JP2014227401A - フェニルアラニン誘導体 - Google Patents

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展久 福田
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洋平 井熊
哲也 喜多
Tetsuya Kita
哲也 喜多
鈴木　久仁子
Kuniko Suzuki
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Abstract

【課題】優れた活性化第ＸＩ因子（FXIa）阻害活性を有し、血栓症等の治療薬として有用なフェニルアラニン誘導体及びその薬学上許容される塩を提供する。【解決手段】式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩。［式中、Ｒａは水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルキル基を表し；Ｒｂ１およびＲｂ２はそれぞれ独立して水素原子もしくは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるかまたはこれらが結合する炭素原子と一緒になって３員〜６員のシクロアルカン環を形成してもよく；Ｒｃは水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し；Ｒｄは置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいシクロヘキシル基を表し；環Ｑは式（２а‘）等で表される基を表す。]【選択図】なし

Description

本発明は、抗血液凝固作用を有するフェニルアラニン誘導体またはその塩に関する。詳しくは活性化第XI因子（FXIa）（activated factor XI）阻害薬として有効なフェニルアラニン誘導体に関する。さらにFXIa阻害薬として有効なフェニルアラニン誘導体の医薬用途に関する。
心筋梗塞、脳梗塞などを誘発するアテローム血栓症 や、肺塞栓症を誘発する深部静脈血栓症は人類の死因の多くを占めている。そして、「血栓塞栓症（静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、緩徐に進行する脳血栓症等）の治療及び予防」を効能又は効果とする経口抗血液凝固剤として現在、最も使用されているワルファリンは、優れた抗血栓作用を示す一方で、出血時には止血しにくくなり、出血合併症という重篤な副作用を引き起こすという問題がある。このような背景の下、病的血栓の成長を抑制し、かつ血管の止血に影響しない、新しい作用機序を有する血栓症や塞栓症の治療剤および予防剤の開発が強く望まれている。
止血と血栓の形成には、多くの血液凝固因子（カスケード）が関与していることが知られている。そこで、個々の血液凝固因子の作用機序を解明し、特定の血液凝固因子をコントロールすることができれば、上記問題の解決のための有力なアプローチになりえると考えられる。近年、内因性血液凝固因子の一つである第XI因子（factor XI；FXI）が、病的血栓の成長に大きく関与していることが見出されている（例えば、非特許文献１、２を参照）。すなわち、病的血栓の成長過程において、FXIから活性化第XI因子（activated factor XI；FXIa）が産出される血液凝固カスケードの亢進が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。さらにFXIは、出血時の止血機構には関与しないことも明らかにされてきている。実際に、FXIをノックアウトしたマウスを用いた研究において、静脈血栓モデルにおける血栓の生成抑制作用が確認され、かつ止血時間に影響がないことが証明されている（例えば、非特許文献３を参照）。したがって、FXIaを阻害することは、上記問題の解決のための極めて魅力的なアプローチであるといえる。
下記式[化１]および[化２]で表される蛋白分解酵素阻害剤が、それぞれ特許文献１および２に開示されている。


（式中、Ｘは−ＣＯＹ（但し、Ｙは特定の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基等を示す。）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素原子（但し、Ｒ１およびＲ２が同時に水素原子となることはない。）、特定の置換基で置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、特定の置換基で置換されていてもよいフェニル基、特定の置換基で置換されていてもよいピリジル基、又はＲ１およびＲ２がそれらが結合する窒素原子と共に環状となったピペリジニル基（特定の基で置換されていてもよい）を示し、ｎは４または１０を示す。）


〔式中、ＡはＨ２Ｎ−等を示し、Ｂは−ＣＨ２−シクロヘキサン環−等を表し、Ｘは水素原子等を表し、Ｙは−ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子（但しＲ１とＲ２とが同時に水素原子となることはない）、特定の置換基で置換されていてもよいフェニル基、特定の置換基で置換されていてもよいピリジル基、特定の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ５〜Ｃ７のシクロアルキル基、又はＲ１及びＲ２がそれらが結合する窒素原子と共に一緒になってピペリジノ基（特定の基で置換されていてもよい。）もしくはピロリジル基（特定の基で置換されていてもよい）を示す。〕
これらの特許文献には、蛋白分解酵素阻害剤の一つである抗プラスミン剤が止血剤として有用であること、および抗ウロキナーゼ剤が血栓溶解療法の際の出血症状を抑制するのに有用であることが記載されている（両文献の「従来の技術及び発明が解決しようとする問題点」参照）。しかし、前記化合物は、Ｒ１及びＲ２に二環性ヘテロ環を有する部分構造を含んでおらず、後記の本発明化合物と化学構造が異なる。
また下記式[化３]で表される蛋白分解酵素阻害剤が、特許文献３に開示されている。


〔式中、ＡはＨ２Ｎ−等を示し、Ｂは−ＣＨ２−シクロヘキサン環−等を示し、Ｘはヒドロキシル基等を示し、Ｙは−ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、特定の基で置換されていてもよいフェニル基、特定の基で置換されていてもよいピリジル基、イミダゾリル基、ピリミジル基、テトラゾリル基、特定の基で置換されていてもよいチアゾリル基、特定の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、特定の基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ７のシクロアルキル基、又はＲ１及びＲ２がそれらが結合する窒素原子と共に一緒になってピペラジル基（特定の基で置換されていてもよい）、ピペリジノ基（特定の基で置換されていてもよい）、ピロリジル基（特定の基で置換されていてもよい）またはモルホリノ基を示す）又は−ＯＲ３（Ｒ３は水素原子等を示す）又はピリジル基を示す。〕
当該特許文献には、蛋白分解酵素阻害剤の一つであるカリクレインの阻害剤が血圧調整剤等として有用であることが記載されている（「従来の技術及び発明が解決しようとする問題点」参照）。しかし、前記化合物は、Ｒ１及びＲ２に二環性ヘテロ環を有する部分構造を含んでおらず、後記の本発明化合物と化学構造が異なる。
また下記式[化４]で表される膵炎等治療剤が、特許文献４に開示されている。


（式中、ＡはＨ２ＮＣＨ２−シクロヘキサン環−等であり、Ｘ１、Ｘ２は一方は水素原子であり、他方は水素原子等を表し、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、特定の基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基（ハロゲン原子で置換されていてもよい）またはピリミジル基である。）
しかし、前記化合物は、Ｙに二環性ヘテロ環を有する部分構造を含んでおらず、後記の本発明化合物と化学構造が異なる。
特開昭６３−２３３９６３号公報 特開昭６３−２３８０５１号公報 特開昭６３−２３９２５６号公報 国際公開第８９／１１８５２号
Blood 2010, 115, 2569. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010, 30, 388. J.Thromb.Haemost. 2006, 4, 1982.
本発明の課題は、優れたFXIa阻害活性を有し、血栓症の治療薬として有用な新規化合物を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究した結果、下記式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩（以下必要に応じ「本発明化合物」と略称することがある。）が優れたFXIa阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、以下の通りである。
〔１〕 式（１）：


〔式中、Ｒａは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルキル基を表し；
Ｒｂ１、およびＲｂ２は、それぞれ独立して、水素原子、もしくは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか、またはこれらが結合する炭素原子と一緒になって３員〜６員のシクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒｃは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒｄは、置換されていてもよいフェニル基、または置換されていてもよいシクロヘキシル基を表し；
環Ｑは、下記式（２ａ）〜（２ｈ）：



（式中、Ｘ１は、ＣＲ２１、またはＮを表し；
Ｘ２は、ＮＲ３１、Ｏ、またはＳを表し；
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し；
Ｒ２１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を表し；
Ｒ３１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基を表し；
Ｒｅは、
（１）水素原子、
（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（４）カルボキシル基、
（５）シアノ基、
（６）置換されていてもよいアミノカルボニル基、
（７）置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノカルボニル基、
（８）置換されていてもよいフェニル基、
（９）置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基、
（１０）テトラゾリル基、
（１１）５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、
（１２）置換されていてもよいＣ４−７シクロアルコキシカルボニル基、
（１３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、
（１４）下記式（３ａ）：


（式中、Ｒ４１は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表す。）で表される基、または、
（１５）下記式（３ｂ）：


（式中、Ｘ３は単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ５１、およびＲ５２は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ６１は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ４−７シクロアルキル基を表す。）で表される基を表す。）からなる群から選択される基を表す。〕で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２〕Ｒａが、水素原子、またはＣ１−６アルコキシカルボニルキル基であり；
Ｒｂ１、およびＲｂ２が、それぞれ独立して、水素原子、もしくはＣ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であるか、またはこれらが結合する炭素原子と一緒になって３員〜６員のシクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒｃが、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒｄが、
（１）フェニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（２）シクロヘキシル基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
Ｒ２１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ３１が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、カルボキシル基、またはＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、またはＣ１−６アルキルカルボニル基であり；
Ｒｅが、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはカルボキシル基で置換されていてもよい。）、
（３）Ｃ１−６アルコキシ基、
（４）カルボキシル基、
（５）シアノ基、
（６）アミノカルボニル基（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。）、
（７）４員〜７員の環状アミノカルボニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（８）フェニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）カルボキシル、および
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（９）５員もしくは６員のヘテロアリール基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｅ）で置換されていてもよい。）、
（１０）テトラゾリル基、
（１１）５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、
（１２）Ｃ４−７シクロアルコキシカルボニル基、
（１３）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、
（ｃ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｄ）４員〜７員の環状アミノ、
（ｅ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、または
（ｆ）４員〜７員の環状アミノカルボニル、または、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（１４）下記式（３ａ）：


（式中、Ｒ４１は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表す。）で表される基、または、
（１５）下記式（３ｂ）：


（式中、Ｘ３は単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ５１、およびＲ５２は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ６１は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ４−７シクロアルキル基を表す。）で表される基である、〔１〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔３〕Ｒａ、およびＲｃがいずれも水素原子であり；Ｒｂ１、およびＲｂ２が、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）である、〔１〕または〔２〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔４〕環Ｑが式（２ａ）で表される基である、〔１〕〜〔３〕いずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔５〕Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ２１が、それぞれ独立して、水素原子、またはハロゲン原子であり；Ｒ３１が、水素原子、またはＣ１−４アルキル基である、〔１〕〜〔４〕いずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔６〕Ｒｅが、カルボキシル基、またはＣ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）である、〔１〕〜〔５〕いずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔７〕上記〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
〔８〕上記〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、FXIa阻害薬。
〔９〕上記〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症の治療剤。
本発明化合物は、強いFXIa阻害活性を有するので、血栓症等の予防および／または治療に有用である。
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」等と表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。
「置換されていてもよい」で定義される基における置換基は、特に数量に指定がない限り、置換可能な位置に、置換可能な数の範囲内で置換することができる。例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基がメチル基である場合、そのメチル基における置換可能な置換基数の範囲は１〜３である。置換されていてもよいＣ６−１０アリール基がフェニル基である場合、そのフェニル基における置換可能な置換基数の範囲は１〜５である。また、置換されている基が複数ある場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。さらに、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基」は、炭素数１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」である。「Ｃ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
「Ｃ３−７シクロアルキル基」は、３員〜７員の単環式の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ５−６シクロアルキル基」である。「Ｃ３−７シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
前記「Ｃ３−７シクロアルキル基」には、飽和ビシクロ環も包含される。具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。


「Ｃ６−１０アリール基」は、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ6アリール基」（フェニル）である。「Ｃ６−１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の芳香族基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する。「多環式のヘテロアリール基」としては、２もしくは３環式の基が好ましく、２環式の基がより好ましい。多環式のヘテロアリール基には、前記単環式のへテロアリール基と芳香族環（ベンゼン、ピリジンなど）または非芳香族環（シクロヘキシル、ピペリジンなど）とが縮環したものも含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。

前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式


のヘテロアリール基の場合には、２−フリル基、または３−フリル基であることを意味する。
更に、「ヘテロアリール基」が多環式の基である場合において、例えば、下記式


で表される場合には、２−ベンゾフリル、または３−ベンゾフリルの他に、４−、５−、６−または７−ベンゾフリルであってもよい。
但し、芳香環と非芳香族環（シクロヘキサン環、ピペリジン環など）とが縮環する多環式へテロアリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式


で表される「多環式のヘテロアリール基」の場合には、「基」が２−、３−、または４−位で結合することを意味する。「ヘテロアリール基」は、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の芳香族基が好ましく、５員もしくは６員の単環式の芳香族基が更に好ましい。
「Ｃ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ基」である。「Ｃ１−６アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
「Ｃ３−７シクロアルコキシ基」の「Ｃ３−７シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−７シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルスルホニル基」である。「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルまたはヘキシルスルホニル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルカルボニル基」である。「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」の具体例としては、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソブチルカルボニル、またはブチルカルボニル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」の「Ｃ１−６アルコキシ」部分は、前記「Ｃ１−６アルコキシ」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシカルボニル基」などが挙げられる。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル等が挙げられる。
「４員〜７員の環状アミノ基」は、４員〜７員からなる単環式もしくは多環式の環状のアミノ基を意味する。該環の窒素原子が直接「基」の結合手となる基を意味する。好ましくは、５員〜７員である。環を構成する原子には、酸素原子または硫黄原子が含まれていてもよい。具体例としては、例えば、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノオキシド、チオモルホリノジオキシド、ピペラジノ、下記であらわされる「基」等が挙げられる。尚、該基には、部分不飽和を含む環である環状アミノ基も含まれる。
「５員もしくは６員の環状アミノ基」には、「５員もしくは６員の飽和ヘテロ環」を基本骨格とする飽和ビシクロ環基および飽和スピロ環基も包含される。具体例としては、下記群で表わされる「基」等が挙げられる。

