MX2014015933A - Moduladores de la senda del complemento y usos de los mismos. - Google Patents

Moduladores de la senda del complemento y usos de los mismos.

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MX2014015933A
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Jonathan Grob
Aengus Sweeney
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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I: (ver Fórmula) un método para la elaboración de los compuestos de la invención, y sus usos terapéuticos. La presente invención proporciona además una combinación de agentes farmacológicamente activos y una composición farmacéutica.

Description

MODULADORES DE LA SENDA DEL COMPLEMENTO Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a la inhibición de la senda alternativa del y en particular a la inhibición del factor en los pacientes que padezcan de condiciones y enfermedades asociadas con la activación de la senda alternativa del tal como degeneración macular relacionada con el retinopatía diabetica y enfermedades oftálmicas ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El sistema de complemento es un componente crucial del sistema de inmunidad innato y comprende un grupo de proteínas que normalmente están presentes en un estado Estas proteínas están organizadas en tres sendas de la senda la senda de y la senda alternativa En Clinical Principies and Editorial Mosby Las moléculas a partir de anticuerpos o componentes celulares pueden activar estas dando como resultado la formación de complejos de proteasa conocidos como y La senda clásica es una cascada dependiente de la cual es normalmente activada mediante la formación de complejos de También se puede activar de una manera independiente del anticuerpo por medio del enlace de la proteína que forma complejo con el y mediante muchos incluyendo bacterias La senda alternativa es una cascada dependiente del magnesio que se activa mediante el depósito y la activación de C3 sobre ciertas superficies susceptibles los polisacáridos de la pared celular de levaduras y y ciertos materiales El factor B puede ser un objetivo adecuado para la inhibición de esta amplificación de las sendas del complemento debido a que su concentración en plasma en los seres humanos es típicamente de aproximadamente 200 de aproximadamente y se ha demostrado que es una enzima crítica para la activación de la senda alternativa del complemento Lesavre y Volanakis y New La degeneración macular es un término clínico que se utiliza para describir una familia de enfermedades que se caracterizan por una pérdida progresiva de la visión central asociada con las anormalidades de la membrana de el la retina neural el epitelio del pigmento En el centro de la retina está la mácula la cual es de aproximadamente a centímetro de La mácula proporciona una visión en particular en el centro debido a que los conos son de una densidad más y debido a la alta proporción de las células ganglionares a las células Los vasos las células las células de la capa nuclear y las capas plexiformes se desplazan todos hacia un lado lugar de reposar encima de las celulas dando de esta manera a la luz una trayectoria más directa hacia los Debajo de la retina está el una parte del tracto y el epitelio pigmentado retinal el cual está entre la retina neural y el Los vasos sanguíneos coroidales proporcionan nutrición a la retina y a sus células La degeneración macular relacionada con el envejecimiento la forma más prevaleciente de degeneración está asociada con la pérdida progresiva de agudeza visual en la porción central del campo los cambios en la visión a y la adaptación y sensibilidad anormal a la Se han descrito dos manifestaciones clínicas principales de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento como la forma seca o y la forma neovascular o La forma seca está asociada con la muerte celular atrófica de la retina central o la la cual se requiere para la visión fina utilizada para las actividades tales como la o reconocer Aproximadamente del 10 al 20 por ciento de estos pacientes con degeneración macular relacionada con el envejecimiento progresan hasta la segunda forma de degeneración macular relacionada con el envejecimiento conocida como degeneración macular relacionada con el envejecimiento neovascular referida como degeneración macular relacionada con el envejecimiento La degeneración macular relacionada con el envejecimiento neovascular se caracteriza por el crecimiento anormal de los vasos sanguíneos debajo de la mácula y filtración lo cual da como resultado el desplazamiento de la y Esto da como resultado un deterioro de la vista durante un período desde semanas hasta Los casos de degeneración macular relacionada con el envejecimiento neovascular se originan a partir de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento seca intermedia o La forma neovascular cuenta por el 85 por ciento de la ceguera legal debido a la degeneración macular relacionada con el envejecimiento En la degeneración macular relacionada con el envejecimiento a medida que los vasos sanguíneos anormales dejan salir fluido y se forma tejido cicatricial que destruye la retina Los nuevos vasos sanguíneos en la degeneración macular relacionada con el envejecimiento neovascular se derivan usualmente a partir del coroides y son referidos como neovascularización coroidal La patogenesis de los nuevos vasos coroidales está mal pero se piensa que son importantes los factores tales como la y la producción local de los factores Un estudio publicado sugiere que la neovascularización coroidal es causada por la activación del complemento en un modelo de láser de ratón 491 La evidencia genetica humana implica el involucramiento del sistema de en particular de la senda en la patogénesis de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento Se han encontrado asociaciones significativas entre la degeneración macular relacionada con el envejecimiento y los polimorfismos en el factor de complemento H AO y Complement factor H polimorphism and macular 15 de Abril de 421 Hageman GS y A common haplotye in the complement regulatory gene factor H predisposes individuáis to macular Proc Nati Acad Sci 17 de Mayo de Haines JL y Complement factor H variant increases the risk of macular 15 de Abril de Klein RJ y Com plement factor H polimorphism in macular 15 de Abril de Lau Ll y Association of the Y402H polimorphism in complement factor H gene and neovascular macular degeneration in Chínese Invest Ophtalmol Vis Agosto de Simonelli F y Polimorphism H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian Br J Septiembre de y Zareparsi S y Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1 q32 with susceptibility to related macular Am J Hum Julio de en el factor de complemento B y en el complemento C2 B y Variation in factor B and complement component 2 genes assoclated with macular Nat Abril de y Jakobsdottir J y C2 and CFB genes in maculopathy and action with CFH and LOC387715 PLoS 21 de Mayo de y más recientemente en el complemento C3 DD y Complement component C3 and risk of macular Marzo de 1 Maller JB y Variation in complement factor 3 is associated with risk of macular Nat Octubre de y Park KH y Complement component 3 haplotypes and risk of advanced macular Invest Ophftalmol Vis Julio de Publicación Electrónica 21 de Febrero de Tomadas las variaciones genéticas en los componentes de la senda alternativa CFFI y C3 pueden predecir el resultado clínico en casi el 80 por ciento de los Actualmente no existe ninguna terapia médica probada para la degeneración macular relacionada con el envejecimiento y muchos pacientes con degeneración macular relacionada con el envejecimiento neovascular llegan a ser legalmente ciegos a pesar de la terapia actual con los agentes contra el factor de crecimiento endotelial vascular tales como Por sería deseable proporcionar agentes terapeuticos para el tratamiento o la prevención de las enfermedades mediadas por el y en particular para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos que y de preferencia la activación de la senda alternativa del En ciertas la presente invención proporciona compuestos que y de preferencia la actividad del factor B la activación de la senda del complemento mediada por el factor Estos moduladores del factor B son de preferencia inhibidores del factor B de alta afinidad que inhiben la actividad catalítica del factor B de tal como el factor B de primate y en particular el factor B Los compuestos de la presente invención inhiben o suprimen la amplificación del sistema de complemento causada por la activación de C3 sin importar el mecanismo inicial de activación por la activación de las sendas de o En la se describen diferentes modalidades de la Se reconocerá que las características especificadas en cada modalidad se pueden combinar con otras características especificadas para proporcionar otras Dentro de ciertos los moduladores del factor B proporcionados en la presente son los compuestos de la fórmula y las sales y tautómeros de los En otra la invención proporciona una composición la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la definición de la fórmula o de las subfórmulas de la y uno o más vehículos farmacéuticamente En otra la invención proporciona una en particular una combinación la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la definición de la fórmula o de las subfórmulas de la y uno o más agentes terapéuticamente activos La invención proporciona además métodos para el tratamiento o la prevención de las enfermedades mediadas por el comprendiendo el método los pasos de identificar un paciente que necesite de una terapia de modulación del y administrar un compuesto de la fórmula o de las subfórmulas de la Las enfermedades mediadas por el complemento incluyen enfermedades oftálmicas degeneración macular relacionada con el envejecimiento tem prana o neovascular y atrofia enfermedades artritis enfermedades enfermedades cardio Otros aspectos de la invención se discuten más DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se observa la presente invención proporciona compuestos que modulan la activación del factor B la transducción de señales mediada por el factor B del sistema de Estos compuestos se pueden utilizar in vitro o in vivo para modular preferencia la actividad del factor B en una variedad de En una primera la invención proporciona los compuestos de la fórmula y las sales y tautómeros de los los cuales modulan la senda alternativa del sistema de Los compuestos de la fórmula I están representados por la o una sal o estereoisómero de los en R1 es hidrógeno o R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de alcoxilo de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de o de 1 a 4 átomos de R4 es ciano o en donde cuando menos uno de y R4 no es R5 se selecciona independientemente en cada presentación a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de alcoxilo de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de k es de 0 a R6 es O R6 es en donde R9 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de o fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de alcoxilo de 1 a 4 átomos de alquilo de 1 a 4 átomos de ciano o o R6 es heteroarilo bicíclico que tiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados a partir de O o carbociclo parcialmente insaturado o heterociclo parcialmente insaturado que tiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente a partir de O o cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de o alcoxilo de 1 a 4 átomos de o R6 es CH2heterociclo que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo y 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de O o que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente a partir de y alquilo de 1 a 6 átomos de o dos tomados en forman un anillo benzo opcionalmente sustituido con halógeno o R7 es o en donde RA se selecciona independientemente en cada presentación a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de o tomados en forman un azaciclo de 4 a 6 p es 0 o 1 R8 es alquilo de 1 a 6 átomos de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de o R8 es fenilo opcionalmente sustituido con 0 a 2 o R8 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de O y y está opcionalmente sustituido con 0 a 2 grupos R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de R11 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente o de 1 a 6 átomos de en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan a partir de alcoxilo de 1 a 4 átomos de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de y heterociclo de 4 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de O y o tomados en forman un azaciclo saturado de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de R12 se selecciona independientemente en cada presentación a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de alquenilo de 2 a 4 átomos de de 2 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 4 átomos de R13 se selecciona independientemente en cada presentación a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de o En una segunda se proporcionan los compuestos de la modalidad 1 los cuales están representados por la fórmula o una sal de los En una tercera se proporcionan los compuestos de la modalidad 1 o los cuales están representados por la fórmula o una sal de los en donde R5a es alquilo de 1 a 4 átomos de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de o de 1 a 4 átomos de es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de y R5C es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de Ciertos compuestos preferidos de la tercera modalidad incluyen los compuestos en donde R5a es alquilo de 1 a 4 átomos de o de 1 a 4 