KR102443873B1

KR102443873B1 - 피리미딘일 바이피리딘 화합물의 제조방법 및 그를 위한 중간체

Info

Publication number: KR102443873B1
Application number: KR1020190110734A
Authority: KR
Inventors: 민창희; 나기현; 손훈영
Original assignee: 비욘드바이오주식회사
Priority date: 2019-09-06
Filing date: 2019-09-06
Publication date: 2022-09-19
Also published as: KR20210029470A; JP7373241B2; WO2021045585A1; CN114364671B; EP4029861A1; JP2022547113A; CN114364671A; EP4029861A4; US20220324839A1

Abstract

본 발명은 피리미딘일 바이피리딘 화합물을 고비용의 실리카겔을 사용하지 않고도 고수율 및 고순도로 제조하는 방법 및 그에 사용되는 중간체를 제공한다.

Description

피리미딘일 바이피리딘 화합물의 제조방법 및 그를 위한 중간체 {Process for Preparing Pyrimidinyl Bipyridine Compound and Intermediate Therefor}

본 발명은 피리미딘일 바이피리딘 화합물의 제조방법 및 그를 위한 중간체에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 피리미딘일 바이피리딘 화합물을 고비용의 실리카겔을 사용하지 않고도 고수율 및 고순도로 제조하는 방법 및 그에 사용되는 중간체에 관한 것이다.

하기 화학식 1로 표시되는 피리미딘일 바이피리딘 화합물은 사이클린 의존 키나아제(cyclin-dependent kinase, CDK) 억제제로서, 대장암, 폐암, 뇌교종과 같은 암, 알츠하이머 질환과 같은 퇴행성 뇌질환 등의 치료에 효과적인 것으로 알려져 있다 [대한민국 등록특허 제10-1783642호 참조].

(1)

대한민국 등록특허 제10-1783642호에는 하기 반응식 1과 같이, 하기 화학식 2의 다이케톤 화합물을 구아니딘 탄산염과 반응시켜 피리미딘일 피리딘 화합물을 수득하고, 이를 하기 화학식 3의 디옥사보로란 화합물과 스즈키(Suzuki) 반응시킨 다음, O-탈메틸화(demethylation)시켜 화학식 1의 피리미딘일 바이피리딘 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

[반응식 1]

그러나, 상기 제조방법은 중간체인 피리미딘일 피리딘 화합물이 유기용매에 대한 용해도가 낮아 후처리(work-up) 및 실리카겔 컬럼 정제 과정에서 수율이 현저하게 저하되며, O-탈메틸화 공정에서 불순물이 생성되어 순도가 저하되는 문제점이 있었다.

대한민국 등록특허 제10-1783642호

본 발명자들은 화학식 1로 표시되는 피리미딘일 바이피리딘 화합물의 제조에 있어서 상기한 문제점을 해결하고자 예의 연구 검토한 결과, 화학식 2의 다이케톤 화합물을 먼저 화학식 3의 디옥사보로란 화합물과 스즈키(Suzuki) 반응시킬 경우 용해도가 우수한 중간체가 생성되고 별도의 O-탈메틸화 공정을 생략할 수 있음을 알아내고, 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서 본 발명의 목적은 화학식 1의 피리미딘일 바이피리딘 화합물을 고비용의 실리카겔을 사용하지 않고도 고수율 및 고순도로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법에 사용되는 중간체를 제공하는 것이다.

본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 1로 표시되는 피리미딘일 바이피리딘 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은

(i) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 스즈키(Suzuki) 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;

(ii) 하기 화학식 4의 화합물을 탈보호 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;

(iii) 하기 화학식 5의 화합물을 구아니딘 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

상기 식에서,

R¹은 할로겐을 나타내고,

R²는 수소 또는 C₁-C₆의 알킬기를 나타내며,

R³은 C₁-C₆의 알킬기를 나타낸다.

본 명세서에서 사용되는 C₁-C₆의 알킬기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, n-펜틸, i-펜틸, n-헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.

이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 2를 참조로 보다 상세히 설명한다. 하기 반응식 2에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.

