JP6163205B2 - 補体経路モジュレーターおよびその使用 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、水素またはハロゲンであり、
R2は、C1〜C4アルキルであり、
R3は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C4アルキル、またはハロC1〜C4アルキルであり、
R4は、ハロゲン、シアノ、または水素であり(ここで、R1およびR4の少なくとも1つは水素ではない)、
R5は、出現毎に独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C4アルキル、フェニル、およびC3〜C6シクロアルキルから選択され、
kは、0〜3であり、
R6は、CH2CHR7R8であるか、あるいは
R6は、CH=CHR9であるか(ここで、R9は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルキル、シアノ、もしくはヒドロキシから独立して選択される0、1つまたは2つの基により任意に置換されている、C3〜C6シクロアルキルまたはフェニルである)、あるいは
R6は、N、OもしくはSから独立して選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール、部分的に不飽和の炭素環、またはN、OもしくはSから独立して選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する部分的に不飽和の複素環であり、これらの各々は、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4アルコキシから独立して選択される0から3つの置換基により任意に置換されているか、あるいは
R6は、4から7個の環原子およびN、OもしくはSから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有するCH2複素環であり、この環は、フェニル、ハロゲン、およびC1〜C6アルキルから独立して選択される0、1つまたは2つの基により任意に置換されているか、または2つの置換基が一緒になって、ハロゲンもしくはシアノにより任意に置換されているベンゾ環を形成し、
R7は、(CH2)pNR10R11またはC(O)NRA 2であり(ここで、RAは、出現毎に独立して、水素およびC1〜C4アルキルから選択されるか、またはNRA 2が一緒になって、4〜6員のアザ環を形成する)、
pは、0または1であり、
R8は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルであるか、あるいは
R8は、0〜2つのR12により任意に置換されているフェニルであるか、あるいは
R8は、N、OおよびSから選択される1個もしくは2個の環ヘテロ原子を有する5員または6員のヘテロアリールであって、0〜2つのR13基により任意に置換されているヘテロアリールであり、
R10は、水素またはC1〜C4アルキルであり、
R11は、水素、任意に置換されているC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり(ここで、任意の置換基は、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、ならびにN、OおよびSから選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員の複素環から選択される)、あるいは
NR10R11は一緒になって、0、1つまたは2つのC1〜C4アルキル基により任意に置換されている、4から7員の飽和アザ環を形成し、
R12は、出現毎に独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4ハロアルキル、またはC1〜C4アルコキシから選択され、
R13は、出現毎に独立して、水素、C1〜C4アルキル、またはハロゲンから選択される]。
[式中、
R5aは、水素、フェニル、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはメトキシC1〜C4アルキルであり、
R5bは、水素またはC1〜C4アルキルであり、
R5cは、水素またはC1〜C4アルキルである]。
第3の実施形態のある種の好ましい化合物は、R5aが水素、フェニル、C1〜C4アルキル、またはメトキシC1〜C4アルキルである化合物を含む。
[式中、
R5aは、水素、メチル、エチル、プロピル、またはフェニルであり、
R5bは、水素またはメチルであり、
xは、0、1または2であり、
R14は、出現毎に独立して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、およびシアノから選択され、
R15は、水素またはC1〜C4アルキルであり、
R16は、水素またはアミノである]。
[式中、
R5aは、水素、メチル、エチル、プロピル、またはフェニルであり、
R5bは、水素またはメチルである]。
R7がNR10R11であり、
R8が、フリル;C3〜C6シクロアルキル;C1〜C4アルキル;フルオロにより任意に置換されているピリジル;クロロもしくはC1〜C4アルキルにより任意に置換されているチエニル;またはシアノ、ハロゲン、モノ、ジおよびトリフルオロメチル、C1〜C4アルキル、ビニル、もしくはエチニルにより任意に置換されているフェニルであり、
R10は、水素またはメチルであり、
R11は、水素、あるいはシクロプロピル、C1〜C4アルコキシもしくはN、OおよびSから選択される1個の環ヘテロ原子を有する4〜6員の複素環で任意に置換されているC1〜C6ハロアルキルまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは
NR10R11は一緒になって、4〜6員の飽和アザ環を形成する、
化合物が提供される。
[式中、R9は、C3〜C6シクロアルキルまたはフェニルから選択され、フェニルは無置換であるか、またはハロゲンもしくはシアノにより置換されている]。第7の実施形態のある種の化合物では、R9は、C3〜C6シクロアルキルまたはフェニルから選択され、フェニルは無置換であるか、またはシアノにより置換されている。第7の実施形態のある種の他の化合物では、R9はフェニル、4−フルオロフェニル、または4−シアノフェニルである。
[式中、
R17は、C1〜C4アルキルであり、
nは、0または1であり、
mは、0、1または2であり(ここで、n+mは、1、2または3である)]。
R5aが水素、メチル、エチル、プロピル、またはフェニルであり、
R5bおよびR5cが、それぞれ独立して水素またはメチルである、
実施形態1から10のいずれか1つの化合物が提供される。
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−シクロプロピル−プロペノン;
4−{3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロペニル}−ベンゾニトリル;
(1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メトキシメチル−ピペラジン−1−イル]−3−シクロプロピル−プロペノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−3−シクロプロピル−プロペノン;
4−アミノ−2−[4−(3−シクロプロピル−アクリロイル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−8−カルボニトリル;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−3−シクロブチル−プロペノン;
4−{3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロペニル}−ベンゾニトリル;
4−{3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−エチル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロペニル}−ベンゾニトリル;
4−{3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−プロピル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロペニル}−ベンゾニトリル;
4−{3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロペニル}−ベンゾニトリル;
4−(3−{4−[4−アミノ−8−フルオロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン−2−イル]−ピペラジン−1−イル}−3−オキソ−プロペニル)−ベンゾニトリル;
1−[4−(4−アミノ−5−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−シクロプロピル−プロペノン;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン;
2−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボニル]−1H−インドール−5−カルボニトリル;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−(5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−(4−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
2−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−カルボニル]−1H−インドール−5−カルボニトリル;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
2−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−エチル−ピペラジン−1−カルボニル]−1H−インドール−5−カルボニトリル;
2−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−プロピル−ピペラジン−1−カルボニル]−1H−インドール−5−カルボニトリル;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−プロピル−ピペラジン−1−イル]−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
2−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル]−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)−3−フェニルピペラジン−1−イル)(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)メタノン;
{4−[4−アミノ−8−フルオロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン−2−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル}−(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ヘキサ−5−イン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−シクロペンチル−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−5−メチル−ヘキサン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−フラン−2−イル−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−フラン−3−イル−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−チオフェン−2−イル−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−チオフェン−3−イル−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−プロパン−1−オン(R1=H,R2=5−メチル−チオフェン−2−イル);
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−フェニル−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−m−トリル−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−p−トリル−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−エチニル−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−{1−アミノ−3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピル}−ベンゾニトリル;
4−{1−アミノ−3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピル}−ベンゾニトリル;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(3−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(3−クロロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−クロロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−ブロモ−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−ジフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−5−メチル−ヘキサン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−3−フェニル−プロパン−1−オン塩酸塩;
4−{1−アミノ−3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピル}−ベンゾニトリル;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−4−フェニル−ブタン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−4−ピリジン−4−イル−ブタン−1−オン;
4−{1−アミノ−3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−エチル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピル}−ベンゾニトリル;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−エチル−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−エチル−ピペラジン−1−イル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オン;
4−{1−アミノ−3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−プロピル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピル}−ベンゾニトリル;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−プロピル−ピペラジン−1−イル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
4−(1−アミノ−3−{4−[4−アミノ−8−フルオロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン−2−イル]−ピペラジン−1−イル}−3−オキソ−プロピル)−ベンゾニトリル;
4−(1−アミノ−3−{4−[4−アミノ−8−フルオロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン−2−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル}−3−オキソ−プロピル)−ベンゾニトリル;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−メチルアミノ−3−フェニル−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−2,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−3−フェニル−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−2,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロフェニル)−プロパン−1−オン;
4−アミノ−2−[4−(3−アミノ−3−フェニル−プロピオニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−8−カルボニトリル;
4−アミノ−2−{4−[3−アミノ−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−イル}−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−8−カルボニトリル;
4−(3−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−1−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル)ベンゾニトリル;
1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−シクロヘキシル−3−(メチルアミノ)プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−5−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−エチルアミノ−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−ジメチルアミノ−3−フェニル−プロパン−1−オン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−ジメチルアミノ−3−フェニル−プロパン−1−オン;
1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルアミノ)−3−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−プロパン−1−オン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピルアミノ−プロパン−1−オン;
4−(3−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−1−(エチルアミノ)−3−オキソプロピル)ベンゾニトリル;
5−(3−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−1−(イソプロピルアミノ)−3−オキソプロピル)−2−フルオロベンゾニトリル;
1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)−3−(プロピルアミノ)プロパン−1−オン;
1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(シクロプロピルメチルアミノ)−3−(チオフェン−3−イル)プロパン−1−オン;
1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−(3−メトキシプロピルアミノ)プロパン−1−オン;
4−(3−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−1−(イソプロピルアミノ)−3−オキソプロピル)ベンゾニトリル;
1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(アゼチジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン;
4−(3−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−1−(イソプロピルアミノ)−3−オキソプロピル)ベンゾニトリル;
(1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2−フルオロ−エチルアミノ)−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(2−メトキシ−エチルアミノ)−プロパン−1−オン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−3−イソプロピルアミノ−プロパン−1−オン;
(4−{3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−1−[(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−アミノ]−3−オキソ−プロピル}−ベンゾニトリル;
(4−{3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−1−[(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−アミノ]−3−オキソ−プロピル}−ベンゾニトリル;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−(1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メタノン;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−(1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メタノン;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−エチル−ピペラジン−1−イル]−(1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メタノン;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル]−(1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メタノン;
1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(1−イソブチルピロリジン−2−イル)エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−アゼチジン−2−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−ピロリジン−2−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(5−フェニル−ピロリジン−2−イル)−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−ピペリジン−2−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−ピペリジン−3−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−ピロリジン−2−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−エチル−ピペラジン−1−イル]−2−ピロリジン−2−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−エチル−ピペラジン−1−イル]−2−ピペリジン−2−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−プロピル−ピペラジン−1−イル]−2−ピロリジン−2−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル]−2−アゼチジン−2−イル−エタノン塩酸塩;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル]−2−ピロリジン−2−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル]−2−ピペリジン−2−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル]−2−ピペリジン−3−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル]−2−モルホリン−2−イル−エタノン;
1−{4−[4−アミノ−8−フルオロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン−2−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピロリジン−2−イル−エタノン;