átomos de En una cuarta se proporcionan los compuestos de cualquiera de las modalidades 1 a los cuales están representados por la fórmula o una salde los R5a es propilo o R5b es hidrógeno o x es 1 o R14 se selecciona independientemente en cada partir de metoxilo y R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de y R16 es hidrógeno o En una se proporcionan los compuestos de cualquiera de las modalidades 1 a los cuales están representados por la fórmula o una sal de los en R5a es propilo o y R5b es hidrógeno o En una sexta se proporcionan los compuestos de la modalidad en donde R7 es R8 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de alquilo de 1 a 4 átomos de piridilo opcionalmente sustituido por tienilo opcionalmente sustituido por cloro o alquilo de 1 a 4 átomos de o fenilo opcionalmente sustituido por y alquilo de 1 a 4 átomos de vinilo o R10 es hidrógeno o y R11 es de 1 a 6 átomos de o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxilo de 1 a 4 átomos de o heterociclo de 4 a 6 miembros que tiene 1 heteroátomo en el anillo seleccionado a partir de O y o tomados en forman un azaciclo saturado de 4 a 6 En ciertos compuestos de la sexta cuando menos uno de R10 y R11 no es En una septima se proporcionan los compuestos de cualquiera de las modalidades 1 a los cuales están representados por la fórmula o una sal de los en R9 se selecciona a partir de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de o en donde el fenilo está insustituido o sustituido con halógeno o En ciertos compuestos de la séptima R9 se selecciona a partir de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de o en donde el fenilo está insustituido o sustituido con En algunos otros compuestos de la séptima R9 es o En una octava se proporcionan los compuestos de cualquiera de las modalidades 1 a los cuales están representados por la fórmula en donde R17 es alquilo de 1 a 4 átomos de y n es 0 o 1 m es 1 o en donde n m es 1 o o una sal de los En una novena se proporcionan los compuestos de cualquiera de las modalidades 1 a en donde R4 es En una decima se proporcionan los compuestos de cualquiera de las modalidades 1 a en donde R3 es metilo opcionalmente sustituido con 1 2 o 3 sustituyentes de o R3 es de 1 a 4 átomos de En ciertos aspectos de la R3 es o En una undécima se proporcionan los compuestos de cualquiera de las modalidades 1 a en donde R5a es propilo o y y SQn uno independientemente hidrógeno o En una duodécima los compuestos individuales de acuerdo con la invención son aquellos enlistados en la sección de Ejemplos más En ciertos el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste i icio prop peno i piperazi i 1 H p i 1 p i clorhidrato de q uinaz o 1 i ropa 1 R2 clorhidrato de m ipe raz 1 ni ropa 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 lid 1 indo clorhidrato de 1 1 clorhidrato de 1 1 1 1 y En una se proporcionan los compuestos de la modalidad 1 los cuales tienen una regioquímica o estereoquímica Por se proporcionan compuestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de R2 de 1 1 clorhidrato de 1 1 de 1 de 1 1 y y las sales de los En otra se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden uno o más vehículos farmacéuticamente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las fórmulas y o de una subfórmula de las En otra se proporcionan en particular combinaciones que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las fórmulas y o de una subfórmula de las En otra se proporcionan métodos para modular la actividad de la senda alternativa del complemento en un cuyos métodos comprenden administrar al una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las fórmulas y o de una subfórmula de las En todavía otras se proporcionan métodos para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un mediada por la activación del en particular mediada por la activación de la senda alternativa del cuyos métodos comprenden administrar al una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las fórmulas y o de una subfórmula de las En otra se proporcionan métodos para el tratamiento de degeneración macular relacionada con el envejecimiento en un cuyos métodos comprenden administrar al una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las fórmulas y o de una subfórmula de las En otro la invención proporciona el uso de los compuestos de cualquiera de las fórmulas y o de una subfórmula de las para utilizarse en la preparación de un y más particularmente para utilizarse en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un mediada por la activación del complemento o por la activación de la senda alternativa del En algunos otros la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas y o de una subfórmula de las en el tratamiento de degeneración macular relacionada con el En una la invención proporciona una en particular una combinación la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la definición de las fórmulas o de las subfórmulas de las o de cualquiera de los compuestos específicamente dados a conocer de la y uno o más agentes terapéuticamente activos preferencia seleccionados a partir de aquéllos enlistados más Para los propósitos de interpretar esta memoria se aplicarán las siguientes definiciones y siempre que sea los términos utilizados en el singular también incluirán el plural y Como se utiliza en la el termino se refiere a una fracción de hidrocarburo ramificado o no completamente que tiene hasta 20 átomos de A menos que se disponga de otra alquilo se refiere a las fracciones de hidrocarburo que tienen de 1 a 16 átomos de de 1 a 10 átomos de de 1 a 7 átomos de o de 1 a 4 átomos de Los ejemplos representativos de alquilo pero no se limitan propilo butilo butilo butilo pentilo hexilo heptilo octilo nonilo decilo y Como se utiliza en la el término se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente en la que tiene de 1 a 20 átomos de Comprende de 1 a 20 átomos de A menos que se disponga de otra alquileno se refiere a las fracciones que tienen de 1 a 16 átomos de de 1 a 10 átomos de de 1 a 7 átomos de o de 1 a 4 átomos de Los ejemplos representativos de alquileno pero no se limitan propileno butileno butileno butileno pentileno hexileno heptileno octileno nonileno decileno y Como se utiliza en la el termino se refiere a un alquilo como se define en la que está sustituido por uno o más grupos halógeno como se definen en la El puede ser d i ha Iquilo o incluyendo Un puede tener un cloro o flúor dentro del grupo Los grupos y pueden tener dos o más de los mismos átomos de o una combinación de diferentes grupos halógeno dentro del el contiene hasta o u o o o o 2 grupos Los ejemplos no limitantes de incluyen y Un se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de El término se refiere a un grupo hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 20 átomos de carbono en la porción del el arilo es arilo bicíclico o tricíclico que tiene de 6 a 20 átomos de el término como se utiliza en la se refiere a un sustituyente el cual puede ser un solo anillo o múltiples anillos aromáticos que se fusionan entre Los ejemplos no limitantes incluyen naftilo o cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 4 tales como y Como se utiliza en la el termino se refiere a en donde el alquilo se define anteriormente en la Los ejemplos representativos de alcoxilo pero no se limitan y los grupos alcoxilo tienen de aproximada mente 1 a más preferiblemente de aproximadamente 1 a 4 átomos de Como se utiliza en la el término o se refiere a un anillo o sistema de anillos no saturado o por el cual es un sistema de anillos monocíclico de o 7 bicíclico de 11 o 12 o tricíclico de 1 1 o 12 y contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de S y en donde los átomos de N y S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de El grupo heterocíclico se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de El heterocielilo puede incluir anillos fusionados o así como anillos Los ejemplos de los heterociclos incluyen tetrahidrofurano 1 1 1 1 1 y El termino se refiere además a los grupos como se definen en la sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de los grupos que consisten en los hidroxilo hidroxilo es o en donde denota un grupo heterocíclico enlazado a través de un puente de sulfamoílo o es y arilo sustituido con o Como se utiliza en la el termino se refiere a los grupos hidrocarburo bicíclicos o saturados o insaturados de 3 a 12 átomos de A menos que se disponga de otra cicloalquilo se refiere a los grupos hidrocarburo cíclicos que tienen entre 3 y 9 átomos de carbono del o entre 3 y 7 átomos de carbono del cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por o o o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en y Los grupos hidrocarburo monocíclicos de ejemplo pero no se limitan ciclohexilo y y Los grupos hidrocarburo bicíclicos de ejemplo incluyen y Los grupos hidrocarburo tricíclicos de ejemplo incluyen y Como se utiliza en la el termino se refiere tanto a un grupo como a un grupo en donde arilo y heteroarilo se definen en la Como se utiliza en la el término se refiere a un sistema de anillos monocíclico o bicíclico o tricíclico de 5 a 14 que tiene de 1 a 8 heteroátomos seleccionados a partir de O o el heteroarilo es un sistema de anillos de 5 a 10 miembros un monociclo de 5 a 7 o un biciclo de 8 a 10 o un sistema de anillos de 5 a 7 Los grupos heteroarilo típicos incluyen o o o o o o o o o o o o o o y o El termino también se refiere a un grupo en donde un anillo heteroaromático se fusiona con uno o más anillos de o en donde el radical o el punto de unión está sobre el anillo Los ejemplos no limitantes incluyen u o o o u o u 1 u u o u u o u u 1 o 1 o 1 o 1 o o 1 o 1 o o o 1 o o u 11 o u o o u o tiazoli lo o u 1 1 o o o o o u 1 u Los grupos heteroarilo fusionados típicos pero no se limitan u u o o o o y o Un grupo heteroarilo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de los grupos que consisten en los hidroxilo hidroxilo es o en donde denota un grupo heterocíclico enlazado a traves de un puente de sulfamoílo o es y arilo sustituido con o Como se utiliza en la el termino o se refiere a y Como se utiliza en la el término a menos que se especifique de otra se refiere a un grupo que está insustituido o está sustituido por uno o típicamente 1 3 o sustituyentes que no sean de hidrógeno cada uno de los cuales se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste hidroxilo hidroxilo es o en donde denota un grupo heterocíclico enlazado a traves de un puente de sulfamoílo o es y arilo sustituido con o Como se utiliza en la el termino se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en el arreglo y en la configuración de los También como se utiliza en la el término isómero o se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente e incluye a los isómeros Se entiende que un sustituyente se puede unir en un centro quiral de un átomo de Por la invención incluye diaestereómeros o racematos del son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer una en la Una mezcla de 1 de un par de enantiómeros es una mezcla El término se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea El asterisco indicado en el nombre de un compuesto designa a una mezcla son los estereoisómeros que tienen cuando menos dos átomos pero que no son imágenes de espejo uno del La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cuando un compuesto es un enantiómero la estereoquímica en cada átomo de carbono quiral se puede especificar mediante cualquiera de R o Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se pueden ser designados como o dependiendo de la dirección o en la que rotan la luz polarizada en el plano en la longitud de onda de la línea de sodio Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros o ejes asimetricos por pueden dar lugar a y otras formas estereoisoméricas que se puedan definir en términos de estereoquímica como R o La presente invención pretende incluir todos ios posibles incluyendo las mezclas las formas ópticamente y las mezclas de Los isómeros y ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos o se pueden resolver empleando las téenicas Si el compuesto contiene un doble el sustituyente puede estar en la configuración E o Si el compuesto contiene un cicloalquilo el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración cis o Como se utiliza en la el término farmacéuticamente se refiere a las sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta y que típicamente no son biológicamente o de otra manera En muchos los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido de base en virtud de la presencia de los grupos amino o grupos similares a los Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos por las sales de tosilato y Los ácidos inorgánicos a partir de ios cuales se pueden derivar las sales por el ácido ácido ácido ácido y ácido Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales por el ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido y Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales por las sales de amonio y de los metales a partir de las columnas I a XII de la Tabla En ciertas las sales se derivan a partir de y las sales particularmente adecuadas incluyen las sales de calcio y Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales por aminas y aminas incluyendo las aminas sustituidas que se presentan aminas resinas básicas de intercambio de y Ciertas aminas orgánicas incluyen piperazina y En un la presente invención proporciona el en la forma de sal de o En otro la presente invención proporciona la en la forma de sal de o En otro la presente invención proporciona la en la forma de sal de o En otro la presente invención proporciona la en la forma de sal de