[반응식 2]

제1단계 : 화학식 4의 화합물의 합성

화학식 4의 화합물은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 스즈키(Suzuki) 반응시켜 수득할 수 있다.

상기 스즈키(Suzuki) 반응은 팔라듐 촉매와 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.

상기 팔라듐 촉매로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh₃)₄), (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II)디클로리드 (PdCl₂(dppf)₂) 등을 사용할 수 있으며, 상기 염기로는 포타슘 포스페이트 (K₃PO₄), 포타슘카보네이트(K₂CO₃) 등을 사용할 수 있다.

이때, 반응용매로는 테트라히드로퓨란과 물의 혼합 용매를 사용하는 것이 바람직하며, 반응온도는 환류 조건이 적합하다.

제2단계 : 화학식 5의 화합물의 합성

화학식 5의 화합물은 화학식 4의 화합물을 탈보호 반응시켜 수득할 수 있다.

상기 탈보호 반응은 산의 존재 하에 수행될 수 있다.

상기 산으로는 트리플루오로아세틱 엑시드 (TFA). 히드로클로릭 엑시드 (c-HCl) 등을 사용할 수 있다.

이때, 반응용매로는 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴 등이 바람직하며, 반응온도는 -20℃ 내지 상온이 적합하다.

제3단계 : 화학식 1의 화합물의 합성

화학식 1의 화합물은 화학식 5의 화합물을 구아니딘 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.

상기 구아니딘 화합물은 구아니딘 염산염 (Guanidine HCl), 구아니딘 카보네이트 (Guanidine Carbonate) 등일 수 있다.

상기 반응은 피리딘 용매 하에 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.

상기 염기로는 탄산칼륨 (K₂CO₃). 세슘카보네이트 (Cs₂CO₃) 등을 사용할 수 있다.

이때, 반응온도는 환류 조건이 적합하다.

이와 같이 제조된 화학식 1의 화합물은 아세톤과 에탄올로 정제하여 순도 99% 이상의 화합물을 수득할 수 있다.

본 발명의 일 실시형태는 상기 제조방법에 의해 수득한 화학식 1의 화합물을 산과 반응시켜 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 산으로는 무독성 무기산 및 유기산이 모두 사용될 수 있으며, 예를 들어 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로아이오딕산, 말산, 말론산 등이 사용될 수 있다. 특히, 염산이 바람직하다.

이때, 반응용매로는 메탄올, 1,4-디옥산 (1,4-dioxane) 등이 바람직하며, 반응온도는 상온이 적합하다.

이와 같이 제조된 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 물과 아세톤으로 재결정하여 순도 99% 이상의 화합물을 수득할 수 있다.

본 발명의 일 실시형태는 화학식 1의 화합물의 제조 중간체인 하기 화학식 4의 화합물 또는 화학식 5의 화합물에 관한 것이다:

[화학식 4]

[화학식 5]

상기 식에서,

R¹은 할로겐을 나타내고,

R²는 수소 또는 C₁-C₆의 알킬기를 나타내며,

R³은 C₁-C₆의 알킬기를 나타낸다.

본 발명의 일 실시형태에서,

R¹은 불소를 나타내고,

R²는 메틸을 나타내며,

R³은 i-프로필을 나타낸다.

본 발명의 제조방법에 따르면, 용해도가 우수하여 후처리 및 정제가 용이한 화학식 4의 중간체를 사용하여 화학식 1의 피리미딘일 바이피리딘 화합물을 고비용의 실리카겔을 사용하지 않고도 고수율 및 고순도로 대량 생산할 수 있다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.

제조예 1 : 2-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-2-피리디닐]-이미도디카르보닉 엑시드-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)에스터의 제조

