KR20150033652A - 보체 경로 조절제 및 그의 용도 - Google Patents

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조나단 이. 그롭
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슈테판 란들
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홀거 젤너
핀톤 시로킨
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법, 및 예를 들어 연령-관련 황반 변성 및 당뇨병성 망막병증의 치료를 위한 보체 대체 경로의 억제제, 특히 인자 B의 억제제로서의 그의 치료 용도를 제공한다. 본 발명은 약리학적 활성제의 조합물 및 제약 조성물을 추가로 제공한다.
<화학식 I>

Description

보체 경로 조절제 및 그의 용도 {COMPLEMENT PATHWAY MODULATORS AND USES THEREOF}
본 발명은 보체 대체 경로 활성화와 연관된 상태 및 질환, 예컨대 연령-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증 및 관련 안과 질환을 앓는 환자에서의 보체 대체 경로의 억제, 특히 인자 B의 억제에 관한 것이다.
보체계는 선천성 면역계의 결정적인 성분이고, 통상적으로 불활성 상태로 존재하는 단백질 군을 포함한다. 이들 단백질은 3가지 활성화 경로: 고전적, 렉틴 및 대체 경로로 구성되어 있다 (V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R.R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391). 미생물로부터의 분자, 항체 또는 세포 성분은 이들 경로를 활성화시켜, C3-컨버타제 및 C5-컨버타제로서 공지된 프로테아제 복합체의 형성을 유발할 수 있다. 고전적 경로는 칼슘/마그네슘-의존성 캐스케이드이고, 이는 통상적으로 항원-항체 복합체의 형성에 의해 활성화된다. 또한, 이는 리간드와 복합체를 형성하는 C-반응성 단백질의 결합에 의해 그리고 그람-음성 박테리아를 비롯한 다수의 병원체에 의해 항체-비의존성 방식으로 활성화될 수 있다. 대체 경로는 특정 감수성 표면 (예를 들어, 효모 및 박테리아의 세포벽 폴리사카라이드, 및 특정 생체중합체 물질) 상에서 C3의 침착 및 활성화에 의해 활성화되는 마그네슘-의존성 캐스케이드이다.
인자 B는 이러한 보체 경로 증폭의 억제에 적합한 표적일 수 있는데, 이는 인간에서의 그의 혈장 농도가 전형적으로 약 200 μg/mL (또는 약 2 μM)이고, 그것이 대체 보체 경로의 활성화에 결정적인 효소인 것으로 나타났기 때문이다 (P.H. Lesavre and H.J. Mueller-Eberhard. J. Exp. Med., 1978; 148: 1498-1510; J.E. Volanakis et al., New Eng. J. Med., 1985; 312:395-401).
황반 변성은 브루크막, 맥락막, 신경 망막 및/또는 망막 색소 상피의 이상과 연관된 중심 시각의 진행성 상실을 특징으로 하는 질환 패밀리를 기재하는데 사용되는 임상 용어이다. 망막의 중심에 황반이 있으며, 이는 직경이 약 1/3 내지 ½ cm이다. 황반은 특히 중심 (중심와)에서 상세한 시각을 제공하는데, 이는 보다 높은 추체의 밀도 및 광수용체 세포에 대한 신경절 세포의 높은 비 때문이다. 혈관, 신경절 세포, 내핵층 및 세포, 및 총상층은 모두 (광수용체 세포 위에 남아있기보다는) 측면으로 전위되고, 이에 따라 추체로의 보다 직접적인 경로를 빛에 허용한다. 망막 아래에는 포도막계의 일부인 맥락막, 및 신경 망막과 맥락막 사이에 있는 망막 색소 상피 (RPE)가 있다. 맥락막 혈관은 망막 및 그의 시각 세포에 영양을 제공한다.
황반 변성의 가장 보편적인 형태인 연령-관련 황반 변성 (AMD)은 시야의 중심부에서의 진행성 시력 상실, 색각에서의 변화, 및 비정상적 암순응 및 감수성과 연관된다. AMD의 2가지 주요 임상 징후는 건성 또는 위축성 형태 및 신생혈관성 또는 삼출성 형태로서 기재되어 왔다. 건성 형태는 읽기, 운전 또는 안면 인식과 같은 활동에 사용되는 미세 시각에 필요한 중심 망막 또는 황반의 위축성 세포 사멸과 연관된다. 이들 AMD 환자의 약 10-20%는 신생혈관성 AMD로서 공지된 (또한 습성 AMD로서도 지칭됨) AMD의 제2 형태로 진행된다.
신생혈관성 AMD는 망막의 전위, 출혈 및 반흔형성을 유발하는 황반 및 혈관 누출 하의 혈관의 비정상적 성장을 특징으로 한다. 이는 몇 주 내지 몇 년의 기간에 걸쳐 시력 저하를 유발한다. 신생혈관성 AMD 사례는 중간 또는 진행된 건성 AMD로부터 비롯된다. 신생혈관성 형태는 AMD로 인한 법적 실명의 85%를 차지한다. 신생혈관성 AMD에서는, 비정상적 혈관이 유체 및 혈액을 누출시키기 때문에, 중심 망막을 파괴하는 반흔 조직이 형성된다.
신생혈관성 AMD에서의 새로운 혈관은 통상적으로 맥락막으로부터 유래되고, 맥락막 신생혈관화 (CNV)로서 지칭된다. 새로운 맥락막 혈관의 발병기전은 잘 이해되어 있지 않지만, 염증, 허혈, 및 혈관신생 인자의 국부 생산과 같은 요인이 중요한 것으로 여겨진다. 공개된 연구는 마우스 레이저 모델에서 CNV가 보체 활성화에 의해 유발됨을 시사한다 (Bora P.S., J. Immunol. 2005;174; 491-497).
인간 유전적 증거는 연령-관련 황반 변성 (AMD)의 발병기전에서의 보체계, 특히 대체 경로의 관여를 암시한다. AMD와 보체 인자 H (CFH)에서의 다형성 사이에서 (Edwards AO, et al. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15;308(5720):421-4; Hageman GS, et al. Acommon haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 May 17;102(20):7227-32; Haines JL, et al. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15;308(5720):419-21; Klein RJ, et al. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15;308(5720):385-9; Lau LI, et al. Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006 Aug;47(8):3242-6; Simonelli F, et al. Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population.Br J Ophthalmol. 2006 Sep;90(9):1142-5; 및 Zareparsi S, et al. Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32 with susceptibility to age-related macular degeneration. Am J Hum Genet. 2005 Jul;77(1):149-53.), 보체 인자 B (CFB)와 보체 C2 사이에서 (Gold B, et al. Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration. Nat Genet. 2006 Apr;38(4):458-62, 및 Jakobsdottir J, et al. C2 and CFB genes in age-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715 genes. PLoS One. 2008 May 21;3(5):e2199), 및 가장 최근에 보체 C3에서 (Despriet DD, et al. Complement component C3 and risk of age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2009 Mar;116(3):474-480.e2; Maller JB, et al. Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration. Nat Genet. 2007 Oct;39(10):1200-1; 및 Park KH, et al. Complement component 3 (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 Jul;50(7):3386-93. Epub 2009 Feb 21.) 유의한 연관성이 발견되었다. 종합하면, 대체 경로 성분 CFH, CFB 및 C3에서의 유전자 변이는 사례 중 거의 80%에서 임상 결과를 예측할 수 있다.
현재 건성 AMD에 대한 입증된 의료 요법이 없고, 신생혈관성 AMD를 앓는 다수의 환자는 항-VEGF 작용제, 예컨대 루센티스(Lucentis)를 사용한 현행 요법에도 불구하고 법적 맹인이 된다. 따라서, 보체 매개 질환의 치료 또는 예방, 특히 AMD의 치료를 위한 치료제를 제공하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명의 개요
본 발명은 대체 보체 경로의 활성화를 조절하는, 바람직하게는 억제하는 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 인자 B 활성 및/또는 인자 B 매개 보체 경로 활성화를 조절하는, 바람직하게는 억제하는 화합물을 제공한다. 이러한 인자 B 조절제는 바람직하게는 보체 인자 B, 예컨대 영장류 인자 B, 특히 인간 인자 B의 촉매 활성을 억제하는 고친화도 인자 B 억제제이다.
본 발명의 화합물은 활성화 (예를 들어, 고전적, 렉틴 또는 대체 경로의 활성화 포함)의 초기 메카니즘에 관계 없이 C3 활성화에 의해 유발되는 보체계의 증폭을 억제 또는 저해한다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재된다. 각 실시양태에 명시된 특징은 명시된 다른 특징과 조합되어 추가의 실시양태를 제공할 수 있다는 것이 인지될 것이다.
특정 측면 내에서, 본원에 제공된 인자 B 조절제는 화학식 I의 화합물 및 그의 염 및 호변이성질체이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 정의에 따른 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 정의에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료 활성제를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물을 제공한다.
본 발명은 보체 조절 요법을 필요로 하는 환자를 확인하는 단계 및 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 보체 매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다. 보체 매개 질환은 안과 질환 (초기 또는 신생혈관성 연령-관련 황반 변성 및 지도형 위축 포함), 자가면역 질환 (관절염, 류마티스 관절염 포함), 호흡기 질환, 심혈관 질환을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 하기에 논의된다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 보체계의 인자 B 활성화 및/또는 인자 B-매개 신호 전달을 조절하는 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은 다양한 상황에서 인자 B 활성을 시험관내 또는 생체내 조절 (바람직하게는 억제)하는데 사용될 수 있다.
제1 실시양태에서, 본 발명은 보체계의 대체 경로를 조절하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염 및 호변이성질체를 제공한다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 입체이성질체는 하기 구조에 의해 나타내어진다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C4알킬이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬이고;
R4는 할로겐, 시아노 또는 수소이고, 여기서 R1 및 R4 중 적어도 1개는 수소가 아니고;
R5는 독립적으로 각 경우에 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 페닐 및 C3-C6시클로알킬로부터 선택되고;
k는 0-3이고;
R6은 CH2CHR7R8이거나, 또는
R6은 CH=CHR9이고, 여기서 R9는 C3-C6시클로알킬, 또는 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로 C1-C4알킬, 시아노 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 페닐이거나, 또는
R6은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로아릴, 부분 불포화 카르보사이클, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 헤테로사이클이고, 이들 각각은 아미노, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R6은 4 내지 7개의 고리 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 CH2헤테로사이클이고, 이는 페닐, 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환기는 조합되어 할로겐 또는 시아노로 임의로 치환된 벤조 고리를 형성하고;
R7은 (CH2)pNR10R11 또는 C(O)NRA 2이고, 여기서 RA는 독립적으로 각 경우에 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나, 또는 NRA 2는 조합되어 4-6원 아자사이클을 형성하고;
p는 0 또는 1이고;
R8은 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬이거나; 또는
R8은 0-2개의 R12로 임의로 치환된 페닐이거나; 또는
R8은, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고 0-2개의 R13 기로 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
R10은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R11은 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이고, 여기서 임의적인 치환기는 C1-C4알콕시, C3-C6시클로알킬, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되거나; 또는
NR10R11은 조합되어 0, 1 또는 2개의 C1-C4알킬 기로 임의로 치환된 4 내지 7원 포화 아자사이클을 형성하고;
R12는 독립적으로 각 경우에 수소, 시아노, 히드록시, 할로겐, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4할로알킬 또는 C1-C4알콕시로부터 선택되고;
R13은 독립적으로 각 경우에 수소, C1-C4알킬 또는 할로겐으로부터 선택된다.
제2 실시양태에서, 하기 화학식 II에 의해 나타내어진 실시양태 1의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
<화학식 II>
Figure pct00002
제3 실시양태에서, 하기 화학식 III에 의해 나타내어진 실시양태 1 또는 2의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
<화학식 III>
Figure pct00003
상기 식에서, R5a는 수소, 페닐, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬 또는 메톡시C1-C4알킬이고;
R5b는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R5c는 수소 또는 C1-C4알킬이다. 제3 실시양태의 특정의 바람직한 화합물은 R5a가 수소, 페닐, C1-C4알킬 또는 메톡시C1-C4알킬인 화합물을 포함한다.
제4 실시양태에서, 하기 화학식 IV에 의해 나타내어진 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
<화학식 IV>
Figure pct00004
상기 식에서,
R5a는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐이고;
R5b는 수소 또는 메틸이고;
x는 0, 1 또는 2이고;
R14는 독립적으로 각 경우에 플루오로, 클로로, 히드록시, 메톡시 및 시아노로부터 선택되고;
R15는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R16은 수소 또는 아미노이다.
제5 실시양태에서, 하기 화학식 V에 의해 나타내어진 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
<화학식 V>
Figure pct00005
상기 식에서,
R5a는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐이고;
R5b는 수소 또는 메틸이다.
제6 실시양태에서,
R7이 NR10R11이고;
R8이 푸릴, C3-C6시클로알킬, C1-C4알킬, 플루오로에 의해 임의로 치환된 피리딜, 클로로 또는 C1-C4알킬에 의해 임의로 치환된 티에닐, 또는 시아노, 할로겐, 모노-, 디- 및 트리플루오로메틸, C1-C4알킬, 비닐 또는 에티닐에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
R10이 수소 또는 메틸이고;
R11이 수소, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6알킬이고, 이는 시클로프로필, C1-C4알콕시, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6원 헤테로사이클로 임의로 치환되거나; 또는
NR10R11이 조합되어 4-6원 포화 아자사이클을 형성하는 것인
실시양태 5의 화합물이 제공된다.
제6 실시양태의 특정 화합물에서, R10 및 R11 중 적어도 1개는 수소가 아니다.
제7 실시양태에서, 하기 화학식 VI에 의해 나타내어진 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
<화학식 VI>
Figure pct00006
상기 식에서,
R9는 C3-C6시클로알킬 또는 페닐로부터 선택되고, 여기서 페닐은 비치환되거나, 또는 할로겐 또는 시아노로 치환된다. 제7 실시양태의 특정 화합물에서, R9는 C3-C6시클로알킬 또는 페닐로부터 선택되고, 여기서 페닐은 비치환되거나, 또는 시아노로 치환된다. 제7 실시양태의 특정의 다른 화합물에서, R9는 페닐, 4-플루오로페닐 또는 4-시아노페닐이다.
제8 실시양태에서, 하기 화학식 VII에 의해 나타내어진 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
<화학식 VII>
Figure pct00007
상기 식에서, R17은 C1-C4알킬이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0, 1 또는 2이고, 여기서 n + m은 1, 2 또는 3이다.
제9 실시양태에서, R4가 플루오로인 실시양태 1 내지 8 중 어느 한 실시양태의 화합물이 제공된다.
제10 실시양태에서, R3이 0, 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 메틸이거나; 또는 R3이 메톡시C1-C4알킬인 실시양태 1 내지 9 중 어느 한 실시양태의 화합물이 제공된다. 본 발명의 특정 측면에서 R3은 메틸 또는 메톡시에틸이다.
제11 실시양태에서, R5a가 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐이고;
R5b 및 R5c가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인
실시양태 1 내지 10 중 어느 한 실시양태의 화합물이 제공된다.