o En otro la presente invención proporciona la en la forma de sal de o En otro la presente invención proporciona la en la forma de sal de o Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto una fracción básica o mediante los métodos químicos En términos estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base apropiada como o bicarbonato de o o o mediante la reacción de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido Estas reacciones típicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente o en una mezcla de los En términos es recomendable el uso de medios no acuosos como acetato de o cuando sea Las listas de las sales adecuadas adicionales se pueden por en Pharmaceutical 20a Mack Publishing y en of Pharmaceutical and por Stahl y Wermuth Cualquier fórmula dada en la presente también pretende representar las formas no marcadas así como las formas isotópicamente marcadas de los Los compuestos isotópicamente marcados tienen las estructuras ilustradas por las fórmulas dadas en la excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de y tales como 18F La invención incluye diferentes compuestos isotópicamente marcados como se definen en la por aquellos en donde están presentes los isótopos tales como y Estos compuestos isotópicamente marcados son útiles en los estudios metabólicos en los estudios de cinética de reacción por ejemplo 2H o en las téenicas de detección o de formación de tales como tomografía por emisión de positrones o tomografía computarizada con emisión de un solo fotón incluyendo los ensayos de distribución del fármaco o del sustrato en el o en el tratamiento radioactivo de los En puede ser particularmente deseable un compuesto de 18F o marcado para los estudios de PET o Los compuestos isotópicamente marcados de esta invención y los de los se pueden preparar en términos generales llevando a cabo los procedimientos que se dan a conocer en los esquemas o en los Ejemplos y preparaciones que se describen más mediante la utilización de un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible para sustituir a un reactivo no isotópicamente la sustitución con isótopos más en particular deuterio 2H o puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad por ejemplo un aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida o una mejora en el índice Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la fórmula La concentración de este isótopo más específicamente se puede definir por el factor de enriquecimiento El termino de enriquecimiento como se utiliza en la significa la proporción entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo Si un sustituyente en un compuesto de esta invención es denotado como este compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de cuando menos 3500 por ciento de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio de cuando menos 4000 por ciento de incorporación de de cuando menos 4500 por ciento de incorporación de de cuando menos 5000 por ciento de incorporación de de cuando menos 5500 por ciento de incorporación de de cuando menos 6000 por ciento de incorporación de de cuando menos por ciento de incorporación de de cuando menos por ciento de incorporación de de cuando menos 6600 por ciento de incorporación de o de cuando menos por ciento de incorporación de Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula se pueden preparar en general mediante las téenicas convencionales conocidas por los expertos en este campo o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos y preparaciones utilizando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado previamente Los compuestos de la presente invención pueden formar inherentemente o por con los solventes Por se pretende que la invención abarque las formas tanto solvatadas como no El termino se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención las sales del con una o más moléculas de Estas moléculas de solvente son aquéllas comúnmente utilizadas en la téenica que se sabe que son innocuas para un por sulfóxido de acetona y otros solventes orgánicos El término se refiere a un complejo molecular que comprende un compuesto de la invención y Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquéllos en donde el solvente de cristalización puede ser isotópicamente por Los compuestos de la es los compuestos de la fórmula que contengan grupos capaces de actuar como donadores aceptores para los enlaces de pueden ser capaces de formar con los formadores de Estos se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula mediante los procedimientos de formación de cristales Estos procedimientos incluyen o contacto en solución de los compuestos de la fórmula con el formador de bajo condiciones de y el aislamiento de los formados de esta Los formadores de adecuados incluyen aquellos descritos en la Publicación Internacional Número WO Por la invención proporciona además los cuales comprenden un compuesto de la fórmula Como se utiliza en la el término farmacéuticamente incluye cualquiera y todos los medios de conservadores agentes agentes agentes agentes retardantes de estabilizantes de agentes de agentes agentes y y combinaciones de los como serían conocidos por los expertos en este campo por Pharmaceutical 18a Mack Printing páginas Excepto hasta donde cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o El término cantidad terapéuticamente de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un por la reducción o inhibición de la actividad de una enzima o de una o que mitigará los aliviará las hará más lento o retardará el progreso de la o prevendrá una En una modalidad no el termino cantidad terapéuticamente se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención cuando se administra a un es efectiva cuando menos aliviar mitigar una condición o un trastorno o una enfermedad o un proceso biológico la regeneración del tejido y la mediado por el factor o asociado con la actividad del factor o caracterizado por una actividad o de la senda alternativa del o reducir o inhibir la actividad del factor o reducir o inhibir la expresión del factor o reducir o inhibir la activación del sistema de y en particular reducir o inhibir la generación de C5a o el complejo de ataque de membrana generado por la activación de la senda alternativa del En otra modalidad no el término cantidad terapéuticamente se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención cuando se administra a una o a un o a un material biológico no o a un es efectiva para reducir o inhibir cuando menos parcialmente la actividad del factor B la senda alternativa del o para reducir o inhibir cuando menos parcialmente la expresión del factor B la senda alternativa del El significado del término cantidad terapéuticamente es como se ilustra en la modalidad anterior para el factor B para la senda alternativa del Como se utiliza en la el termino se refiere a un Típicamente el animal es un Un sujeto también se por a primates seres hombres o aves y En ciertas el sujeto es un En todavía otras el sujeto es un ser Como se utiliza en la el término o se refiere a la reducción o supresión de una o o enfermedad o a una disminución significativa en la actividad de la línea base de una actividad o proceso Como se utiliza en la el término o de cualquier enfermedad o se en una a mitigar la enfermedad o el trastorno hacer más lento o detener o reducir el desarrollo de la o de cuando menos uno de los síntomas clínicos de la En otra o se refiere a aliviar o mitigar cuando menos un parámetro incluyendo aquéllos que no puedan ser discernibles por el En todavía otra o se refiere a modular la enfermedad o el ya sea físicamente la estabilización de un síntoma fisiológicamente la estabilización de un parámetro o En todavía otra o se refiere a prevenir o retardar el establecimiento o desarrollo o progreso de la enfermedad o del Como se utiliza en la un sujeto está necesidad si este sujeto se beneficiaría o en su calidad de a partir de dicho Como se utiliza en la el término y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención especial en el contexto de las se deben interpretar para cubrir tanto el singular como el a menos que se indique de otra manera en la presente o que sea claramente contradicho por el Todos los métodos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en cualquier orden a menos que se indique de otra manera en la presente o que sea claramente contradicho de otra manera por el El uso de cualquiera y todos los o del lenguaje de ejemplo proporcionados en la pretende meramente iluminar mejor la y no presenta una limitación sobre el alcance de la invención reivindicada de otra Cualquier átomo asimétrico o de los compuestos de la presente puede estar presente en una configuración racémica o enantioméricamente por ejemplo en la configuración o En ciertas cada átomo asimétrico tiene un exceso enantiomérico de cuando menos el 50 por un exceso enantiomérico de cuando menos el 60 por un exceso enantiomérico de cuando menos el 70 por un exceso enantiomérico de cuando menos el 80 por un exceso enantiomérico de cuando menos el 90 por un exceso enantiomérico de cuando menos el 95 por o un exceso enantiomérico de cuando menos el 99 por ciento en la configuración o Los sustituyentes en los átomos con enlaces si es pueden estar presentes en la forma o trans De acuerdo con lo como se utiliza en la un compuesto de la presente invención puede estar en la forma de uno de los posibles o mezclas de los por como isómeros geométricos o isómeros ópticos o racematos sustancialmente o mezclas de los Cualesquiera mezclas de isómeros resultantes se pueden separar con base en las diferencias fisicoquímicas de los en los isómeros geométricos u ópticos racematos puros o sustancialmente por mediante cromatografía cristalización Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o intermediarios se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante los métodos por mediante la separación de las sales diaestereoméricas de los obtenidas con un ácido o base ópticamente y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente En por se puede emplear una fracción básica para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas por mediante la cristalización fraccionaria de una sal formada con un ácido ópticamente por ácido ácido ácido ácido ácido ácido o ácido Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía por cromatografía de líquidos a alta presión utilizando un adsorbente Los compuestos de la presente invención se obtienen ya sea en la forma como una sal de los o como derivados de de los Cuando están presentes tanto un grupo básico como un grupo ácido en la misma los compuestos de la presente invención también pueden formar sales por moléculas La presente invención también proporciona de los compuestos de la presente los cuales se convierten vivo hasta los compuestos de la presente Un es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente a través de la acción fisiológica in tal como la el y hasta un compuesto de esta invención en seguida de la administración del a un La idoneidad y las téenicas involucradas en la elaboración y utilización de los son bien conocidas por los expertos en la Los se pueden dividir conceptualmente en dos categorías no bioprecursores y pro fármacos The Practice of Medicinal Capítulos Academic San En términos los bioprecursores son compuestos que son inactivos o que tienen una baja actividad comparándose con el compuesto de fármaco activo que contienen uno o más grupos protectores y se convierten hasta una forma activa mediante el metabolismo o la Tanto la forma del fármaco activo como cualesquiera productos metabólicos liberados deben tener una toxicidad aceptablemente Los portadores son compuestos de fármaco que contienen una fracción de por que mejoran la absorción el suministro localizado hacia un sitio de Deseablemente para este el enlace entre la fracción de fármaco y la fracción de transporte es un enlace el es inactivo o menos activo que el compuesto de y cualquier fracción de transporte liberada es aceptablemente no Para los en donde se pretenda que la fracción de transporte mejore la típicamente la liberación de la fracción de transporte debe ser En otros es deseable utilizar una fracción que proporcione una liberación por ciertos polímeros u otras tales como Los por se pueden utilizar para mejorar una o más de las siguientes mayor mayor duración de los efectos mayor especificidad del toxicidad y reacciones adversas mejora en la formulación del fármaco solubilidad en supresión de una propiedad organoleptica o Por se puede aumentar la lipofilicidad mediante la esterificación los grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipofílicos un ácido carboxílico que tenga cuando menos una fracción o los grupos de ácido carboxílico con alcoholes lipofílicos un alcohol que tenga cuando menos una fracción por los alcoholes Los de ejemplo por los ésteres de los ácidos carboxílicos los derivados de los tioles y los derivados de los alcoholes o en donde el acilo tiene un significado como se define en la Los adecuados son con frecuencia los derivados de éster farmacéuticamente aceptables que se puedan convertir mediante solvólisis bajo condiciones fisiológicas hasta el ácido carboxílico por ésteres de alquilo ésteres de ésteres de alquenilo ésteres de ésteres de alquilo inferior o tales como los ésteres de o alcoxilo los ésteres de alcoxilo o tales como el éster de y convencionalmente utilizados en este En las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos por que son disociados por las esterasas in liberando el fármaco libre y formaldehído 2503 Más los fármacos que contienen un grupo NH tal como y se han enmascarado con grupos Design of Elsevier Los grupos hidroxilo se han