「４員〜７員の環状アミノカルボニル基」は、「環状アミノ」部分は、前記「環状アミノ」と同義である。好ましくは、「５〜６員の環状アミノカルボニルアミノ基」などが挙げられる。「３員〜１０員の環状アミノカルボニル基」の具体例としては、例えば、アゼチジノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル等が挙げられる。
Ｒｂ１、およびＲｂ２が一緒になって３員〜６員のシクロアルカン環を形成してもよいとは、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。

「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における置換基としては、例えば
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｅ）カルボキシル基、
（ｆ）アミノ基（該アミノは、
（ｆ１) Ｃ１−６アルキル（該基は、
（ｆ１１）１〜３個のハロゲン原子、
（ｆ１２）シアノ、
（ｆ１３）ヒドロキシ、
（ｆ１４）Ｃ１−６アルコキシ、または
（ｆ１５）Ｃ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｆ２）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｆ３）フェニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｇ）アミノカルボニル基（該基は、前記（ｆ１）〜（ｆ３）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）
（ｈ）４員〜７員の環状アミノ基（該環は、
（ｈ１）ハロゲン原子、
（ｈ２）ヒドロキシ、
（ｈ３）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｈ４）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、および
（ｈ５）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｉ）４員〜７員の環状アミノカルボニル基（該環は、前記（ｈ１）〜（ｈ５）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｊ）フェニル基（該基は、
（ｊ１）ハロゲン原子、
（ｊ２）シアノ、
（ｊ３）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｊ４）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｋ）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、前記（ｊ１）〜（ｊ４）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｌ）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｍ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、
（ｍ１）ヒドロキシ、
（ｍ２）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｍ３）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（ｍ４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｎ）Ｃ３−７シクロアルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｏ）フェノキシ基（該基は、前記（ｊ１）〜（ｊ４）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）等が挙げられる。
「置換されていてもよいフェニル基」における置換基としては、例えば
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｅ）カルボキシル基、
（ｆ）アミノ基（該アミノは、
（ｆ１) Ｃ１−６アルキル（該基は、
（ｆ１１）１〜３個のハロゲン原子、
（ｆ１２）シアノ、
（ｆ１３）ヒドロキシ、
（ｆ１４）Ｃ１−６アルコキシ、または
（ｆ１５）Ｃ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｆ２）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｆ３）フェニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｇ）アミノカルボニル基（該基は、前記（ｆ１）〜（ｆ３）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）
（ｈ）４員〜７員の環状アミノ基（該環は、
（ｈ１）ハロゲン原子、
（ｈ２）ヒドロキシ、
（ｈ３）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｈ４）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、および
（ｈ５）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｉ）４員〜７員の環状アミノカルボニル基（該環は、前記（ｈ１）〜（ｈ５）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｊ）フェニル基（該基は、
（ｊ１）ハロゲン原子、
（ｊ２）シアノ、
（ｊ３）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｊ４）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｋ）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、前記（ｊ１）〜（ｊ４）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｌ）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｍ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ｍ１）ヒドロキシ、
（ｍ２）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｍ３）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（ｍ４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｎ）Ｃ１−６アルコキシ基（前記（ｍ１）〜（ｍ４）で置換されていてもよい。）、
（ｏ）Ｃ３−７シクロアルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｐ）フェノキシ基（該基は、前記（ｊ１）〜（ｊ４）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）等が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基」、および「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」における置換基としては、前記「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における置換基から選択される基等が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ基」、「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシカルボニル基」、「置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノ基」、および「置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノカルボニル基」における置換基としては、前記「置換されていてもよいフェニル基」における置換基から選択される基等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ基」、および「置換されていてもよいアミノカルボニル基」における置換基としては、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ１）１〜３個のハロゲン原子、
（ａ２）シアノ、
（ａ３）ヒドロキシ、
（ａ４）Ｃ１−６アルコキシ、または
（ａ５）Ｃ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｃ）フェニル基（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基が挙げられる。
Ｒｅの「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基」における置換基としては、例えば
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルコキシ基、
（ｃ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ基、
（ｄ）４員〜７員の環状アミノ基、
（ｅ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、
（ｆ）４員〜７員の環状アミノカルボニル基、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキル基等が挙げられる。
好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルコキシ基、モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ基、および４員〜７員の環状アミノ基が挙げられ、より好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基が挙げられる。
式（１）で表される化合物およびその薬学上許容される塩は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
薬学上許容される塩としては、式（１）で表される化合物が酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩等の無機金属塩；トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸等の有機塩基塩等が挙げられる。
式（１）で表される化合物が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
式（１）で表される化合物（１）は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物の互変異性体も包含する。
式（１）で表される化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。式（１）で表される化合物が、２個以上の不斉炭素原子を有する場合、立体異性を生じる場合がある。従って、本発明化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。
また、式（１）で表される化合物および参考例に記載の化合物の立体配置がわかっている場合は、例えば、以下のように図示する。

さらに式（１）で表される化合物は、分子内回転の束縛により生じた軸性または面性キラリティーに基づくアトロプ異性を生じる場合もあり得る。従って、本発明化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。
以下に、本発明化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。なお、本明細書において、記載の簡略化のために次の略語を使用することもある。
Ｂｏｃ基：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ基：ベンジルオキシカルボニル基
Ａｌｌｏｃ基：アリルオキシカルボニル基
Ｆｍｏｃ基：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
製造法
原料化合物は、市販されているかあるいは公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより製造され、それぞれ塩として用いてもよい。
下記において説明した製造法の各方法において、具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件以外で変化する場合、または説明した方法を実施するのに不適切な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることができる。 保護基としては、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９））などに記載されている通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシ基の保護としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれ挙げることができる。
保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。
製造法１
式（１）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。



[式中、Ｒａ、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ、Ｒｄ、および環Ｑは、前記〔１〕に記載のものと同義であり、Ｒ１００は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
原料化合物
式（１−１）、式（１−２）、式（１−６）、および式（１−７）で表される化合物としては、市販品もしくは既知の合成法を用いて製造したものを用いることができる。
化合物（１−３）としては、市販品または既知の合成法（例えば、ＷＯ９３０５０２１、ＷＯ２００９１５２１３３、ＪＰ５５１５１５３９等）を用いて製造したものを用いることができる。化合物（１−６）としては、市販品または既知の合成法（例えば、Chem. Commun. 2009, 48, 7581、ＷＯ２００８０１２７８２等）を用いて製造したものを用いることができる。
また、Ｒ３が置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基である化合物（１−１）は、Ｒ３が水素原子である化合物（１−１）に対し、不活性溶媒中、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下、対応するアルデヒドとの還元的アミノ化反応を行うことにより製造することができる。
不活性溶媒の具体例としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムの使用量は、化合物（１−１）に対して０．０１〜１００当量である。好ましくは、０．８〜３当量である。またアルデヒドの使用量は、化合物（１−１）に対して、０．１〜１００当量である。好ましくは、０．５〜５当量である。
反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−１０℃〜約６０℃の範囲から選択される。
別法として、Ｒ３が置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基である化合物（１−１）は、Ｒ３が水素原子である化合物（１−１）を、不活性化溶媒中、塩基存在下、対応するハライド、メシレート、トリフレート、またはトシレート等と反応させることにより製造することもできる。
塩基の具体例としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が具体例として挙げられ、これらの混合物であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−７０℃〜１００℃の範囲から選択される。
工程１−１：化合物（１−２）の製造工程
化合物（１−２）は、化合物（１−１）を原料として用い、文献（Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)（以下必要に応じ「文献Ａ」と略称することがある。）等）に記載されている方法等と同様の方法によって製造することができる。
工程１−２：化合物（１−４）の製造工程
化合物（１−２）を、不活性溶媒中、縮合剤を用いて、必要に応じて塩基の存在下に、化合物（１−３）と反応させることにより、化合物（１−４）を製造することができる。必要に応じて相間移動触媒を添加してもよい。
塩基の具体例としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（１−３）に対して通常０．１〜１００当量であるが、好ましくは、１〜５当量である。
相間移動触媒の具体例としては、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、１８−クラウン−６−エーテル等のクラウンエーテル等が挙げられる。相間移動触媒の使用量は、化合物（１−３）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜３当量である。
縮合剤の具体例としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）２２巻に記載されているものなどが挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類；1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のカルボジイミド類；2,2'-ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィン類の組み合わせ；N,N'-ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド（ＢＯＰＣｌ）等のリンハライド類；アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ；2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨーダイド等の2-ハロ-1-低級アルキルピリジニウムハライド類；1,1'-カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）；ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）；2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロボレート（ＣＩＢ）等のテトラフルオロボレート類；2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）等のホスフェート類などが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が具体例として挙げられ、これらの混合物であってもよい。
反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−７０℃〜１００℃の範囲から選択され、さらに好ましくは０℃〜４０℃の範囲から選択される。
また、化合物（１−３）を、ハロゲン化試薬（例えば、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン、オキシ塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン等が挙げられる。）を用いて、酸ハライドに導いた後、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、化合物（１−２）と反応させることにより、化合物（１−４）を製造することもできる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；メチルエチルケトン、アセトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられる。塩基の具体例としては、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基が挙げられる。ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（１−３）に対して、０．１〜１００当量であり、好ましくは、０．８〜３当量である。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−３０℃〜６０℃の範囲から選択される。
工程１−３：化合物（１−５）の製造工程
化合物（１−５）は、化合物（１−４）を公知の方法（例えば、文献Ａ、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著（以下必要に応じ「文献Ｂ」と略称することがある。）等）で加水分解することにより製造することができる。
工程１−４：式（１）で表される化合物の製造工程
式（１）で表される化合物は、化合物（１−５）と化合物（１−６）を用い、工程２と同様の方法により製造することができる。
工程１−５：化合物（１−７）の製造工程
化合物（１−７）は、化合物（１−１）より、工程３と同様の方法により製造することができる。
工程１−６：化合物（１−８）の製造工程
化合物（１−８）は、化合物（１−７）と化合物（１−６）を用い、工程２と同様の方法により製造することができる。
工程１−７：化合物（１−９）の製造工程
化合物（１−９）は、化合物（１−８）より、工程１と同様の方法により製造することができる。
工程１−８：式（１）で表される化合物の製造工程
式（１）で表される化合物は、化合物（１−９）と化合物（１−３）を用い、工程２と同様の方法により製造することができる。
製造法２
式（１−６）で表される化合物のうち、式（２−４）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造することができる。


（式中、Ｒ２１，Ｒ３１およびＲｅは前記〔１〕に記載のものと同義であり、Ｘ１００はハロゲン原子を示す。）
工程２−１：化合物（２−３）の製造工程
化合物（２−１）は、市販品が利用できるか、文献（例えば、J. Org. Chem. 1997, 62, 7447.等）に記載されている方法と同様の方法にて製造することができる。
化合物（２−３）は、化合物（２−１）に対し、不活性化溶媒中、塩基存在下、化合物（２−２）を反応させることにより製造することができる。
塩基の具体例としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（２−１）に対して、通常０．１から１００当量であり、１から３当量が好ましい。また化合物（２−２）の使用量は、化合物（２−１）に対して、通常０．５から１０当量であり、０．８から３当量が好ましい。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が具体例として挙げられ、これらの混合物であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−７０℃〜１００℃の範囲から選択される。
工程２−２：化合物（２−４）の製造工程
化合物（２−４）は、化合物（２−３）を、鉄、亜鉛、スズ、マグネシウム、インジウム等の還元性金属、または二塩化スズ、三塩化チタン等の還元性金属塩を用いて還元することにより製造することができる。
該還元性金属および還元性金属塩は、単独もしくは組み合わせて使用することができる。該還元性金属および還元性金属塩の使用量は、化合物（２−３）に対して、０．５〜５モル倍量の範囲であり、好ましくは１〜３モル倍量の範囲である。
また、通常、添加物として塩酸、硫酸、酢酸、水酸化ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化アンモニウム、硫化アンモニウム、アンモニア水等を使用する。添加物の使用量は、化合物（２−３）に対して、０．５〜２０モル倍量の範囲であり、好ましくは１．０〜１０モル倍量の範囲である。
反応は無溶媒もしくは溶媒を用いて行い、溶媒の具体例としては、例えば、水；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；メタノールやイソプロパノールなどのアルコール系溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。
反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
化合物（２−４）は、水素添加触媒を用いた接触還元法によっても製造できる。
接触還元法に用いる水素添加触媒の具体例としては、例えば、パラジウム触媒、白金触媒、ニッケル触媒、ロジウム触媒、ルテニウム触媒、およびオスミウム触媒などが挙げられる。具体的には、例えば、パラジウム−カーボン、パラジウム−ブラック、パラジウム炭素−エチレンジアミン複合体、パラジウム−フィブロイン、水酸化パラジウム−カーボン、水酸化パラジウム、酸化パラジウム、酸化白金、プラチナ−カーボン、プラチナ−ブラック、ラネーニッケル、ロジウム−カーボン、ロジウム−アルミナ、ルテニウム−カーボン、オスミウム−カーボン、Lindlar触媒等が挙げられる。該水素添加触媒の使用量は、化合物（２−３）に対して、金属基準で通常０．０１重量％から２０重量％であり、好ましくは０．５重量%から１０重量%である。
本法を行う場合には、触媒能を制御するために、ジメチルスルホキシドやエチレンジアミン等の被毒化剤を添加してもよい。被毒化剤の使用量は、式（３）で表される化合物に対して、１．０〜５．０モル倍量の範囲であり、好ましくは２．０〜３．０モル倍量の範囲である。
反応は無溶媒もしくは溶媒を用いて行い、溶媒の具体例としては、例えば、水；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。
反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
製造法３
式（１−６）で表される化合物のうち、式（３−５）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造することができる。