제12 실시양태에서, 본 발명에 따른 개별 화합물은 하기 실시예 섹션에 열거된 것이다. 특정 측면에서, 화합물은
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-시클로프로필-프로페논;
4-{3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로페닐}-벤조니트릴;
(1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메톡시메틸-피페라진-1-일]-3-시클로프로필-프로페논;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-3-시클로프로필-프로페논;
4-아미노-2-[4-(3-시클로프로필-아크릴로일)-피페라진-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린-8-카르보니트릴;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-시클로부틸-프로페논;
4-{3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로페닐}-벤조니트릴;
4-{3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-에틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로페닐}-벤조니트릴;
4-{3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-프로필-피페라진-1-일]-3-옥소-프로페닐}-벤조니트릴;
4-{3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-일]-3-옥소-프로페닐}-벤조니트릴;
4-(3-{4-[4-아미노-8-플루오로-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-2-일]-피페라진-1-일}-3-옥소-프로페닐)-벤조니트릴;
1-[4-(4-아미노-5-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-시클로프로필-프로페논;
[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논;
2-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-카르보닐]-1H-인돌-5-카르보니트릴;
[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-(5-히드록시-1H-인돌-2-일)-메타논;
[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-(4-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논;
[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논;
[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-(5,7-디플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논;
2-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-카르보닐]-1H-인돌-5-카르보니트릴;
[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논;
2-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-에틸-피페라진-1-카르보닐]-1H-인돌-5-카르보니트릴;
2-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-프로필-피페라진-1-카르보닐]-1H-인돌-5-카르보니트릴;
[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-프로필-피페라진-1-일]-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논;
2-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-카르보닐]-1H-인돌-5-카르보니트릴;
(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)-3-페닐피페라진-1-일)(5-플루오로-1H-인돌-2-일)메타논;
{4-[4-아미노-8-플루오로-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-2-일]-3-메틸-피페라진-1-일}-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-메타논;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-헥스-5-인-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-시클로펜틸-프로판-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-5-메틸-헥산-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-푸란-2-일-프로판-1-온 히드로클로라이드;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-푸란-3-일-프로판-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-티오펜-2-일-프로판-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-티오펜-3-일-프로판-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(5-메틸-티오펜-2-일)-프로판-1-온 (R1 = H, R2 = 5-메틸-티오펜-2-일);
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-페닐-프로판-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-m-톨릴-프로판-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-p-톨릴-프로판-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-에티닐-페닐)-프로판-1-온;
3-{1-아미노-3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-벤조니트릴;
4-{1-아미노-3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-벤조니트릴;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(3-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(3-클로로-페닐)-프로판-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-클로로-페닐)-프로판-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-브로모-페닐)-프로판-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-프로판-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-디플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-5-메틸-헥산-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-페닐-프로판-1-온 히드로클로라이드;
4-{1-아미노-3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-벤조니트릴;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-(2-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-4-페닐-부탄-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-4-피리딘-4-일-부탄-1-온;
4-{1-아미노-3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-에틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-벤조니트릴;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-에틸-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-에틸-피페라진-1-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
4-{1-아미노-3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-프로필-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-벤조니트릴;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-프로필-피페라진-1-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
4-(1-아미노-3-{4-[4-아미노-8-플루오로-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-2-일]-피페라진-1-일}-3-옥소-프로필)-벤조니트릴;
4-(1-아미노-3-{4-[4-아미노-8-플루오로-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-2-일]-3-메틸-피페라진-1-일}-3-옥소-프로필)-벤조니트릴;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-메틸아미노-3-페닐-프로판-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-3-페닐-프로판-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로페닐)-프로판-1-온;
4-아미노-2-[4-(3-아미노-3-페닐-프로피오닐)-피페라진-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린-8-카르보니트릴;
4-아미노-2-{4-[3-아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-일}-6,7-디메톡시-퀴나졸린-8-카르보니트릴;
4-(3-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-1-(메틸아미노)-3-옥소프로필)벤조니트릴;
1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-1-온;
3-아미노-1-[4-(4-아미노-5-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-에틸아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-디메틸아미노-3-페닐-프로판-1-온;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-디메틸아미노-3-페닐-프로판-1-온;
1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(1,3-디플루오로프로판-2-일아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-프로판-1-온;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-3-이소프로필아미노-프로판-1-온;
4-(3-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-1-(에틸아미노)-3-옥소프로필)벤조니트릴;
5-(3-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-1-(이소프로필아미노)-3-옥소프로필)-2-플루오로벤조니트릴;
1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(프로필아미노)프로판-1-온;
1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(시클로프로필메틸아미노)-3-(티오펜-3-일)프로판-1-온;
1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-3-(3-메톡시프로필아미노)프로판-1-온;
4-(3-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-1-(이소프로필아미노)-3-옥소프로필)벤조니트릴;
1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(아제티딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온;
4-(3-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-1-(이소프로필아미노)-3-옥소프로필)벤조니트릴;
(1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(2-플루오로-에틸아미노)-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-3-피페리딘-1-일-프로판-1-온;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로판-1-온;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3-이소프로필아미노-프로판-1-온;
(4-{3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-1-[(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-아미노]-3-옥소-프로필}-벤조니트릴;
(4-{3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-1-[(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-아미노]-3-옥소-프로필}-벤조니트릴;
[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-(1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메타논;
[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-(1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메타논;
[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-에틸-피페라진-1-일]-(1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메타논;
[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-일]-(1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메타논;
1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-2-(1-이소부틸피롤리딘-2-일)에타논;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-아제티딘-2-일-에타논;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-피롤리딘-2-일-에타논;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-(5-페닐-피롤리딘-2-일)-에타논;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일)-에타논;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-피페리딘-2-일-에타논;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-피페리딘-3-일-에타논;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-피롤리딘-2-일-에타논;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-에틸-피페라진-1-일]-2-피롤리딘-2-일-에타논;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-에틸-피페라진-1-일]-2-피페리딘-2-일-에타논;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-프로필-피페라진-1-일]-2-피롤리딘-2-일-에타논;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-일]-2-아제티딘-2-일-에타논 히드로클로라이드;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-일]-2-피롤리딘-2-일-에타논;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-일]-2-피페리딘-2-일-에타논;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-일]-2-피페리딘-3-일-에타논;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-일]-2-모르폴린-2-일-에타논;
1-{4-[4-아미노-8-플루오로-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-2-일]-피페라진-1-일}-2-피롤리딘-2-일-에타논;
1-{4-[4-아미노-8-플루오로-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-2-일]-피페라진-1-일}-2-피페리딘-2-일-에타논;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일-에타논;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-에타논;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-d3-메틸아미노-3-페닐-프로판-1-온;
1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-3-(d3-메틸아미노)프로판-1-온 히드로클로라이드;
1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(1,1,2,2,2-d5 에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온;
1-(4-(4-아미노-8-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-시클로프로필프로프-2-엔-1-온;
1-(4-(4-아미노-5-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-시클로프로필프로프-2-엔-1-온;
1-(4-(4-아미노-8-브로모-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-시클로프로필프로프-2-엔-1-온;
1-(4-(4-아미노-8-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온;
3-아미노-1-(4-(4-아미노-8-브로모-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-페닐프로판-1-온;
3-아미노-1-(4-(4-아미노-8-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온;
4-아미노-6,7-디메톡시-2-(4-(2-(피페리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)퀴나졸린-8-카르보니트릴;
4-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-페닐-부탄-1-온; 및
4-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-부티르아미드
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제13 실시양태에서, 특정한 위치화학 또는 입체화학을 갖는 실시양태 1의 화합물이 제공된다. 따라서,
(E)-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-시클로프로필-프로페논;
4-{(E)-3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로페닐}-벤조니트릴;
((E)-1-[(R)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메톡시메틸-피페라진-1-일]-3-시클로프로필-프로페논;
(E)-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-3-시클로프로필-프로페논;
4-아미노-2-[4-((E)-3-시클로프로필-아크릴로일)-피페라진-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린-8-카르보니트릴;
(E)-1-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-시클로부틸-프로페논;
4-{(E)-3-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로페닐}-벤조니트릴;
4-{(E)-3-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-에틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로페닐}-벤조니트릴;
4-{(E)-3-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-프로필-피페라진-1-일]-3-옥소-프로페닐}-벤조니트릴;
4-{(E)-3-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-일]-3-옥소-프로페닐}-벤조니트릴;
4-((E)-3-{4-[4-아미노-8-플루오로-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-2-일]-피페라진-1-일}-3-옥소-프로페닐)-벤조니트릴;
(E)-1-[4-(4-아미노-5-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-시클로프로필-프로페논;
[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논;
2-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-카르보닐]-1H-인돌-5-카르보니트릴;
[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-(5-히드록시-1H-인돌-2-일)-메타논;
[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-(4-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논;
[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논;
[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-(5,7-디플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논;
2-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-카르보닐]-1H-인돌-5-카르보니트릴;
[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논;
2-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-에틸-피페라진-1-카르보닐]-1H-인돌-5-카르보니트릴;
2-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-프로필-피페라진-1-카르보닐]-1H-인돌-5-카르보니트릴;
[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-프로필-피페라진-1-일]-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논;
2-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-카르보닐]-1H-인돌-5-카르보니트릴;
(S)-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)-3-페닐피페라진-1-일)(5-플루오로-1H-인돌-2-일)메타논;
{(S)-4-[4-아미노-8-플루오로-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-2-일]-3-메틸-피페라진-1-일}-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-메타논;
(S)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-헥스-5-인-1-온;
(R)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-시클로펜틸-프로판-1-온;
(S)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-5-메틸-헥산-1-온;
(R)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-푸란-2-일-프로판-1-온 히드로클로라이드;
(R)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-푸란-3-일-프로판-1-온;
(R)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-티오펜-2-일-프로판-1-온;
(R)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-티오펜-3-일-프로판-1-온;
(R)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(5-메틸-티오펜-2-일)-프로판-1-온 (R1 = H, R2 = 5-메틸-티오펜-2-일);
(R)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-페닐-프로판-1-온;
(R)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-m-톨릴-프로판-1-온;
(R)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-p-톨릴-프로판-1-온;
(R)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-에티닐-페닐)-프로판-1-온;
3-{(R)-1-아미노-3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-벤조니트릴;
4-{(R)-1-아미노-3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-벤조니트릴;
(R)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(3-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
(R)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
(R)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(3-클로로-페닐)-프로판-1-온;
(R)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-클로로-페닐)-프로판-1-온;
(R)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-브로모-페닐)-프로판-1-온;
(R)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-프로판-1-온;
(R)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
(R)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-디플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
(R)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
(R)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
(S)-3-아미노-1-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-5-메틸-헥산-1-온;
(R)-3-아미노-1-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-페닐-프로판-1-온 히드로클로라이드;
4-{(R)-1-아미노-3-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-벤조니트릴;
(R)-3-아미노-1-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-(2-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
(R)-3-아미노-1-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
(R)-3-아미노-1-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
(S)-3-아미노-1-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-4-페닐-부탄-1-온;
(S)-3-아미노-1-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-4-피리딘-4-일-부탄-1-온;
4-{(R)-1-아미노-3-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-에틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-벤조니트릴;
(R)-3-아미노-1-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-에틸-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
(R)-3-아미노-1-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-에틸-피페라진-1-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
4-{(R)-1-아미노-3-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-프로필-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-벤조니트릴;
(R)-3-아미노-1-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-프로필-피페라진-1-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
(R)-3-아미노-1-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
4-((R)-1-아미노-3-{4-[4-아미노-8-플루오로-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-2-일]-피페라진-1-일}-3-옥소-프로필)-벤조니트릴;
4-((R)-1-아미노-3-{(S)-4-[4-아미노-8-플루오로-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-2-일]-3-메틸-피페라진-1-일}-3-옥소-프로필)-벤조니트릴;
(R)-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-메틸아미노-3-페닐-프로판-1-온;
(R)-3-아미노-1-[(2R,5S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-3-페닐-프로판-1-온;
(R)-3-아미노-1-[(2R,5S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로페닐)-프로판-1-온;
4-아미노-2-[4-((R)-3-아미노-3-페닐-프로피오닐)-피페라진-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린-8-카르보니트릴;
4-아미노-2-{4-[(R)-3-아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-일}-6,7-디메톡시-퀴나졸린-8-카르보니트릴;
(R)-4-(3-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-1-(메틸아미노)-3-옥소프로필)벤조니트릴;
(R)-1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-1-온;
(R)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-5-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
(R)-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-에틸아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
(R)-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-디메틸아미노-3-페닐-프로판-1-온;
(R)-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-디메틸아미노-3-페닐-프로판-1-온;
(R)-1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(1,3-디플루오로프로판-2-일아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온;
(R)-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-프로판-1-온;
(R)-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-3-이소프로필아미노-프로판-1-온;
(R)-4-(3-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-1-(에틸아미노)-3-옥소프로필)벤조니트릴;
(R)-5-(3-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-1-(이소프로필아미노)-3-옥소프로필)-2-플루오로벤조니트릴;
(R)-1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(프로필아미노)프로판-1-온;
(R)-1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(시클로프로필메틸아미노)-3-(티오펜-3-일)프로판-1-온;
(R)-1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-3-(3-메톡시프로필아미노)프로판-1-온;
(R)-4-(3-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-1-(이소프로필아미노)-3-옥소프로필)벤조니트릴;
(R)-1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(아제티딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온;
4-((R)-3-((3R,5S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-1-(이소프로필아미노)-3-옥소프로필)벤조니트릴;
((R)-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(2-플루오로-에틸아미노)-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
(R)-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-3-피페리딘-1-일-프로판-1-온;
(R)-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로판-1-온;
(R)-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3-이소프로필아미노-프로판-1-온;
(4-{(R)-3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-1-[(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-아미노]-3-옥소-프로필}-벤조니트릴;
(4-{(R)-3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-1-[(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-아미노]-3-옥소-프로필}-벤조니트릴;
[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-((1R,2R)-1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메타논;
[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-((1R,2R)-1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메타논;
[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-에틸-피페라진-1-일]-((1R,2R)-1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메타논;
[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-일]-((1R,2R)-1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메타논;
(S)-1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-2-(1-이소부틸피롤리딘-2-일)에타논;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-(S)-아제티딘-2-일-에타논;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-(S)-피롤리딘-2-일-에타논;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-((2S,5R)-5-페닐-피롤리딘-2-일)-에타논;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일)-에타논;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-(S)-피페리딘-2-일-에타논;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-(S)-피페리딘-3-일-에타논;
1-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-(S)-피롤리딘-2-일-에타논;
1-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-에틸-피페라진-1-일]-2-(S)-피롤리딘-2-일-에타논;
1-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-에틸-피페라진-1-일]-2-(S)-피페리딘-2-일-에타논;
1-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-프로필-피페라진-1-일]-2-(S)-피롤리딘-2-일-에타논;
1-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-일]-2-(S)-아제티딘-2-일-에타논 히드로클로라이드;
1-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-일]-2-(S)-피롤리딘-2-일-에타논;
1-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-일]-2-(S)-피페리딘-2-일-에타논;
1-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-일]-2-(S)-피페리딘-3-일-에타논;
1-[(S)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-일]-2-모르폴린-2-일-에타논;
1-{4-[4-아미노-8-플루오로-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-2-일]-피페라진-1-일}-2-(S)-피롤리딘-2-일-에타논;
1-{4-[4-아미노-8-플루오로-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-2-일]-피페라진-1-일}-2-(S)-피페리딘-2-일-에타논;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-(R)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일-에타논;
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-에타논;
(R)-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-d3-메틸아미노-3-페닐-프로판-1-온 히드로클로라이드;
(R)-1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-3-(d3-메틸아미노)프로판-1-온 히드로클로라이드;
(R)-1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(1,1,2,2,2-d5 에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온;
(E)-1-(4-(4-아미노-8-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-시클로프로필프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(4-(4-아미노-5-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-시클로프로필프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(4-(4-아미노-8-브로모-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-시클로프로필프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(4-(4-아미노-8-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온;
(R)-3-아미노-1-(4-(4-아미노-8-브로모-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-페닐프로판-1-온;
(R)-3-아미노-1-(4-(4-아미노-8-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온;
(S)-4-아미노-6,7-디메톡시-2-(4-(2-(피페리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)퀴나졸린-8-카르보니트릴;
(R)-4-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-페닐-부탄-1-온; 및
(R)-4-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-부티르아미드,
및 그의 염
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 및 치료 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII, 또는 그의 하위화학식 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII, 또는 그의 하위화학식 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII, 또는 그의 하위화학식 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 보체 대체 경로 활성을 조절하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII, 또는 그의 하위화학식 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 보체 활성화에 의해 매개되는, 특히 보체 대체 경로의 활성화에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII, 또는 그의 하위화학식 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 연령 관련 황반 변성을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 의약의 제조에 사용하기 위한, 보다 특히 보체 활성화 또는 보체 대체 경로의 활성화에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII, 또는 그의 하위화학식 중 어느 하나의 화합물의 용도를 제공한다. 특정의 다른 측면에서, 본 발명은 연령-관련 황반 변성의 치료에서의, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII, 또는 그의 하위화학식 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 그의 하위화학식의 정의에 따른 화합물 또는 본 발명의 구체적으로 개시된 화합물 중 어느 하나, 및 하나 이상의 치료 활성제 (바람직하게는 하기 열거된 것으로부터 선택됨)를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물을 제공한다.
본 명세서를 해석하려는 목적을 위해, 하기 정의가 적용될 것이고, 적절한 경우에는 언제라도, 단수형으로 사용된 용어는 또한 복수형도 포함할 것이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 최대 20개 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 알킬은 1 내지 16개 탄소 원자, 1 내지 10개 탄소 원자, 1 내지 7개 탄소 원자 또는 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 1 내지 20개 탄소 원자를 갖는 상기 본원에 정의된 바와 같은 2가 알킬 기를 지칭한다. 이는 1 내지 20개 탄소 원자를 포함하고, 달리 제공되지 않는 한, 알킬렌은 1 내지 16개 탄소 원자, 1 내지 10개 탄소 원자, 1 내지 7개 탄소 원자 또는 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 모이어티를 지칭한다. 알킬렌의 대표적인 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, sec-부틸렌, 이소-부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, 네오펜틸렌, n-헥실렌, 3-메틸헥실렌, 2,2-디메틸펜틸렌, 2,3-디메틸펜틸렌, n-헵틸렌, n-옥틸렌, n-노닐렌, n-데실렌 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 기에 의해 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬, 또는 퍼할로알킬을 비롯한 폴리할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬 기 내에 1개의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 전형적으로 폴리할로알킬은 최대 12개, 또는 10개, 또는 8개, 또는 6개, 또는 4개, 또는 3개, 또는 2개의 할로 기를 함유한다. 할로알킬의 비제한적 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 지칭한다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6-20개 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 전형적으로, 아릴은 6-20개 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴이다.
또한, 본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일 방향족 고리, 또는 함께 융합된 다중 방향족 고리일 수 있는 방향족 치환기를 지칭한다.
비제한적 예는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 포함하며, 이들 각각은 1-4개의 치환기, 예컨대 알킬, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아실, 알킬-C(O)-O-, 아릴-O-, 헤테로아릴-O-, 아미노, 티올, 알킬-S-, 아릴-S-, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)-, 카르바모일, 알킬-S(O)-, 술포닐, 술폰아미도, 페닐 및 헤테로시클릴에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 지칭하고, 여기서 알킬은 상기 본원에 정의되어 있다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 전형적으로, 알콕시 기는 약 1-7개, 보다 바람직하게는 약 1-4개의 탄소를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는, 예를 들어 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭, 또는 10-, 11-, 12-, 13-, 14- 또는 15-원 트리시클릭 고리계이고, O, S 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 N 및 S는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있는 것인 포화 또는 불포화 비-방향족 고리 또는 고리계를 지칭한다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합 또는 가교된 고리 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리도 포함할 수 있다. 헤테로사이클의 예는 테트라히드로푸란 (THF), 디히드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴"은 추가로 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 기를 지칭한다:
(a) 알킬;
(b) 히드록시 (또는 보호된 히드록시);
(c) 할로;
(d) 옥소, 즉 =O;
(e) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카르복실;
(i) 헤테로시클로옥시 (여기서, 헤테로시클로옥시는 산소 가교를 통해 결합된 헤테로시클릭 기를 의미함);
(j) 알킬-O-C(O)-;
(k) 메르캅토;
(l) 니트로;
(m) 시아노;
(n) 술파모일 또는 술폰아미도;
(o) 아릴;
(p) 알킬-C(O)-O-;
(q) 아릴-C(O)-O-;
(r) 아릴-S-;
(s) 아릴옥시;
(t) 알킬-S-;
(u) 포르밀, 즉 HC(O)-;
(v) 카르바모일;
(w) 아릴-알킬-; 및
(x) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 아릴.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3-12개 탄소 원자의 포화 또는 불포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 시클로알킬은 3 내지 9개의 고리 탄소 원자 또는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄화수소 기를 지칭하며, 이들 각각은 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 알킬-C(O)-, 아실아미노, 카르바모일, 알킬-NH-, (알킬)2N-, 티올, 알킬-S-, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)-, 술포닐, 술폰아미도, 술파모일 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 또는 3개, 또는 그 초과의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 비시클릭 탄화수소 기는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 등을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 탄화수소 기는 아다만틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 --O-아릴 및 0-O-헤테로아릴 기 둘 다를 지칭하고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 정의되어 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 8개 헤테로원자를 갖는 5-14원 모노시클릭- 또는 비시클릭- 또는 트리시클릭-방향족 고리계를 지칭한다. 전형적으로, 헤테로아릴은 5-10원 고리계 (예를 들어, 5-7원 모노사이클 또는 8-10원 비사이클) 또는 5-7원 고리계이다. 전형적인 헤테로아릴 기는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4- 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 및 2-, 4- 또는 5-피리미디닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴, 시클로지방족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기를 지칭하고, 여기서 부착 라디칼 또는 지점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비제한적 예는 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-카르바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- 또는 10-페나트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4- 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3- 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 54H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 3-, 5- 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-벤족사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-벤족사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐을 포함한다. 전형적인 융합 헤테로아릴 기는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 및 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
헤테로아릴 기는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다:
(a) 알킬;
(b) 히드록시 (또는 보호된 히드록시);
(c) 할로;
(d) 옥소, 즉 =O;
(e) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카르복실;
(i) 헤테로시클로옥시 (여기서, 헤테로시클로옥시는 산소 가교를 통해 결합된 헤테로시클릭 기를 의미함);
(j) 알킬-O-C(O)-;
(k) 메르캅토;
(l) 니트로;
(m) 시아노;
(n) 술파모일 또는 술폰아미도;
(o) 아릴;
(p) 알킬-C(O)-O-;
(q) 아릴-C(O)-O-;
(r) 아릴-S-;
(s) 아릴옥시;
(t) 알킬-S-;
(u) 포르밀, 즉 HC(O)-;
(v) 카르바모일;
(w) 아릴-알킬-; 및
(x) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 아릴.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은 달리 명시되지 않는 한, 비치환되거나, 또는 1개 이상, 전형적으로 1, 2, 3 또는 4개의, 각각 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적합한 비-수소 치환기에 의해 치환된 기를 지칭한다:
(a) 알킬;
(b) 히드록시 (또는 보호된 히드록시);
(c) 할로;
(d) 옥소, 즉 =O;
(e) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카르복실;
(i) 헤테로시클로옥시 (여기서, 헤테로시클로옥시는 산소 가교를 통해 결합된 헤테로시클릭 기를 의미함);
(j) 알킬-O-C(O)-;
(k) 메르캅토;
(l) 니트로;
(m) 시아노;
(n) 술파모일 또는 술폰아미도;
(o) 아릴;
(p) 알킬-C(O)-O-;
(q) 아릴-C(O)-O-;
(r) 아릴-S-;
(s) 아릴옥시;
(t) 알킬-S-;
(u) 포르밀, 즉 HC(O)-;
(v) 카르바모일;
(w) 아릴-알킬-; 및
(x) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 아릴.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 배위에 차이가 있는 상이한 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 상기 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. 화합물의 명칭에 표시된 별표 (*)는 라세미 혼합물을 지정한다. "부분입체이성질체"는, 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 알려지지 않은 분해된 화합물은, 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하며, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성시킬 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이는 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 못한 것이 아니다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있고, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 크시나포에이트 염 형태의 (R)-4-(3-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-1-(에틸아미노)-3-옥소프로필)벤조니트릴을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 크시나포에이트 염 형태의 (R)-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-에틸아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 크시나포에이트 염 형태의 (R)-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3-이소프로필아미노-프로판-1-온을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 크시나포에이트 염 형태의 (R)-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-3-피페리딘-1-일-프로판-1-온을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 크시나포에이트 염 형태의 (R)-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-3-이소프로필아미노-프로판-1-온을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 크시나포에이트 염 형태의 (S)-1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-2-(1-이소부틸피롤리딘-2-일)에타논을 제공한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에 비-수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이러한 문맥에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는, 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 기존에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 통상의 기술자에게 공지되어 있는 통상의 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 용매 (물 포함)와 용매화물을 형성할 수 있다. 따라서, 본 발명은 용매화 형태 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에 무해한 것으로 공지된, 통상적으로 제약 업계에서 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올, 디메틸술폭시드, 아세톤 및 다른 통상의 유기 용매이다. 용어 "수화물"은 본 발명의 화합물 및 물을 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. 본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO인 것들을 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고, 이에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 이들의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
본 발명의 화합물의 "치료 유효량"이라는 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출하는 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에 (1) (i) 인자 B에 의해 매개되거나, 또는 (ii) 인자 B 활성과 연관되거나, 또는 (iii) 보체 대체 경로의 활성 (정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 상태 또는 장애 또는 질환 또는 생물학적 과정 (예를 들어, 조직 재생 및 재생산)을 적어도 부분적으로 완화하고/거나, 억제하고/거나, 예방하고/거나, 개선하는데 유효하거나; 또는 (2) 인자 B의 활성을 감소시키거나 또는 억제하는데 유효하거나; 또는 (3) 인자 B의 발현을 감소시키거나 또는 억제하는데 유효하거나; 또는 (4) 보체계의 활성화를 감소시키거나 또는 억제하고, 특히 C3a, iC3b, C5a의 생성, 또는 보체 대체 경로의 활성화에 의해 생성된 막 공격 복합체를 감소시키거나 또는 억제하는데 유효한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여되는 경우에 인자 B 및/또는 보체 대체 경로의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 또는 억제하는데 유효하거나; 또는 인자 B 및/또는 보체 대체 경로의 발현을 적어도 부분적으로 감소시키거나 또는 억제하는데 유효한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 용어 "치료 유효량"의 의미는 인자 B 및/또는 보체 대체 경로에 대한 상기 실시양태에 예시된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 증상의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 인식가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는 하나 이상의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다의 방식으로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 예방 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 유익할 경우에, 상기 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 또는 달리 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 예시하기 위한 의도일 뿐, 달리 청구된 본 발명의 범위에 대한 제한을 제시하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상이성질체적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 적어도 50%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상이성질체 과잉률 또는 적어도 99%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같은 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득한 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 따라서, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해하는데 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용한 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리 형태로, 그의 염으로서, 또는 그의 전구약물 유도체로서 수득된다.