1−{4−[4−アミノ−8−フルオロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン−2−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピペリジン−2−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル)−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−d3−メチルアミノ−3−フェニル−プロパン−1−オン;
1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−(d3−メチルアミノ)プロパン−1−オン塩酸塩;
1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(1,1,2,2,2−d5エチルアミノ)−3−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン;
1−(4−(4−アミノ−8−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−シクロプロピルプロパ−2−エン−1−オン;
1−(4−(4−アミノ−5−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−シクロプロピルプロパ−2−エン−1−オン;
1−(4−(4−アミノ−8−ブロモ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−シクロプロピルプロパ−2−エン−1−オン;
1−(4−(4−アミノ−8−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オン;
3−アミノ−1−(4−(4−アミノ−8−ブロモ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−フェニルプロパン−1−オン;
3−アミノ−1−(4−(4−アミノ−8−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン;
4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(4−(2−(ピペリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−8−カルボニトリル;
4−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−フェニル−ブタン−1−オン;および
4−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−ブチルアミド
からなる群から選択される。
(E)−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−シクロプロピル−プロペノン;
4−{(E)−3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロペニル}−ベンゾニトリル;
((E)−1−[(R)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メトキシメチル−ピペラジン−1−イル]−3−シクロプロピル−プロペノン;
(E)−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−3−シクロプロピル−プロペノン;
4−アミノ−2−[4−((E)−3−シクロプロピル−アクリロイル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−8−カルボニトリル;
(E)−1−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−3−シクロブチル−プロペノン;
4−{(E)−3−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロペニル}−ベンゾニトリル;
4−{(E)−3−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−エチル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロペニル}−ベンゾニトリル;
4−{(E)−3−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−プロピル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロペニル}−ベンゾニトリル;
4−{(E)−3−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロペニル}−ベンゾニトリル;
4−((E)−3−{4−[4−アミノ−8−フルオロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン−2−イル]−ピペラジン−1−イル}−3−オキソ−プロペニル)−ベンゾニトリル;
(E)−1−[4−(4−アミノ−5−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−シクロプロピル−プロペノン;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン;
2−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボニル]−1H−インドール−5−カルボニトリル;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−(5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−(4−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
2−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−カルボニル]−1H−インドール−5−カルボニトリル;
[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
2−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−エチル−ピペラジン−1−カルボニル]−1H−インドール−5−カルボニトリル;
2−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−プロピル−ピペラジン−1−カルボニル]−1H−インドール−5−カルボニトリル;
[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−プロピル−ピペラジン−1−イル]−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
2−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル]−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(S)−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)−3−フェニルピペラジン−1−イル)(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)メタノン;
{(S)−4−[4−アミノ−8−フルオロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン−2−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル}−(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(S)−3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ヘキサ−5−イン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−シクロペンチル−プロパン−1−オン;
(S)−3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−5−メチル−ヘキサン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−フラン−2−イル−プロパン−1−オン塩酸塩;
(R)−3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−フラン−3−イル−プロパン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−チオフェン−2−イル−プロパン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−チオフェン−3−イル−プロパン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−プロパン−1−オン(R1=H,R2=5−メチル−チオフェン−2−イル);
(R)−3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−フェニル−プロパン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−m−トリル−プロパン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−p−トリル−プロパン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−エチニル−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−{(R)−1−アミノ−3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピル}−ベンゾニトリル;
4−{(R)−1−アミノ−3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピル}−ベンゾニトリル;
(R)−3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(3−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(3−クロロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−クロロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−ブロモ−フェニル)−プロパン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−ジフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オン;
(S)−3−アミノ−1−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−5−メチル−ヘキサン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−3−フェニル−プロパン−1−オン塩酸塩;
4−{(R)−1−アミノ−3−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピル}−ベンゾニトリル;
(R)−3−アミノ−1−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オン;
(S)−3−アミノ−1−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−4−フェニル−ブタン−1−オン;
(S)−3−アミノ−1−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−4−ピリジン−4−イル−ブタン−1−オン;
4−{(R)−1−アミノ−3−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−エチル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピル}−ベンゾニトリル;
(R)−3−アミノ−1−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−エチル−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−エチル−ピペラジン−1−イル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オン;
4−{(R)−1−アミノ−3−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−プロピル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピル}−ベンゾニトリル;
(R)−3−アミノ−1−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−プロピル−ピペラジン−1−イル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
4−((R)−1−アミノ−3−{4−[4−アミノ−8−フルオロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン−2−イル]−ピペラジン−1−イル}−3−オキソ−プロピル)−ベンゾニトリル;
4−((R)−1−アミノ−3−{(S)−4−[4−アミノ−8−フルオロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン−2−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル}−3−オキソ−プロピル)−ベンゾニトリル;
(R)−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−メチルアミノ−3−フェニル−プロパン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−[(2R,5S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−2,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−3−フェニル−プロパン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−[(2R,5S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−2,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロフェニル)−プロパン−1−オン;
4−アミノ−2−[4−((R)−3−アミノ−3−フェニル−プロピオニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−8−カルボニトリル;
4−アミノ−2−{4−[(R)−3−アミノ−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−イル}−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−8−カルボニトリル;
(R)−4−(3−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−1−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル)ベンゾニトリル;
(R)−1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−シクロヘキシル−3−(メチルアミノ)プロパン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−5−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
(R)−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−エチルアミノ−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
(R)−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−ジメチルアミノ−3−フェニル−プロパン−1−オン;
(R)−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−ジメチルアミノ−3−フェニル−プロパン−1−オン;
(R)−1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルアミノ)−3−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン;
(R)−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−プロパン−1−オン;
(R)−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピルアミノ−プロパン−1−オン;
(R)−4−(3−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−1−(エチルアミノ)−3−オキソプロピル)ベンゾニトリル;
(R)−5−(3−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−1−(イソプロピルアミノ)−3−オキソプロピル)−2−フルオロベンゾニトリル;
(R)−1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)−3−(プロピルアミノ)プロパン−1−オン;
(R)−1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(シクロプロピルメチルアミノ)−3−(チオフェン−3−イル)プロパン−1−オン;
(R)−1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−(3−メトキシプロピルアミノ)プロパン−1−オン;
(R)−4−(3−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−1−(イソプロピルアミノ)−3−オキソプロピル)ベンゾニトリル;
(R)−1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(アゼチジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン;
4−((R)−3−((3R,5S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−1−(イソプロピルアミノ)−3−オキソプロピル)ベンゾニトリル;
((R)−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2−フルオロ−エチルアミノ)−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
(R)−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン;
(R)−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(2−メトキシ−エチルアミノ)−プロパン−1−オン;
(R)−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−3−イソプロピルアミノ−プロパン−1−オン;
(4−{(R)−3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−1−[(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−アミノ]−3−オキソ−プロピル}−ベンゾニトリル;
(4−{(R)−3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−1−[(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−アミノ]−3−オキソ−プロピル}−ベンゾニトリル;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−((1R,2R)−1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メタノン;
[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−((1R,2R)−1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メタノン;
[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−エチル−ピペラジン−1−イル]−((1R,2R)−1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メタノン;
[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル]−((1R,2R)−1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メタノン;
(S)−1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(1−イソブチルピロリジン−2−イル)エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(S)−アゼチジン−2−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(S)−ピロリジン−2−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−((2S,5R)−5−フェニル−ピロリジン−2−イル)−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(S)−ピペリジン−2−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(S)−ピペリジン−3−イル−エタノン;
1−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−(S)−ピロリジン−2−イル−エタノン;
1−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−エチル−ピペラジン−1−イル]−2−(S)−ピロリジン−2−イル−エタノン;
1−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−エチル−ピペラジン−1−イル]−2−(S)−ピペリジン−2−イル−エタノン;
1−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−プロピル−ピペラジン−1−イル]−2−(S)−ピロリジン−2−イル−エタノン;
1−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル]−2−(S)−アゼチジン−2−イル−エタノン塩酸塩;
1−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル]−2−(S)−ピロリジン−2−イル−エタノン;
1−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル]−2−(S)−ピペリジン−2−イル−エタノン;
1−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル]−2−(S)−ピペリジン−3−イル−エタノン;
1−[(S)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル]−2−モルホリン−2−イル−エタノン;
1−{4−[4−アミノ−8−フルオロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン−2−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(S)−ピロリジン−2−イル−エタノン;
1−{4−[4−アミノ−8−フルオロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン−2−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(S)−ピペリジン−2−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル)−エタノン;
(R)−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−d3−メチルアミノ−3−フェニル−プロパン−1−オン塩酸塩;
(R)−1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−(d3−メチルアミノ)プロパン−1−オン塩酸塩;