enmascarado como esteres y La Patente Europea Número EP y da a conocer de ácido hidroxámico de base de su preparación y los compuestos de la presente incluyendo sus también se pueden obtener en la forma de sus o pueden incluir otros solventes utilizados para su Dentro del alcance de este solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invención se designa como un a menos que el contexto lo indique de otra La protección de los grupos funcionales mediante estos grupos los grupos protectores y sus reacciones de disociación se por en los trabajos de referencia tales como Groups in Organic Plenum Londres y Nueva York en Greene y Groups in Organic Tercera Nueva York en Volumen 3 Gross y Academic Londres y Nueva York 1981 en der organischen de química Houben Volumen Georg Stuttgart en Jakubke y Verlag Deerfield y Basilea y en Jochen der Monosaccharide und de monosacáridos y Georg Thieme Stuttgart Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente sin la presentación de reacciones secundarias por mediante o de una manera bajo condiciones fisiológicas mediante disociación Las sales de los compuestos de la presente invención que tengan cuando menos un grupo formador de se pueden preparar de una manera conocida por los expertos en este Por las sales de los compuestos de la presente invención que tengan grupos ácidos se pueden por mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos de tales como las sales de metales alcalinos de los ácidos carboxílicos orgánicos por la sal sódica del ácido con compuestos de metales alcalinos o de metales alcalinoterreos tales como los o carbonatos ácidos tales como o carbonato ácido de sodio o de con los compuestos de calcio o con amoníaco o una amina orgánica utilizándose de preferencia cantidades estequiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de Las sales de adición de ácido de los compuestos de la presente invención se obtienen de la manera por mediante el tratamiento de los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio de aniones Las sales internas de los compuestos de la presente invención que contengan grupos formadores de sales ácidos y por un grupo carboxilo libre y un grupo amino se pueden por mediante la neutralización de las tales como las sales de adición de hasta el punto por con bases o mediante el tratamiento con intercambiadores de Las sales se pueden convertir en los compuestos libres de acuerdo con los métodos conocidos por los expertos en este Las sales de metales y de amonio se pueden por mediante el tratamiento con ácidos y las sales de adición de por mediante el tratamiento con un agente básico Las mezclas de isómeros que se puedan obtener de acuerdo con la invención se pueden separar de una manera conocida por los expertos en este campo en los isómeros los diaestereoisómeros se pueden por mediante división entre mezclas de solventes mediante mediante separación por sobre gel de sílice por mediante cromatografía de líquidos a presión media sobre una columna de fase y los racematos se pueden por mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puros y la separación de la mezcla de diaestereoisómeros que se pueda obtener de esta por por medio de cristalización o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar purificar de acuerdo con los métodos por empleando métodos métodos de y Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados anteriormente en la presente y posteriormente en la Todos los pasos del proceso anteriormente mencionados se pueden llevar a cabo en las condiciones de reacción que sean conocidas por los expertos en este incluyendo aquéllas mencionadas de una manera en por en la presencia de solventes o por solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los en ausencia o en la presencia de agentes de condensación o por ejemplo intercambiadores de tales como intercambiadores de por en la forma de H dependiendo de la naturaleza de la reacción de los a temperatura o por en un intervalo de temperatura de aproximadamente a aproximadamente por de aproximadamente a aproximadamente por ejemplo de a a temperatura de a o a la temperatura de bajo presión atmosferica o en un recipiente en donde sea apropiado bajo en una atmósfera por bajo una atmósfera de argón o de En todas las etapas de las las mezclas de isómeros que se formen se pueden separar en los isómeros por ejemplo diaestereoisómeros o o en cualesquiera mezclas de isómeros por racematos o mezclas de por de una manera análoga a los métodos descritos bajo Adicionales del Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar aquellos solventes que sean adecuados para cualquier reacción incluyen aquéllos mencionados específicamente por tales como alcanoatos inferiores de alquilo por ejemplo acetato de tales como éteres por ejemplo o éteres por ejemplo tetrahidrofurano o hidrocarburos aromáticos tales como benceno o tales como etanol o o tales como hidrocarburos tales como cloruro de metileno o amidas de tales como o tales como bases de nitrógeno por ejemplo piridina o anhídridos de ácido tales como anhídridos del ácido alcanoico por ejemplo anhídrido hidrocarburos lineales o tales como hexano o o las mezclas de estos por ejemplo soluciones a menos que se indique de otra manera en la descripción de los Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el por mediante cromatografía o Los incluyendo sus también se pueden obtener en la forma de o sus por pueden incluir al solvente utilizado para la Puede haber diferentes formas cristalinas La invención se refiere también a las formas del proceso en donde un compuesto que se pueda obtener como un intermediario en cualquier etapa del proceso se utiliza como material de partida y se llevan a cabo los pasos restantes del o en donde se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una o se produce un compuesto que se pueda obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención bajo las condiciones del proceso y se procesa adicionalmente in Todos los materiales de bloques de agentes de solventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente son cualquiera de los que se encuentran comercialmente disponibles o los que se puedan producir mediante los metodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo 4a Edición Methods of Organic Volumen 21 En otro la presente invención proporciona una composición la cual comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente La composición farmacéutica se puede formular para vías de administración tales como administración administración y administración En las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden configurar en una forma sólida sin polvos o o en una forma líquida sin cada una de las cuales puede ser adecuada para su administración Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a las operaciones farmacéuticas tales como pueden contener diluyentes agentes o agentes reguladores así como tales como agentes emulsionantes y reguladores del las composiciones farmaceuticas son tabletas o cápsulas de las cuales comprenden el ingrediente activo junto por celulosa por ácido su sal de magnesio o de calcio para tabletas por silicato de magnesio y pasta de de sodio si se por ácido algínico o su sal o mezclas saborizantes y Las tabletas se pueden recubrir con película o se pueden recubrir entéricamente de acuerdo con los métodos conocidos en la Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención en la forma de suspensiones acuosas u polvos o granulos cápsulas duras o o jarabes o Las composiciones pretendidas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la materia para la elaboración de composiciones y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste en agentes agentes agentes y agentes con el objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y Las tabletas pueden contener al ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que sean adecuados para la elaboración de Estos excipientes por diluyentes tales como carbonato de carbonato de fosfato de o fosfato de agentes de granulación y por ejemplo almidón de o ácido agentes por ejemplo o y agentes por ejemplo estearato de ácido o Las tabletas son no recubiertas o son recubiertas mediante téenicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastromtestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un período más Por se puede emplear un material de demora de tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido por ejemplo carbonato de fosfato de o o como cápsulas de gelatina en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio por ejemplo aceite de parafina o aceite de Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas y los supositorios conveniente mente se preparan a partir de emulsiones o suspensiones Estas composiciones se pueden esterilizar pueden contener tales como agentes o promotores de sales para regular la presión reguladores del En tambien pueden contener otras sustancias terapéuticamente Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de o y contienen de aproximadamente el al 75 por o contienen de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente Las composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo Los vehículos adecuados para suministro transdérmico incluyen solventes farmacéuticamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del Por los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto de la piel del huesped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo y elementos para asegurar el dispositivo a la Las composiciones adecuadas para aplicación por a la piel y a los incluyen soluciones o formulaciones en por ejemplo para el suministro mediante aerosol o Estos sistemas de suministro tópico serán en particular apropiados para aplicación por para el tratamiento de enfermedades de los por para el uso terapéutico o profiláctico en el tratamiento de degeneración macular relacionada con el envejecimiento y otros trastornos oftálmicos mediados por el Pueden contener agentes potenciadores de reguladores del y Como se utiliza en la una aplicación tópica también puede pertenecer a una inhalación o a una aplicación De una manera conveniente se pueden suministrar en la forma de un polvo seco sea como una por ejemplo una mezcla seca con o bien como una partícula componente por ejemplo con a partir de un inhalador de polvo o como una presentación de aspersión en aerosol a partir de un recipiente atomizador o con o sin el uso de un propelente Las formas de dosificación para la administración tópica o transdermica de un compuesto de esta invención incluyen parches e El compuesto activo se puede mezclar bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente y con cualesquiera o propelentes que puedan ser Los cremas y geles pueden en adición a un compuesto activo de esta tales como grasas animales y derivados de ácido y óxido de o mezclas de los Los polvos y aspersiones pueden en adición a un compuesto de esta tales como ácido hidróxido de silicatos de y polvo de o las mezclas de estas Las aspersiones pueden contener adicionalmente los propelentes tales como e hidrocarburos insustituidos tales como butano y Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar un suministro controlado de un compuesto de la presente invención al Estas formas de dosificación se pueden hacer mediante la disolución o dispersión del compuesto en el medio También se puede utilizar potenciadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la La velocidad de este flujo se puede controlar mediante la provisión de una membrana de control de o bien la dispersión del compuesto activo en una matriz polimerica o en un Dentro del alcance de esta invención también se contemplan las formulaciones los ungüentos para los y La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación las cuales comprenden los compuestos de la presente invención como ingredientes debido a que el agua puede facilitar la degradación de ciertos Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras de la invención se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contengan una baja y condiciones de baja Una composición farmacéutica anhidra se puede preparar y almacenar de tal manera que se mantenga su naturaleza De conformidad con lo las composiciones anhidras de preferencia se empacan utilizando materiales que se sepa que impiden la exposición al de tal modo que se puedan incluir en kits de formulación Los ejemplos del empaque adecuado pero no se limitan láminas herméticamente recipientes de dosis unitaria paquetes de y paquetes de La invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad a la cual se descompondrá el compuesto de la presente invención como un ingrediente Estos que son referidos en la presente como pero no se limitan tales como ácido reguladores del o reguladores de Usos Profilácticos y Terapeuticos Los compuestos de la fórmula en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente exhiben valiosas propiedades por propiedades moduladoras del factor propiedades moduladoras de la senda de y propiedades de modulación de la senda alternativa de por como se indica en las pruebas vitro e vivo proporcionadas en las siguientes secciones por se indican para La presente invención proporciona métodos para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado con un aumento en la actividad del mediante la a un sujeto que lo de una cantidad efectiva de los compuestos de la fórmula de la En ciertos se proporcionan métodos para el tratamiento de las enfermedades asociadas con un aumento en la actividad del ciclo de amplificación C3 de la senda de En ciertas se proporcionan métodos para el tratamiento o la prevención de las enfermedades mediadas por el en donde se induce la activación del mediante interacciones de mediante un