WO2016146599A1 - Herstellverfahren für phenylalanin-derivate - Google Patents

Herstellverfahren für phenylalanin-derivate Download PDF

Info

Publication number
WO2016146599A1
WO2016146599A1 PCT/EP2016/055486 EP2016055486W WO2016146599A1 WO 2016146599 A1 WO2016146599 A1 WO 2016146599A1 EP 2016055486 W EP2016055486 W EP 2016055486W WO 2016146599 A1 WO2016146599 A1 WO 2016146599A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
formula
cyclohexyl
amino
tert
Prior art date
Application number
PCT/EP2016/055486
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jens Ackerstaff
Manuel ELLERMANN
Johannes Platzek
Kersten Matthias GERICKE
Robert Alan WEBSTER
Ulrike RÖHN
Original Assignee
Bayer Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Pharma Aktiengesellschaft
Publication of WO2016146599A1 publication Critical patent/WO2016146599A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of substituted phenylalanine derivatives of the formula (Ia), in particular to a process for the preparation of 3- [5- (4- ⁇ [(25) -2- ( ⁇ [ira s-4-] (Aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl ⁇ amino) -3- ⁇ 4 '- [( ⁇ -4-hydroxycyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl ⁇ propanoyl] amino ⁇ phenyl) -4 // -l, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoroproic acid according to formula (Ib).
  • R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl
  • R ' is fluorine or methyl
  • R 3 represents cyclohexyl, pyrrolidinyl bound via a carbon atom or piperidinyl bound via a carbon atom, where cyclohexyl is substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and where pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted having 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl.
  • the compounds of the formula (Ia) and (Ib) are inhibitors of the blood coagulation factor Xla. which are particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of thrombotic or thromboembolic disorders.
  • JP 2014227401 A general synthetic method for producing substituted phenylalanine derivatives is described in JP 2014227401.
  • the compounds of the present invention differ from the compounds of JP 2014227401 in the radicals R 6 and R 8 of the compounds of the formula (Ic).
  • the substituent R 6 is described in JP 2014227401 as a small substituent, such as halogen, Ci-C 6 alkyl and Ci-Ce-alkoxy.
  • the substituent R 6 in the present invention is a substituted phenyl.
  • the substituent R 8 in JP 2014227401 is a bicyclic heterocycle.
  • R 8 is a ⁇ -1, 2,4-triazol-3-yl-2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid radical.
  • Synthetic Scheme 2 illustrates the individual steps on the basis of the compound of the formula (Ib)
  • Synthesis Scheme 3 illustrates the individual steps on the basis of the compound of the formula (Ia):
  • cleavage of the amine protecting group (R 9 ) and the silyl group R 11 occurs in two steps.
  • the silyl group R 11 is cleaved under conditions known to those skilled in the art to obtain the compounds of formula (XV).
  • XVI trans-. Omega.-aminomethylcyclohexanecarboxylic acid derivatives
  • the compounds of the formula (XV) are further reacted to give compounds of the formula (XVII). Cleavage of the amine protecting group then provides compounds of formula (XVIII).
  • esters of the formula (XIX) are obtained as particularly readily isolable intermediates (synthesis step p) in synthesis scheme 2).
  • the compound of the formula (Ib) is obtained after ester cleavage.
  • the ester is first cleaved into compounds of formula (XVII) to give compounds of formula (XXXVI). Cleavage of the amine protecting group in compounds of formula (XXXVI) gives the compound of formula (Ib).
  • R 13 is preferably tert-butoxycarbonyl.
  • R 9 is 9-fluorenylmethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl,
  • R 10 is -B (OH) 2, a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF? ' stands,
  • R 11 is tert-butyl (dimethyl) silyl, trimethylsilyl or triethylsilyl,
  • R 12 is methyl, ethyl or iso-propyl
  • R 13 is 9-fluorenylmethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or B enzyloxycarbonyl.
  • R 9 is tert-butoxycarbonyl
  • R 10 is -B (OH) 2 ,
  • R 11 is tert-butyl (dimethyl) silyl
  • R 12 is methyl
  • R 13 is tert-butoxycarbonyl.
  • R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl, R 1 is fluorine or methyl,
  • R 3 is cyclohexyl, pyrrolidinyl bonded via a carbon atom or piperidinyl bonded via a carbon atom, where cyclohexyl is substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl.
  • the substituent R may optionally carry during the synthesis a protecting group which will be cleaved in due course during the synthesis under conditions known to those skilled in the art.
  • This protecting group is, for example, tert-butyl (dimethyl) silyl, trimethylsilyl or triethylsilyl.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the structural element of the tranexamic acid amide for example ⁇ N - [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl and trans- ⁇ - (aminomethyl) -cyclohexyl] carbonyl ⁇ .
  • this also applies to the structural element of the trans-A-hydroxycyclohexylamine, for example in ⁇ trans-A-hydroxy cyclohexyl) c arbamoyl.
  • the representation (A) is preferably used for the tranexamic acid amide.
  • Salts which are preferred in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of chlorine.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 C atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, NM ethylpiperidine and choline.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the invention relates to a process for the preparation of the compound (Ib), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, characterized in that compounds of the formula
  • R 12 is methyl, ethyl or iso-propyl, with a base to the compound of formula
  • the reaction is carried out in inert solvents in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are dichloromethane, T etrahydrofuran, 2-methyl-tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol or isopropanol or mixtures of the solvents, or mixtures of the solvents with water, preferably a mixture of tetrahydrofuran and water.
  • Bases include sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, preferably sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • the compounds of formula (XVIII) can be prepared by reacting compounds of formula (XVIII).
  • R 12 is methyl, ethyl or iso-propyl
  • R 13 is 9-fluorenylmethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, the protecting group R 13 is split off.
  • reaction is carried out in inert solvents in the presence of piperidine in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide or 1-methyl-2-pyrrolidone (NMP), preference is given to dimethylformamide.
  • reaction is carried out in inert solvents in the presence of an acid in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are dichloromethane, tetrahydrofuran or dioxane, preferably dioxane.
  • Acid is hydrogen chloride in dioxane.
  • Inert solvents are tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, methanol, ethanol or isopropanol, or mixtures of the solvents, preferably ethanol or dimethylformamide.
  • the compounds of the formula (XVII) can be prepared by reacting compounds of the formula
  • R 12 is methyl, ethyl or iso-propyl, with compounds of the formula
  • R 13 is 9-fluorenylmethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, in the presence of an amide coupling reagent.
  • Suitable amide coupling reagents are ⁇ - (S-dimethylaminoisopropyl) -A ⁇ '- ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), carbonyldiimidazole, ethylcyan (hydroyimino) acate (oxyma), (1-cyano-2 -ethoxy-2-oxoemylideneaminooxy) dimethylamino-mo-holino-carbenic hexafluorophosphate (COMU), 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (T3P ), or mixtures of these, preferred is (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenamino
  • Bases are sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, triethylamine, N-methylphosphorus, N-methylpiperidine, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine or diisopropylethylamine, preferred is 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine or diisopropylethylamine.
  • Inert solvents are tetrahydrofuran, 2-methyl-tetrahydrofuran, 1-methyl-2-pyrrolidone, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile, or mixtures of the solvents, preferably tetrahydrofuran, dimethylformamide or 1-methyl-2-pyrrolidone.
  • the compounds of formula (XVI) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of formula (XV) can be prepared by reacting compounds of formula (XV)
  • R 12 is methyl, ethyl or iso-propyl, the protecting groups R 9 and R 11 are cleaved off.
  • the cleavage of the silyl group is carried out in inert solvents in the presence of tetrabutylammonium fluoride in a temperature range from room temperature to 50 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are tetrahydrofuran, dioxane and dimethylformamide, or mixtures of the solvents, preferred is dimethylformamide.
  • the cleavage of the 9-Fluorenylmethoxycarbonyl group is carried out in inert solvents in the presence of piperidine in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide or 1-methyl-2-pyrrolidone, preference is given to dimethylformamide.
  • reaction is carried out in one stage in inert solvents in the presence of an acid in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are dichloromethane, tetrahydrofuran or dioxane, preferably dioxane.
  • Acid is hydrogen chloride in dioxane.
  • the cleavage of the silyl group is carried out in inert solvents in the presence of tetrabutylammonium fluoride in a temperature range from room temperature to 50 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are tetrahydrofuran, dioxane and dimethylformamide, or mixtures of the solvents, preferred is dimethylformamide.
  • the cleavage of the B enzyloxyc arbonyl group is carried out in inert solvents with hydrogen in the presence of palladium on carbon at room temperature to 40 ° C at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Inert solvents are tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, methanol, ethanol or isopropanol, or mixtures of the solvents, preferably ethanol or dimethylformamide.
  • the compounds of formula (XIV) can be prepared by reacting compounds of formula
  • R 9 is 9-fluorenylmethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or B enzyloxycarboxylic, and R 11 is tert -butyl (dimethyl) silyl, trimethylsilyl or triethylsilyl, with compounds of the formula
  • R 1 is methyl, ethyl or iso-propyl, in the presence of a Amidkupplungsre agenze s reacted. Preference is given to compounds of the formula (XII) in which R 9 is tert-butoxy-c-arbonyl and R 11 is tert-butyl (dimethyl) silyl.
  • the reaction is carried out in inert solvents, in the presence of a base, in a temperature range from 10 ° C to 50 ° C at atmospheric pressure, preferably room temperature.
  • Suitable amide coupling reagents are iV- (3-dimethylaminoisopropyl) -7V'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), carbonyldiimidazole, ethyl cyano (hydroxy-imino) acate (oxyma), (1-cyano-2-ethoxy 2-oxoethylideneaminooxy) dimethylamino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate (COMU), 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (T3P), or Mixtures of these, preferred is (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy) dimethylamino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate (COMU).
  • Bases are sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium hydrogen carbonate, triethylamine, N-methylmethylmine, 7V-methylpiperidine, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine or diisopropylethylamine, preferred is 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine or diisopropylethylamine.
  • Inert solvents are tetrahydrofuran, 2-methyl-tetrahydrofuran, 1-methyl-2-pyrrolidone, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile, or mixtures of the solvents, preferably tetrahydrofuran, dimethylformamide or 1-methyl-2-pyrrolidone.
  • the compounds of the formula (XIII) can be prepared analogously to the process described in the Examples section from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of formula (XII) can be prepared by reacting compounds of formula
  • R 9 is 9-fluorenylmethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or B enzyloxycarbonyl, with compounds of the formula in which
  • R 10 -B (OH) 2 a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or
  • R 11 is tert-butyl (dimethyl) silyl, trimethylsilyl or triethylsilyl, under Suzuki coupling conditions.
  • Butyl (dimethyl) silyl The reaction is carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, in the presence of an additional reagent, preferably in a temperature range from 50 ° C to 150 ° C at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Catalysts are dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphine palladium (O), palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (diphenylphosphanferrocenyl) palladium (II) chloride, 1,3-bis (2 , 6-diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) - (1,3-dimesityl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II ) acetate / dicyclohexyl- (2 ', 4', 6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl
  • Additional reagents are sodium acetate, potassium acetate, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carybonate or potassium phosphate, sodium carbonate is preferred.
  • Inert solvents are dioxane, tetrahydrofuran, 2-methyl-tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone or acetonitrile, preferably dioxane or tetrahydrofuran.
  • the compounds of the formulas (X) and (XI) can be prepared from the corresponding starting compounds analogously to the process described in the Examples section.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compound (Ib), or its salts, its solvates or the solvates of their salts, characterized in that compounds of the formula
  • R 12 is methyl, ethyl or iso-propyl, with a base to the compound of formula
  • the reaction is carried out in inert solvents in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are dichloromethane, T etrahydrofuran, 2-methyl-tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol or isopropanol or mixtures of the solvents, or mixtures of the solvents with water, preferably a mixture of tetrahydrofuran and water.
  • Bases are sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, preferably sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • the compounds of formula (XIX) can be prepared by reacting compounds of formula (XIX)
  • R 12 is methyl, ethyl or iso-propyl, and R 13 is tert-Butoxycarbonyl, be reacted with trifluoroacetic acid.
  • the reaction is carried out in inert solvents in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are dichloromethane, tetrahydrofuran or dioxane, preferably dioxane.
  • the compounds of formula (XVIIa) are a subset of the compounds of formula (XVII).
  • the invention further provides a process for the preparation of the compound (Ib), or its salts, its solvates or the solvates of its salts, characterized in that in compounds of the formula
  • R 13 is 9-fluorenylmethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, the protecting group R 13 is split off. Preference is given to compounds of the formula (XXXVI) in which R 13 is tert-butoxycarbonyl.
  • reaction is carried out in inert solvents in the presence of an acid in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are dichloromethane, tetrahydrofuran or dioxane, preferably dioxane.
  • Acid is hydrogen chloride in dioxane.
  • the compounds of the formula (XXXVI) can be prepared by reacting compounds of the formula
  • R 12 is methyl, ethyl or iso-propyl
  • R 13 is 9-fluorenylmethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, can be reacted with a base.
  • the reaction is carried out in inert solvents in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are dichloromethane, T etrahydrofuran, 2-methyl-tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol or isopropanol or mixtures of the solvents, or mixtures of the solvents with water, preferably a mixture of tetrahydrofuran and water.
  • Bases are sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, preferably sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compound (Ia), or its salts, its solvates or the solvates of their salts, characterized in that compounds of the formula
  • R ' represents cyclohexyl, pyrrolidinyl bonded through a carbon atom or piperidinyl bonded via a carbon atom, wherein cyclohexyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C 1 -C 3 alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl, and R 12 is methyl, ethyl or iso-propyl, with a base to the compound of formula
  • the reaction is carried out in inert solvents in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are dichloromethane, T etrahydrofuran, 2-methyl-tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol or isopropanol or mixtures of the solvents, or mixtures of the solvents with water, preferably a mixture of tetrahydrofuran and water.
  • Bases are sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, preferably sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • the compounds of formula (XXXIV) can be prepared by reacting compounds of formula (XXXIV)
  • R is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl, R ; is fluorine or methyl,
  • R 3 is cyclohexyl, pyrrolidinyl bonded via a carbon atom or piperidinyl bonded via a carbon atom, wherein cyclohexyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C i -C 3 alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted having 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl,
  • R 12 is methyl, ethyl or iso-propyl
  • R 13 is 9-fluorenylmethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, the protecting group R 13 is split off.
  • the reaction is carried out in inert solvents in the presence of piperidine in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide or 1-methyl-2-pyrrolidone, preference is given to dimethylformamide.
  • reaction is carried out in inert solvents in the presence of an acid in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are dichloromethane, tetrahydrofuran or dioxane, preferably dioxane.
  • Acids are trifluoroacetic acid or hydrogen chloride in dioxane, trifluoroacetic acid is preferred.
