі на 40 мл з магнітною мішалкою змішували діарилхлорид (360 мг, 1,56 ммоль, 1,0 екв.), РаСІХ(РРЗз)»2 (54,8 мг, 0,0781 ммоль, 5 мольоббо) і Си! (29,8 мг, 0,156 ммоль, 10 мольоо) у суміші ЕЇЗМ/ОМЕ (1:1, 6,24 мл, 0,25 М). Отриману суміш дегазували пропущенням Ме протягом 10 хв. Потім шприцем додавали ТМ5А (0,86 мл, 6,25 ммоль, 4,0 екв.) і отриману суміш перемішували при 80 "С протягом З год. Після цього реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й упарювали у вакуумі. Отриману суміш знову розчиняли в Е(ОАс (10 мл) і фільтрували через целіт. Суміш знову упарювали у вакуумі а отриманий залишок використовували прямо на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3. У флаконі на 40 мл суспендували неочищений ТМ5-захищений алкін зі стадії 2 в
Меон (3,12 мл) і додавали розчин аміаку в МеОн (7 М, 0,90 мл). Отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Після цього реакційну суміш упарювали у вакуумі.
Неочищений коричневий залишок очищали методом колоночної флеш-хроматографії на силікагелі (гексан/Е(ОАс, градієнт від 0 до 100 95), одержуючи алкін у вигляді блідо-коричневої твердої речовини (59,7 мг, вихід 17 95 за дві стадії).
Стадія 4. Виконували так само, як у прикладі 1. "Н-ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б 8,99 (5, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 8,65 (аї, 9У-8,0, 1,4 Н7, 1Н), 7,98 (аї, 9У-7,7, 1,4 НІ, 1Н), 7,87 (ї, У-7,7 НІ, 1Н), 7,73 (ї, 9-7,8 Н2, 1Н), 7,40 (а, 9-7,7 НІ, 1Н), 7,23 (9, 9-7,7 Но, 1Н), 7,12 (5, 1Н), 5,81 (5, 2Н), 4,48 (5, 2Н), 3,35 (5, ЗН). І! С-М5: час утримання 2,07 хв., метод А; Е5БІ-М5 І(М--НІ" для С21іНіоМеО: теор. 399,2, факт. 399,2.
Приклад 372. 2-(4-(2-аміно-6-(3З-ціано-2-метилфеніл) піримідин-4-іл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-1-ій-1-олат г. тСРВА о
НО вра Мр НО ще -М3
СМ снсь ВО
Ме Ме Стадія : Ме Ме су !
МН» і мем СНУ
НО дня ї- ра ме" й Мм'Мм о сн й Ї не
Ме Мм- ще і СМ , шо у оч
Мом і СевоОж ною, щ" сей Меачасковбат
Стадія З
Стадія 1. У розчин азиду (приклад 1, продукт стадії 5, 384 мг, 2 ммоль, 1 екв.) з перемішуванням за кімнатної температури додавали т-СРВА (-75 95 мас., 507 мг, 2,2 ммоль, 11 екв.). Суміш перемішували до завершення реакції за даними аналізу ЇС-М5. Суміш упарювали й очищали методом флеш-хроматографії на 5іО2, одержуючи похідний М-оксид у вигляді жовтого масла (366 мг, вихід 88 Об).
Стадія 2. Виконували так само, як у прикладі 1, стадія 6, одержуючи зазначену сполуку у вигляді ясно-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МН?2, СОСІЗз) б 8,58 (5, 1Н), 7,72-7,68 (т, 1Н), 7,68-7,64 (т, 1Н), 7,52 (9, 9-1,2 Н?, 1Н), 7,48-7,33 (т, 4Н), 7,16 (ад, 9-7,7, 2,0 НІ, 1Н), 5,91 (5, 2Н), 5,17 (р5, 2Н), 2,66-2,57 (т, ЗН), 1,69 (й, 9-1,1 Н7, 6Н). Е5І-М5 ІМ-ААНІ" для СгзНггМвО?: теор. 443,2, факт. 443,4.
Приклад 373. 3-(2-аміно-6-(1-(16-(2-гідрокси(гНє) пропан-2-іл|Іпіридин-2-ілуметил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-ілі| піримідин-4-іл)у-2-метилбензонітрил ен сгвма тн я ОРРА, ОВО. Не нин
Мао. утаиен п-яБ С, но. А лен о-а5с, 12 ноу еми ни в Вихід же ре Бох Вихід зе пат ря
Стадія З птадя? ;
МУ"М оо ме щі р г і он у си бли ММ ооо Ме с Її
ООН А М иВМО00 жо -к йо й СивояеВНнІЗ мем й Ма-асковват
Нихід ВО стадія З
Стадія 1. В охолоджуваний льодом розчин метил-дз-йодиду магнію (47,9 мл, 47,8 ммоль, 1М, 4,0 екв.) в атмосфері М2 додавали розчин піридилового ефіру (2,00 г, 12,0 ммоль, 1,0 екв.) в
ТНЕ (22,0 мл, 0,54 М) протягом 30 хв. Потім крижану лазню забирали й перемішували реакційну суміш при 25 "С протягом З год. Після цього реакційну суміш охолоджували до 0 "с і гасили
Зо додаванням краплями насиченого водяного розчину МНАСІ (50 мл). Суміш екстрагували ЕЮАсС (3х50 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (Ма»5О»4), фільтрували й упарювали у вакуумі.
Отриманий залишок очищали методом колоночної флеш-хроматографії на силікагелі (гексан/Е(ОАс 1:1), одержуючи продукт (1,22 г, вихід 59 9).
Стадії 2 і 3. Виконували так само, як у прикладі 1. "Н-ЯМР (400 МНя, СОСІ») б 8,31 (5, 1Н), 7,77-7,62 (т, ЗН), 7,54 (5, 1Н), 7,43-7,34 (т, 2Н), 7,14 (а, 9-76 Нз, 1Н), 5,75 (5, 2Н), 5,11 (5, 2Н), 4,69 (5, 1Н), 2,63 (5, ЗН). І0-М5: час утримання 2,71 хв., метод А; ЕБІ-М5 МАН" для
С2зНі?7О6МвО: теор. 433,2, факт. 433,3.
Біологічний приклад
Певні сполуки оцінювали за активністю на аденозинові Ага-рецептори, як описано вище для аналізу ЦАМФ. Кв є мірою антагонізму/інгібування (аналогічно ІСво). Результати представлено в таблиці 1.
Таблиця 1
Конкретні приклади (активність: ІСво/Кв для АгаК: ж означає »1 мкМ, ї-- означає від 100 нМ до 1 мкМ, ж--- означає «100 нМ.)
Активність
МеО І:
Х ММ
А ом,
Ж о
М | я
Мем // 79 Хо
Х МОМ
М-ї Ж м
М сх ї- ж
МЕМ дн - МН о 2 ж нив ве
М--
М ху ж
МЕМ
- МН о 2 дове
М-- с сс ня
Мам -о Мне - хв ж
М-- хх со
Мем Е
-о Мн»
З кн - м пи же я
Мам -о Мне
Ж о:
М ес я
М
-о Мн» - фі
М- в
Ж
М 5 мам -о МН»
З в:
М хх ки ОМе
М в
МЕМ
-о МН»
З фі
М в
ХУ Е
М -дєа5
Мам
-о МН с ес ж ме -о МНь
З кв Е
М-
М хе ХХ п
Мам -о Мн» 7 х мак СІ
Ме | в м
Мам -о Мн»
З су
М в хх СМ
М
МЕМ
-о МНь -о й і я
М
Мам
- Мн о 2 / Х кв ОМе
М- м с Х пли
Мам - МН о 2 ж мам я
М хх а | М, ж
М | м
МЕМ / - МН о 2
З фі
М- сх ге
Сов
Мем МН - МН о 2
З яр " М хуу7ох М в
Фк І - МН о 2 ж «в
М ца х СЕЗ я
Мам
-о МН»
Ж мк
М п ж 502Ме .
М
ММ
-о МН» ах чив чн
М по СІ ж мам -о МНь
З мак
Мм-- | ж м хх см
МАМ
-о МН» лах А
Од;
М паж см
М ж
Мам 79 Х
М м
М щи Ж СМ я
МЕМ
; Ді
М т сх СМ ж
Ма б, ле о ММ
М й ж
Мам
Мео Ї"
М МОМ
/ | М
М - де
МО в
Мам 5/3 х МОМ
М Ж де
М -
Ма т хх ММ
М-ї | Зм хо шо хх в
М
МАМ
М МОМ
0 - | р см в
М
МЕМ
5/3
М, мм
М я м с ХдЖй СМ
МЕМ
СО»Ме 7:
Х МОМ
Я | см я ж -
М
Мам
Мне бнноомен ше І 2 СМ
М тех ж
МЕМ
Сон 7:
Х МОМ
Я | с . хх -й М
М
МЕМ
МН»
І я
М ж - ІФ
Мам
М ес ре 0 н хо до ІФ
М,
Мем но о Де
Х МОМ
М-ї | й хх - СМ
М,
Мем о в нос МИ що
Мам
Н МН» мМ А їй й М ж
М с - СМ
МАМ
Ммебс - ІЗ
Ми МОМ
М - І см в
М
Мем о
Де но М Й М М я м щ- я см
М
Мам зу х / мм вв кутя шхш т
М, /-
МАМ 5 зу
М р дес
Де м с ' нос и см
Мам чу
Х Я ММ
М | см я хх й
М
Мам чу
Х л ММ в -д
М,
ММ о МН» с ч в
ОМе М й І я с р СМ
М
Мам
Мео І"
М т М
М ж те
М Й
М Ме
Мео п І"
Х л ММ
М | Е хе Ж ж
М,
ММ
Е
Мео п І" хи МОМ
М ху | -д ОМе я
М
МАМ
ОМе
Мео п І"
М и МОМ
М | - СМ ни хх
М
Ма
Ме
Мео п-- І"
М ММ
М | - СМ ж й
М
Ме
СІ
МН».
Й С о
СМ
Ме Х.-мн М сх - я
Ме
МН».