componente de una enfermedad o por un daño En una modalidad la presente invención proporciona un método para el tratamiento o la prevención de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento mediante la a un sujeto que lo de una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula de la En ciertas los pacientes que sean actualmente asintomáticos pero que estén en riesgo de desarrollar un trastorno sintomático relacionado con la degeneración son adecuados para que se les administre un compuesto de la Los métodos para el tratamiento o la prevención de degeneración macular relacionada con el envejecimiento pero no se limitan los métodos para el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas o aspectos de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento seleccionados a partir de la formación de drusas inflamación de los ojos o del tejido de los pérdida de las células pérdida de la visión pérdida de la agudeza visual o del campo neovascularización neovascularización coroidal desprendimiento degeneración de los degeneración del epitelio pigmentado retinal degeneración degeneración degeneración de disfunción daño retinal en respuesta a la exposición a la daño de la membrana de pérdida de la función del epitelio pigmentado retinal El compuesto de la fórmula de la invención se puede entre otras para prevenir el establecimiento de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento para prevenir el progreso de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento temprana hasta las formas avanzadas de degeneración macular relacionada con el envejecimiento incluyendo degeneración macular relacionada con el envejecimiento neovascular o atrofia para hacer más lento prevenir el progreso de la atrofia para tratar o prevenir el edema macular a partir de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento u otras condiciones como retinopatía o trauma o no para prevenir o reducir la pérdida de la visión a partir de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento y para mejorar la visión perdida debido a degeneración macular relacionada con el envejecimiento previamente temprana o También se puede utilizar en combinación con terapias contra el factor de crecimiento endotelial vascular para el tratamiento de los pacientes con degeneración macular relacionada con el envejecimiento neovascular o para la prevención de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento La presente invención proporciona además métodos para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno relacionado con el mediante la a un sujeto que lo de una cantidad efectiva de los compuestos de la en donde esta enfermedad o trastorno se selecciona a partir de degeneración macular de retinopatía retinitis edema uveítis de coroiditis síndrome de uveítis de oftalmía penfigoide cicatricial pénfigo neuropatía óptica isquémica no inflamación y oclusión de la vena En algunas la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno relacionado con el mediante la a un sujeto que lo de una cantidad efectiva de los compuestos de la Los ejemplos de las enfermedades o los trastornos relacionados con el complemento conocidos trastornos esclerosis síndrome de Guillain lesión cerebral enfermedad de trastornos de una activación inapropiada o indeseable del complicaciones de rechazo de rechazo de toxicidad inducida por durante la terapia con trastornos inflamación de enfermedades enfermedad de síndrome de insuficiencia respiratoria de lesión incluyendo quemaduras o condiciones de reperfusión infarto de angioplastía de síndrome posterior al bombeo en derivación cardiopulmonar o derivación isquemia reperfusión de la arteria mesenterica después de reconstrucción enfermedad infecciosa o trastornos del inmunocomplejo y enfermedades artritis lupus eritematoso sistémico nefritis por lupus eritematoso sistémico nefritis fibrosis anemia miastenia regeneración del y regeneración En otras enfermedades relacionadas con el complemento conocidas son enfermedades y trastornos tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica embolias e infartos enfermedades fibrogénicas por polvos inertes y minerales polvo de y fibrosis enfermedades por polvos lesión química a gases y productos químicos por dióxido de sulfuro de dióxido de y ácido lesión por lesión térmica neumonitis por enfermedades síndrome de vasculitis vasculítis inmunológica de inflamación asociada con el uveítis enfermedad de Behcet y otros de síndrome En una modalidad ia presente invención proporciona métodos para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno relacionado con el mediante la a un sujeto que lo de una cantidad efectiva de los compuestos de la en donde esta enfermedad o trastorno es artritis artritis enfermedad cardíaca esclerosis enfermedad inflamatoria del lesiones por síndrome de vasculitis de lupus lupus esclerosis enfermedades del sistema nervioso tales como enfermedad de Alzheimer y otras condiciones síndrome urémico atípicamente hemolítico glomerulonefritis glomerulonefritis proliferativa de enfermedad de depósito enfermedades cutáneas con ampollas penfigoide y epidermólisis penfigoide cicatricial ocular o MPGN En una modalidad la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de mediante la a un sujeto que lo de una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto de la presente Los síntomas de glomerulonefritis pero no se limitan velocidad de filtración glomerular reducida cambios de electrolitos del incluyendo azotemia nitrógeno de urea en sangre y retención de sal que conduce a retención de agua que da como resultado hipertensión y hematuria y sedimentos urinarios incluyendo vaciados de glóbulos y En una modalidad la presente invención proporciona metodos para el tratamiento de hemoglobinuria nocturna paroxismal mediante la a un sujeto que lo de una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto de la presente invención con o sin la administración concomitante de un inhibidor del complemento C5 o de un inhibidor de la convertasa tal como En una modalidad la presente invención proporciona métodos para reducir la disfunción de los sistemas inmunológicos hemostáticos asociada con la circulación mediante la a un sujeto que lo de una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto de la presente Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en cualquier procedimiento que involuere circular la sangre del paciente desde un vaso sanguíneo del a través de un y de regreso hasta un vaso sanguíneo del teniendo el conducto una superficie luminal que comprende un material capaz de provocar cuando menos una de la activación del la activación de las la activación de los o la adhesión de Estos procedimientos pero no se limitan todas las formas de así como los procedimientos que involucran la introducción de un o vaso artificial o extraño en el circuito sanguíneo de un De una manera más estos procedimientos pero no se limitan los procedimientos de incluyendo los procedimientos de trasplante de o y los procedimientos de trasplante de las células de los En otras los compuestos de la invención son adecuados para utilizarse en el tratamiento de las enfermedades y los trastornos asociados con el metabolismo de los ácidos incluyendo obesidad y otros trastornos En una modalidad de la presente se proporciona el para utilizarse en el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un mediada por la activación del én particular mediada por la activación de la senda alternativa del En ciertas la enfermedad o el trastorno mediado por la activación del complemento se selecciona a partir de degeneración macular relacionada con el atrofia retinopatía retinitis edema uveítis de coroiditis síndrome de uveítis por oftalmía penfigoide cicatricial pénfigo neuropatía óptica isquémica no inflamación oclusión venosa trastornos esclerosis síndrome de Guillain lesión cerebral enfermedad de trastornos de activación inapropiada o indeseable del complicaciones de rechazo de rechazo de toxicidad inducida por durante la terapia con trastornos inflamación de enfermedades enfermedad de síndrome de insuficiencia respiratoria de condiciones de reperfusión infarto de angioplastía de síndrome posterior al bombeo en derivación cardiopulmonar o derivación isquemia reperfusión de arteria mesentérica después de reconstrucción enfermedad infecciosa o trastornos por inmunocomplejos y enfermedades artritis lupus eritematoso sistémico nefritis por lupus eritematoso sistémico nefritis fibrosis anemia miastenia regeneración del regeneración síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos enfermedad pulmonar obstructiva crónica embolias e infartos enfermedades fibrogénicas por fibrosis neumonitis por enfermedades síndrome de vasculitis inmunovasculitis de inflamación asociada con síndrome glomerulonefritis y En ciertas modalidades la enfermedad o el trastorno mediado por la activación del complemento se selecciona a partir de degeneración macular relacionada con el atrofia retinopatía retinitis o edema En una modalidad de la presente se proporciona la para utilizarse en el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un mediada por la activación del en particular mediada por la activación de la senda alternativa del En ciertas la enfermedad o el trastorno mediado por la activación del complemento se selecciona a partir de degeneración macular relacionada con el atrofia retinopatía retinitis edema uveítis de coroiditis síndrome de uveítis por oftalmía penfigoide cicatricial pénfigo neuropatía óptica isquémica no inflamación oclusión venosa trastornos esclerosis síndrome de Guillain lesión cerebral enfermedad de trastornos de activación inapropiada o indeseable del complicaciones de rechazo de rechazo de toxicidad inducida por durante terapia con trastornos inflamación de enfermedades enfermedad de síndrome de insuficiencia respiratoria de condiciones de reperfusión infarto de angioplastía de síndrome posterior al bombeo en derivación cardiopulmonar o derivación isquemia reperfusión de arteria mesentérica después de reconstrucción enfermedad infecciosa o trastornos por inmunocomplejos y enfermedades artritis lupus eritematoso sistémico nefritis por lupus eritematoso sistémico nefritis fibrosis anemia miastenia regeneración del regeneración síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos enfermedad pulmonar obstructiva crónica embolias e infartos enfermedades fibrogénicas por fibrosis neumonitis por enfermedades síndrome de vasculitis inmunovasculitis de inflamación asociada con síndrome glomerulonefritis y En ciertas modalidades la enfermedad o el trastorno mediado por la activación del complemento se selecciona a partir de degeneración macular relacionada con el atrofia retinopatía retinitis o edema En una modalidad de la presente se proporciona la para utilizarse en el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un mediada por la activación del en particular mediada por la activación de la senda alternativa del En ciertas la enfermedad o el trastorno mediado por la activación del complemento se selecciona a partir de degeneración macular relacionada con el atrofia retinopatía retinitis edema uveítis de coroiditis síndrome de uveítis por oftalmía penfigoide cicatricial pénfigo neuropatía óptica isquémica no inflamación oclusión venosa trastornos esclerosis síndrome de Guillain lesión cerebral enfermedad de trastornos de activación inapropiada o indeseable del complicaciones de rechazo de rechazo de toxicidad inducida por durante terapia con trastornos inflamación de enfermedades enfermedad de síndrome de insuficiencia respiratoria de condiciones de reperfusión infarto de angioplastía de síndrome posterior al bombeo en derivación cardiopulmonar o derivación isquemia reperfusión de arteria mesenterica después de reconstrucción enfermedad infecciosa o trastornos por inmunocomplejos y enfermedades artritis lupus eritematoso sistémico nefritis por lupus eritematoso sistémico nefritis fibrosis anemia miastenia regeneración del regeneración síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos enfermedad pulmonar obstructiva crónica embolias e infartos enfermedades fibrogénicas por fibrosis neumonitis por enfermedades síndrome de vasculitis inmunovasculitis de inflamación asociada con síndrome glomerulonefritis y En ciertas modalidades la enfermedad o el trastorno mediado por la activación del complemento se selecciona a partir de degeneración macular relacionada con el atrofia retinopatía retinitis o edema En una modalidad de la presente se proporciona la para utilizarse en el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un mediada por la activación del en particular mediada por la activación de la senda alternativa del En ciertas la enfermedad o el trastorno mediado por la activación del complemento se selecciona a partir de degeneración macular relacionada con el atrofia retinopatía retinitis edema uveítis de coroiditis síndrome de uveítis por oftalmía penfigoide cicatricial pénfigo neuropatía óptica isquémica no inflamación oclusión venosa trastornos esclerosis síndrome de Guillain lesión cerebral enfermedad de trastornos de activación inapropiada o indeseable del complicaciones de rechazo de rechazo de toxicidad inducida por durante terapia con trastornos inflamación de enfermedades enfermedad de síndrome de insuficiencia respiratoria de condiciones de reperfusión infarto de angioplastía de síndrome posterior al bombeo en derivación cardiopulmonar o derivación isquemia reperfusión de arteria mesentérica después de reconstrucción enfermedad infecciosa o trastornos por inmunocomplejos y enfermedades artritis lupus eritematoso sistémico nefritis por lupus eritematoso sistémico nefritis fibrosis anemia miastenia regeneración del