  • the reaction is carried out in inert solvents with hydrogen in the presence of palladium on carbon at room temperature to 40 ° C at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Inert solvents are tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, methanol, ethanol or isopropanol, or mixtures of the solvents, preferably ethanol or dimethylformamide.
  • the compounds of formula (XXXIII) can be prepared by reacting compounds of formula (XXXIII)
  • XXXII in which represents hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl, represents fluorine or methyl
  • R ' is cyclohexyl, pyrrolidinyl bonded via a carbon atom or piperidinyl bonded via a carbon atom, wherein cyclohexyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C i -C 3 alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl, and
  • R 12 is methyl, ethyl or iso-propyl, with compounds of the formula
  • R 13 is 9-fluorenylmethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, in the presence of an amide coupling reagent.
  • the reaction is carried out in inert solvents, in the presence of a base, in a temperature range from 10 ° C to 50 ° C at atmospheric pressure, preferably room temperature.
  • Suitable amide coupling reagents are iV- (3-dimethylaminoisopropyl) -A "-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), carbonyldiimidazole, ethylcyan (hydroxy-imino) acate (Oxyma), (1-cyano-2-ethoxy) 2-oxoethylideneaminooxy) dimethy ⁇ amino-mo holino-carbenium hexafluorophosphate (COMU), 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (T3P), or Mixtures of these, preferred is (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy) dimethylamino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate (COMU).
  • Bases are sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, triethylamine, NM emylmorpholin, iV-methylpiperidine, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine or diisopropylethylamine, preferred is 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine or diisopropylethylamine.
  • Inert solvents are tetrahydrofuran, 2-methyl-tetrahydrofuran, 1-methyl-2-pyrrolidone, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile, or mixtures of the solvents, preferably tetrahydrofuran, dimethylformamide or 1-methyl-2-pyrrolidone.
  • the compounds of formula (XVI) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl, R 1 is fluorine or methyl,
  • R 3 is cyclohexyl, pyrrolidinyl bonded via a carbon atom or piperidinyl bonded via a carbon atom, wherein cyclohexyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C i -C 3 alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted having 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl,
  • R 9 is 9-fluorenylmethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or B enzyloxycarbonyl, and R 12 is methyl, ethyl or iso-propyl, the protecting group R 9 is split off.
  • reaction is carried out in inert solvents in the presence of piperidine in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide or 1-methyl-2-pyrrolidone, preference is given to dimethylformamide.
  • reaction is carried out in inert solvents in the presence of an acid in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are dichloromethane, tetrahydrofuran or dioxane, preferably dioxane.
  • Acids are trifluoroacetic acid or hydrogen chloride in dioxane, preferably hydrogen chloride in dioxane.
  • reaction is carried out in inert solvents with hydrogen in the presence of palladium on carbon at room temperature to 40 ° C at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Inert solvents are tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, methanol, ethanol or isopropanol, or mixtures of the solvents, preferably ethanol or dimethylformamide.
  • the compounds of formula (XXXI) can be prepared by dissolving compounds of the
  • R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl, R is fluorine or methyl,
  • R ' is cyclohexyl, pyrrolidinyl bonded via a carbon atom or piperidinyl bonded via a carbon atom, wherein cyclohexyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C i -C 3 alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl, and
  • R 9 is 9-fluorenylmethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or B enzyloxycarbonyl, with compounds of the formula
  • R 12 is methyl, ethyl or isopropyl, in the presence of an amide coupling reagent.
  • the reaction is carried out in inert solvents, in the presence of a base, in a temperature range from 10 ° C to 50 ° C at atmospheric pressure, preferably room temperature.
  • Suitable amide coupling reagents here are _V- (3-dimethylaminoisopropyl) -IV-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), carbonyldiimidazole, ethylcyan (hydroxy-imino) acrylate (Oxyma), (1-cyano-2-ethoxy-2 -oxoethylideneaminooxy) dimethylamino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate (COMU), 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (T3P), or mixtures of this is preferred (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy) dimethylamino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate (COMU).
  • Bases are sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, triethylamine r, A r-methylmorpholine, A -methylpiperidine, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine or diisopropylethylamine, preferably is 2, 2, 6, 6 -T or diisopropylethylamine etramethylpiperidin ,
  • Inert solvents are tetrahydrofuran, 2-methyl-tetrahydrofuran, 1-methyl-2-pyrrolidone, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile, or mixtures of the solvents, preferably tetrahydrofuran, dimethylformamide or 1-methyl-2-pyrrolidone.
  • the compounds of the formula (XIII) can be prepared analogously to the process described in the Examples section from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of formula (XXX) can be prepared by reacting compounds of formula (XXX)
  • R 9 is 9-fluorenylmethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or B enzyloxycarbonyl, with compounds of the formula
  • R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl, R 1 is fluorine or methyl,
  • R 3 represents cyclohexyl, pyrrolidinyl bonded via a carbon atom or piperidinyl bound via a carbon atom, where cyclohexyl is substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl, and R 10 is -B (OH) 2, a boronic acid ester, preferably Boronklapinakolester or -BF- ' is to be reacted under Suzuki coupling conditions.
  • the reaction is carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, in the presence of an additional reagent, preferably in a temperature range from 50 ° C to 150 ° C at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Catalysts are dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphine palladium (O), palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (diphenylphosphanferrocenyl) palladium (II) chloride, 1,3-bis (2 , 6-diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) - (1,3-dimesityl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II ) acetate / 'dicyclohexyl- (2', 4 ', 6'-triisopropyl-biphenyl-2-
  • Additional reagents are sodium acetate, potassium acetate, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carybonate or potassium phosphate, preferably sodium acetate, potassium acetate or sodium carbonate.
  • Inert solvents are dioxane, tetrahydrofuran, 2-methyl-tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone or acetonitrile, preferably dioxane or tetrahydrofuran.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compound (Ia), or its salts, its solvates or the solvates of their salts, characterized in that of compounds of the formula
  • R s is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl
  • R 2 is fluorine or methyl
  • R 3 is cyclohexyl, pyrrolidinyl bonded via a carbon atom or piperidinyl bonded via a carbon atom, wherein cyclohexyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C i -C 3 alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl, and
  • R 13 is 9-fluorenylmethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, the protecting group R 13 is split off.
  • reaction is carried out in inert solvents in the presence of an acid in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are dichloromethane, tetrahydrofuran or dioxane, preferably dioxane.
  • Acid is hydrogen chloride in dioxane.
  • the compounds of the formula (XXXV) can be prepared by using compounds of the formula (XXXV)
  • R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl, R 1 is fluorine or methyl,
  • R 3 is cyclohexyl, pyrrolidinyl bonded via a carbon atom or piperidinyl bonded via a carbon atom, wherein cyclohexyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl,
  • R 12 is methyl, ethyl or iso-propyl
  • R 13 is 9-fluorenylmethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, can be reacted with a base.
  • the reaction is carried out in inert solvents in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are dichloromethane, T etrahydrofuran, 2-methyl-tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol or isopropanol or mixtures of the solvents, or mixtures of the solvents with water, preferably a mixture of tetrahydrofuran and water.
  • Bases are sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, preferably sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • R 1 is chlorine, methoxy or trifluoromethyl
  • R: is methyl
  • R: is cyclohexyl, said cyclohexyl is substituted in the para position to the bonding site with the nitrogen atom with a substituent hydroxy, is tert-Butoxyc arbonyl,
  • R 10 is -B (OH) 2 ,
  • R 11 is tert-butyl (dimethyl) silyl
  • R 12 is methyl
  • R 13 is tert-Butoxyc arbonyl.
  • the invention further relates to (25) -2 - [(teri-butoxycarbonyl) amino] -3- ⁇ 4 '- [( ⁇ - ⁇ -4- ⁇ [ieri-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ cyclohexyl) carbamoyl ] -2'-methylbiphenyl-4-yl ⁇ propanoic acid having the following formula
  • the invention furthermore relates to methyl] -3- [5- (4 - ⁇ [(2- t- S) -2 - [( ⁇ -butoxy-carbonyl) -anino] -3- ⁇ 4 '- [(trans-4- ⁇ [ieri-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ cyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl ⁇ propanoyl] amino ⁇ phenyl) -4 / -l, 2,4-triazol-3-yl] -2 , 2,3,3-tetrafluoropropanoate having the following formula
  • the invention furthermore relates to methyl 3- [5- (4 - ⁇ [(25) -2-amino-3- ⁇ 4 '- [(1- ⁇ -4-hydroxycyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4 -yl ⁇ propanoyl] amino ⁇ phenyl) -4, -l, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoate hydrochloride having the following formula
  • the invention furthermore relates to methyl-5- (4- ⁇ [(2S) -2- ⁇ [(trans-4- ⁇ [(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] amino ⁇ - 3- ⁇ 4 '- [(iraCa-4-hydroxycyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl ⁇ propanoyl] amino ⁇ phenyl) -4ii-l, 2,4-triazol-3-yl] -2 , 2,3,3-tetrafluoropropanoate of the following formula
  • the invention further provides 3- [5- (4 - ⁇ [(25) -2 - ⁇ [(ira s-4 - ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) -amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] amino ⁇ - 3- ⁇ 4 '- [(4-hydroxycyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl ⁇ -propanoyl] -amino ⁇ -phenyl) -4i-1, 2,4-triazol-3-yl ] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid having the following formula
  • cyclohexyl is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl, is fluorine or methyl, is cyclohexyl, pyrrolidinyl bonded via a carbon atom or piperidinyl bound via a carbon atom, wherein cyclohexyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy , Amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl, and
  • R 12 is methyl, ethyl or iso-propyl.
  • the invention further compounds of the formula
  • R a is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl
  • R represents fluorine or methyl
  • R 3 is cyclohexyl, via a carbon atom bound pyrrolidinyl or via a carbon atom linked piperidinyl, wherein cyclohexyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C i -C3- alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl,
  • R 9 is 9-fluorenylmethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or B enzyloxycarbonyl
  • R 12 is methyl, ethyl or iso-propyl.
  • the invention further compounds of the formula
  • cyclohexyl is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl, is fluorine or methyl, is cyclohexyl, pyrrolidinyl bonded via a carbon atom or piperidinyl bound via a carbon atom, wherein cyclohexyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy , Amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl, and
  • R 9 is 9-fluorenylmethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl.
  • R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl, R 1 is fluorine or methyl,
  • R 3 is cyclohexyl, pyrrolidinyl bonded via a carbon atom or piperidinyl bonded via a carbon atom, wherein cyclohexyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • the invention furthermore relates to compounds of the formula (Ia) in which R 1 is chlorine, methoxy or trifluoromethyl, R 2 is methyl, R 3 is cyclohexyl, where cyclohexyl in the para position to the point of attachment to the nitrogen atom is substituted by a hydroxy substituent, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • Method 1 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 2 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 1 water + 0.25 ml 99% formic acid, eluent B: 1 acetonitrile + 0.25 ml 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 95% A -> 6.0 min 5% A-> 7.5 min 5% A Oven: 50 ° C; Flow: 0.35 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Example 1 (25) -2 - [(teri-butoxycarbonyl) amino] -3- ⁇ 4 '- [(1 ⁇ '-4 - ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ cyclohexyl) carbamoyl] - 2'-methylbiphenyl-4-yl ⁇ propanoic acid
  • R-4 - ⁇ [(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl ⁇ -cyclohexanecarboxylic acid (2.41 g, 9.36 mmol), (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy) dimethylamino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate ( 4.21 g, 9.83 mmol) and 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (5.29 g, 37.44 mmol) were initially charged in 79 ml of 1-methyl-2-pyrrolidone and the mixture was rendered inert by passing in argon.
  • Example 6 3- [5- (4 - ⁇ [(2iS) -2 - ( ⁇ [iro11- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl ⁇ amino) -3- ⁇ 4 '- [(iraKS-4-hydroxycyclohexyl ) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl ⁇ propanoyl] amino ⁇ phenyl) -4i / -1,2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid
  • Example 3 Analogously to the synthesis of Example 3, the following compounds 24 to 26 were prepared starting from the corresponding compounds from Examples 21 to 23:
  • Example 6 In analogy to the synthesis of Example 6, the following compounds were prepared starting from appropriately substituted 4-bromo-iV- (tert-butoxycarbonyl) -Z-phenylalanine derivatives (synthesis in analogy to Tetrahedron 2008, Volume 64, 681-687) (Examples 33 to 35 ):
  • the target compound can be prepared in analogy to the synthesis of Example 6 from methyl 3- [5- (4 - ⁇ [(25) -2- ⁇ [(ira- ⁇ 4 - ⁇ [(tert-butoxyearbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl ) carbonyl] amino ⁇ -3- ⁇ 4 '- [(1 ⁇ - ⁇ -4-hydroxycyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl ⁇ propanoyl] amino ⁇ phenyl) -4 / -l, 2, 4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoate.
  • the target compound can be prepared in analogy to the method of synthesis of Example 3 from 3- [5- (4 - ⁇ [(25) -2- ⁇ [(ira s-4 - ⁇ [(tert-butoxycarbonyl) -arnino] -ethyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -arnino ⁇ -3- ⁇ 4 '- [(1 ⁇ - ⁇ -4-hydroxycyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl ⁇ propanoyl] amino ⁇ phenyl) -4i-l, 2,4- triazole-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid.
  • Test substances are dissolved in dimethyl sulfoxide and serially diluted in dimethylsulfoxide (3000 ⁇ to 0.0078 ⁇ , resulting final concentrations in the test: 50 ⁇ to 0.00013 ⁇ ). 1 ⁇ each of the diluted substance solutions are placed in the wells of white microtiter plates from Greiner (384 wells). Subsequently, 20 ⁇ assay buffer (50 mmol / l Tris buffer pH 7.4, 100 mmol / l sodium chloride, 5 mmol / l calcium chloride, 0.1% bovine serum albumin) and 20 ⁇ factor XIa from Kordia (0.45 nM in assay buffer) are added successively.
  • assay buffer 50 mmol / l Tris buffer pH 7.4, 100 mmol / l sodium chloride, 5 mmol / l calcium chloride, 0.1% bovine serum albumin
  • 20 ⁇ factor XIa from Kordia (0.45 nM in assay buffer
  • the antithrombotic activity of FXIa inhibitors is tested in an arterial thrombosis model.
  • the thrombus formation is triggered by chemical damage to a portion of the carotid artery in the rabbit. Simultaneously, the ear bleeding time is determined.
  • the vascular damage is produced by wrapping a piece of filter paper (10 mm x 10 mm) on a Parafilm® (25 mm x 12 mm) strip around the carotid artery without affecting the blood flow.
  • the filter paper contains 100 ⁇ of a 13% solution of ferrous chloride (Sigma) in water. After 5 minutes, the filter paper is removed and the vessel rinsed twice with aqueous 0.9% sodium chloride solution. 30 minutes after the injury, the carotid artery is dissected out in the area of the damage and any thrombotic material is removed and weighed.
  • test substances are either administered intravenously via the femoral vein anesthetized or orally by gavage to the awake animals each 5 min or 2 h before damage.
  • the ear bleeding time is determined 2 minutes after the injury to the carotid artery.
  • the left ear is shaved and a defined section of 3 mm in length (blade Art.No. 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) is set parallel to the longitudinal axis of the ear. Care is taken not to injure any visible vessel. Any escaping blood is collected at 15-second intervals with accurately weighed pieces of filter paper, without touching the wound directly.
  • the bleeding time is calculated as the time from placement of the incision to the time when no more blood is detectable on the filter paper.
  • the leaked blood volume is calculated after weighing the pieces of filter paper.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylalanin Derivaten gemäß Formel (Ia), insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 3-[5-(4-{[(2 S )-2-({[trans-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{4'-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl]-2'-methylbipheny1-4-yl}propanoyl]amino}phenyl)-4/H-1,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3 tetrafluorpropansäure gemäß Formel (Ib).