(R)−1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(1,1,2,2,2−d5エチルアミノ)−3−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン;
(E)−1−(4−(4−アミノ−8−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−シクロプロピルプロパ−2−エン−1−オン;
(E)−1−(4−(4−アミノ−5−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−シクロプロピルプロパ−2−エン−1−オン;
(E)−1−(4−(4−アミノ−8−ブロモ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−シクロプロピルプロパ−2−エン−1−オン;
(E)−1−(4−(4−アミノ−8−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−(4−(4−アミノ−8−ブロモ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−フェニルプロパン−1−オン;
(R)−3−アミノ−1−(4−(4−アミノ−8−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン;
(S)−4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(4−(2−(ピペリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−8−カルボニトリル;
(R)−4−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−フェニル−ブタン−1−オン;および
(R)−4−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−ブチルアミド、およびその塩。
(a) アルキル、
(b) ヒドロキシ(または、保護ヒドロキシ)、
(c) ハロ、
(d) オキソ、すなわち=O、
(e) アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ、
(f) アルコキシ、
(g) シクロアルキル、
(h) カルボキシル、
(i) 酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
(j) アルキル−O−C(O)−、
(k) メルカプト、
(l) ニトロ、
(m) シアノ、
(n) スルファモイルまたはスルホンアミド、
(o) アリール、
(p) アルキル−C(O)−O−、
(q) アリール−C(O)−O−、
(r) アリール−S−、
(s) アリールオキシ、
(t) アルキル−S−、
(u) ホルミル、すなわちHC(O)−、
(v) カルバモイル、
(w) アリール−アルキル−、および、
(x) アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
(a) アルキル、
(b) ヒドロキシ(または、保護ヒドロキシ)、
(c) ハロ、
(d) オキソ、すなわち=O、
(e) アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
(f) アルコキシ、
(g) シクロアルキル、
(h) カルボキシル、
(i) 酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
(j) アルキル−O−C(O)−、
(k) メルカプト、
(l) ニトロ、
(m) シアノ、
(n) スルファモイルまたはスルホンアミド、
(o) アリール、
(p) アルキル−C(O)−O−、
(q) アリール−C(O)−O−、
(r) アリール−S−、
(s) アリールオキシ、
(t) アルキル−S−、
(u) ホルミル、すなわちHC(O)−、
(v) カルバモイル、
(w) アリール−アルキル−、および、
(x) アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
(a) アルキル、
(b) ヒドロキシ(または、保護ヒドロキシ)、
(c) ハロ、
(d) オキソ、すなわち=O、
(e) アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
(f) アルコキシ、
(g) シクロアルキル、
(h) カルボキシル、
(i) 酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
(j) アルキル−O−C(O)−、
(k) メルカプト、
(l) ニトロ、
(m) シアノ、
(n) スルファモイルまたはスルホンアミド、
(o) アリール、
(p) アルキル−C(O)−O−、
(q) アリール−C(O)−O−、
(r) アリール−S−、
(s) アリールオキシ、
(t) アルキル−S−、
(u) ホルミル、すなわちHC(O)−、
(v) カルバモイル、
(w) アリール−アルキル−、および、
(x) アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
a)賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン、
b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール、また錠剤のための、
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン、所望の場合、
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ならびに/あるいは
e)吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤
と一緒に活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態にある式Iの化合物は、例えば、次の項目で提供されるインビトロおよびインビボ試験で示される通り、価値のある薬理学的特性、例えば、因子Bモジュレート特性、補体経路モジュレート特性、および補体代替経路特性のモジュレートを示し、したがって、治療に適用される。
精製済みコブラ毒因子(1μM)、組換えヒト補体因子B(ショウジョウバエ細胞において発現し、標準法を使用して精製したもの)、およびヒト補体因子D(大腸菌(E. Coli)において発現し、リホールドして標準法を使用して精製したもの)からCVF−Bb複合体を調製した。3nM濃度のCVF−Bb複合体を、10mM MgCl2および0.05%(w/v)CHAPSを含有しているPBS(pH7.4)中、様々な濃度の試験化合物と共に、室温で1時間、インキュベートした。血漿から精製したヒト補体C3基質を加えて、最終濃度を1μMにした。室温で1時間のインキュベート後、高濃度のパン−プロテアーゼ阻害剤のカクテルを添加することにより、酵素反応を停止した。反応の生成物であるC3aを、酵素結合免疫吸着検査法により定量した。試験化合物濃度の関数として、CVF−Bb活性の阻害率から、IC50値を算出した。
以下の実施例は、その範囲を限定することなく、本発明を例示するのに役立つものである。通常、式(I)の化合物は、以下に提供されているスキームに従って調製することができる。
略語
AcOH 酢酸
Boc tertブトキシカルボニル
Boc2O 二炭酸ジtert−ブチル
Cbz カルボキシベンジル
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
DCE 1,2−ジクロロエタン
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EtOAc 酢酸エチルエステル
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
HBTU O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
HCl 塩酸
HOBT ヒドロキシベンゾトリアゾール
HV 高真空
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
RT 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
T3P プロピルホスホン酸無水物
方法A1:UPLC−MS機器:Waters UPLC Acquity;カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm、50℃、溶離液A:水+0.05%HCOOH+3.75mM酢酸アンモニウム、B:CH3CN+0.04%HCOOH、グラジエント:1.5分間でB10から95%、流速:1.2ml/分。
方法A2:UPLC−MS機器:Waters UPLC Acquity;カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1*50mm、50℃、溶離液A:水+0.05%HCOOH+3.75mM酢酸アンモニウム、B:CH3CN+0.04%HCOOH、グラジエント:1.4分間でB2から98%、流速:1.2ml/分。
方法A3:LC−MS機器:Agilent1100シリーズ;カラム:Waters Sunfire C18 2.5μm 3*30mm、溶離液A:水+0.1%HCOOH;B:CH3CN+0.1%HCOOH、グラジエント:2.5分間でB10から98%。
方法A4:LC−MS機器:Agilent 1100シリーズ;カラム:Eclipse、XDB−C18、1.8μm、4.6×50mm、溶離液A:水+0.1%TFA、B:CH3CN+0.1%TFA、グラジエント:6分間で5〜100%CH3CN:流速:1ml/分
方法A5:UPLC−MS機器:Waters UPLC Acquity;カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm、50℃、溶離液A:水+0.05%HCOOH+3.75mM酢酸アンモニウム、B:CH3CN+0.04%HCOOH、グラジエント:1.4分間でB5から95%、流速:1.2ml/分。
方法A6:UPLC−MS機器:Waters UPLC Acquity;カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm、60℃、溶離液A:水+0.05%HCOOH+3.75mM酢酸アンモニウム、B:CH3CN+0.04%HCOOH、グラジエント:1.4分間でB5から95%、流速:1.0ml/分。
方法P1:カラム:Waters SunFire C18 ODB、5μm、100×30mm、溶離液A:水+0.1%TFA、B:CH3CN+0.1%TFA、グラジエント:0から2.5分:B20%、2.5から22.5分:B20から100%、22.5から25分;B100%、流速:40ml/分。
方法P2:カラム:Waters Sunfire C18 ODB、5μm、100×30mm、溶離液A:水+0.1%HCOOH、B:CH3CN+0.1%HCOOH、グラジエント:0から2.5分:B5%、2.5から22.5分:B5から100%、22.5から25分;B100%、流速:40ml/分。
方法P3:カラム:Waters Sufire C18 ODB、5μm、100×30mm、溶離液A:水+0.1%TFA、B:CH3CN+0.1%TFA、グラジエント:0から2.5分:B5%、2.5から22.5分:B5から100%、22.5から25分;B100%、流速:40ml/分。
方法P4:カラム:Waters SunFire C18 ODB、5μm、50×19mm、溶離液A:水+0.1%TFA、B:CH3CN+0.1%TFA、グラジエント:0から2.5分:B5%、2.5から22.5分:B5から100%、22.5から25分;B100%、流速:20ml/分。
方法P5:カラム:X−Bridge C18 ODB、5μm、100×30mm、溶離液A:水+7.3mM NH4OH、B:CH3CN+7.3mM NH4OH、グラジエント:0から12.5分:B5から99%、12.5から15分:B99%、流速:45ml/分。
方法P6:カラム:X−Bridge C18 ODB、5μm、100×30mm、溶離液A:水+7.3mM NH4OH、B:CH3CN+7.3mM NH4OH、グラジエント:0から9.5分:B30から80%、9.5から12分:B80から99%、12から14.5分;B99%、流速:45ml/分。
方法P7:カラム:Waters Sufire C18 ODB、5μm、100×30mm、溶離液A:水+0.1%TFA、B:CH3CN+0.1%TFA、グラジエント:0から2.0分:B5%、2.0から30分:B5から100%、流速:40ml/分。
方法P8:カラム:Waters SunFire C18 ODB、5μm、100×30mm、溶離液A:水+0.1%TFA、B:CH3CN+0.1%TFA、グラジエント:0から0.5分:B20%、流速:5ml/分、0.5から18.5分:B20から100%、流速40ml/分、18.5から20分:B100%、流速:40ml/分。
方法P9:カラム:Waters SunFire C18 ODB、5μm、100×30mm、溶離液A:水+0.1%TFA、B:CH3CN+0.1%TFA、グラジエント:0から0.5分:B5%、流速:5ml/分、0.5から18.5分:B5から100%、流速40ml/分、18.5から20分;B100%、流速:40ml/分。
方法P10:カラム:Waters SunFire C18 ODB、5μm、100×30mm、溶離液A:水+0.1%TFA、B:CH3CN+0.1%TFA、グラジエント:0から0.5分:B10%、流速:5ml/分、0.5から18.5分:B10から100%、流速40ml/分、18.5から20分;B100%、流速:40ml/分。
方法P11:カラム:X−Bridge C18 ODB、5μm、100×30mm、溶離液A:水+7.3mM NH4OH、B:CH3CN+7.3mM NH4OH、グラジエント:0から12分:B5から99%、12から13.5分:B99%、流速:45ml/分。
DMF(50ml)中の3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシベンズアルデヒド(1.0g、5.88mmol)に、NaH(鉱物油中60%、0.282g、7.05mmol)を添加した。15分間撹拌した後、ヨウ化メチル(1.47ml、23.5mmol)を添加し、この反応物を室温で16時間撹拌した。この反応を水によりクエンチし、シクロヘキサンにより2回抽出して、有機相を乾燥して溶媒を蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン/EtOAc:9/1から2/1)により精製した。LC MS(ESI):185.2[M+H]+、1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 9.90 (s,1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.92 (s, 6H).
2−フルオロ−3,4−ジメトキシ−ベンズアルデヒド(1a)(740mg、4.02mmol)に、室温で硝酸(9ml)を添加した。出発原料を溶解するために反応物を65℃に加熱し、撹拌を室温でさらに2時間継続した。次に、この反応混合物を氷に注ぎ入れ、得られた混合物を冷凍乾燥した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン/EtOAc:9/1から2/1)により精製した。LC MS(ESI):228.3[M−H]−、1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 9.97 (s,1H), 7.59 (s, 1H), 4.02 (m, 6H).
10%KMnO4の水溶液(6ml)に、60℃で3−フルオロ−4,5−ジメトキシ−2−ニトロ−ベンズアルデヒド(2a)(533mg、2.33mmol)のアセトン(9ml)溶液を滴下添加した。反応混合物の撹拌を70℃でさらに60分間継続し、紫色が消えるようにした。熱懸濁液を濾過し、沈殿物を熱アセトンおよび熱水によりすすいだ。濾液を濃縮してアセトンを除き、得られた水相を2N NaOHにより塩基性にしてpH11〜12にし、クロロホルムにより抽出した。水相を濃HClにより酸性にしてpH3にし、固体を濾過により採集して水によりすすぎ、高真空下で乾燥した。LC MS(ESI):244.2[M−H]−、1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 14.2 (br s,1H), 7.38 (s, 1H), 3.96 (s, 6H).
3−フルオロ−4,5−ジメトキシ−2−ニトロ−安息香酸(3)(412mg、1.68mmol)を90℃で2時間、塩化チオニル(4ml)で処理した。揮発物を蒸発させて、残留物をTHFに溶かし、蒸発させた。得られた酸塩化物をTHF(8ml)に溶解し、これをTHF中の0.5M NH3溶液(16.8ml、8.4mmol)に0℃で滴下添加した。この溶液を室温で1時間撹拌し、この溶媒を蒸発させた。残留物を水で処理し、沈殿物を濾過により採集し、水ですすいで高真空下で乾燥した。LC MS(ESI):289.3[M+HCOO]−、1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.25 (s,1H), 7.83 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
3−フルオロ−4,5−ジメトキシ−2−ニトロ−ベンズアミド(4)(265mg、1.08mmol)のAcOH(6ml)溶液に、90℃で鉄粉(164mg)を小分けにして添加した。反応物を105℃まで加熱し、この温度で撹拌を15分間継続した。室温まで冷却した後、不溶部を紙上で濾別し、AcOHによりすすいだ。AcOHを蒸発させると固体が生じ、これを水に溶解して冷凍し、凍結乾燥した。LC MS(ESI):215.2[M+H]+;1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.82 (br s,1H), 7.19 (br s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.19 (br s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
2−アミノ−3−フルオロ−4,5−ジメトキシ−ベンズアミド(5)(365mg、1.70mmol)のAcOH(4ml)溶液に、シアン酸ナトリウム(222mg、3.41mmol)の水溶液(1.5ml)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、続いて水(1.5ml)により希釈した。得られた沈殿物を濾過により採集し、水によりすすいで高真空下で乾燥した。LC MS(ESI):258.3[M+H]+;1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.22 (s,1H), 7.89 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
3−フルオロ−4,5−ジメトキシ−2−ウレイド−ベンズアミド(6)(210mg、0.82mmol)の2M NaOH(6ml)溶液を室温で2時間撹拌した。この溶液を濃HClにより酸性にしてpH1にすると、所望の生成物が沈殿し、この生成物を濾過により採集して水によりすすぎ、高真空下で乾燥した。LC MS(ESI):241.1[M+H]+;1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 11.35 (s,1H), 11.20 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(7)(161mg、0.67mmol)のPOCl3(2.3ml)の溶液に、N,N−ジメチルアニリン(81mg、0.67mmol)を添加し、この反応混合物を120℃でさらに2時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させて、残留物を水に溶かした。得られた沈殿物を濾過により採集し、水によりすすいで高真空下で乾燥した。LC MS(ESI):277.1[M+H]+、1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.37 (s,1H), 4.16 (s, 3H), 4.06 (s, 3H).
2,4−ジクロロ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン(8)(148mg、0.534mmol)のTHF(4ml)溶液に、25%NH4OH水溶液(1.66ml)を添加し、この反応混合物の撹拌を40℃で16時間継続した。溶媒を蒸発させて、得られた固体を水に懸濁して濾過により採集し、高真空下で乾燥した。LC MS(ESI):258.2[M+H]+;1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.27 (s,2H), 7.57 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
NH2OH.HCl(0.493g、7.09mmol)およびギ酸ナトリウム(sodium formiate)(0.589g、13.09mmol)のギ酸(13ml)溶液に、3−フルオロ−4,5−ジメトキシ−2−ニトロ−ベンズアルデヒド(2a)(1.25g、5.45mmol)を添加し、得られた溶液を100℃で3時間加熱した。次に、この反応混合物を氷上に注ぎ、得られた懸濁液を濾過した。溶媒(siolvent)を蒸発させると固体が得られ、これを高真空下で乾燥し、さらに精製することなく次の工程に使用した。LC MS(ESI):225.0[M−H]−、1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.78 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.0 (s, 3H).
水(35ml)中の3−フルオロ−4,5−ジメトキシ−2−ニトロ−ベンゾニトリル(10a)(2.08g、7mmol)の懸濁液を100℃に加熱した後、亜ジチオン酸ナトリウム(2.43g、14mmol)を添加した。5分後、黄色溶液が形成し、100℃での加熱をさらに60分間継続した。室温まで冷却すると、固体が沈殿した。所望の生成物を濾過により単離し、続いて高真空下で乾燥し、さらに精製することなく使用した。LC MS(ESI):196.9[M+H]+;1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 6.96 (s, 1H), 5.69 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシベンズアルデヒド(15g、88mmol)、2−メトキシエタノール(8.72g、115mmol)、およびトリフェニルホスフィン(30.1g、115mmol)のトルエン(350ml)溶液に、室温で、10分間かけてDEAD(45.4ml、115mmol)を添加し、撹拌を16時間継続した。この反応混合物を水およびEtOAcにより希釈し、水性2M NaOHおよびNaCl溶液で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で脱水し、続いて溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン中の酢酸エチルを0〜60%)によって精製すると、表題化合物が得られた。LC MS(ESI):229.2[M+H]+;1H-NMR (600MHz, CDCl3)δ(ppm): 9.88 (s,1H), 7.42 (m, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.91 (s, 3H) 3.60 (t, 2H).
3−フルオロ−5−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズアルデヒド(1b)(10g、43.8mmol)を、硝酸(100ml)に0℃で注意深く溶解した。この反応混合物を150℃に加熱し、さらに15分間撹拌した後、室温まで冷却し、2時間撹拌した。この混合物を氷上に注ぎ(poored)、水層を酢酸エチルにより抽出して,溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/CH2Cl2を60〜100%)により精製すると、所望の生成物が得られた。LC MS(ESI):274.2[M+H]+;1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 9.95 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 3.25 (s, 3H).
NH2OH.HCl(298mg、4.28mmol)およびギ酸ナトリウム(356mg、7.91mmol)のギ酸(8ml)溶液に、3−フルオロ−5−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−2−ニトロ−ベンズアルデヒド(2b)(900mg、3.29mmol)を添加した。この反応混合物を100℃で16時間加熱した後、氷上に注ぐと、固体が沈殿した。濾過および高真空下で乾燥すると、所望の生成物が得られた。GC MS(ESI):270[M+H]+;1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.75 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 3.26 (s, 3H).