[式中、Ｒ２１およびＲ３１は前記〔１〕に記載のものと同義であり、Ｒ８０はヒドロキシ基、またはＣ１−４アルキル基を示す。]
工程３−１：化合物（３−２）の製造工程
化合物（３−１）は、市販のものを利用するか、文献（例えば、J. Org. Chem. 1997, 62, 7447.等）に記載されている方法と同様の方法にて製造することができる。
化合物（３−２）は、製造法１の工程２記載の方法と同様の方法にて、化合物（３−１）に対して１−アミノ−２，２−ジアルコキシエタン（例えば、１−アミノ−２，２−ジメトキシエタン等が挙げられる）と反応させることにより製造することができる。
工程３−２：化合物（３−３）の製造工程
化合物（３−２）に酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸等の有機酸又は塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸を作用させることにより、化合物（３−３）を製造することができる。
反応は必要に応じて不活性溶媒を混合してもよい。不活性溶媒の具体例としては、水、メタノール、エタノールもしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、またはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１、４−ジオキサン、もしくは１、２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃〜約１２０℃の範囲から選択される。
工程３−３：化合物（３−４）の製造工程
化合物（３−３）を不活性溶媒中、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬と反応させることにより化合物（３−４）を製造することができる。Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬の使用量は、化合物（３−３）に対して、通常０．５から１０当量であり、０．８から５当量が好ましい。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１、４−ジオキサン、もしくは１、２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、もしくはキシレン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
工程３−４：化合物（３−５）の製造工程
化合物（３−４）を製造法２の工程２−２と同様の方法で還元し、化合物（３−５）を製造することができる。
製造法４
式（１−６）で表される化合物のうち、式（４−７）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によっても製造することができる。



[式中、Ｒ３１もしくはＲｅは前記〔１〕に記載のものと同義であり、Ｒ３００はメチル基またはエチル基を示す。]
工程４−１：化合物（４−３）の製造工程
化合物（４−１）は、市販のものが利用できるか、公知の合成法を用いて製造することができる。
化合物（４−３）は、化合物（４−１）を不活性溶媒中、化合物（４−２）と反応させることにより製造することができる。
化合物（４−２）の使用量は、化合物（４−１）に対して、通常０．５から１００当量であり、０．８から３当量が好ましい。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１、４−ジオキサン、１、２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；１、２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；水；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が具体例として挙げられ、これらの混合物であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
工程４−２：化合物（４−６）の製造工程
化合物（４−３）に対して、文献（J. Org. Chem. 2008, 73, 6835.、J. Heterocycl. Chem. 2007, 44, 1509.等）と同様の方法にて、式（４−４）または式（４−５）で表される化合物を反応させることにより、化合物（４−６）を製造することができる。
工程４−３：：化合物（４−７）の製造工程
化合物（４−６）を製造法２の工程２−２と同様の方法で還元し、化合物（４−７）を製造することができる
製造法５
式（１）で表される化合物のうち、式（５−２）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造することができる。


[式中、Ｒａ、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ３１、およびＲｅは、前記〔１〕に記載のものと同義であり、Ｘ４００は塩素原子、ヨウ素原子もしくは臭素原子を表す。]
化合物（５−１）は、製造法１、２、または３記載と同様の方法で製造することができる。また、化合物（５−１）は、反応性の置換基（特にアミノ基、アミジノ基、ヒドロキシ基、カルボニル基、カルボキシル基等）を有する場合、適切な保護基で保護されているものを用いることができる。
化合物（５−１）に対し、不活性溶媒中、Ｎ−クロロコハクイミド、Ｎ−ヨードコハクイミドまたはＮ−ブロモコハクイミドと反応させることにより化合物（５−２）を製造することができる。使用量は、化合物（５−１）に対し、０．１〜１０当量であり、好ましくは０．８〜３当量である。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が具体例として挙げられ、これらの混合物であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
また、化合物（５−２）の置換基が適切な保護基で保護されている場合、工程１を実施した後、文献（例えば、文献Ｂ等、文献Ａ等）に記載されている方法と同様の方法にて、その保護基を除去することができる。
製造法６
式（１−３）で表される化合物のうち、式（６−８）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。


[式中、Ｒ５００は、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基、４−メトキシベンジル基、２,４−ジメトキシベンジル基を表し、Ｒ６００は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、Ｘ１は脱離基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンメタンスルホニルオキシ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）を表し、Ｍ１は、リチウム、マグネシウムハライドを表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
式（６−１）で表される化合物として、市販されているtrans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボン酸を公知の製造法（例えば、文献Ａ等）を用いて適切に官能基を保護したものか、市販品を用いることができる。
工程６−１：化合物（６−２）の製造工程
化合物（６−１）を公知の方法（例えば、文献Ｂ等）と同様の方法で酸化することにより化合物（６−２）を製造することができる。酸化方法として、好ましくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、ＴＰＡＰ酸化、ＰＣＣ酸化、ＰＤＣ酸化等が用いられる。
工程６−２：化合物（６−３）の製造工程
化合物（６−２）を、不活性溶媒中、アルキルリチウム、もしくはグリニャール試薬と反応させることにより、化合物（６−３）を製造することができる。
また、必要に応じてルイス酸を添加することもできる。
ルイス酸の具体例としては、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、チタニウム（IV）テトライソプロポキサイド、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化ビスマス（III）、塩化マンガン（II）等が挙げられる。ルイス酸の使用量は、化合物（６−２）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜３当量である。
アルキルリチウムの具体例としては、メチルリチウム、エチルリチウム、n-プロピルリチウム、n-ペンチルリチウム、n-ヘキシルリチウム、イソプロピルリチウム、イソブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、ネオペンチルリチウム、シクロペンチルリチウム等が挙げられる。
グリニャール試薬の具体例としては、メチルマグネシウムクロライド、エチルマグネシウムクロライド、プロピルマグネシウムクロライド、n-ブチルマグネシウムクロライド、n-ペンチルマグネシウムクロライド、n-ヘキシルマグネシウムクロライド、イソプロピルマグネシウムクロライド、イソブチルマグネシウムクロライド、ｔｅｒｔ-ブチルマグネシウムクロライド、ｓｅｃ-ブチルマグネシウムクロライド、シクロプロピルマグネシウムクロライド、シクロブチルマグネシウムクロライド、シクロペンチルマグネシウムクロライド、シクロヘキシルマグネシウムクロライド、シクロヘプチルマグネシウムクロライド、１,１-ジメチルプロピルマグネシウムクロライド、２,２-ジメチルプロピルマグネシウムクロライド、３，３−ジメチル−１−ブチルマグネシウムクロライド、3−メチルブチルマグネシウムクロライド、2−メチル−2−ペンチルマグネシウムクロライド、2−メチルペンチルマグネシウムクロライド、メチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムブロマイド、プロピルマグネシウムブロマイド、n-ブチルマグネシウムブロマイド、n-ペンチルマグネシウムブロマイド、n-ヘキシルマグネシウムブロマイド、イソプロピルマグネシウムブロマイド、イソブチルマグネシウムブロマイド、ｔｅｒｔ-ブチルマグネシウムブロマイド、ｓｅｃ-ブチルマグネシウムブロマイド、シクロプロピルマグネシウムブロマイド、シクロブチルマグネシウムブロマイド、シクロペンチルマグネシウムブロマイド、シクロヘキシルマグネシウムブロマイド、シクロヘプチルマグネシウムブロマイド、１,１-ジメチルプロピルマグネシウムブロマイド、２,２-ジメチルプロピルマグネシウムブロマイド、３，３−ジメチル−１−ブチルマグネシウムブロマイド、3−メチルブチルマグネシウムブロマイド、2−メチル−2−ペンチルマグネシウムブロマイド、2−メチルペンチルマグネシウムブロマイド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、n-プロピルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージド、n-ブチルマグネシウムヨージド、イソブチルマグネシウムヨージド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が具体例として挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−１００℃〜１００℃の範囲から選択され、さらに好ましくは−１００℃〜０℃である。
工程６−３：化合物（６−４）の製造工程
Ｘ１がメタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p-トルエンメタンスルホニルオキシ基である場合、化合物（６−３）を不活性溶媒中、塩基存在下、メタンスルホニルクロライド、メタンスルホン酸無水物、クロロメタンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホン酸無水物、p-トルエンスルホニルクロライド、またはp-トルエンスルホン酸無水物と反応させることにより化合物（６−４）を製造することができる。
塩基の具体例としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、n―ブチルリチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（６−３）に対して通常０．１〜１００当量であり、好ましくは、０．８〜３当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が具体例として挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−２０℃〜４０℃の範囲から選択される。
Ｘ１が塩素原子を表す場合、化合物（６−３）を公知の方法（例えば、文献Ｂ等）と同様の方法で塩素化することにより化合物（６−４）を製造することができる。塩素化試薬としては、好ましくはオキサリルクロライド、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化スルフリル、三塩化シアヌリル、四塩化炭素、またはＮ−クロロスクシンイミド等が用いられる。
Ｘ１が臭素原子を表す場合、化合物（６−３）を公知の方法（例えば、文献Ｂ等）と同様の方法で臭素化することにより化合物（６−４）を製造することができる。臭素化試薬としては、好ましくは三臭化リン、四臭化炭素、臭素、またはＮ−ブロモスクシンイミド等が用いられる。
Ｘ１がヨウ素原子を表す場合、化合物（６−３）を公知の方法（例えば、文献Ｂ等）と同様の方法でヨウ素化することにより化合物（６−４）を製造することができる。ヨウ素化試薬としては、好ましくはヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド等が用いられる。
工程６−４：化合物（６−５）の製造工程
化合物（６−４）を不活性溶媒中、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、またはアジ化リチウムと反応させることにより化合物（６−５）を製造することができる。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が具体例として挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約２０℃〜１６０℃の範囲から選択される。
工程６−５：化合物（６−６）の製造工程
化合物（６−５）を公知の方法（例えば、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１４巻等）と同様の方法で還元することにより化合物（６−６）を製造することができる。
工程６−６：化合物（６−７）の製造工程
化合物（６−６）を用い、公知の方法（例えば、文献Ａ等）と同様の方法により化合物（６−７）を製造することができる。
工程６−７：化合物（６−８）の製造工程
化合物（６−７）を公知の方法（例えば、文献Ａ、文献Ｂ等）で加水分解することにより化合物（６−８）を製造することができる。
製造法７
式（１−３）で表される化合物のうち、式（７−１０）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。