Й С
СМ
НьМ М хх й ни
МАМ
Ме
Ме кн
МеО пот Х
М МОМ
М с І я СМ ж
М
Мам
МеО по І" хх / МОМ
М | - СМ ж
М
Мам Ме
Сян х/ МОМ
М с це СМ я
М
Мам
МН у АХ хх / МОМ
М с І і ж
М
Мам
Х, о «8 ТО
М МОМ
М с І СМ ж
М
Мам
Мео п І
М МОМ
М шк | - СМ ня
М
Мем
Е
Мео п І"
М МОМ
М я см -
М
Мем
ОМе о ММ
Ол | - СМ ж -Мн МО
Ме Мам «Ме
Мео щ-- де
М МОМ
М с | - СМ я
М,
МАМ
М
7 т в Х/ т М 073 М
Ме М --- -д СМ ги
Мем
Мео п І"
ХХ / ММ
М щ- я ОСЕз з
М,
ММ
Ме
М сх - СМ я
Мам «в
Х ММ Е
М
Мем ої МН -- МН 2
Ме Шо А с ж дб СМ ж
М мам
Мео її" а МОм Ме Ме
М | я
М он х
Мем - МО
Х ММ
ОА
М с ж
Мам
Мео по І"
Х ММ о с й
Мо М Й
Мам Ме
Мео /-- І"
Х ММ що т-дх м с в мМ
Мео Ї" х ММ а І Ме
М з Ме х
Мам
Мео ші І"
Х ММ а скоеу
М М х
Ме
Мео но І" щі р
М Ме ОС Ме х мем
Мео /-. І"
Х ММ
ОК ,
М й 7 тОоМе х мМ
М
М Ї"
Ме Х 7
С
М хх я
Мам
МеОо МН»
Х й мем
М ж й МНМ5
М я
МЕМ
Мео п І"
М ММ
М І я я
М т Ме
Мем
Мео п 3
М ММ о
М І я
М он т
Мем
Мео п І
М ММ
М с | -й СМ я
М, мем Е
Мео п МН»
Х М а КД СМ я й: М
М,
Мем СЯ
Мео п ре
ХМ ММ
М | - СМ в з
М
МЕМ он
М
М еО тт А з
М ММ
М ще 2 см
М мам
До
ВХ СМ я
Се
М срсу до
Се
М сетсу
Ме. "Ме
Мео
М мем
М /Й | ж хх -д- СМ
М мам
Ме. у" Ме но
М мен /Й | ж
М пт см
М
МАМ но Нм - А
Х ММ
Й | я
М ча. см
М
Мам
Мео о
МН
М А х /Й М М нин
М | М хе Ж 7
М
МЕМ о он
МН» м- мем нн
М 7 | М --Дх й 4
М
Мам о
ЖД о -о НМ З 7 Х о ж
Ме а «Ж о
М, Її;
МІ М
МН»
А Чак - М
М щ і в ж
М
МАМ о но нм ху
Х М М ж а | я -х сх хх
М
МАМ
-о НМ 7 х мак ни
М чу дл чх сс но ни 7 Х мак я
Ме ко | дм
М х
С
-- ни о / З М Тон в
Ме к І дл
М хх ни но / З Тон ва
Ме і дл чх сс ню - 7 Х ме оо ме і дм ех нм но / х мам я
М - 4 де
М мам
СУ м нм о 7 мем я - М
М - ки ж
М
Мем
С нм но / х о я ш- М
М - і ж
М
Мам 79 До чЗЕ у, Й т М Я ж т - Е
М
Мам о но Її"
М їн М ж чех ке т
М
Мам
О/ хо
М т 5 я
СХ Х Й т М М
М я -
М Б
Мам о і бу от
М ха ж
Х Й " М М
М я -
М Ше
МЕМ
9 о)
Н бою
М х я
Х Й " М М
М я -
М Б
Мам о
Ж он
М Що Ба ж
СХ Х Й т М М
МО
Мем
М М'М
М І ж -ШЩєх -А6 Е
М,
Мем о -о НМ 7 х мае в
Ме с
М ах
Ме г
НМ но 4 Х мак я
Ме чу дл
М ех
Мем 5/3
Х ММ
Ше
М І
МЕМ й -о0 х- МН» о о Мк ни
М о
М ех мем о
А о. -о НМ
Х мак я
М й І М х 72 сс
Мем но
Х- Мне о о в я
Же я Я
М
Мам - НИ
З у с х. Й ) М М в у З 7
М
ММ і) нео
З А
7 Х хх в
М М
МЕ - кі дл
М
Мам о -о кс (є «ак жк
М Й | М ху 7
М
Мам о о - НИ 9 со
Х мак ж
М Й | р у 7
М
ММ
З Хо - х мем о Й М я
М | я ж й
М
Мам ж Х ММ о Й І М я
М ще - де
М
Мам
Х ММ Е
М / | дм
М те й в
Мам
МН но 2 7 Х мк Е
Мен Ж | ди я се
М,
Мем о
О,/
Уо «о
М- А,
С х. /Й і М М я хх 4 7
М
Мам
-о МН»
Х ТМ я що І дм хе Ж
М
Мем
Сг 5/3
Х ММ жк
ОО І ди аз
М мем 79 Де
Х Й МОМ
" су е
М щі мМ М о но І"
У но М П М ж
ЧЧх сх т
М
Мем о о
У он Ж
Ї ню
С Х мем -
М 4 Ї дл с -
М мем
Ж
5/3
Х МОм я
М й І М ех - 7
М мем
М о - НМ 9 о АЖ т ня -
Х Й М М М
М І - хо 74
М мем о -о0 но лет А ж
Х М М
Й І р
М ко з
М
Мем
ХМ, о. - НМ т 9 т А ня
Х М М й І М
М ща ді
МО
Мем
Х, о
НМ вв у/- ІФ
Х Й а Е
М І М
- 72
М
Мем о но - чес) ж
ХМ ММ
М Ї дк
М
Мем
- чо ав ме х я г ж ва
Ва -о / НМ подо.
Ж жк в у і мк
М хх зи й 7 мем ду -о / НМ - у
М сс ж мем до но НИ дише
Ме с я
М
Мем 2-0, -0 нм" / Х мак в
М
Мем -о, 7 но НИ 7 Х ма ж
Ме с
М ЧЕ
Мем
С
-о ню 7 ман ж
М с
М ех
Мем о но НИ гум
Ме с ж
М
Мем он о МН» ох Я мячн
М- ж І дл в
М
Мем /
МН о 2 хх хк ме
СО. т
Мем к
М
- Мн» - по М р ж ех С 4
М
Мам но - І" - в о ну / ММ
М І А
ЧЕ й 4
М
Мам ри - Нм о 7 Х мак в
М - у дл
М мем у но НМ / х мак пи
М ри І дм
М,
МІ М з. иа
М и мм ПІ .
М Ї -
М т:
Мам о о -о ни
Х ме вн
М Й І Ж чих - т сс мим но, но нм" .
ЛЕ мак
М -- І дк ж
М,
МІ М он но у 7 ет
А ди -
М
Мем
-о нм77-7оНн
З мам
Ме а ки дм в
М,
Мем о -о небо ух, Й я І М жк хар З 4
М,
МАМ о
А о
Б ХО пе М 7 жк - о бана
ММ Її
До
М т з ух. Й " М М я но М до 4 ; ем
З До
У хи МОм М
М - | - г
М ж
Мам но, - НМ о й х мак в
Ме чу дл
Хе
М
Мем
Х о - Нм І т
Х г І, М с с с вв
М
МАМ зу
М / ММ
М ко | дл
М вв
Мам зу хи ММ
М | ДМ хи Же хх ж
М
Мам зу
М ММ
М Й І М ж хор а
М
МЕМ
-о Мн»
А
Х Й М М
М хо І ду яв
М
Мем
Де о -
ЗЕ о- хи ЩО ам он х ха - й ж
М мем 5
М ММ о с | дк жк
М мем о -о нео
КО меч ж
М й І ЯМ хо Ж
МО
Мем о й ча хи ММ М
М ко І в
М Тех яв
Мем о -о нм -о
Х Й а М
М с я
М
МЕМ о -о нео
Х Й мен М
М с як
М
Мем , -о НМ 7 Х Ма я
М ко І дл й сс о п с М ДМ жк сх
М ем о
ХМ СМ лу Ж | дк ня
М мем
А Де но МОМ
Х
З щ | 5 дк ни
М мем о но о Мне
Х й я
М | дм а: шй хх жк
МАМ хв Де
Х й ММ що - І дм
М вв
Мам у е
Х Й ММ що - І дк
М вв
МЕМ о он
До
М ММ
М ле І р дк зв
Мам сон г Де о -- ли М м М
М - А г ж
М
МЕМ фон
Х М М я па І ДМ ах 4 4
М
Мам но МН» о-У мк
М | М ж ах 4 4
М с нож- (7 - Ї" ше ЗУ Мем М
М - | в яз
М
МЕМ но Мне
Сх У мк М
М щ | я 2 ж
М
МЕМ но бо -- їЇ:
М хи МОМ
М Ї р дк в хх
М
Мам о
М Й МОМ
М
А - у дк в
МЕМ о
М МО
-- ді ок в с с
М
МЕМ о дод
Х МО у й
М мам о
М МО
4 Д м ме 2 ж
МЕМ
79 Де
Х Й ММ
М І М й й Ж о "
МЕМ о зу
Х ММ
М 7 Ї ДМ т ке 4 7
М мем о хх ММ св - Ії я дм в
М мем он МН /-М т нос хи мен
М - Ії - дм я
М мем сон
С хи мм
М Ї М й
Же 4 7
М мем
Де нос шк 2 хх М мм з
М а дл
Хо
М
Мам о ву» но я ? в; М мм
М | Ж-Бб дл вв
Же
М
Мам но І"
М МОМ
М | дм ж
Хо - 7
М
Мам
Зі/(- А
М Й МОМ
М | я дм те ни
М мам сон о МН» о мк т
М / Ї З ко Ж 7
М
Мам нос
Сюю
Во А й МОм М я
Ії я г ке
М
Мем нос -- 7- хи МОМ М
М ! - ж ниж
М
Мем нос о - їз хх МОМ
М Ї с» де ж
М
Мем сон й; - І
Х Й МОМ М я
М І в в
М мем нос 5
В ММ я
М І дл
Б
М
Мем
МН» т нн нос М й | вк -- дО ХХ в м
Мам
Де ною Я Х мм
М / | М
Ж с се ж
М п ут До
М ММ
М Ї М іх ви ці й с то
М нос, м.
См М мм
М | дн ж
М «ж
МАМ нос ор 2, НМ
См х мк жк
М 7 | М - д ж
М
МАМ но МН»
М Х ме я
М 7 | М хх Ж 7
М
Мам но - її
М Що жк
МИ мм м
М - | р 2
М мам нос (З МН»
М пот А ни
Х Й М М
М | М хх - 7
М,
Мем т в х МОМ
М й | М ке 4 7
М,
Мем
Де п-п-ят я зо мм м
М | - Д м
Мам нос, т,
Гм шк с ж о | ї дк й - т
М
МЕМ
Хю нос, НМ 7
М Що У
С о | її М в о 4 7
М
Мам но Мне - Х Щі мем ни - М й | ЗМ хо Ж 7
М нос о пт І" ж
Х ММ
М й | М - 74
У
М нос (З МН
М 2 т А я
Х МОМ
М / | М - 74 о
М сон - ниж у, Й мем
МО 2 Я мем сон
Со що Мн» ши щу мем п
М Ї - дк хх
М ем нос 2 км -- Ї" и Й Мом . й щ І я дм я мем сон г.