regeneración síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos enfermedad pulmonar obstructiva crónica embolias e infartos enfermedades fibrogenicas por fibrosis neumonitis por enfermedades síndrome de vascuiitis inmunovasculitis de inflamación asociada con síndrome glomerulonefritis y En ciertas modalidades la enfermedad o el trastorno mediado por la activación del complemento se selecciona a partir de degeneración macular relacionada con el atrofia retinopatía retinitis o edema En una modalidad de la presente se proporciona la para utilizarse en el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un mediada por la activación del en particular mediada por la activación de la senda alternativa del En ciertas la enfermedad o el trastorno mediado por la activación del complemento se selecciona a partir de degeneración macular relacionada con el atrofia retinopatía retinitis edema uveítis de coroiditis síndrome de uveítis por oftalmía penfigoide cicatricial pénfigo neuropatía óptica isquemica no inflamación oclusión venosa trastornos esclerosis síndrome de Guillain lesión cerebral enfermedad de trastornos de activación inapropiada o indeseable del complicaciones de rechazo de rechazo de toxicidad inducida por durante terapia con trastornos inflamación de enfermedades enfermedad de síndrome de insuficiencia respiratoria de condiciones de reperfusión infarto de angioplastía de síndrome posterior al bombeo en derivación cardiopulmonar o derivación isquemia reperfusión de arteria mesentérica después de reconstrucción enfermedad infecciosa o trastornos por inmunocomplejos y enfermedades artritis lupus eritematoso sistémico nefritis por lupus eritematoso sistémico nefritis fibrosis anemia miastenia regeneración del regeneración síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos enfermedad pulmonar obstructiva crónica embolias e infartos enfermedades fibrogénicas por fibrosis neumonitis por enfermedades síndrome de vasculitis inmunovasculitis de inflamación asociada con síndrome glomerulonefritis y En ciertas modalidades la enfermedad o el trastorno mediado por la activación del complemento se selecciona a partir de degeneración macular relacionada con el atrofia retinopatía retinitis o edema En una modalidad de la presente se proporciona la para utilizarse en el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un mediada por la activación del en particular mediada por la activación de la senda alternativa del En ciertas la enfermedad o el trastorno mediado por la activación del complemento se selecciona a partir de degeneración macular relacionada con el atrofia retinopatía retinitis edema uveítis de coroiditis síndrome de uveítis por oftalmía penfigoide cicatricial pénfigo neuropatía óptica isquémica no inflamación oclusión venosa trastornos esclerosis síndrome de Guillain lesión cerebral enfermedad de trastornos de activación inapropiada o indeseable del complicaciones de rechazo de rechazo de toxicidad inducida por durante terapia con trastornos inflamación de enfermedades enfermedad de síndrome de insuficiencia respiratoria de condiciones de reperfusión infarto de angioplastía de síndrome posterior al bombeo en derivación cardiopulmonar o derivación isquemia reperfusión de arteria mesentérica después de reconstrucción enfermedad infecciosa o trastornos por inmunocomplejos y enfermedades artritis lupus eritematoso sistémico nefritis por lupus eritematoso sistémico nefritis fibrosis anemia miastenia regeneración del regeneración síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos enfermedad pulmonar obstructiva crónica embolias e infartos enfermedades fibrogénicas por fibrosis neumonitis por enfermedades síndrome de vasculitis inmunovasculitis de inflamación asociada con síndrome glomerulonefritis y En ciertas modalidades la enfermedad o el trastorno mediado por la activación del complemento se selecciona a partir de degeneración macular relacionada con el atrofia retinopatía retinitis o edema En otra los compuestos de la invención se pueden utilizar en de kits de y otro equipo utilizado en la recolección y muestreo de El uso de los compuestos de la invención en estos kits de diagnóstico puede inhibir la activación ex vivo de la senda de complemento asociada con el muestreo de La composición o combinación farmaceutica de la presente invención puede estar en una dosificación unitaria de mente 1 a 1 miligramos de para un sujeto de aproximadamente 50 a 70 o de aproximada mente 1 a 500 o de aproximadamente 1 a 250 o de aproximadamente 1 a 150 o de aproximadamente a 100 o de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingredientes La dosificación terapéutica mente efectiva de un de la composición o de las combinaciones de los depende de la especie del del peso de la edad y condición del trastorno o enfermedad que se esté o de la gravedad de la Un o veterinario de una experiencia ordinaria puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesaria para o inhibir el progreso del trastorno o de la Las propiedades de dosificación anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo utilizando convenientemente por monos u órganos tejidos y preparaciones de los Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en la forma de por soluciones e in vivo ya sea de una manera conveniente por como una suspensión o en solución La dosificación in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 10 3 molar y 10 9 Una cantidad terapeuticamente efectiva in dependiendo de la vía de puede estar en el intervalo de entre aproximadamente y 500 o de entre aproximadamente 1 y 100 La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invención se puede evaluar mediante los siguientes métodos in vitro e in El compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea de una manera simultánea o antes o después uno o más agentes terapéuticos El compuesto de la presente invención se puede administrar por por la misma o diferente vía de o juntos en la misma composición farmacéutica que los otros En una la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de la fórmula y cuando menos otro agente como una preparación combinada para su uso o en en En una la terapia es el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la senda alternativa del Los productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el compuesto de la fórmula y el juntos en la misma composición o el compuesto de la fórmula y el en una forma por en la forma de un En una la invención proporciona una composición la cual comprende un compuesto de la fórmula y la composición farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente como se describe En una la invención proporciona un el cual comprende dos o más composiciones farmacéuticas cuando menos una de las cuales contiene un compuesto de la fórmula En una el kit comprende medios para conservar por separado estas tales como un un frasco o un paquete de lámina Un ejemplo de este kit es un paquete de como se utiliza típicamente para el empaque de y El kit de la invención se puede utilizar para administrar diferentes formas de por oral y para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de o para titular las composiciones separadas una contra la Para ayudar al el kit de la invención típicamente comprende instrucciones para su En las terapias de combinación de la el compuesto de la invención y el otro agente terapeutico pueden ser elaborados formulados por los mismos o diferentes Más el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico se pueden juntar en una terapia de antes de liberar el producto de combinación a los médicos en el caso de un kit que comprenda el compuesto de la invención y el otro agente por los médicos mismos bajo la guía del poco antes de la en los pacientes por durante la administración en secuencia del compuesto de la invención y el otro agente De conformidad con lo la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la senda alternativa del en donde el medicamento se prepara para su administración con otro agente La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la senda alternativa del en donde el medicamento se administra con un compuesto de la fórmula La invención también proporciona un compuesto de la fórmula para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la senda alternativa del en donde el compuesto de la fórmula se prepara para su administración con otro agente La invención también proporciona otro agente terapéutico para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la senda alternativa del complemento el factor en donde el otro agente terapéutico se prepara para su administración con un compuesto de la fórmula La invención también proporciona un compuesto de la fórmula para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la senda alternativa del complemento el factor en donde el compuesto de la fórmula se administra con otro agente La invención también proporciona otro agente terapéutico para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la senda alternativa del complemento el factor en donde el otro agente terapéutico se administra con un compuesto de la fórmula La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada la senda alternativa del complemento el factor en donde el paciente ha sido tratado anteriormente dentro de 24 con otro agente La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la senda alternativa del complemento el factor en donde el paciente ha sido tratado anteriormente dentro de 24 con un compuesto de la fórmula Las composiciones farmaceuticas se pueden administrar solas o en combinación con otras moléculas que se sepa que tienen un efecto benéfico sobre la adhesión retinal o el tejido retinal incluyendo las moléculas capaces hacer la reparación y regeneración del tejido de inhibir la Los ejemplos de los factores útiles incluyen inhibidores del complemento como los inhibidores del factor del receptor C5a y anticuerpo o Fabs contra factor y los agentes contra el factor de crecimiento endotelial vascular como un anticuerpo o FAB contra el factor de crecimiento endotelial vascular por Lucentis o el factor de crecimiento de fibroblastos básico el factor neurotrófico ciliar muteína del factor neurotrófico ciliar el factor inhibidor de leucemia el factor de crecimiento de nervios el factor de crecimiento tipo insulina prostaglandina el factor de sobrevivencia de 30 y vitamina Otros útiles incluyen los aliviadores de incluyendo los agentes antivirales y y los analgésicos y Los agentes adecuados para el tratamiento de combinación con los compuestos de la invención incluyen los agentes conocidos en la materia que son capaces de modular las actividades de los componentes del Un régimen de terapia de combinación puede ser o puede producir resultados sinérgicos reducciones en la actividad de la senda de complemento mayores que las esperadas para el uso combinado de los dos En algunas la presente invención proporciona una terapia de combinación para la prevención el tratamiento de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento u otra enfermedad ocular relacionada con el como se describe con un compuesto de la invención y un agente tal como Lucentis y o terapia fotodinámica como En algunas la presente invención proporciona una terapia de combinación para la prevención el tratamiento de una enfermedad como se describe con un compuesto de la invención y un agente modulador de las B o de las ejemplo ciclosporina o análogos de la RAD001 o análogos del y En para la terapia de esclerosis se puede incluir la combinación de un compuesto de la invención y un segundo agente para esclerosis múltiple seleccionado a partir de y En una la invención proporciona un método para modular la actividad de la senda alternativa del complemento en un en donde el método comprende administrar al una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la definición de la fórmula La invención proporciona además métodos para modular la actividad de la senda alternativa del complemento en un mediante la modulación de la actividad del factor en donde el comprende administrar al una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la definición de la fórmula En una la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la definición de las fórmulas o de cualesquiera subfórmulas de las para utilizarse como un En una la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la definición de las fórmulas o de cualesquiera subfórmulas de las para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un mediada por la activación del En la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la definición de las fórmulas o de cualesquiera subfórmulas de las para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad mediada por la activación de la senda alternativa del En una la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la definición de las fórmulas o en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un caracterizada por la activación del sistema de Más en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno en un caracterizado por la de la senda alternativa del En una la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la definición de las fórmulas o de las subfórmulas de las para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un caracterizada por la activación del sistema de De una manera más la invención proporciona los usos de los compuestos proporcionados en la en el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno caracterizado por una de la senda alternativa del complemento o del ciclo de amplificación C3 de la senda En ciertas el uso es en el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno seleccionado a partir de las enfermedades retínales como degeneración macular