3−フルオロ−5−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−2−ニトロ−ベンゾニトリル(10b)(750mg、2.78mmol)を水(10ml)に懸濁し、100℃に加熱した。次に、亜ジチオン酸ナトリウム(966mg、5.55mmol)を小分けにして添加した。5分後、黄色溶液が形成し、撹拌を100℃で24時間継続した。後処理を行うため、EtOAcを添加し、有機相を飽和NaHCO3溶液およびブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン中のEtOAcを0〜50%)によって精製すると、表題(titile)化合物が得られた。LC MS(ESI):241.2[M+H]+;1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 6.94 (s, 1H), 5.66 (br s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.27 (s, 3H).
(R)−tert−ブチル2−(メトキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(600mg、2.61mmol)のCH2Cl2(10ml)溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.91ml、6.51mmol)、続いてクロロギ酸ベンジル(0.379ml、2.66mmol)を添加し、窒素雰囲気下、撹拌を室温で2時間継続した。後処理を行うため、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加し、この混合物をCH2Cl2により抽出した。有機相を合わせて乾燥し、濃縮すると残留物が得られ、これを分取HPLC(方法P1)によって精製した。LC MS(ESI):365.3[M+H]+。
(R)−2−メトキシメチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−ベンジルエステル1−tert−ブチルエステル(13)(960mg、2.63mmol)のジオキサン(2ml)溶液に、ジオキサン(2ml)中の4N HCl溶液を添加し、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、この混合物を冷凍して凍結乾燥し、得られた固体(塩酸塩)を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。LC MS(ESI):265.2[M+H]+。
(R)−3−メトキシメチル−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(14)(960mg、3.63mmol)をCH2Cl2(5ml)に溶解して0℃に冷却し、次に、DIPEA(1.269ml、7.26mmol)および臭化シアン(423mg、4.00mmol)を添加し、この反応混合物を0℃で2時間撹拌した。後処理を行うため、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加し、この混合物をCH2Cl2により抽出した。有機相を合わせて乾燥し、濃縮すると残留物が得られ、これを分取HPLC(方法P1)によって精製した。LC MS(ESI):290.2[M+H]+。
窒素雰囲気下、0℃で2−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(500mg、1.87mmol)のCH2Cl2(18ml)溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.65ml、4.69mmol)、およびクロロギ酸ベンジル(0.28ml、1.97mmol)を添加した。室温で2時間CH2Cl2を撹拌し、続いて1N HClを添加した後、有機相を分離し、飽和NaHCO3溶液により洗浄した。有機相を乾燥し、次に溶媒を蒸発させると、所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。LC MS(ESI):365.2[M+H]+;1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.37 (m, 5H), 5.11 (dd, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.16 (s. 1H), 3.90 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.06-2.78 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
2−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−ベンジルエステル1−tert−ブチルエステル(16)(380mg、1.04mmol)のDMF(9ml)溶液に、0℃で窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(油状物中60%、54mg、1.36mmol)を添加した。0℃で30分後、ヨウ化メチル(0.085ml、1.36mmol)を添加した。撹拌を室温でさらに16時間継続した。次に、この反応混合物を0℃でEtOAc/水により注意深くクエンチし、有機相を分離して乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc:9/1から3/1)により精製した。LC MS(ESI):379.3[M+H]+;1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.37 (m,5H), 5.10 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.08-2.74 (m, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
2−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−ベンジルエステル1−tert−ブチルエステル(17)(210mg、0.55mmol)のジオキサン(0.5ml)溶液に、ジオキサン(3ml)中の4N HCl溶液を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌して凍結し、凍結乾燥(lyphilized)すると、所望の生成物が塩酸塩として得られた。LC MS(ESI):279.2[M+H]+;1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 9.29 (br s,1H), 9.24 (br s, 1H), 7.39 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.10 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.31-2.96 (m, 8H), 1.85 (m, 2H).
3−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(18)(50mg、0.18mmol)のCH2Cl2(0.2ml)溶液に、DIPEA(0.063ml、0.359mmol)、および臭化シアン(21mg、0.198mmol)のCH2Cl2(0.1ml)溶液を0℃で添加した。この反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次に水によりクエンチした。有機相を分離し、飽和NaHCO3溶液により洗浄して乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc:9/1から1/1)により精製すると、表題化合物が得られた。LC MS(ESI):322.3[M+H2O+H]+;1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.38 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 3H), 3.30-3.14 (m, 7H), 1.78 (m, 2H).
2−アミノ−3−フルオロ−4,5−ジメトキシ−ベンゾニトリル(11a)(600mg、3.06mmol)のTHF(4.5ml)溶液に、0℃でNaH(鉱物油中60%、135mg、3.36mmol)を添加し、この混合物を30分間撹拌した。次に、4−シアノ−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(12a)(646mg、3.06mmol)を添加し、この反応混合物を55℃で72時間撹拌した。この反応混合物を水によりクエンチし、EtOAcにより希釈して水性飽和NaHCO3およびNaCl溶液により洗浄し、Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗生成物をジエチルエーテルによって粉末にすることにより精製した。LC MS(ESI):408.3[M+H]+;1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.4 (br, 2H), 7.39 (s,1H), 3.9 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
4−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(20a)(990mg、2.430mmol)をジオキサン(1.0ml)に溶解した。次に、ジオキサン中の4M HCl(6.07ml、24.30mmol)を添加し、この混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この残留物をジエチルエーテルにより粉末にし、固体を濾過により採集すると、相応する表題化合物(その二塩酸塩として)となり、さらに精製することなく次の工程に使用した。LC MS(ESI):308.2[M+H]+;1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 9.5 (br, 2H), 8.3 (br, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.20 (m, 4H).
5−ブロモベラトルアルデヒド(10g、40.8mmol)を硝酸(77ml、1714mmol)に懸濁し、この反応混合物を固体が溶解するまで60℃で撹拌し、次に室温でさらに16時間撹拌した。水(200ml)を反応混合物に添加し、形成した沈殿物を採集し、AcOHから結晶化した。LC MS(ESI):290.1[M+H]+;1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ(ppm): 9.82 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.02 (s, 3H).
AcOH(100ml)中の3−ブロモ−4,5−ジメトキシ−2−ニトロ−ベンズアルデヒド(22)(5.6g、19.31mmol)の撹拌溶液に、10分間で過ホウ酸ナトリウム四水和物(4.46g、29.0mmol)を小分けにして添加した。この反応混合物を50℃で16時間撹拌した。次に、この溶媒を蒸発させ、残留物をCH2Cl2および水に溶かし、CH2Cl2により抽出した。有機相を合わせて、乾燥して濃縮すると表題化合物が得られた。LC MS(ESI):304.2[M−H]−;1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ(ppm): 7.67 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 3H).
3−ブロモ−4,5−ジメトキシ−2−ニトロ−安息香酸(23)(6g、19.60mmol)およびCDI(3.81g、23.52mmol)のTHF(100ml)溶液を室温で2時間撹拌した。次に、この溶液を0℃に冷却し、この反応混合物に、THF中の0.5Mアンモニア溶液(78ml、39.2mmol)をゆっくり添加した。撹拌を室温で16時間継続した。溶媒を濃縮し、残留物をCH2Cl2に溶かした。有機相を飽和NaHCO3溶液により洗浄して乾燥し、濃縮すると所望の生成物が得られた。LC MS(ESI):349.2[M+HCOO]−。
3−ブロモ−4,5−ジメトキシ−2−ニトロ−ベンズアミド(24)(4.2g、13.77mmol)のAcOH(100ml)溶液に、90℃で鉄粉(2.08g、37.2mmol)を小分けにして添加した。反応混合物を最大105℃に加熱し、15分間、この温度で撹拌した。次に、熱溶液を濾過し、室温まで冷却させた。水を添加し、この混合物をCH2Cl2により抽出した。有機相を乾燥し、次いで溶媒を蒸発させると、所望の生成物が得られた。LC MS(ESI):275.2[M+H]+。
2−アミノ−3−ブロモ−4,5−ジメトキシ−ベンズアミド(25)(3g、10.91mmol)のAcOH(50ml)溶液に、シアン酸ナトリウム(1.42g、21.8mmol)の水溶液(16ml)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。水を添加し、形成した沈殿物を濾過により採集し、水によりすすいで高真空下で乾燥した。LC MS(ESI):318.2[M+H]+。
3−ブロモ−4,5−ジメトキシ−2−ウレイド−ベンズアミド(26)(3.0g、9.43mmol)を2N NaOH(100ml)に溶解し、この混合物を室温で2時間撹拌した。次に、濃HClを用いてこの溶液を酸性にしてpH1にした。形成した沈殿物を濾過により採集し、水によりすすいで冷凍し、凍結乾燥した。LC MS(ESI):301.2[M+H]+。
8−ブロモ−6,7−ジメトキシ−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(27)(2.3g、7.64mmol)のPOCl3(30ml)溶液に、N−N−ジメチルアニリン(0.97ml、7.64mmol)を添加し、この反応混合物を120℃で2時間撹拌した。この溶媒を蒸発させて、水を残留物に添加した。形成した沈殿物を濾過により採集し、高真空下で乾燥した。LC MS(ESI):337.1[M+H]+。
8−ブロモ−2,4−ジクロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン(28)(2g、5.92mmol)のTHF(20ml)溶液に、25%NH4OH水溶液(18.4ml、118mmol)を添加し、この反応混合物を40℃で16時間撹拌した。この溶媒を蒸発させて、水を残留物に添加した。形成した沈殿物を濾過により採集し、冷凍して凍結乾燥した。LC MS(ESI):318.2[M+H]+;1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ(ppm): 7.63 (s,1H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (s, 3H).
8−ブロモ−2−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イルアミン(29)(2g、6.28mmol)、トリエチルアミン(1.313ml、9.42mmol)、およびピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.339g、12.56mmol)をイソペンチルアルコール(20ml)に溶解し、この混合物を120℃で2日間撹拌した。次に、この溶媒を蒸発させて、ジエチルエーテルを残留物に添加した。形成した沈殿物を濾過により集めて真空下で乾燥すると、表題化合物が得られた。LC MS(ESI):512.5[M+HCOO]−、1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.61 (s,1H), 7.46 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
N.メチル−2−ピロリドン(5ml)に4−(4−アミノ−8−ブロモ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(30)(1g、2.135mmol)およびシアン化銅(0.210g、2.349mmol)を添加し、この混合物を200℃で1時間撹拌した。水を添加し、この溶液をCH2Cl2により抽出した。有機相を水により洗浄して乾燥し、濃縮すると、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。LC MS(ESI):415.5[M+H]+。
4−(4−アミノ−8−シアノ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(31)(5.3g、3.84mmol)のジオキサン(20ml)中の4N HCl溶液を、室温で1時間撹拌した。次に、この溶液を凍結し、凍結乾燥した。残留固体をメタノールに溶解し、ジエチルエーテルを添加すると所望の生成物の沈殿が生じ、これを濾過により採集して高真空下で乾燥し、さらに精製することなく次の工程に使用した。LC MS(ESI):315.3[M+H]+。
3−クロロ−4,5−ジメトキシベンズアルデヒド(3.1g、15.45mmol)に硝酸(nitirc acid)(33.2ml)を室温でゆっくり添加した。この反応混合物を1時間、55℃に加熱し、この温度で2.5時間撹拌を継続した。この混合物を氷上に注ぎ、沈殿物を濾過により採集し、HV下で乾燥すると、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。LC MS(ESI):245.9[M+H]+。
NH2OH.HCl(1.32g、19.0mmol)およびギ酸ナトリウム(1.58g、35.1mmol)のギ酸(35ml)溶液に、3−クロロ−4,5−ジメトキシ−2−ニトロベンズアルデヒド(35)(3.99g、14.62mmol)を添加した。この反応混合物を100℃で16時間加熱した後、氷上に注ぐと、固体が沈殿した。濾過およびHV下で乾燥すると、所望の生成物が得られた。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.10 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 3H).