Х, , М М я
МО що щ мем нос
ОЗ Мне м зм т
Й
М | М хх - т
М ем нос о Мне п- М па | дк
Ж т
М к в сон с по І в
И- , М зм
МО мем
С МН» х М
НО - ч м А
М-ї Ї см
МО
Мем сон
В; -- ІЗ
И- , ММ
МО
МІ М нос о І" в
К- / ММ
М Ї см
МО мим
(угоожн
Аве
Я- ММ я / ) щи см
М
Мам сон о ле Її" я
ХХ / МОМ
І
М ча. см
М
Мам сон в; тт Її" пи
Х Й МОМ
М щи см
М
МЕМ нос їе че
Ме хи й М вв
Ме м - см
Б:
М
МЕМ сон су тот Ї" ж
Х ММ
/ ) щи см
М
Мем нос (З МН»
М тот А в
ХМ ММ
М че, см
М
МАМ нос
ОЗ МН т тт ма ж
М М
М-ї | см с -
М
МАМ є щу
М А
Х й " М в св - СМ
М
МЕМ сон «Х сх х й та я ж - СМ
М,
Мем
НМ тон -
Х. Й | М я ж - СМ
М, мем
НИ со "ЗХ х. /Й т М ж ча. см
М
Мам о
СОН и сх хи с я
М щ- ЩІ см
М
Мам о
СОН и сх хи мем як
М щ- ЩІ см
М
Мам сон ню77-7ОМе сх хи й м ж
М - - см
М
МАМ сон я
См Х Й мем ж
М щ- Ще СМ
М мам
Сон Х
М- А
С х, Й т М ж с - СМ
М
Мам о
Сон ОО
М Що А в -О Є п - СМ
М
МЕМ
Е не со те Х й мем т
М щ- і см
М
Мам ни ном х , в ж
М ще ще см
М
Мам но 7 Х / мем ж
М а І см
М
МАМ о нм нос м хи ек ж м ще ще см
М
Мам (с МН
УМ 2 но Ук,
М в | - СМ ни
М
МАМ сон ня сх хи кв
М
Ме - СМ за
МАМ о он о
М- А,
С а чі ї ДМ ке 4 7
М
МЕМ
С в нос ре хи МОМ
М І с - СМ
М
МЕМ я ном х / мк з44
М ще ще см
М
Мам
МН ум 2 Ж нос 0-5 т 2 ХМ мк
М - ще см
М
МАМ нос 7-
Х М'ЯМ ЕЕ сх д
М
МАМ нос вт
Ме хх МОМ ж -К ве
М
Ма нос ни
Ме Х л ММ я ек ве
М
Мам
Е Ну оон р М МОМ в
М ще Ї » см
М
МЕМ нос ни
Ме х Й М м я
Ме м - СМ
М ех
МАМ о нос -- НЕ
Х Й М М я
М щ- Ї » см
М
МЕМ
С нос -- Ве
Х Й М М я
М щ- Ї - см
М
МАМ г нм ном хи в ни
М щ- Ї » см
М
МАМ
Е ну со
Р ХМ ММ
Е М | ни пн см
М
Ма ну со че
Й ЩО - щи см
М
МАМ ну сон
У х Й т М ж щи см
М
Ма нос що х мк за
Ме Й
М
Ма нос НМ" х. мк
Ме Й | ни
Ме м - д СМ
М
МАМ
Е ну со
Р ХМ ММ
Е М | ни пн см
М
Ма ну со че
Й ЩО - щи см
М
МАМ ну сон
У х Й т М ж щи см
М
Ма нос що х мк за
Ме Й
М
Ма нос НМ" х. мк
Ме Й | ни
Ме м - д СМ
М
МАМ
С нос Нм
Що А ж
Ї
Ме м й см
МО мем
С нос НМ
Що А ж
Ме хи МТМ
М -нЗЕ
Ме он пот «у в
Х Й МОМ
М ще - СМ
М
Мам
А он - Му -
Х Й МОМ
М Ї ще й СМ
М
МІ М о о Хо но ну --
М Х й МОМ
М ще І см
М
МЕМ о Її лоМе но НМ
М пото вв
Х Й нем м ще і см
М
Мем о
Де но тт х /й ММ в
М
М
Мам о
До но т хи ММ ж
М ще ще см
М
Мам о
До но т
М / ; Е ж
М а. Е
М
Мам
МеНМ о - 3
М ММ
М - І - см ж
М
Мам о не он
Ко в ж
М-/ щу см
М
Мем о
Е не тон
Р хи мн що
Е
М ще Ї » см
М мам он ху де
Х М М ж 9-й щу см
М
ММ
МВНМ о -- І"
М- ММ
М-/ щу см
М
Мам ни о МН»
МУ у Х но хи мя
М щит см
М
ММ в о он Мне -щ- АХ но -й ІМ - ж де СМ
М
Мем су т о
М ; як
М щи см
М
Мем
ХХ рОши
Х ММ я щу
Ше
М мем 3 До чн т-- но с У у, ; на жк -- СМ
М мем іо ж зх до СМ но М
Мем
С
М МН» о-8 у в я п Й І о м щу см
М мем о он
Х ММ ва
М-ї | ск с й
М
МЕМ о о он
Х
М М М я
М-ї | ск -- й
М
МЕМ о
Н т о Х Й МОМ
М І в а й Е
М
Мам о но -
Х Й ММ
М Ї в ще - Е
М Ї
М Е о но -
М ММ
М І ж а - Е
М х М
М Е о он
Х ММ зва
М-ї | ск с ря
М
Мам о о он
Х
Х М М я
М-ї | ск с ря
М мам о
Н -- о Х й ММ
М І в а їй Е
М мам о но -
Х Й ММ
М Ї в а - Е
М Ї
М Е о но --
М ММ
М | в хе - Е
М х М
М Е о но І" з х, Й т М в хх -й СМ
М
Мам лу ОН
Х Й мм
М і й СМ вк
М
Мам он
О-
Ін МН - А в х/ ММ
М щ- Ї 2 см
М
Мам но о ї Де
М " М з
М ж -- СМ
Мам
МНМ5
Х МОМ х, Й с ж с - М
М
Мем о но де
ХМ МОМ
М я см пт
М
МЕМ о н но т
М МОМ
М - | я см вн
М
МАМ о де но т хи МОМ
М я см -
М
МАМ о но І
Х ММ
М-ї щи см жк
М
Мам о
Де но
ММ
Е ие І см ж
Мам
З МН» но хи мен
М ще Ї см м
М, мим
З МН»
У нн о" сс заз
Мам
З МН»
У онн
М ще Ї » см й
М
МІ М
МНМ5 Мо
М мен Е
М вва з
М,
Мем
З МН» но хи мен м те зач о М хе
Мам о но тт х / М'М є о М хх Ї » СМ в
М
Мам о
Ху
Н пи о хи М'М ЕЕ о М схо і СМ в
М
МАМ о но 7
Х й МОМ
М с | - СМ в
М
Мам о но
Ко х / М'М ЕЕ
М ще Ї см як
М
МАМ о но т хх / М'ЯМ є
М ще | СМ в
М мам нос те
Х Й ММ ОМе
М І - см ж
Же
М
МЕМ нос
До
Х й М М ОМе я
М хх -д- СМ мем нос те у, Й М М еЕ пи
М хе - СМ мем
Де з
Х, /Й М. М нн т - СМ
М
ЕМ
Де
Х Й ММ Е що ц й щ я
М ем
Де
Х Й ММ Е ло бо ; щ
М мем
До
Х ММ Е
М / І Е яв
М
Мам у До хи ММ
М | яв сх до СМ
М
Мам у До
Х Й ММ Е в м ща ще см
М
МЕМ
4 До
КАМ Й ММ жк
М я см
М
МЕМ
4 До
Є Х Й ММ Е я
М я см
М
Мам
Де
Ми М'ЗМ ва
М ще ще см
М
Мам
До че о х М ОМе см за ж ря
М,
Мем
До
Х Й, ММ о 0 ОМе
М ще см п
Же
М
МЕМ
До
Х Й МОМ ОМе
М я см я
М
МАМ
До
Х й ММ Е о - Її см в
М
МАМ
До
ЗХ лову ще р Е ва
М,
Ме М
До - но х Й у М ОоМе м хе - СМ в
Мам 79 Де
Ме - СМ ж мам
Кх - вдо я До х л у М ОМе с -дб СМ т
М
Мем
Де хи Мт Ме
М - я см в
М,
Мем
С Х
М Хо но Й у М о оОМе с -дб СМ ши
М
Мем 2А3 нос І"
М Й ММ 0 ОоМе
М ще | - СМ ж
М
Мем
СОН
См М и ММ 0 ОМе
М | ж хо - СМ
М
Мам нос І"
М т ЗМ Ме
М с -- СМ т
М
Мам з;
М М'СМ Ме
М ще ще см ях
М мам - До
Х ММ
М / | ни с й Е
М
Мам
Х ММ
- - Е в
М,
МІ М
Х ММ о ФІ Е к с ж
Мам
СХ А, , М й но" х , м Мо ОМе м - СМ ж
Мам
Ми Мт ОМе
М щи Е
М в
Мам 79 Де
М мм ОМе
М щи см
М в
Мам
Де
Х Й М'СМ 0 Ме
М ЇЇ СМ я схе
М
Мам
Де
Х МОМ но | - СМ в сх
М,
Мем
Де
Х ММ Е
М-0 | см хх й ж
М,
Мем
Де
Х М'СМ 0 Ме
М- хх - СМ я
М, мем
Де х Й М'СМ 0 ОМе
М ху - СМ в
М
Мам
Х л Мотя ОМе
М щит Е
М ж
МЕМ
"ЗХ но х , м М о оМе ще - Е
М в
Мем "З" но х , м М о ОМе -- - СІ
М в
МЕМ
- но х , м Мо Ме -- - СМ
М ж
Мем
М мм ОМе
М щи Е
М в
ММ
Де
Хе но й " М о ОМе ха ШдД- СІ в
М
Мам нос
І" я хх / ММ о ОМе
М ще ще см
М
Мем нос - І" з
Х й ; ОМе
М
Ме - Е
Мам
МН но 2 я г /х яв 07
Ме
Ме с СІ
МАМ
ХК
7 Х М М Е в
Ме ме
-о МН» с кух
Ме сх СІ в
МЕМ
АХ
/х мин 07
М ж
М щи З СІ
Мам о но
Н МН» р хх о о7 - Ме | ж щи МУ СМ
М
Мам о он у» ; Х М І СІ п в м хи В СМ
Мам о 7 ХА ж
М-- м хи КУ СМ
Мам
МН»
Лл а 07 з
М-- ме но
ХК
Ме ж
М щи Ж СІ
МЕМ
АХ на ч її о вв
М--
ХУ СМ
М
МЕМ о но
ХК
/ М м 07
М
М щи Ж СІ
Мам о
Но МН 2 гу ех в
М-
У СІ
М
Мам но
ХК
Оу «5 М'УСМ ОО Е М вк
М - кі а
М мам но
ХК, о «5 МТМ Е М ж
М -- чу г
М мам о но
ХК,
І те хо Е в
Мам но МН» ек м й: с в мам о но
ХК
7 Х МТМ сі
М це ки сі в
Мам
МН но 2
КЗ яр
М-- сс вв
Мем
МН но 2 хр Е
М-
Ме ж СМ на
Мам
МН но 2 5 мем то
Ме | в ж СМ
М-
МН но 2 7 Х хр СІ
М---
М хи Жх СМ в
Мем
МН но 2
КЗ нив
М-- ср в
Мем
МН но 2 мен Е
Мета І ср ж
Мем
МН но 2 7 а то
Ме | ж ме
МН но 2 7 Х яв СІ
М- у в
М
Мем
Мео не МН» й
М / ) в к зм СМ
М,
Мем я
Ме Х ММ сна
Ме Мм-ї | я / - СМ -ї ме
Мам я 0367 ММ сну рзс М І я см ж
М ех
МЕМ
«у
Ме ХМ / М'М 0 Ме
Ме М | я - СМ слу
Ме
Тут описані конкретні втілення даного винаходу, включаючи кращий спосіб, відомий винахідникам для здійснення винаходу. По прочитанню вищенаведеного опису особам, 7215 працюють у даній області, можуть стати очевидними варіанти розкритих втілень, і очікується, що фахівці в даній області можуть використовувати такі варіанти, як буде потрібно. Відповідно, передбачається, що винахід може застосовуватися на практиці й по-іншому, ніж конкретно описано тут, і що винахід містить у собі всі модифікації й еквіваленти предмета винаходу, викладеного в прикладеній формулі винаходу, у тій мірі, як це дозволяється відповідним законодавством. Більше того, винахід охоплює будь-які комбінації вищеописаних елементів у всіх можливих варіантах, якщо не зазначене інакше тут або ж явно не суперечить контексту.