제조예 1-1 : 4-클로로-3-플루오로-피리딘-2-카르복실릭 엑시드의 제조

반응기 내부를 질소 충진을 하고, -78℃에서 디에틸에테르 (diethylether)에 2.5M n-부틸리튬 헥산 용액 (n-BuLi (2.5M in Hexane)) (502 mL, 1.254 mol)을 투입하고 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (TMP) (213 mL, 1.254 mol)을 적가한 후, 1시간 교반하였다. 4-클로로-3-플루오로피리딘 (150 g, 1.140 mol)을 천천히 적가하고 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 다수의 드라이아이스가 잘게 분쇄된 디에틸에테르가 있는 반응기에 생성된 반응액을 천천히 적가하였다. 적가 후에, 상온으로 천천히 온도를 올린 후 반응액을 농축하였다. 2N 염산 수용액을 천천히 투입하여 고체를 생성시키고 30분 교반하고 여과하였다. 물로 고체를 세척하고 여과된 고체화합물을 n-헥산을 투입하고 30분 교반하고 여과하였다. n-헥산으로 세척하고 고체화합물을 65℃ 건조기에서 16시간 건조하였다. 건조된 화합물을 n-헥산/디에틸에테르로 정제하고 건조하여 흰색의 표제화합물 (150 g, 75%)을 얻었다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 5.4 Hz, 1H)

제조예 1-2 : (4-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-카바믹 엑시드- tert -부틸 에스터의 제조

4-클로로-3-플루오로-피리딘-2-카르복실릭 엑시드 (1.23 kg, 7.007 mol)와 tert-부탄올을 반응기에 투입하였다. 트리에틸아민 (2.3 L, 16.116 mol)을 투입하고 디페닐포스포릴아지드 (DPPA) (2.3 L, 10.511 mol)을 투입하고 온도를 승온하였다. 16시간 환류 반응시키고 온도를 상온으로 냉각한 후 감압 농축하였다. 1N 염산 수용액과 에틸아세테이트를 투입하고 1시간 교반하였다. 유기층을 분리하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 중화하였다. 유기층을 분리하고 황산 마그네슘 (MgSO₄)과 활성탄을 투입하여 1시간 교반하여 유기층의 수분과 색상을 개선하였다. 셀라이트 여과하고 에틸아세테이트로 세척하고 감압 농축하여 밝은 갈색의 표제화합물 (1.73 kg, Quant.)을 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz CDCl₃) δ 8.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.09 (br, 1H), 7.08 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H)

제조예 1-3 : 2-(3-플루오로-4-클로로피리디닐)-이미도카르보닉 엑시드-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)에스터의 제조

(4-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-카바믹 엑시드-tert-부틸 에스터 (1.723 kg, 6.987 mol)를 아세토니트릴에 용해한 후, 디-tert-부틸 디카보네이트 ((Boc)₂O) (3.05 kg, 13.784 mol), 탄산칼륨 (K₂CO₃) (2.9 kg, 20.961 mol)을 첨가한 후 교반하였다. 4-디메틸아미노피리딘 (85 g, 0.699 mol)을 천천히 투입한 후 상온에서 16시간 교반하였다. 셀라이트 여과한 후, 에틸아세테이트로 세척하고 감압 농축하였다. 1N 염산 수용액, 에틸아세테이트를 투입하고 1시간 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 포화된 탄산수소나트륨 수용액을 유기층에 투입하여 pH를 8로 조정하고 1시간 교반하였다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘 (MgSO₄)과 활성탄을 투입하여 유기층의 수분과 색상을 개선하였다. 셀라이트 여과 후에, 에틸아세테이트로 세척하고 감압 농축하였다. n-헥산/디에틸에테르를 투입하고 온도를 0 ~ 4℃로 냉각하고 교반하여 결정화하였다. 생성된 고체를 여과하고 n-헥산으로 세척 및 건조하여 밝은 갈색의 표제화합물 (1.46 kg, 60%)을 얻었다.

¹H NMR (600 MHz CDCl₃) δ 8.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.43 (s, 18H)

제조예 1-4 : 2-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-2-피리디닐]-이미도디카르보닉 엑시드-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)에스터의 제조