[式中、Ｒ５００は、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基、４−メトキシベンジル基、２,４−ジメトキシベンジル基を表し、Ｘ２は脱離基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンメタンスルホニルオキシ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表し、Ｘ８００は、臭素原子、または塩素原子を表す。]
原料化合物
式（７−１）で表される化合物として、市販品であるtrans-1,4-シクロヘキサンジカルボン酸を公知の製造法（例えば、文献Ａ等）を用いて適切に官能基を保護したもの、もしくは、市販品であるtrans-1,4-シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステルを用いることができる。
工程７−１：化合物（７−２）の製造工程
化合物（８−１）を公知の方法（例えば、文献Ｂ等）と同様の方法で酸クロライド化することにより（８−２）を製造することができる。
工程７−２：化合物（７−３）の製造工程
化合物（７−２）を、不活性溶媒中、ジアゾメタン、またはトリメチルシリルジアゾメタンと反応させ、続いて臭化水素酸、または塩酸を加えることにより、化合物（７−３）を製造することができる。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、またはアセトニトリル等が具体例として挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−４０℃〜４０℃の範囲から選択される。
工程７−３：化合物（７−４）の製造工程
化合物（７−３）を、不活性溶媒中、フッ化リチウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化セシウム、フッ化タリウム、フッ化水素カリウム、またはテトラブチルアンモニウムフルオライドと反応させることにより化合物（７−４）を製造することができる。
また、必要に応じてクラウンエーテル、もしくは酸を添加することもできる。
クラウンエーテルの具体例としては、例えば、１８-クラウン-６、１５-クラウン-５、ジシクロヘキシル-１８-クラウン-６、ジベンゾ-１８-クラウン-６等が挙げられる。クラウンエーテルの使用量は、化合物（７−３）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜３当量である。
酸の具体例としては、例えば、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸等が挙げられる。クラウンエーテルの使用量は、化合物（７−３）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜３当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド、ピリジン等の非プロトン性溶媒；または、エチレングリコール等が具体例として挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約２０℃〜１３０℃の範囲から選択される。
工程７−４：化合物（７−５）の製造工程
化合物（７−４）を公知の方法（例えば、文献Ｂ等）と同様の方法で還元することにより（８−５）を製造することができる。
工程７−５：化合物（７−６）の製造工程
化合物（７−５）を用い、工程６−３と同様の方法により化合物（７−６）を製造することができる。
工程７−６：化合物（７−７）の製造工程
化合物（７−６）を用い、工程６−４と同様の方法により化合物（７−７）を製造することができる。
工程７−７：化合物（７−８）の製造工程
化合物（７−７）を用い、工程６−５と同様の方法により化合物（７−８）を製造することができる。
工程７−８：化合物（７−９）の製造工程
化合物（７−８）を用い、工程６−６と同様の方法により化合物（７−９）を製造することができる。
工程７−９：化合物（７−１０）の製造工程
化合物（７−９）を用い、工程６−７と同様の方法により化合物（７−１０）を製造することができる。
製造法８
式（１−３）で表される化合物のうち、式（８−８）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。


[式中、Ｒ５００は、Ｃ１−４アルキル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、または２,４−ジメトキシベンジル基を表し、Ｒ９００は、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ-ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、置換されてもよいベンジル基を表し、Ｒ９０１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、Ｍ１は、リチウム、またはマグネシウムハライドを表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
工程８−１：化合物（８−１）の製造工程
化合物（６−１）を用い、公知の方法（例えば、文献Ａ等）と同様の方法により化合物（８−１）を製造することができる。
工程８−２：化合物（８−２）の製造工程
化合物（８−１）を、不活性溶媒中、アルキルリチウム、もしくはグリニャール試薬と反応させることにより、化合物（８−２）を製造することができる。また、必要に応じてルイス酸を添加することもできる。
ルイス酸の具体例としては、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、チタニウム（IV）テトライソプロポキサイド、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化ビスマス（III）、塩化マンガン（II）等が挙げられる。ルイス酸の使用量は、化合物（９−２）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜３当量である。
アルキルリチウムの具体例としては、メチルリチウム、エチルリチウム、n-プロピルリチウム、n-ペンチルリチウム、n-ヘキシルリチウム、イソプロピルリチウム、イソブチルリチウム、ｓｅｃ-ブチルリチウム、ｔｅｒｔ-ブチルリチウム、ネオペンチルリチウム、シクロペンチルリチウム等が挙げられる。
グリニャール試薬の具体例としては、メチルマグネシウムクロライド、エチルマグネシウムクロライド、プロピルマグネシウムクロライド、n-ブチルマグネシウムクロライド、n-ペンチルマグネシウムクロライド、n-ヘキシルマグネシウムクロライド、イソプロピルマグネシウムクロライド、イソブチルマグネシウムクロライド、ｔｅｒｔ-ブチルマグネシウムクロライド、ｓｅｃ-ブチルマグネシウムクロライド、シクロプロピルマグネシウムクロライド、シクロブチルマグネシウムクロライド、シクロペンチルマグネシウムクロライド、シクロヘキシルマグネシウムクロライド、シクロヘプチルマグネシウムクロライド、１,１-ジメチルプロピルマグネシウムクロライド、２,２-ジメチルプロピルマグネシウムクロライド、３，３−ジメチル−１−ブチルマグネシウムクロライド、3−メチルブチルマグネシウムクロライド、2−メチル−2−ペンチルマグネシウムクロライド、2−メチルペンチルマグネシウムクロライド、メチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムブロマイド、プロピルマグネシウムブロマイド、n-ブチルマグネシウムブロマイド、n-ペンチルマグネシウムブロマイド、n-ヘキシルマグネシウムブロマイド、イソプロピルマグネシウムブロマイド、イソブチルマグネシウムブロマイド、ｔｅｒｔ-ブチルマグネシウムブロマイド、ｓｅｃ-ブチルマグネシウムブロマイド、シクロプロピルマグネシウムブロマイド、シクロブチルマグネシウムブロマイド、シクロペンチルマグネシウムブロマイド、シクロヘキシルマグネシウムブロマイド、シクロヘプチルマグネシウムブロマイド、１,１-ジメチルプロピルマグネシウムブロマイド、２,２-ジメチルプロピルマグネシウムブロマイド、３，３−ジメチル−１−ブチルマグネシウムブロマイド、3−メチルブチルマグネシウムブロマイド、2−メチル−2−ペンチルマグネシウムブロマイド、2−メチルペンチルマグネシウムブロマイド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、n-プロピルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージド、n-ブチルマグネシウムヨージド、イソブチルマグネシウムヨージド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が具体例として挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−２０℃〜５０℃の範囲から選択される。
工程８−３：化合物（８−３）の製造工程
化合物（８−２）を、不活性溶媒中、酸存在下もしくは非存在下、アジ化水素、アジ化ナトリウム、アジ化トリメチルシリルと反応させることにより、化合物（８−３）を製造することができる。また、必要に応じて添加物を加えることもできる。
酸の具体例としては、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（９−３）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜２０当量である。
添加物の具体例としては、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、ＨＹ−ゼオライトが挙げられる。添加物の使用量は、化合物（９−３）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜２０当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド、ピリジン等の非プロトン性溶媒等が具体例として挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−２０℃〜１００℃の範囲から選択される。
工程８−４：化合物（８−４）の製造工程
化合物（８−３）を用い、工程６−５と同様の方法により化合物（８−４）を製造することができる。
工程８−５：化合物（８−５）の製造工程
化合物（８−４）を用い、工程６−６と同様の方法により化合物（８−５）を製造することができる。
工程８−６：化合物（８−６）の製造工程
化合物（８−５）を公知の方法（例えば、文献Ａ、文献Ｂ等）で脱保護することにより化合物（８−６）を製造することができる。
工程８−７：化合物（８−７）の製造工程
化合物（８−６）を用い、工程２−６と同様の方法を用いて酸化することにより化合物（８−７）を製造することができる。好ましくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、ＴＰＡＰ酸化、ＰＣＣ酸化等が用いられる。
工程８−８：化合物（８−８）の製造工程
化合物（８−７）を用い、工程２−８と同様の方法を用いて酸化することにより化合物（８−８）を製造することができる。酸化方法として、好ましくはＰｉｎｎｉｃｋ酸化、ＰＤＣ酸化等が用いられる。
製造法９
式（１−３）で表される化合物のうち、式（９−７）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。


[式中、Ｒ５００は、Ｃ１−４アルキル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、または２,４−ジメトキシベンジル基を表し、Ｒ９００は、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ-ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、置換されてもよいベンジル基を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
工程９−１：化合物（９−１）の製造工程
化合物（８−１）を公知の方法（例えば、文献Ａ、文献Ｂ等）で加水分解することにより化合物（９−１）を製造することができる。
工程９−２：化合物（９−２）の製造工程
化合物（９−１）を公知の方法（例えば、文献Ｂ等）で塩化アンモニウム、もしくはアンモニア水を用いて縮合することにより化合物（９−２）を製造することができる。
工程９−３：化合物（９−３）の製造工程
化合物（９−２）を公知の方法（例えば、文献Ｂ等）で脱水することにより化合物（９−３）を製造することができる。
工程９−４：化合物（９−４）の製造工程
下記に示す（１）−（２）の反応を行うことによって、化合物（９−３）から化合物（９−４）を製造することができる。
（１）化合物（９−３）を、不活性溶媒中、チタニウム（IV）テトライソプロポキサイド、もしくはメチルチタニウム（IV）トリイソプロポキサイド存在下、エチルマグネシウムブロマイドと反応させる。チタニウム（IV）テトライソプロポキサイド、もしくはメチルチタニウム（IV）トリイソプロポキサイドの使用量は、化合物（９−３）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜３当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒等が具体例として挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−２０℃〜６０℃の範囲から選択される。
（２）上記（１）の反応溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を加え、反応を行う。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体の使用量は、化合物（１０−３）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜５当量である。
工程９−５：化合物（９−５）の製造工程
化合物（９−４）を用い、工程９−６と同様の方法を用いて保護基を除去することにより化合物（９−５）を製造することができる。
工程９−６：化合物（９−６）の製造工程
化合物（９−５）を用い、工程２−６と同様の方法により化合物（９−６）を製造することができる。好ましくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、ＴＰＡＰ酸化、ＰＣＣ酸化等が用いられる。
工程９−７：化合物（９−７）の製造工程
化合物（９−６）を用い、工程２−８と同様の方法により化合物（９−７）を製造することができる。好ましくはＰｉｎｎｉｃｋ酸化、ＰＤＣ酸化等が用いられる。
製造法１０
式（１）で表される化合物のうち、生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を有する化合物は、対応するカルボン酸を公知の方法（例えば、文献Ｂ等）と同様の方法でエステル化することにより製造することができる。
上記製造方法における中間体または最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ基、アミジノ基、ヒドロキシ基、カルボニル基、ハロゲン基などを足がかりに種々の側鎖を伸張すること、ニトロ基、カルボキシル基、ハロゲン基、ヒドロキシ基などを足がかりにアミノ基へ変換すること、並びにその際に応じて適切な保護および脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導くこともできる。官能基の変換および側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、文献Ｂ等）によって行うことができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
特に本発明化合物の光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、または光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、前記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体または最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離方法によって、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体から２種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化などの公知の方法によって分割することができる。
式（１）で表される本発明の化合物の薬学上許容される塩は、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、塩を形成し得るに十分な塩基度または酸性度を有する場合の式（１）で表される化合物と、薬学上許容される酸または塩基と混合することで製造することができる。薬学上許容される酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸塩、リン酸、硝酸等の無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスコルビン酸等の有機酸が挙げられる。また、薬学上許容される塩基としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の無機塩基、エタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機塩基が挙げられる。
本発明化合物は、そのFXIaに対する阻害作用より様々な疾病の治療への応用が考えられる。本明細書に記載の化合物は、血栓塞栓症（静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、緩徐に進行する脳血栓症等）の予防薬あるいは治療薬として有用である。これらの化合物は、動脈、静脈血栓症、敗血症および人工弁、留置カテーテル、ステント、人工心肺、血液透析など人工的な表面に血液が曝されることにより起こる血栓症に有用であると期待される。またこれらの化合物は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎などの炎症疾患に有用であると期待される。加えて、これらの疾患等に対する治療効果の向上に有効である。
本発明化合物は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ロ−ション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでもよい、ポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人（体重５０ｋｇ）に対して、本発明化合物を、０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは１〜３００ ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。
本発明化合物は、その効果の増強を目的として、抗血液凝固剤や抗血小板剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
尚、抗血液凝固剤としてはトロンビン阻害剤（例、ダビガトラン、ＡＺＤ−０８３７、ＭＰＣ−０９２０、Ｏｒｇ−２７３０６、ＮＵ−１７２等）、他のＦＸＩａ因子阻害剤（例、ＩＳＩＳ−ＦＸＩＲｘ等）、他の血漿カリクレイン阻害剤、ＦＶＩＩａ因子阻害剤（例、ＰＣＩ−２７４８３等）、ＦＩＸａ因子阻害剤（例、ＴＴＰ−８８９、ＲＥＧＩ、ＲＥＧ２等）およびＦＸａ因子阻害剤（例、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ＹＭ−１５０、ＴＡＫ−４４２、ベトリキサバン、エリバキサバン、ＬＹ−５１７７１７，ＡＶＥ−３２４７、ＧＷ−８１３８９３、Ｒ−１６６３、ＤＢ−７７２ｄ等）等が挙げられる。抗血小板剤としては、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａブロッカー（例、Ａｂｃｉｘｉｍａｂ、Ｅｐｉｆｉｂａｔｉｄｅ、Ｔｉｒｏｆｉｂａｎ等）、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２アンタゴニスト（例、クロピドグレル、プラスグレル、Ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ、Ｅｌｉｎｏｇｒｅｌ等）、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、およびアスピリンから選択される抗血小板薬である。
併用薬剤は好ましくは抗血小板薬等である。上記併用薬剤は2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いても良い。
本発明化合物が、併用薬剤と組み合わせて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、更に具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略語を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
本明細書において次の略号を使用することもある。
参考例ならびに実施例のＮＭＲデータにおいては以下の略号を使用する。
Ｍｅ基：メチル基
Ｅｔ基：エチル基
tert- ：ターシャリー
ｓ ： シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
brs： ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ： ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ： トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｍ ： マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
br ： ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3： 重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ6： 重ジメチルスルホキシド
参考例１
5-({N-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-4-フルオロ-L-フェニルアラニル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸


参考例１−３の化合物（252 mg、0.41 mmol）をメタノール（1.3 mL）とテトラヒドロフラン（1.3 mL）、水酸化ナトリウム水溶液（１mol/L）（1.3 mL）の混合溶液に加え、50℃にて３時間攪拌した。室温まで冷却後、氷冷しながら反応溶液に塩酸（１mol/L）を加え中和した。この反応溶液に酢酸エチルを加え３回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た（235mg、98%）。
MS（ESI+）581 (M+1, 41%)
参考例１−１
エチル５-アミノ‐１H‐インドール‐２‐カルボキシレート


エチル 5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキシレート（500 mg、2.14 mmol）をエタノール（10 mL）と水（5.0 mL）の混合溶媒に溶解させ、この溶液に還元鉄（663 mg、10.7 mmol）、塩化アンモニウム（137 mg、2.57 mmol）を順次加え、95℃で5時間還流した。室温まで冷却後、反応溶液をセライトろ過し、ろ液に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を減圧乾燥して表題化合物を得た（505 mg、100%）。
MS（ESI+）205（M+1, 47%）
参考例１−２
エチル 5-[(4-フルオロ-L-フェニルアラニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート


N-(t-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-L-フェニルアラニン（250 mg、0.88 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.6 mL）溶液に、参考例１−１の化合物（150 mg、0.73 mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド（211 mg、1.10 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（149 mg、1.10 mmol）、トリエチルアミン（409 μL、2.94 mmol）を加え、室温にて18時間攪拌した。この反応溶液に水と酢酸エチルを加えて分液後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液をろ過後、溶媒を減圧留去した。この残渣にジエチルエーテル-テトラヒドロフランを加え超音波処理し、析出した固体をろ取した。この固体に塩酸／ジオキサン（4.0 mL）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応溶液の溶媒を減圧留去した後、残渣にジエチルエーテル-テトラヒドロフランを加え超音波処理をした。析出した固体をろ過し、表題化合物を得た(209 mg、71%)。
MS（ESI+）370 (M+1, 42%)
参考例１−３
エチル 5-({N-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-4-フルオロ-L-フェニルアラニル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート


trans-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシルカルボン酸（122 mg、0.47 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.7 mL）溶液に参考例１−２の化合物（200 mg、0.569 mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド（118 mg、0.62 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（84 mg、0.62 mmol）、トリエチルアミン（264 μL、1.90 mmol）を加え、室温にて1５時間攪拌した。この反応溶液に水と酢酸エチルを加えて分液後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液をろ過後、溶媒を減圧留去した。この残渣を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、ろ取した固体を減圧乾燥して表題化合物を得た（252 mg、87%）。
MS（ESI+）609 (M+1, 36%)
参考例２
Nα-[(trans-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-N-(2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-L-フェニルアラニンアミド


N-[(trans-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-フェニルアラニン(223.5 mg, 0.553 mmol)のジメチルホルムアミド(2 mL)溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール (92.6 mg)、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩 (131 mg)、トリエチルアミン (95.5 μl)、２−メチル−１H−ベンズイミダゾール−６−アミン (74.0 mg)を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、ろ過、ジエチルエーテルで洗浄することにより表題の化合物(107.9 mg)を固体として得た。
MS（ESI+）534 (M+1, 33%)
参考例２−１
メチルN-[(trans-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-フェニルアラニエート


trans-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシルカルボン酸（7.05 g, 27.40 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (90 mL)溶液に、L-フェニルアラニン メチルエステル 塩酸塩 (6.50 g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール (5.55 g)、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩 (7.88 g)、トリエチルアミン (5.54 g)を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に１mol/L塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１mol/L 塩酸、１mol/L 水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物(10.11 g)を固体として得た。
MS（ESI+）419 (M+1, 42%)
参考例２−２
N-[(trans-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-フェニルアラニン


メチル N-[(trans-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-フェニルアラニエート(10.11g, 24.16 mmol)をテトラヒドロフラン(36 mL)とメタノール (36 mL)の混合溶媒に溶解させ、１mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (36.0 mL)を加え室温で３時間撹拌した。反応混合物に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮することにより表題の化合物（8.90 g）を固体として得た。
MS（ESI+）405 (M+1, 7%)
参考例３
エチル 5-({N-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-フェニルアラニル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート


参考例２記載の方法に準じ、参考例２−２の化合物と参考例３−１の化合物を用いて、表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.87 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 6H), 7.16 (m,2H), 6.25 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.94-1.82(m, 4H), 1.61 (s, 9H), 1.45-1.35 (m, 6H), 0.91 (m, 2H).
参考例３−１
エチル 5-アミノ-1H-インドール-2-カルボキシレート


エチル 5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸 (234 mg、1.0 mmol)に、鉄粉 (310 mg、5.0 mmol)、塩化アンモニウム (59 mg、1.1 mmol)、エタノール (4 mL)、水 (2 mL)を順次加え、95℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応溶液をセライトろ過し、水、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(180 mg、88%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.70 (br, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (br, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
参考例４
5-({N-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-フェニルアラニル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸


参考例１記載の方法に準じ、参考例３の化合物から表題化合物を合成した。
MS（ESI+）563（M+1, 51%）
参考例５
5-({N-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-フェニルアラニル}アミノ)-2-メチル-1H-インドール


参考例２記載の方法に準じ、参考例２−２化合物と2-メチル-5-アミノ-1H-インドールから表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.87 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.37-7.18 (m, 6H), 6.92 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 4H), 1.45-1.28 (m, 12H), 0.90 (m, 2H).
参考例６
エチル 5-({N-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-フェニルアラニル}アミノ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート


参考例２記載の方法に準じ、参考例２−２化合物と参考例６−１の化合物から表題化合物を合成した。
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz)δ10.0 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.30-7.17 (m, 6H), 6.77 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H),3.99 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.71-1.52 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29-1.03 (m, 3H), 0.85 (m, 2H).
参考例６−１
エチル 5-アミノ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート


55%水素化ナトリウム (24 mg、0.55 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (2 mL)溶解に、氷冷下、エチル 5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸 (117 mg、0.50 mmol)を加え、0℃で30分拌した。氷冷下、ヨウ化メチル (0.04 mL、0.60 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、鉄粉 (155 mg、2.5 mmol)、塩化アンモニウム (30 mg、0.55 mmol)、エタノール (2 mL)、水 (1 mL)を順次加え、95℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、反応溶液をセライトろ過し、水、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(82 mg、75%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.21 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.85 (m, 1H),4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
参考例７
5-({N-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-フェニルアラニル}アミノ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸


実施例１７記載の方法に準じ、参考例６の化合物から表題化合物を合成した。
MS（ESI+）577（M+1, 34%）
参考例８
Nα-[(トランス-4-{[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-N-(2-カルバモイル-1H-インドール-5-イル)-L-フェニルアラニンアミド


参考例４の化合物 (60 mg, 0.107 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (0.4 mL)溶液に塩化アンモニウム(6.8 mg、0.128 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド (27 mg、0.139 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (19 mg、0.139mmol)、トリエチルアミン (60μL、0.426 mmol)を加え、室温にて15時間攪拌した。この反応溶液に水と酢酸エチルを加えて分液後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液をろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン-ジエチルエーテルで洗浄し、ろ取した固体を減圧乾燥して表題化合物を得た (26mg、43%)。
MS (ESI+) 562 (M+1, 30%)
参考例９
Nα-[(トランス-4-{[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-N-[2-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1H-インドール-5-イル]-L-フェニルアラニンアミド


参考例４の化合物 (130 mg, 0.231 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (1.0 mL)溶液にモルホリン (23μL、0.277 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド (58 mg、0.300 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (41 mg、0.300 mmol)、トリエチルアミン (129μL、0.924 mmol)を加え、室温にて12時間攪拌した。この反応溶液に水と酢酸エチルを加えて分液後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液をろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン-ジエチルエーテルで洗浄し、ろ取した固体を減圧乾燥して表題化合物を得た (67 mg、46%)。
MS (ESI+) 632 (M+1, 13%)
参考例１０
Nα-[(トランス-4-{[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-N-{2-[(2,2-ジフルオロエチル)カルバモイル]-1H-インドール-5-イル}-L-フェニルアラニンアミド


参考例４の化合物 (130 mg, 0.231 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (1.0 mL)溶液にジフルオロエチルアミン(23 mg、0.277 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド (58 mg、0.300 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (41 mg、0.300 mmol)、トリエチルアミン (129μL、0.924 mmol)を加え、室温にて12時間攪拌した。この反応溶液に水と酢酸エチルを加えて分液後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液をろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン-ジエチルエーテルで洗浄し、ろ取した固体を減圧乾燥して表題化合物を得た (95 mg、66%)。
MS (ESI+) 626 (M+1, 54%)
参考例１１
Nα-[(トランス-4-{[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-N-{2-[エチル(メチル)カルバモイル]-1H-インドール-5-イル}-L-フェニルアラニンアミド


参考例４の化合物 (60 mg, 0.107 mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (0.4 mL)を溶液に、エチルメチルアミン(12μL、0.139 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド (27 mg、0.139 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(19mg、0.139mmol)、トリエチルアミン (60μL、0.426 mmol)を加え、室温にて15時間攪拌した。この反応溶液に水と酢酸エチルを加えて分液後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液をろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン-ジエチルエーテルで洗浄し、ろ取した固体を減圧乾燥して表題化合物を得た (48 mg、74%)。
参考例１２
Nα-[(トランス-4-{[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-N-[2-(エチルカルバモイル)-1H-インドール-5-イル]-L-フェニルアラニンアミド


参考例４の化合物 (60 mg, 0.107 mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (0.4 mL)溶液に、エチルアミン塩酸塩(12 mg、0.139 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド (27 mg、0.139 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (19mg、0.139 mmol)、トリエチルアミン (60μL、0.426 mmol) を加え、室温にて15時間攪拌した。この反応溶液に水と酢酸エチルを加えて分液後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液をろ過後、溶媒を減圧留去した。この残渣をテトラヒドロフラン-ジエチルエーテルで洗浄し、ろ取した固体を減圧乾燥して表題化合物を得た (22 mg、34%)。
参考例１３
N-[2-(1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インドール-5-イル]-L-フェニルアラニンアミド


参考例１３−４の化合物 (100 mg, 0.502 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (3.5mL)溶液に、Boc-L-フェニルアラニン (96 mg、0.602 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド (125 mg、0.653 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (88 mg、0.653 mmol)、トリエチルアミン (280μL、2.00 mmol)を加え、室温にて18時間攪拌した。この反応溶液に水と酢酸エチルを加えて分液後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液をろ過後、溶媒を減圧留去した。この残渣にテトラヒドロフラン-ジエチルエーテルを加えリバルプ洗浄を行い、ろ取した固体を減圧乾燥した。この固体に塩酸／ジオキサンを加え、室温にて２時間攪拌した。反応溶液の溶媒を減圧留去した後、残渣にジエチルエーテル-テトラヒドロフランを加え超音波処理をした。析出した固体をろ過し、表題化合物を得た(59 mg、34%)。
MS (ESI+) 347 (M+1, 41%)
参考例１３−１
N-(2,2-ジメトキシエチル)-5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキシアミド


5-ニトロインドール-2-カルボン酸 (400 mg, 1.94 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (5.8 mL)溶液に、アミノアセトアルデヒド ジメチルアセタール (170 mg、1.62 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(403 mg、2.10 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (284 mg、2.10 mmol)、トリエチルアミン (900μL、6.47mmol)を加え、室温にて17時間攪拌した。この反応溶液に水と酢酸エチルを加えて分液後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液をろ過後、溶媒を減圧留去し、さらに減圧乾燥することにより表題化合物を得た (444 mg、94%)。
TLC (1:2 酢酸エチル:ヘキサン), Rf = 0.11
参考例１３−２
5-ニトロ-N-(2-オキソエチル)-1H-インドール-2-カルボキシアミド


参考例１３−１の化合物 (444 mg, 1.51 mmol)に酢酸 (2.0 mL)と蒸留水 (3.0 mL)を加え、120℃にて3時間攪拌した。その後反応溶液の溶媒を減圧留去し、さらにトルエンを用いて共沸させた。残渣を減圧乾燥することにより表題化合物を得た (344 mg、92％)。
MS (ESI+) 248 (M+1, 100%)
参考例１３−３
5-ニトロ-2-(1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インドール