3−クロロ−4,5−ジメトキシ−2−ニトロベンゾニトリル(36)(3.55g、14.63mmol)を酢酸(64ml)に溶解し、90℃に加熱した。次に、鉄粉末(2.21g、39.5mmol)を小分けにして添加し、この反応混合物を105℃に加熱した。50分後、この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、濾過した。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ120g、4分間100%シクロヘキサン、30分間で0から50%酢酸エチル/シクロヘキサン、流速:85ml/分)によって精製すると、所望の生成物が得られた。LC MS(ESI):213.0[M+H]+。
2−アミノ−3−クロロ−4,5−ジメトキシベンゾニトリル(37)(750mg、3.53mmol)のTHF(5ml)溶液に、0℃でNaH(鉱物油中60%、155mg、3.88mmol)を添加し、この混合物を30分間撹拌した。次に、4−シアノ−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(12a)(745mg、3.53mmol)を添加し、この反応混合物を55℃で3時間撹拌した。この反応混合物を水によりクエンチし、EtOAcにより希釈して水性飽和NaHCO3およびNaCl溶液により洗浄し、Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗生成物をジエチルエーテルにより粉末にすることによって精製した。LC MS(ESI):424.2[M+H]+。
Boc脱保護は、21aについて記載した通り実施した。LC MS(ESI):324.2[M+H]+。
2−クロロ−3,4−ジメトキシベンズアルデヒド(500mg、2.49mmol)に硝酸(4.5ml)を0℃でゆっくり添加した。出発原料を溶解するために反応混合物を65℃に加熱し、次に、室温で2時間撹拌した。この混合物を氷上に注ぎ、沈殿物を濾過により採集し、水ですすぎ、HV下で乾燥すると、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。LC MS(ESI):244.1[M−H]−。
10%KMnO4の水溶液(5.8ml)に、60℃で2−クロロ−3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンズアルデヒド(40)(520mg、2.12mmol)のアセトン(8.5ml)溶液を滴下添加した。この反応混合物を70℃で1時間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、熱水およびアセトンにより洗浄した。アセトンを蒸発させて、2N NaOHを用いて残留濾液を塩基性にしてpH11〜12にし、クロロホルムにより抽出した。濃HClにより水性(aquous)相を酸性にしてpH1にすると固体が沈殿(presipiation)し、これを濾別して水によりすすぎ、高真空下で乾燥すると所望の生成物が得られた。LC MS(ESI):260.1[M−H]−。
2−クロロ−3,4−ジメトキシ−6−ニトロ安息香酸(41)(293mg、1.12mmol)を90℃で2時間、塩化チオニル(3ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残留物をTHFに溶解し、溶媒をここでもやはり蒸発させた。得られた酸塩化物をTHF(12ml)に溶解し、これをTHF中の0.5M NH3溶液(11.2ml、5.6mmol)に0℃で滴下添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した後、この溶媒を蒸発させた。得られた固体を水に溶解し、沈殿物を濾別して水によりすすぎ、HV下で乾燥すると表題化合物が得られた。LC MS(ESI):261.2[M+H]+。
2−クロロ−3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンズアミド(42)(236mmol、0.91mmol)の酢酸(7ml)溶液に、90℃で鉄粉(137mg、2.45mmol)を小分けにして添加した。温度を105℃まで上昇させ、この反応混合物をこの温度で15分間撹拌した。熱懸濁液をセライトにより濾過し、固体の残留物を熱酢酸によりすすいだ。濾液を濃縮すると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。LC MS(ESI):231.1[M+H]+。
6−アミノ−2−クロロ−3,4−ジメトキシベンズアミド(43)(600mg、2.6mmol)の酢酸(6ml)溶液に、室温でシアン酸ナトリウム(338mg、5.2mmol)の水溶液(2ml)を添加し、この反応混合物を1時間撹拌した。水を添加し、沈殿物を濾別し、水によりすすいで濾液を濃縮した。得られた残留物を2N NaOH(7ml)により、100℃で1時間処理した。室温まで冷却した後、濃HClを用いて反応溶液を酸性にしてpH1にし、沈殿物を濾別し、水によりすすいでHV下で乾燥した。LC MS(ESI):257.1[M+H]+。
5−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(44)(129mg、0.50mmol)のPOCl3(1.8ml)溶液に、N,N−ジメチルアニリン(0.064ml、0.50mmol)を添加し、この反応混合物を120℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を水により処理した。得られた沈殿物を水によりすすぎ、HV下で乾燥すると、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。LC MS(ESI):293.0[M+H]+。
2,4,5−トリクロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン(45)(99mg、0.34mmol)のTHF(2.5ml)溶液に、25%NH4OH水溶液(1.05ml、6.75mmol)を添加し、この反応混合物を40℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、得られた固体を水に懸濁して濾過し、HV下で乾燥すると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。LC MS(ESI):274.2[M+H]+。
窒素雰囲気下、1−フルオロ−2,3−ジメトキシベンゼン(5g、32.0mmol)の無水CH2Cl2(45ml)溶液に、0℃で四塩化チタン(5.83ml、52.8mmol)の無水CH2Cl2(15ml)溶液を30分間かけて滴下添加した。得られた溶液に、ジクロロメチルメチルエーテル(3.19ml、35.2mmol)の無水CH2Cl2(10ml)溶液を15分かけて滴下添加すると、反応混合物が赤色に変化した。0℃での撹拌を30分間継続した後、この反応溶液を室温まで温めた。さらに5時間撹拌した後、この反応混合物を200gの粉砕した氷の上に注いだ。有機層を分離し、水相をCH2Cl2により抽出した。有機相を合わせ、乾燥して濃縮した。残留物を分取HPLC(方法P1)により精製した。LC MS(ESI):185.1[M+H]+;1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ(ppm): 7.21 (t, 1H), 6.85 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
2−フルオロ−3,4−ジメトキシ−ベンズアルデヒド(47)(4.85g、26.3mmol)を硝酸(49.4ml、1106mmol)に溶解し、この混合物を固体が溶解するまで60℃で撹拌し、次に室温でさらに16時間撹拌した。水(200ml)を反応混合物に添加し、形成した沈殿物を濾過により採集し、AcOHから結晶化した。LC MS(ESI):228.2[M−H]−;1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.06 (s,1H), 7.68 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).
AcOH(75ml)中の2−フルオロ−3,4−ジメトキシ−6−ニトロ−ベンズアルデヒド(48)(5g、21.82mmol)の撹拌溶液に、過ホウ酸ナトリウム四水和物(5.04g、32.7mmol)を小分けにして、10分間かけて添加した。この反応混合物を50℃でさらに16時間撹拌した。この溶媒を蒸発させて、残留物をCH2Cl2および水に溶かした。この水相を分離して冷凍し、凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。LC MS(ESI):489.4[2M−H]−;1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ(ppm): 7.60 (s,1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H).
2−フルオロ−3,4−ジメトキシ−6−ニトロ−安息香酸(49)(4.81g、19.62mmol)の塩化チオニル(60ml)溶液を90℃で2時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、得られた残留物をTHFに溶かした。この溶媒を蒸発させた後、THF(30ml)を再度添加した。反応溶液を0℃まで冷却し、THF中の0.5Mアンモニア溶液(78ml、39.2mmol)をゆっくり添加した。室温での撹拌を2時間継続した後、この溶媒を蒸発させた。残留物をCH2Cl2に溶かし、有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥して濃縮すると所望の生成物が得られた。LC MS(ESI):289.4[M+HCOO]−。
2−フルオロ−3,4−ジメトキシ−6−ニトロ−ベンズアミド(50)(2.1g、8.60mmol)のAcOH溶液に、90℃で鉄粉(1.30g、23.2mmol)を小分けにして添加した。反応混合物を105℃で15分間撹拌した後、この熱溶液を濾過した。この濾液を室温まで冷却し、水によりクエンチした。この混合物をCH2Cl2により抽出し、有機相を乾燥して濃縮すると表題化合物が得られた。LC MS(ESI):215.2[M+H]+。
6−アミノ−2−フルオロ−3,4−ジメトキシ−ベンズアミド(51)(1.4g、6.54mmol)のAcOH(25ml)溶液に、シアン酸ナトリウム(0.850g、13.07mmol)の水溶液(10ml)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。後処理を行うため、水を添加し、この混合物をCH2Cl2により抽出し、合わせた有機相を飽和NaHCO3溶液により洗浄し、乾燥して濃縮すると、表題化合物が得られた。LC MS(ESI):258.3[M+H]+。
2−フルオロ−3,4−ジメトキシ−6−ウレイド−ベンズアミド(52)(0.5g、1.944mmol)の2N NaOH(50ml)水溶液を室温で2時間撹拌した。濃HClを使用してpH1へと酸性にすると沈殿物が形成し、これを濾過により採集して水によりすすぎ、高真空下で乾燥した。LC MS(ESI):241.2[M+H]+;1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ(ppm): 6.56 (s,1H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
5−フルオロ−6,7−ジメトキシ−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(53)(300mg、1.249mmol)のPOCl3(10ml)溶液に、N−N−ジメチルアニリン(0.158ml、1.249mmol)を添加し、この反応混合物を120℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、この残留物に水を添加すると固体が沈殿し、この固体を濾過により採集して高真空下で乾燥した。LC MS(ESI):277.2[M+H]+。
2,4−ジクロロ−5−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン(54)(220mg、0.794mmol)のTHF(10ml)溶液に、25%NH4OH水溶液(2.474ml、15.88mmol)を添加し、この反応混合物を40℃で3時間撹拌した。この溶媒を蒸発させて、水を残留物に添加した。形成した沈殿物を濾過により採集し、冷凍して凍結乾燥した。LC MS(ESI):258.2[M+H]+。
ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.0g、10.7mmol)および(E)−3−シクロプロピルアクリル酸(1.44g、12.9mmol)のCH3CN(100ml)溶液に、0℃でトリエチルアミン(5.95ml、43.0mmol)およびHBTU(6.11g、16.1mmol)を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌した。この溶媒を蒸発させて、残留物をCH2Cl2/1N HClに溶かした。有機相を分離し、飽和NaHCO3溶液により洗浄して乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc:4/1から1/2)により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。LC MS(ESI):281.3[M+H]+;1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 6.56 (d,1H), 6.21 (dd, 1H), 3.51 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 1.63 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.87 (m, 2H), 0.59 (m, 2H).
4−((E)−3−シクロプロピル−アクリロイル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(56a)(550mg、1.96mmol)のジオキサン(10ml)中4N HCl溶液を室温で3時間撹拌し、冷凍して凍結乾燥すると表題化合物(その一塩酸塩として)が白色固体として得られた。LC MS(ESI):181.2[M+H]+;1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 9.43 (br s, 2 H), 6.58 (d, 1H), 6.25 (dd, 1H), 3.77 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 1.63 (m, 1H), 0.89 (m, 2H), 0.61 (m, 2H).
ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル(100mg、0.454mmol)、(R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4−フルオロフェニル)プロパン酸(154mg、0.545mmol)、およびDIPEA(0.16ml、0.91mmol)をCH2Cl2(10ml)に溶解し、室温で10分間撹拌し、次に、この混合物にT3P(0.270ml、0.454mmol、EtOAc中50%wt)を添加し、撹拌を室温で1時間継続した。後処理を行うため、飽和NaHCO3溶液を添加し、この混合物をCH2Cl2により抽出した。合わせた有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した LC MS(ESI):486.3[M+H]+。
4−[(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(56b)(245mg、0.505mmol)をエタノール(10ml)に懸濁し、Pd/C(53.7mg、0.050mmol)を添加した。この懸濁液をH2雰囲気下、室温で4時間撹拌した。後処理を行うため、クロロホルムを添加し、濾液を濾過により採集した。濾液を濃縮して高真空下で乾燥すると、所望の生成物(その遊離塩基として)が得られ、これをさらに精製することなく使用した。LC MS(ESI):352.3[M+H]+。
Boc−シクロペンチル−Gly−OH(250mg、1.028mmol)およびトリエチルアミン(186μL、1.336mmol)のTHF(8ml)溶液に、0℃でクロロギ酸エチル(128μL、1.336mmol)のTHF(1ml)溶液を添加した。この混合物を0℃で30分間撹拌し、対応する混合無水物(m/z=338.0)を形成させた後、新しく調製したジアゾメタンのジエチルエーテル溶液(ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液は、N−メチル−N−ニトロソ尿素(371mg、3.60mmol)を40%KOH/ジエチルエーテル1/1(10ml)に添加し、0℃で15分間撹拌し、次いで有機相を分離することにより得た)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルにより希釈し、10%クエン酸溶液でクエンチした。有機相を分離し、飽和NaHCO3溶液およびブラインにより洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。LC MS(ESI):290.0[M+Na]+;1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 6.03 (0 H, br. s), 3.56-3.65 (1 H, m), 1.74-1.81 (1 H, m), 1.63-1.71 (1 H, m), 1.56 (3 H, br. s), 1.43-1.50 (2 H, m), 1.39 (9 H, s), 1.22-1.32 (2 H, m).
ジオキサンおよび水中の((S)−1−シクロペンチル−3−ジアゾ−2−オキソ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル58a(235mg、0.879mmol)の溶液に、安息香酸銀(40.3mg、0.176mmol)を添加し、70℃で終夜加熱した。この反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を1N HClにより洗浄した。有機相を乾燥して濃縮すると、所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。LC MS(ESI):280.0[M+Na]+;1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 12.28 (1 H, br. s), 3.71 (1 H, br. s.), 2.21-2.40 (2 H, m), 1.50-1.64 (4 H, m), 1.42-1.50 (2 H, m), 1.37 (9 H, s), 1.22-1.33 (2 H, m), 1.10-1.21 (1 H, m).