염기성 기 및 산성 기 둘 다가 동일한 분자에 존재하는 경우에, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리학적 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 전구약물은 개념적으로 2개의 비-배타적 카테고리인 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 나뉠 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은, 불활성이거나 또는 상응하는 활성 약물 화합물에 비하여 낮은 활성을 가지며, 1개 이상의 보호기를 함유하고 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물 둘 다는 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다.
담체 전구약물은 수송 모이어티를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국부 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 대해 바람직하게는, 약물 모이어티와 수송 모이어티 사이의 연결은 공유 결합이고, 전구약물은 불활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 모이어티는 허용가능하게 비-독성이다. 수송 모이어티가 흡수를 증진시키는 것으로 의도된 전구약물에 대해, 전형적으로 수송 모이어티의 방출은 신속해야 한다. 다른 경우에는, 서방성을 제공하는 모이어티, 예를 들어 특정 중합체 또는 다른 모이어티, 예컨대 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. 담체 전구약물은, 예를 들어 하기 특성들 중의 하나 이상을 개선하는데 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 증가된 약리학적 효과 지속기간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제에서의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 감각수용성 또는 생리화학적 특성의 억제). 예를 들어, 친지성은 (a) 히드록실 기와 친지성 카르복실산 (예를 들어, 적어도 1개의 친지성 모이어티를 갖는 카르복실산), 또는 (b) 카르복실산 기와 친지성 알콜 (예를 들어, 1개 이상의 친지성 모이어티를 갖는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜)의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다.
예시적인 전구약물은, 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르 및 티올의 S-아실 유도체, 및 알콜 또는 페놀의 O-아실 유도체이고, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 적합한 전구약물은 종종, 생리학적 조건 하의 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환가능한 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 등이다. 또한, 아민은 생체내에서 에스테라제에 의해 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐되었다 (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). 또한, 산성 NH 기, 예컨대 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸 기로 차폐되었다 (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). 히드록시 기는 에스테르 및 에테르로서 차폐되었다. EP 039,051 (슬로안(Sloan) 및 리틀(Little))은 만니히(Mannich)-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제조법 및 용도를 개시하고 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
본문의 범위 내에서, 문맥이 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 특정한 목적하는 최종 생성물의 구성성분이 아닌, 단지 용이하게 제거가능한 기를 "보호기"라 지정한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, 및 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은, 이들이, 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의해 또는 다르게는 생리학적 조건 하에 (예를 들어, 효소적 절단에 의해) 용이하게 (즉, 원치 않는 2차 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 것이다.
1개 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 통상의 기술자에게 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 화합물을 처리함으로써 형성될 수 있으며, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 단지 약간 과량의 염-형성제가 사용된다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식으로, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득된다. 산 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시 기 및 유리 아미노 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은 산 부가염과 같은 염을, 예를 들어 약염기를 사용하여 등전점으로 중화시키거나, 또는 이온 교환체로 처리함으로써 형성될 수 있다.
염은 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 유리 화합물로 전환될 수 있다. 금속 및 암모늄 염은, 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환될 수 있고, 산 부가염은, 예를 들어 적합한 염기성 작용제로 처리함으로써 전환될 수 있다.
본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물은 통상의 기술자에게 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리될 수 있고; 부분입체이성질체는, 예를 들어 다상 용매 혼합물 사이의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리, 또는 예를 들어 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는, 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용한 염 형성, 및 이와 같이 수득가능한 부분입체이성질체의 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어 분별 결정화에 의해 또는 광학 활성 칼럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 사용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
다음은 상기 및 하기 본원에 언급된 모든 공정에 일반적으로 적용된다.
상기 언급된 모든 공정 단계는 구체적으로 언급된 것을 비롯하여 통상의 기술자에게 공지된 반응 조건 하에, 용매 또는 희석제 (예를 들어, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이를 용해시키는 용매 또는 희석제 포함)의 부재 하에 또는 통상적으로는 존재 하에 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 반응 및/또는 반응물의 성질에 따른 이온 교환체, 예컨대 양이온 교환체 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재 하에 감소된 온도, 통상의 온도 또는 승온에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 250℃의 온도 범위 (예를 들어, 대략 -80℃ 내지 대략 250℃, 예를 들어 -80 내지 -60℃, 실온, -20 내지 40℃, 또는 환류 온도 포함)에서 대기압 하에 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우에 가압 하에 및/또는 불활성 분위기 하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은, 예를 들어 "추가의 공정 단계" 하에 기재된 방법과 유사하게, 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.
선택될 수 있는 임의의 특정한 반응에 적합한 용매로부터의 이들 용매는 구체적으로 언급된 것, 또는 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메틸시클로헥산, 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물을 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에도 사용할 수 있다.
상기 화합물 (그의 염 포함)은 또한 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정은, 예를 들어 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다. 다양한 결정질 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은 또한, 임의의 공정 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 공정 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되거나, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득가능한 화합물이 공정 조건 하에 생성되고 계내에서 추가로 처리되는 공정의 형태에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 이용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나 또는 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법 (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)에 의해 제조할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 안구 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함하고, 이들 각각은 안구 투여에 적합할 수 있음)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나, 통상적인 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 추가로, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 숙주의 피부를 통한 통과를 보조하는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부 및 눈에의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히 안구 적용, 예를 들어 안질환의 치료, 예를 들어 연령 관련 황반 변성 및 다른 보체 매개 안과 장애의 치료에서의 치료적 또는 예방적 용도에 적절할 것이다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이들은 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서), 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 제형으로 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 바람직할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에도 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에도 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본 및 휘발성의 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물의 신체로의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적당한 매질 중에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제가 또한 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키는데 사용될 수 있다. 이러한 유동 속도는, 속도 제어 막을 제공하거나 또는 활성 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과용 제제, 안 연고, 분말, 용액 등이 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로서 고려된다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하는데, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 성분 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물을 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장함으로써 이들이 적합한 규정 키트 내에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에서 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
예방 및 치료 용도
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 유익한 약리학적 특성, 예를 들어 다음 섹션에 제공된 바와 같은 시험관내 및 생체내 시험에서 나타난 바와 같이, 예를 들어 인자 B 조절 특성, 보체 경로 조절 특성 및 보체 대체 경로의 조절 특성을 나타내며, 이에 따라 요법에 대해 지시된다.
본 발명은 증가된 보체 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써, 증가된 보체 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 보체 경로의 C3 증폭 루프의 증가된 활성과 연관된 질환의 치료를 위한 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 보체 활성화가 항체-항원 상호작용에 의해, 자가면역 질환의 성분에 의해 또는 허혈성 손상에 의해 유도되는 것인 보체 매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 연령-관련 황반 변성 (AMD)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 연령-관련 황반 변성 (AMD)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 현재는 무증상이지만 증후성 황반 변성 관련 장애가 발병할 위험이 있는 환자가 본 발명의 화합물을 투여하기에 적합하다. AMD를 치료 또는 예방하는 방법은 안구 드루젠의 형성, 안구 또는 안구 조직의 염증, 광수용체 세포의 손실, 시각 상실 (시력 또는 시야 상실 포함), 신생혈관화 (CNV 포함), 망막 박리, 광수용체 변성, RPE 변성, 망막 변성, 맥락망막 변성, 추체 변성, 망막 기능장애, 광 노출에 반응한 망막 손상, 브루크막의 손상 및/또는 RPE 기능의 상실로부터 선택된 AMD의 하나 이상의 증상 또는 측면을 치료 또는 예방하는 방법을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 특히 AMD의 발병을 예방하고, 초기 AMD에서 신생혈관성 AMD 또는 지도형 위축을 비롯한 진행된 형태의 AMD로의 진행을 예방하고, 지도형 위축의 진행을 둔화시키고/거나 예방하고, AMD로부터의 황반 부종 또는 다른 상태 (예컨대, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 또는 수술후 또는 비-수술적 외상)를 치료 또는 예방하고, AMD로부터의 시각 상실을 예방 또는 감소시키고, 이미 존재하는 초기 또는 진행된 AMD로 인한 시각 상실을 개선하는데 사용될 수 있다. 이는 또한 신생혈관성 AMD 환자의 치료를 위한 또는 신생혈관성 AMD의 예방을 위한 항-VEGF 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명은 보체 관련 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물(들)을 투여함으로써 보체 관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공하고, 여기서 상기 질환 또는 장애는 포도막염, 성인 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 색소성 망막염, 황반 부종, 베체트 포도막염, 다초점성 맥락막염, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 중간 포도막염, 산탄 망막맥락막염, 교감신경성 안염, 안구 반흔성 유천포창, 안구 천포창, 비동맥성 허혈성 시신경병증, 수술후 염증 및 망막 정맥 폐쇄로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 보체 관련 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 보체 관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 공지된 보체 관련 질환 또는 장애의 예는 신경계 장애, 다발성 경화증, 졸중, 길랑 바레 증후군, 외상성 뇌 손상, 파킨슨병, 부적절하거나 또는 바람직하지 않은 보체 활성화의 장애, 혈액투석 합병증, 초급성 동종이식편 거부, 이종이식편 거부, 인터류킨-2 요법 동안의 IL-2 유발 독성, 염증성 장애, 자가면역 질환의 염증, 크론병, 성인 호흡 곤란 증후군, 화상 또는 동상을 포함하는 열 손상, 심근염, 허혈후 재관류 상태, 심근경색, 풍선 혈관성형술, 심폐 우회술 또는 신장 우회술에서의 펌프후 증후군, 아테롬성동맥경화증, 혈액투석, 신허혈, 대동맥 재건술 후의 장간막 동맥 재관류, 감염성 질환 또는 패혈증, 면역 복합체 장애 및 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), SLE 신염, 증식성 신염, 간 섬유증, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 조직 재생 및 신경 재생을 포함한다. 또한, 다른 공지된 보체 관련 질환은 폐 질환 및 장애, 예컨대 호흡곤란, 객혈, ARDS, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기종, 폐 색전증 및 경색, 폐렴, 섬유화 분진 질환, 불활성 분진 및 광물 (예를 들어, 규소, 석탄 분진, 베릴륨 및 석면), 폐 섬유증, 유기 분진 질환, 화학적 손상 (자극성 기체 및 화학물질, 예를 들어 염소, 포스겐, 이산화황, 황화수소, 이산화질소, 암모니아 및 염산으로 인함), 연기 손상, 열 손상 (예를 들어, 화상, 동상), 천식, 알레르기, 기관지수축, 과민성 폐장염, 기생충성 질환, 굿패스쳐 증후군, 폐 혈관염, 소수-면역 혈관염, 면역 복합체-연관 염증, 포도막염 (베체트병 및 다른 하위유형의 포도막염 포함), 항인지질 증후군이다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 보체 관련 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 보체 관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 질환 또는 장애는 천식, 관절염 (예를 들어, 류마티스 관절염), 자가면역 심장 질환, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 바라케-시몬스 증후군, 혈액투석, anca 혈관염, 한랭글로불린혈증, 전신 루푸스, 홍반성 루푸스, 건선, 다발성 경화증, 이식, 중추 신경계 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 다른 신경변성 상태, 비정형 용혈성 요독성 증후군 (aHUS), 사구체신염 (막 증식성 사구체신염 포함), 고밀도 침착 질환, 수포성 피부 질환 (수포성 유천포창, 천포창 및 수포성 표피박리증 포함), 안구 반흔성 유천포창 또는 MPGN II이다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 사구체신염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물을 포함하는 유효량의 조성물을 투여함으로써 사구체신염을 치료하는 방법을 제공한다. 사구체신염의 증상은 단백뇨; 감소된 사구체 여과율 (GFR); 혈청 전해질 변화, 예컨대 질소혈증 (요독증, 과도한 혈액 우레아 질소-BUN) 및 염 저류 (고혈압 및 부종을 유발하는 수분 저류로 이어짐); 혈뇨 및 비정상적 요 침전물, 예컨대 적혈구 원주; 저알부민혈증; 고지혈증; 및 지질뇨를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 구체적 실시양태에서, 본 발명은 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 보체 C5 억제제 또는 C5 컨버타제 억제제, 예컨대 솔리리스(Soliris)의 동시 투여와 함께 또는 그러한 투여 없이 본 발명의 화합물을 포함하는 유효량의 조성물을 투여함으로써 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH)를 치료하는 방법을 제공한다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 체외 순환과 연관된 면역계 및/또는 지혈계의 기능장애의 감소를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물을 포함하는 유효량의 조성물을 투여함으로써 체외 순환과 연관된 면역계 및/또는 지혈계의 기능장애를 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 환자의 혈관으로부터의 환자의 혈액을 보체 활성화, 혈소판 활성화, 백혈구 활성화 또는 혈소판-백혈구 부착 중 적어도 하나를 유발할 수 있는 물질을 포함하는 관강 표면을 갖는 도관을 통해 다시 환자의 혈관으로 순환시키는 것을 포함하는 임의의 절차에 사용될 수 있다. 이러한 절차는 모든 형태의 ECC, 뿐만 아니라 인공 또는 외래 기관, 조직 또는 혈관을 환자의 혈액 회로로 도입하는 것을 포함하는 절차를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 보다 특히, 이러한 절차는 신장, 간, 폐 또는 심장 이식 절차 및 도세포 이식 절차를 비롯한 이식 절차를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비만 및 다른 대사 장애를 비롯하여 지방산 대사와 연관된 질환 및 장애의 치료에 사용하기에 적합하다.
본 발명의 한 실시양태에서, 보체 활성화에 의해 매개되는, 특히 보체 대체 경로의 활성화에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 (R)-4-(3-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-1-(에틸아미노)-3-옥소프로필)벤조니트릴이 제공된다. 특정 실시양태에서, 보체 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 연령-관련 황반 변성, 지도형 위축, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 색소성 망막염, 황반 부종, 베체트 포도막염, 다초점성 맥락막염, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 중간 포도막염, 산탄 망막맥락막염, 교감신경성 안염, 안구 반흔성 유천포창, 안구 천포창, 비동맥성 허혈성 시신경병증, 수술후 염증, 망막 정맥 폐쇄, 신경계 장애, 다발성 경화증, 졸중, 길랑 바레 증후군, 외상성 뇌 손상, 파킨슨병, 부적절하거나 또는 바람직하지 않은 보체 활성화의 장애, 혈액투석 합병증, 초급성 동종이식편 거부, 이종이식편 거부, 인터류킨-2 요법 동안의 IL-2 유발 독성, 염증성 장애, 자가면역 질환의 염증, 크론병, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근염, 허혈후 재관류 상태, 심근경색, 풍선 혈관성형술, 심폐 우회술 또는 신장 우회술에서의 펌프후 증후군, 아테롬성동맥경화증, 혈액투석, 신허혈, 대동맥 재건술 후의 장간막 동맥 재관류, 감염성 질환 또는 패혈증, 면역 복합체 장애 및 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), SLE 신염, 증식성 신염, 간 섬유증, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 조직 재생, 신경 재생, 호흡곤란, 객혈, ARDS, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기종, 폐 색전증 및 경색, 폐렴, 섬유화 분진 질환, 폐 섬유증, 천식, 알레르기, 기관지수축, 과민성 폐장염, 기생충성 질환, 굿패스쳐 증후군, 폐 혈관염, 소수-면역 혈관염, 면역 복합체-연관 염증, 항인지질 증후군, 사구체신염 및 비만으로부터 선택된다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 보체 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 연령-관련 황반 변성, 지도형 위축, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 색소성 망막염 또는 황반 부종으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 보체 활성화에 의해 매개되는, 특히 보체 대체 경로의 활성화에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 (R)-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-에틸아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온이 제공된다. 특정 실시양태에서, 보체 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 연령-관련 황반 변성, 지도형 위축, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 색소성 망막염, 황반 부종, 베체트 포도막염, 다초점성 맥락막염, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 중간 포도막염, 산탄 망막맥락막염, 교감신경성 안염, 안구 반흔성 유천포창, 안구 천포창, 비동맥성 허혈성 시신경병증, 수술후 염증, 망막 정맥 폐쇄, 신경계 장애, 다발성 경화증, 졸중, 길랑 바레 증후군, 외상성 뇌 손상, 파킨슨병, 부적절하거나 또는 바람직하지 않은 보체 활성화의 장애, 혈액투석 합병증, 초급성 동종이식편 거부, 이종이식편 거부, 인터류킨-2 요법 동안의 IL-2 유발 독성, 염증성 장애, 자가면역 질환의 염증, 크론병, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근염, 허혈후 재관류 상태, 심근경색, 풍선 혈관성형술, 심폐 우회술 또는 신장 우회술에서의 펌프후 증후군, 아테롬성동맥경화증, 혈액투석, 신허혈, 대동맥 재건술 후의 장간막 동맥 재관류, 감염성 질환 또는 패혈증, 면역 복합체 장애 및 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), SLE 신염, 증식성 신염, 간 섬유증, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 조직 재생, 신경 재생, 호흡곤란, 객혈, ARDS, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기종, 폐 색전증 및 경색, 폐렴, 섬유화 분진 질환, 폐 섬유증, 천식, 알레르기, 기관지수축, 과민성 폐장염, 기생충성 질환, 굿패스쳐 증후군, 폐 혈관염, 소수-면역 혈관염, 면역 복합체-연관 염증, 항인지질 증후군, 사구체신염 및 비만으로부터 선택된다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 보체 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 연령-관련 황반 변성, 지도형 위축, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 색소성 망막염 또는 황반 부종으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 보체 활성화에 의해 매개되는, 특히 보체 대체 경로의 활성화에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 (R)-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3-이소프로필아미노-프로판-1-온이 제공된다. 특정 실시양태에서, 보체 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 연령-관련 황반 변성, 지도형 위축, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 색소성 망막염, 황반 부종, 베체트 포도막염, 다초점성 맥락막염, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 중간 포도막염, 산탄 망막맥락막염, 교감신경성 안염, 안구 반흔성 유천포창, 안구 천포창, 비동맥성 허혈성 시신경병증, 수술후 염증, 망막 정맥 폐쇄, 신경계 장애, 다발성 경화증, 졸중, 길랑 바레 증후군, 외상성 뇌 손상, 파킨슨병, 부적절하거나 또는 바람직하지 않은 보체 활성화의 장애, 혈액투석 합병증, 초급성 동종이식편 거부, 이종이식편 거부, 인터류킨-2 요법 동안의 IL-2 유발 독성, 염증성 장애, 자가면역 질환의 염증, 크론병, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근염, 허혈후 재관류 상태, 심근경색, 풍선 혈관성형술, 심폐 우회술 또는 신장 우회술에서의 펌프후 증후군, 아테롬성동맥경화증, 혈액투석, 신허혈, 대동맥 재건술 후의 장간막 동맥 재관류, 감염성 질환 또는 패혈증, 면역 복합체 장애 및 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), SLE 신염, 증식성 신염, 간 섬유증, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 조직 재생, 신경 재생, 호흡곤란, 객혈, ARDS, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기종, 폐 색전증 및 경색, 폐렴, 섬유화 분진 질환, 폐 섬유증, 천식, 알레르기, 기관지수축, 과민성 폐장염, 기생충성 질환, 굿패스쳐 증후군, 폐 혈관염, 소수-면역 혈관염, 면역 복합체-연관 염증, 항인지질 증후군, 사구체신염 및 비만으로부터 선택된다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 보체 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 연령-관련 황반 변성, 지도형 위축, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 색소성 망막염 또는 황반 부종으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 보체 활성화에 의해 매개되는, 특히 보체 대체 경로의 활성화에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 (R)-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-3-피페리딘-1-일-프로판-1-온이 제공된다. 특정 실시양태에서, 보체 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 연령-관련 황반 변성, 지도형 위축, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 색소성 망막염, 황반 부종, 베체트 포도막염, 다초점성 맥락막염, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 중간 포도막염, 산탄 망막맥락막염, 교감신경성 안염, 안구 반흔성 유천포창, 안구 천포창, 비동맥성 허혈성 시신경병증, 수술후 염증, 망막 정맥 폐쇄, 신경계 장애, 다발성 경화증, 졸중, 길랑 바레 증후군, 외상성 뇌 손상, 파킨슨병, 부적절하거나 또는 바람직하지 않은 보체 활성화의 장애, 혈액투석 합병증, 초급성 동종이식편 거부, 이종이식편 거부, 인터류킨-2 요법 동안의 IL-2 유발 독성, 염증성 장애, 자가면역 질환의 염증, 크론병, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근염, 허혈후 재관류 상태, 심근경색, 풍선 혈관성형술, 심폐 우회술 또는 신장 우회술에서의 펌프후 증후군, 아테롬성동맥경화증, 혈액투석, 신허혈, 대동맥 재건술 후의 장간막 동맥 재관류, 감염성 질환 또는 패혈증, 면역 복합체 장애 및 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), SLE 신염, 증식성 신염, 간 섬유증, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 조직 재생, 신경 재생, 호흡곤란, 객혈, ARDS, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기종, 폐 색전증 및 경색, 폐렴, 섬유화 분진 질환, 폐 섬유증, 천식, 알레르기, 기관지수축, 과민성 폐장염, 기생충성 질환, 굿패스쳐 증후군, 폐 혈관염, 소수-면역 혈관염, 면역 복합체-연관 염증, 항인지질 증후군, 사구체신염 및 비만으로부터 선택된다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 보체 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 연령-관련 황반 변성, 지도형 위축, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 색소성 망막염 또는 황반 부종으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 보체 활성화에 의해 매개되는, 특히 보체 대체 경로의 활성화에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 (R)-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-3-이소프로필아미노-프로판-1-온이 제공된다. 특정 실시양태에서, 보체 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 연령-관련 황반 변성, 지도형 위축, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 색소성 망막염, 황반 부종, 베체트 포도막염, 다초점성 맥락막염, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 중간 포도막염, 산탄 망막맥락막염, 교감신경성 안염, 안구 반흔성 유천포창, 안구 천포창, 비동맥성 허혈성 시신경병증, 수술후 염증, 망막 정맥 폐쇄, 신경계 장애, 다발성 경화증, 졸중, 길랑 바레 증후군, 외상성 뇌 손상, 파킨슨병, 부적절하거나 또는 바람직하지 않은 보체 활성화의 장애, 혈액투석 합병증, 초급성 동종이식편 거부, 이종이식편 거부, 인터류킨-2 요법 동안의 IL-2 유발 독성, 염증성 장애, 자가면역 질환의 염증, 크론병, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근염, 허혈후 재관류 상태, 심근경색, 풍선 혈관성형술, 심폐 우회술 또는 신장 우회술에서의 펌프후 증후군, 아테롬성동맥경화증, 혈액투석, 신허혈, 대동맥 재건술 후의 장간막 동맥 재관류, 감염성 질환 또는 패혈증, 면역 복합체 장애 및 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), SLE 신염, 증식성 신염, 간 섬유증, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 조직 재생, 신경 재생, 호흡곤란, 객혈, ARDS, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기종, 폐 색전증 및 경색, 폐렴, 섬유화 분진 질환, 폐 섬유증, 천식, 알레르기, 기관지수축, 과민성 폐장염, 기생충성 질환, 굿패스쳐 증후군, 폐 혈관염, 소수-면역 혈관염, 면역 복합체-연관 염증, 항인지질 증후군, 사구체신염 및 비만으로부터 선택된다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 보체 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 연령-관련 황반 변성, 지도형 위축, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 색소성 망막염 또는 황반 부종으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 보체 활성화에 의해 매개되는, 특히 보체 대체 경로의 활성화에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 (S)-1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-2-(1-이소부틸피롤리딘-2-일)에타논이 제공된다. 특정 실시양태에서, 보체 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 연령-관련 황반 변성, 지도형 위축, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 색소성 망막염, 황반 부종, 베체트 포도막염, 다초점성 맥락막염, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 중간 포도막염, 산탄 망막맥락막염, 교감신경성 안염, 안구 반흔성 유천포창, 안구 천포창, 비동맥성 허혈성 시신경병증, 수술후 염증, 망막 정맥 폐쇄, 신경계 장애, 다발성 경화증, 졸중, 길랑 바레 증후군, 외상성 뇌 손상, 파킨슨병, 부적절하거나 또는 바람직하지 않은 보체 활성화의 장애, 혈액투석 합병증, 초급성 동종이식편 거부, 이종이식편 거부, 인터류킨-2 요법 동안의 IL-2 유발 독성, 염증성 장애, 자가면역 질환의 염증, 크론병, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근염, 허혈후 재관류 상태, 심근경색, 풍선 혈관성형술, 심폐 우회술 또는 신장 우회술에서의 펌프후 증후군, 아테롬성동맥경화증, 혈액투석, 신허혈, 대동맥 재건술 후의 장간막 동맥 재관류, 감염성 질환 또는 패혈증, 면역 복합체 장애 및 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), SLE 신염, 증식성 신염, 간 섬유증, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 조직 재생, 신경 재생, 호흡곤란, 객혈, ARDS, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기종, 폐 색전증 및 경색, 폐렴, 섬유화 분진 질환, 폐 섬유증, 천식, 알레르기, 기관지수축, 과민성 폐장염, 기생충성 질환, 굿패스쳐 증후군, 폐 혈관염, 소수-면역 혈관염, 면역 복합체-연관 염증, 항인지질 증후군, 사구체신염 및 비만으로부터 선택된다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 보체 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 연령-관련 황반 변성, 지도형 위축, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 색소성 망막염 또는 황반 부종으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 혈액 앰플, 진단 키트, 및 혈액의 수집 및 샘플링에 사용되는 다른 장비에 사용될 수 있다. 이러한 진단 키트에서의 본 발명의 화합물의 사용은 혈액 샘플링과 연관된 보체 경로의 생체외 활성화를 억제할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 화합물, 제약 조성물 또는 그의 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 인용된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이, 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 제제를 사용한 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 또는 약 1-100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 시험관내 및 생체내 방법에 의해 평가될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그의 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 또는 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나, 또는 다른 작용제와 동일한 제약 조성물 내에서 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 대체 보체 경로에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 생성물은, 동일한 제약 조성물에 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 개별 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은, 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며 이들 중 적어도 1종이 화학식 I의 화합물을 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 편의를 도모하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 또는 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사의 지시 하에); (iii) 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법으로 합해질 수 있다.