2-(3-플루오로-4-클로로피리디닐)-이미도카르보닉 엑시드-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)에스터 (150 g, 0.433 mol)를 1,4-디옥산에 녹인 후, 비스(피나콜레이토)디보론 (241 g, 0.952 mol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (19.8 g, 0.0216 mol), 트리사이클로헥실포스핀 (9.0 g, 0.0344 mol), 포타슘 아세테이트 (170 g, 1.730 mol)를 첨가한 후, 16시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종결 후, 상온으로 냉각하고 반응기에 셀라이트와 디클로로메탄을 투입하고 30분 교반하였다. 셀라이트 여과를 통해 고체 잔여물을 제거한 후 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 감압 농축하고 디클로로메탄을 투입하고 탄산수소나트륨 수용액을 넣고 30분 교반하였다. 이 때 물층의 pH는 염기성이어야 한다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘 (MgSO₄)과 활성탄을 투입하여 유기층의 수분과 색상을 개선하였다. 셀라이트 여과 후에, 디클로로메탄으로 세척하고 감압 농축하였다. n-헥산을 투입하고 결정화를 하여 흰색의 표제화합물 (133 g, 70%)을 얻었다.

¹H NMR (600 MHz CDCl₃) δ 8.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.39 (s, 18H), 1.34 (s, 12H)

제조예 2 : 메틸 6-브로모-3-메톡시피콜리네이트의 제조

제조예 2-1 : 메틸 3-히드록시피콜리네이트의 제조

3-히드록시피콜리닉 엑시드 (2.4 kg, 17.32 mol)을 메탄올에 투입한 후, 황산 (2.4 L)을 0℃에서 천천히 적가하고 24시간 환류 교반하였다. 상온으로 냉각 후에 감압 농축하였다. 물을 투입하고 0℃로 냉각 후에, 6N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 를 7 ~ 8 로 적정하였다. 에틸아세테이트로 추출 후에 황산마그네슘 (MgSO₄)을 투입하여 유기층을 건조 및 감압 농축하고 n-헥산을 투입하고 결정화하여 미백색의 표제화합물 (2.0 kg, 75%)을 얻었다.

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 10.63 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.41 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H)

제조예 2-2 : 메틸 6-브로모-3-히드록시피콜리네이트의 제조

메틸 3-히드록시피콜리네이트 (1.2 kg, 7.833 mol)을 증류수 (30 L)에 용해한 후 피리디늄 트리브로마이드 (3.24 kg, 10.185 mol)를 천천히 적가하였다. 투입 완료 후 24시간 상온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 충분히 세척하였다. 여과한 고체를 디클로로메탄에 용해한 후, 유기층을 분리하고 황산마그네슘 (MgSO₄)을 투입하여 유기층을 건조하고 감압 농축하고 진공 건조하여 미백색의 표제화합물 (1.46 kg, 80%)을 얻었다.

¹H NMR (600 MHz CDCl₃) δ 10.69 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H)

제조예 2-3 : 메틸 6-브로모-3-메톡시피콜리네이트의 제조

메틸 6-브로모-3-히드록시피콜리네이트 (230 g, 0.9912 mol)을 아세토니트릴에 투입하였다. 탄산칼륨 (274 g, 1.9825 mol), 요오드화메탄 (123 mL, 1.9825 mol)을 투입하고 온도를 승온하였다. 16시간 환류 교반하고 상온으로 냉각한 후에, 셀라이트 여과하였다. 에틸아세테이트로 세척한 후에 여과액을 감압 농축하였다. 농축액에 물과 디클로로메탄을 사용하여 유기층을 추출하고 유기층을 분리하여 황산마그네슘 (MgSO₄)을 투입하여 유기층을 건조하고 감압 농축하였다. 농축액을 n-헥산/디에틸에테르로 결정화를 진행하고 n-헥산으로 세척하여 미백색의 표제화합물 (190 g, 78%)을 얻었다.

¹H NMR (600 MHz CDCl₃) δ 10.69 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H)

제조예 3 : 1-(1-이소프로필피페리딘-4-일)프로판-1-온 (15)의 제조

제조예 3- 1 : 1 -( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4- 카르복실릭 엑시드의 제조

4-피페리딘카르복실릭 엑시드 (70.0 g, 0.542 mol)을 테트라히드로퓨란 (THF)에 용해한 후, 디-tert-부틸 디카보네이트 ((Boc)₂O) (236.6 g, 1.084 mol), 3N 수산화나트륨 수용액을 투입하였다. 상온에서 16시간 교반한 후, 반응 종결을 확인하고 반응액을 감압 농축하였다. 농축액에 3N 염산 수용액을 투입하여 pH를 7 ~ 8로 적정하였다. 디클로로메탄을 투입하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후에 n-헥산을 투입하고 결정화하여 흰색의 표제화합물 (121.8 g, 98.0%)을 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 4.02 (br, 2H), 2.86 (br, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.91 (br, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)