relacionada con el La presente invención proporciona el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado con un aumento en la actividad del mediante la a un sujeto que lo de una cantidad efectiva de los compuestos de la fórmula de la En ciertos se proporcionan los usos para el tratamiento de las enfermedades asociadas con un aumento en la actividad del ciclo de amplificación C3 de la senda de En ciertas se proporcionan los usos para el tratamiento o la prevención de las enfermedades mediadas por el en donde la activación del complemento es inducida por las interacciones de por un componente de una enfermedad o por un daño En una modalidad la presente invención proporciona el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento o la prevención de degeneración macular relacionada con el envejecimiento En ciertas los pacientes que actualmente sean asintomáticos pero que estén en riesgo de desarrollar un trastorno sintomático relacionado con la degeneración son adecuados para que se les administre un compuesto de la El uso en el tratamiento o en la prevención de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento pero no se limita los usos en el tratamiento o en la prevención de uno o más síntomas o aspectos de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento seleccionados a partir de formación de drusas inflamación de los ojos o del tejido de los pérdida de las células pérdida de la visión pérdida de la agudeza visual o del campo neovascularización neovascularización coroidal desprendimiento degeneración de los degeneración del epitelio pigmentado retinal degeneración degeneración degeneración de disfunción daño retinal en respuesta a la exposición a la daño de la membrana de pérdida de la función del epitelio pigmentado retinal El compuesto de la fórmula de la invención se puede entre otras para prevenir el establecimiento de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento para prevenir el progreso de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento temprana hasta las formas avanzadas de degeneración macular relacionada con el envejecimiento incluyendo degeneración macular relacionada con el envejecimiento neovascular o atrofia para hacer más lento prevenir el progreso de la atrofia para tratar o prevenir el edema macular a partir de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento u otras condiciones como retinopatía o trauma o no para prevenir o reducir la pérdida de la visión a partir de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento y para mejorar la visión perdida debido a degeneración macular relacionada con el envejecimiento previamente temprana o También se puede utilizar en combinación con terapias contra el factor de crecimiento endotelial vascular para el tratamiento de los pacientes con degeneración macular relacionada con el envejecimiento o para la prevención de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento La presente invención proporciona además métodos para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno relacionado con el mediante la a un sujeto que lo de una cantidad efectiva de los compuestos de la en donde esta enfermedad o trastorno se selecciona a partir de degeneración macular de retinopatía retinitis edema uveítis de coroiditis síndrome de uveítis de oftalmía penfigoide cicatricial pénfigo neuropatía óptica isquémica no inflamación y oclusión de la vena En algunas la presente invención proporciona los usos para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno relacionado con el Los ejemplos de las enfermedades o los trastornos relacionados con el complemento conocidos trastornos esclerosis síndrome de Guillain lesión cerebral enfermedad de trastornos de una activación inapropiada o indeseable del complicaciones de rechazo de rechazo de toxicidad inducida por durante la terapia con trastornos inflamación de las enfermedades enfermedad de síndrome de insuficiencia respiratoria de lesión incluyendo quemaduras o condiciones de reperfusión infarto de angioplastía de síndrome posterior al bombeo en derivación cardiopulmonar o derivación isquemia reperfusión de la arteria mesentérica despues de reconstrucción enfermedad infecciosa o trastornos del inmunocomplejo y enfermedades artritis lupus eritematoso sistémico nefritis por lupus eritematoso sistémico nefritis fibrosis anemia miastenia regeneración del y regeneración En otras enfermedades relacionadas con el complemento conocidas son las enfermedades y los trastornos tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica embolias e infartos enfermedades fibrogénicas por polvos inertes y minerales polvo de y fibrosis enfermedades por polvos lesión química a gases y productos químicos por dióxido de sulfuro de dióxido de y ácido lesión por lesión térmica neumonitis por enfermedades síndrome de vasculitis vasculitis inmunológica de inflamación asociada con el uveítis enfermedad de Behcet y otros de síndrome En una modalidad la presente invención proporciona el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno relacionado con el en donde esta enfermedad o trastorno es artritis artritis enfermedad cardíaca esclerosis enfermedad inflamatoria del lesiones por síndrome de lupus lupus esclerosis enfermedades del sistema nervioso tales como enfermedad de Alzheimer y otras condiciones síndrome urémico atípicamente hemolítico glomerulonefritis glomerulonefritis proliferativa de enfermedades cutáneas con ampollas penfigoide y epidermólisis penfigoide cicatricial ocular o MPGN En una modalidad la presente invención proporciona el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento de Los síntomas de la glomerulonefritis pero no se limitan velocidad de filtración glomerular reducida cambios de electrolitos del incluyendo azotemia nitrógeno de urea en sangre y retención de sal que conduce a retención de agua que da como resultado hipertensión y hematuria y sedimentos urinarios incluyendo vaciados de glóbulos y En una modalidad la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de hemoglobinuria nocturna paroxismal mediante la a un sujeto que lo de una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto de la presente invención con o sin la administración concomitante de un inhibidor del complemento C5 o de un inhibidor de la convertasa tal como En una modalidad la presente invención proporciona el uso de los compuestos de la invención para reducir la disfunción de los sistemas inmunológicos hemostáticos asociada con la circulación Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en cualquier procedimiento que involuere circular la sangre del paciente desde un vaso sanguíneo del a traves de un y de regreso hasta un vaso sanguíneo del teniendo el conducto una superficie luminal que comprenda un material capaz de provocar cuando menos una de la activación del la activación de las la activación de los o la adhesión de Estos procedimientos pero no se limitan todas las formas de así como los procedimientos que involucran la introducción de un o vaso artificial o extraño en el circuito sanguíneo de un De una manera más estos procedimientos pero no se limitan los procedimientos de incluyendo los procedimientos de trasplante de o y los procedimientos de trasplante de las células de los Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención y no se deben interpretar como limitaciones sobre la Las temperaturas se dan en grados centígrados Si no se menciona de otra todas las evaporaciones se llevan a cabo bajo presión típicamente entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg La estructura de los productos intermediarios y materiales de se confirma mediante los metodos analíticos por microanálisis y características por Las abreviaturas empleadas son aquéllas convencionales en este Todos los materiales de bloques de agentes de y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención son cualquiera de los que se encuentran comercialmente o se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo 4a Edición Methods of Organic Volumen 21 los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este como se muestra en los siguientes Entre se pueden emplear las siguientes pruebas in Ejemplo Biológico 1 Ensayo ELISA de factor de complemento humano B El complejo de preparado a partir de factor de veneno de cobra purificado factor de complemento humano recombinante B en células de Drosophila y purificado empleando los metodos y factor de complemento humano D en replegado y purificado empleando los métodos El complejo de en una concentración 3 se incubó con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en suero regulado con fosfato pH de que contenía MgCI2 10 y CHAPS al por ciento El sustrato de complemento humano C3 purificado a partir de plasma se agregó hasta una concentración final de 1 Después de 1 hora de incubación a temperatura la reacción enzimática se detuvo mediante la adición de un cóctel de inhibidores de El producto de la se cuantificó por medio de un ensayo inmunosorbente enlazado a Los valores IC50 se calcularon a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de como una función de la concentración del compuesto de Valores IC50 del factor B para los ejemplos Los siguientes aunque representan las modalidades preferidas de la sirven para ilustrar la invención sin limitar su ASPECTOS SINTÉTICOS GENERALES Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar su los compuestos de la fórmula se pueden preparar de acuerdo con los esquemas proporcionados más La invención incluye además cualquier variante de los presentes en donde se utiliza como material de partida un producto intermediario que se pueda obtener en cualquier etapa de los y se llevan a cabo los pasos o en donde los materiales de partida se forman in situ bajo las condiciones de o en donde los componentes de la reacción se utilizan en la forma de sus sales como los materiales ópticamente Los compuestos de la invención y los intermediarios tambien se pueden convertir unos en otros de acuerdo con los métodos conocidos generalmente por los expertos en este SECCIÓN EXPERIMENTAL AcOH ácido acético Boc BOC20 dicarbonato de diterbutilo Cbz CDI 1 DCE 1 DEAD azodicarboxilato de dietilo DIPEA DMF DMSO sulfóxido de dimetilo EDC imida EtOAc de ácido acético Et20 EtOH etanol HATU hexafluorofosfato de 1 1 metanamimo HBTU hexafluorofosfato de HCI ácido clorhídrico HOBT HV alto vacío HPLC cromatografía de líquidos de alto rendimiento RT temperatura ambiente TFA ácido THF tetrahidrofurano T3P anhídrido Todos los materiales de partida e intermediarios utilizados en estos ejemplos estuvieron disponibles en las fuentes comerciales o se prepararon fácilmente mediante los métodos conocidos por los expertos en este Los espectros de se registraron en un espectrómetro de RM N Varían Gemini 600 MHz o Bruker 400 Los picos significativos se tabularon en el multiplicidad y número de Los espectros de masas de ionización por aspersión de electrones se registraron en un Waters UPLC Acquity o en un Agilent Serie 1100 véanse las condiciones más Los resultados de la espectrometría de masas se reportaron como la proporción de la masa sobre la Las purificaciones de HPLC de preparación se llevaron a cabo con un sistema de HPLC Gilson o Waters utilizando las condiciones ilustradas a Análisis de Metodo A1 Instrumento de Waters UPLC Acquity HSS x 50 a Eluyente agua HCOOH al por ciento acetato de amonio CH3CN HCOOH al por del 10 al 95 por ciento de B en Método Instrumento de Waters UPLC Acquity HSS x 50 a Eluyente agua HCOOH al por ciento acetato de amonio CH3CN HCOOH al por del 2 al 98 por ciento de B en Método Instrumento de Agilent Serie Waters Sunfire 3 x 30 Eluyente agua HCOOH al por CH3CN HCOOH al por del 10 al 98 por ciento de B en Método Instrumento de Agilent Serie x 50 Eluyente agua ácido al por CH3CN ácido al por del 5 al 100 por ciento de CH3CN en 6 1 Metodo Instrumento de Waters UPLC Acquity HSS x 50 a Eluyente agua HCOOH al por ciento acetato de amonio CH3CN HCOOH al por del 5 al 95 por ciento de B en Método Instrumento de Waters UPLC Acquity HSS x 50 a Eluyente agua HCOOH al por ciento acetato de amonio CH3CN HCOOH al por del 5 al 95 por ciento de B en Análisis de HPLC de Método P1 Waters SunFire C18 5 100 x 30 Eluyente agua ácido al por CH3CN ácido al por de 0 a 20 por ciento de de a del 20 al 100 por ciento de de a 25 100 por ciento de 40 Método Waters Sunfire C18 5 100 x 30 Eluyente agua HCOOH al por CH3CN HCOOH al por de 0 a 5 por ciento de de a del 5 al 100 por ciento de de a 25 100 por ciento de 40 Método Waters Sunfire C18 5 100 x 30 Eluyente agua ácido al por CH3CN ácido al por de 0 a 5 por ciento de de a del 5 al 100 por ciento de de a 25 100 por ciento de 40 Método Waters SunFire C18 5 50 x 19 Eluyente agua ácido al por CH3CN ácido al por de 0 a 5 por ciento de de a el 5 al 100 por ciento de de a 25 100 por ciento de 20 Método C18 5 100 x 30 Eluyente agua NH4OH CH3CN NH4OH de 0 a del 5 al 99 por ciento de de a 15 99 por ciento de 45 Método C18 5 100 x 30 Eluyente agua NH4OH CH3CN NH4OH de 0 a del 30 al 80 por ciento de de a 12 del 80 al 99 por ciento de de 12 a 99 por ciento de 45 Método Waters Sunfire C18 5 100 x 30 Eluyente agua ácido al por CH3CN ácido al por de 0 a 5 por ciento de de a 30 del 5 al 100 por ciento de 40 Waters SunFire C18 5 100 x 30 Eluyente agua ácido al por CH3CN ácido al por de 0 a 20 por ciento de 5 de a del 20 al 100 por ciento de 40 de a 20 100 por ciento de 40 Método Waters SunFire C18 5 100 x 30 Eluyente agua ácido al por CH3CN ácido al por de 0 a 5 por ciento de 5 de a del 5 al 100 por ciento de 40 de a 20 100 por ciento de 40 Método Waters SunFire C18 5 100 x 30 Eluyente agua ácido al por CH3CN ácido al por de 0 a 10 por ciento de 5 de a del 10 al 100 por ciento de 