따라서, 본 발명은 보체 대체 경로에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하고, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 보체 대체 대체 경로에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하고, 여기서 의약은 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 보체 대체 경로에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 보체 대체 경로 및/또는 인자 B에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하고, 여기서 상기 또 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 보체 대체 경로 및/또는 인자 B에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 보체 대체 경로 및/또는 인자 B에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하고, 여기서 상기 또 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 보체 대체 경로 및/또는 인자 B에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하고, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 이내에) 또 다른 치료제로 치료되었다. 본 발명은 또한 보체 대체 경로 및/또는 인자 B에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제를 제공하고, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 이내에) 화학식 I의 화합물로 치료되었다.
제약 조성물은 단독으로, 또는 조직 복구 및 재생 및/또는 염증 억제가 가능한 분자를 비롯하여 망막 부착 또는 손상된 망막 조직에 대해 유익한 효과를 갖는 것으로 공지된 다른 분자와 조합되어 투여될 수 있다. 유용한 보조인자의 예는 보체 억제제 (예컨대, 인자 D, C5a 수용체, 및 C5, C3, 프로페리딘, 인자 H 등에 대한 항체 또는 Fab의 억제제), 항-VEGF 작용제 (예컨대, VEGF에 대한 항체 또는 FAB, 예를 들어 루센티스 또는 아바스틴(Avastin)), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF), 섬모 신경영양 인자 (CNTF), 악소킨 (CNTF의 뮤테인), 백혈병 억제 인자 (LIF), 뉴로트로핀 3 (NT-3), 뉴로트로핀-4 (NT-4), 신경 성장 인자 (NGF), 인슐린-유사 성장 인자 II, 프로스타글란딘 E2, 30 kD 생존 인자, 타우린 및 비타민 A를 포함한다. 다른 유용한 보조인자는 방부제, 항생제, 항바이러스제 및 항진균제 및 진통제 및 마취제를 비롯한 증상-완화 보조인자를 포함한다. 본 발명의 화합물과의 조합 치료에 적합한 작용제는 보체 성분의 활성을 조절할 수 있는 관련 기술분야에 공지된 작용제를 포함한다.
조합 치료 요법은 상가적일 수 있거나 또는 이는 상승작용적 결과 (예를 들어, 보체 경로 활성에서의 감소가 2종의 작용제의 조합 사용에 대해 예상된 것보다 큼)를 생성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 AMD 또는 상기 기재된 바와 같은 또 다른 보체 관련 안구 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한, 본 발명의 화합물 및 항혈관신생제, 예컨대 항-VEGF 작용제 (루센티스 및 아바스틴 포함) 또는 광역학 요법 (예컨대, 베르테포르핀)의 조합 요법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 자가면역 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한, 본 발명의 화합물 및 B-세포 또는 T-세포 조절제 (예를 들어, 시클로스포린 또는 그의 유사체, 라파마이신, RAD001 또는 그의 유사체 등)의 조합 요법을 제공한다. 특히, 다발성 경화증 요법은 본 발명의 화합물, 및 핑골리모드, 클라드리빈, 티사브리, 라퀴니모드, 레비프, 아보넥스 등으로부터 선택된 제2 MS 작용제의 조합물을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 정의에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 보체 대체 경로의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 정의에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인자 B의 활성을 조절함으로써 대상체에서 보체 대체 경로의 활성을 조절하는 방법을 추가로 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 그의 임의의 하위화학식의 정의에 따른 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 보체 활성화에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 그의 임의의 하위화학식의 정의에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명은 보체 대체 경로의 활성화에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 위한, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 그의 임의의 하위화학식의 정의에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 보체계의 활성화를 특징으로 하는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 정의에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 보다 특히, 보체 대체 경로의 과도한 활성화를 특징으로 하는 대상체에서의 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 보체계의 활성화를 특징으로 하는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 그의 하위화학식의 정의에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 보다 특히, 본 발명은 보체 대체 경로의 과도한 활성화 또는 대체 경로의 C3 증폭 루프를 특징으로 하는 질환 또는 장애의 치료에서의 본원에 제공된 화합물의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 용도는 망막 질환 (예컨대, 연령-관련 황반 변성)으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료에 있다.
본 발명은 증가된 보체 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써, 증가된 보체 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 특정 측면에서, 보체 경로의 C3 증폭 루프의 증가된 활성과 연관된 질환의 치료를 위한 용도가 제공된다. 특정 실시양태에서, 보체 활성화가 항체-항원 상호작용에 의해, 자가면역 질환의 성분에 의해 또는 허혈성 손상에 의해 유도된 것인 보체 매개 질환을 치료 또는 예방하는 용도가 제공된다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 연령-관련 황반 변성 (AMD)을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 현재는 무증상이지만 증후성 황반 변성 관련 장애가 발병할 위험이 있는 환자가 본 발명의 화합물을 투여하기에 적합하다. AMD의 치료 또는 예방에서의 용도는 안구 드루젠의 형성, 안구 또는 안구 조직의 염증, 광수용체 세포의 손실, 시각 상실 (시력 또는 시야 상실 포함), 신생혈관화 (CNV 포함), 망막 박리, 광수용체 변성, RPE 변성, 망막 변성, 맥락망막 변성, 추체 변성, 망막 기능장애, 광 노출에 반응한 망막 손상, 브루크막의 손상 및/또는 RPE 기능의 상실로부터 선택된 AMD의 하나 이상의 증상 또는 측면의 치료 또는 예방에서의 용도를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 특히 AMD의 발병을 예방하고, 초기 AMD에서 신생혈관성 AMD 또는 지도형 위축을 비롯한 진행된 형태의 AMD로의 진행을 예방하고, 지도형 위축의 진행을 둔화시키고/거나 예방하고, AMD로부터의 황반 부종 또는 다른 상태 (예컨대, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 또는 수술후 또는 비-수술적 외상)를 치료 또는 예방하고, AMD로부터의 시각 상실을 예방 또는 감소시키고, 이미 존재하는 초기 또는 진행된 AMD로 인한 시각 상실을 개선하는데 사용될 수 있다. 이는 또한 신생혈관성 AMD 환자의 치료를 위한 또는 신생혈관성 AMD의 예방을 위한 항-VEGF 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명은 보체 관련 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물(들)을 투여함으로써 보체 관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공하고, 여기서 상기 질환 또는 장애는 포도막염, 성인 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 색소성 망막염, 황반 부종, 베체트 포도막염, 다초점성 맥락막염, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 중간 포도막염, 산탄 망막맥락막염, 교감신경성 안염, 안구 반흔성 유천포창, 안구 천포창, 비동맥성 허혈성 시신경병증, 수술후 염증 및 망막 정맥 폐쇄로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 보체 관련 질환 또는 장애를 치료하기 위한 용도를 제공한다. 공지된 보체 관련 질환 또는 장애의 예는 신경계 장애, 다발성 경화증, 졸중, 길랑 바레 증후군, 외상성 뇌 손상, 파킨슨병, 부적절하거나 또는 바람직하지 않은 보체 활성화의 장애, 혈액투석 합병증, 초급성 동종이식편 거부, 이종이식편 거부, 인터류킨-2 요법 동안의 IL-2 유발 독성, 염증성 장애, 자가면역 질환의 염증, 크론병, 성인 호흡 곤란 증후군, 화상 또는 동상을 포함하는 열 손상, 심근염, 허혈후 재관류 상태, 심근경색, 풍선 혈관성형술, 심폐 우회술 또는 신장 우회술에서의 펌프후 증후군, 아테롬성동맥경화증, 혈액투석, 신허혈, 대동맥 재건술 후의 장간막 동맥 재관류, 감염성 질환 또는 패혈증, 면역 복합체 장애 및 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), SLE 신염, 증식성 신염, 간 섬유증, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 조직 재생 및 신경 재생을 포함한다. 또한, 다른 공지된 보체 관련 질환은 폐 질환 및 장애, 예컨대 호흡곤란, 객혈, ARDS, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기종, 폐 색전증 및 경색, 폐렴, 섬유화 분진 질환, 불활성 분진 및 광물 (예를 들어, 규소, 석탄 분진, 베릴륨 및 석면), 폐 섬유증, 유기 분진 질환, 화학적 손상 (자극성 기체 및 화학물질, 예를 들어 염소, 포스겐, 이산화황, 황화수소, 이산화질소, 암모니아 및 염산으로 인함), 연기 손상, 열 손상 (예를 들어, 화상, 동상), 천식, 알레르기, 기관지수축, 과민성 폐장염, 기생충성 질환, 굿패스쳐 증후군, 폐 혈관염, 소수-면역 혈관염, 면역 복합체-연관 염증, 포도막염 (베체트병 및 다른 하위유형의 포도막염 포함), 항인지질 증후군이다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 보체 관련 질환 또는 장애를 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공하고, 여기서 상기 질환 또는 장애는 천식, 관절염 (예를 들어, 류마티스 관절염), 자가면역 심장 질환, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 바라케-시몬스 증후군, 혈액투석, 전신 루푸스, 홍반성 루푸스, 건선, 다발성 경화증, 이식, 중추 신경계 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 다른 신경변성 상태, 비정형 용혈성 요독성 증후군 (aHUS), 사구체신염 (막 증식성 사구체신염 포함), 수포성 피부 질환 (수포성 유천포창, 천포창 및 수포성 표피박리증 포함), 안구 반흔성 유천포창 또는 MPGN II이다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 사구체신염을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 사구체신염의 증상은 단백뇨; 감소된 사구체 여과율 (GFR); 혈청 전해질 변화, 예컨대 질소혈증 (요독증, 과도한 혈액 우레아 질소-BUN) 및 염 저류 (고혈압 및 부종을 유발하는 수분 저류로 이어짐); 혈뇨 및 비정상적 요 침전물, 예컨대 적혈구 원주; 저알부민혈증; 고지혈증; 및 지질뇨를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 구체적 실시양태에서, 본 발명은 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 보체 C5 억제제 또는 C5 컨버타제 억제제, 예컨대 솔리리스의 동시 투여와 함께 또는 그러한 투여 없이 본 발명의 화합물을 포함하는 유효량의 조성물을 투여함으로써 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH)를 치료하는 방법을 제공한다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 체외 순환과 연관된 면역계 및/또는 지혈계의 기능장애를 감소시키기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물은 환자의 혈관으로부터의 환자의 혈액을 보체 활성화, 혈소판 활성화, 백혈구 활성화 또는 혈소판-백혈구 부착 중 하나 이상을 유발할 수 있는 물질을 포함하는 관강 표면을 갖는 도관을 통해 다시 환자의 혈관으로 순환시키는 것을 포함하는 임의의 절차에 사용될 수 있다. 이러한 절차는 모든 형태의 ECC, 뿐만 아니라 인공 또는 외래 기관, 조직 또는 혈관을 환자의 혈액 회로로 도입하는 것을 포함하는 절차를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 보다 특히, 이러한 절차는 신장, 간, 폐 또는 심장 이식 절차 및 도세포 이식 절차를 비롯한 이식 절차를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 의도되며, 이에 대한 제한으로서 해석되어서는 안 된다. 온도는 섭씨 온도 (℃)로 주어진다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압 하에, 전형적으로는 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (=20-133 mbar)에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR에 의해 확인하였다. 사용된 약어는 관련 기술분야에 통상적인 것들이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 이용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법 (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)에 의해 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 제시된 바와 같이 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조할 수 있다.
특히, 하기 시험관내 시험을 사용할 수 있다.
생물학적 실시예 1: 인간 보체 인자 B ELISA 검정
정제된 코브라 독 인자 (1 μM), 재조합 인간 보체 인자 B (드로소필라 세포에서 발현시키고, 표준 방법을 사용하여 정제함) 및 인간 보체 인자 D (이. 콜라이(E. Coli)에서 발현시키고, 재폴딩시키고, 표준 방법을 사용하여 정제함)로부터 CVF-Bb 복합체를 제조하였다. 3 nM 농도의 CVF-Bb 복합체를 실온에서 1시간 동안 10 mM MgCl2 및 0.05% (w/v) CHAPS를 함유하는 PBS pH 7.4 중에서 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 혈장으로부터 정제한 인간 보체 C3 기질을 1 μM의 최종 농도로 첨가하였다. 실온에서의 1시간 인큐베이션 후에, 농축 pan-프로테아제 억제제의 칵테일을 첨가하여 효소 반응을 중지시켰다. 반응의 생성물인 C3a를 효소-연결된-면역흡착제 검정에 의해 정량화하였다. IC50 값은 시험 화합물 농도의 함수로서 CVF-Bb 활성의 억제 백분율로부터 계산하였다.
개별 실시예에 대한 인자 B IC50 값:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
본 발명의 바람직한 실시양태를 나타내는 하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 이를 예시하는 역할을 한다.
일반적 합성 측면
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 이를 예시하는 역할을 한다.
전형적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 제공되는 반응식에 따라 제조할 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 방법의 임의의 변형을 포함하고, 여기서는 그의 임의의 단계에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 물질 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 통상의 기술자에게 일반적으로 공지되어 있는 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
실험 섹션
약어:
AcOH 아세트산
Boc tert 부톡시 카르보닐
Boc2O 디-tert 부틸 디카르보네이트
Cbz 카르복시벤질
CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸
DCE 1,2-디클로로에탄
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸 포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
EtOAc 아세트산 에틸 에스테르
Et2O 디에틸에테르
EtOH 에탄올
HATU 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)--1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄
HBTU O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트
HCl 염산
HOBT 히드록시벤조트리아졸
HV 고진공
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
RT 실온
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
T3P 프로필포스폰산 무수물
본 실시예에서 이용된 모든 시약, 출발 물질 및 중간체는 상업적 공급원으로부터 입수가능하였거나 또는 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 용이하게 제조하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 배리안 제미니(Varian Gemini) 600 MHz 또는 브루커(Bruker) 400 MHz NMR 분광계 상에서 기록하였다. 유의한 피크는 다중도 (s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 넓음) 및 양성자 수의 순서로 표시하였다. 전자 분무 이온화 (ESI) 질량 스펙트럼은 워터스(Waters) UPLC 액퀴티(Acquity) 또는 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 LC/MS 상에서 기록하였으며, 하기 조건을 참조한다. 질량 분광측정법 결과는 전하에 대한 질량의 비로서 보고하였다. 정제용 HPLC 정제는 하기 개략화된 조건을 사용하여 길슨(Gilson) GX-281 또는 워터스 HPLC 시스템으로 수행하였다.
LC/MS 실행:
방법 A1: UPLC-MS 기기: 워터스 UPLC 액퀴티; 칼럼: 액퀴티 HSS T3 1.8μm 2.1x50mm, 50℃, 용리액 A: 물 + 0.05% HCOOH + 3.75 mM 아세트산암모늄, B: CH3CN + 0.04% HCOOH, 구배: 1.5분 내에 10에서 95% B, 유량: 1.2 ml/분.
방법 A2: UPLC-MS 기기: 워터스 UPLC 액퀴티; 칼럼: 액퀴티 HSS T3 1.8μm 2.1*50mm, 50℃, 용리액 A: 물 + 0.05% HCOOH + 3.75 mM 아세트산암모늄, B: CH3CN + 0.04% HCOOH, 구배: 1.4분 내에 2에서 98% B, 유량: 1.2 ml/분.
방법 A3: LC-MS 기기: 애질런트 1100 시리즈; 칼럼: 워터스 선파이어(Sunfire) C18 2.5μm 3*30mm, 용리액 A: 물 + 0.1% HCOOH; B: CH3CN +0.1% HCOOH, 구배: 2.5분 내에 10에서 98% B.
방법 A4: LC-MS 기기: 애질런트 1100 시리즈; 칼럼: 이클립스(Eclipse), XDB-C18, 1.8μm, 4.6x50mm, 용리액 A: 물 + 0.1% TFA, B: CH3CN + 0.1% TFA, 구배: 6분 내에 5-100% CH3CN, 유량: 1ml/분.