Description

HERSTELLVERFAHREN FÜR PHENYLALANIN-DERIVATE
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylalanin- Derivaten gemäß Formel (Ia), insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 3-[5-(4- {[(25)-2- ({[ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{4'-[(/ra«Ä-4-hydroxycyclohexyl)- carbamoyl]-2'-methylbiphenyl-4-yl}propanoyl]amino}phenyl)-4//-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3- tetrafluo rop ansäure gemäß Formel (Ib).
Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000003_0001
in welcher R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, R ' für Fluor oder Methyl steht,
R3 für Cyclohexyl, über ein Kohlens toffatom gebundenes Pyrrolidinyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl.
Figure imgf000004_0001
Bei den Verbindungen der Formel (Ia) und (Ib) handelt es sich um Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xla. die sich insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen eignen.
Ein allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung von substituierten Phenylalanmderivaten wird in JP 2014227401 beschrieben. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den Verbindungen aus JP 2014227401 in den Resten R6 und R8 der Verbindungen der Formel (Ic). Der Substituent R6 ist in JP 2014227401 als kleiner Substituent, wie Halogen, Ci-C6-Alkyl und Ci-Ce-Alkoxy beschrieben. Der Substituent R6 ist in der vorliegenden Erfindung ein substituiertes Phenyl. Der Substituent R8 ist in JP 2014227401 ein bizyklischer Heterozyklus. In der vorliegenden Erfindung ist R8 ein ΛΗ- 1 ,2,4-Triazol-3 -yl-2,2,3 ,3 -tetrafluorpropansäure Rest.
Das folgende Syntheseschema 1 veranschaulicht die Synthese von Verbindungen der Formel (Ic) gemäß dem in JP 2014227401 beschriebenen Verfahren:
Syntheseschema 1
Figure imgf000005_0001
Gemäß dem in Schema 1 beschriebenen Synthe s everfahren können damit Verbindungen der Formel (Ic) ausgehend von entsprechend substituierten Phenylalaninderivaten der Formel (II) hergestellt werden, und zwar je nach Verfügbarkeit der entsprechenden Ausgangsverbindungen gemäß der Syntheseschritte a) - d) oder e) - h). Finale Schutzgruppenabspaltung im Schritt i) liefert dann die Endverbindungen der Formel (Ic). Diese Syntheseverfahren weisen jedoch allgemein bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia) und speziell bei der Herstellung von 3 - [ 5 - (4- { [ (25) -2 - ( { [ ira«s-4- ( Aminomethyl) - cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{4'-[(irawÄ-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl]-2'-methylbiphenyl-4- yl}propanoyl]amino}phenyl)-4i - 1 ,2,4-triazol-3 -yl] -2,2,3 ,3 -tetrafluorpropansäure gemäß Formel (Ib) verschiedene Nachteile auf. Als besonders nachteilig erweist sich die Einführung des 3-[5-(4- Aminophenyl)-4_ί/-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluo ropansäureesters unter Verwendung von Syntheseschritt d).
So wird bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia) bzw. (Ib), ausgehend von enantiomererrreinen Ausgangsmaterialen der Formel (V), nach Amidkupplung im Syntheseschritt d) stets eine partielle bis vollständige Epimerisierung bei den Syntheseprodukten (IX) beobachtet. Auch der Einsatz spezieller Amidkupplungsreagenzien, die bevorzugt für Amidkupplungen von leicht zu epimerisierenden Ausgangsverbindungen eingesetzt werden können, wie beispielsweise Ethylcyan(hydroxyimino)acetat (Oxyma) in Chem. Eur. J. 2009, Vol. 15, 9394 und 2,4,6- Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (T3P) in Org. Lett. 201 1, Vol. 13, 5048 beschrieben, liefert bei der Synthese von Verbindungen der Formel (Ia) und (Ib) keine ausreichende Stereokontrolle und/oder Ausbeute an gewünschter Verbindung.
In JP 2014227401 werden keine Aussagen zur Epimerisierung der Verbindungen gemacht. Weiterhin ist nicht erwähnt, ob einer der Synthesesequenzen a) - d) oder e) - h) Vorteile bietet.
Daraus ergibt sich die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes stereoselektives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), insbesondere von 3-[5-(4- {[(25)-2- ({[ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{4'-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)- carbamoyl]-2'-methylbiphenyl-4-yl}propanoyl]amino}phenyl)-4/ -l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3- tetrafluorprop ans äure gemäß Formel (Ib) in technischem Maßstab bereit zu stellen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich durch die Wahl geeigneter Reaktionsbedingungen und den Einsatz spezieller Schutzgruppen während der Synthese die Verbindungen der Formel (Ia) bzw. (Ib) in guten Ausbeuten und hoher stereochemischer Reinheit herstellen lassen. Diese Aufgabe wird gemäß der vorliegenden Erfindung, wie in Syntheseschema 2 und 3 gezeigt, gelöst. Syntheseschema 2 veranschaulicht die einzelnen Schritte anhand der Verbindung der Formel (Ib) und Syntheseschema 3 veranschaulicht die einzelnen Schritte anhand der Verbindung der Formel (Ia):
Figure imgf000007_0001
Zur Herstellung von 3-[5-(4-{[(25)-2-({[ira«5-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{4'- [(iraKS-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl]-2'-methylbiphenyl-4-yl}propanoyl]amino}phenyl)-4 l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetraf uo ropansäure (Ib) werden L-Brom-Phenylalaninderivate der Formel (X) mit Boronsäurederivaten der Formel (XI) zu entsprechenden Produkten (XII) umgesetzt. Anschließend erfolgt die Einführung von 3-[5-(4-Aminophenyl)-4 -l,2,4-triazol-3-yl]- 2,2,3 ,3 -tetrafluorpropansäurederivaten (XIII) und man gelangt zu Amidverbindungen der Formel (ΧΓν). Abspaltung der Aminschutzgruppe (R9) und der Silyl-Gruppe (R11) (Syntheseschritt 1) in Syntheseschema 2) liefert Verbindungen der Formel (XV). Wenn die Amins chutzgrupp e (R9) tert- Butoxycarbonyl ist, erfolgt die Abspaltung der Aminschutzgruppe (R9) und der Silyl-Gruppe (R11) in einem Syntheseschritt mit einer Säure. Wenn die Aminschutzgruppe (R9) 9- Fluorenylmethoxycarbonyl oder B enzyloxy c arbonyl ist, erfolgt die Abspaltung der Aminschutzgruppe (R9) und der Silyl-Gruppe R11 in zwei Schritten. Die Silyl-Gruppe R11 wird unter dem Fachmann bekannten Bedingungen abgespalten, um zu den Verbindungen der Formel (XV) zu gelangen. Unter dem Einsatz entsprechender trans-Λ- (Aminomethyl)cyclohexancarbonsäurederivate (XVI) werden die Verbindungen der Formel (XV) zu Verbindungen der Formel (XVII) weiter umgesetzt. Abspaltung der Aminschutzgruppe liefert dann Verbindungen der Formel (XVIII). Bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel (XVII), in denen R13 tert-Butoxycarbonyl ist, mit Trifluoressigsäure erhält man Ester der Formel (XIX) als besonders gut isolierbare Zwischenstufen (Syntheseschritt p) in Syntheseschema 2). Ausgehend von Verbindungen der Formel (XVIII) bzw. (XIX) erhält man nach Esterspaltung die Verbindung der Formel (Ib).
Syntheseschema 2.1
Figure imgf000008_0001
ln einem alternativen Verfahren wird zuerst der Ester in Verbindungen der Formel (XVII) gespalten und man erhält Verbindungen der Formel (XXXVI). Durch Abspaltung der Aminschutzgruppe in Verbindungen der Formel (XXXVI) erhält man die Verbindung der Formel (Ib). In Verbindungen der Formel (XXXVI) ist bevorzugt R13 tert-Butoxycarbonyl. Syntheseschema 3
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
Wobei in den Verbindungen des Syntheseschema 2, des Syntheseschema 2.1 und des Syntheseschema 3
R9 für 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder B enzyloxycarbonyl steht,
R10 für -B(OH)2, einen Boronsäure -Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF? ' steht,
R11 für tert-Butyl(dimethyl)silyl, Trimethylsilyl oder Triethylsilyl steht,
R12 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht, und
R13 für 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder B enzyloxycarbonyl steht.
Wobei bevorzugt in den Verbindungen des Syntheseschema 2, des Syntheseschema 2.1 und des Syntheseschema 3
R9 für tert-Butoxycarbonyl steht,
R10 für -B(OH)2 steht,
R11 für tert-Butyl(dimethyl)silyl steht,
R12 für Methyl steht, und
R13 für tert-Butoxycarbonyl steht.
Wobei in den Verbindungen des Syntheseschema 3
R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, R- für Fluor oder Methyl steht,
R3 für Cyclohexyl, über ein Kohlenstoffatom gebundenes Pyrrolidinyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und C i -C3 - Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl.
Der Substituent R; kann gegebenenfalls während der Synthese eine Schutzgruppe tragen, die zu gegebener Zeit während der Synthese unter dem Fachmann bekannten Bedingungen abgespalten wird. Diese Schutzgruppe ist beispielsweise tert-Butyl(dimethyl)silyl, Trimethylsilyl oder Triethylsilyl.
Die Herstellung der in Syntheseschema 2 beschriebenen Ausgangsverbindungen der Formel (XI) und (XIII) kann entsprechend folgender Syntheseschemata 4 und 5, ausgehend von käuflichen bzw. dem Fachmann bekannten Ausgangsverbindungen, erfolgen:
Syntheseschema 4
Figure imgf000011_0001
Syntheseschema 5
Figure imgf000011_0002
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Folgende zwei Darstellungsweisen (A) und (B) eines 1 ,4-disubstituierten Cyclohexylderivats sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in beiden Fällen deskriptiv für ein trans-\ ,A- disubsituiertes Cyclohexylderivat.
Figure imgf000012_0001
(A) (B)
Dies gilt insbesondere für das Strukturelement des Tranexamsäureamids, beispielsweise ~N-[(trans- 4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl } cyclohexyl)carbonyl und trans-Λ- ( Aminomethyl) - cyclohexyl] carbonyl} . Weiterhin gilt dies auch für das Strukturelement des trans-A- Hydroxycyclohexylamins, beispielsweise in {trans-A -Hydroxy cyclohexyl) c arbamoyl . In der vorliegenden Erfindung wird für das Tranexamsäureamid die Darstellung (A) bevorzugt verwendet.
Folgende drei Tautomer-Darstellungsweisen (C), (D) und (E) eines Triazolderivate s sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in allen Fällen deskriptiv für ein 1 ,4- disubsituiertes Triazolderivat.
Figure imgf000012_0002
(C) (D) (E)
Dies gilt insbesondere für folgende Strukturelemente : li/-l,2,4-triazol-3-yl, li/-l,2,4-triazol-5-yl, AH- 1 ,2,4-triazol-3 -yl und 4H-l ,2,4-triazol-5-yl. Y1 und Y2 sind dabei unterschiedliche Substituenten.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäß en Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgem äß en Verbindungen umfassen Säure - additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlor- wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C -Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-M ethylpiperidin und Cholin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäß en Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (Ib), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel
(XVIII),
Figure imgf000013_0001
in welcher
R12 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht, mit einer Base zu der Verbindung der Formel
Figure imgf000014_0001
umgesetzt werden.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (XVIII), in welcher R12 für Methyl steht.
Die Umsetzung erfolgt in inerten Lösungsmitteln in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind Dichlormethan, T etrahydrofuran, 2-Methyl-tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder Gemische der Lösungsmitteln, oder Gemische der Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist ein Gemisch aus T etrahydrofuran und Wasser.
Basen sind Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cäsiumcarbonat, Natriumc arbonat, Kaliumc arbonat, bevorzugt ist Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid.
Die Verbindungen der Formel (XVIII) können hergestellt werden, indem von Verbindungen der Formel
Figure imgf000015_0001
in welcher
R12 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht, und
R13 für 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl steht, die Schutzgruppe R13 abgespalten wird.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (XVII), in welcher R12 für Methyl steht und R13 für tert- Butoxycarbonyl steht.
Im Falle von 9 -Fluor enylmethoxyc arbonyl erfolgt die Umsetzung in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von Piperidin in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder 1 -Methyl - 2-pyrrolidon (NMP), bevorzugt ist Dimethylformamid.
Im Falle von tert-Butoxy c arbonyl erfolgt die Umsetzung in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart einer Säure in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugt ist Dioxan.
Säure ist Chlorwasserstoff in Dioxan.
Im Falle von Benzyloxycarbonyl erfolgt die Umsetzung in inerten Lösungsmitteln mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur bis 40°C bei Normaldruck bis 3 bar. Inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt ist Ethanol oder Dimethylformamid.
Die Verbindungen der Formel (XVII) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0001
in welcher
R12 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht, mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0002
in welcher R13 für 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl steht, in Gegenwart eines Amidkupplungsre agenze s umgesetzt werden.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (XV), in welcher R für Methyl steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (XVI), in welcher R13 für tert-Butoxycarbonyl steht.
Die Umsetzung erfolgt in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, in einem Temperaturbereich von 10°C bis 50°C bei Normaldruck, bevorzugt ist Raumtemperatur. Als Amidkupplungsreagenzien eignen sich hierbei ^-(S-Dimethylaminoisopropy^-A^'-ethylcarbo- diimid-Hydrochlorid (EDC), Carbonyldiimidazol, Ethyl- cy an(hydro y-imino) ac etat (Oxyma), (1- Cyano-2-ethoxy-2-oxoemylidenaminooxy)dimethylamino-mo holino-carbeniurn- hexafluorophosphat (COMU), 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (T3P), oder Mischungen aus diesen, bevorzugt ist ( 1 -Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy) dimethylamino-niorpholino-carbenium-hexafluorophosphat (COMU).
Basen sind Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogen- carbonat, Triethylamin, N-M e&ylmorpholin, N-Methylpiperidin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist 2 ,2 , 6 ,6 -T etramethylpiperidin oder Diisopropylethylamin.
Inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, 2-Methyl-tetrahydrofuran, 1 -Methyl-2-pyrrolidon, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt ist Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder 1 -Methyl-2-pyrrolidon.