Усі публікації, патентні заявки, номери доступу й інші посилання, наведені в даному описі, включені сюди шляхом посилання так, ніби кожна окрема публікація або патентна заявка була спеціально й індивідуально зазначена як включена у вигляді посилання.

Claims (54)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) 1а 15 КК в2 ще Аг! | Ж У есяе хщшеа ее! () або її фармацевтично прийнятна сіль, де: С! означає М або Сівза; (де означає М або СЕЗЬ; с означає М або Свзс; за, ДЗЬ і вс, кожен, незалежно означають Н, дейтерій або С.-в-алкіл; Азії», кожен, незалежно вибрані із групи, яка складається з: ї) Н або дейтерію, ії) Сі---алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 замісниками РК», її) -Х'-О-С.-в-алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 замісниками К», їм) -Ф(0)-Н, м) У, необов'язково заміщеного 1-3 замісниками КУ", і мі) -Х!-Х, необов'язково заміщеного 1-3 замісниками 7; Зо або в'я ії В разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 5-б-членне гетероциклоалкільне кільце, необов'язково заміщене 1-3 замісниками КУ, причому гетероциклоалкіл містить 0-2 додаткові гетероатоми на вершинах кільця, вибрані з групи, що складається зО, М і 5; кожен У означає Сз-в-циклоалкіл або 4-6--ленний гетероциклоалкіл, що містить 1-3 додаткові гетероатоми на вершинах кільця, вибрані із групи, що складаєтьсязО, М і 5; В? і ВУ, кожен, незалежно означають Н, дейтерій або Сз-з-алкіл; Аг! означає 5-6-членний гетероарил, необов'язково заміщений 1-3 ВУ; Аг? означає феніл або 5-6-ч-ленний гетероарил, кожен з яких необов'язково заміщений 1-3 Во; де 5-6-ч-ленний гетероарил у Аг! і АгІ-, кожен, незалежно містять 1-3 гетероатоми на вершинах кільця, вибрані із групи, що складається з 0, М, М--О- і 5; кожен Х! означає Сі-в-алкілен; кожен КЕ? вибраний незалежно з групи, яка складається з гідроксилу, Сз---циклоалкілу, фенілу, - О-фенілу, -ХО)ОНВЗ і оксо; кожен К9 означає С:-в-алкіл або У, кожен з яких необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідроксилу, -О-фенілу, фенілу і -0-С-в-алкілу; кожен В" вибраний незалежно з групи, що складається з С:-в-алкілу, гідроксилу, -0-С.-в-алкілу, оксо і С(О)ОКа; кожен ЕЗ вибраний незалежно з групи, що складається з С.-в-алкілу, гідроксилу і оксо; кожен Е? вибраний незалежно з групи, що складається з С.-в-алкілу, Сі-в-дейтероалкілу, -0-С1-в- 5О0 алкілу, -О-С:-в-дейтероалкілу, -Х!-0О-С1-в-алкілу, -0О-Х!-0О-С.:-в-алкілу, -Х!-0-Х!-О-С:-в-алкілу, - С(О)ОВа, галогену, ціано, МАКеВе, М, -Х!-Сз-в-циклоалкілу і -Х2-7, де Х?2 вибраний із групи, що складається з Сів-алкілену, -Сі-в-алкілен-О-, -0(0)- і -5(0)2-, 2 означає 4-6б-членний гетероциклоалкіл, що містить 1-3 гетероатоми на вершинах кільця, вибрані із групи, що складається з 0, М і 5, причому кожен із зазначених замісників К? необов'язково заміщений 1-3
В"; кожен КК"? вибраний незалежно з групи, що складається з С:-в-алкілу, С:-в-дейтероалкілу, галогену, ціано, -О-Сі-в-алкілу, -0О-С:-в-дейтероалкілу, -Х!-О-С1-в-алкілу, -0О-Х!-0О-С.-в-алкілу, - З(0)2-Сі--алкілу, -С(О)МАУВе і 4-6--ленного гетероарилу, що містить 1-3 гетероатоми на вершинах кільця, вибрані з групи що складається з О, М їі 5, причому кожен із зазначених замісників КО необов'язково заміщений 1-3 В"?, або два К'? на сусідніх вершинах кільця у Аг: необов'язково з'єднуються з утворенням 5-членного гетероциклічного кільця, необов'язково заміщеного 1-2 галогенами; кожен В" вибраний незалежно з групи, що складається з гідроксилу, галогену, ціано, -МАЗНУ, - С(Ф)ОНае, фенілу, Сз-в-циклоалкілу і Сі-4-алкілу, необов'язково заміщеного С(О)ОКа; кожен К'? вибраний незалежно з групи, що складається з галогену, ціано, гідрокси, -«С(О)ОВ:; а кожен Кг означає Н, дейтерій або С -в-алкіл; кожен Ке і Ве вибрані незалежно з групи, що складається з Н, дейтерію, Сі-в-алкілу, -5(0)2-Сч1-6- алкілу, -С(О)ОНа і -Х'-С(О)О На; кожен КЗ і Ве вибрані незалежно з групи, що складається з Н, дейтерію, Сі-в-алкілу, -5(0)2-Сч1-6- алкілу; за умови, що, коли кожен С! і 2 означають М, З означає СН, Е2 означає СН»з, а кожен В" і В" означають Н або дейтерій, то Аг? не означає 2-тієніл, феніл, 2-, 3- або 4-метоксифеніл, 3- або 4- галофеніл, 2,4-диметоксифеніл, 2,4-дихлорфеніл або 2- або 4-метилфеніл.
2. Сполука за п. 1, де Аг вибраний із групи, що складається з піридилу, піридил-М-оксиду, імідазолілу, піразолілу і тіазолілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-3 ВУ.
3. Сполука за п. 2, де Аг! означає піридил, необов'язково заміщений 1-3 НУ.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій З означає СІ85с,
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій сполука формули (І) представлена формулою (Іа):
Н.В 9 М (Кп, л- ГК МИ в есм М Ї р Мо Аг? 4 х-о Зс мо Кк (в) де п - ціле число від 0 до 2.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, в якій сполука формули (І) представлена формулою (ІБ):
Н.В Х в Кк Х у в2 с2 5 М М | - м Аг? ві МЕ! (ІБ).
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, в якій Аг- заміщений 1-3 В" ї щонайменше один К'? означає Зо ціано.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, в якій сполука формули (І) представлена формулою (Іс):
Н., в'я Її во М І й ЧЕ ві М, -0! (ВО М (Іс) де т - ціле число від 0 до 2.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, в якій сполука формули (І) представлена формулою (Ід):
нН.,.ве ву Кк Х , в2 с2 М в'ї М ех 400 хес ом (19).
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, в якій кожен Е? вибраний незалежно з групи, що складається з Сі-в-алкілу, Сі-я-дейтероалкілу, -О-С:-в-алкілу, -0-С1-в-дейтероалкілу, -Х'-О-С.1-в-алкілу, -0-Х!-О- Сі-в-алкілу ї -Х'-О-Х!-0О-С:-в-алкілу, причому кожен із зазначених замісників КЕ? необов'язково заміщений 1-3 В".
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, в якій кожен КЕ? вибраний незалежно з групи, що складається з -Ф(Ф0)ОНае, -МАЄНе, У, -Х!-Сз-в-циклоалкілу і -Х2-7, а Х? вибраний із групи, що складається з Сі-6- алкілену, -С1-в-алкілен-О-, -С(О)- і -5Х0)2-, 7 означає 4-6--ленний гетероциклоалкіл, що містить 1-3 гетероатоми на вершинах кільця, вибрані з групи, що складається з 0, М і 5, причому кожен із зазначених замісників ЕЕ? необов'язково заміщений 1-3 В".
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, в якій сполука формули (І) представлена формулою (Іе):
Н. в? Ме пт Ї но Х , в2 б д'о Ме м Ії я Во т: 4 М, 1 ком (іє).
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де 2 означає М.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, де С! означає М.
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, де С! означає СІКЗа,
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-15, де Б? означає Н.
17. Сполука за будь-яким з пп. 1-16, де В" означає Н.
18. Сполука за будь-яким з пп. 5-17, де В? означає Н.
19. Сполука за будь-яким з пп. 5-18, де кожен К'? вибраний незалежно з групи, що складається з С:і-в-алкілу, галогену, ціано, -О-С:-в-алкілу, -Х'-О-С:і-в-алкілу і. -0О-Х!-О-С:-в-алкілу, причому кожен із зазначених замісників К'9 необов'язково заміщений 1-3 В".
20. Сполука за п. 18, де кожен КО вибраний незалежно з групи, що складається з С:-в-алкілу, галогену, ціано і -0О-С:-в-алкілу.