メチル−(3R)−3−アミノ−(3−フリル)プロパノエートHCl(100mg、0.486mmol)のCH2Cl2(5ml)溶液に、0℃でEt3N(0.136ml、0.973mmol)およびBoc2O(0.135ml、0.584mmol)を添加した。撹拌を0℃で2時間継続した後、この反応混合物をCH2Cl2により希釈した。有機相を1N HClおよび水により洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させると無色油状物が得られた。LC MS(ESI):292.0[M+Na]+;1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.57 (s,1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)
DME(3ml)および水(1.5ml)中の(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フラン−3−イル−プロピオン酸メチルエステル(60a)(120mg、0.446mmol)の溶液に、LiOH.H2O(37.4mg、0.891mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、1N HClを使用して水層を酸性にしてpH1にし、CH2Cl2により抽出した。合わせた有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。LC MS(ESI):227.9[M+Na]+;1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 12.4 (s, 1H), 7.56 (s,1H), 7.47 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.86 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)
(R)−メチル3−アミノ−3−(4−ヨードフェニル)プロパノエート(300mg、0.98mmol)のtert−ブタノール(3ml)撹拌溶液に、Boc2O(0.274ml、1.180mmol)を添加し、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に、H2O中の2M NaOH(0.492ml、0.983mmol)を添加し、この混合物をさらに3時間撹拌した。反応混合物を1M HClにより中和し、EtOAcにより抽出した。水層をEtOAcにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水して濃縮すると表題化合物が得られ、これを精製することなく使用した。LC MS(ESI):406.1[M+H]+;1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.58 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.4 (br, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
Ar下、(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−ヨード−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(62)(411mg、1.014mmol)のメタノール(8.25ml)に、PdCl2(PPh3)2(35.6mg、0.051mmol)、ヨウ化銅(I)(9.66mg、0.051mmol)、Et3N(0.562ml、4.05mmol)、およびエチニルトリメチルシラン(0.287ml、2.028mmol)を添加した。この反応混合物を2時間撹拌した。K2CO3(14.02mg、0.101mmol)を添加し、この混合物を室温でさらに3時間撹拌した。この反応混合物をhyfloで濾過し、濃縮した。次に、この混合物をEtOAcにより希釈し、飽和NaHCO3溶液およびブラインにより洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、有機溶媒を蒸発させると表題化合物が得られ、この化合物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。LC MS(ESI):376.3[M+H]+。
(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−トリメチルシラニルエチニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(63)(380mg、1.012mmol)をメタノール(4.64ml)に溶解し、次に、LiOH.H2O(48.5mg、2.024mmol)のH2O(4.64ml)溶液を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した後、EtOAcおよび水を添加した。有機相を分離し、水相をEtOAcにより抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、溶媒を蒸発させた。生成物をさらに精製することなく使用した。LC MS(ESI):288.3[M−H]−。
(R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−プロピオン酸(69a、R8=4−フルオロフェニル、R10=H、R11=トリフルオロ−エチル)の合成
窒素雰囲気下、(R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4−フルオロフェニル)プロパン酸(1.0g、3.53mmol)のTHF/メタノール(2:1、10.5ml)溶液に、0℃でTMS−ジアゾメタン(2.65ml、5.29mmol)を添加した。この反応混合物の撹拌を室温で2時間継続した。溶媒を蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc:9/1から1/1)により精製すると、表題化合物が得られた。LC MS(ESI):298.2[M+H]+;1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.49 (d, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.15 (dd, 2H), 4.91 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(66a)(896mg、3.01mmol)のジオキサン(5ml)溶液に、ジオキサン中の4N HCl溶液(15ml)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を冷凍して、凍結乾燥すると、表題化合物が塩酸塩として得られた。LC MS(ESI):198.1[M+H]+;1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.65 (br s, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.28 (dd, 2H), 4.64 (dd, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H).
CH2Cl2(20ml)および水(20ml)中の(R)−3−アミノ−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(67a)(709mg、3.03mmol)の溶液に、Na2CO3(2.25g、21.2mmol)を添加した。この混合物を室温で30分撹拌し、有機相を分離して乾燥し、溶媒を蒸発させた。この残留物をDMF(40ml)に溶かし、DIPEA(1.59ml、9.10mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(0.48ml、3.34mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に、この溶液をジエチルエーテルにより希釈し、水によりクエンチした。有機相を分離し、ブラインにより洗浄して乾燥し、溶媒を蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc:9/1から4/1)により精製した。LC MS(ESI):280.1[M+H]+;1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.40 (dd, 1H), 7.17 (dd, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.77 (dd, 1H), 2.58 (dd, 1H).
(R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル(68a)(490mg、1.75mmol)のTHF(4ml)溶液に、LiOH.H2O(147mg、3.51mmol)の水溶液(2ml)を添加し、この反応混合物を65℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、得られた固体をさらに精製することなく、次の工程に使用した。LC MS(ESI):266.1[M+H]+;1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.35 (dd, 1H), 7.11 (dd, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.12 (m, 2H).
メタノール(18ml)中の(R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4−フルオロフェニル)プロパン酸(1g、3.53mmol)に、クロロトリメチルシラン(2.26ml、17.7mmol)を滴下添加し、この反応混合物を室温で15時間撹拌した。この溶媒を蒸発させた。得られた残留物をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3溶液により洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。LC MS(ESI):198.1[M+H]+;1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.41 (dd, 2H), 7.12 (t, 2H), 4.21 (t, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.58 (dd, 2H), 1.97 (br, 2H).
水(3ml)とEtOAc(1.1ml)のトリフルオロメタンスルホン酸エチル(0.079ml、0.609mmol)およびNaHCO3の混合物に、(R)−メチル3−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロパノエート(67a)(100mg、0.51mmol)のEtOAc(1.1ml)溶液を添加した。この混合物を室温で30分間撹拌した。後処理を行うため、飽和NaHCO3溶液を添加し、この混合物をEtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させた。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、20分間で100%CH2Cl2からCH2Cl2/メタノール94/6、流速=30mL/分)によって精製すると表題化合物が得られた。LC MS(ESI):226.2[M+H]+、1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.30-7.39 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 2H), 3.96 (t, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.70 (dd, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.14-2.20 (m, 1H), 0.94 ( t, 3H).
この化合物は、(R)−メチル3−(4−フルオロオフェニル)−3−(エチルアミノ)プロパノエート(68b)から、69aの工程Dと同様に合成した。LC MS(ESI):212.1[M+H]+、1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.74 (dd, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.89-3.72 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.13-1.96 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
メタノール(20ml)中の(R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4−シアノフェニル)プロパン酸(2g、6.89mmol)に、クロロトリメチルシラン(4.40ml、34.4mmol)を滴下添加し、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この溶媒を蒸発させた。得られた粘物質(gum)をエーテルにより処理し、溶媒を蒸発させると表題(tilte)化合物が得られた。LC MS(ESI):205.1[M+H]+;1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.79 (br, 3H), 7.94 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 4.74 (br s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H).
CH2Cl2(3ml)および水(3ml)中の(R)−メチル3−アミノ−3−(4−シアノフェニル)プロパノエート(67c)(100mg、0.415mmol)の溶液に、Na2CO3(308mg、2.91mmol)を添加した。この混合物を室温で30分撹拌し、有機相を分離して乾燥し、溶媒を蒸発させた。EtOAc(800uL)中の得られた残留物の混合物に、NaHCO3(175mg、2.077mmol)の水溶液(800uL)を室温で添加し、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸エチル(0.065ml、0.499mmol)のEtOAc(600uL)溶液を滴下添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc、および飽和NaHCO3溶液により抽出し、有機相を乾燥して溶媒を蒸発させた。残留物を分取HPLC(方法P1)により精製した。純粋なフラクションを飽和NaHCO3溶液に注ぎ入れ、CH2Cl2により抽出した。合わせた有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させた。LC MS(ESI):233[M+H]+、1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.79 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 4.04 (t, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.39-2.18 (m, 2H), 0.94 (t, 3H).
この化合物は、(R)−メチル3−(4−シアノフェニル)−3−(エチルアミノ)プロパノエート(68c)から、69aの工程Dと同様に合成した。LC MS(ESI):219[M+H]+、1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.74 (dd, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.89-3.72 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.13-1.96 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
2−フルオロエタノール(75mg、1.17mmol)およびトリエチルアミン(0.18ml、1.3mmol)のCH2Cl2(1.4ml)溶液に、−78℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.22ml、1.3mmol)を滴下添加した。この反応混合物を室温まで温め、さらに1時間撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、有機相を分離(separeted)して飽和(saurated)NaHCO3溶液およびブラインにより洗浄した。有機層を乾燥して濃縮すると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 4.75 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.54 (m, 1H).
(R)−メチル3−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロパノエート(67a)(200mg、1.014mmol)のDMF(5ml)溶液に、トリエチルアミン(1.4ml、10.1mmol)および1,3−ジブロモプロパン(362μL、3.55mmol)を添加した。この反応混合物を65℃で15時間加熱した。室温まで冷却した後、水によりクエンチし、この混合物をジエチルエーテルにより抽出した。合わせた有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を分取HPLC(方法P3)により精製した。純粋なフラクションを飽和NaHCO3溶液に注ぎ入れ、CH2Cl2により抽出した。合わせた有機相を乾燥、濾過して濃縮すると表題化合物が得られた。LC MS(ESI):238.1[M+H]+。
表題化合物を69aの工程Dに関して記載した通り、(R)−メチル3−(アゼチジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)プロパノエート(68f)のケン化により得て、精製することなく次の工程に使用した。LC MS(ESI):224.1[M+H]+、1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.30 (dd, 2H), 7.02 (dd, 2H), 3.56 3.60 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 4H), 2.19 (dd, 1H), 1.75-1.85 (m, 3H).
(R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピルアミノ−プロピオン酸(69i、R8=4−フルオロフェニル、R10=H、R11=イソプロピル)の合成
(R)−3−アミノ−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(67a)塩酸塩(100mg、0.428mmol)のDCE(3ml)溶液に、トリエチルアミン(0.06ml、0.128mmol)、アセトン(0.035ml、0.471mmol)、AcOH(0.024ml、0.428mmol)、およびモレキュラーシーブ(100mg)を添加した。1時間の撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(47mg、0.749mmol)を添加し、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に、この混合物を飽和NaHCO3水溶液によりクエンチし、濾過した。濾過した固体をCH2Cl2により洗浄し、合わせた濾液をCH2Cl2により抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液により洗浄して乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を最初にフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc:2/1から1/2)により、次に分取HPLC(方法P2)により精製した。LC MS(ESI):240.2[M+H]+;1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.39 (dd, 1H), 7.13 (dd, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.66 (dd, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 0.90 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).
表題化合物を69aの工程Dに関して記載した通り、((R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピルアミノ−プロピオン酸メチルエステル(68i)(118mg、0.493mmol)のケン化により得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。LC MS(ESI):226.2[M+H]+;1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.34 (dd, 1H), 7.05 (dd, 2H), 3.94 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 0.93 (d, 3H), 0.84 (d, 3H).
この化合物は(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニル−プロピオン酸から、66aと同様に合成した。LC MS(ESI):280.2[M+H]+;1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.48 (d. 1H), 7.31 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.69-2.75 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)
この化合物は(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル(66j)から、67aと同様に合成した。LC MS(ESI):180.1[M+H]+;1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ(ppm): 8.21 (br s, 2H), 7.45 (m, 5H), 4.62 (t, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.04 (m, 2H).