Die Verbindungen der Formel (XVI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (XV) können hergestellt werden, indem von Verbindungen der Formel
Figure imgf000017_0001
in welcher für 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder B enzyloxyc arbonyl steht, für tert-Butyl(dimethyl)silyl, Trimethylsilyl oder Tri ethyl silyl steht, und
R12 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht, die Schutzgruppen R9 und R11 abgespalten werden.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (XIV), in welcher R9 für tert-Butoxycarbonyl steht, R11 für tert-Butyl(dimethyl)silyl steht und R12 für Methyl steht.
Im Falle von 9 -Fluor enylmethoxyc arbonyl erfolgt die Umsetzung in zwei Stufen:
Die Abspaltung der Silyl-Gruppe erfolgt in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von Tetrabutylammoniumfluorid in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 50°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethylformamid, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt ist Dimethylformamid.
Die Abspaltung der 9-Fluorenylmethoxycarbonyl-Gruppe erfolgt in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von Piperidin in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder 1 -Methyl - 2-pyrrolidon, bevorzugt ist Dimethylformamid.
Im Falle von tert-Butoxycarbonyl erfolgt die Umsetzung in einer Stufe in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart einer Säure in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugt ist Dioxan. Säure ist Chlorwasserstoff in Dioxan.
Im Falle von Benzyloxycarbonyl erfolgt die Umsetzung in zwei Stufen:
Die Abspaltung der Silyl-Gruppe erfolgt in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von Tetrabutylammoniumfluorid in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 50°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethylformamid, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt ist Dimethylformamid. Die Abspaltung der B enzyloxyc arbonyl -Gruppe erfolgt in inerten Lösungsmitteln mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur bis 40°C bei Normaldruck bis 3 bar.
Inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt ist Ethanol oder Dimethylformamid. Die Verbindungen der Formel (XIV) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000019_0001
in welcher
R9 für 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder B enzyloxyc arbonyl steht, und R11 für tert-Butyl(dimethyl)silyl, Trimethylsilyl oder Triethylsilyl steht, mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000019_0002
in welcher
R 1 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht, in Gegenwart eines Amidkupplungsre agenze s umgesetzt werden. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (XII), in welcher R9 für tert-Butoxy c arbonyl steht und R11 für tert-Butyl(dimethyl)silyl steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (XIII), in welcher R12 für Methyl steht.
Die Umsetzung erfolgt in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, in einem Temperaturbereich von 10°C bis 50°C bei Normaldruck, bevorzugt ist Raumtemperatur.
Als Amidkupplungsreagenzien eignen sich hierbei iV-(3-Dimethyiaminoisopropyl)-7V'-ethylcarbo- diimid-Hydrochlorid (EDC), Carbonyldiimidazol, Ethyl- cy an(hydroxy-imino) ac etat (Oxyma), (1- Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylamino-morpholino-carbenium- hexafluorophosphat (COMU), 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (T3P), oder Mischungen aus diesen, bevorzugt ist ( 1 -Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy) dimethylamino-morpholino-carbenium-hexafluorophosphat (COMU).
Basen sind Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogen- carbonat, Triethylamin, N-M ethylmo holin, 7V-Methylpiperidin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist 2 ,2 , 6 ,6 -T etramethylpiperidin oder Diisopropylethylamin. Inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, 2-Methyl-tetrahydrofuran, 1 -Methyl-2-pyrrolidon, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt ist Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder 1 -Methyl-2-pyrrolidon.
Die Verbindungen der Formel (XIII) können analog dem im Beispielteil beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (XII) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000020_0001
in welcher
R9 für 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder B enzyloxyc arbonyl steht, mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000021_0001
in welcher
R10 -B(OH)2, einen Boronsäure -Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder
steht, R11 für tert-Butyl(dimethyl)silyl, Trimethylsilyl oder Triethylsilyl, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (X), in welcher R9 für tert-Butoxycarbonyl steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (XI), in welcher R10 für -B(OH)2 steht und R1! für tert-
Butyl(dimethyl)silyl steht. Die Umsetzung erfolgt in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50°C bis 150°C bei Normaldruck bis 3 bar.
Katalysatoren sind Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium, Tetrakistriphenylphosphin- palladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, 1 ,3 -Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol- 2-yliden( 1 ,4-napthtochinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)-( 1 ,3 -dimesityl- 1 ,3 -dihydro-2H-imidazol- 2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin oder [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen] -palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt, bevorzugt sind Tetrakistriphenylphosphin-palladium(O) und [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)- ferrocen] -palladium(II)chlorid.
Zusatzreagenzien sind Natriumacetat, Kaliumacetat, Cäsiumcarbonat, Kaliumc arbonat, Natrium- c arbonat oder Kaliumphosphat, bevorzugt ist Natriumcarbonat. Inerte Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahydrofuran, 2-Methyl-tetrahydrofuran, 1,2- Dimethoxyethan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1 -Methyl-2-pyrrolidon oder Acetonitril, bevorzugt ist Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Die Verbindungen der Formeln (X) und (XI) können analog dem im Beispielteil beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (Ib), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel
Figure imgf000022_0001
in welcher
R12 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht, mit einer Base zu der Verbindung der Formel
Figure imgf000023_0001
umgesetzt werden.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (XIX), in welcher R12 für Methyl steht.
Die Umsetzung erfolgt in inerten Lösungsmitteln in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind Dichlormethan, T etrahydrofuran, 2-Methyl-tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder Gemische der Lösungsmitteln, oder Gemische der Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist ein Gemisch aus T etrahydrofuran und Wasser.
Basen sind Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cäsiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumc arbonat, bevorzugt ist Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid.
Die Verbindungen der Formel (XIX) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
(XVIIa),
Figure imgf000024_0001
in welcher
R12 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht, und R13 für tert-Butoxyc arbonyl steht, mit Trifluoressigsäure umgesetzt werden.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (XVIIa), in welcher R12 für Methyl steht.
Die Umsetzung erfolgt in inerten Lösungsmitteln in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugt ist Dioxan.
Die Verbindungen der Formel (XVIIa) sind eine Teilmenge der Verbindungen der Formel (XVII).
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (Ib), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass in Verbindungen der Formel
(XXXVI),
Figure imgf000025_0001
in welcher
R13 für 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl steht, die Schutzgruppe R13 abgespalten wird. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (XXXVI), in welcher R13 für tert-Butoxycarbonyl steht.
Im Falle von tert-Butoxy c arbonyl erfolgt die Umsetzung in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart einer Säure in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugt ist Dioxan.
Säure ist Chlorwasserstoff in Dioxan. Die Verbindungen der Formel (XXXVI) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
(XVII),
Figure imgf000025_0002
in welcher
R12 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht, und
R13 für 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl steht, mit einer Base umgesetzt werden.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (XVII), in welcher R12 für Methyl steht und R13 für tert- Butoxycarbonyl steht.
Die Umsetzung erfolgt in inerten Lösungsmitteln in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind Dichlormethan, T etrahydrofuran, 2-Methyl-tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder Gemische der Lösungsmitteln, oder Gemische der Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist ein Gemisch aus T etrahydrofuran und Wasser.
Basen sind Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cäsiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumc arbonat, bevorzugt ist Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (Ia), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel
(XXXIV),
Figure imgf000026_0001
in welcher R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, R2 für Fluor oder Methyl steht,
R ' für Cyclohexyl, über ein Kohlenstoffatom gebundenes Pyrrolidinyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl, und R12 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht, mit einer Base zu der Verbindung der Formel
Figure imgf000027_0001
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt in inerten Lösungsmitteln in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind Dichlormethan, T etrahydrofuran, 2-Methyl-tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder Gemische der Lösungsmitteln, oder Gemische der Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist ein Gemisch aus T etrahydrofuran und Wasser. Basen sind Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cäsiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumc arbonat, bevorzugt ist Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid.
Die Verbindungen der Formel ( XXXIV) können hergestellt werden, indem von Verbindungen der Formel
(XXXIII),
Figure imgf000028_0001
in welcher
R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, R; für Fluor oder Methyl steht,
R3 für Cyclohexyl, über ein Kohlenstoffatom gebundenes Pyrrolidinyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und C i -C3- Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl,
R12 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht, und
R13 für 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl steht, die Schutzgruppe R13 abgespalten wird. Im Falle von 9 -Fluorenylmethoxyc arbonyl erfolgt die Umsetzung in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von Piperidin in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder 1 -Methyl - 2-pyrrolidon, bevorzugt ist Dimethylformamid.
Im Falle von tert-Butoxy c arbonyl erfolgt die Umsetzung in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart einer Säure in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugt ist Dioxan.
Säuren sind Trifluore s sigs äure oder Chlorwasserstoff in Dioxan, bevorzugt ist Trifluoressigsäure. Im Falle von Benzyloxycarbonyl erfolgt die Umsetzung in inerten Lösungsmitteln mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur bis 40°C bei Normaldruck bis 3 bar.
Inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt ist Ethanol oder Dimethylformamid.
Die Verbindungen der Formel (XXXIII) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
(XXXII),
Figure imgf000029_0001
in welcher für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Fluor oder Methyl steht, R ' für Cyclohexyl, über ein Kohlenstoffatom gebundenes Pyrrolidinyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und C i -C3- Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl, und
R12 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht, mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000030_0001
in welcher
R13 für 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl steht, in Gegenwart eines Amidkupplungsre agenze s umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, in einem Temperaturbereich von 10°C bis 50°C bei Normaldruck, bevorzugt ist Raumtemperatur.
Als Amidkupplungsreagenzien eignen sich hierbei iV-(3-Dimethylaminoisopropyl)-A"-ethylcarbo- diimid-Hydrochlorid (EDC), Carbonyldiimidazol, Ethyl- cyan(hydroxy-imino) ac etat (Oxyma), (1- Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethyίamino-mo holino-carbenium- hexafluorophosphat (COMU), 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (T3P), oder Mischungen aus diesen, bevorzugt ist ( 1 -Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy) dimethylamino-morpholino-carbenium-hexafluorophosphat (COMU).
Basen sind Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogen- carbonat, Triethylamin, N-M emylmorpholin, iV-Methylpiperidin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist 2 ,2 , 6 ,6 -T etramethylpiperidin oder Diisopropylethylamin. Inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, 2-Methyl-tetrahydrofuran, 1 -Methyl-2-pyrrolidon, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt ist Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder 1 -Methyl-2-pyrrolidon.
Die Verbindungen der Formel (XVI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (XXXII) können hergestellt werden, indem von Verbindungen der Formel
Figure imgf000031_0001
in welcher
R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, R- für Fluor oder Methyl steht,
R3 für Cyclohexyl, über ein Kohlenstoffatom gebundenes Pyrrolidinyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und C i -C3- Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl,
R9 für 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder B enzyloxyc arbonyl steht, und R12 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht, die Schutzgruppe R9 abgespalten wird.
Im Falle von 9 -Fluorenylmethoxyc arbonyl erfolgt die Umsetzung in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von Piperidin in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder 1 -Methyl - 2-pyrrolidon, bevorzugt ist Dimethylformamid.
Im Falle von tert-Butoxy c arbonyl erfolgt die Umsetzung in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart einer Säure in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugt ist Dioxan.