방법 A5: UPLC-MS 기기: 워터스 UPLC 액퀴티; 칼럼: 액퀴티 HSS T3 1.8μm 2.1x50mm, 50℃, 용리액 A: 물 + 0.05% HCOOH + 3.75 mM 아세트산암모늄, B: CH3CN + 0.04% HCOOH, 구배: 1.4분 내에 5에서 95% B, 유량: 1.2 ml/분.
방법 A6: UPLC-MS 기기: 워터스 UPLC 액퀴티; 칼럼: 액퀴티 HSS T3 1.8μm 2.1x50mm, 60℃, 용리액 A: 물 + 0.05% HCOOH + 3.75 mM 아세트산암모늄, B: CH3CN + 0.04% HCOOH, 구배: 1.4분 내에 5에서 95% B, 유량: 1.0 ml/분.
정제용 HPLC 실행:
방법 P1: 칼럼: 워터스 선파이어 C18 ODB, 5 μm, 100x30mm, 용리액 A: 물 + 0.1% TFA, B: CH3CN +0.1% TFA, 구배: 0에서 2.5분: 20% B, 2.5에서 22.5분: 20에서 100% B, 22.5에서 25분; 100% B, 유량: 40 ml/분.
방법 P2: 칼럼: 워터스 선파이어 C18 ODB, 5 μm, 100x30 mm, 용리액 A: 물 + 0.1% HCOOH, B: CH3CN + 0.1% HCOOH, 구배: 0에서 2.5분: 5% B, 2.5에서 22.5분: 5에서 100% B, 22.5에서 25분: 100% B, 유량: 40 ml/분.
방법 P3: 칼럼: 워터스 선파이어 C18 ODB, 5 μm, 100x30mm, 용리액 A: 물 + 0.1% TFA, B: CH3CN +0.1% TFA, 구배: 0에서 2.5분: 5% B, 2.5에서 22.5분: 5에서 100% B, 22.5에서 25분; 100% B, 유량: 40 ml/분.
방법 P4: 칼럼: 워터스 선파이어 C18 ODB, 5 μm, 50x19mm, 용리액 A: 물 + 0.1% TFA, B: CH3CN + 0.1% TFA, 구배: 0에서 2.5분: 5% B, 2.5에서 22.5분: 5에서 100% B, 22.5에서 25분; 100% B, 유량: 20 ml/분.
방법 P5: 칼럼: 엑스-브리지(X-Bridge) C18 ODB, 5 μm, 100x30mm, 용리액 A: 물 + 7.3mM NH4OH, B: CH3CN + 7.3mM NH4OH, 구배: 0에서 12.5분: 5에서 99% B, 12.5에서 15분: 99% B, 유량: 45ml/분.
방법 P6: 칼럼: 엑스-브리지 C18 ODB, 5 μm, 100x30mm, 용리액 A: 물 + 7.3 mM NH4OH, B: CH3CN + 7.3 mM NH4OH, 구배: 0에서 9.5분: 30에서 80% B, 9.5에서 12분: 80에서 99% B, 12에서 14.5분: 99% B, 유량: 45 ml/분.
방법 P7: 칼럼: 워터스 선파이어 C18 ODB, 5 μm, 100x30mm, 용리액 A: 물 + 0.1% TFA, B: CH3CN +0.1% TFA, 구배: 0에서 2.0분: 5% B, 2.0에서 30분: 5에서 100% B, 유량: 40 ml/분.
방법 P8: 칼럼: 워터스 선파이어 C18 ODB, 5 μm, 100x30mm, 용리액 A: 물 + 0.1% TFA, B: CH3CN +0.1% TFA, 구배: 0에서 0.5분: 20% B, 유량: 5 ml/분, 0.5에서 18.5분: 20에서 100% B, 유량 40 ml/분, 18.5에서 20분: 100% B, 유량: 40 ml/분.
방법 P9: 칼럼: 워터스 선파이어 C18 ODB, 5 μm, 100x30mm, 용리액 A: 물 + 0.1% TFA, B: CH3CN +0.1% TFA, 구배: 0에서 0.5분: 5% B, 유량: 5 ml/분, 0.5에서 18.5분: 5에서 100% B, 유량 40 ml/분, 18.5에서 20분: 100% B, 유량: 40 ml/분.
방법 P10: 칼럼: 워터스 선파이어 C18 ODB, 5 μm, 100x30mm, 용리액 A: 물 + 0.1% TFA, B: CH3CN +0.1% TFA, 구배: 0에서 0.5분: 10% B, 유량: 5 ml/분, 0.5에서 18.5분: 10에서 100% B, 유량 40 ml/분, 18.5에서 20분: 100% B, 유량: 40 ml/분.
방법 P11: 칼럼: 엑스-브리지 C18 ODB, 5 μm, 100x30mm, 용리액 A: 물 + 7.3 mM NH4OH, B: CH3CN + 7.3 mM NH4OH, 구배: 0에서 12분: 5에서 99% B, 12에서 13.5분: 99% B, 유량: 45 ml/분.
반응식 1: 2-클로로-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일아민 (9)의 합성
Figure pct00012
단계 A 2-플루오로-3,4-디메톡시-벤즈알데히드 (1a)
DMF (50ml) 중 3-플루오로-4-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드 (1.0 g, 5.88 mmol)에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 0.282g, 7.05 mmol)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후에, 메틸 아이오다이드 (1.47 ml, 23.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 시클로헥산으로 2회 추출하고, 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 시클로헥산 / EtOAc: 9/1에서 2/1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00013
단계 B 3-플루오로-4,5-디메톡시-2-니트로-벤즈알데히드 (2a)
2-플루오로-3,4-디메톡시-벤즈알데히드 (1a) (740 mg, 4.02 mmol)에 질산 (9 ml)을 실온에서 첨가하였다. 출발 물질을 가용화시키기 위해 반응물을 65℃로 가열하고, 교반을 실온에서 추가 2시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙상에 붓고, 생성된 혼합물을 동결 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 시클로헥산 / EtOAc: 9/1에서 2/1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00014
단계 C 3-플루오로-4,5-디메톡시-2-니트로-벤조산 (3)
아세톤 (9 ml) 중 3-플루오로-4,5-디메톡시-2-니트로-벤즈알데히드 (2a) (533 mg, 2.33 mmol)의 용액을 물 (6 ml) 중 10% KMnO4의 용액에 60℃에서 적가하였다. 70℃에서 반응 혼합물의 교반을 보라색이 사라질 때까지 추가 60분 동안 계속하였다. 뜨거운 현탁액을 여과하고, 침전물을 뜨거운 아세톤 및 뜨거운 물로 헹구었다. 여과물을 농축시켜 아세톤을 제거하고, 생성된 수성 상을 2N NaOH를 사용하여 pH 11-12로 염기성화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 수성 상을 진한 HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 고진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00015
단계 D 3-플루오로-4,5-디메톡시-2-니트로-벤즈아미드 (4)
3-플루오로-4,5-디메톡시-2-니트로-벤조산 (3) (412 mg, 1.68 mmol)을 90℃에서 2시간 동안 티오닐 클로라이드 (4 ml)로 처리하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 THF 중에 녹이고, 증발시켰다. 수득한 산 클로라이드를 THF (8 ml) 중에 용해시키고, THF 중 0.5M NH3 용액 (16.8 ml, 8.4 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 처리하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 고진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00016
단계 E 2-아미노-3-플루오로-4,5-디메톡시-벤즈아미드 (5)
철 분말 (164 mg)을 AcOH (6 ml) 중 3-플루오로-4,5-디메톡시-2-니트로-벤즈아미드 (4) (265 mg, 1.08 mmol)의 용액에 90℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응물을 105℃로 가열하고, 이 온도에서 교반을 15분 동안 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 불용성 부분을 페이퍼 상에서 여과하고, AcOH로 헹구었다. AcOH를 증발시켜 고체를 수득하였으며, 이를 물 중에 용해시키고, 동결시키고, 동결건조시켰다.
Figure pct00017
단계 F 3-플루오로-4,5-디메톡시-2-우레이도-벤즈아미드 (6)
AcOH (4 ml) 중 2-아미노-3-플루오로-4,5-디메톡시-벤즈아미드 (5) (365 mg, 1.70 mmol)의 용액에 물 (1.5 ml) 중 시안산나트륨 (222mg, 3.41 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물 (1.5 ml)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 고진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00018
단계 G 8-플루오로-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (7)
2M NaOH (6 ml) 중 3-플루오로-4,5-디메톡시-2-우레이도-벤즈아미드 (6) (210 mg, 0.82 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 진한 HCl을 사용하여 용액을 pH 1로 산성화시켜 목적 생성물을 침전시켰으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 고진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00019
단계 H 2,4-디클로로-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린 (8)
POCl3 (2.3 ml) 중 8-플루오로-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (7) (161 mg, 0.67 mmol)의 용액에 N,N-디메틸아닐린 (81 mg, 0.67 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 녹였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 고진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00020
단계 I 2-클로로-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일아민 (9)
THF (4 ml) 중 2,4-디클로로-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린 (8) (148 mg, 0.534 mmol)의 용액에 물 (1.66 ml) 중 NH4OH의 25% 용액을 첨가하고, 40℃에서 반응 혼합물의 교반을 16시간 동안 계속하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 물 중에 현탁시키고, 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00021
반응식 2:
Figure pct00022
2-아미노-3-플루오로-4,5-디메톡시-벤조니트릴 (11a, R3 = 메틸)의 합성
Figure pct00023
단계 A: 3-플루오로-4,5-디메톡시-2-니트로-벤조니트릴 (10a)
3-플루오로-4,5-디메톡시-2-니트로-벤즈알데히드 (2a) (1.25 g, 5.45 mmol)를 포름산 (13 ml) 중 NH2OH.HCl (0.493 g, 7.09 mmol) 및 소듐 포르미에이트 (0.589 g, 13.09 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙상에 붓고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 용매를 증발시켜 고체를 수득하였으며, 이를 고진공 하에 건조시키고, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00024
단계 B: 2-아미노-3-플루오로-4,5-디메톡시-벤조니트릴 (11a)
물 (35 ml) 중 3-플루오로-4,5-디메톡시-2-니트로-벤조니트릴 (10a) (2.08 g, 7 mmol)의 현탁액을 100℃로 가열한 후에, 아디티온산나트륨 (2.43 g, 14 mmol)을 첨가하였다. 5분 후에, 황색 용액이 형성되었고, 100℃에서 가열을 추가 60분 동안 계속하였다. 실온으로 냉각시킴에 따라 고체가 침전되었다. 목적 생성물을 여과에 의해 단리하고, 이어서 고진공 하에 건조시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00025
2-아미노-3-플루오로-5-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-벤조니트릴 (11b, R3 = 메톡시에틸)의 합성
Figure pct00026
단계 A 3-플루오로-5-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-벤즈알데히드 (1b)
실온에서 DEAD (45.4 ml, 115 mmol)를 톨루엔 (350 ml) 중 3-플루오로-4-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드 (15 g, 88 mmol), 2-메톡시에탄올 (8.72 g, 115 mmol) 및 트리페닐포스핀 (30.1 g, 115 mmol)의 용액에 10분 동안 첨가하고, 교반을 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 2M 수성 NaOH 및 NaCl-용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 시클로헥산 중 0-60% 에틸아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00027
단계 B 3-플루오로-5-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-벤즈알데히드 (2b)
0℃에서 3-플루오로-5-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-벤즈알데히드 (1b) (10 g, 43.8 mmol)를 질산 (100 ml) 중에 조심스럽게 용해시켰다. 반응 혼합물을 150℃로 가열하고, 추가 15분 동안 교반한 후에, 이를 실온으로 냉각되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙상에 붓고, 수층을 에틸아세테이트로 추출하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 60-100% 메탄올/CH2Cl2)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00028
단계 C 3-플루오로-5-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-벤조니트릴 (10b)
3-플루오로-5-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-벤즈알데히드 (2b) (900 mg, 3.29 mmol)를 포름산 (8ml) 중 NH2OH.HCl (298 mg, 4.28 mmol) 및 소듐 포르미에이트 (356 mg, 7.91 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열한 후에, 이를 빙상에 부었고, 이에 따라 고체가 침전되었다. 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00029
단계 D 2-아미노-3-플루오로-5-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-벤조니트릴 (11b)
3-플루오로-5-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-벤조니트릴 (10b) (750 mg, 2.78 mmol)을 물 (10 ml) 중에 현탁시키고, 100℃로 가열하였다. 이어서, 아디티온산나트륨 (966 mg, 5.55 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 5분 후에, 황색 용액이 형성되었고, 교반을 100℃에서 24시간 동안 계속하였다. 후처리를 위해 EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 NaHCO3의 포화 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00030
반응식 3:
Figure pct00031
4-시아노-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (12a, R5a, R5b, R5c = H)의 합성
Figure pct00032
tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1 g, 5.37 mmol)를 CH2Cl2 (20 ml) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, DIPEA (0.938 ml, 5.37 mmol)를 첨가하고, 이어서 시안산 브로마이드 (0.626 g, 5.91 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00033
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다 (1H NMR 데이터는 보충 표 1에 있음):
Figure pct00034
(R)-4-시아노-3-메톡시메틸-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 (15)의 합성
Figure pct00035
단계 A (R)-2-메톡시메틸-피페라진-1,4-디카르복실산 4-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (13)
0℃에서 트리에틸아민 (0.91 ml, 6.51 mmol)에 이어서 벤질 클로로포르메이트 (0.379 ml, 2.66 mmol)를 CH2Cl2 (10 ml) 중 (R)-tert-부틸 2-(메톡시메틸) 피페라진-1-카르복실레이트 (600 mg, 2.61 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 질소 분위기 하에 교반을 2시간 동안 계속하였다. 후처리를 위해 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 P1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00036
단계 B (R)-3-메톡시메틸-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 (14)
디옥산 (2 ml) 중 (R)-2-메톡시메틸-피페라진-1,4-디카르복실산 4-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (13) (960 mg, 2.63 mmol)의 용액에 디옥산 (2 ml) 중 HCl의 4N 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 동결시키고, 동결건조시키고, 생성된 고체 (히드로클로라이드 염)를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00037
단계 C (R)-4-시아노-3-메톡시메틸-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 (15)
(R)-3-메톡시메틸-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 (14) (960 mg, 3.63 mmol)를 CH2Cl2 (5 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, DIPEA (1.269 ml, 7.26 mmol) 및 시안산 브로마이드 (423 mg, 4.00 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 P1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00038
4-시아노-3-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 (19)의 합성
Figure pct00039
단계 A 2-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1,4-디카르복실산 4-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (16)
0℃에서 트리에틸아민 (0.65 ml, 4.69 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (0.28 ml, 1.97 mmol)를 CH2Cl2 (18 ml) 중 tert-부틸 2-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.87 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, CH2Cl2에 이어서 1N HCl을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 이어서 용매를 증발시켜 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00040
단계 B 2-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1,4-디카르복실산 4-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (17)
0℃에서 수소화나트륨 (오일 중 60%, 54 mg, 1.36 mmol)을 DMF (9 ml) 중 2-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1,4-디카르복실산 4-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (16) (380 mg, 1.04 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 30분 후에, 0℃에서 메틸 아이오다이드 (0.085 ml, 1.36 mmol)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 추가 16시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 조심스럽게 EtOAc / 물로 켄칭하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산 / EtOAc: 9/1에서 3/1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00041
단계 C 3-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 (18)
디옥산 (3 ml) 중 4N HCl 용액을 디옥산 (0.5 ml) 중 2-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1,4-디카르복실산 4-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (17) (210 mg, 0.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 동결시키고, 동결건조시켜 목적 생성물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00042
단계 D 4-시아노-3-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 (19)
0℃에서 DIPEA (0.063 ml, 0.359 mmol) 및 CH2Cl2 (0.1 ml) 중 시안산 브로마이드 (21 mg, 0.198 mmol)의 용액을 CH2Cl2 (0.2 ml) 중 3-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 (18) (50 mg, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산 / EtOAc: 9/1에서 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00043
반응식 4:
Figure pct00044
8-플루오로-6,7-디메톡시-2-피페라진-1-일-퀴나졸린-4-일아민 (21a, R3 = 메틸, R5a, R5b, R5c = H)의 합성
Figure pct00045
단계 A 4-(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (20a)
0℃에서 NaH (미네랄 오일 중 60%, 135 mg, 3.36 mmol)를 THF (4.5 ml) 중 2-아미노-3-플루오로-4,5-디메톡시-벤조니트릴 (11a) (600 mg, 3.06 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 4-시아노-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (12a) (646 mg, 3.06 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 NaCl-용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 디에틸에테르로의 연화처리에 의해 정제하였다.
Figure pct00046
단계 B 8-플루오로-6,7-디메톡시-2-피페라진-1-일-퀴나졸린-4-일아민 (21a)
4-(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (20a) (990 mg, 2.430 mmol)를 디옥산 (1.0 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 디옥산 중 4M HCl (6.07 ml, 24.30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 연화처리하고, 표제 화합물 (그의 비스-히드로클로라이드 염으로서의 것)에 상응하는 고체를 여과에 의해 수집하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00047
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다 (1H NMR 데이터는 보충 표 2에 있음):
Figure pct00048
Figure pct00049
8-플루오로-6,7-디메톡시-2-((R)-2-메톡시메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일아민 (21j, R3=메틸, R5a = (R)-메톡시메틸, R5b, R5c = H)의 합성
이 화합물을 2-아미노-3-플루오로-4,5-디메톡시-벤조니트릴 (11a) 및 (R)-4-시아노-3-메톡시메틸-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 (15)로부터 21a와 유사하게, 이어서 하기 방식으로 수행한 수소화에 의해 Z-보호기를 절단함으로써 합성하였다. (R)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메톡시메틸-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 (326 mg, 0.671 mmol)를 에탄올 (10 ml) 중에 현탁시키고, Pd/C (71.5 mg, 0.067 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 H2 분위기 하에 교반한 후에 클로로포름을 첨가하고, 금속을 여과에 의해 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수득된 생성물 (그의 유리 염기로서의 것)을 고진공 하에 건조시키고, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00051
8-플루오로-6,7-디메톡시-2-[2-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-퀴나졸린-4-일아민 (21k, R3=메틸, R5a = 메톡시에틸, R5b, R5c = H)의 합성
Figure pct00052
이 화합물 (그의 히드로클로라이드 염으로서의 것)을 2-아미노-3-플루오로-4,5-디메톡시-벤조니트릴 (11a) 및 4-시아노-3-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 (19)로부터 21a와 유사하게, 이어서 용매로서 메탄올 중 1.25 M HCl/메탄올의 4:1 혼합물을 사용하여 실시예 21j와 유사하게 수소화에 의해 Z-보호기를 절단함으로써 합성하였다.
Figure pct00053
반응식 5: 4-아미노-6,7-디메톡시-2-피페라진-1-일-퀴나졸린-8-카르보니트릴 (32)의 합성
Figure pct00054
단계 A 3-브로모-4,5-디메톡시-2-니트로-벤즈알데히드 (22)
5-브로모베라트르알데히드 (10 g, 40.8 mmol)를 질산 (77 ml, 1714 mmol) 중에 현탁시키고, 고체가 용해될 때까지 반응 혼합물을 60℃에서 교반한 다음, 실온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 물 (200ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 수집하고, AcOH로부터 결정화하였다.
Figure pct00055
단계 B 3-브로모-4,5-디메톡시-2-니트로-벤조산 (23)
과붕산나트륨 4수화물 (4.46 g, 29.0 mmol)을 AcOH (100 ml) 중 3-브로모-4,5-디메톡시-2-니트로-벤즈알데히드 (22) (5.6 g, 19.31 mmol)의 교반 용액에 10분 동안 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 및 물 중에 녹이고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00056
단계 C 3-브로모-4,5-디메톡시-2-니트로-벤즈아미드 (24)
THF (100 ml) 중 3-브로모-4,5-디메톡시-2-니트로-벤조산 (23) (6 g, 19.60 mmol) 및 CDI (3.81 g, 23.52 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 0℃로 냉각시키고, THF 중 암모니아 0.5M 용액 (78 ml, 39.2 mmol)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 교반을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중에 녹였다. 유기 상을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00057
단계 D 2-아미노-3-브로모-4,5-디메톡시-벤즈아미드 (25)
90℃에서 철 분말 (2.08 g, 37.2 mmol)을 AcOH (100 ml) 중 3-브로모-4,5-디메톡시-2-니트로-벤즈아미드 (24) (4.2 g, 13.77 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃까지 가열하고, 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 뜨거운 용액을 여과하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 이어서 용매를 증발시켜 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00058
단계 E 3-브로모-4,5-디메톡시-2-우레이도-벤즈아미드 (26)
물 (16 ml) 중 시안산나트륨 (1.42 g, 21.8 mmol)의 용액을 AcOH (50 ml) 중 2-아미노-3-브로모-4,5-디메톡시-벤즈아미드 (25) (3 g, 10.91 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 고진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00059
단계 F 8-브로모-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (27)
3-브로모-4,5-디메톡시-2-우레이도-벤즈아미드 (26) (3.0 g, 9.43 mmol)를 2N NaOH (100 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 진한 HCl을 사용하여 용액을 pH 1로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 동결시키고, 동결건조시켰다.