(R)−3−アミノ−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル(67j)(300mg、1.674mmol)およびトリエチルアミン(0.233ml、1.674mmol)のCH3CN(2ml)溶液に、ホルムアルデヒド(101mg、3.35mmol)を滴下添加した。AcOH(0.01ml、0.167mmol)を添加し、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。この反応混合物に、15分かけてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(184mg、2.93mmol)を添加した。この混合物を室温で30分間撹拌した後、CH2Cl2により抽出した。有機相を合わせ、飽和NaHCO3水溶液により洗浄して乾燥し、濃縮すると、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。LC MS(ESI):208.1[M+H]+。
表題化合物は、69aの工程Dに関して記載した通り、(R)−3−ジメチルアミノ−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル(68j)(118mg、0.493mmol)のケン化により得た。LC MS(ESI):194.1[M+H]+。
67c(168mg、0.823mmol)のCH3CN(8.3ml)溶液に、室温でAcOH(4.71μL、0.082mmol)および3−メチルオキセタン−3−カルボアルデヒド(82mg、0.823mmol)を添加した。5分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(103mg、1.645mmol)を添加し、室温での撹拌を3時間継続した。次に、反応混合物を濃縮し、残留物をCH2Cl2と飽和NaHCO3溶液の間に分配した(partioned)。有機相を分離し、水相をCH2Cl2により抽出した。有機相を乾燥(相分離器)し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(方法P3)により精製すると、(R)−3−(4−シアノ−フェニル)−3−[(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステルが得られた。LC MS(ESI):289.2[M+H]+。
表題化合物は(R)−3−(4−シアノ−フェニル)−3−[(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(68s)から、69aの工程Dに関して記載されている通り、メチルエステルのケン化により得られた。LC MS(ESI):273.3[M−H]−。
Boc−L−ベータ−ホモプロリン(226mg、0.986mmol)のメタノール(9857μL)溶液に、室温でTMS−Cl(630μL、4.93mmol)を添加した。撹拌を15時間継続した。後処理を行うため、溶媒を蒸発させて、残留物をCH2Cl2に溶解し、有機相を飽和NaHCO3溶液により洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させると表題化合物がその遊離塩基として得られた。LC MS(ESI):144.1[M+H]+;
(S)−メチル2−(ピロリジ−2−イル)アセテート(70)(88mg、0.490mmol)のDCE(3ml)溶液に、室温でトリエチルアミン(0.068ml、0.490mmol)、続いてAcOH(2.80μl、0.049mmol)、イソブチルアルデヒド(0.064ml、0.588mmol)、およびモレキュラーシーブを添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(61.6mg、0.980mmol)を添加した。室温での撹拌を2時間継続した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物をCH2Cl2と飽和NaHCO3溶液の間に分配した。有機相を分離し、水相をCH2Cl2により抽出した。合わせた有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。LC MS(ESI):200.2[M+H]+;
THF(2ml)および水(1ml)中の(S)−メチル2−(1−イソブチルピロリジン−2−イル)アセテート(71、78mg、0.391mmol)の溶液に、LiOH.H2O(16.4mg、0.391mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、溶媒を蒸発させると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。LC MS(ESI):186.1[M+H]+;1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 2.97 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.36-2.17 (m, 21H), 2.12-1.84 (m, 4H), 1.63 (m, 3H), 0.86 (d, 3H), 0.84 (d, 3H).
氷浴による冷却下、20分間かけて6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.202ml、1.535mmol)のCH2Cl2(4ml)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(300mg、1.688mmol)を添加した。40分間撹拌した後、この反応溶液に30%NaOH水溶液(2ml)を添加し、有機層を水により洗浄し、次に水性2N HCl(10ml)により抽出した。水層をCH2Cl2により洗浄し、アンモニア水により塩基性にし、次にCH2Cl2により抽出した。その抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、次に蒸発させると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。LC MS(ESI):242.2[M−H]−1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.33 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.72 (s, 2H)
6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン(220mg、1.475mmol)(73b)およびマロン酸(153mg、1.475mmol)の混合物を室温で30分間撹拌し、次に120℃でさらに30分間撹拌した。室温まで冷却した後、残留固体を小量の2−プロパノールにより洗浄すると、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した LC MS(ESI):209.9[M+H]+;1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 7.24-7.33 (1 H, m), 6.97-7.11 (2 H, m), 4.30-4.42 (1 H, m), 3.06-3.20 (2 H, m), 2.83 (2 H, t), 2.53-2.58 (2 H, m).
この化合物は、6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル)−酢酸(74b)から、60aと同様に合成し、さらに精製することなく使用した。LC MS(ESI):331.9[M+Na]+;1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 12.28 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.42 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)
(R)−(−)−4−ベンジル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(1.293g、7.29mmol)のTHF(10ml)溶液に、−78℃でn−BuLi(ヘキサン中2.5M)(2.92ml、7.29mmol)をゆっくりと添加し、撹拌を−78℃で30分間継続した。次に、THF(2ml)中の塩化4−フルオロフェニルアセチル(1ml、7.29mmol)を滴下添加し、この混合物を−78℃でさらに1.5時間撹拌した。この反応混合物を濃NH4Cl水溶液により処理し、室温まで温めた後、EtOAcにより抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、溶媒を蒸発させた。生成物をクロマトグラフィー(シリカ、流速=30ml/分、100%シクロヘキサンからシクロヘキサン/EtOAc:7/3)によって精製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 7.23-7.39 (7 H, m), 7.16 (2 H, t), 5.32 (1 H, dd), 4.64-4.72 (1 H, m), 4.24 (1 H, t), 4.14 (1 H, dd), 3.11 (1 H, dd), 2.95-3.00 (2 H, m), 2.67 (1 H, dd).
(R)−4−ベンジル−3−(2−(4−フルオロフェニル)アセチル)オキサゾリジン−2−オン(76)(1.5g、4.79mmol)のTHF(10ml)溶液に、−78℃でNaHMDS(THF中2M)(2.394ml、4.79mmol)をゆっくりと添加し、この混合物を−78℃で1時間撹拌した。次に、2−ブロモ酢酸tert−ブチル(0.707ml、4.79mmol)を滴下添加し、−78℃で撹拌を1時間継続した。この反応混合物を濃NH4Cl水溶液により処理し、室温まで温めて、EtOAcにより抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、溶媒を蒸発させた。この粗生成物をクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc/ 1/0から7/3)により精製した。LC MS(ESI):450.0[M+Na]+;1H NMR (DMSO-d6) d: 7.11-7.37 (m, 9H), 5.34 (dd, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.17-4.23 (m, 1H), 4.09-4.30 (m, 2H), 3.00-3.12 (m, 2H), 2.87-2.98 (m, 1H), 2.70 (s, 1H), 1.39 (s, 9H).
(R)−4−((R)−4−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−酪酸tert−ブチルエステル(77)(744mg、1.740mmol)のTFA/CH2Cl21/1(10ml)溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を真空下で乾燥すると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 7.23-7.39 (7 H, m), 7.16 (2 H, t), 5.32 (1 H, dd), 4.68 (1 H, br. s), 4.24 (1 H, t), 4.14 (1 H, dd), 3.11 (1 H, dd), 2.95-3.02 (2 H, m), 2.67 (1 H, dd).
反応スキーム16:
[実施例1]
(E)−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−シクロプロピル−プロペノン塩酸塩(R1=H、R3=メチル、R4=F、R5a=H、R9=シクロプロピル)の合成
[実施例2]
4−{(E)−3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロペニル}−ベンゾニトリル(R1=H、R3=メチル、R4=F、R5a=H、R9=4−シアノフェニル)の合成
[実施例3]
((E)−1−[(R)−4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メトキシメチル−ピペラジン−1−イル]−3−シクロプロピル−プロペノン(R1=H、R3=メチル、R4=F、R5a=メトキシメチル、R9=シクロプロピル)の合成
[実施例4]
(E)−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−3−シクロプロピル−プロペノン(R1=H、R3=メチル、R4=F、R5a=2−メトキシエチル、R9=シクロプロピル)の合成
[実施例5]
4−アミノ−2−[4−((E)−3−シクロプロピル−アクリロイル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−8−カルボニトリル(R1=H、R3=メチル、R4=CN、R5a=H、R9=シクロプロピル)の合成
[実施例17]
[実施例31]
8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−2−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−4−イルアミン(21a)(80mg、0.260mmol)、(S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサ−5−イノン酸(59.2mg、0.260mmol)、HOBT(51.8mg、0.338mmol)、Et3N(0.090ml、0.651mmol)、およびEDC(74.9mg、0.390mmol)をCH2Cl2(2ml)に溶解した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に、この混合物をCH2Cl2により希釈し、NaHCO3およびブラインにより洗浄して、Na2SO4で脱水し、溶媒を蒸発させた。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー(chomatography)(シリカ、シクロヘキサン中の50〜100%EtOAc)によって精製した。LC MS(ESI):517.5[M+H]+、tR=0.80分(方法A2);1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.41 (br, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.78 (br d, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.4-3.8 (m, 8H), 2.83 (s, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
((S)−1−{2−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−ブタ−3−イニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(85mg、0.165mmol)のジオキサン(0.3ml)溶液に、ジオキサン中の4N HCl(0.823ml、3.29mmol)を添加し、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に、この生成物を濾過により採集してエーテルにより洗浄し、高真空下で乾燥した。粗生成物をSFCクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が塩酸塩として得られた。LC MS(ESI):417.3[M+H]+、tR=0.47分(方法A2);1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.94 (br, 2H), 8.28 (br, 2H), 7.81 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.1-3.8 (m, 10H), 2.87 (m, 2H), 2.67 (m, 2H).
[実施例32]
[実施例83]
2−クロロ−5−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イルアミン(55)(70mg、0.272mmol)、[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−3−ピペラジン−1−イル−プロピル]−カルバミン酸(57b)(143mg、0.41mmol)、およびトリエチルアミン(0.057ml、0.41mmol)のイソペンチルアルコール(2ml)溶液を130℃で12時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を分取HPLC(方法P9)により精製した LC MS(ESI):573.3[M+H]+。
表題化合物(その塩酸塩として)は、[(R)−3−[4−(4−アミノ−5−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−1−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例31の工程Bにおいて記載されている通り得た。LC MS(ESI):473.4[M+H]+,tR=0.45分(方法A1);1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ(ppm): 8.00 (s, 1H), 7.60 (dd, 2H), 7.24 (t, 2H), 4.7 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.90-4.00 (m, 4H), 3.80-3.85 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 2H).
[実施例84]
[実施例108]
[実施例109]
[実施例127]
[実施例128]
[実施例129]
[実施例130]
(R)−4−((R)−4−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−酪酸(78)(216mg、0.582mmol)、HOBT(98mg、0.640mmol)、およびHBTU(243mg、0.640mmol)をCH3CN(6ml)に溶解し、次いで8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−2−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−4−イルアミン(21a)(200mg、0.582mmol)およびトリエチルアミン(0.324ml、2.327mmol)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。後処理を行うため、EtOAcを添加し、有機相を飽和NaHCO3溶液により洗浄した。有機層を乾燥して濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、30分間で100%CH2Cl2からCH2Cl2/メタノール9/1、流速=30ml/分)によって精製した。LC MS(ESI):661.1[M+H]+;tR=1.59分(方法A3);1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 7.25-7.49 (9 H, m), 7.18 (2 H, t, J=8.93 Hz), 5.40 (1 H, dd), 4.62-4.70 (0 H, m), 4.22 (1 H, t), 4.10 (1 H, dd), 3.90 (3 H, s), 3.84 (3 H, s), 3.80-3.92 (2 H, m), 3.41-3.70 (6 H, m), 3.00-3.09 (1 H, m), 2.88-2.95 (2 H, m), 2.81 (1 H, dd).
THF(2ml)および水(1ml)中の(R)−4−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−1−((R)−4−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ブタン−1,4−ジオン(79)(152mg、0.230mmol)の溶液に、0℃でLiOH.H2O(18.87mg、0.460mmol)を添加した。この反応混合物を室温まで温め、撹拌を室温で2時間継続した。後処理を行うため、飽和NH4Cl溶液を添加し、この混合物をEtOAcにより抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、溶媒を蒸発させると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。LC MS(ESI):502.0[M+H]+;tR=1.19分(方法A3);1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 7.23-7.41 (3 H, m), 7.11-7.21 (2 H, m), 4.02-4.11 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 3.73-3.82 (2 H, m), 3.40-3.71 (6 H, m), 2.72-2.88 (2 H, m).
(R)−4−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−酪酸(80)(85mg、0.169mmol)のCH3CN(5ml)溶液に、HOBT(26.0mg、0.169mmol)およびHBTU(64.3mg、0.169mmol)、続いて塩化アンモニウム(10mg、0.186mmol)およびトリエチルアミン(0.118ml、0.847mmol)を添加した。この反応溶液を室温で16時間撹拌した。後処理を行うため、EtOAcを添加し、有機相を飽和NaHCO3溶液により洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(方法P5)により精製した。LC MS(ESI):501.1[M+H]+;=1.10分(方法A3);1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ: 7.75 (br. s, 1H), 7.50 (br. s., 1H), 7.41 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 2H), 7.15 (t, J=8.8Hz, 2H), 6.77 (br. s, 1H), 3.95-4.07 (m, J=4.2Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.71-3.88 (m, 2H), 3.65 (br. s., 2H), 3.10-3.28 (m, 1H), 2.59 (br, 1H).