Säuren sind Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in Dioxan, bevorzugt ist Chlorwasserstoff in Dioxan.
Im Falle von B enzyloxy c arbonyl erfolgt die Umsetzung in inerten Lösungsmitteln mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur bis 40°C bei Normaldruck bis 3 bar.
Inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt ist Ethanol oder Dimethylformamid.
Die Verbindungen der Formel (XXXI) können hergestellt werden, indem Verbindungen der
Formel
Figure imgf000032_0001
in welcher
R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, R für Fluor oder Methyl steht,
R ' für Cyclohexyl, über ein Kohlenstoffatom gebundenes Pyrrolidinyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und C i -C3- Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl, und
R9 für 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder B enzyloxyc arbonyl steht, mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000033_0001
in welcher
R12 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht, in Gegenwart eines Amidkupplungsre agenze s umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, in einem Temperaturbereich von 10°C bis 50°C bei Normaldruck, bevorzugt ist Raumtemperatur.
Als Amidkupplungsreagenzien eignen sich hierbei _V-(3-Dimethylaminoisopropyl)-iV-ethylcarbo- diimid-Hydrochlorid (EDC), Carbonyldiimidazol, Ethyl- cyan(hydroxy-imino) ac etat (Oxyma), (1- Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylamino-morpholino-carbenium- hexafluorophosphat (COMU), 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (T3P), oder Mischungen aus diesen, bevorzugt ist ( 1 -Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy) dimethylamino-morpholino-carbenium-hexafluorophosphat (COMU). Basen sind Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogen- carbonat, Triethylamin, Ar-Methylmorpholin, Ar-Methylpiperidin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist 2 ,2 , 6 ,6 -T etramethylpiperidin oder Diisopropylethylamin.
Inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, 2-Methyl-tetrahydrofuran, 1 -Methyl-2-pyrrolidon, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt ist Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder 1 -Methyl-2-pyrrolidon.
Die Verbindungen der Formel (XIII) können analog dem im Beispielteil beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (XXX) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000034_0001
in welcher
R9 für 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder B enzyloxyc arbonyl steht, mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000034_0002
in welcher
R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, R- für Fluor oder Methyl steht,
R3 für Cyclohexyl, über ein Kohlenstoffatom gebundenes Pyrrolidinyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl, und R10 für -B(OH)2, einen Boronsäure -Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF-, ' steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50°C bis 150°C bei Normaldruck bis 3 bar.
Katalysatoren sind Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium, Tetrakistriphenylphosphin- palladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, 1 ,3 -Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol- 2-yliden( 1 ,4-napthtochinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)-( 1 ,3 -dimesityl- 1 ,3 -dihydro-2H-imidazol- 2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/'Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin oder [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen] -palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt, bevorzugt sind Tetrakistriphenylphosphin-palladium(O) und [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)- ferrocen]-palladium(II)chlorid.
Zusatzreagenzien sind Natriumacetat, Kaliumacetat, Cäsiumcarbonat, Kaliumc arbonat, Natrium- c arbonat oder Kaliumphosphat, bevorzugt ist Natriumacetat, Kaliumacetat oder Natriumkarbonat.
Inerte Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahydrofuran, 2-Methyl-tetrahydrofuran, 1,2- Dimethoxyethan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1 -Methyl-2-pyrrolidon oder Acetonitril, bevorzugt ist Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Die Verbindungen der Formeln (X) und (XXIX) können analog dem im Beispielteil beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (Ia), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass von Verbindungen der Formel
Figure imgf000036_0001
in welcher
R s für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, R2 für Fluor oder Methyl steht,
R3 für Cyclohexyl, über ein Kohlenstoffatom gebundenes Pyrrolidinyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und C i -C3- Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl, und
R13 für 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl steht, die Schutzgruppe R13 abgespalten wird.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (XXXV), in welcher R13 für tert-Butoxycarbonyl steht.
Im Falle von tert-Butoxy c arbonyl erfolgt die Umsetzung in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart einer Säure in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugt ist Dioxan.
Säure ist Chlorwasserstoff in Dioxan. Die Verbindungen der Formel (XXXV ) können hergestellt werden, indem Verbindungen der
Formel
Figure imgf000037_0001
in welcher
R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, R- für Fluor oder Methyl steht,
R3 für Cyclohexyl, über ein Kohlenstoffatom gebundenes Pyrrolidinyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl,
R12 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht, und
R13 für 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl steht, mit einer Base umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt in inerten Lösungsmitteln in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel sind Dichlormethan, T etrahydrofuran, 2-Methyl-tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder Gemische der Lösungsmitteln, oder Gemische der Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist ein Gemisch aus T etrahydrofuran und Wasser.
Basen sind Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cäsiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumc arbonat, bevorzugt ist Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid.
Bevorzugt ist die Synthese der Verbindungen der Formel (Ia), in welcher in den Verbindungen der Formeln (X), (XIII), (XVI), (XXIX), (XXX), (XXXI), (XXXII), ( XXXIII ) und (XXXIV)
R1 für Chlor, Methoxy oder Trifluormethyl steht,
R: für Methyl steht, R: für Cyclohexyl steht, wobei Cyclohexyl in para-Position zur Verknüpfungsstelle mit dem Stickstoffatom mit einem Substituenten Hydroxy substituiert ist, für tert-Butoxyc arbonyl steht,
R10 für -B(OH)2 steht,
R 11 für tert-Butyl(dimethyl)silyl steht,
R12 für Methyl steht, und
R13 für tert-Butoxyc arbonyl steht.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin (25)-2-[(teri-Butoxycarbonyl)amino]-3-{4'-[(ira«Ä-4- {[ieri-butyl(dimethyl)silyl]oxy} cyclohexyl)-carbamoyl]-2'-methylbiphenyl-4-yl}propansäure mit der folgenden Formel
Figure imgf000039_0001
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin Methy]-3-[5-(4-{[(2tS)-2-[(?er?-butoxycarbonyl)aniino]-3- {4'-[(trans-4-{ [ieri-butyl(dimethyl)-silyl]oxy } cyclohexyl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4- yl}propanoyl]amino}phenyl)-4 /-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat mit der folgenden Formel
Figure imgf000039_0002
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin Methyl-3-[5-(4-{[(25)-2-amino-3-{4'-[(ira«s-4- hydroxycyclohexyl)carbamoyl]-2'-methylbiphenyl-4-yl}propanoyl]amino}phenyl)-4i -l,2,4- triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat-Hydrochlorid mit der folgenden Formel
Figure imgf000040_0001
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin Methy\-3-[5-(4- {[(2S)-2- {[(trans-4- {[(tert- butoxycarbonyl)amino]methyi} cyclohexyl)carbonyl]-amino}-3-{4'-[(iraKÄ-4- hydroxycyclohexyl)carbamoyi]-2'-methylbiphenyl-4-yl}propanoyl]-amino}phenyl)-4ii-l,2,4- triazol-3 -yl] -2,2,3 ,3 -tetrafluorpropanoat mit der folgenden Formel
Figure imgf000040_0002
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin 3-[5-(4-{[(25)-2-{[(ira«s-4-{[(ieri-Butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-amino}-3-{4'-[(/ra«s-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl] -2'- methylbiphenyl-4-yl}propanoyl]-amino}phenyl)-4i -l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluor- propansäure mit der folgenden Formel
Figure imgf000041_0001
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verbindungen der Formel
(XXXII),
Figure imgf000041_0002
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Fluor oder Methyl steht, für Cyclohexyl, über ein Kohlenstoffatom gebundenes Pyrrolidinyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl, und
R12 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht. Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verbindungen der Formel
Figure imgf000042_0001
in welcher
R ä für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht,
R: für Fluor oder Methyl steht, R3 für Cyclohexyl, über ein Kohlenstoffatom gebundenes Pyrrolidinyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und C i -C3- Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl,
R9 für 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder B enzyloxyc arbonyl steht, und
R12 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht. Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verbindungen der Formel
Figure imgf000043_0001
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Fluor oder Methyl steht, für Cyclohexyl, über ein Kohlenstoffatom gebundenes Pyrrolidinyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl, und
R9 für 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl steht.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verbindungen der Formel
Figure imgf000044_0001
in welcher
R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, R- für Fluor oder Methyl steht,
R3 für Cyclohexyl, über ein Kohlenstoffatom gebundenes Pyrrolidinyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verbindungen der Formel (Ia), in welcher R1 für Chlor, Methoxy oder Trifluormethyl steht, R2 für Methyl steht, R3 für Cyclohexyl steht, wobei Cyclohexyl in para-Position zur Verknüpfungsstelle mit dem Stickstoffatom mit einem Substituenten Hydroxy substituiert ist, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Die Erfindung wird nachstehend durch bevorzugte Ausführungsbeispiele näher erläutert. Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.
Abkürzungen bs / br. s. breites Singulett (bei NMR)
bd breites Duplett (bei NMR)
cat. katalytisch
CI chemische Ionisation (bei MS)
dd Dublett vom Dublett (bei NMR)
DMF Dimethylformamid
DM SO Dimethylsulfoxid
dt Dublett vom Triplett (bei NMR)
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
Ei Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
m Multiplett (bei NMR)
M molar
min Minute (n)
MS Massenspektrometrie
N normal
NMR Kernresonanzspektrometrie
q Quartett (bei NMR)
quant. quantitativ
quint Quintett (bei NMR)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC) Singulett (bei NMR)
Trifluoressigsäure
Tetrahydrofuran
Ultravio! ett-Sp ektrometrie
U PLC - und LC/MS-Methodcii:
Methode 1 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 2 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: i 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A — > 6.0 min 5% A— > 7.5 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Atisführangsbeispiele Beispiel 1 (25)-2-[(teri-Butoxycarbonyl)amino]-3-{4'-[(ira«Ä-4-{[teri-butyl(dimethyl)silyl]oxy}cyclohexyl)- carbamoyl]-2'-methylbiphenyl-4-yl}propansäure
Figure imgf000046_0001
4 -Brom-A^ ter ί-butoxy carbonyl) -L -phenylal anin (90.0 g, 261.5 mmol) sowie AL(/ra«5-4-{[/er/- Butyl(dimethyl)silyl]oxy} cyclohexyl)-3-methyl-4-(4,4,5,5 etramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)benzamid (130.0 g, 274.5 mmol) wurden in 1440 ml Dioxan vorgelegt und die Mischung durch Einleiten von Argon inertisiert. Anschließend wurden 392 ml wässrige Natriumcarbonatlösung (2M) zugefügt und die Mischung durch Einleiten von Argon inertisiert. Die Mischung wurde auf 85°C erwärmt, dann l, -Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid-Dichlormethan- komplex (4.27 g, 5.23 mmol) zugefügt und die Mischung bei 85°C für insgesamt 5 h nachgerührt. Die auf Raumtemperatur gebrachte Reaktionsmischung wurde auf ein Gemisch aus 2000 ml Essigsäureethylester und 9500 ml 10%iger wässriger Natriumchloridlösung gegossen und durch portionsweise Zugabe von Zitronensäure auf pH 3 gebracht. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit 2000 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, durch Kieselgel filtriert und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde anschließend mittels Kieselgelchromatographie getrennt (Dichlormethan/'Aceton-Gradient). Man erhielt insgesamt 90.0 g der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wurden.
I C -MS (Methode 1): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 612 [M+H]+.
Alternatives Verfahren: Durchführung unter Stickstoff ! 92.861 g (196.1 mmol) ~N-(trans-4-{[tert- Butyl(dimethyl)silyl]oxy} cyclohexyl)-3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)- benzamid und 75 g (217.89 mmol) 4-Brom-/V-(ier/-butoxycarbonyl)-L-phenylalanin wurden in 1200 ml Dioxan vorgelegt und bei Raumtemperatur wurden 327 ml einer 2M wässrigen Natriumcarbonat-Lösung zugegeben. Anschließend wurde auf 85°C erhitzt und dann 1.779 g (2.179 mmol) 1 , Γ -Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid-Dichlormethankomplex zugegeben. Es wurde über Nacht bei 85°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 1000 ml Methyl-tert.-butylether zugegeben. Durch langsames Zutropfen einer 30%igen wässrigen Zitronensäure -Lösung wurde auf pH 3.29 eingestellt. Anschließend wurde 10 min. nachgerührt und dann die Phasen getrennt, dann mit 75 g Aktivkohle versetzt und weitere 10 min. nachgerührt. Die Aktivkohle wurde abfiltriert (über Kieselgur) und mit 150 ml Methyl-tert.-butylether nachgewaschen. Die organische Phase wurde zur Trockene eingeengt. Man erhielt 124.52 g (93.55% d.Th) der Titelverbindung. Das Rohprodukt wurde direkt in die Folgestufe eingesetzt. Beispiel 2
Methyl-3 -[5-(4- { [(25)-2-[(/er/-butoxycarbonyl)amino] -3 -{4'-[(trans-4- { [/ert-butyl(dimethyl)- silyl]oxy} cyclohexyl)carbamoyl]-2'-methylbiphen^
triazol-3 -yl] -2,2,3 ,3 -tetrafluorpropanoat
Figure imgf000048_0001