제조예 3-2 : tert -부틸-4-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실릭 엑시드 (118 g, 0.515 mol)를 디클로로메탄에 용해한 후, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) (108.6 g, 0.669 mol)을 투입하였다. 투입이 완료되면, 상온에서 1 ~ 2 시간 교반하였다. N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (65.3 g, 0.669 mol), 트리에틸아민 (Et₃N) (67.7 g, 0.669 mol)을 투입하고 상온에서 16시간 교반하였다. 반응 종결 확인 후, 포화 암모늄클로라이드 (Sat. NH₄Cl)을 투입하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층에 2N 염산 수용액을 투입하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층에 포화 염화나트륨 (Brine)을 투입하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 흰색의 표제화합물 (137.8 g, 95.3%)을 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 4.12 (br, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.79 (br, 3H), 1.63 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)

제조예 3-3 : tert -부틸 4-프로피오닐 피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

tert-부틸-4-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (132 g, 0.485 mol)를 테트라히드로퓨란 (THF)에 용해한 후, 온도를 4 ~ 10℃로 냉각하였다. 2M 에틸마그네슘 브로마이드 (2M EtMgBr) (727 mL, 1.454 mol)을 천천히 투입하고, 30분 교반한 후, 상온에서 16시간 교반하였다. 반응 종결 확인 후, 4 ~ 10℃로 냉각하고 물을 천천히 투입하였다. 2N 염산 수용액을 투입하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 노란색의 표제화합물 (109 g, 93%)을 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 4.11 (br s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.52-2.42 (m, 3H), 1.79 (br s, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.05 (t, J= 7.2 Hz, 3H)

제조예 3-4 : 1-(피페리딘-4-일)프로판-1-온의 제조

tert-부틸 4-프로피오닐 피페리딘-1-카르복실레이트 (130 g, 0.539 mol)을 디클로로메탄에 용해한 후 트리플루오로아세틱 엑시드 (TFA) (301 mL, 3.932 mol)을 천천히 투입하고, 상온에서 16시간 교반하였다. 반응 종결 확인 후, 반응액을 감압 농축하였다. 농축액에 3N 수산화나트륨 수용액과 디클로로메탄을 투입하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 갈색의 표제화합물 (68.4 g, 90%)을 수득하였다.

¹H NMR (600MHz, CDCl₃-d ₆ ) δ 3.12 (d, J = 10.8 Hz 2H), 2.63 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.48-2.42 (m, 3H), 1.80 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.06-1.03 (m, 3H)

제조예 3-5 : 1-(1-이소프로필피페리딘-4-일)프로판-1-온의 제조

1-(피페리딘-4-일)프로판-1-온 (76 g, 0.538 mol)을 아세토니트릴에 용해한 후, 탄산칼륨 (K₂CO₃) (223.1 g, 1.614 mol), 이소프로필 이오디드 (isopropyl iodide) (137.2 g, 0.807 mol)을 투입하였다. 온도를 승온하여 16시간 환류 교반하였다. 반응 종결 확인 후, 온도를 상온으로 냉각하고 셀라이트 여과를 하였다. 여과액을 감압 농축하고 물과 에틸아세테이트를 투입하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고 고압증류하여 무색의 표제화합물 (68.4 g, 90%)을 수득하였다.