Figure pct00060
단계 G 8-브로모-2,4-디클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린 (28)
N-N-디메틸아닐린 (0.97 ml, 7.64 mmol)을 POCl3 (30 ml) 중 8-브로모-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (27) (2.3 g, 7.64 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00061
단계 H 8-브로모-2-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일아민 (29)
물 중 NH4OH의 25% 용액 (18.4 ml, 118 mmol)을 THF (20 ml) 중 8-브로모-2,4-디클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린 (28) (2 g, 5.92 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 동결시키고, 동결건조시켰다.
Figure pct00062
단계 I 4-(4-아미노-8-브로모-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (30)
8-브로모-2-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일아민 (29) (2 g, 6.28 mmol), 트리에틸아민 (1.313 ml, 9.42 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (2.339 g, 12.56 mmol)를 이소펜틸 알콜 (20 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 120℃에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 디에틸 에테르를 잔류물에 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00063
단계 J 4-(4-아미노-8-시아노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (31)
4-(4-아미노-8-브로모-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (30) (1 g, 2.135 mmol) 및 시안화구리 (0.210 g, 2.349 mmol)를 N.메틸-2-피롤리돈 (5 ml)에 첨가하고, 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00064
단계 K 4-아미노-6,7-디메톡시-2-피페라진-1-일-퀴나졸린-8-카르보니트릴 (32)
디옥산 (20 ml) 중 4N HCl 중 4-(4-아미노-8-시아노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (31) (5.3 g, 3.84 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 동결시키고, 동결건조시켰다. 고체 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 디에틸에테르를 첨가하여 목적 생성물을 침전시켰으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시키고, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00065
반응식 6: 8-브로모-6,7-디메톡시-2-(피페라진-1-일)퀴나졸린-4-아민 (33)의 합성
Figure pct00066
디옥산 (4 ml) 중 4N HCl 중 4-(4-아미노-8-브로모-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (30) (150 mg, 0.32 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 동결시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00067
2,8-디클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민 (34)의 합성
Figure pct00068
2,8-디클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민 (34)을 문헌 [Aust. J. Chem. 1981, 34, 1561]에 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00069
반응식 7: 8-클로로-6,7-디메톡시-2-(피페라진-1-일)퀴나졸린-4-아민 (39)의 합성
Figure pct00070
단계 A 3-클로로-4,5-디메톡시-2-니트로벤즈알데히드 (35)
실온에서 질산 (33.2 ml)을 3-클로로-4,5-디메톡시벤즈알데히드 (3.1 g, 15.45 mmol)에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃로 1시간 동안 가열하고, 이 온도에서 2.5시간 동안 교반을 유지하였다. 혼합물을 빙상에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, HV 하에 건조시켜 표제 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00071
단계 B 3-클로로-4,5-디메톡시-2-니트로벤조니트릴 (36)
3-클로로-4,5-디메톡시-2-니트로벤즈알데히드 (35) (3.99 g, 14.62 mmol)를 포름산 (35 ml) 중 NH2OH.HCl (1.32 g, 19.0 mmol) 및 소듐 포르미에이트 (1.58 g, 35.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열한 후에, 이를 빙상에 부었고, 이에 따라 고체가 침전되었다. 여과하고, HV 하에 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00072
단계 C 2-아미노-3-클로로-4,5-디메톡시벤조니트릴 (37)
3-클로로-4,5-디메톡시-2-니트로벤조니트릴 (36) (3.55 g, 14.63 mmol)을 아세트산 (64 ml) 중에 용해시키고, 90℃로 가열하였다. 이어서, 철 분말 (2.21 g, 39.5 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 105℃로 가열하였다. 50분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 여과하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카, 4분 동안 100% 시클로헥산, 30분 내에 0에서 50% 에틸 아세테이트/시클로헥산, 유량: 85 ml/분)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00073
단계 D tert-부틸 4-(4-아미노-8-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (38)
0℃에서 NaH (미네랄 오일 중 60%, 155 mg, 3.88 mmol)를 THF (5 ml) 중 2-아미노-3-클로로-4,5-디메톡시벤조니트릴 (37) (750 mg, 3.53 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 4-시아노-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (12a) (745 mg, 3.53 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 디에틸에테르로의 연화처리에 의해 정제하였다.
Figure pct00074
단계 E 8-클로로-6,7-디메톡시-2-(피페라진-1-일)퀴나졸린-4-아민 (39)
Boc-탈보호를 21a에 대해 기재된 바와 같이 수행하였다.
Figure pct00075
반응식 8: 2,5-디클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민 (46)의 합성
Figure pct00076
단계 A 2-클로로-3,4-디메톡시-6-니트로벤즈알데히드 (40)
0℃에서 질산 (4.5 ml)을 2-클로로-3,4-디메톡시벤즈알데히드 (500 mg, 2.49 mmol)에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하여 출발 물질을 가용화시킨 다음, 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 빙상에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, HV 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00077
단계 B 2-클로로-3,4-디메톡시-6-니트로벤조산 (41)
60℃에서 아세톤 (8.5 ml) 중 2-클로로-3,4-디메톡시-6-니트로벤즈알데히드 (40) (520 mg, 2.12 mmol)의 용액을 KMnO4 10% 수용액 (5.8 ml)에 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 뜨거운 물 및 아세톤으로 세척하였다. 아세톤을 증발시키고, 2N NaOH를 사용하여 나머지 여과물을 pH 11-12로 염기성화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 수성 상을 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켜 고체를 침전시켰으며, 이를 여과하고, 물로 헹구고, 고진공 하에 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00078
단계 C 2-클로로-3,4-디메톡시-6-니트로벤즈아미드 (42)
2-클로로-3,4-디메톡시-6-니트로벤조산 (41) (293 mg, 1.12 mmol)을 티오닐 클로라이드 (3 ml)로 90℃에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF 중에 용해시키고, 용매를 다시 1회 증발시켰다. 생성된 산 클로라이드를 THF (12 ml) 중에 용해시키고, 0℃에서 THF 중 NH3 0.5M 용액 (11.2 ml, 5.6 mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 용매를 증발시켰다. 생성된 고체를 물 중에 용해시키고, 침전물을 여과하고, 물로 헹구고, HV 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00079
단계 D 6-아미노-2-클로로-3,4-디메톡시벤즈아미드 (43)
철 분말 (137 mg, 2.45 mmol)을 아세트산 (7 ml) 중 2-클로로-3,4-디메톡시-6-니트로벤즈아미드 (42) (236 mmol, 0.91 mmol)의 용액에 90℃에서 조금씩 첨가하였다. 온도를 105℃로 상승시키고, 반응 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 뜨거운 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체 잔류물을 뜨거운 아세트산으로 헹구었다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00080
단계 E 5-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (44)
실온에서 물 (2 ml) 중 시안산나트륨 (338 mg, 5.2 mmol)의 용액을 아세트산 (6 ml) 중 6-아미노-2-클로로-3,4-디메톡시벤즈아미드 (43) (600 mg, 2.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 물로 헹구고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 2N NaOH (7 ml)로 100℃에서 1시간 동안 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 진한 HCl을 사용하여 반응 용액을 pH 1로 산성화시키고, 침전물을 여과하고, 물로 헹구고, HV 하에 건조시켰다.
Figure pct00081
단계 F 2,4,5-트리클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (45)
N,N-디메틸아닐린 (0.064 ml, 0.50 mmol)을 POCl3 (1.8 ml) 중 5-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (44) (129 mg, 0.50 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 처리하였다. 생성된 침전물을 물로 헹구고, HV 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00082
단계 G 2,5-디클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민 (46)
NH4OH 25% 수용액 (1.05 ml, 6.75 mmol)을 THF (2.5 ml) 중 2,4,5-트리클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (45) (99 mg, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 물 중에 현탁시키고, 여과하고, HV 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00083
반응식 9: 2-클로로-5-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일아민 (55)의 합성
Figure pct00084
단계 A 2-플루오로-3,4-디메톡시-벤즈알데히드 (47)
0℃에서 무수 CH2Cl2 (15 ml) 중 사염화티타늄 (5.83 ml, 52.8 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 30분에 걸쳐 무수 CH2Cl2 (45 ml) 중 1-플루오로-2,3-디메톡시벤젠 (5 g, 32.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액에 무수 CH2Cl2 (10ml) 중 디클로로메틸 메틸 에테르 (3.19 ml, 35.2 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였고, 이에 따라 반응 혼합물은 적색으로 변하였다. 0℃에서 교반을 30분 동안 계속한 후에, 반응 용액을 실온으로 가온되도록 하였다. 추가 5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 200 g 상에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 P1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00085
단계 B 2-플루오로-3,4-디메톡시-6-니트로-벤즈알데히드 (48)
2-플루오로-3,4-디메톡시-벤즈알데히드 (47) (4.85 g, 26.3 mmol)를 질산 (49.4 ml, 1106 mmol) 중에 용해시키고, 고체가 용해될 때까지 혼합물을 60℃에서 교반한 다음, 실온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 물 (200ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, AcOH로부터 결정화하였다.
Figure pct00086
단계 C 2-플루오로-3,4-디메톡시-6-니트로-벤조산 (49)
과붕산나트륨 4수화물 (5.04 g, 32.7 mmol)을 AcOH (75 ml) 중 2-플루오로-3,4-디메톡시-6-니트로-벤즈알데히드 (48) (5 g, 21.82 mmol)의 교반 용액에 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 및 물 중에 녹였다. 수성 상을 분리하고, 동결시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00087
단계 D 2-플루오로-3,4-디메톡시-6-니트로-벤즈아미드 (50)
티오닐 클로라이드 (60 ml) 중 2-플루오로-3,4-디메톡시-6-니트로-벤조산 (49) (4.81 g, 19.62 mmol)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 THF 중에 녹였다. 용매를 증발시킨 후에, THF (30 ml)를 다시 첨가하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, THF 중 암모니아 0.5M 용액 (78 ml, 39.2 mmol)을 천천히 첨가하였다. 실온에서 교반을 2시간 동안 계속한 후에, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 녹이고, 유기 상을 NaHCO3 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00088
단계 E 6-아미노-2-플루오로-3,4-디메톡시-벤즈아미드 (51)
90℃에서 철 분말 (1.30 g, 23.2 mmol)을 AcOH 중 2-플루오로-3,4-디메톡시-6-니트로-벤즈아미드 (50) (2.1 g, 8.60 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 15분 동안 교반한 후에, 뜨거운 용액을 여과하였다. 여과물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00089
단계 F 2-플루오로-3,4-디메톡시-6-우레이도-벤즈아미드 (52)
물 (10 ml) 중 시안산나트륨 (0.850 g, 13.07 mmol)의 용액을 AcOH (25 ml) 중 6-아미노-2-플루오로-3,4-디메톡시-벤즈아미드 (51) (1.4 g, 6.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 상을 NaHCO3 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00090
단계 G 5-플루오로-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (53)
2N 수성 NaOH (50 ml) 중 2-플루오로-3,4-디메톡시-6-우레이도-벤즈아미드 (52) (0.5 g, 1.944 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켜 침전물을 형성하였으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 고진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00091
단계 H 2,4-디클로로-5-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린 (54)
N-N-디메틸아닐린 (0.158 ml, 1.249 mmol)을 POCl3 (10 ml) 중 5-플루오로-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (53) (300 mg, 1.249 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하여 고체를 침전시켰으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00092
단계 I 2-클로로-5-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일아민 (55)
물 중 25% NH4OH 용액 (2.474 ml, 15.88 mmol)을 THF (10 ml) 중 2,4-디클로로-5-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린 (54) (220 mg, 0.794 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 동결시키고, 동결건조시켰다.
Figure pct00093
반응식 10: 피페라지닐 빌딩 블록의 합성
Figure pct00094
(E)-3-시클로프로필-1-피페라진-1-일-프로페논 (57a, R6 = -CH=CH-시클로프로필)의 합성
Figure pct00095
단계 A 4-((E)-3-시클로프로필-아크릴로일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (56a)
0℃에서 트리에틸아민 (5.95 ml, 43.0 mmol) 및 HBTU (6.11 g, 16.1 mmol)를 CH3CN (100 ml) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (2.0 g, 10.7 mmol) 및 (E)-3-시클로프로필아크릴산 (1.44 g, 12.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 / 1N HCl 중에 녹였다. 유기 상을 분리하고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산 / EtOAc: 4/1에서 1/2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00096
단계 B (E)-3-시클로프로필-1-피페라진-1-일-프로페논 (57a)
디옥산 (10 ml) 중 4N HCl 중 4-((E)-3-시클로프로필-아크릴로일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (56a) (550 mg, 1.96 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 동결시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (그의 모노-히드로클로라이드 염으로서의 것)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00097
[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-3-피페라진-1-일-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (57b, R6 = (R)-CH2-CHNHBoc-4-F-Ph)의 합성
Figure pct00098
단계 A 4-[(R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 (56b)
벤질 피페라진-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.454 mmol), (R)-3-(tert-부톡시카르보닐 아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판산 (154 mg, 0.545 mmol) 및 DIPEA (0.16 ml, 0.91 mmol)를 CH2Cl2 (10 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, T3P (0.270 ml, 0.454 mmol, EtOAc 중 50 중량%)를 혼합물에 첨가하고, 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 후처리를 위해 NaHCO3의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00099
단계 B [(R)-1-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-3-피페라진-1-일-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (57b)
4-[(R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 (56b) (245 mg, 0.505 mmol)를 에탄올 (10 ml) 중에 현탁시키고, Pd/C (53.7 mg, 0.050 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 H2 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 클로로포름을 첨가하고, 여과물을 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 목적 생성물 (그의 유리 염기로서의 것)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00100
반응식 11: 베타 아미노산 유도체의 합성
Figure pct00101
(R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-시클로펜틸-프로피온산 (59a)의 합성
Figure pct00102
단계 A ((S)-1-시클로펜틸-3-디아조-2-옥소-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (58a)
THF (1 ml) 중 에틸클로로포르메이트 (128 μL, 1.336 mmol)의 용액을 0℃에서 THF (8 ml) 중 Boc-시클로펜틸-Gly-OH (250 mg, 1.028 mmol) 및 트리에틸아민 (186 μL, 1.336 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하여 상응하는 혼합 무수물 (m/z = 338.0)이 형성되도록 한 후에, 디에틸에테르 중 디아조메탄의 새로 제조한 용액을 첨가하였다 (디에틸에테르 중 디아조메탄의 용액은 N-메틸-N-니트로소우레아 (371 mg, 3.60 mmol)를 40% KOH/디에틸에테르 1/1 (10 ml)에 첨가하고, 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 유기 상을 분리함으로써 수득함). 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 10% 시트르산 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, NaHCO3의 포화 용액 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00103
단계 B (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-시클로펜틸-프로피온산 (59a)
은 벤조에이트 (40.3 mg, 0.176 mmol)를 디옥산 및 물 중 ((S)-1-시클로펜틸-3-디아조-2-옥소-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 58a (235 mg, 0.879 mmol)의 용액에 첨가하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 생성된 용액을 1N HCl로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00104
(2S,5R)-2-카르복시메틸-5-페닐-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (59b)의 합성
Figure pct00105
옥살릴 클로라이드 (0.05 ml, 0.57 mmol)를 15℃에서 THF (5 ml) 중 (2S,5R)-Boc-5-페닐-피롤리딘-2-카르복실산 (160 mg, 0.55 mmol) 및 트리에틸아민 (0.08 ml, 0,57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 30분 동안 교반한 후에, 침전된 트리에틸암모늄 클로라이드 염을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. -5℃에서 TMS-디아조메탄 (0.55 ml, 1.1 mmol, 헥산 중 2M)을 혼합 무수물의 용액에 첨가하고, 교반을 3시간 동안 계속하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 10% 시트르산 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, NaHCO3의 포화 용액 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g 실리카, 20분 내에 100% 시클로헥산에서 에틸 아세테이트/시클로헥산 1:1, 유량: 30 ml/분)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00106
디아조케톤의 상응하는 카르복실산 59b로의 재배열을 59a에 대해 기재된 바와 같이 수행하였다.
Figure pct00107
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다 (1H NMR 데이터는 보충 표 3에 있음):
Figure pct00108
반응식 12:
Figure pct00109
(R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-푸란-3-일-프로피온산 (61a, R8 = 3-푸릴, R11 = H)의 합성
Figure pct00110
단계 A (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-푸란-3-일-프로피온산 메틸 에스테르 (60a)
Et3N (0.136 ml, 0.973 mmol) 및 Boc2O (0.135 ml, 0.584 mmol)를 0℃에서 CH2Cl2 (5 ml) 중 메틸-(3R)-3-아미노-(3-푸릴)프로파노에이트 HCl (100 mg, 0.486 mmol)의 용액에 첨가하였다. 교반을 0℃에서 2시간 동안 계속한 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하였다. 유기 상을 1N HCl 및 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시켜 무색 오일을 수득하였다.
Figure pct00111
단계 B (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-푸란-3-일-프로피온산 (61a)
LiOH.H2O (37.4 mg, 0.891 mmol)를 DME (3 ml) 및 물 (1.5 ml) 중 (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-푸란-3-일-프로피온산 메틸 에스테르 (60a) (120 mg, 0.446 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 1N HCl을 사용하여 수성 층을 pH 1로 산성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다.
Figure pct00112
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다 (1H NMR 데이터는 보충 표 4에 있음):
Figure pct00113
(R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2,4-디플루오로-페닐)-프로피온산 (61g, R8 = 3,4-디플루오로페닐, R8 = H)의 합성
Figure pct00114
tert-부탄올 (1 ml) 중 (R)-3-아미노-3-(2,4-디플루오로페닐)프로판산 (100 mg, 0.497 mmol)의 교반 용액에 Boc2O (0.138 ml, 0.597 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 일어나지 않았기 때문에, H2O 중 2M NaOH (0.249 ml, 0.497 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 3시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 1M HCl을 사용하여 반응 혼합물을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00115
(1R,2R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 (61h)의 합성
Figure pct00116
이 화합물을 (1R,2R)-1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실산으로부터 60a와 유사하게 합성하였다.
Figure pct00117
(R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 (61i)의 합성
Figure pct00118
(R)-4-아미노-3-페닐부탄산 (100 mg, 0.56 mmol)을 DMF (3 ml) 중에 용해시켰다. K2CO3 (231 mg, 1.674 mmol) 및 Boc2O (0.143 ml, 0.614 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 용매를 증발시키고, 잔류물을 H2O 중에 녹이고, 디에틸에테르로 세척하였다. 1N HCl을 사용하여 수성 상을 pH 2로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00119
(R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-에티닐-페닐)-프로피온산 (64)의 합성
Figure pct00120
단계 A (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-아이오도-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (62)
Boc2O (0.274 ml, 1.180 mmol)를 tert-부탄올 3 ml 중 (R)-메틸 3-아미노-3-(4-아이오도페닐)프로파노에이트 (300 mg, 0.98 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, H2O 중 2M NaOH (0.492 ml, 0.983 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 3시간 동안 교반하였다. 1M HCl을 사용하여 반응 혼합물을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00121
단계 B (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (63)
아르곤 하에 PdCl2(PPh3)2 (35.6 mg, 0.051 mmol), 아이오딘화구리(I) (9.66 mg, 0.051 mmol), Et3N (0.562 ml, 4.05 mmol) 및 에티닐트리메틸실란 (0.287 ml, 2.028 mmol)을 메탄올 (8.25 ml) 중 (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-아이오도-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (62) (411 mg, 1.014 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, K2CO3 (14.02 mg, 0.101 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 하이플로(hyflo) 상에서 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00122
단계 C (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-에티닐-페닐)-프로피온산 (64)
(R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (63) (380 mg, 1.012 mmol)를 메탄올 (4.64 ml) 중에 용해시키고, 이어서 H2O (4.64 ml) 중 LiOH.H2O (48.5 mg, 2.024 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 제거한 후에, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00123
반응식 13:
Figure pct00124
(R)-3-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-3-페닐-프로피온산 (65a, R8 = 페닐)의 합성
Figure pct00125
0℃에서 수소화나트륨 (90 mg, 3.77 mmol)을 THF (3 ml) 중 Boc-베타-Phe-OH (100 mg, 0.377 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 30분 후에, 메틸 아이오다이드 (0.141 ml, 2.262 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 20시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 1N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하였다.