21. Сполука, вибрана з групи, яка складається з: а Ж о а лу ин че 1 же 00И Мем Мем ск - МН - МН о 2 о 2 - а о - нив М М ХУ хх мем , мем , - МН о 2 -о МНо - яр УА Ме - с М І Мам Е, Мам - МН - МН о 2 о 2 - хе - я Ме Ме М Сх ж Мо "М ш-т- МАМ й МН МН о 2 -о 2 Но о що хе Ме М-- ж ОМе Хо Е МО МО Мам ММ МН й МН -о 2 о 2 сх о Ме Ме хо хо М з Мем з я МН МН о 2 -0 2 до хм сі - кв Ме М-- хо хо СМ МО МО МЕМ МАМ МН н МН -о 2 о 2 ОМ - яв ОСЕз А яр е Ме Ме хо хо МО М мам Мам МН й МН -о 2 є) 2 А А Ме Ме ху М ху о, м Мем | Мем МН, я МН МН о 2 -о 2 З яв ІЗ яв Ме М-- МАМ - МАМ МН й МН Б-0 2 о 2 - і А Іф М Ме ху 80оМе хо с МО МО Мем мем МН я МН - 2 о 2 / ХК їх Ж М М б М М Ме Ме хо СМ хо СМ ше МО МЕМ МЕМ Мео - І" но - І" Х ММ х ММ М / | дк О м / | М М М Ма Мам
М ММ М ММ М Ї - ди М Ї - см Ше Ше М, М, мМ МІ М Х ММ Х ММ М-4 Ї СМ М-4 Ї - см «5 чад5 М Ї М Ї М М 7 Сон МН» юн ММ М ме м М см М чо, см М, М, МІ М мем МеОс ре нос де М ММ М ММ М Ї см М і 2 СМ Ше ех М М МЕМ МЕМ Ч ІЗ Меб»с І" і-й Я о Її М їй см й см ММ | ММ о МН» - МН о 2 но - т Ук Уж М Ї М ж де СМ тер М М /- Мем Мем З зу 5-3 Х у ММ Х ММ М кі м-ї см М чі Я Мем о мем з ху 0 "З "З й мот Оме й мот ее 4 см с - СМ М М МЕМ Мем
МН Мео 2 МН - М ММ М - я Е М Ї - СМ М, І М М Ме, Е Мео І" Мео І" М ММ М ММ М ще і ОоМе М ще Ї » см М М МЕМ МЕМ ОМе , Ме , МмеОо І" г М ММ Мео /С-- Ме ре М вх 4 СМ Х Й ММ М М Мем ср сі Мем Ммео -- І" бодо -- їз М м М хи ч М М М Ме й см ца р см МАМ Ме Мем о А о Оу куту ТО М ММ Ми ММ М ще Ї см М ще ЩІ см М М Б мам МЕМ Мео І" Мео їе М м М М м М М М Ме - см це їй см Мем мем Е , ОМе , «Ме Ме МеО Нм Ох МН» тА бу М м М в М м М М 23 ЦЩ М ца: - см о Пе ие я см МАМ МЕМ о Ме МН» з / МН» а ут АХ о АХ Зх "З м й МО м й МО а -й ОСЕз с -й СМ М М МЕМ МЕМ о
О.І но МН хв-МН МН ле ХХ Ме т А Х М'ЯМ ЕЕ Х ММ М-ї І, М-й І ск МО МО Мам Мам Мео С. уе Мео КО СМ м -4 ОН М й Ма МЕМ Мео п І" що Я М о М р «Ме МО М мам Ме Ме пт І" мео -щ їЗ М ММ М ММ Ме М І я М ще М 7 М М те Ме мМ | МІ М Мео -- І" М ММ 0-5 М ее М Мем Мео І" М М ж -д- о Ме МЕМ М М МН» мео МН» пт А - А сх М | е -Е МИ о. итоМе м З мем ММ Мео н- І" Х Й МОМ М Ї - МНМ5 ше М ММ
Мео С. І" х Й МОМ о М | я Мам Мео пот І" Мео МН» Х ММ їх М-ї | Й рот ху см ще еру" М м мим Е з мем з он НН ц Мео пот ХХ Мео пл ХХ те ММ до до с - СМ с - СМ М М Мем Мем МН мА у З й мя І МО ск ШИЯ см о» я
Ме. "Ме Ме. «Ме Мео но пт Х мк Х мк М-ї І М-ї ше - СМ ж - СМ М М Б МЕМ Мам Мео А о на Х До Х мм м- ММ Й й М М | - М щит см щи х М, М, Мам | Мам о о он ДА о і 7 Ж М | дм М- щи 7 пи о М М І о МН» -о ник -- ОН хх мем Х мк М | дм М / | дм -Щ хх -Е Же М М Ма МЕМ но НМ" | НМ" о но КЗ о КЗ о - М - М М а | р М р | д М М Ме мам й НМ НМ о Кон но Кон КЗ А КЗ ХХ М м М МсМ М " а: Ж " дер ї М М Мам ММ нм но нм З мак ЛХ о -о0 М- | ЯМ М-- | М ке т "хаЧ5 Сх хх М М МЕМ МАМ о о н нм нм о но лк чек /ЛХ о - М - М М Ж | р М р | д М, М, 5 ММ | мМ О -/ Во 79 Хо і Хе М М'ЗМ Сх М мм М І Е М І дм ч-х -шШЩЕ М М МЕМ Мам о / о о он Нм Нм - "У Еон -- У он М- ММ М- ММ М / | дм М / | дк М ї МО ї Мам Мам о Ж он Сх М ММ М МОЗМ М | ЗМ М ща: - 4 це: й Е мам МАМ г г НМ Нм -о но Ж 2 З мая -- М ш-щ- І М М М мем з мем з о А о Х ММ М ММ М / І М | М М і Ї МАМ М / Мем , о Нм нео -9 о -9 Ів а дише М / | ДМ М-- | Р су ес М М мем з Мем з о о о о м мк Х мк Й М Й | М Ш- в М ча М мим | Мам -090 МН» Х- Х мен о /Й М М І - ж Ше М МЕМ но Мне -о мно У х мем х - Е о Й й І АМ І А-М МО М мем ММ у г З-О МН Ї ни пе) 2 г мк Е С М мен М- | ЗМ М | ЗМ М, М, С Х ТМ Х Й ММ м М Мам Мем о о У он Ж М - М М | я дм М Те | А М --е МІ М М | МЕМ о о ню» нив З ут АХ З ут Ж Х й МОМ Х л ММ М | дк М | М М, М, Мем Мем о о Ж о Ж о. 7 Ж 7 Ж Х л ММ Х л ММ М | М М | М М, М, мем ме М о о то о З ут АД З у АХ Х й МОМ Е Х Й МОМ М | М М Ї БМ т-чб9;5 Ж 7 отаке Ж 7 М М Мем мем о з. т ї х у МОМ Х Й МОМ М | дм М щит у о ; со Мам Мем М у у НМ - НМ но З Х А З о лі шо | ЗМ сх 5 М М С мем , ду у НМ - НМ но Уж Х дише ММ Щ | м Ме | дм М що г Сх Ше» ср М Мем Ме -О, -О,, НМ нм" | но 7 . -о КЗ о КЗ «Як й п | Я М су ха ех с ; хо х М мим з М з о о о о и но ня З УЗ Х дише Мм-см Щ м Ме | дм М що г со с хо х М мем з М з он Її МН» о МН» З Мак М- Ж М-- І ММ ко М | дм М хх ек М 7 М ом мем з но МН -о МН» - - у» ЩІ о н- ММ А «І / | М М-й | дм М «- г м М хо х М мМ з М з р у й НМ Нм о но З чек З о - М - М М Ж | до М чи | д М М Ме МАМ о о Зв Му М и м'змо ПІ М и мм м М - ще М - Її ж М М Мем МЕМ но, нм й нм7-7ОН но г но у жк ММ жк МсМ
-. М - М М ри | ж М іх | ж М М Мем Мем о ул ОН А о -о0 НМ -о НМ З а Як М | М М / | Ам М чшШЩх5 сх т М -ЩЕ Же хх мам Мам о о -в сто в Ми м М М- , м М М я Мам М мим б Хе ді; ХМ Мом М | М т"дакХУ Ж т М Мем но, С Й -о9 "у -о чо 7 х ММ Х Й СМ М І М М І М ер З 4 ер За 7 М М МАМ мам 7 Х 7 Х Х Й ММ Х Й ММ М | я М І М ен З 7 ор 4 М М Мам Мам 7 Х 7 Х М ММ М ММ М | М М | БМ ор За т сор т М М Мем Мем Мн» МН» О ут А 5 Ж ОН М - це 2 М іх д М М, мем Мем о о ДА о А о 7 Ж 7 Ж Х Й ММ Х Й ММ М | М М | М ен З 4 шен З 4 М, М, в мем , Мем , о о Щ ж Щ У х Я ММ Х л ММ М І дм М | М ер 7 щоб 4 М М МАМ мам о о чу Ї ю о ни их. 7 Х ММ Х Й СМ М-- | дм М | М щен З ер За 7 М М Мам МАМ о -о ни о тре М и ак но ч мм М | М й | М ж х с М с - 2-Х М М МАМ МЕМ о но в Мн» ХМ о що у: Х ке М ММ М-ї | р М | дм ж р 5 М ж й М Мем Мам о М Мем М- г ММ М І дм М | дм М М мем мем фон СОН о М Що о Що сх
М х. / ЇЇ ї р Х / ТІ Її ДМ ХХ - хх ех й т М, М, ММ ММ нос уе їх М ММ М с Шк М мем , нож- - І" НнМ-у ММ М / І М ех - т М Мам нос у Сх М ММ М - І я дм М ММ НО», Те Сх М мм М | я дк М -: МЕМ о о -о0 ник, -о но Х Й б Х й б М | дм М | дм Се й Се й 7 М М мем з Мем з о о Щ п о п Х ММ Х МОМ М й | М М Й | М вх й т вх й т М М Мам Мам о о 7 До 7 чи х МОМ Х МОМ М / | м М / | р п ро до ще кб де М М МАМ МЕМ о
«Ав. З (у А хх МОМ Се й т М Ма у-м А нос хи МОМ М | М су М мем ' рон МН СКУ ех де М -х нос шк с - 2 М - Ії я г М М МАМ МЕМ о но о мем М / | я дм с: МАМ
МН нм "З - М-Й М дк й Ов м - ХХ 5-й Се ке й М М МАМ Мам СОН с - І" Х Й ММ М | М вх й 7 М МАМ оо МН»
М. М те мем / І М Б й 7 М МАМ нос І" Х Й ММ М | М р де Сх М МЕМ нос сон о І" с їЗ з З д с у-кЕ 2 Се Се М, М, 5 мем ММ оо МН»
М. 5 в и мем М І М Б й 7 М мам До Чл ой о мм р 5 М, мем
А хх Що А, Х ММ нос М и мм Й | ДМ М | дм М - ХХ - х У МО М Мем з мем з НО, : і о.
НО, НМ т о.