(25)-2-[(ier^Butoxycarbonyl)amino]-3-{4'-[(irawÄ-4-{[ieri-butyl(dimethyl)silyl]oxy}cyclohexyl)- carbamoyl]-2'-methylbiphenyl-4-yl}propansäure (97%ig, 111.3 g, 176.8 mmol), (l-Cyano-2- ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylamm^
(79.5 g, 185.6 mmol) und 2,2,6, 6-Tetramethylpiperidin (26.2 g, 185.6 mmol) wurden in 1900 ml 1- Methyl-2-pyrrolidon vorgelegt und die Mischung durch Einleiten von Argon inertisiert. Anschließend wurde Methyl-3 -[5-(4-aminophenyl)- 1 //- 1 ,2,4-triazol-3 -yl] -2,2,3 ,3 -tetrafluorpropanoat (45.0 g, 141.4 mmol) zugefügt und die Re aktionsmis chung über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach wurde die Mischung auf 1650 ml Wasser gegeben und mit Ammoniumchlorid auf H 5.0 eingestellt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, in Essigsäureethylester aufgenommen und mit wässriger Natriumchloridlösung mehrfach gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, im Vakuum eingeengt und mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Dichlormethan/Acton 10: 1).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-i ): δ = 0.06 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.22 - 1.45 (m, 13H), 1.75 - 1.92 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.85 - 2.99 (m, 1H), 3.00 - 3.12 (m, 1H), 3.55 - 3.65 (m, 1H), 3.67 - 3.82 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.36 - 4.47 (m, 1H), 7.18 - 7.33 (m, 4H), 7.41 (d, 2H), 7.65 - 7.84 (m, 4H), 7.96 (d, 2H), 8.07 - 8.19 (m, 1H), 10.29 - 10.39 (m, 1H), 15.16 (br. s., 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 910 [M+H ] ' . Spezifische optische Drehung: [a] = 53.4° (0.945 g/100 ml Methanol, 20°C, 589 nm). Beispiel 3
Methyl-3 -[5-(4- { [(25)-2-arnino-3 - {4'-[(iraȀ-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-
4-yl}propanoyl]amino}phenyi)-4//-l,2,4-t iazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluo ropanoat-Hydrochlorid
Figure imgf000049_0001
Methyl-3 -[5-(4- { [(2S)-2-[(ieri-butoxycarbonyl)amino] -3 -{4'-[(tran$-4- { [ieri-butyl(dimethyl)- silyl]oxy} cyclohexyl)carbamoyl]-2'-methylbiphenyl-4-yl}propanoyl]amino}phenyl)-4jf -l,2,4- triazol-3 -yl] -2,2,3 ,3 -tetrafluorpropanoat (172.0 g, 188.8 mmol) wurden in 2000 ml Dioxan gelöst, anschließend mit 800 ml Chlorwasserstoff in Dioxan (4M) versetzt und die Mischung für 4.5 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und der Filterrückstand zweimal mit je 500 ml Diethylether gewaschen. Der noch feuchte Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 141.9 g (93% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMS< >-</,.): δ = 1.16 - 1.47 (m, 4H), 1.75 - 1.92 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 3.16 - 3.46 (m, 4H), 3.67 - 3.79 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.36 - 4.50 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.65 - 7.87 (m, 4H), 8.04 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.55 (br. s., 3H), 1 1.38 (m, 1H), 15.47 (br. s., 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.66 min; MS (ESIneg): m/z = 695 [M -H-HC1] . Spezifische optische Drehung: [a] = 11 1.9° (0.360 g/100 ml Methanol, 20°C, 589 nm). Beispiel 4
Methyl-3 -[5-(4- { [(2S)-2- { [(trans-4- { [ (fert-butoxy c arbonyl) amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino} -3-{4'-[(ira;is-4-hydroxycyclohexyl)carbam
amino } phenyl) -AH- 1 ,2,4-triazol-3 -yl] -2,2,3 ,3 -tetrafluo ropanoat
Figure imgf000050_0001
/ra«s-4-{[(feri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexancarbonsäure (2.41 g, 9.36 mmol), (1- Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylamino-morpholino-carbenium-hexafluoro- phosphat (4.21 g, 9.83 mmol) und 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (5.29 g, 37.44 mmol) wurden in 79 ml 1 -Methyl-2-pyrrolidon vorgelegt und die Mischung durch Einleiten von Argon inertisiert. Anschließend wurde Methyl-3-[5-(4-{[(25)-2-amino-3- {4'-[(ira«s-4-hydroxy-cyclohexyi)- carbamoyl]-2'-methylbiphenyl-4-yl}propanoyl]amino}phenyl)-4j /-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3- tetrafluo ropanoat-Hydrochlorid (94%ig, 7.70 g, 9.36 mmol) zugefügt und die Reaktionsmischung 2 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wurden erneut 0.1 eq (1- Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylamino-mo holino-carbenium-hexafluoro- phosphat und 0.1 eq ira«s-4-{[(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexancarbonsäure zugefügt und die Re aktionsmis chung über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und die organische Phase je einmal mit 10%iger wässriger Zitronensäure und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde eingeengt, der Rückstand mit Diethylether verrührt, abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 8.30 g (86% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-öfe): δ = 0.72 - 0.91 (m, 2H), 1.04 - 1.45 (m, 16H), 1.48 - 1.74 (m, 4H), 1.75 - 1.95 (m, 4H), 2.03 - 2.28 (m, 4H), 2.66 - 2.81 (m, H l, 2.87 - 3.00 (m, 1H), 3.04 - 3.16 (m, 1H), 3.36 - 3.46 (m, 2H), 3.64 - 3.80 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 4.47 - 4.61 (m, 1H), 4.68 - 4.81 (m, 1H), 6.70 - 6.81 (m, 1H), 7.15 - 7.31 (m, 3H), 7.33 - 7.46 (m, 2H), 7.61 - 7.85 (m, 4H), 7.90 - 8.02 (m, 2H), 8.07 - 8.24 (m, 2H), 10.40 (br. s., 1H), 15.16 (br. s., 1H).
IX - MS (Methode 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIneg): m/z = 935 [M-H]\
Spezifische optische Drehung: [a] = 31.2° (0.253 g/100 ml Methanol, 20°C, 589 nm). Beispiel 5
Methyl-3-[5-(4-{[(25)-2-({[ira«s-4-(aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl} amino)-3-(2'-methyl-4'- {[/ra«Ä-4-(2,2,2-trifluoracetoxy)cyclohexyl]carbamoyl}biphenyl-4-yi)propanoyl]amino}phenyl)- 4H- 1 ,2,4-triazol-3 -yl] -2,2,3 ,3 -tetrafluo ropanoat-Trifluoracetat
Figure imgf000051_0001
Methyl-3 -[5-(4- { [(2S)-2- { [(trans-4- { [ (tert-butoxy c arbonyl) amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino}-3-{4'-[(iraKS-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl]-2'-methylbiphenyl-4-yl}propanoyl]amino}- phenyl)-4_i - 1 ,2,4-triazol-3 -yl] -2,2,3 ,3 -tetrafluo ropanoat (3.00 g, 2.86 mmol) wurde portionsweise in 30.0 ml Trifluore s sigs äure gelöst und die Lösung über Nacht bei Raumtemp eratur nachgerührt. Anschließend wurde die Mischung am Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 50.0 ml Diethylether im Ultraschallbad verrührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, dreimal mit je 25 ml Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.67 g (88% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-üfc): δ = 0.84 - 1.00 (m, 2H), 1.12 - 1.35 (m, 2H), 1.37 - 1.82 (m, 9H), 1.88 - 2.00 (m, 2H), 2.02 - 2.28 (m, 6H), 2.60 - 2.70 (m, 2H), 2.87 - 3.01 (m, 1H), 3.08 - 3.18 (m, 1H), 3.79 - 3.91 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.70 - 4.80 (m, 1H), 4.89 - 4.99 (m, 1H), 7.19 - 7.28 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.57 - 7.83 (m, 7H), 7.96 (d, 2H), 8.17 - 8.27 (m, 2H), 10.43 (s, 1H), 15.19 (s,
1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 0.95 min; MS (ESIneg): m/z = 930.6 [M-H-C2F3O2H]-.
Beispiel 6 3-[5-(4-{[(2iS)-2-({ [irö«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{4'-[(iraKS-4- hydroxycyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl } propanoyl] amino } phenyl)-4i/- 1,2,4- triazol-3 -yl] -2,2,3 ,3 -tetrafluorpropansäure
Figure imgf000052_0001
Methyl-3-[5-(4-{[(25)-2-({[ira«Ä-4-(aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl} amino)-3-(2'-methyl-4'- {[irflK,s-4-(2,2,2-trifluoracetoxy)cyclohexyl]carbamoyl}biphenyl-4-yl)propanoyl]amino}phenyl)- 4i7-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat-Trifluoracetat (80.0 g, 76.5 mmol) wurde in 2000 ml Tetrahydrofuran gelöst. Anschließend wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid (18.3 g, 764.9 mmol) in 250 ml Wasser zugegeben und die Mischung 5 min nachgerührt. Anschließend wurde die Mischung mit Salzsäure (4M) auf pH 3.5 gebracht, wobei die Temperatur durch Kühlung bei 15-20°C gehalten wurde. Anschließend wurde das T etrahydrofuran am Vakuum entfernt, der Rückstand mit 2000 ml Wasser versetzt und 2 h nachgerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit 250 ml Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 54.5 g (86% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ = 0.83 - 1.00 (m, 2H), 1.10 - 1.52 (m, 7H), 1.53 - 1.63 (m, 1H), 1.66 - 1.92 (m, 7H), 2.08 - 2.28 (m, 4H), 2.60 - 2.67 (m, 2H), 2.90 - 3.00 (m, 1H), 3.08 - 3.18 (m, 1H), 3.65 - 3.79 (m, 1H), 4.51 - 4.60 (m, 1H), 4.67 - 4.78 (m, 1H), 7.14 - 7.29 (m, 3H), 7.34 - 7.42 (m, 2H), 7.61 - 7.79 (m, 4H), 7.94 (d, 2H), 8.09 - 8.19 (m, 1H), 8.21 - 8.31 (m, 1H), 10.37 (br. s.,
1H).
IX - MS (Methode 1): Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 822.5 [M+H]+. Spezifische optische Drehung: [a] = 63.3° (0.390 g/100 ml Dimethylsulfoxid, 20°C, 589 nm). Beispiel 7
4-Brom-iV-(ir««s-4-hydroxycyclohexyl)-3-methylbenzamid
Figure imgf000053_0001
In 1.40 1 Dimethylformamid wurden 4-Brom-3 -methylbenzoesäure (121.0 g, 562.7 mmol) sowie ira«s-4-Aminocyclohexanol (71.3 g, 618.9 mmol) vorgelegt und mit A^V-Diisopropylethylamin (294.0 ml, 1688.0 mmol) versetzt. Anschließend wurde /V-[(Dimethylamino)(3 f- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-ALmethyl-methanaminium-hexafluorophosphat (320.9 g, 844.0 mmol) portionsweise zugefügt wobei die Reaktionstemperatur mittels Eiskühlung unter 30°C gehalten wurden. Die Re aktionsmis chung wurde anschließend in Wasser eingerührt, der Feststoff abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Der noch feuchte Filterrückstand wurde in Acetonitril verrührt, abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Man erhielt nach Lufttrocknung 157.2 g der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+.
Alternatives Verfahren: 150 g (697.5 mmol) 4-Brom-3 -methylbenzoesäure wurden in 900 ml Toluol suspendiert und 3.563 g (48.739 mmol) Dimethylformamid zugegeben. Es wurde auf 70°C erhitzt und innerhalb einer Stunde 165.97 g (1.395 mol) Thionylchlorid zugetropft (starke Gasentwicklung !). Nach beendeter Zugabe wurde auf Rückfluss erhitzt, dabei erhielt man eine klare Lösung. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt (40°C, 20 mbar), man gab erneut 900 ml Toluol zu und engte unter gleichen Bedingungen bis zum Öl ein, Ausbeute: quantitativ Säurechlorid. Es wurde mit dem Rohprodukt weitergearbeitet. Hierzu wurden 88.372 g (767.27 mmol) trans-Λ - Amino cy clohexanol in 1500 ml Dichlormethan und 21 1.75 g Triethylamin bei 10°C vorgelegt, das Säure chlorid, gelöst in 750 ml Dichlormethan, über 40 min. zugetropft (Innentemperatur: 10-15°C). Man ließ auf 20°C erwärmen und rührte 2 h nach. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und zweimal mit je 400 ml Dichlormethan nachgewaschen.Es wurde über Nacht bei 40°C im Vakuum getrocknet (< 100 mbar). Ausbeute: 312 g (quantitativ) der Titelverbindung.
Beispiel 8 4-Brom-iV-(iraHS-4-{[teri-butyl(dimethyl)silyl]oxy}cyclohexyl)-3-methylbenzamid
Figure imgf000054_0001
In 3.14 1 Dimethylformamid wurde 4-Brom-AT-(/ra«Ä-4-hydroxycyclohexyl)-3-methylbenzamid (157.0 g, 502.9 mmol) vorgelegt, mit Imidazol (65.0 g, 955.4 mmol) versetzt und anschließend ter t- utyl (chlor) dimethylsil an (106.1 g, 704.0 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei Raumtemperatur nachgerührt, anschließend in Wasser eingerührt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung sowie mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Petrolether verrührt, der Feststoff abgesaugt und mit Petrolether gewaschen. Man erhielt nach Lufttrocknung 180.2 g der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+Hf.
Alternatives Verfahren: 150 g (480.44 mmol) 4-Brom-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-3- methylbenzamid und 62.145 g (912.835 mmol) Imidazol wurden in 450 ml Dimethylformamid und 300 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und auf 55°C Innentemperatur erhitzt (Suspension). Zu dieser Suspension tropfte man eine Lösung, bestehend aus 101.38 g (672.615 mmol) tert- Butyl(chlor)dimethylsilan in 300 ml T etrahydrofuran zu. Anschließend wurde eine Stunde bei 55°C nachgerührt. Es wurde auf 30°C abgekühlt und 30.8 g Methanol zugegeben. Man rührte 2 h bei Raumtemperatur und setzte 450 ml Wasser, sowie 150 ml gesättigte wässrige Natriumchlorid- Lösung dazu. Es wurde gut durchgerührt und anschließend die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit 300 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung ausgeschüttelt und erneut die Phasen getrennt. Es wurde bei 700 mbar und 60°C das Lösungsmittel bis zu einem Endvolumen von 400 ml abdestilliert und anschließend in der Siedehitze 500 ml n-Heptan zugetropft. Es wurde anschließend erneut bis zu einem Endvolumen von 500 ml abdestilliert (Innentemperatur: 92°C). Es wurden 250 ml n-Heptan zugegeben und kurz zum Rückfluss erhitzt, anschließend auf 20°C abgekühlt. Das Produkt wurde ab filtriert und zweimal mit je 75 ml n- Heptan nachgewaschen. Nach Trocknung über Nacht im Vakuum (40°C, < 100 mbar) erhielt man 170.6 g (83.3% d. Th.) der Titelverbindung.
Beispiel 9 iV-(iraK5-4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}cyclohexyl)-3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2- dioxaborolan-2-yl)benzamid
Figure imgf000055_0001
In 2.02 1 Dioxan wurde 4-Brom- V-(/ra«Ä-4-{[feri-butyl(dimethyl)silyl]oxy}cyclohexyl)-3- methylbenzamid (202.0 g, 473.7 mmol) unter Argon vorgelegt und mit Kaliumacetat (139.5 g, 1420.9 mmol) sowie Bis(pinacolato)diboron (144.3 g, 568.4 mmol) versetzt. Anschließend wurde l, -Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid-Dichlormethankomplex (1 1.6 g, 14.2 mmol) zugefügt und die Mischung bei 90°C bis zum vollständigen Umsatz gerührt ( l .C -MS Reaktionskontrolle). Anschließend wurde die Re aktionsmi schung bei Raumtemperatur mit Essigsäureethylester verdünnt, durch Kieselgur filtriert und der Filterrückstand mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Das gesammelte Filtrat wurde mit Wasser sowie gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 1.8 1 Dichlormethan gelöst und mit 300 g Kieselgel (0.04-0.06 μπι) versetzt. Die Mischung wurde abgesaugt und der Rückstand mehrmals mit Dichlormethan gewaschen. Das gesammelte Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand aus 1.0 1 Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt so 162.3 g der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde.
IX -MS (Methode 1): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+Hf.