Figure pct00126
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다 (1H NMR 데이터는 보충 표 5에 있음):
Figure pct00127
반응식 14:
Figure pct00128
방법 A에 대한 실시예
(R)-3-(4-플루오로-페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-프로피온산 (69a, R8 = 4-플루오로페닐, R10 = H, R11 = 트리플루오로-에틸)의 합성
Figure pct00129
단계 A (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (66a)
0℃에서 TMS-디아조메탄 (2.65 ml, 5.29 mmol)을 THF/메탄올 (2:1, 10.5 ml) 중 (R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판산 (1.0 g, 3.53 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물의 교반을 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산 / EtOAc: 9/1에서 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00130
단계 B (R)-메틸 3-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트 (67a)
디옥산 (5ml) 중 (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (66a) (896 mg, 3.01 mmol)의 용액에 디옥산 (15 ml) 중 4N HCl 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 동결시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00131
단계 C (R)-3-(4-플루오로-페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (68a)
Na2CO3 (2.25 g, 21.2 mmol)을 CH2Cl2 (20 ml) 및 물 (20 ml) 중 (R)-3-아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (67a) (709 mg, 3.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DMF (40 ml) 중에 녹이고, DIPEA (1.59 ml, 9.10 mmol) 뿐만 아니라 2,2,2-트리플루오로에틸트리플루오로메탄 술포네이트 (0.48 ml, 3.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 디에틸 에테르로 희석하고, 물로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산 / EtOAc: 9/1에서 4/1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00132
단계 D (R)-3-(4-플루오로-페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-프로피온산 (69a)
물 (2 ml) 중 LiOH.H2O (147 mg, 3.51 mmol)의 용액을 THF (4 ml) 중 (R)-3-(4-플루오로-페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (68a) (490 mg, 1.75 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00133
(R)-3-에틸아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산 (69b, R8 = 4-플루오로페닐, R10 = H, R11 = 에틸)의 합성
Figure pct00134
단계 A (R)-메틸 3-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트 (67a)
메탄올 (18 ml) 중 (R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판산 (1 g, 3.53 mmol)에 클로로트리메틸실란 (2.26 ml, 17.7 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00135
단계 B (R)-메틸 3-(4-플루오로페닐)-3-(에틸아미노)프로파노에이트 (68b)
EtOAc (1.1 ml) 중 (R)-메틸 3-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트 (67a) (100 mg, 0.51 mmol)의 용액을 물 (3 ml) 및 EtOAc (1.1 ml) 중 에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.079 ml, 0.609 mmol) 및 NaHCO3의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 후처리를 위해 NaHCO3의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 20분 내에 CH2Cl2 100%에서 CH2Cl2/메탄올 94/6, 유량=30mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00136
단계 C (R)-3-에틸아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산 (69b)
이 화합물을 (R)-메틸 3-(4-플루오로페닐)-3-(에틸아미노)프로파노에이트 (68b)로부터 69a, 단계 D와 유사하게 합성하였다.
Figure pct00137
(R)-3-(4-시아노페닐)-3-(에틸아미노)프로판산 (69c, R8 = 4-시아노페닐, R10 = H, R11 = 에틸)의 합성
Figure pct00138
단계 A (R)-메틸 3-아미노-3-(4-시아노페닐)프로파노에이트 (67c)
메탄올 (20 ml) 중 (R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-시아노페닐)프로판산 (2 g, 6.89 mmol)에 클로로트리메틸실란 (4.40 ml, 34.4 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 검을 에테르로 처리하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00139
단계 B (R)-메틸 3-(4-시아노페닐)-3-(에틸아미노)프로파노에이트 (68c)
Na2CO3 (308 mg, 2.91 mmol)을 CH2Cl2 (3 ml) 및 물 (3 ml) 중 (R)-메틸 3-아미노-3-(4-시아노페닐)프로파노에이트 (67c) (100 mg, 0.415 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 실온에서 물 (800 uL) 중 NaHCO3 (175 mg, 2.077 mmol)의 용액을 EtOAc (800 uL) 중 생성된 잔류물의 혼합물에 첨가하고, 이어서 EtOAc (600 uL) 중 에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.065 ml, 0.499 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및NaHCO3의 포화 용액으로 추출하고, 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 P1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 NaHCO3의 포화 용액에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시켰다.
Figure pct00140
단계 C (R)-3-(4-시아노페닐)-3-(에틸아미노)프로판산 (69c)
이 화합물을 (R)-메틸 3-(4-시아노페닐)-3-(에틸아미노)프로파노에이트 (68c)로부터 69a, 단계 D와 유사하게 합성하였다.
Figure pct00141
하기 화합물 (R8 = 4-플루오로페닐, R10 = H)을 69c와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00142
2-플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트를 하기의 방식으로 제조하였다:
-78℃에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.22 ml, 1.3 mmol)을 CH2Cl2 (1.4 ml) 중 2-플루오로에탄올 (75 mg, 1.17 mmol) 및 트리에틸아민 (0.18 ml, 1.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 유기 상을 분리하고, NaHCO3의 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00143
2-메톡시에틸 트리플루오로메탄술포네이트를 2-메톡시에탄올 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물로부터 2-플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00144
(R)-3-(아제티딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)프로판산 (69f, R8 = 4-플루오로페닐, R10 - R11 = (CH2)3)의 합성
Figure pct00145
단계 A (R)-메틸 3-(아제티딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트 (68f)
트리에틸아민 (1.4 ml, 10.1 mmol) 및 1,3-디브로모프로판 (362 μL, 3.55 mmol)을 DMF (5 ml) 중 (R)-메틸 3-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트 (67a) (200 mg, 1.014 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭한 후에, 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 P3)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 NaHCO3의 포화 용액에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00146
단계 B (R)-3-(아제티딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)프로판산 (69f)
표제 화합물을 69a, 단계 D에 대해 기재된 바와 같이 (R)-메틸 3-(아제티딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트 (68f)의 비누화에 의해 수득하였고, 이를 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00147
하기 화합물 (R8 = 4-플루오로페닐)을 69f와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00148
방법 B에 대한 실시예
(R)-3-(4-플루오로-페닐)-3-이소프로필아미노-프로피온산 (69i, R8 = 4-플루오로페닐, R10 = H, R11 = 이소프로필)의 합성
Figure pct00149
단계 A (R)-3-(4-플루오로-페닐)-3-이소프로필아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (68i)
DCE (3 ml) 중 (R)-3-아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (67a) 히드로클로라이드 (100 mg, 0.428 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.06 ml, 0.128 mmol), 아세톤 (0.035 ml, 0.471 mmol), AcOH (0.024 ml, 0.428 mmol) 및 분자체 (100 mg)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 소듐 시아노보로히드라이드 (47 mg, 0.749 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 여과하였다. 여과된 고체를 CH2Cl2로 세척하고, 합한 여과물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 먼저 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산 / EtOAc: 2/1에서 1/2), 이어서 정제용 HPLC (방법 P2)에 의해 정제하였다.
Figure pct00150
단계 B (R)-3-(4-플루오로-페닐)-3-이소프로필아미노-프로피온산 (69i)
표제 화합물을 69a, 단계 D에 대해 기재된 바와 같이 (R)-3-(4-플루오로-페닐)-3-이소프로필아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (68i) (118 mg, 0.493 mmol)의 비누화에 의해 수득하고, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00151
(R)-3-디메틸아미노-3-페닐-프로피온산 (69j, R8 = 페닐, R10 = R11 = 메틸)의 합성
Figure pct00152
단계 A (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (66j)
이 화합물을 (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산으로부터 66a와 유사하게 합성하였다.
Figure pct00153
단계 B (R)-3-아미노-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (67j)
이 화합물을 (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (66j)로부터 67a와 유사하게 합성하였다.
Figure pct00154
단계 C (R)-3-디메틸아미노-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (68j)
포름알데히드 (101 mg, 3.35 mmol)를 CH3CN (2 ml) 중 (R)-3-아미노-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (67j) (300 mg, 1.674 mmol) 및 트리에틸아민 (0.233 ml, 1.674 mmol)의 용액에 적가하였다. AcOH (0.01 ml, 0.167 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (184 mg, 2.93 mmol)를 반응 혼합물에 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 이를 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00155
단계 D (R)-3-디메틸아미노-3-페닐-프로피온산 (69j)
표제 화합물을 69a, 단계 D에 기재된 바와 같이 (R)-3-디메틸아미노-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (68j) (118 mg, 0.493 mmol)의 비누화에 의해 수득하였다.
Figure pct00156
하기 화합물을 69i 및 69j와 유사하게 제조하였다 (일부 화합물에 대한 1H NMR 데이터는 보충 표 6에 있음):
Figure pct00157
(R)-3-(4-시아노-페닐)-3-[(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-아미노]-프로피온산 (69s, R8 = 4-시아노페닐, R10 = H, R11 = 3-메틸-옥세탄-3-일메틸)의 합성
Figure pct00158
단계 A: (R)-3-(4-시아노-페닐)-3-[(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르 (68s)
실온에서 AcOH (4.71 μL, 0.082 mmol) 및 3-메틸옥세탄-3-카르브알데히드 (82 mg, 0.823 mmol)를 CH3CN (8.3 ml) 중 67c (168 mg, 0.823 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후에, 소듐 시아노보로히드라이드 (103 mg, 1.645 mmol)를 첨가하고, 실온에서 교반을 3시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2와 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (상 분리기), 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 P3)에 의해 정제하여 (R)-3-(4-시아노-페닐)-3-[(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00159
단계 B: (R)-3-(4-시아노-페닐)-3-[(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-아미노]-프로피온산 (69s)
표제 화합물을 69a, 단계 D에 대해 기재된 바와 같이 메틸 에스테르의 비누화에 의해 (R)-3-(4-시아노-페닐)-3-[(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르 (68s)로부터 수득하였다.
Figure pct00160
(S)-2-(1-이소부틸피롤리딘-2-일)아세트산 (72)의 합성
Figure pct00161
단계 A: (S)-메틸 2-(피롤리딘-2-일)아세테이트 (70)
TMS-Cl (630 μL, 4.93 mmol)을 메탄올 (9857 μL) 중 Boc-L-베타-호모프롤린 (226 mg, 0.986 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 교반을 15시간 동안 계속하였다. 후처리를 위해 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 유기 상을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 그의 유리 염기로서 수득하였다.
Figure pct00162
단계 B: (S)-메틸 2-(1-이소부틸피롤리딘-2-일)아세테이트 (71)
실온에서 트리에틸아민 (0.068 ml, 0.490 mmol)에 이어서 AcOH (2.80 μl, 0.049 mmol), 이소부티르알데히드 (0.064 ml, 0.588 mmol) 및 분자체를 DCE (3 ml) 중 (S)-메틸 2-(피롤리딘-2-일)아세테이트 (70) (88 mg, 0.490 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 소듐 시아노보로히드라이드 (61.6 mg, 0.980 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 교반을 2시간 동안 계속하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2와 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00163
단계 C: (S)-메틸 2-(1-이소부틸피롤리딘-2-일)아세테이트 (72)
LiOH.H2O (16.4 mg, 0.391 mmol)를 THF (2 ml) 및 물 (1 ml) 중 (S)-메틸 2-(1-이소부틸피롤리딘-2-일)아세테이트 (71, 78 mg, 0.391 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00164
반응식 15:
Figure pct00165
1-카르복시메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (75a, R=H)의 합성
Figure pct00166
이 화합물을 (1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-아세트산으로부터 60a와 유사하게 합성하였다.
Figure pct00167
1-카르복시메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (75b, R=F)의 합성
Figure pct00168
단계 A 6-플루오로-3,4-디히드로-이소퀴놀린 (73b)
N-브로모숙신이미드 (300 mg, 1.688 mmol)를 CH2Cl2 (4 ml) 중 6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.202 ml, 1.535 mmol)의 용액에 20분에 걸쳐 빙조-냉각 하에 첨가하였다. 40분 동안 교반한 후에, 30% 수성 NaOH 용액 (2 ml)을 반응 용액에 첨가하고, 유기 층을 물로 세척한 다음, 2N 수성 HCl (10 ml)로 추출하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 세척하고, 수성 암모니아를 사용하여 염기성화시킨 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00169
단계 B (6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-아세트산 (74b)
6-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린 (220 mg, 1.475 mmol) (73b) 및 말론산 (153 mg, 1.475 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 120℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 고체 잔류물을 소량의 2-프로판올로 세척하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00170
단계 C 1-카르복시메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (75b)
이 화합물을 6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-아세트산 (74b)으로부터 60a와 유사하게 합성하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00171
(R)-4-((R)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-3-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-부티르산 (78)의 합성
Figure pct00172
단계 A (R)-4-벤질-3-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-옥사졸리딘-2-온 (76)
-78℃에서 n-BuLi (헥산 중 2.5 M) (2.92 ml, 7.29 mmol)를 THF (10 ml) 중 (R)-(-)-4-벤질-1,3-옥사졸리딘-2-온 (1.293 g, 7.29 mmol)의 용액에 천천히 첨가하고, -78℃에서 교반을 30분 동안 계속하였다. 이어서, THF (2 ml) 중 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드 (1 ml, 7.29 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 추가 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl의 진한 수용액으로 처리하고, 실온으로 가온되도록 한 후에, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 크로마토그래피 (실리카, 유량=30ml/분, 시클로헥산 100%에서 시클로헥산/EtOAc: 7/3)에 의해 정제하였다.
Figure pct00173
단계 B (R)-4-((R)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-3-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-부티르산 tert-부틸 에스테르 (77)
-78℃에서 NaHMDS (THF 중 2M) (2.394 ml, 4.79 mmol)를 THF (10 ml) 중 (R)-4-벤질-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)옥사졸리딘-2-온 (76) (1.5 g, 4.79 mmol)의 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2-브로모아세테이트 (0.707 ml, 4.79 mmol)를 적가하고, -78℃에서 교반을 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl의 진한 수용액으로 처리하고, 실온으로 가온되도록 하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc/ 1/0에서 7/3)에 의해 정제하였다.
Figure pct00174
단계 C: (R)-4-((R)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-3-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-부티르산 (78)
TFA/CH2Cl2 1/1 (10 ml) 중 (R)-4-((R)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-3-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-부티르산 tert-부틸 에스테르 (77) (744 mg, 1.740 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00175
실시예의 합성
반응식 16:
Figure pct00176
실시예 1 (방법 A)
(E)-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-시클로프로필-프로페논 히드로클로라이드 (R1 = H, R3 = 메틸, R4 = F, R5a = H, R9 = 시클로프로필)의 합성
Figure pct00177
(E)-3-시클로프로필-1-피페라진-1-일-프로페논 히드로클로라이드 (57a) (46 mg, 0.213 mmol) 및 트리에틸아민 (0.03 ml, 0.213 mmol)을 이소펜틸 알콜 (0.5 ml) 중 2-클로로-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일아민 (9) (50 mg, 0.194 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 135℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 P4)에 의해 정제하였다. 정제된 고체를 메탄올 중 HCl 1.25 N 용액 중에 용해시켰다. 15분 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 동결시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 모노-히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00178
실시예 2 (방법 B)
4-{(E)-3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로페닐}-벤조니트릴 (R1 = H, R3 = 메틸, R4 = F, R5a = H, R9 = 4-시아노페닐)의 합성
Figure pct00179
8-플루오로-6,7-디메톡시-2-피페라진-1-일-퀴나졸린-4-일아민 (21a) (80 mg, 0.260 mmol), (E)-3-(4-시아노페닐)아크릴산 (45.1 mg, 0.260 mmol), HOBT (51.8 mg, 0.338 mmol), EDC (74.9 mg, 0.390 mmol) 및 NEt3 (0.090 ml, 0.649 mmol)을 CH2Cl2 (5 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, NaHCO3의 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 50-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00180
실시예 3 (방법 B)
(E)-1-[(R)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메톡시메틸-피페라진-1-일]-3-시클로프로필-프로페논 (R1 = H, R3 = 메틸, R4 = F, R5a = 메톡시메틸, R9 = 시클로프로필)의 합성
Figure pct00181
CH3CN (2 ml) 중 (E)-3-시클로프로필아크릴산 (19.15 mg, 0.171 mmol) 및 HATU (81 mg, 0.213 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 후에, 8-플루오로-6,7-디메톡시-2-((R)-2-메톡시메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일아민 (21j) (50 mg, 0.142 mmol) 및 DIPEA (0.050 ml, 0.285 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 교반을 12시간 동안 계속하였다. 후처리를 위해 NaHCO3의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 P8)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 CH2Cl2로 희석하고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 그의 유리 염기로서 수득하였다.
Figure pct00182
실시예 4 (방법 B)
(E)-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-3-시클로프로필-프로페논 (R1 = H, R3 = 메틸, R4 = F, R5a = 2-메톡시에틸, R9 = 시클로프로필)의 합성
Figure pct00183
CH3CN 중 (E)-3-시클로프로필아크릴산 및 HBTU의 용액에 8-플루오로-6,7-디메톡시-2-[2-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-퀴나졸린-4-일아민 (21k) 및 Et3N을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 NaHCO3의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 P2)에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 메탄올 중 1.25M HCl로 처리하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 동결시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 그의 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00184
실시예 5 (방법 B)
4-아미노-2-[4-((E)-3-시클로프로필-아크릴로일)-피페라진-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린-8-카르보니트릴 (R1 = H, R3 = 메틸, R4 = CN, R5a = H, R9 = 시클로프로필)의 합성
Figure pct00185
T3P (EtOAc 중 50 중량%) (0.075 ml, 0.127 mmol)를 CH2Cl2 (5 ml) 중 4-아미노-6,7-디메톡시-2-피페라진-1-일-퀴나졸린-8-카르보니트릴 (32) (200 mg, 0.127 mmol), (E)-3-시클로프로필아크릴산 (17.12 mg, 0.153 mmol) 및 DIPEA (0.067 ml, 0.382 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 P10)에 의한 정제에 적용하여 표제 화합물을 그의 유리 염기로서 수득하였다.
Figure pct00186
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
반응식 17:
Figure pct00191
실시예 17
[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논 (R3 = 메틸, R5a = 2-메톡시에틸, R14 = H)의 합성
Figure pct00192
이 화합물 (그의 유리 염기로서의 것)을 8-플루오로-6,7-디메톡시-2-피페라진-1-일-퀴나졸린-4-일아민 (21a) 및 (1H-인돌-2-카르복실산 (42.0 mg, 0.260 mmol)으로부터 실시예 2 (방법 B)와 유사하게 합성하였다.
Figure pct00193
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
반응식 18:
Figure pct00199
실시예 31
(S)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-헥스-5-인-1-온 (R5a = H, R8 = 프로파르길)의 합성
Figure pct00200
단계 A ((S)-1-{2-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-부트-3-이닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
8-플루오로-6,7-디메톡시-2-피페라진-1-일-퀴나졸린-4-일아민 (21a) (80 mg, 0.260 mmol), (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)헥스-5-인산 (59.2 mg, 0.260 mmol), HOBT (51.8 mg, 0.338 mmol), Et3N (0.090 ml, 0.651 mmol) 및 EDC (74.9 mg, 0.390 mmol)를 CH2Cl2 (2 ml) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산 중 50-100% EtOAc)에 의해 정제하였다.
Figure pct00201
단계 B: (S)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-헥스-5-인-1-온
디옥산 중 4N HCl (0.823 ml, 3.29 mmol)을 디옥산 (0.3 ml) 중 ((S)-1-{2-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-부트-3-이닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (85 mg, 0.165 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 SFC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 그의 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00202
실시예 32
(R)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-시클로펜틸-프로판-1-온 (R1 = H, R2 = 시클로펜틸)의 합성
Figure pct00203
8-플루오로-6,7-디메톡시-2-피페라진-1-일-퀴나졸린-4-일아민 (21a) (100 mg, 0.291 mmol) 및 트리에틸아민 (0.162 ml, 1.164 mmol)을 CH3CN (6 ml) 중 (R)-3-tert-부톡시카르보닐-아미노-3-시클로펜틸-프로피온산 (59a) (74.9 mg, 0.291 mmol), HOBT (49.0 mg, 0.320 mmol) 및 HBTU (121 mg, 0.320 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 교반을 12시간 동안 계속하였다. 후처리를 위해 EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 상 분리기 상에서 건조시키고, 농축시켰다. Boc-탈보호를 실시예 31, 단계 B에 기재된 바와 같이 수행하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 P5)에 의해 정제하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 CH3CN/물 중에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl을 첨가하고, 혼합물을 동결시키고, 이어서 동결건조시켜 표제 화합물을 그의 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00204
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
반응식 19:
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
실시예 83
(R)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-5-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온 (R1 = F, R3 = 메틸, R4 = H, R5a = R5c = H, R8 = 4-플루오로페닐, R11 = H)의 합성
Figure pct00225
단계 A: [(R)-3-[4-(4-아미노-5-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-1-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
이소펜틸 알콜 (2 ml) 중 2-클로로-5-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일아민 (55) (70 mg, 0.272 mmol), [(R)-1-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-3-피페라진-1-일-프로필]-카르밤산 (57b) (143 mg, 0.41 mmol) 및 트리에틸아민 (0.057 ml, 0.41 mmol)의 용액을 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 P9)에 의해 정제하였다.
Figure pct00226
단계 B: (R)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-5-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온
표제 화합물 (그의 히드로클로라이드 염으로서의 것)을 실시예 31, 단계 B에 기재된 바와 같이 [(R)-3-[4-(4-아미노-5-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-1-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터 수득하였다.