С х ММ Сх Х мем М Й | ДМ М 7 | М -З-Е й т -х - 4 М М Мам Мам нос МН» хм т А Х ММ М / | Ул) --Е й М х мам нос под - І" У Мне М т-- -Вщ хи МОм М мен М Ї є ДМ М | ду хе - М М МАМ мам Що ЕзС Що СХ Х ММ зи ММ М- І дк М- | ДМ - 2 - 4 --аДх Ч«х М, М, 5 МІ М | мем НО, ! і М Що хх С- м і | р дк М ех Мам Ал НО, НМ - М Що с С- м а | р дк М ех Мам нос нос - Мне ОЗ Її" МО о Н- / ММ М- | дм М | дк - ХХ с й 5-й МО М Мам МАМ но СОН о МН с І" М Я М ММ М І М М Ї М - 4 ще - ХХ Мам | Мем Сон о, МН нос МН М 2 2 2 7 Що А ку т А М МОМ М/о ММ М | ДМ р М | ЯМ ж р о 2 с - а М, М МАМ ММ СОН З с с ї- М -- МН» Я- / ММ М М М | дм М | М 65 - т -аДх 4 т М М мем Мем но СОН о - МН» о - 7 И- г М М ММ М | М М - ХХ шк - СМ М, й М, ме М , ме М , сон о, МН с МН М 2 М - 2 но т -6О- А 2 А Х ММ Х/ ММ М І М -- й СМ ще - СМ М М МАМ мам нос о суч / їх 7 5 0 0 ю щ- й СМ ще р см М М МАМ МАМ сон сон со І" См І" -з З 0 ю 0 ю я См пан см М М Ма МАМ сон нос де с те Ме М т М х/ т М Ме м щи см М щи см М М мам Мам нос нос У де З МН» М Мем К- / М М | М - - см щи см М М Мам Мам сон що сон щ Х сх М мк сх М мем М щ- Ї - СМ М ще Ї см М М в Мем мем нм" тон Ну оон М М М ММ М | СМ М етсу -чшЩ: - -чшШЩЕ Ж М М МЕМ МЕМ о о сон и сон «и сх хи мем сх хи - М ще Ї - СМ М ще Ї см М М ММ Мам СОН ую ОМе сон ще сх хи ще См хи мк М ще Ї СМ М ще Ї см М М МЕМ МАМ о сон ща сон що, Сх хи мен См хи мк М щ- Ї см М шк І - СМ М М МЕМ МАМ НМ" нос м хи мк М ще Ї я см М Мем Ще У МН НМ М 2 Суди нос - М мем 2 -м Ми мен М ще ще см М ща Ї » см М, М мМ | МЕМ о й ноЄс Що 2 М ММ м-й / ММ М щ- Ї СМ М щ- Ї см М М Мам Мам о о Х он о Хо 2 у нос НЕ Сх х ММ Х ММ м- | дк М-ї щит 2 щит СМ М М Мем Мам не с, МН» - нос у ном с о 2 гід в М | М и см Це їй см Мем Мем нос р нос пе Ме Й хи їх "МЕ Ме М М Х М ем щи Е ем що см М М Мам Мам нос щи Е ну еозн меті М / МОм г М мм Ме М і см ЕЕ м ще см -Щх ДЗ М М МАМ Мам в) м ОО нос ри "но ну Ме М й М М Я М Ме м пи см М щит см М М мам МАМ г нос ТТ Х ММ Оу | см хх д М, мим , г ни Е пр сон нос - -- 2 -ж М м їв М мм М щи см М Ї - см М М МАМ , Мам , ну сон просо Х ММ Х ММ М-ї | М-ї сх 24 см хх - СМ М М МЕМ Мам нос че нос не Ме х / МОМ Ме М ММ Ме М - Ї см Ме М - ще см М, М, мим | мим ДУ С нос Дій нос ни мегі М / МОм меті М ММ Ме М - я см Ме М - я СМ М М мам мам Н А /оН чу Бе х/ МОм о хи ММ о М щ- Ї СМ М ще і - СМ М М ММ МЕМ о о Хо но ну м т Х л ММ М щ- Ї » см М МЕМ о В ноу прим» м пт х Й МОМ М ще і - см М, мем , о о Н що но - о М М'ЯМ ЕЕ М М'ЯМ ЕЕ М - | - М - | я см М, М, МІ Мам о но -- п-- М М'ЯМ ЕЕ М и ММ М і - Е М | СМ 5 хе д М М мем мем о о та , пох М Мем Р М ММ М | Е М ее Ж СМ т й СМ М М Мем мем он М І" МеНМ 7: й, ММ И- , ММ М ще ЩІ СМ М ще Ї СМ М М Мам МАМ о МН»
Х. - ХК но ХМ у М М ще й см М МЕМ он злу ва Х ММ Х мем о но Й | М Й М щ- - см щ- й см М М мем Мем ХХ Нм ОН о МН» - А де ці А М МОМ но М МОМ М - Ї СМ М ще Ї » см М, М, в мем , мем , С МН МН ру З о-5- у о М ме Ки мм М ча. см о м щи см но М М МЕМ Мем о о о он он Хо Х Х ММ Х ММ М Й | М Й У Ж См п р СМ М М МЕМ Мам о о т - но чи ек но М мем Й М М І Е сс се М
М у. Мам Мем Е о но т Х Й ММ М щ Е М нє х М М Е о но Мне МН» ух ту ин М м М М ММ М - й СМ М - Ї СМ М М Мем МЕМ он О-
НО. о МА МН ІН пл 2 Т 2 М Я МОЗ мем М - Ї- см М - Ї » см М М МАМ МАМ о но МНМ Х ММ М ММ М / І М Ї ки см ча. см М М, Мам | мим о М о но - но -- Х л МОМ Х й МОМ М щ- ще см М ща Ї СМ М М Мам мам о о но Мне МН» - А но - А Х Й М М Х Й у М М щ- Ї » СМ М ще й см М М мам МАМ о о До Хо пот но шт но ХМ т М М т М М М о и см я см Мам МАМ о п но п Х л т М Е Х й М М М М и см У Я см МЕМ МАМ о о До До но т но т Х Й " М Е Х Й " М Е М М о я см о я см мам МАМ о о но Мне Мо но т що хх / мм хи мен Е М -- Ї - см М ч Ї » см М М Мем мем о І" нос І" но - --х Х Й МОМ Е Х Й МОМ ОМе М щ- Ї см М ще Ї - СМ М, М, мим , Мам , нос Хо Х й МОМ ОМе М ще Ї » см М МАМ Х л ММ Е Х л т М М хх | її СМ М сх - СМ М М, До до ХМ / МТМ Е ХМ М'ЯМ є М ! см М ! Е тя 4 М оч; Ж М МЕМ МЕМ
Хе У де М ММ М ММ М І М щ- р Е ще й см М М Мем мем М д « и ММ М я см М я см М М Мем мем и м ЗМ ЕЕ М М'ЗМ ЕЕ М щ- й СМ М сх Ї СМ М М Мем мем Хе Де М ММ о ОоМе М ММ ОМе М щ- і см М ще і СМ М М Мем мем Хе де М ММ оМе М ММ М щ- Ї см М ще і - см М, М, мам Мам Хе г М М'ЗМ ЕЕ М ММ 0 оМе М | НО М у Р пан см М М Ме М Мам о 79 де -що Хо -І х -- М ММ 0 ОМе НМ-у / ММ 0 ОоМе М ще Ї - СМ М ще Ї СМ М М МЕМ МАМ де Хе Х ММ о Ме о: Х ММ 0 оМе о | см но М / | см М М МАМ Мам сон М Мм'ЗМм о оМе Сх М ММ оМе М щ- 2 см М щк р см М М МАМ МАМ нос І" -о0 Ї" М ММ Ме М ММ Ме М щ- Ї 2 СМ М ще Ї - СМ М М МЕМ МЕМ До Де Х Й МОМ Х Я ММ М ще Е М ще Е МО МО Мам МАМ До Хе Х мм С х ММ 0 ОМе М-й | Е но М-ї | см хх 2 же - М М МЕМ Мам Хо а Хо Х ММ 0 ОоМе Х ММ оМе М мим , Мам До до Х ММ Ме Х ММ о | см ні | см М М Мам МАМ Де до Х ММ Х М'ЗМ Ме ні | сх ні | ск М М МЕМ МАМ Хо Хо М ММ 0 оМе М ММ о ОоМе М я см М чо Е М М мем Мам до Хо М ММ 0 ОоМе М Мм'ЗМ о оМе но М | но М ее 4 Е ж де СІ М М Мем МЕМ
М мем Ме М ММ о 0 ОМе пом щі см М ще Е М М мам мим нос Се Де М Й мем ОМе Х Й МОМ ОМе НО м | М -дй СІ с - СМ МО М МАМ мам МН нос Мне ФА: 2 Що А о кл Ж й Х Й " М ОМе че М І о М - Е Ж СІ М ше ов МІМ мим , Мн» о МН» а а - мно ої М-- І Ме Ж СМ Ж СІ м ж еру М з мем з о но А а о7 -- а о Ме | ом хх СІ У СМ в МАК ме о о он МН» он МН» ) 7 Х а СІ 7 Х яв о М | М- Ж СМ Ж СМ МІ мим но Мне Мне Ме | М с СМ ХУ СІ М ше Єр су М з мем з о но ти ї А ну о и М м 07 М М - см х с МО МО Мам мам о но но й г жк кв о оо М Ме м Ме Ме х ж СІ в й МО МО Мам Мам в) но но МН» МН» о г мк Е я мен 07 М- | М М- ху х х Е МО Мо Мем Мам в) но но МН» у- 5-5 яв сі Як мм о Ме Ме- ху сі хо сі еру ср ММ Ме М МН МН но 2 но 2 5-0 нн 5-0 нн Е М-- М-- в СМ х СМ МО МОЗ Б МЕМ МЕМ МН МН но 2 но 2 5-0 нн то 5-0 яв сі М-- М-- х см х СМ М- М МН МН но 2 но 2 5-0 нн 5-0 яв Е М-- М-- ху СМ ху СМ МО МО МЕМ МЕМ МН МН но 2 но 2 5-0 нн то 5-0 нтн сі М-- М-- ху см ху СМ М з мем з
Ммео МН» но І" х й СМ Ме Х й М'СМ о сСНнз М «І см Ме | - см М Ше» М о М Ше» МАМ МАМ я М М 0367 ММ Осн ме7Ї 7 ММ о Ме Оз мМ | Ме м с -дй СМ ж й СМ М М, Мем | М або її фармацевтично прийнятна сіль.
22. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка складається з: МН Ме п ХК 2 Ме с Мне ноу ММ но А, М Й Хх ММ. сі е М | й СМ Ме М / І ех - СІ М, М те МІ М МАМ з з Ме -- І" Ме ш- І" 0, ММ о ОМе но М'ЯМ Ме М І Ме М І и СМ щи см М, М Мем Мем Ме - І" Ме н І" м ММ о Ме і Мом оме Ме М І М - СМ - СМ с себссу Мам М Ме І" Ме - І" но7- ММ сі но ММ Ме Ме ї-Й | см Мб м ще см М ЧХ Ж т о М Ме: Мем Мем або її фармацевтично прийнятна сіль.
23. Сполука за п. 1, представлена формулою: Ме Мн, но де Ж Ме Х МТМ сі М ї СМ -ЧИудДДЮЬХ шо Ух М--М
24. Сполука за п. 1, представлена формулою:
Ме М М'СМ о Ме
М, . мем (сполука |).
25. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-24 і фармацевтично прийнятний наповнювач.
26. Спосіб лікування раку, опосередкованого, принаймні частково, аденозиновими АгаА- рецепторами (АгАК) або аденозиновими Агв-рецепторами (АгвК), причому даний спосіб включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-24.
27. Спосіб за п. 26, де рак принаймні частково опосередкований АгАН.
28. Спосіб за п. 26, де рак принаймні частково опосередкований Агві.
29. Спосіб за п. 26, де рак принаймні частково опосередкований рецепторами і АгаАК, і АгвВ.
30. Спосіб за п. 27, де зазначена сполука вводиться у кількості, ефективній для обернення назад або припинення прогресування імуносупресії, опосередкованої АгАВ.
31. Спосіб за будь-яким з пп. 26-30, де рак являє собою рак простати, товстої кишки, прямої кишки, підшлункової залози, шийки матки, шлунка, ендометрія, головного мозку, печінки, сечового міхура, яєчників, яєчок, голови, шиї, шкіри (включаючи меланому і базаліому), мезотелію, лейкоцитів (включаючи лімфому і лейкемію), стравоходу, молочної залози, м'язів, сполучної тканини, легень (включаючи дрібноклітинну карциному легень і недрібноклітинну карциному легень), надниркових залоз, щитовидної залози, нирок або кістки; або ж гліобластому, мезотеліому, нирковоклітинний рак, карциному шлунка, саркому (включаючи саркому Капоші), хоріокарциному, базальноклітинний рак шкіри або семіному яєчка.