Alternatives Verfahren: Durchführung unter Stickstoff ! 241.90 g (567 mmol) 4-Brom-/V-(iraw«-4- {[ieri-butyl(dimethyl)-silyl]oxy} cyclohexyl)-3-methyl-benzamid, 167 g (1.702 mol) Kaliumacetat, 172.864 g (681 mmol) Bis(pinacolato)diboron und 9.264 g (1 1 mmol) Ι,Γ- Bis(diphenylphosphino)-ferrocenpalladium(II)chlorid-Dichlormethankomplex wurden in 725.7 ml Dioxan suspendiert und 2 h bei 90°C gerührt. Nach Abkühlen auf 20°C wurden 725.7 ml Essigsäureethylester und 48.38 g Aktivkohle zugegeben und über Nacht gerührt. Die Aktivkohle und ausgefallenen Salze wurden abfiltriert (über eine Schicht Kieselgur) und der Rückstand fünfmal mit je 200 ml Essigsäureethylester nachgewaschen. Die organische Lösung wurde mit 484 ml Wasser, 242 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde erneut zweimal mit je 363 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde weitgehend eingeengt und der Rückstand zweimal in 968 ml Acetonitril aufgenommen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 968 ml Acetonitril aufgenommen, zum Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Rühren über Nacht, wurde das Produkt abfiltriert und zweimal mit je 300 ml kaltem Acetonitril gewaschen. Es wurden 222.3 g (82.8% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 10 4-Nitrobenzolcarboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000056_0001
100 g (675.119 mmol) 4-Nitrobenzonitril wurden in 1000 ml Methanol vorgelegt und 6.1 ml einer Natriummethanolat-Lösung (30%ig in Methanol) zugegeben. Es wurde über Nacht bei 20°C gerührt. Anschließend wurden 39.724 g (742.63 mmol) Ammoniumchlorid zugegeben und 2 h auf 65°C erwärmt. Es wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand in 1000 ml Aceton aufgenommen und 30 min. auf 45°C erhitzt. Dann wurde auf 20°C abgekühlt und 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und zweimal mit je 100 ml Aceton gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum (40°C, 30 mbar) erhielt man 120.6 g (88.6% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO- ) δ ppm 8.45 (d, 2 H), 8.05 (d, 2 H), 9.25 (br. s, 4 H). MS (ESIpos): m/z = 165 [M+] (freie Base)
Beispiel 1 1
4-Nitrobenzolcarboximidohydrazid
Figure imgf000057_0001
198 g (0.982 mol) 4-Nitrobenzolcarboximidamid-Hydrochlorid wurden in 792 ml Methanol bei 0°C suspendiert und 165.01 g (1.277 mol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin zugegeben. Anschließend wurden 178.8 g (1.964 mol) Hydrazinhydrat (55%ige wässrige Lösung) bei 0°C zu getropft und eine Stunde bei dieser Temperatur nachgerührt. Dann wurde eine Stunde bei 20°C nachgerührt, erneut auf 0°C abgekühlt und das Produkt abfiltriert. Es wurde zweimal mit je 75 ml Methanol nachgewaschen. Nach Trocknung im Vakuum (30°C, < 100 mbar) erhielt man 128.9 g (72.85% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- ) δ ppm 8.20 (d, 2 H), 7.9 (d, 2 H), 5.80 (br. s, 2 H), 5.40 (br. s, 2 H). .
MS (ESIpos): m/z = 180 [M+]
Beispiel 12
2,2,3, 3-Tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-liL/-l,2,4-triazol-3-yl]propansäure
Figure imgf000057_0002
Eine Lösung aus 1700 mg (9.4 mmol) 4-Nitrobenzolcarboximidohydrazid in 30 ml Dichlormethan wurde mit 4870 mg (28 mmol) 3,3,4,4-Tetrafluordihydrofuran-2,5-dion 2 min bei Raumtemperatur gerührt. Nun wurden 30 ml Acetonitril zugegeben und 16 h bei Raumtemp eratur gerührt. Es wurde trockenes Molsieb (4Ä) zugesetzt und weitere 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Molsieb wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/W asser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 2434 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ ppm 8.28 (d, 2 H), 8.44 (d, 2 H), 15.64 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 1): R, = 0.62 min; MS (ESIneg): m/z = 333 [M-H]\
Alternatives Verfahren: 100 g (555.04 mmol) 4-Nitrobenzolcarboximidohydrazid wurden in 2000 ml Dichlormethan und 550 ml Acetonitril vorgelegt. Anschließend wurden 190.97 g ( 1.1 1 mol) 3,3,4,4-Tetrafluordihydrofuran-2,5-dion bei 20°C zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde 14 h zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bis auf ein Restvolumen von 350 ml abdestilliert (300 mbar) und dann 1500 ml Wasser zugegeben. Der pH wird durch Zugabe von 2N wässriger Natronlauge (ca. 720 ml) auf pH 12 eingestellt. Es wurden 1000 ml Essigsäureethylester zugegeben und kräftig gerührt und anschließend die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit 1000 ml Essigsäureethylester nachextrahiert. Anschließend wurde die wässrige Phase durch Zugabe von 6N wässriger Salzsäure auf pH 1 gestellt, dabei fiel das Produkt aus. Es wurde über Nacht nachgerührt, dann das Produkt ab filtriert und mit 100 ml Wasser gewaschen. Es wurden 145.57 g (78.48% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 13
Methyl-2,2,3 ,3 -tetrafluor-3 - [ 5 - (4 -nitrophenyl) -IH- 1 ,2,4-triazol-3 -yljpropanoat
Figure imgf000058_0001
2,2,3,3-Tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-l_f/-l,2,4-triazol-3-yl]propansäure (30.3 g, 90.8 mmol) wurde in Methanol (500 ml) gelöst und mit konzentrierter Schwefelsäure (3 ml) versetzt. Es wurde 22 h bei 65°C gerührt. Dann wurde konzentrierte Schwefelsäure (5 ml) zugegeben und nochmals 22 h bei 65°C gerührt. Es wurde bei Raumtemperatur Natriumhydrogencarbonat bis pH = 7 zugegeben, filtriert und im Vakuum das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in Pertroletlier und Diethylether verrührt und dann filtriert. Man erhielt 24.2 g (77%) d. Th.) der Titelverbindung.
IX - S (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 349.1 [M+Hf.
Alternatives Verfahren: 145.57 g (435.593 mmol) 2 ,2 ,3 , 3 -T etrafluor-3 - [ 5 - (4 -nitrophenyl) - 1 H- l,2,4-triazol-3-yl]propansäure wurden in 1 165 ml Methanol gelöst und 82.917 g (696.95 mmol) Thionylchlorid wurden bei 0°C zugetropft. Anschließend wurde bei 20°C über Nacht nachgerührt. Man engte im Vakuum zur Trockene ein. Es wurden 145.1 g (95.67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Beispiel 14
Methyl-3 -[5-(4-aminophenyl)- IH- 1 ,2,4-triazol-3 -yl] -2,2,3 ,3 -tetrafluorpropanoat
Figure imgf000059_0001
Eine Mischung aus Methyl-2,2,3,3-tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-l/ -i,2,4-triazol-3-yl]propanoat (4.83 g, 13.86 mmol) und Zinn(II)chlorid Dihydrat (125.1 1 g, 55.45 mmol) in Methanol (1 15 ml) wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Anschließend wurde die Mischung auf Eiswasser gegeben und mit festem Natriumhydrogencarbonat auf pH 8 eingestellt. Danach wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden je einmal mit Wasser sowie gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 3.32 g (74% d. TL) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 319.2 [M+H]+.
Alternatives Verfahren: 1 14.94 g (330.1 mmol) Methyl-2,2,3,3-tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-lH- l,2,4-triazol-3-yl]propanoat und 8.76 g Palladium/Kohle (20%oig, 50%o wasserfeucht) wurden in 1768 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und 6 h bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wurde über Kieselgur abfiltriert, mit 295 ml Tetrahydrofuran nachgewaschen und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Man erhielt 92.49 g (88.05% d. Th.) der Titelverbindung.
Folgende substituierte 4-Brom-7V-(ieri-butoxycarbonyi)-Z-phenylalaninderivate wurden in Analogie zum in Tetrahedron 2008, Volume 64, 681-687 beschriebenen Syntheseverfahren hergestellt (Beispiele 1 und 16):
Beispiel Struktur Analytik
15 LC-MS (Methode 1): R, = 0.97 min;
MS (ESIpos): m/z = 372 [M-H]\ Beispiel Struktur Analytik
16 LC-MS (Methode 1): R, = 1.07 min;
MS (ESIpos): m/z = 41 1 [M-H]\
Folgendes substituiertes 4-Iod-iV-(ieri-butoxycarbonyl)-Z -phenylalaninderivat wurde wie in J. Med. Chem 2006, Volume 49, 3774-3789 beschrieben hergestellt (Beispiel 17):
Beispiel Struktur Analytik
17 LC-MS (Methode 1): Rt = 1.04 min;
MS (ESIpos): m/z = 424 [M-H]\
In Analogie zur Synthese von Beispiel 1 wurden ausgehend von den entsprechenden Verbindungen aus den Beispielen 15 bis 17 folgende Verbindungen 18 bis 20 hergestellt:
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
In Analogie zur Synthese von Beispiel 2 wurden ausgehend von den entsprechenden Verbindungen aus den Beispielen 18 bis 20 folgende Verbindungen 21 bis 23 hergestellt:
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000062_0001
In Analogie zur Synthese von Beispiel 3 wurden ausgehend von den entsprechenden Verbind] aus den Beispielen 21 bis 23 folgende Verbindungen 24 bis 26 hergestellt:
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000063_0001
In Analogie zur Synthese von Beispiel 4 wurden ausgehend von den entsprechenden Verbindungen aus den Beispielen 24 bis 26 folgende Verbindungen 27 bis 29 hergestellt:
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000064_0001
In Analogie zur Synthese von Beispiel 5 wurden ausgehend von den entsprechenden Verbindungen aus den Beispielen 27 bis 29 folgende Verbindungen 30 bis 32 hergestellt:
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000065_0001
In Analogie zur Synthese von Beispiel 6 wurden ausgehend von entsprechend substituierten 4- Brom-iV-(teri-butoxycarbonyl)-Z -phenylalaninderivaten (Synthese in Analogie zu Tetrahedron 2008, Volume 64, 681-687) folgende Verbindungen hergestellt (Beispiel 33 bis 35):
Beispiel Struktur Analytik
LC-MS (Methode 1):
Rt = 0.64 min; MS (ESIneg): m/z = 850.6 [M-H]-.
33
Spezifische optische Drehung: [a] = 53.7° (0.413 g/100 ml Methanol, 20°C, 589 nm). Beispiel Struktur Analytik
LC-MS (Methode 1):
Rt = 0.66 min; MS (ESIneg): m/z = 854.6 [M-H]\
34
Spezifische optische Drehung: [a] = 43.0° (0.351 g/100 ml Methanol, 20°C, 589 nm).
LC-MS (Methode 1):
35
Rt = 0.68 min; MS (ESIneg): m/z = 888.7 [M-H]\
Beispiel 36
3 -[5-(4- { [(2S)-2- { [(trans-4- { [(fer/-Butoxycarbonyl)-amino]methyl} cyclohexyl)carbonyl] -amino}- 3-{4'-[(ira«s-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl]-2'-methylbiphenyl-4-yl}propanoyl]-amino}phenyl)- 4//- 1 ,2,4-triazol-3 -yl] -2,2,3 ,3 -tetrafluor-propansäure
Figure imgf000066_0001
Die Zielverbindung kann in Analogie zur Synthese von Beispiel 6 aus Methyl-3-[5-(4-{[(25)-2- {[(ira«Ä-4-{[(ier^butoxyearbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-amino}-3-{4'-[(ira«Ä-4- hydroxycyclohexyl)carbamoyl]-2'-methylbiphenyl-4-yl}propanoyl]-amino}phenyl)-4/ -l,2,4- triazol-3 -yl] -2,2,3 ,3 -tetrafluorpropanoat hergestellt werden. Beispiel 37
3-[5-(4-{[(2iS)-2-({[irfl«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{4'-[(ira«Ä-4- hydroxycyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl } propanoyl] amino } phenyl)-4//- i ,2 ,4- triazol-3 -yl] -2,2,3 ,3 -tetrafluorpropansäure
Figure imgf000067_0001
Die Zielverbindung kann in Analogie zur Synthesevorschrift von Beispiel 3 aus 3-[5-(4-{[(25)-2- {[(ira»s-4-{[(ier^Butoxycarbonyl)-arnino]rnethyl}cyclohexyl)carbonyl]-arnino}-3-{4'-[(ira«Ä-4- hydroxycyclohexyl)carbamoyl]-2'-methylbiphenyl-4-yl}propanoyl]-amino}phenyl)-4i -l,2,4- triazol-3 -yl] -2,2,3 ,3 -tetrafluor-propansäure hergestellt werden.
Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiel 6, 33, 34 und 35 zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen kann in folgendem Assaysystem gezeigt werden: a) Messung der F Ia-Hemmung (In vitro) Zur Bestimmung der Faktor XIa-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Faktor XI a- Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Faktor XIa benutzt wird. Dabei spaltet Faktor XIa von dem peptischen Faktor XIa-Substrat das C -terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Prüfsubstanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Greiner (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mmol/1 Tris-Puffer pH 7.4; 100 mmol/1 Natriumchlorid; 5 mmol/1 Calciumchlorid; 0.1% bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Faktor XIa der Firma Kordia (0.45 nM in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Faktor X Ia Substrates Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg- AMC (10 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit denen von Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle A aufgeführt: Tabelle A
·. Beispiel-Nr. ICso nM]
6 0.5
33 0.4
34 0.4
35 0.5 b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo)
Arterielles Thrombose-Modell (Eisen(II)chlorid-induzierte Thrombose) in Kombination mit Ohrhlutungs/cit im Kaninchen
Die antithrombotische Aktivität der FXIa-Inhibitoren wird in einem arteriellen Thrombose-Modell getestet. Dabei wird die Thrombusbildung durch chemische Beschädigung eines Bereichs der Arteria carotis im Kaninchen ausgelöst. Simultan wird die Ohrblutungszeit bestimmt.
Männliche Kaninchen (CrhKBL (NZW)BR, Charles River) unter normaler Diät mit einem Gewicht von 2.2 - 2.5 kg Körpergewicht werden durch intramuskuläre Applikation von Xylazin und Ketamin (Rompun, Bayer, 5 mg/kg und Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH, 40 mg/kg Körpergewicht) anästhesiert. Die Anästhesie wird weiterhin durch intravenöse Gabe derselben Präparate (bolus: Dauerinfusion) über die rechte Ohrvene unterstützt.
Nach Freipräparation der rechten Arteria carotis wird der Gefäßschaden dadurch erzeugt, dass ein Stück Filterpapier (10 mm x 10 mm) auf einem Streifen Parafilm® (25 mm x 12 mm) um die A. carotis gewickelt wird, ohne den Blutfluß dadurch zu beeinträchtigen. Das Filterpapier enthält 100 μΕ einer 13%igen Lösung von Eisen(II)chlorid (Sigma) in Wasser. Nach 5 min wird das Filterpapier entfernt und das Gefäß zweimal mit wässriger 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung gespült. 30 min nach der Verletzung wird die Arteria carotis im Bereich der Schädigung herauspräpariert und eventuell vorhandenes thrombotisches Material entnommen und gewogen.
Die Prüf Substanzen werden entweder intravenös über die Vena femoralis den anästhesierten oder oral mittels Schlundsonde den wachen Tieren jeweils 5 min beziehungsweise 2 h vor Schädigung verabreicht.
Die Ohrblutungszeit wird 2 min nach der Schädigung der Arteria carotis bestimmt. Hierzu wird das linke Ohr rasiert und ein definierter Schnitt von 3 mm Länge (Klinge Art.Nummer 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) parallel zur Ohrlängsachse gesetzt. Dabei wird darauf geachtet, kein sichtbares Gefäß zu verletzen. Eventuell austretendes Blut wird in 15 S ekunden-Intervallen mit genau gewogenen Filterpapierstücken aufgenommen, ohne die Wunde direkt zu berühren. Die Blutungszeit wird berechnet als die Zeitspanne vom Setzen des Schnitts bis zu dem Zeitpunkt, an dem am Filterpapier kein Blut mehr nachweisbar ist. Das ausgetretene Blutvolumen wird nach Wiegen der Filterpapierstücke berechnet.