[実施例131]
表2の補足:
表3の補足:
表4の補足:
表5の補足:
表6の補足:
Claims (20)
- 式Iによる化合物、またはその塩もしくは立体異性体:
[式中、
R1は、水素またはハロゲンであり、
R2は、C1〜C4アルキルであり、
R3は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C4アルキル、またはハロC1〜C4アルキルであり、
R4は、ハロゲン、シアノ、または水素であり(ここで、R1およびR4の少なくとも1つは水素ではない)、
R5は、出現毎に独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C4アルキル、フェニル、およびC3〜C6シクロアルキルから選択され、
kは、0〜3であり、
R6は、CH2CHR7R8であるか、あるいは
R6は、CH=CHR9であるか(ここで、R9は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルキル、もしくはシアノから独立して選択される0、1つまたは2つの基により任意に置換されている、C3〜C6シクロアルキルまたはフェニルである)、あるいは
R6は、N、OもしくはSから独立して選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール、部分的に不飽和の炭素環、またはN、OもしくはSから独立して選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する部分的に不飽和の複素環であり、これらの各々は、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4アルコキシから独立して選択される0から3つの置換基により任意に置換されているか、あるいは
R6は、4から7個の環原子およびN、OもしくはSから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有するCH2複素環であり、この環は、フェニル、ハロゲン、およびC1〜C6アルキルから独立して選択される0、1つまたは2つの基により任意に置換されているか、または2つの置換基が一緒になって、ハロゲンにより任意に置換されているベンゾ環を形成し、
R7は、(CH2)pNR10R11またはC(O)NRA 2であり(ここで、RAは、出現毎に独立して、水素およびC1〜C4アルキルから選択されるか、またはNRA 2が一緒になって、4〜6員のアザ環を形成する)、
pは、0または1であり、
R8は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルであるか、あるいは
R8は、0〜2つのR12により任意に置換されているフェニルであるか、あるいは
R8は、N、OおよびSから選択される1個もしくは2個の環ヘテロ原子を有する5員または6員のヘテロアリールであって、0〜2つのR13基により任意に置換されているヘテロアリールであり、
R10は、水素またはC1〜C4アルキルであり、
R11は、水素、任意に置換されているC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり(ここで、任意の置換基は、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、ならびにN、OおよびSから選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員の複素環から選択される)、あるいは
NR10R11は一緒になって、0、1つまたは2つのC1〜C4アルキル基により任意に置換されている、4から7員の飽和アザ環を形成し、
R12は、出現毎に独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4ハロアルキル、またはC1〜C4アルコキシから選択され、
R13は、出現毎に独立して、水素、C1〜C4アルキル、またはハロゲンから選択される]。 - 前記化合物が式(II)で表される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- 前記化合物が式IIIで表される、請求項1または2に記載の化合物またはその塩:
[式中、
R5aは、水素、フェニル、C1〜C4アルキル、メトキシC1〜C4アルキルであり、
R5bは、水素またはC1〜C4アルキルであり、
R5cは、水素またはC1〜C4アルキルである]。 - 前記化合物が式(IV)の化合物である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物またはその塩:
[式中、
R5aは、水素、メチル、エチル、プロピル、またはフェニルであり、
R5bは、水素またはメチルであり、
xは、0、1、または2であり、
R14は、出現毎に独立して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、およびシアノから選択され、
R15は、水素またはC1〜C4アルキルであり、
R16は、水素またはアミノである]。 - 前記化合物が式(V)の化合物である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物またはその塩:
[式中、
R5aは、水素、メチル、エチル、プロピル、またはフェニルであり、
R5bは、水素またはメチルである]。 - 前記化合物が式(V)の化合物であり、
R7がNR10R11であり、
R8が、フリル;C3〜C6シクロアルキル;C1〜C4アルキル;フルオロにより任意に置換されているピリジル;クロロもしくはC1〜C4アルキルにより任意に置換されているチエニル;またはシアノ、ハロゲン、モノ、ジおよびトリフルオロメチル、C1〜C4アルキル、ビニル、もしくはエチニルにより任意に置換されているフェニルであり、
R10が、水素またはメチルであり、
R11が、水素、あるいはシクロプロピル、C1〜C4アルコキシもしくはN、OおよびSから選択される1個の環ヘテロ原子を有する4〜6員の複素環で任意に置換されている、C1〜C6ハロアルキルまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは
NR10R11は一緒になって、4〜6員の飽和アザ環を形成する、
請求項5に記載の化合物。 - 前記化合物が式(VI)の化合物である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物またはその塩:
[式中、R9は、C3〜C6シクロアルキルまたはフェニルから選択される(ここで、フェニルは無置換であるか、またはシアノにより置換されている)]。 - 前記化合物が式(VII)の化合物である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物またはその塩:
[式中、
R17は、C1〜C4アルキルであり、
nは、0または1であり、
mは、0、1または2である(ここで、n+mは、1、2または3である)]。 - R4がフルオロである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が0、1、2または3つのフルオロ置換基により任意に置換されているメチルであるか、またはR3がメトキシC1〜C4アルキルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R5aが水素、メチル、エチル、プロピル、またはフェニルであり、
R5bおよびR5cが、それぞれ独立して水素またはメチルである、
請求項3から10のいずれか一項に記載の化合物。 - 以下からなる群より選択される化合物ならびにその塩および立体異性体:
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−シクロプロピル−プロペノン;
4−{3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロペニル}−ベンゾニトリル;
(1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メトキシメチル−ピペラジン−1−イル]−3−シクロプロピル−プロペノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−3−シクロプロピル−プロペノン;
4−アミノ−2−[4−(3−シクロプロピル−アクリロイル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−8−カルボニトリル;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−3−シクロブチル−プロペノン;
4−{3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロペニル}−ベンゾニトリル;
4−{3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−エチル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロペニル}−ベンゾニトリル;
4−{3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−プロピル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロペニル}−ベンゾニトリル;
4−{3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロペニル}−ベンゾニトリル;
4−(3−{4−[4−アミノ−8−フルオロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン−2−イル]−ピペラジン−1−イル}−3−オキソ−プロペニル)−ベンゾニトリル;
1−[4−(4−アミノ−5−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−シクロプロピル−プロペノン;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン;
2−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボニル]−1H−インドール−5−カルボニトリル;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−(5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−(4−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
2−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−カルボニル]−1H−インドール−5−カルボニトリル;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
2−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−エチル−ピペラジン−1−カルボニル]−1H−インドール−5−カルボニトリル;
2−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−プロピル−ピペラジン−1−カルボニル]−1H−インドール−5−カルボニトリル;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−プロピル−ピペラジン−1−イル]−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
2−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル]−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)−3−フェニルピペラジン−1−イル)(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)メタノン;
{4−[4−アミノ−8−フルオロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン−2−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル}−(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ヘキサ−5−イン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−シクロペンチル−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−5−メチル−ヘキサン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−フラン−2−イル−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−フラン−3−イル−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−チオフェン−2−イル−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−チオフェン−3−イル−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−プロパン−1−オン(R1=H,R2=5−メチル−チオフェン−2−イル);
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−フェニル−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−m−トリル−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−p−トリル−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−エチニル−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−{1−アミノ−3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピル}−ベンゾニトリル;
4−{1−アミノ−3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピル}−ベンゾニトリル;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(3−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(3−クロロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−クロロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−ブロモ−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−ジフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−5−メチル−ヘキサン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−3−フェニル−プロパン−1−オン塩酸塩;
4−{1−アミノ−3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピル}−ベンゾニトリル;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−4−フェニル−ブタン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−4−ピリジン−4−イル−ブタン−1−オン;
4−{1−アミノ−3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−エチル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピル}−ベンゾニトリル;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−エチル−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−エチル−ピペラジン−1−イル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オン;
4−{1−アミノ−3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−プロピル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピル}−ベンゾニトリル;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−プロピル−ピペラジン−1−イル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
4−(1−アミノ−3−{4−[4−アミノ−8−フルオロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン−2−イル]−ピペラジン−1−イル}−3−オキソ−プロピル)−ベンゾニトリル;
4−(1−アミノ−3−{4−[4−アミノ−8−フルオロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン−2−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル}−3−オキソ−プロピル)−ベンゾニトリル;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−メチルアミノ−3−フェニル−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−2,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−3−フェニル−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−2,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロフェニル)−プロパン−1−オン;
4−アミノ−2−[4−(3−アミノ−3−フェニル−プロピオニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−8−カルボニトリル;
4−アミノ−2−{4−[3−アミノ−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−イル}−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−8−カルボニトリル;
4−(3−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−1−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル)ベンゾニトリル;
1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−シクロヘキシル−3−(メチルアミノ)プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−[4−(4−アミノ−5−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−エチルアミノ−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−ジメチルアミノ−3−フェニル−プロパン−1−オン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−ジメチルアミノ−3−フェニル−プロパン−1−オン;
1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルアミノ)−3−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−プロパン−1−オン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピルアミノ−プロパン−1−オン;
4−(3−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−1−(エチルアミノ)−3−オキソプロピル)ベンゾニトリル;
5−(3−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−1−(イソプロピルアミノ)−3−オキソプロピル)−2−フルオロベンゾニトリル;
1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)−3−(プロピルアミノ)プロパン−1−オン;
1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(シクロプロピルメチルアミノ)−3−(チオフェン−3−イル)プロパン−1−オン;
1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−(3−メトキシプロピルアミノ)プロパン−1−オン;
4−(3−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−1−(イソプロピルアミノ)−3−オキソプロピル)ベンゾニトリル;
1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(アゼチジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン;
4−(3−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−1−(イソプロピルアミノ)−3−オキソプロピル)ベンゾニトリル;
(1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2−フルオロ−エチルアミノ)−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(2−メトキシ−エチルアミノ)−プロパン−1−オン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−3−イソプロピルアミノ−プロパン−1−オン;
(4−{3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−1−[(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−アミノ]−3−オキソ−プロピル}−ベンゾニトリル;
(4−{3−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−1−[(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−アミノ]−3−オキソ−プロピル}−ベンゾニトリル;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−(1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メタノン;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−(1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メタノン;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−エチル−ピペラジン−1−イル]−(1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メタノン;
[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル]−(1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メタノン;
1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(1−イソブチルピロリジン−2−イル)エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−アゼチジン−2−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−ピロリジン−2−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(5−フェニル−ピロリジン−2−イル)−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−ピペリジン−2−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−ピペリジン−3−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−ピロリジン−2−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−エチル−ピペラジン−1−イル]−2−ピロリジン−2−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−エチル−ピペラジン−1−イル]−2−ピペリジン−2−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−プロピル−ピペラジン−1−イル]−2−ピロリジン−2−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル]−2−アゼチジン−2−イル−エタノン塩酸塩;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル]−2−ピロリジン−2−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル]−2−ピペリジン−2−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル]−2−ピペリジン−3−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル]−2−モルホリン−2−イル−エタノン;
1−{4−[4−アミノ−8−フルオロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン−2−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピロリジン−2−イル−エタノン;
1−{4−[4−アミノ−8−フルオロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン−2−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピペリジン−2−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル)−エタノン;
1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−d3−メチルアミノ−3−フェニル−プロパン−1−オン;
1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−(d3−メチルアミノ)プロパン−1−オン塩酸塩;
1−(4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(1,1,2,2,2−d5エチルアミノ)−3−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン;
1−(4−(4−アミノ−8−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−シクロプロピルプロパ−2−エン−1−オン;
1−(4−(4−アミノ−5−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−シクロプロピルプロパ−2−エン−1−オン;
1−(4−(4−アミノ−8−ブロモ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−シクロプロピルプロパ−2−エン−1−オン;
1−(4−(4−アミノ−8−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オン;
3−アミノ−1−(4−(4−アミノ−8−ブロモ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−フェニルプロパン−1−オン;
3−アミノ−1−(4−(4−アミノ−8−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン;
4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(4−(2−(ピペリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−8−カルボニトリル;
4−アミノ−1−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−フェニル−ブタン−1−オン;
4−[4−(4−アミノ−8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−ブチルアミド。 - 1種以上の薬学的に許容される担体および治療有効量の請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物および第2の治療活性剤を含む組合せ医薬。
- 対象における補体代替経路の活性をモジュレートするための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 対象において補体活性化により媒介される障害または疾患を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−2治療期間中のIL−2誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、SLE腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ARDS、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満からなる群から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 加齢黄斑変性を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- 対象における、補体活性化または補体代替経路活性化により媒介される障害または疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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