参考例１３−２の化合物 (344 mg, 1.39 mmol)にテトラヒドロフラン (3.0 mL)とバージェス試薬 (662 mg, 2.78 mmol)を加えた。この溶液を90℃にて6時間還流した。その後反応溶液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン-ジエチルエーテル-ヘキサンで洗浄した。ろ取した固体を減圧乾燥し表題化合物を得た (315 mg、100%)。
MS (ESI+) 230 (M+1, 100%)
参考例１３−４
2-(1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インドール-5-アミン


参考例１３−３の化合物 (300 mg, 1.31 mmol)にエタノール (6.2 mL)と蒸留水 (3.1 mL)、還元鉄 (400 mg, 6.55 mmol)、塩化アンモニウム (84 mg, 1.57 mmol)を加えた。この溶液を95℃にて8時間還流した。室温まで冷却後、反応溶液をセライトろ過し、ろ液に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を減圧乾燥して表題化合物を得た (208 mg、80%)。
MS (ESI+) 200 (M+1, 61%)
参考例１４
エチル 5-({N-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-フェニルアラニル}アミノ)-3-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート


参考例３の化合物 (51 mg、0.086 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (1 mL)溶液に、氷冷下、N-クロロスクシンイミド (14 mg、0.10 mmol)を加えて、50℃で3時間撹拌した。反応溶液に水、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た(50 mg、93%)。
MS（ESI+）625 (M+1, 16%)
参考例１５
Nα-[(トランス-4-{[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-N-[2-(ジメチルカルバモイル)-1H-インドール-5-イル]-4-フルオロ-L-フェニルアラニンアミド


参考例１の化合物 (75 mg, 0.129 mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (0.5mL)溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(13 mg、0.155 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド (32 mg、0.168 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (23 mg、0.168 mmol)、トリエチルアミン (72μL、0.516 mmol) を加え、室温にて21時間攪拌した。この反応溶液に水と酢酸エチルを加えて分液後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液をろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、ろ取した固体を減圧乾燥して表題化合物を得た (58 mg、74%)。
参考例１６
Nα-[(トランス-4-{[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-4-フルオロ-N-[2-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-5-イル]-L-フェニルアラニンアミド


参考例１の化合物 (75 mg, 0.129 mmol) にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (0.5 mL) を加えた。この溶液にメチルアミン塩酸塩 (11 mg、0.155 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド (32 mg、0.168 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (23 mg、0.168 mmol)、トリエチルアミン (72μL、0.516 mmol) を加え、室温にて21時間攪拌した。この反応溶液に水と酢酸エチルを加えて分液後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液をろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、ろ取した固体を減圧乾燥して表題化合物を得た (46mg、60%)。
参考例１７
N-1H-ベンズイミダゾール-5-イルyl-Nα-[(trans-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-フェニルアラニンアミド


参考例２記載の方法に準じ、参考例２−２の化合物と５-アミノベンズイミダゾールを用いて、表題化合物を合成した。
MS（ESI+）520 (M+1, 28%)
参考例１８
Nα-[(trans-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-N-(2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-L-フェニルアラニナミド


参考例２記載の方法に準じ、参考例２−２の化合物と２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミンを用いて、表題化合物を合成した。
MS（ESI+）534（M+1, 38%）
参考例１９
5-({N-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-フェニルアラニル}アミノ)-2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール


参考例２記載の方法に準じ、参考例２−１の化合物と参考例２６−２の化合物を用いて、表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.03 (br, 5H), 7.55-7.35 (m, 4H), 7.25-7.14 (m, 5H), 6.97 (br, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.19-3.08 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.01 (br, 1H), 1.91-1.70 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.40-1.25 (m, 3H), 0.83 (m, 2H).
参考例１９−１
2-フェニル-5-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール


参考例３２−１の方法に準じ、トリエトキシメチルベンゼンと1,2-ジアミノ-4-ニトロベンゼンから表題化合物を合成した。
MS（ESI+）240 (M+1, 78%)
参考例１９−２
2-フェニル-5-アミノ-1H-ベンズイミダゾール


参考例２５−２記載の方法に準じ、参考例１９−１の化合物から表題化合物を合成した。
MS（ESI+）210 (M+1, 100%)
参考例２０
5-({N-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-フェニルアラニル}アミノ)-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール


参考例２記載の方法に準じ、参考例２−１の化合物と参考例２７−２の化合物を用いて、表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.50 (br, 1H), 7.65 (br, 1H), 7.23 (m, 6H), 6.88 (br, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.63 (m, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 4H), 1.52-1.35 (m, 15H), 0.90 (m, 2H).
参考例２０−１
2-エトキシ-5-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール


参考例２５−１の方法に準じ、テトラエトキシメタンと1,2-ジアミノ-4-ニトロベンゼンから表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.30 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 4.66 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.51 (t, 1H, J = 7.1 Hz).
参考例２０−２
2-エトキシ-5-アミノ-1H-ベンズイミダゾール


参考例２５−２記載の方法に準じ、参考例２０−１の化合物から表題化合物を合成した。
MS（ESI+）178 (M+1, 14%)
参考例２１
エチル 5-({N-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-フェニルアラニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキシレート


参考例２記載の方法に準じ、参考例２−２の化合物と参考例２８−２の化合物を用いて、表題化合物を合成した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ10.25 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37-7.18 (m, 6H), 4.67 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 12H), 1.27-1.08 (m, 3H), 0.91 (m, 2H).
参考例２１−１
エチル 5-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキシレート


1,2-ジアミノ-4-ニトロベンゼン (306 mg、2.0 mmol)に、メチル 2,2,2-トリクロロアセトイミデート (0.30 mL、2.4 mmol)、酢酸 (8 mL)を順次加え、室温で36時間撹拌した。反応溶液から溶媒を留去し、水、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に硝酸銀 (170 mg、1.0 mmol)、エタノール (5 mL)を順次加え、20時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(164 mg、34%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.85 (br, 1H), 8.35 (br, 1H), 7.68 (m, 1H), 4.60 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
参考例２１−２
エチル 5-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキシレート


参考例２５−２記載の方法に準じ、参考例２８−１の化合物から表題化合物を合成した。
MS（ESI+）206 (M+1, 24%)
参考例２２
メチル 2-{5-({N-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-フェニルアラニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}ベンゾエート


参考例２記載の方法に準じ、参考例２−１の化合物と参考例２９−２の化合物から表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.74 (br, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (m, 3H), 7.60-7.45 (m, 3H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.08 (br, 1H), 6.54 (br, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.60 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 4H), 1.44-1.31 (m, 12H), 0.91 (m, 2H).
参考例２２−１
メチル 2-(5-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ベンゾエート


1,2-ジアミノ-4-ニトロベンゼン (306 mg、2.0 mmol)に、2-ホルミル安息香酸メチル (328 mg、2.0 mmol)、硝酸セリウムアンモニウム (110 mg、0.20 mmol)、30%過酸化水素水 (0.8 mL)を順次加え、50℃で1時間撹拌した。反応溶液に5%チオ硫酸ナトリウム溶液、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(330 mg、55%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.65 (br, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 4.01 (s, 3H).
参考例２２−２
メチル 2-(5-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ベンゾエート


参考例２５−２記載の方法に準じ、参考例２９−１の化合物より表題化合物を合成した。
MS（ESI+）268 (M+1, 32%)
参考例２３
メチル 4-{5-({N-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-フェニルアラニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}ベンゾエート


参考例２記載の方法に準じ、参考例２−２の化合物と参考例３０−２の化合物から表題化合物を合成した。
1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz)δ10.25 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.11 (m, 4H), 7.63 (m, 1H), 7.37-7.22 (m, 6H), 6.79 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.67 (m, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.30-1.08 (m, 3H), 0.85 (m, 2H).
参考例２３−１
メチル 4-(5-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ベンゾエート


参考例２２−１記載の方法に準じ、4-ホルミル安息香酸メチルより表題化合物を合成した。
参考例２３−２
メチル 4-(5-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ベンゾエート


参考例２５−２記載の方法に準じ、参考例３０−１の化合物より表題化合物を合成した。
MS（ESI+）268 (M+1, 100%)
参考例２４
エチル 2-{5-{N-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-フェニルアラニル}アミノ)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}アセテート


参考例２記載の方法に準じ、参考例２−２の化合物と参考例３１−３の化合物から表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.14 (br, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45-7.07 (m, 7H), 6.28 (br, 1H), 4.84-4.77 (m, 3H), 4.59 (m, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.87-1.72 (m, 4H), 1.43-1.31 (m, 12H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (m, 2H).
参考例２４−１
N-(2-アセチルアミノ-4-ニトロフェニル)グリシン エチルエステル


2-フルオロ-5-ニトロアニリン (158 mg、1.0 mmol)に、ピリジン (1 mL)、無水酢酸 (1 mL)を順次加え、室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチル-ヘキサンを加え、析出した固体をろ過した。得られた固体に、グリシンエチルエステル塩酸塩 (280 mg、2.0 mmol)、N-メチル-2-ピロリジノン (2 mL)、ジイソプロピルエチルアミン (0.52 mL、3.0 mmol)を順次加え、120℃で12時間撹拌した。反応溶液に水、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(102 mg、36%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.07 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.53 (m, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
参考例２４−２
エチル 2-(2-メチル-5-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)アセテート


参考例２６−１で合成した化合物 (100 mg、0.36 mmol)に、4mol/L 塩酸-1,4-ジオキサン (3 mL)を加え、100℃で3時間撹拌した。反応溶液から溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチル-ジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ過することで、表題化合物を得た (83 mg、89%)。
参考例２４−３
エチル 2-(2-メチル-5-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)アセテート


参考例２７−２記載の方法に準じ、参考例２４の化合物より表題化合物を合成した。
参考例２５
5-({N-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-フェニルアラニル}アミノ)-2-エチル-1H-ベンズイミダゾール


参考例２記載の方法に準じ、参考例２−２の化合物と参考例２５−２の化合物から表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.58 (br, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.20 (m, 6H), 6.95 (m, 1H), 6.64 (br, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.92 (m, 4H), 2.09 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.55-1.33 (m, 15H), 0.91 (m, 2H).
参考例２５−１
2-エチル-5-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール


1,2-ジアミノ-4-ニトロベンゼン (306 mg、2.0 mmol)に、1,1,1-トリエトキシプロパン(423 mg、2.4 mmol)、ヨウ素 (254 mg、1.0 mmol)、アセトニトリル (10 mL)を順次加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液に5%チオ硫酸ナトリウム溶液、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチル-ヘキサンを加え、析出した固体をろ過し、表題化合物を得た (288 mg、75%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.51 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.04 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
参考例２５−２
2-エチル-5-アミノ-1H-ベンズイミダゾール


2-エチル-5-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール (144 mg、0.75 mmol)に、エタノール (3 mL)、10% パラジウム-炭素 (0.08 g)を加え、水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過した後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た (115 mg、95 %)。
1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz)δ7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 2.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
参考例２６
メチル 3-(5-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ベンゾエート


参考例２５−２記載の方法に準じ、参考例２６−１の化合物より表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.56 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (m, 1H), 3.91 (s, 3H).
.29 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 3H), 1.52-1.33 (m, 3H), 1.17 (m, 1H), 0.88 (m, 2H).
参考例２６−１
メチル 3-(5-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ベンゾエート


参考例２２−１記載の方法に準じ、3-ホルミル安息香酸メチルより表題化合物を合成した。
参考例２７
エチル 5-({N-[(4-{[(ベンジルカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-N-メチル-L-フェニルアラニル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート


参考例２記載の方法に準じ、参考例２７−２の化合物と参考例３−１の化合物を用いて、表題化合物を合成した。
MS（ESI+）639 (M+1, 8%)
参考例２７−１
N-{[4-(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}-N-メチル-L-フェニルアラニン メチルエステル


4-{(ベンジルオキシカルボニル)アミノメチル}シクロヘキサンカルボン酸 (192 mg、0.66 mmol)に、N-メチル-L-フェニルアラニン メチルエステル (150 mg、0.66 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (190 mg、0.99 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (135 mg、0.99 mmol)、トリエチルアミン (0.23 mL、1.65 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (3 mL)を順次加え、室温で12時間撹拌した。反応溶液に水、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(192 mg、62%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.36-7.27 (m, 5H), 7.25-7.08 (m, 5H), 5.32 (dd, 1H, J = 11.2 Hz, 5.2 Hz), 5.09 (s, 2H), 4.74 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 13.4 Hz, 5.2 Hz, 1H), 3.02 (m, 3H), 2.18 (s, 3H),2.29 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 3H), 1.52-1.33 (m, 3H), 1.17 (m, 1H), 0.88 (m, 2H).
参考例２７−２
N-{[4-(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}-N-メチル-L-フェニルアラニン


参考例１記載の方法に準じ、参考例２７−１の化合物を用いて、表題化合物を合成した。
参考例２８
Nα-[(trans-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-N-(2-メチル-1-ベンゾフラン-5-イル)-L-フェニルアラニンアミド