32. Спосіб за будь-яким з пп. 26-30, де рак вибраний з групи, що складається з меланоми, колоректального раку, раку підшлункової залози, раку молочної залози, раку простати, раку легень, лейкемії пухлини головного мозку, лімфоми, раку яєчників, саркоми Капоші, нирковоклітинного раку, раку голови і шиї і раку стравоходу.
33. Спосіб за будь-яким з пп. 26-30, де рак вибраний із групи, що складається з раку простати, раку легенів, недрібноклітинної карциноми легень, колоректального раку, раку стравоходу, раку підшлункової залози, раку яєчників і раку молочної залози.
34. Спосіб за будь-яким з пп. 26-33, який включає введення ефективної кількості сполуки, представленої формулою: Ме МН, но д--х ХХ Ме Х й м" ТМ СІ м СМ Я р М Зо суб'єкту, який потребує цього.
35. Спосіб за будь-яким з пп. 26-33, який включає введення ефективної кількості сполуки, представленої формулою: но МН, З А Ме М й М" Тем Ме Ме м СМ ху й М сетсу суб'єкту, який потребує цього.
36. Комбінація, яка включає сполуку з будь-яким з пп. 1-24 і щонайменше один додатковий терапевтичний засіб.
37. Спосіб лікування раку у суб'єкта який включає введення даному суб'єкту ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-24 і щонайменше одного додаткового терапевтичного засобу.
38. Спосіб за п. 37, в якому щонайменше один додатковий терапевтичний засіб являє собою хіміотерапевтичний засіб, імуномодулюючий і/або модулюючий запалення засіб, засіб проти гіперхолестеринемії, протиінфекційний засіб або опромінення.
39. Спосіб за п. 37, в якому щонайменше один додатковий терапевтичний засіб є інгібітором контрольної точки імунітету.
40. Спосіб за п. 39, в якому інгібітор контрольної точки імунітету блокує активність щонайменше одного з РОТ, РОЇ 1, СТІ А4, ТІСІТ або ТІМ3.
41. Спосіб за п. 40, в якому інгібітор контрольної точки імунітету блокує активність РО1 або РОІ1.
42. Спосіб за п. 41, в якому інгібітор контрольної точки імунітету вибраний із групи, що складається з ніволумабу, пембролізумабу, ламбролізумабу, авелумабу, атезолізумабу і дурвалумабу.
43. Спосіб за п. 41 або 42, який додатково включає додатковий терапевтичний засіб, який блокує активність ТІСІТ.
44. Спосіб за п. 39, в якому інгібітор контрольної точки імунітету блокує активність ТІСІТ.
45. Спосіб за п. 44, в якому інгібітор контрольної точки імунітету блокує активність ТІСІТ шляхом активації його ліганду.
46. Спосіб за будь-яким з пп. 39-45, який додатково включає хіміотерапевтичний засіб.
47. Спосіб за п. 46, в якому хіміотерапевтичний засіб включає хіміотерапевтичний засіб на основі платини або антрацикліну.
48. Спосіб за п. 47, в якому хіміотерапевтичний засіб вибраний з групи, що складається з цисплатину, карбоплатину, оксаліплатину і доксорубіцину.
49. Спосіб за будь-яким з пп. 39-48, який додатково включає опромінення.
50. Спосіб за п. 37, в якому щонайменше один додатковий терапевтичний засіб є режимом хіміотерапії.
51. Спосіб за п. 50, в якому режим хіміотерапії включає хіміотерапевтичний засіб на основі платини або на основі антрацикліну.
52. Спосіб за п. 51, в якому хіміотерапевтичний засіб вибраний з групи, що складається з Зо цисплатину, карбоплатину, оксаліплатину і доксорубіцину.
53. Спосіб за п. 51 або 52, який додатково включає опромінення.
54. Сполука, вибрана з групи, яка включає: м-(2-аміно-6-(1-ІТм-(метоксиметил)феніл|метил)-1 Н-1 2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл|бензонітрил (Приклад 224), м-(2-аміно-6-(1-ЦЧп-(2-метоксіетокси)феніл|метил)-1 Н-1 2,3-триазол-4-іл)-4- піримідиніл|бензонітрил (Приклад 225), м-(2-аміно-6-11-(2,4-дифторфеніл)метилі|д|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл)бензонітрил (Приклад 226), м-(14-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)бензойну кислоту (Приклад 227), о-(4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)бензойну кислоту (Приклад 228), (о-Ч4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)феніл|оцтову кислоту (Приклад 2259), Ім-44-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)феніл|оцтову кислоту (Приклад 230), 2-(м-((4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)феніл|/|-2- метилпропіонову кислоту (Приклад 231), 3-ІЗ3-((4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл/|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)-2-фторфеніл/|-3- метилмасляну кислоту (Приклад 232), Ім-Ч4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)феніл|гліколеву кислоту (Приклад 233), Ім-Ч4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметилуфенокси|оцтову кислоту (Приклад 236), 1-Гм-((4-(2-аміно-6-(м-ціанофеніл)-4-піримідиніл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)фенілсульфоніл|- З-азетидинкарбонову кислоту (Приклад 237), м-(2-аміно-6-11-Ко-амінофеніл)метилі|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл)бензонітрил (Приклад 238), м-(2-аміно-6-(1-По-(метилсульфоніламіно)феніл|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-а-іл)-4- бо піримідиніл|бензонітрил (Приклад 239),
З3-(2-аміно-6-(1-ГТо-(метилсульфоніламіно)феніл|метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-піримідиніл|-2- анізонітрил (Приклад 240).
UAA201909210A 2017-01-20 2018-01-19 Азолопіримідини для лікування ракових захворювань UA126863C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762448608P 2017-01-20 2017-01-20
US201762479005P 2017-03-30 2017-03-30
PCT/US2018/014352 WO2018136700A1 (en) 2017-01-20 2018-01-19 Azolopyrimidine for the treatment of cancer-related disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126863C2 true UA126863C2 (uk) 2023-02-15

Family

ID=62908757

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201909210A UA126863C2 (uk) 2017-01-20 2018-01-19 Азолопіримідини для лікування ракових захворювань

Country Status (26)

Country Link
US (3) US10399962B2 (uk)
EP (2) EP4310082A3 (uk)
JP (4) JP6697091B2 (uk)
KR (1) KR102611446B1 (uk)
CN (2) CN116768859A (uk)
AU (2) AU2018210272C1 (uk)
BR (1) BR112019014193A2 (uk)
CA (1) CA3047600A1 (uk)
CL (1) CL2019002003A1 (uk)
DK (1) DK3570844T3 (uk)
FI (1) FI3570844T3 (uk)
HR (1) HRP20231157T1 (uk)
HU (1) HUE064141T2 (uk)
IL (2) IL267924B (uk)
LT (1) LT3570844T (uk)
MX (2) MX2019008593A (uk)
NZ (1) NZ754731A (uk)
PH (1) PH12019501671A1 (uk)
PL (1) PL3570844T3 (uk)
PT (1) PT3570844T (uk)
SG (1) SG11201905812WA (uk)
SI (1) SI3570844T1 (uk)
TW (2) TWI812494B (uk)
UA (1) UA126863C2 (uk)
UY (1) UY37574A (uk)
WO (1) WO2018136700A1 (uk)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4310082A3 (en) 2017-01-20 2024-04-10 Arcus Biosciences, Inc. Azolopyrimidine for the treatment of cancer-related disorders
TW201843139A (zh) 2017-03-30 2018-12-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 作為ｈｐｋ１之抑制劑的異喹啉
EP4112623A1 (en) 2017-03-30 2023-01-04 iTeos Belgium SA 2-oxo-thiazole derivatives as a2a inhibitors and compounds for use in the treatment of cancers
ES2951809T3 (es) 2017-05-17 2023-10-25 Arcus Biosciences Inc Derivados de quinazolina-pirazol para el tratamiento de trastornos relacionados con el cáncer
CA3070273A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
WO2019018583A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 GiraFpharma LLC 1,8-NAPHTHYRIDINONE COMPOUNDS AND USES THEREOF
CA3090922A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Arcus Biosciences, Inc. Dosing with an azolopyrimidine compound
SG11202100267TA (en) 2018-07-18 2021-02-25 Arcus Biosciences Inc Solid forms of an azolopyrimidine compound
US20210161898A1 (en) 2018-07-27 2021-06-03 Arcus Biosciences, Inc. Pyridone a2r antagonists
US11376255B2 (en) 2018-09-11 2022-07-05 iTeos Belgium SA Thiocarbamate derivatives as A2A inhibitors, pharmaceutical composition thereof and combinations with anticancer agents
TWI820209B (zh) * 2018-09-12 2023-11-01 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 三唑并－嘧啶化合物及其用途
WO2020065036A1 (en) 2018-09-27 2020-04-02 Iteos Therapeutics S.A. Use of an inhibitor of an ent family transporter in the treatment of cancer and combination thereof with an adenosine receptor antagonist
BE1026612B1 (fr) 2018-09-27 2020-07-02 Iteos Therapeutics S A Utilisation d’un inhibiteur d’un transporteur de la famille ent dans le traitement du cancer et combinaison de celui-ci avec un antagoniste de recepteur de l’adenosine
US11612606B2 (en) 2018-10-03 2023-03-28 Genentech, Inc. 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof
KR102653800B1 (ko) * 2018-11-30 2024-04-01 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 아데노신 수용체 길항제로서의 9-치환된 아미노 트리아졸로 퀴나졸린 유도체, 제약 조성물 및 그의 용도
CA3126702A1 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
AU2020207951A1 (en) 2019-01-18 2021-08-26 Nuvation Bio Inc. 1,8-naphthyridinone compounds and uses thereof
WO2020156505A1 (zh) * 2019-02-02 2020-08-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 2-氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2020185859A1 (en) * 2019-03-12 2020-09-17 Arcus Biosciences, Inc. Treatment of oncogene-driven cancers
JP2022527476A (ja) * 2019-03-29 2022-06-02 アーカス バイオサイエンシーズ，インコーポレーテッド 同定されたアデノシンフィンガープリントを利用したがんの処置
MX2021014130A (es) 2019-06-06 2022-01-04 Arcus Biosciences Inc Procesos para preparar compuestos de aminopirimidina.