¹H NMR (600MHz, CDCl₃) δ 2.92-2.86 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.16 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 9H)

제조예 4 : 1-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2-메틸프로판-1,3-디온 (2a) 의 제조

제조예 2에서 수득한 메틸 6-브로모-3-메톡시피콜리네이트 (615.15 g, 2.50 mol)을 테트라히드로퓨란 (THF)에 용해한 후, 제조예 3에서 수득한 1-(1-이소프로필피페리딘-4-일)프로판-1-온 (549.9 g, 3.00 mol)을 투입하였다. 온도를 -70 ~ -78℃로 냉각하고 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1M LiHMDS) (5.00 L, 5.00 mol)을 천천히 투입하였다. 투입이 완료되면 30분간 교반하고 온도를 천천히 상온으로 승온하였다. 상온에서 3시간 교반 후, HPLC로 메틸 6-브로모-3-메톡시피콜리네이트의 비율이 5 ~ 7% 수준이면 포화 암모늄클로리드 (Sat. NH₄Cl)를 천천히 투입하여 반응을 종결하였다. 유기층을 분리하고 분리된 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 밝은 갈색의 표제화합물 (537 g, 수율 54%, 순도 > 95%)을 수득하였다.

¹H NMR (600MHz, CDCl₃) δ 7.54 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.82-4.70 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.94 (d, J = 9 Hz, 2H), 2.85 (br s, 1H), 2.61 (br s, 1H), 2.40-2.22 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 5.4 Hz, 6H)

실시예 1 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 (1a)의 제조

실시예 1-1 : tert -부틸 (3'-플루오로-5-히드록시-6-(3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2-메틸-3-옥소프로파노일)-[2,4'-바이피리딘]-2'-일) 디카바메이트 (4a) 의 제조

제조예 4에서 수득한 1-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2-메틸프로판-1,3-디온 (2a) (795 g, 2.00 mol), 제조예 1에서 수득한 2-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-2-피리디닐]-이미도디카르보닉 엑시드-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)에스터 (1.23 kg, 2.80 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh₃)₄) (115.6 g, 0.10 mol), 포타슘 포스페이트 (K₃PO₄) (1.27 kg, 6.00 mol)을 테트라히드로퓨란/물 (3/2)에 투입하였다. 온도를 승온하여 16시간 환류 교반하였다. 반응 종결 후, 상온으로 냉각하였다. 유기층을 분리하고 유기층에 포화 염화나트륨 (NaCl) 수용액을 투입하고 유기층을 재분리하였다. 분리된 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 다음, 농축액에 포타슘 포스페이트 (K₃PO₄) (1.27 kg, 6.00 mol)과 테트라히드로퓨란/물 (3/2)을 투입하였다. 온도를 승온하여 16시간 환류 교반하였다. 반응 종결 후, 상온으로 냉각하였다. 유기층을 분리하고 유기층에 포화 염화나트륨 (NaCl) 수용액을 투입하고 유기층을 재분리하였다. 분리된 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 표제화합물 (860 g, 수율 70%, 순도 > 95%)을 얻었다.

¹H NMR (600MHz, CDCl₃) δ 8.41 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.09 - 3.11 (m, 2H), 2.92 - 2.96 (m, 1H), 2.83 - 2.85 (m, 1H), 2.31 - 2.34 (m, 2H), 2.13 - 2.18 (m, 5H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 1.43 (s, 18H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 6H)

실시예 1-2 : 1-(2'-아미노-3'-플루오로-5-히드록시-[2,4'-바이피리딘]-6-일)-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2-메틸프로판-1,3-디온 (5a) 의 제조

tert-부틸 (3'-플루오로-5-히드록시-6-(3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2-메틸-3-옥소프로파노일)-[2,4'-바이피리딘]-2'-일) 디카바메이트 (4a) (20 g, 0.03 mol)을 디클로로메탄에 용해한 후, 온도를 -10 ~ 0℃로 냉각하고 트리플루오로아세틱 엑시드 (TFA) (37.4 mL, 0.49 mol)을 천천히 투입하였다. 투입이 완료되면 상온에서 16시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응액을 감압 농축하였다. 농축액에 물과 에틸아세테이트를 투입하고 2N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 12 ~ 14로 조절하였다. 이때 생성되는 고체를 여과하여 갈색의 표제화합물 (9.4 g, 수율 70%, 순도 > 98%)을 얻었다.