参考例２記載の方法に準じ、参考例２−２の化合物と２-メチル-５−ベンゾフランアミンを用いて、表題化合物を合成した。
MS（ESI+）534 (M+1, 21%)
参考例２９
エチル 5-アミノ-ベンゾフラン-2-カルボキシレート


参考例２５−２記載の方法に準じ、エチル 5-ニトロ-ベンゾフラン-2-カルボン酸より表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.36 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 4.43 (br, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
参考例３０
Nα-[(トランス-4-{[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-N-1H-インドール-6-イル-L-フェニルアラニンアミド


参考例２−２の化合物 (250 mg, 0.618 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (2.2 mL)溶液に、６‐アミノインドール (90 mg、0.68 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド (178 mg、0.80 3mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(125mg、0.803 mmol)、トリエチルアミン (300μL、2.47 mmol) を加え、室温にて15時間攪拌した。この反応溶液に水と酢酸エチルを加えて分液後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液をろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、ろ取した固体を減圧乾燥して表題化合物を得た (293mg、92%)。
MS (ESI+) 519 (M+1, 43%)
参考例３１
Nα-[(トランス-4-{[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-N-(2-メチル-1H-インドール-6-イル)-L-フェニルアラニンアミド


参考例２−２の化合物 (250 mg, 0.618 mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (2.2 mL)溶液に、２‐メチル‐１H‐インドール‐６‐アミン (99 mg、0.68 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド (178 mg、0.803 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(125 mg、0.803 mmol)、トリエチルアミン (300μL、2.47 mmol) を加え、室温にて15時間攪拌した。この反応溶液に水と酢酸エチルを加えて分液後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液をろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、ろ取した固体を減圧乾燥して表題化合物を得た (152 mg、46%)。
MS (ESI+) 533 (M+1, 53%)
参考例３２
エチル 6-({N-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-フェニルアラニル}アミノ)-2-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート


参考例２記載の方法に準じ、参考例２−２の化合物と参考例３２−１の化合物から表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.22 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 6H), 7.11 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.44-1.35 (m, 15H), 0.95 (m, 2H).
参考例３２−１
エチル 6-アミノ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート


2,4-ジニトロクロロベンゼン(404 mg、2.0 mmol)、アセト酢酸エチル (286 mg、2.2 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (4 mL)に溶解させ、この溶液に炭酸カリウム (553 mg、4.0 mmol)を加え、80℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応溶液に１mol/L塩酸、酢酸エチルを加えて、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、鉄粉 (1.24 g、20 mmol)、塩化アンモニウム (257 mg、4.8 mmol)、エタノール (4 mL)、水 (2 mL)を順次加え、95℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応溶液をセライトろ過し、水、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(63 mg、14%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H),
参考例３３
エチル 6-アミノ-1H-インドール-2-カルボキシレート


3-ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩 (1.89 g、10 mmol)をエタノール (15 mL)に溶解させ、ピルビン酸エチル(1.64 g、12 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、ポリリン酸 (2.0 g)、トルエン (20 mL)を加えて、14時間加熱還流した。反応溶液に水、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチル (20 mL)、10% パラジウム-炭素 (0.30 g)を加え、水素雰囲気下、室温で10時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(310 mg、15%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.58 (br, 1H), 7.46 (d1H, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.62 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (br, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
参考例３４
5-({N-[(trans-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-D-フェニルアラニル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸


参考例１記載の方法に準じ、参考例３４−２を用いて、表題化合物を合成した。
MS（ESI+）563 (M+1, 28%)
参考例３４−１
エチル 5-(D-フェニルアラニルアミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート


参考例１−２記載の方法に準じ、参考例１−１とN-(t-ブトキシカルボニル)-Ｄ-フェニルアラニンを用いて、表題化合物を合成した。
MS（ESI+）352 (M+1, 46%)
参考例３４−２
エチル 5-({N-[(trans-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-D-フェニルアラニル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート


参考例１−３記載の方法に準じ、trans-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシルカルボン酸と参考例３４−１の化合物を用いて、表題化合物を合成した。
MS（ESI+）591 (M+1, 40%)
参考例３５
5-({N-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-フェニルアラニル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸



参考例１記載の方法に準じ、参考例３５−１０の化合物を用いて、表題化合物を合成した。
MS（ESI+）596 (M+1, 100%)
参考例３５−１
メチル trans-4-(ブロモアセチル)シクロヘキサンカルボキシレート


trans-1,4-シクロヘキサンジカルボン酸 モノメチルエステル（9.98 g, 53.60 mmol）のジクロロメタン（60 mL）溶液に、室温にてオキサリルクロライド（10.20 mL, 119 mmol)、およびDMF（50 μL）を加えた。反応溶液を1時間加熱還流し、室温に放冷後、減圧濃縮した。残渣にトルエンを加え減圧留去し、THF（30 mL）、アセトニトリル（30 mL）を加え、氷浴下、(トリメチルシリル)ジアゾメタン（32.2 mL, 64.32 mmol）を滴下した。氷浴下、1時間撹拌後、室温でさらに1時間撹拌した。反応溶液を氷冷し、48％臭化水素酸（11.75 g, 69.7 mmol）を滴下し、15分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（7.89 g, 56%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 3.96 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2..32-2.25 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 4H), 1.58-1.40 (m, 4H).
参考例３５−２
メチル trans-4-(フルオロアセチル)シクロヘキサンカルボキシレート


参考例３５−１の化合物（7.89 g, 30.0 mmol）のアセトニトリル（50 mL）溶液に、フッ化カリウム（8.71 g, 150 mmol）, 18-クラウン-6（3.96 g, 14.98 mmol）を加えた。5時間加熱還流を行った後、放冷し、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（5.29 g, 87%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 4.96 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.58-1.34 (m, 4H).
参考例３５−３
メチル trans-4-(2-フルオロ-1-ヒドロキシエチル)シクロヘキサンカルボキシレート


参考例３５−２の化合物（5.29 g, 26.16 mmol）のメタノール（50 mL）溶液に、氷浴下、水素化ホウ素ナトリウム（693 mg, 18.32 mmol）を加え45分間撹拌した。氷浴下、反応混合物に0.5 mol/L 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（4.76 g, 89%）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 4.58-4.55 (m, 0.5H), 4.48-4.23 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 0.5H), 3.66 (s, 3H), 3.65-3.59 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 3H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.54-1.38 (m, 3H), 1.22-1.12 (m, 2H).
参考例３５−４
メチル trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボキシレート


参考例３５−３の化合物（4.76 g, 23.31 mmol）のTHF (50 mL)溶液に、氷浴下、トリメチルアミン（4.72 g, 46.65 mmol）、およびメタンスルホニルクロライド（4.00 g, 34.90 mmol）を加えた。室温で2時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。
得られた残渣をDMF（40 mL）に溶かし、アジ化ナトリウム（2.27 g, 34.90 mmol）を加えた。90 ℃で4時間撹拌後、放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。
得られた残渣をTHF（40 mL)、水（4 mL）に溶かし、トリフェニルホスフィン (9.17 g, 34.96 mmol)を加え加熱還流を行った。3時間後、反応溶液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（40 mL）、ジ-tert-ブチルジカーボネート（7.63 g, 34.96 mmol）を加え2時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（6.04 g, 85%）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 4.72-4.70 (m, 1H), 4.62-4.59 (m, 0.5H), 4.50-4.47 (m, 1H), 4.38-4.35 (m, 0.5H), 3.66 (s, 3H), 3.65-3.48 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.45-1.42 (m, 10H), 1.40-1.36 (m, 1H), 1.17-1.03 (m, 2H).
参考例３５−５
trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボン酸


参考例３５−４の化合物（11.94 g, 39.36 mmol）をメタノール（115 mL）、THF（115 mL）に溶かし、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（115 mL）を加えて、室温で6時間攪拌した。反応溶液に5％硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することで、表題化合物を得た（11.21 g, 98%）。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 6.87 (m, 1H), 4.48-4.37 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 10H), 1.23-1.17 (m, 2H), 1.13-0.95 (m, 2H).
参考例３５−６
ベンジル trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボキシキシレート


参考例３５−５の化合物（4.14 g, 14.31 mmol）のDMF (30 mL)溶液に、炭酸カリウム（3.96 g, 28.65 mmol）、臭化ベンジル（2.57 g, 15.02 mmol）を加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（5.14 g, 95%）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.35-7.34 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.61-4.35 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.59-1.44 (m, 11H), 1.16-1.06 (m, 2H).
参考例３５−７
ベンジル trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボキシキシレート


ラセミ体の参考例３５−６の化合物を下記の条件にてHPLC分取を行い、表題の化合物を得た。
CHIRALCEL（登録商標） OD-H（0.46 cmI.D. x 25 cmL）、移動層：n-ヘキサン/2-プロパノール（5/1）、流速：0.5 mL/min、波長：254 nm、RT 12.078 min
参考例３５−８
trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボン酸


参考例３５−７の化合物 (540 mg, 1.423 mmol)のメタノール（20 mL）溶液にパラジウム-炭素 (760 mg)を加え、水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（411 mg, 100%）。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 6.87 (m, 1H), 4.48-4.37 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 10H), 1.23-1.17 (m, 2H), 1.13-0.95 (m, 2H).
参考例３５−９
エチル 5-{[N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート


N-(t-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニン（124 mg、0.47 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、参考例２９の化合物（87 mg、0.42 mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド（106 mg、0.55 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（74 mg、0.55 mmol）、トリエチルアミン（180 μL、1.27 mmol）を加え、室温にて20時間攪拌した。この反応溶液に水と酢酸エチルを加えて分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液をろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(130 mg、62%)。
MS（ESI+）453 (M+1, 100%)
参考例３５−１０
エチル 5-({N-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-フェニルアラニル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート

氷冷下、参考例３５−９の化合物 (130 mg、0.29 mmol)のクロロホルム (5 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸 (1 mL)を加えた後、室温に昇温させ、2時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、トルエン (2 mL)を加え再度減圧留去した。さらにクロロホルム (3 mL)とヘキサン (3 mL)を加え減圧留去した。得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4 mL）溶液に、参考例３５−８の化合物（83 mg、0.29 mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド（72 mg、0.37 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（51 mg、0.37 mmol）、トリエチルアミン（200 μL、1.44 mmol）を加え、室温にて20時間攪拌した。この反応溶液に水と酢酸エチルを加えて分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液をろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(126 mg、70%)。
MS（ESI+）624 (M+1, 42%)
参考例３６
3-メトキシプロピル 5-({N-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-フェニルアラニル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート



参考例３５−１０記載の方法に準じ、参考例３６−４の化合物を用いて、表題化合物を合成した。
MS（ESI+）668 (M+1, 100%)
参考例３６−１
5-ニトロ-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸



エチル 5-ニトロ-ベンゾフラン-2-カルボン酸（362 mg、1.54 mmol）をエタノール（2.3 mL）とテトラヒドロフラン（2.3 mL）、水酸化ナトリウム水溶液（１mol/L）（4.6 mL）の混合溶液に加え、50℃にて３時間攪拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水に溶かし、氷冷しながら塩酸（２mol/L）を加え酸性にした。析出した固体をろ取し、水で洗浄した後減圧乾燥させることで表題の化合物を得た（284mg、89%）。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38-8.34 (m, 1H), 7.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H).
参考例３６−２
3-メトキシプロピル 5-ニトロ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート



参考例３６−１の化合物（282 mg, 1.36 mmol）のDMF（12.3 mL）溶液に、炭酸カリウム（282 mg, 2.04 mmol）、1-ブロモ-3-メトキシプロパン（167 μL, 1.5 mmol）を加え、50 ℃で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（110 mg, 29%）。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.39-8.35 (m, 1H), 7.70 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.53-4.49 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.19-2.03 (m, 2H).
参考例３６−３
3-メトキシプロピル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート


参考例３６−２の化合物 (102 mg、0.37 mmol)に、酢酸エチル (1 mL)、10% パラジウム-炭素 (0.01 g)を加え、水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過した後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た(90 mg、99%)。
MS（ESI+）250（M+1, 100%）
参考例３６−４
3-メトキシプロピル 5-{[N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート


参考例３５−９記載の方法に準じ、参考例３６−３の化合物を用いて、表題化合物を合成した。
MS（ESI+）497 (M+1, 31%)
参考例３７
5-({N-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-アラニル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸



参考例１記載の方法に準じ、参考例３７−３の化合物を用いて、表題化合物を合成した。
MS（ESI+）602 (M+1, 100%)
参考例３７−１
メチル N-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-アラニネート



参考例３５−９記載の方法に準じ、参考例３５−８の化合物と3-シクロヘキシル-L-アラニン メチルエステル 塩酸塩を用いて、表題化合物を合成した。
MS（ESI+）457 (M+1, 31%)
参考例３７−２
N-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-アラニン



参考例２−２記載の方法に準じ、参考例３７−１の化合物を用いて、表題化合物を合成した。
MS（ESI+）465 (M+23, 100%)
参考例３７−３
エチル 5-({N-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-アラニル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート


参考例３５−９記載の方法に準じ、参考例３７−２の化合物と参考例２９の化合物を用いて、表題化合物を合成した。
MS（ESI+）630 (M+1, 100%)
参考例３８
3-メトキシプロピル 5-({N-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-アラニル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート



参考例３５−９記載の方法に準じ、参考例３７−２の化合物と参考例３６−３の化合物を用いて、表題化合物を合成した。
MS（ESI+）674 (M+1, 54%)
参考例３９
5-({N-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-D-アラニル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸



参考例１記載の方法に準じ、参考例３９−３の化合物を用いて、表題化合物を合成した。
MS（ESI+）602 (M+1, 100%)
参考例３９−１
メチル N-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-D-アラニネート



参考例３５−９記載の方法に準じ、参考例３５−８の化合物と3-シクロヘキシル-D-アラニン メチルエステル 塩酸塩を用いて、表題化合物を合成した。
MS（ESI+）457 (M+1, 30%)
参考例３９−２
N-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-D-アラニン



参考例２−２記載の方法に準じ、参考例３９−１の化合物を用いて、表題化合物を合成した。
MS（ESI+）443 (M+1, 100%)
参考例３９−３
エチル 5-({N-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-D-アラニル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート


参考例３５−９記載の方法に準じ、参考例３９−２の化合物と参考例２９の化合物を用いて、表題化合物を合成した。
MS（ESI+）630 (M+1, 100%)
参考例４０
3-メトキシプロピル 5-({N-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-D-アラニル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート



参考例３５−９記載の方法に準じ、参考例３７−２の化合物と参考例３６−３の化合物を用いて、表題化合物を合成した。
MS（ESI+）674 (M+1, 5%)
実施例１
5-[(N-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}-4-フルオロ-L-フェニルアラニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩


氷冷下、参考例１の化合物 (150 mg、0.26 mmol)のクロロホルム (3 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.5 mL)を加えた後、室温に昇温させ、2時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、残渣にトルエン (2 mL)を加え再度減圧留去した。さらにクロロホルム (3 mL)とヘキサン (3 mL)を加え減圧留去することを2回繰り返した後、ジエチルエーテル-テトラヒドロフランを加え結晶を析出させた。析出した固体をろ過し、表題化合物を得た (89 mg、58%)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ11.72 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.13 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (brs, 2H), 7.37-7.28 (m, 4H), 7.12-7.04 (m, 3H), 4.63 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.64-2.62 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 3H), 1.57-1.44 (m, 2H), 1.26-1.06 (m, 2H), 0.96-0.84 (m, 2H).
実施例２〜１４
実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例２、４、５、７〜１２の化合物を用いて、実施例２、４、５、７〜１２の化合物を合成した。参考例２、実施例１記載の方法に順じ、参考例２−２化合物と参考例１３の化合物を用いて、実施例１３の化合物を合成した。また、実施例１７記載の方法に順じ、参考例３、６、１４の化合物を用いて、実施例３，６，１４の化合物を合成した。



実施例１５、１６
実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例１５、１６の化合物を用いて、実施例１５、１６の化合物を合成した。


実施例１７
エチル 5-[(N-{[trans-4-({[(ヘキシルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]カルボニル}-L-フェニルアラニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート


エチル5-[(N-{[trans-4-(アミノエチル)シクロヘキシル]カルボニル}-L-フェニルアラニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート(実施例３の化合物) (53.4 mg, 0.0908 mmol)のテトラヒドロフラン (2 mL)溶液にトリエチルアミン (63.2 μl)、ヘキシルクロロホルメート (29.9 μl)を加え室温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝１/１)により精製することで表題の化合物 (6.8 mg)を固体として得た。
RT 6.001 min (Shim-pack XR-ODS, 0.1%トリフルオロ酢酸 含有 水/アセトニトリル, アセトニトリル1-99% 5.7min, 1.0mL/min).
MS (ESI+) 637 (M+1, 16%).
実施例１８〜２８
実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例１７、１８、１９、２０、２２、２５の化合物を用いて、実施例１８、１９、２０、２１、２３、２７の化合物を合成した。参考例１、実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例２１、２２、２３、２４の化合物を用いて、実施例２２、２４、２５、２６の化合物を合成した。参考例１−３、参考例１、実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例２−２の化合物と参考例２６の化合物を用いて、実施例２８の化合物を合成した。


実施例２９
5-[(N-{[trans-4-(アミノエチル)シクロヘキシル]カルボニル}-N-メチル-L-フェニルアラニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸


参考例２７の化合物 (82 mg、0.13 mmol)に、テトラヒドロフラン (0.5 mL)、メタノール(0.5 mL)、2mol/L水酸化リチウム水溶液(0.5 mL)を順じ加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に1mol/L塩酸水溶液、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、10%パラジウム-炭素 (64 mg、0.029 mmol)、メタノール (3 mL)を加え、水素雰囲気下、室温で8時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して表題化合物を得た (55 mg、90%)。
1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz)δ11.03 (s, 1H), 9.80 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.36-7.19 (m, 9H), 6.60 (s, 1H), 5.47 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.10-2.90 (m, 5H), 2.40 (m, 1H), 1.81-1.62 (m, 5H), 1.45 (m, 1H), 1.33 (m, 2H), 0.91 (m, 2H).
実施例３０、３１
実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例２８の化合物を用いて、実施例３０の化合物を合成した。参考例２、参考例１、実施例１記載の方法に準じ、参考例２−２の化合物と参考例２９の化合物を用いて、実施例３１の化合物を合成した。

実施例３２〜３８
実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例３０、３１、３２の化合物を用いて、実施例３２、３３、３５の化合物を合成した。参考例１４、実施例１記載の方法に準じ、参考例３１の化合物を用いて、実施例３４の化合物を合成した。参考例１、実施例１記載の方法に準じ、参考例３２の化合物を用いて、実施例３６の化合物を合成した。参考例１−３、実施例１記載の方法に準じ、参考例２−２の化合物と参考例３３の化合物を用いて、実施例３７の化合物を合成した。参考例１−３、参考例１、実施例１記載の方法に準じ、参考例２−２の化合物と参考例３３の化合物を用いて、実施例３８の化合物を合成した。


実施例３９
5-[(R)-2-((1r, 4R)-4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボキサアミド)-3-フェニルプロパンアミド]-1H-インドール-2-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩


対応する実施例１記載の方法に順じ、参考例３４の化合物を用いて、実施例３９の化合物を合成した。
1H NMR (DMSO-ｄ6, 400 MHz)δ12.93 (br, 1H), 11.73 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.69 (br, 2H), 7.39-7.13 (m, 6H), 7.05 (s, 1H), 4.67 (br, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.05 (dd, 1H, J = 13.7, 4.7 Hz), 2.86 (dd, 1H, J = 13.4, 10.0 Hz), 2.66 (br, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.74 (m, 3H), 1.57 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 1.45 (br, 1H), 1.30-1.11 (m, 2H), 0.93-0.86 (m, 2H).
MS (ESI+) 463(M+1, 25%).
実施例４０〜４１
実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例３５、３６の化合物を用いて、実施例４０、４１の化合物を合成した。


実施例４２〜４３
実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例３７、３８の化合物を用いて、実施例４２、４３の化合物を合成した。


実施例４４〜４５
実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例３９、４０の化合物を用いて、実施例４４、４５の化合物を合成した。


試験例１
In vitro FXIa阻害作用測定試験
HEPES (7.15 g)、塩化ナトリウム (8.47 g)、塩化カリウム (0.372 g)、およびPEG8000 (2 mL)の混合物に、1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液を加えていきpH 7.4に調整した後、精製水を加えて全容量を1000 mLとし、緩衝液を調製した。調製した緩衝液にFactor XIa、基質、および被験化合物を加え、37 ℃で15分間反応させた。Factor XIaは最終濃度0.35 μg/mLとなるように添加した。また、基質としてはS-2366（pyroGlu-Pro-Arg-pNA・HCl）を最終濃度300 μMとなるように添加した。反応を進行させた後の生成物をOD 405 nmにおける吸光度で測定した。被験化合物非添加のOD変化を100%とし、OD値の上昇を50%抑制する濃度をIC50（μM）として算出した。


本発明化合物は、FXIaに対して強い阻害作用を有することから、血栓症等の予防および／または治療剤として有用である。

Claims (9)

  1. 式（１）：


    〔式中、Ｒａは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルキル基を表し；
    Ｒｂ１、およびＲｂ２は、それぞれ独立して、水素原子、もしくは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか、またはこれらが結合する炭素原子と一緒になって３員〜６員のシクロアルカン環を形成してもよく；
    Ｒｃは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
    Ｒｄは、置換されていてもよいフェニル基、または置換されていてもよいシクロヘキシル基を表し；
    環Ｑは、下記式（２ａ）〜（２ｈ）：

    （式中、Ｘ１は、ＣＲ２１、またはＮを表し；
    Ｘ２は、ＮＲ３１、Ｏ、またはＳを表し；
    Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し；
    Ｒ２１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を表し；
    Ｒ３１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基を表し；
    Ｒｅは、
    （１）水素原子、
    （２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
    （３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
    （４）カルボキシル基、
    （５）シアノ基、
    （６）置換されていてもよいアミノカルボニル基、
    （７）置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノカルボニル基、
    （８）置換されていてもよいフェニル基、
    （９）置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基、
    （１０）テトラゾリル基、
    （１１）５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、
    （１２）置換されていてもよいＣ４−７シクロアルコキシカルボニル基、
    （１３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、
    （１４） 下記式（３ａ）：


    （式中、Ｒ４１は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表す。）で表される基、または、
    （１５） 下記式（３ｂ）：


    （式中、Ｘ３は単結合、または酸素原子を表し；
    Ｒ５１、およびＲ５２は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表し；
    Ｒ６１は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ４−７シクロアルキル基を表す。）で表される基を 表す。）からなる群から選択 される基を表す。〕で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
  2. Ｒａが、水素原子、またはＣ１−６アルコキシカルボニルキル基であり；
    Ｒｂ１、およびＲｂ２が、それぞれ独立して、水素原子、もしくはＣ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であるか、またはこれらが結合する炭素原子と一緒になって３員〜６員のシクロアルカン環を形成してもよく；
    Ｒｃが、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり；
    Ｒｄが、
    （１）フェニル基（該基は、
    （ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
    （ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
    （２）シクロヘキシル基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）であり；
    Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
    Ｒ２１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシカルボニル基であり；
    Ｒ３１が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、カルボキシル基、またはＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、またはＣ１−６アルキルカルボニル基であり；
    Ｒｅが、
    （１）水素原子、
    （２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはカルボキシル基で置換されていてもよい。）、
    （３）Ｃ１−６アルコキシ基、
    （４）カルボキシル基、
    （５）シアノ基、
    （６）アミノカルボニル基（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。）、
    （７）４員〜７員の環状アミノカルボニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
    （８）フェニル基（該基は、
    （ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    （ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    （ｄ）カルボキシル、および
    （ｅ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
    （９）５員もしくは６員のヘテロアリール基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｅ）で置換されていてもよい。）、
    （１０）テトラゾリル基、
    （１１）５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、
    （１２）Ｃ４−７シクロアルコキシカルボニル基、
    （１３）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、
    （ａ）Ｃ１−６アルコキシ、
    （ｂ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、
    （ｃ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ、
    （ｄ）４員〜７員の環状アミノ、
    （ｅ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、または
    （ｆ）４員〜７員の環状アミノカルボニル、または、
    （ｇ）Ｃ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
    （１４） 下記式（３ａ）：


    （式中、Ｒ４１は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表す。）で表される基、または、
    （１５） 下記式（３ｂ）：


    （式中、Ｘ３は単結合、または酸素原子を表し；
    Ｒ５１、およびＲ５２は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表し；
    Ｒ６１は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ４−７シクロアルキル基を表す。）で表される基である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  3. Ｒａ、およびＲｃがいずれも水素原子であり；Ｒｂ１、およびＲｂ２が、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  4. 環Ｑが式（２ａ）で表される基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  5. Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ２１が、それぞれ独立して、水素原子、またはハロゲン原子であり；Ｒ３１が、水素原子、またはＣ１−４アルキル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  6. Ｒｅが、カルボキシル基、またはＣ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  7. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  8. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、FXIa阻害薬。
  9. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症の治療剤。
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WO2016146599A1 (de) * 2015-03-19 2016-09-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Herstellverfahren für phenylalanin-derivate
WO2016146605A1 (de) 2015-03-19 2016-09-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate
WO2016146604A1 (de) 2015-03-19 2016-09-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-{4-[(2s)-2-({[trans-4-(aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(phenylamino)-3-oxopropyl]phenyl}-6-methyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-derivate als faktor xia inhibitoren zur behandlung von fibrinolytischen erkrankungen
CN107115334A (zh) * 2017-03-04 2017-09-01 王宏 一种治疗免疫性流产的药物组合物

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WO2016146605A1 (de) 2015-03-19 2016-09-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate
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