Figure pct00227
반응식 20:
Figure pct00228
실시예 84
(R)-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-에틸아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온 (R3 = 메틸, R5a = R5b = H, R8 = 4-플루오로페닐, R10 = H, R11 = 에틸)의 합성
Figure pct00229
8-플루오로-6,7-디메톡시-2-피페라진-1-일-퀴나졸린-4-일아민 (21a) (91 mg, 0.238 mmol) 및 트리에틸아민 (0.10 ml, 0.715 mmol)을 DMF (2 ml) 중 (R)-3-에틸아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산 (69b) (52 mg, 0.238 mmol) 및 HBTU (108 mg, 0.286 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 교반을 1시간 동안 계속하였다. 반응 용액을 여과하고, 2개의 연속적 정제용 HPLC (방법 P6에 이어서 P7)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, NaHCO3의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 이어서 용매를 증발시켜 표제 화합물을 그의 유리 염기로서 수득하였다.
Figure pct00230
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
반응식 21:
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
반응식 22:
Figure pct00242
실시예 108
(S)-1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-2-(1-이소부틸피롤리딘-2-일)에타논 (R3 = 메틸, R4 = F, R5a = H, R17 = 이소부틸, n=0, m=2)의 합성
Figure pct00243
8-플루오로-6,7-디메톡시-2-피페라진-1-일-퀴나졸린-4-일아민 (21a) (142 mg, 0.375 mmol) 및 트리에틸아민 (0.157 ml, 1.124 mmol)을 DMF (4 ml) 중 (S)-2-(1-이소부틸피롤리딘-2-일)아세트산 (72) (72 mg, 0.375 mmol) 및 HBTU (170 mg, 0.450 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 교반을 15분 동안 계속한 후에, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 P6)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다.
Figure pct00244
실시예 109
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-(S)-아제티딘-2-일-에타논 (R3 = 메틸, R4 = F, R5a = H, R17 = H, n=0, m= 1)의 합성
Figure pct00245
이 화합물을 실시예 4에서와 동일한 커플링 시약 및 용매로서 CH3CN을 사용하여 8-플루오로-6,7-디메톡시-2-피페라진-1-일-퀴나졸린-4-일아민 (21a) 및 (S)-2-카르복시메틸-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (61f)로부터 실시예 31과 유사하게 합성하였다. Boc-탈보호를 실시예 31, 단계 B에 기재된 바와 같이 수행하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00246
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
실시예 127
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-(R)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일-에타논의 합성
Figure pct00254
이 화합물을 실시예 32에서와 동일한 커플링 시약 및 용매로서 CH3CN/DMF 7:1을 사용하여 8-플루오로-6,7-디메톡시-2-피페라진-1-일-퀴나졸린-4-일아민 (21a) 및 1-카르복시메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (75a)로부터 실시예 32와 유사하게 합성하였다. Boc-보호된 거울상이성질체를 키랄 정제용 SFC (키라셀(chiracel) OD-H 30x250 mm, scCO2/IPAl: 70/30 등용매, 80 ml/분)에 의해 분리하였다. Boc-탈보호를 실시예 31, 단계 B에 기재된 바와 같이 수행하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 유토머(eutomer)에 대한 분석 데이터:
Figure pct00255
실시예 128
1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-에타논의 합성
Figure pct00256
이 화합물을 실시예 4에서와 동일한 커플링 시약 및 용매로서 CH3CN을 사용하여 8-플루오로-6,7-디메톡시-2-피페라진-1-일-퀴나졸린-4-일아민 (21a) 및 1-카르복시메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (75b)로부터 실시예 4와 유사하게 합성하였다. Boc-보호된 거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피 (키랄팩(Chiralpak) IC 5um 250x4.6mm, 헥산/CH2Cl2/에탄올: 50/40/10 +0.1% DEA, 1 ml/분)에 의해 분리하였다. Boc-탈보호를 메탄올 중 3N HCl을 사용하여 실시예 31, 단계 B에 기재된 바와 같이 수행하였다. 유토머에 대한 분석 데이터:
Figure pct00257
실시예 129
(R)-4-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-페닐-부탄-1-온의 합성
Figure pct00258
이 화합물을 실시예 3에서와 동일한 커플링 시약 및 용매로서 DMF를 사용하여 8-플루오로-6,7-디메톡시-2-피페라진-1-일-퀴나졸린-4-일아민 (21a) 및 (R)-4-tert-부톡시카르보닐-아미노-3-페닐-부티르산 (61i)으로부터 실시예 3과 유사하게 합성하였다. Boc-탈보호를 CH2Cl2 중 TFA를 사용하여 수행하였다.
Figure pct00259
실시예 130
(R)-4-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-부티르아미드의 합성
Figure pct00260
단계 A: (R)-4-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-1-((R)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2-(4-플루오로-페닐)-부탄-1,4-디온 (79)
(R)-4-((R)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-3-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-부티르산 (78) (216 mg, 0.582 mmol), HOBT (98 mg, 0.640 mmol) 및 HBTU (243 mg, 0.640 mmol)를 CH3CN (6 ml) 중에 용해시키고, 이어서 8-플루오로-6,7-디메톡시-2-피페라진-1-일-퀴나졸린-4-일아민 (21a) (200 mg, 0.582 mmol) 및 트리에틸아민 (0.324 ml, 2.327 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해 EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 30분 내에 CH2Cl2 100%에서 CH2Cl2/메탄올 9/1, 유량=30ml/분)에 의해 정제하였다.
Figure pct00261
단계 B: (R)-4-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-부티르산 (80)
LiOH.H2O (18.87 mg, 0.460 mmol)를 0℃에서 THF (2 ml) 및 물 (1 ml) 중 (R)-4-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-1-((R)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2-(4-플루오로-페닐)-부탄-1,4-디온 (79) (152 mg, 0.230 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 교반을 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 후처리를 위해 NH4Cl의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00262
단계 C: (R)-4-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-부티르아미드 (실시예 130)
HOBT (26.0 mg, 0.169 mmol) 및 HBTU (64.3 mg, 0.169 mmol)를 CH3CN (5 ml) 중 (R)-4-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-부티르산 (80) (85 mg, 0.169 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 염화암모늄 (10 mg, 0.186 mmol) 및 트리에틸아민 (0.118 ml, 0.847 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 P5)에 의해 정제하였다.
Figure pct00263
실시예 131
(R)-1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(1,1,2,2,2-d5 에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온
Figure pct00264
-78℃에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (727 μl, 4.3 mmol)을 디클로로메탄 (8 ml) 중 에탄올-1,1,2,2,2-d5 (0.25 ml, 3.9 mmol) 및 트리에틸아민 (0.6 ml, 4.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 상을 NaHCO3의 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켜 1,1,2,2,2-d5-에틸 트리플루오로메탄술포네이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
실온에서 에틸 아세테이트 (1.5 ml) 중 (R)-3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온 히드로클로라이드 (실시예 46, 200 mg, 0.42 mmol)의 용액을 에틸 아세테이트 (1.5 ml) 및 물 (3 ml) 중 1,1,2,2,2-d5-에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (93 mg, 0.51 mmol) 및 NaHCO3 (178 mg, 2,12 mmol)의 용액에 적가하였다. 실온에서 교반을 48시간 동안 계속하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (4g 실리카, 20분 내에 시클로헥산 100%에서 시클로헥산/에틸 아세테이트 1/1, 유량=30ml/분)에 이어서 정제용 HPLC (방법 P11)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00265
보충 표 1:
Figure pct00266
보충 표 2:
Figure pct00267
보충 표 3:
Figure pct00268
보충 표 4:
Figure pct00269
보충 표 5:
Figure pct00270
보충 표 6:
Figure pct00271

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 염 또는 입체이성질체.
    <화학식 I>
    Figure pct00272

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 할로겐이고;
    R2는 C1-C4알킬이고;
    R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬이고;
    R4는 할로겐, 시아노 또는 수소이고, 여기서 R1 및 R4 중 적어도 1개는 수소가 아니고;
    R5는 독립적으로 각 경우에 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 페닐 및 C3-C6시클로알킬로부터 선택되고;
    k는 0-3이고;
    R6은 CH2CHR7R8이거나, 또는
    R6은 CH=CHR9이고, 여기서 R9는 C3-C6시클로알킬, 또는 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로 C1-C4알킬 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 페닐이거나; 또는
    R6은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로아릴, 부분 불포화 카르보사이클, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 헤테로사이클이고, 이들 각각은 아미노, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R6은 4 내지 7개의 고리 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 CH2헤테로사이클이고, 이는 페닐, 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환기는 조합되어 할로겐으로 임의로 치환된 벤조 고리를 형성하고;
    R7은 (CH2)pNR10R11 또는 C(O)NRA 2이고, 여기서 RA는 독립적으로 각 경우에 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나, 또는 NRA 2는 조합되어 4-6원 아자사이클을 형성하고;
    p는 0 또는 1이고;
    R8은 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬이거나; 또는
    R8은 0-2개의 R12로 임의로 치환된 페닐이거나; 또는
    R8은, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고 0-2개의 R13 기로 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R10은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R11은 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이고, 여기서 임의적인 치환기는 C1-C4알콕시, C3-C6시클로알킬, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되거나; 또는
    NR10R11은 조합되어 0, 1 또는 2개의 C1-C4알킬 기로 임의로 치환된 4 내지 7원 포화 아자사이클을 형성하고;
    R12는 독립적으로 각 경우에 수소, 시아노, 히드록시, 할로겐, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4할로알킬 또는 C1-C4알콕시로부터 선택되고;
    R13은 독립적으로 각 경우에 수소, C1-C4알킬 또는 할로겐으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00273
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 III에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 III>
    Figure pct00274

    상기 식에서, R5a는 수소, 페닐, C1-C4알킬, 메톡시C1-C4알킬이고;
    R5b는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R5c는 수소 또는 C1-C4알킬이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물인 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 IV>
    Figure pct00275

    상기 식에서,
    R5a는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐이고;
    R5b는 수소 또는 메틸이고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    R14는 독립적으로 각 경우에 플루오로, 클로로, 히드록시, 메톡시 및 시아노로부터 선택되고;
    R15는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R16은 수소 또는 아미노이다.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 V의 화합물인 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 V>
    Figure pct00276

    상기 식에서,
    R5a는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐이고;
    R5b는 수소 또는 메틸이다.
  6. 제5항에 있어서,
    R7이 NR10R11이고;
    R8이 푸릴, C3-C6시클로알킬, C1-C4알킬, 플루오로에 의해 임의로 치환된 피리딜, 클로로 또는 C1-C4알킬에 의해 임의로 치환된 티에닐, 또는 시아노, 할로겐, 모노-, 디- 및 트리플루오로메틸, C1-C4알킬, 비닐 또는 에티닐에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
    R10이 수소 또는 메틸이고;
    R11이 수소, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6알킬이고, 이는 시클로프로필, C1-C4알콕시, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6원 헤테로사이클로 임의로 치환되거나; 또는
    NR10R11이 조합되어 4-6원 포화 아자사이클을 형성하는 것인
    화학식 V의 화합물인 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VI의 화합물인 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 VI>
    Figure pct00277

    상기 식에서,
    R9는 C3-C6시클로알킬 또는 페닐로부터 선택되고, 여기서 페닐은 비치환되거나, 또는 시아노로 치환된다.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VII의 화합물인 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 VII>
    Figure pct00278

    상기 식에서, R17은 C1-C4알킬이고;
    n은 0 또는 1이고;
    m은 0, 1 또는 2이고, 여기서 n + m은 1, 2 또는 3이다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 플루오로인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 0, 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 메틸이거나; 또는 R3이 메톡시C1-C4알킬인 화합물.
  11. 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R5a가 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐이고;
    R5b 및 R5c가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인
    화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-시클로프로필-프로페논;
    4-{3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로페닐}-벤조니트릴;
    (1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메톡시메틸-피페라진-1-일]-3-시클로프로필-프로페논;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-3-시클로프로필-프로페논;
    4-아미노-2-[4-(3-시클로프로필-아크릴로일)-피페라진-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린-8-카르보니트릴;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-시클로부틸-프로페논;
    4-{3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로페닐}-벤조니트릴;
    4-{3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-에틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로페닐}-벤조니트릴;
    4-{3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-프로필-피페라진-1-일]-3-옥소-프로페닐}-벤조니트릴;
    4-{3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-일]-3-옥소-프로페닐}-벤조니트릴;
    4-(3-{4-[4-아미노-8-플루오로-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-2-일]-피페라진-1-일}-3-옥소-프로페닐)-벤조니트릴;
    1-[4-(4-아미노-5-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-시클로프로필-프로페논;
    [4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논;
    2-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-카르보닐]-1H-인돌-5-카르보니트릴;
    [4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-(5-히드록시-1H-인돌-2-일)-메타논;
    [4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-(4-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논;
    [4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논;
    [4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-(5,7-디플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논;
    2-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-카르보닐]-1H-인돌-5-카르보니트릴;
    [4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논;
    2-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-에틸-피페라진-1-카르보닐]-1H-인돌-5-카르보니트릴;
    2-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-프로필-피페라진-1-카르보닐]-1H-인돌-5-카르보니트릴;
    [4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-프로필-피페라진-1-일]-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논;
    2-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-카르보닐]-1H-인돌-5-카르보니트릴;
    (4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)-3-페닐피페라진-1-일)(5-플루오로-1H-인돌-2-일)메타논;
    {4-[4-아미노-8-플루오로-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-2-일]-3-메틸-피페라진-1-일}-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-메타논;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-헥스-5-인-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-시클로펜틸-프로판-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-5-메틸-헥산-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-푸란-2-일-프로판-1-온 히드로클로라이드;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-푸란-3-일-프로판-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-티오펜-2-일-프로판-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-티오펜-3-일-프로판-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(5-메틸-티오펜-2-일)-프로판-1-온 (R1 = H, R2 = 5-메틸-티오펜-2-일);
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-페닐-프로판-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-m-톨릴-프로판-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-p-톨릴-프로판-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-에티닐-페닐)-프로판-1-온;
    3-{1-아미노-3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-벤조니트릴;
    4-{1-아미노-3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-벤조니트릴;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(3-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(3-클로로-페닐)-프로판-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-클로로-페닐)-프로판-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-브로모-페닐)-프로판-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-프로판-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-디플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-5-메틸-헥산-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-페닐-프로판-1-온 히드로클로라이드;
    4-{1-아미노-3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-벤조니트릴;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-(2-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-4-페닐-부탄-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-4-피리딘-4-일-부탄-1-온;
    4-{1-아미노-3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-에틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-벤조니트릴;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-에틸-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-에틸-피페라진-1-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    4-{1-아미노-3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-프로필-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-벤조니트릴;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-프로필-피페라진-1-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
    4-(1-아미노-3-{4-[4-아미노-8-플루오로-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-2-일]-피페라진-1-일}-3-옥소-프로필)-벤조니트릴;
    4-(1-아미노-3-{4-[4-아미노-8-플루오로-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-2-일]-3-메틸-피페라진-1-일}-3-옥소-프로필)-벤조니트릴;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-메틸아미노-3-페닐-프로판-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-3-페닐-프로판-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로페닐)-프로판-1-온;
    4-아미노-2-[4-(3-아미노-3-페닐-프로피오닐)-피페라진-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린-8-카르보니트릴;
    4-아미노-2-{4-[3-아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-일}-6,7-디메톡시-퀴나졸린-8-카르보니트릴;
    4-(3-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-1-(메틸아미노)-3-옥소프로필)벤조니트릴;
    1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-1-온;
    3-아미노-1-[4-(4-아미노-5-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-에틸아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-디메틸아미노-3-페닐-프로판-1-온;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-디메틸아미노-3-페닐-프로판-1-온;
    1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(1,3-디플루오로프로판-2-일아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-프로판-1-온;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-3-이소프로필아미노-프로판-1-온;
    4-(3-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-1-(에틸아미노)-3-옥소프로필)벤조니트릴;
    5-(3-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-1-(이소프로필아미노)-3-옥소프로필)-2-플루오로벤조니트릴;
    1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(프로필아미노)프로판-1-온;
    1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(시클로프로필메틸아미노)-3-(티오펜-3-일)프로판-1-온;
    1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-3-(3-메톡시프로필아미노)프로판-1-온;
    4-(3-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-1-(이소프로필아미노)-3-옥소프로필)벤조니트릴;
    1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(아제티딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온;
    4-(3-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-1-(이소프로필아미노)-3-옥소프로필)벤조니트릴;
    (1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(2-플루오로-에틸아미노)-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-3-피페리딘-1-일-프로판-1-온;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로판-1-온;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3-이소프로필아미노-프로판-1-온;
    (4-{3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-1-[(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-아미노]-3-옥소-프로필}-벤조니트릴;
    (4-{3-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-1-[(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-아미노]-3-옥소-프로필}-벤조니트릴;
    [4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-(1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메타논;
    [4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-(1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메타논;
    [4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-에틸-피페라진-1-일]-(1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메타논;
    [4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-일]-(1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메타논;
    1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-2-(1-이소부틸피롤리딘-2-일)에타논;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-아제티딘-2-일-에타논;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-피롤리딘-2-일-에타논;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-(5-페닐-피롤리딘-2-일)-에타논;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일)-에타논;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-피페리딘-2-일-에타논;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-피페리딘-3-일-에타논;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-피롤리딘-2-일-에타논;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-에틸-피페라진-1-일]-2-피롤리딘-2-일-에타논;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-에틸-피페라진-1-일]-2-피페리딘-2-일-에타논;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-프로필-피페라진-1-일]-2-피롤리딘-2-일-에타논;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-일]-2-아제티딘-2-일-에타논 히드로클로라이드;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-일]-2-피롤리딘-2-일-에타논;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-일]-2-피페리딘-2-일-에타논;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-일]-2-피페리딘-3-일-에타논;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-3-페닐-피페라진-1-일]-2-모르폴린-2-일-에타논;
    1-{4-[4-아미노-8-플루오로-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-2-일]-피페라진-1-일}-2-피롤리딘-2-일-에타논;
    1-{4-[4-아미노-8-플루오로-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-2-일]-피페라진-1-일}-2-피페리딘-2-일-에타논;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일-에타논;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-에타논;
    1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-d3-메틸아미노-3-페닐-프로판-1-온;
    1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-3-(d3-메틸아미노)프로판-1-온 히드로클로라이드;
    1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(1,1,2,2,2-d5 에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온;
    1-(4-(4-아미노-8-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-시클로프로필프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-아미노-5-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-시클로프로필프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-아미노-8-브로모-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-시클로프로필프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-아미노-8-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온;
    3-아미노-1-(4-(4-아미노-8-브로모-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-페닐프로판-1-온;
    3-아미노-1-(4-(4-아미노-8-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온;
    4-아미노-6,7-디메톡시-2-(4-(2-(피페리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)퀴나졸린-8-카르보니트릴;
    4-아미노-1-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-3-페닐-부탄-1-온;
    4-[4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페라진-1-일]-2-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-부티르아미드,
    및 그의 염 및 입체이성질체
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  13. 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  14. 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제2 치료 활성제를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물.
  15. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 보체 대체 경로 활성을 조절하는 방법.
  16. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 보체 활성화에 의해 매개되는, 특히 보체 대체 경로의 활성화에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
  17. 제12항에 있어서, 질환 또는 장애가 연령-관련 황반 변성, 지도형 위축, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 색소성 망막염, 황반 부종, 베체트 포도막염, 다초점성 맥락막염, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 중간 포도막염, 산탄 망막맥락막염, 교감신경성 안염, 안구 반흔성 유천포창, 안구 천포창, 비동맥성 허혈성 시신경병증, 수술후 염증, 망막 정맥 폐쇄, 신경계 장애, 다발성 경화증, 졸중, 길랑 바레 증후군, 외상성 뇌 손상, 파킨슨병, 부적절하거나 또는 바람직하지 않은 보체 활성화의 장애, 혈액투석 합병증, 초급성 동종이식편 거부, 이종이식편 거부, 인터류킨-2 요법 동안의 IL-2 유발 독성, 염증성 장애, 자가면역 질환의 염증, 크론병, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근염, 허혈후 재관류 상태, 심근경색, 풍선 혈관성형술, 심폐 우회술 또는 신장 우회술에서의 펌프후 증후군, 아테롬성동맥경화증, 혈액투석, 신허혈, 대동맥 재건술 후의 장간막 동맥 재관류, 감염성 질환 또는 패혈증, 면역 복합체 장애 및 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), SLE 신염, 증식성 신염, 간 섬유증, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 조직 재생, 신경 재생, 호흡곤란, 객혈, ARDS, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기종, 폐 색전증 및 경색, 폐렴, 섬유화 분진 질환, 폐 섬유증, 천식, 알레르기, 기관지수축, 과민성 폐장염, 기생충성 질환, 굿패스쳐 증후군, 폐 혈관염, 소수-면역 혈관염, 면역 복합체-연관 염증, 항인지질 증후군, 사구체신염 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  18. 연령 관련 황반 변성의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 연령 관련 황반 변성을 치료하는 방법.
  19. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  20. 보체 활성화 또는 보체 대체 경로의 활성화에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 연령-관련 황반 변성의 치료를 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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