¹H NMR (600MHz, DMSO-d₆) δ 8.23 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.40 (br s, 2H), 2.86 - 2.91 (m, 3H), 2.69 - 2.71 (m, 1H), 2.20 - 2.24 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.85 - 1.87 (m, 2H), 1.75 - 1.77 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H)

실시예 1-3 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 (1a) 의 제조

1-(2'-아미노-3'-플루오로-5-히드록시-[2,4'-바이피리딘]-6-일)-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2-메틸프로판-1,3-디온 (5a) (100 g, 0.24 mol), 구아니딘 염산염 (Guanidine HCl) (230.48 g, 2.41 mol), 탄산칼륨 (K₂CO₃) (666.91 g, 4.82 mol)을 피리딘에 투입하였다. 온도를 승온하여 24시간 환류 교반하였다. 반응 종결 후, 온도를 50 ~ 60℃로 냉각하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고 물을 투입하였다. 온도를 -10 ~ -5℃로 냉각하고 2N 염산 수용액으로 pH를 1 ~ 2로 조절하고 2N 수산화나트륨으로 pH를 7 ~ 7.5로 조절하였다. 이 때 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조하여 표제화합물 (105 g, 수율 99.5%)을 얻었다.

그런 다음, 상기에서 수득한 표제화합물을 정제하기 위해서 아세톤 및 에탄올로 정제 공정을 거쳐 표제화합물 (80.7 g, 수율 76.5%, 순도 > 99%)을 얻었다.

¹H NMR (600MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.27 (s, 2H), 2.95 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.35 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.70 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H)

실시예 2 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 3염산염의 제조

실시예 1에서 수득한 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 (1a) (56 g, 0.13 mol)을 메탄올에서 염산과 반응시키고 상온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 물을 투입하여 용해시켰다. 용해액에 아세톤을 천천히 투입하여 결정화를 진행하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하고 건조하였다. 건조된 고체화합물의 잔류용매를 완벽히 제거하기 위해 물에 용해하고 아세톤으로 결정화하여 표제화합물 (63 g, 수율 90%, 순도 > 99%)을 얻었다.

¹H NMR (600MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.41 (br s, 1H), 8.06 - 8.07 (m, 1H), 7.86 - 7.87 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 3.59 - 3.63 (m, 2H), 3.43 - 3.45 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.11 - 3.16 (m, 2H), 2.16 - 2.23 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.98 - 2.00 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H)

Claims

(i) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 스즈키(Suzuki) 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 하기 화학식 4의 화합물을 탈보호 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
(iii) 하기 화학식 5의 화합물을 구아니딘 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 피리미딘일 바이피리딘 화합물의 제조방법:
[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 1]

상기 식에서,
R¹은 할로겐을 나타내고,
R²는 수소 또는 C₁-C₆의 알킬기를 나타내며,
R³은 C₁-C₆의 알킬기를 나타낸다.
제1항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 스즈키 반응이 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 포타슘 포스페이트의 존재 하에 수행되는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 탈보호 반응이 트리플루오로아세틱 엑시드의 존재 하에 수행되는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 구아니딘 화합물이 구아니딘 염산염인 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 반응이 피리딘 용매 하에 탄산칼륨의 존재 하에 수행되는 제조방법.
제1항에서, 상기 단계 (iii)에서 수득한 화학식 1의 피리미딘일 바이피리딘 화합물을 아세톤과 에탄올로 정제하는 단계를 포함하는 제조방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 제조방법에 의해 제조된 화학식 1의 화합물을 산과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
제7항에 있어서, 상기 산은 염산이고, 상기 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 1의 화합물의 3염산염인 제조방법.
제8항에 있어서, 화학식 1의 화합물의 3염산염을 물과 아세톤으로 재결정하는 단계를 포함하는 제조방법.
하기 화학식 4의 화합물:
[화학식 4]

상기 식에서,
R¹은 할로겐을 나타내고,
R²는 수소 또는 C₁-C₆의 알킬기를 나타내며,
R³은 C₁-C₆의 알킬기를 나타낸다.
하기 화학식 5의 화합물:
[화학식 5]

상기 식에서,
R¹은 할로겐을 나타내고,
R²는 수소 또는 C₁-C₆의 알킬기를 나타내며,
R³은 C₁-C₆의 알킬기를 나타낸다.
제10항 또는 제11항에 있어서,
R¹은 불소를 나타내고,
R²는 메틸을 나타내며,
R³은 i-프로필을 나타내는 화합물.