KR102443873B1 (ko) * 2019-09-06 2022-09-19 비욘드바이오주식회사 피리미딘일 바이피리딘 화합물의 제조방법 및 그를 위한 중간체
CN113121502A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 山东铂源生物医药有限公司 一种杂芳烃类化合物、中间体、组合物及应用
WO2021170797A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 iTeos Belgium SA PYRIMIDO[5,4-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS ENT INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCERS, AND COMBINATION THEREOF WITH ADENOSINE RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2021185256A1 (zh) * 2020-03-16 2021-09-23 上海海雁医药科技有限公司 取代的嘧啶或吡啶胺衍生物、其组合物及医药上的用途
CN115298165A (zh) 2020-03-19 2022-11-04 艾库斯生物科学有限公司 作为HIF-2α抑制剂的四氢化萘和四氢喹啉化合物
CN113429410B (zh) * 2020-03-23 2022-10-04 上海海雁医药科技有限公司 多杂环取代的嘧啶或吡啶胺衍生物、其组合物及医药上的用途
US20230150970A1 (en) * 2020-03-27 2023-05-18 Dong-A St Co., Ltd. Aminopyrimidine derivatives and their use as aryl hydrocarbon receptor modulators
WO2021204626A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Almirall, S.A. Aryl and heteroaryl-carboxamide substituted heteroaryl compounds as tyk2 inhibitors
BR112022020324A2 (pt) 2020-04-07 2023-03-07 iTeos Belgium SA Derivados de diamina macrocíclica como inibidores de ent para o tratamento de cânceres e combinação dos mesmos com antagonistas de receptor de adenosina
PE20231078A1 (es) 2020-06-02 2023-07-17 Arcus Biosciences Inc Anticuerpos anti-tigit
KR20230026312A (ko) 2020-06-17 2023-02-24 아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드 Cd73 억제제의 결정형 및 이의 용도
CN112812095A (zh) * 2021-01-29 2021-05-18 成都安满生物医药科技有限公司 一种巴洛沙韦酯中间体的合成方法
TW202245774A (zh) * 2021-02-05 2022-12-01 大陸商上海齊魯製藥研究中心有限公司 嘧啶或吡啶並雜環類腺苷受體抑制劑及其製備方法和用途
EP4294948A1 (en) 2021-02-17 2023-12-27 iTeos Belgium SA Compounds, compositions and methods of treatment thereof
KR102646627B1 (ko) * 2021-03-24 2024-03-13 주식회사 스탠다임 아데노신 a2a 수용체 및 아데노신 a2b 수용체의 이중 길항제, 및 이의 용도
WO2022236256A1 (en) * 2021-05-03 2022-11-10 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
EP4341261A1 (en) 2021-05-21 2024-03-27 Arcus Biosciences, Inc. Axl compounds
TW202313603A (zh) 2021-05-21 2023-04-01 美商阿克思生物科學有限公司 Axl抑制劑化合物
CN117915919A (zh) * 2021-09-15 2024-04-19 上海海雁医药科技有限公司 氮杂芳环类化合物及其药学上可接受的盐的多晶型物、药物组合物和应用
AU2022347682A1 (en) * 2021-09-15 2024-04-11 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Polymorph and application of pyrimidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof
CA3236553A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Joel Worley BEATTY Inhibitors of hif-2alpha and methods of use thereof
WO2023201267A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
WO2023215719A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Arcus Biosciences, Inc. Anti-tigit antibodies and uses of the same
CN114907273A (zh) * 2022-06-09 2022-08-16 乐威医药（江苏）股份有限公司 2-氨基嘧啶-6-芳基化合物的制备方法
WO2024015251A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Arcus Biosciences, Inc. Inhibitors of hpk1 and methods of use thereof
WO2024020034A1 (en) 2022-07-20 2024-01-25 Arcus Biosciences, Inc. Cbl-b inhibitors and methods of use thereof
WO2024059142A1 (en) 2022-09-14 2024-03-21 Arcus Biosciences, Inc. Dispersions of etrumadenant
WO2024081385A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Arcus Biosciences, Inc. Hpk1 inhibitors and methods of use thereof
WO2024086718A1 (en) 2022-10-20 2024-04-25 Arcus Biosciences, Inc. Lyophilized formulations of cd73 compounds
WO2024097736A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Arcus Biosciences, Inc. Processes for preparing azolopyrimidine compounds

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5952294A (en) 1996-07-31 1999-09-14 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Peptidyl prodrugs and methods of making and using the same
US7163923B2 (en) 2001-05-09 2007-01-16 Celmed Oncology (Usa), Inc. Peptide deformylase activated prodrugs
TWI330183B (uk) * 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
US20080058356A1 (en) * 2003-12-15 2008-03-06 Neurocrine Biosciences, Inc. 2,6 Bisheteroaryl-4-Aminopyrimidines as Adenosine Receptor Antagonists
TWI380996B (zh) 2004-09-17 2013-01-01 Hoffmann La Roche 抗ｏｘ４０ｌ抗體
EP2343320B1 (en) 2005-03-25 2017-10-25 GITR, Inc. Anti-gitr antibodies and uses thereof
MX2007015942A (es) 2005-07-01 2008-03-07 Medarex Inc Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (pd-l1) de muerte programada.
ES2431466T3 (es) * 2006-06-30 2013-11-26 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de piridinonil pdk1
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
ES2591281T3 (es) 2007-07-12 2016-11-25 Gitr, Inc. Terapias de combinación que emplean moléculas de enlazamiento a GITR
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
JP2011511778A (ja) 2008-01-30 2011-04-14 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション エステルに基づいたペプチドプロドラッグ
GB0906579D0 (en) 2009-04-16 2009-05-20 Vernalis R&D Ltd Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
EP2362775B1 (en) * 2008-11-20 2015-08-05 GlaxoSmithKline LLC Chemical compounds
TWI686405B (zh) 2008-12-09 2020-03-01 建南德克公司 抗ｐｄ-ｌ１抗體及其於增進ｔ細胞功能之用途
KR101790802B1 (ko) 2009-09-03 2017-10-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항-ｇｉｔｒ 항체
ES2722300T3 (es) 2009-12-10 2019-08-09 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen preferentemente al dominio extracelular 4 de CSF1R y su uso
PH12018501083A1 (en) 2010-03-04 2019-02-18 Macrogenics Inc Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof
CN102918060B (zh) 2010-03-05 2016-04-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗人csf-1r抗体及其用途
US9221910B2 (en) 2010-03-05 2015-12-29 Hoffmann-La Roche Inc. Antibodies against human CSF-1R
SI2566517T1 (sl) 2010-05-04 2019-01-31 Five Prime Therapeutics, Inc. Protitelesa, ki vežejo CSF1R
EP2614082B1 (en) 2010-09-09 2018-10-03 Pfizer Inc 4-1bb binding molecules
DE102011008352A1 (de) * 2011-01-12 2012-07-12 Merck Patent Gmbh 5-([1,2,3]Triazol-4-yl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidinderivate
RU2625034C2 (ru) 2011-04-20 2017-07-11 МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи Антитела и другие молекулы, которые связывают в7-н1 и pd-1
BR112014012819B1 (pt) 2011-11-28 2022-08-16 Merck Patent Gmbh Anticorpo anti-pd-l1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e composição
WO2013087699A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against human csf-1r and uses thereof
CA2861122A1 (en) 2012-02-06 2013-08-15 Genentech, Inc. Compositions and methods for using csf1r inhibitors
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
US20130269017A1 (en) * 2012-04-04 2013-10-10 Salesforce.Com, Inc. Centralized single sign on service for websites and online services
BR112014028013A2 (pt) 2012-05-11 2018-02-27 Five Prime Therapeutics Inc métodos para tratar uma condição associada com artrite reumatoide, artrite reumatoide, lesões de pele, nefrite lúpica, lúpus, uma condição inflamatória, distúrbio de cd16+, método para reduzir o número de monócitos cd16+, métodos para desacelerar a progressão de uma condição renal,de formação de panos e de perda óssea
UY34887A (es) 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
US20140079699A1 (en) 2012-08-31 2014-03-20 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
CN103664908A (zh) * 2013-12-10 2014-03-26 苏州大学 一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物
WO2017088755A1 (en) * 2015-11-23 2017-06-01 Suzhou Yunxuan Yiyao Keji Youxian Gongsi Aminopyrimidine heterocyclic compound with adenosine receptor antagonistic activity
EP4310082A3 (en) 2017-01-20 2024-04-10 Arcus Biosciences, Inc. Azolopyrimidine for the treatment of cancer-related disorders
US20200055883A1 (en) 2017-02-17 2020-02-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cyclic di-nucleotides derivative for the treatment of cancer
JOP20180029A1 (ar) 2017-03-30 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب حلقي غير متجانس
JP6453507B2 (ja) 2017-03-30 2019-01-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｍｃｌ−１タンパク質を阻害する化合物
TW201843139A (zh) 2017-03-30 2018-12-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 作為ｈｐｋ１之抑制劑的異喹啉

Also Published As

Publication number Publication date
IL289650A (en) 2022-03-01
JP2020111618A (ja) 2020-07-27
CL2019002003A1 (es) 2019-11-29
JP6697091B2 (ja) 2020-05-20
US20220144808A1 (en) 2022-05-12
JP2019524638A (ja) 2019-09-05
LT3570844T (lt) 2023-11-10
IL267924A (en) 2019-09-26
US10399962B2 (en) 2019-09-03
DK3570844T3 (da) 2023-11-13
PT3570844T (pt) 2023-11-15
CN110214012B (zh) 2023-05-09
BR112019014193A2 (pt) 2020-03-17
AU2022203515A1 (en) 2022-06-09
PL3570844T3 (pl) 2024-02-26
CN110214012A (zh) 2019-09-06
SI3570844T1 (sl) 2024-01-31
TWI812494B (zh) 2023-08-11
TW202330493A (zh) 2023-08-01
HRP20231157T1 (hr) 2024-01-05
CN116768859A (zh) 2023-09-19
EP3570844A1 (en) 2019-11-27
FI3570844T3 (fi) 2023-11-10
US11072597B2 (en) 2021-07-27
TW201831467A (zh) 2018-09-01
AU2018210272C1 (en) 2024-05-23
KR102611446B1 (ko) 2023-12-06
AU2018210272A1 (en) 2019-07-11
MX2022001360A (es) 2022-03-11
WO2018136700A1 (en) 2018-07-26
AU2018210272B2 (en) 2022-02-24
EP4310082A3 (en) 2024-04-10
IL267924B (en) 2022-02-01
CA3047600A1 (en) 2018-07-26
SG11201905812WA (en) 2019-08-27
JP7021282B2 (ja) 2022-02-16
MX2019008593A (es) 2019-11-21
JP2022048352A (ja) 2022-03-25
KR20190104610A (ko) 2019-09-10
AU2022203515B2 (en) 2024-02-22
US20210101880A1 (en) 2021-04-08
US20180215730A1 (en) 2018-08-02
PH12019501671A1 (en) 2019-10-28
HUE064141T2 (hu) 2024-02-28
NZ754731A (en) 2023-02-24
TWI781136B (zh) 2022-10-21
EP3570844A4 (en) 2020-06-10
UY37574A (es) 2018-05-31
JP2024063179A (ja) 2024-05-10
EP4310082A2 (en) 2024-01-24
EP3570844B1 (en) 2023-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA126863C2 (uk) Азолопіримідини для лікування ракових захворювань
EP3618829B1 (en) Quinazoline-pyridine derivatives for the treatment of cancer-related disorders
JP7189155B2 (ja) 癌関連障害の治療のためのキナゾリン－ピラゾール誘導体
US20230024302A1 (en) 2,3,5-trisubstituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds
EA038488B1 (ru) Азолопиримидины для лечения раковых заболеваний