Claims

Patcntansprüchc
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
(XXXIII),
Figure imgf000070_0001
in welcher Rs für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht,
R2 für Fluor oder Methyl steht,
R3 für Cyclohexyl, über ein Kohlenstoffatom gebundenes Pyrrolidinyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und C i -Cs-Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl, R12 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht, und
R13 für 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, tert-Butoxyc arbonyl oder B enzyloxyc arbonyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel ( XXXII ).
Figure imgf000071_0001
in welcher
R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, R2 für Fluor oder Methyl steht, R3 für Cyclohexyl, über ein Kohlenstoffatom gebundenes Pyrrolidinyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Ci-C3-Alkylamino,
wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl, und für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht, ;r Verbindung der Formel
Figure imgf000071_0002
in welcher für 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, tert-Butoxyc arbonyl oder B enzyloxyc arbonyl steht, nwart eines Amidkupplungsreagenzes umgesetzt wird. en nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung einer lung der Formel (XXXII) eine Verbindung der Formel
Figure imgf000072_0001
in welcher
[V für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht,
R2 für Fluor oder Methyl steht, R3 für Cyclohexyl, über ein Kohlenstoffatom gebundenes Pyrrolidinyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Ci-C3-Alkylamino,
wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl, und
R9 für 9 -Fluorenylmethoxy c arbonyl, tert-Butoxyc arbonyl oder B enzyloxyc arbonyl steht, mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000073_0001
in welcher
R12 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht, in Gegenwart eines Amidkupplungsre agenze s zu einer Verbindung der Formel
Figure imgf000073_0002
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Fluor oder Methyl steht, für Cyclohexyl, über ein Kohlenstoffatom gebundenes Pyrrolidinyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und C i -C3-Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl, R9 für 9 -Fluorenylmethoxyc arbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder B enzyloxyc arbonyl steht, und
R12 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht, umgesetzt wird und anschließend die Schutzgruppe R9 von der Verbindung der Formel (XXXI) abgespalten wird.
3. Verbindung der Formel
(XXXII ),
Figure imgf000074_0001
in welcher
[V für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, R- für Fluor oder Methyl steht,
R3 für Cyclohexyl, über ein Kohlenstoffatom gebundenes Pyrrolidinyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl, und
R12 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht.
4. Verbindung der Formel
Figure imgf000075_0001
in welcher
R ä für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, R: für Fluor oder Methyl steht,
R3 für Cyclohexyl, über ein Kohlenstoffatom gebundenes Pyrrolidinyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl,
R9 für 9 -Fluorenylmethoxyc arbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder B enzyloxyc arbonyl steht, und
R12 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
Figure imgf000076_0001
in welcher
R12 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht, und
R13 für 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, tert-Butoxyc arbonyl oder B enzyloxyc arbonyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
Figure imgf000076_0002
in welcher R12 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht, mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000077_0001
in welcher R13 für 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder B enzyloxyc arbonyl steht, in Gegenwart eines Amidkupplungsreagenzes umgesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XV) eine Verbindung der Formel
Figure imgf000077_0002
in welcher
R9 für 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder B enzyloxyc arbonyl steht, und Rn für tert-Butyl(dimethyl)silyl, Trimethylsilyl oder Triethylsilyl steht, mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000078_0001
in welcher
R12 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht. in Gegenwart eines Amidkupplungsre agenze s zu einer Verbindung der Formel
Figure imgf000078_0002
in welcher
R9 für 9 -F luoreny Imethoxy c arbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder B enzyloxyc arbonyl steht,
R11 für tert-Butyl (dimethyl) silyl , Trimethylsilyl oder Triethylsilyl steht, und
R12 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht, umgesetzt wird und anschließend die Schutzgruppen R" und R11 von der Verbindung der Formel (XIV) abgespalten werden.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
Figure imgf000079_0001
in welcher
R12 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht,
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
(XVIIa),
Figure imgf000079_0002
in welcher
R1: für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht,
und
R13 für tert-Butoxycarbonyl steht, mit Trifluoressigsäure umgesetzt wird.
8. (25)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino] -3 - {4'-[(?ra«5-4- { [teri-butyl(dimethyl)silyl]oxy} - cyclohexyl) -carbamoyl] -2 '-methylbiphenyl -4 -yl } ropansäure mit der folgenden Formel
Figure imgf000080_0001
9. Methyl-3-[5-(4-{[(2.5)-2-[(ieri-butoxyearbonyl)amino]-3-{4'-[(irawÄ-4-{[ieri-butyl-
(dimetliyl)-silyl]oxy}cyclohexyl)carbamoyl]-2'-methylbiphenyl-4-yl}propanoyl]amino}- phenyl)-4i/- 1 ,2,4-triazol-3 -yl] -2,2,3 ,3 -tetrafluo ropanoat mit der folgenden Formel
Figure imgf000080_0002
10. Methyl-3 -[5-(4- { [(25)-2-amino-3 - {4'-[(ira«Ä-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl] -2'-methyl- biphenyl-4-yl}propanoyl]amino}phenyl)-4//-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluor- propanoat-Hydrochlorid mit der folgenden Formel
Figure imgf000081_0001
11. Methyl-3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(ira«s-4-^^
carbonyl]-amino}-3-{4'-[(ira«5-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl]-2'-methylbiphenyl-4- yl} ro anoyl]-amino} henyl)-4 -l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluo ro anoaΐ mit der folgenden Formel
Figure imgf000081_0002
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(trans-4- { [ (tert-Butoxy c arbonyl) - amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino} -3 - {4'-[(ira«s-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} - propanoyl] -amino}phenyl)-4//- 1 ,2,4-triazol-3 -yl] -2,2,3 ,3 -tetrafluorpropansäure mit der folgenden Formel
Figure imgf000082_0001
13. Verbindung der Formel
Figure imgf000082_0002
in welcher
R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Fluor oder Methyl steht, für Cyclohexyl, über ein Kohlenstoffatom gebundenes Pyrrolidinyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Grup e bestehend aus Oxo und Methyl, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze
PCT/EP2016/055486 2015-03-19 2016-03-15 Herstellverfahren für phenylalanin-derivate WO2016146599A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15159827.3 2015-03-19
EP15159827 2015-03-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016146599A1 true WO2016146599A1 (de) 2016-09-22

Family

ID=52684150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2016/055486 WO2016146599A1 (de) 2015-03-19 2016-03-15 Herstellverfahren für phenylalanin-derivate

Country Status (4)

Country Link
AR (1) AR103905A1 (de)
TW (1) TW201639822A (de)
UY (1) UY36585A (de)
WO (1) WO2016146599A1 (de)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014227401A (ja) * 2013-05-24 2014-12-08 大日本住友製薬株式会社 フェニルアラニン誘導体
WO2015044163A1 (de) * 2013-09-26 2015-04-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014227401A (ja) * 2013-05-24 2014-12-08 大日本住友製薬株式会社 フェニルアラニン誘導体
WO2015044163A1 (de) * 2013-09-26 2015-04-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Basistext Chemie: Synthese von Aminosäuren und Peptiden", 1 January 1995, ISBN: 978-3-527-29336-0, article JOHN JONES, pages: 14 - 40, XP055264991 *
OKADA Y ET AL: "Development of plasmin-selective inhibitors and studies of their structure-activity relationship", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, JP, vol. 48, no. 2, 1 January 2000 (2000-01-01), pages 184 - 193, XP002327052, ISSN: 0009-2363 *
TSUDA YUKO ET AL: "Design of Plasma Kallikrein Inhibitors : Functional and Structural Requirements of Plasma Kallikrein Inhibitors", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, JP, vol. 46, no. 3, 15 March 1998 (1998-03-15), pages 452 - 457, XP009180954, ISSN: 0009-2363 *

Also Published As

Publication number Publication date
TW201639822A (zh) 2016-11-16
AR103905A1 (es) 2017-06-14
UY36585A (es) 2016-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2307393B1 (de) Verfahren zur herstellung des apoptosepromoters abt-263
KR102087080B1 (ko) 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법 및 에독사반의 제조 방법
DE4219158A1 (de) Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP3256444B1 (de) Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von nep-inhibitoren
EP3049410A1 (de) Substituierte phenylalanin-derivate als faktor xia modulatoren
OA12804A (fr) Procédés depréparation de combrestastatines.
JP2008523036A (ja) ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナンアミド
JPH02306947A (ja) キラルβ―アミノ酸の製造方法
JP4097291B2 (ja) 置換バリンアミド誘導体の製造方法
WO2016146599A1 (de) Herstellverfahren für phenylalanin-derivate
KR102443873B1 (ko) 피리미딘일 바이피리딘 화합물의 제조방법 및 그를 위한 중간체
JP5725561B2 (ja) ジエチレントリアミン五酢酸誘導体の製造方法およびジエチレントリアミン五酢酸誘導体
DE60021859T2 (de) 1, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naphthalenamin verbindungen zur therapeutsichen verwendung
US3753996A (en) Derivatives of 4-(aminoethanesul-fonylamino)-phenetidine
JPS5838261A (ja) 新規な１，３−二置換イミダゾ−ル誘導体及びその製造方法
EP2563762B1 (de) Verfahren zur herstellung substituierter pyridin- 2 - one
JPS5840546B2 (ja) ２− ベンズイミダゾ−ルカルバミンサンアルキルエステルノ セイゾウホウ
US1051578A (en) 3.4-dioxyphenylglyoxims and process of preparing same.
JPH07252205A (ja) オキシアミン類の製造方法
JP3526606B2 (ja) Ｎ−置換ピラジンカルボキシアミドの製造方法
Harada et al. Alkyl-Oxygen Cleavage of α, β-Unsaturated Esters with Secondary Amines
AT401931B (de) Verfahren zur herstellung von (s,s)-(n-(1- ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-alanin)- (phenylmethyl)ester
WO2016146604A1 (de) 7-{4-[(2s)-2-({[trans-4-(aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(phenylamino)-3-oxopropyl]phenyl}-6-methyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-derivate als faktor xia inhibitoren zur behandlung von fibrinolytischen erkrankungen
JPS5910354B2 (ja) Ｎ−ロイシルアグマチン化合物の製法
WO2016146605A1 (de) Substituierte phenylalanin-derivate

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16709916

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 16709916

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1