40 de a 20 100 por ciento de 40 Método P11 C18 5 100 x 30 Eluyente agua NH4OH CH3CN NH4OH de 0 a 12 del 5 al 99 por ciento de de 12 a 99 por ciento de 45 Esquema de Reacción 1 Síntesis de Paso Al en se le agregó NaH 60 por ciento en aceite Despues de 15 minutos de se agregó yoduro de metilo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 La reacción se apagó con se extrajo dos veces con la fase orgánica se secó y el solvente se El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de ciclohexano EtOAc a LC MS d 1 1 Paso Al se le agregó ácido nítrico a temperatura La reacción se calentó a con el objeto de solubilizar el material de y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante otras 2 La mezcla de reacción se vertió entonces en hielo y la mezcla resultante se secó por El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de ciclohexano EtOAc a LC MS d 1 Paso Ácido Una solución de en acetona se agregó por goteo a una solución KMn04 al 10 por ciento en agua a La agitación de la mezcla de reacción a se continuó durante otros 60 minutos hasta que desapareció el color La suspensión caliente se filtró y el precipitado se enjuagó con acetona caliente y agua El filtrado se concentró hasta eliminar la y la fase acuosa resultante se basificó a un pH de 11 a 12 con NaOH y se extrajo con La fase acuosa se acidificó a un pH de 3 con HCI el sólido se recolectó mediante se enjuagó con y se secó bajo un alto LC MS d 1 1 Paso El ácido mili se trató con cloruro de tío ni lo a durante 2 Los volátiles se y el residuo se absorbió en tetrahidrofurano y se El cloruro de ácido obtenido se disolvió en tetrahidrofurano y se agregó por goteo a una solución de NH3 M en tetrahidrofurano a La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y el solvente se El residuo se trató con y el precipitado se recolectó mediante se enjuagó con y se secó bajo un alto LC MS d 1 1 Paso Se agregó polvo de hierro en porciones a una solución de en AcOH a La reacción se calentó a y se continuó la agitación a esta temperatura durante 15 Despues de enfriarse a temperatura las partes insolubles se filtraron sobre papel y se enjuagaron con La evaporación del AcOH proporcionó un el cual se disolvió en se congeló y se LC MS d 1 1 Paso A una solución de la en AcOH se le agregó una solución de cianato de sodio en agua La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 seguido por una dilución con agua El precipitado resultante se recolectó mediante se enjuagó con y se secó bajo un alto LC MS d 1 1 1 Paso Una solución de la en NaOH 2M se agitó a temperatura ambiente durante 2 La solución se acidificó entonces a un pH de 1 utilizando HCI lo que condujo a la precipitación del producto el cual se recolectó mediante se enjuagó con y se secó bajo un alto LC MS d 1 1 1 Paso A una solución de la diona en POCI3 se le agregó y la mezcla de reacción se agitó a durante otras 2 Entonces el solvente se y el residuo se absorbió en El precipitado resultante se recolectó mediante se enjuagó con y se secó bajo un alto LC MS d Paso A una solución de la quinazolina en tetrahidrofurano se le agregó una solución al 25 por ciento de NH4OH en agua y se continuó la agitación de la mezcla de reacción a durante 16 El solvente se evaporó y el sólido resultante se suspendió en se recolectó mediante y se secó bajo un alto LC MS d 1 Esquema de Reacción 2 R3 metilo R3 metilo R3 metoxietilo R3 metoxietilo R3 metilo R3 metilo R3 metoxietilo R3 metoxietilo Síntesis de R3 Paso Se agregó el a una solución de y formiato de sodio en ácido fórmico y la solución resultante se calentó a durante 3 Entonces la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y la suspensión resultante se La evaporación del solvente proporcionó un el cual se secó bajo un alto vacío y se utilizó en el siguiente paso sin mayor LC MS d 1 Paso Una suspensión del 7 en agua se calentó a antes de agregar ditionita de sodio 14 Despues de 5 minutos se formó una solución amarilla y se continuó el calentamiento a durante otros 60 Después de enfriarse a temperatura se precipitó un El producto deseado se aisló mediante filtración seguida por secado bajo un alto y se utilizó sin mayor LC MS d 1 Síntesis de benzonitrilo R3 Paso A temperatura se agregó DEAD 115 durante 10 minutos a una solución de 88 115 y 115 en tolueno y se continuó la agitación durante 16 La mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con NaOH 2M acuoso y una solución de La fase orgánica se separó y se secó sobre seguido por la evaporación del El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de del 0 al 60 por ciento del acetato de etilo en para dar el compuesto del LC MS d Paso benzaldehído A se disolvió cuidadosamente el en ácido nítrico La mezcla de reacción se calentó a y se agitó durante otros 15 minutos antes de dejarse enfriar a temperatura y se agitó durante 2 La mezcla se vertió sobre la capa de agua se extrajo con acetato de etilo y el solvente se La purificación del producto crudo mediante cromatografía por evaporación instantánea de del 60 al 100 por ciento de proporcionó el producto LC MS d 1 1 Paso benzonitrilo Se agregó el benzaldehído a una solución de y formiato de sodio en ácido fórmico La mezcla de reacción se calentó a durante 16 horas antes de verterse sobre sobre lo se precipitó un La filtración y el secado bajo un alto vacío proporcionaron el producto GC MS 270 d 1 Paso benzonitrilo El se suspendió en agua y se calentó a Entonces se agregó en porciones ditionita de sodio Despues de 5 se formó una solución y se continuó la agitación durante 24 horas a Para el se agregó la fase orgánica se lavó con una solución saturada de y y se secó sobre La evaporación del solvente proporcionó el producto el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea del 0 al 50 por ciento de EtOAc en para dar el compuesto del LC d 1 Esquema de Reacción 3 Síntesis de del ácido carboxílico El de terbutilo se disolvió en CH2CI2 y la solución se enfrió hasta Entonces se agregó seguida por bromuro ciánico La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a Para el se agregó y la mezcla se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se lavaron con y se secaron sobre se y se para dar el producto el cual se utilizó sin ayor LC MS 212 ó Los siguientes compuestos se prepararon mediante un imilar de RMN en la Tabla complementaria Síntesis de del ácido Paso de dei ácido A se agregó seguida por de bencilo a una solución de de terbutilo en CH2CI2 y se continuó la agitación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 Para el se agregó una solución saturada de bicarbonato de y la mezcla se extrajo con Las fases orgánicas se se secaron y se para dar un el cual se purificó mediante HPLC de preparación P1 LC MS Paso del ácido carboxílico A una solución del de del ácido en dioxano se le agregó una solución 4N de HCI en dioxano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 Entonces la mezcla se se y el sólido resultante de se utilizó en el siguiente paso sin mayor LC MS Paso del ácido El del ácido carboxílico se disolvió en CH2CI2 y se enfrió a entonces se agregaron y bromuro ciánico y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a Para el se agregó una solución saturada de bicarbonato de y la mezcla se extrajo con Las fases orgánicas se se secaron y se para dar un el cual se purificó mediante HPLC de preparación P1 LC MS Síntesis de del ácido Paso 1 de del ácido A se agregaron y de bencilo a una solución de de terbutilo en CH2CI2 bajo una atmósfera de Despues de agitar a temperatura ambiente durante 2 se agregó CH2CI2 seguido por HCI 1 la fase orgánica se separó y se lavó con una solución saturada de El secado de la fase orgánica seguido por la evaporación del solvente proporcionó el producto el cual se utilizó sin mayor LC MS d 1 1 1 1 Paso de del ácido A se agregó hidruro de sodio 60 por ciento en 54 a una solución de de del ácido en bajo una atmósfera de Después de 30 minutos a se agregó yoduro de metilo Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante otras 16 La mezcla de reacción entonces se apagó cuidadosamente con EtOAc agua a la fase orgánica se se y el solvente se El residuo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea ciclohexano a LC MS d 1 1 Paso del ácido carboxílico Una solución de HCI 4N en dioxano se agregó a una solución de 1 de del ácido en dioxano la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 se congeló y se para proporcionar el producto deseado como una sal de LC MS d 1 1 1 1 Paso del ácido A se agregaron y una solución de bromuro ciánico en CH2CI2 a una solución de del ácido en CH2CI2 La mezcla de reacción se agitó a durante 2 y entonces se apagó con La fase orgánica se separó y se lavó con una solución saturada de se y el solvente se El residuo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea ciclohexano a para proporcionar el compuesto del LC MS d 1 1 Esquema de Reacción 4 Síntesis de amina R3 RSc Paso del ácido A se agregó NaH 60 por ciento en aceite 135 a una solución de en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó durante 30 Entonces se agregó el del ácido y la mezcla de reacción se agitó a durante 72 La mezcla de reacción se apagó con y se diluyó con se lavó con soluciones acuosas saturadas de NaHCO3 y se secó sobre y el solvente se evaporó bajo presión El producto crudo se purificó mediante trituración con LC MS d 1 Paso amina El del ácido se disolvió en dioxano Entonces se agregó HCI 4M en dioxano y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura La mezcla de reacción se concentró bajo presión El residuo se trituró con y se recolectó un sólido mediante el cual correspondió al compuesto del título su sal de el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor LC MS d 1 1 Los siguientes compuestos se prepararon mediante un similar de RMN en la Tabla complementaria Síntesis de 1 R5a RSc Este compuesto se sintetizó de una manera análoga al 21a a partir del y el R del ácido seguido por la disociación del grupo protector Z mediante la cual se hizo a partir de la siguiente El del ácido se suspendió en etanol y se agregó Después de agitar bajo una atmósfera de H2 durante 2 horas a temperatura se agregó el metal se recolectó mediante y el solvente se El producto resultante su base se secó bajo un alto vacío y se utilizó en el siguiente paso sin mayor LC MS Síntesis de RSa Este compuesto su sal de se sintetizó de una manera análoga al 21a a partir del y el del ácido seguido por la disociación del grupo protector Z mediante hidrogenación de una manera análoga al Ejemplo 21 j utilizando una mezcla de de HCI M en metanol como el LC MS Esquema de reacción 5 Síntesis de carbonitrilo 1321 Paso El se suspendió en ácido nítrico 1714 y la mezcla de reacción se agitó a hasta que se disolvió el y entonces a temperatura ambiente durante otras 16 Se agregó agua a la mezcla de y el precipitado formado se recolectó y se cristalizó a partir de LC MS d 1 1 Paso ácido El tetrahidrato de perborato de sodio se agregó en porciones durante 10 minutos a una solución agitada del en AcOH La mezcla de reacción se agitó a durante 16 Entonces el solvente se y el residuo se absorbió en CH2CI2 y y se extrajo con Las fases orgánicas se se secaron y se para proporcionar el compuesto del LC MS d 1 Paso Una solución del ácido y CDI en tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante 2 Entonces la solución se enfrió hasta y se agregó lentamente a la mezcla de reacción una solución M de amoníaco en tetrahidrofurano Se continuó la agitación durante 16 horas a temperatura El solvente se y el residuo se absorbió en La fase orgánica se lavó con una solución saturada de se secó y se para proporcionar el producto LC MS Paso A se agregó en porciones polvo de hierro a una solución de la benzamida en AcOH La mezcla de reacción se calentó hasta y se agitó a esa temperatura durante 15 La solución caliente entonces se filtró y se dejó enfriar a temperatura Se agregó y la mezcla se extrajo con El secado de la fase seguido por la evaporación del proporcionó el producto LC MS Paso Una solución de cianato de sodio en agua se agregó a una solución de la en AcOH La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 Se agregó y el precipitado formado se recolectó mediante se enjuagó con y se secó bajo un alto LC MS Paso La se disolvió en NaOH 2N y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 La solución se acidificó entonces a un pH de 1 utilizando HCI El precipitado formado se recolectó mediante se enjuagó con se congeló y se LC MS Paso Se agregó a una solución de la en POCI3 y la mezcla de reacción se agitó a durante 2 El solvente se y se agregó agua al El precipitado formado se recolectó mediante y se secó bajo un alto LC MS Paso Una solución al 25 por ciento de NH4OH en agua 118 se agregó a una solución de la en tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se agitó a durante 16 El solvente se y se agregó agua al El precipitado formado se recolectó mediante se congeló y se LC MS RMN d 1 Paso del ácido La y de terbutilo se disolvieron en alcohol isopentílico y la mezcla se agitó a durante 2 El solvente entonces se y se agregó al El precipitado formado se recolectó mediante y se secó al para dar el compuesto del LC MS d 1 Paso del ácido El del ácido y cianuro de cobre se agregaron a la y la mezcla se agitó a durante 1 Se agregó y la solución se extrajo con La fase orgánica se lavó con se y se para proporcionar el compuesto del el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor LC MS Paso carbonitrilo Una solución de del ácido en HCI 4N en dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 1 La solución entonces se congeló y se El residuo sólido se disolvió en metanol y se agregó conduciendo a la precipitación del producto el cual se recolectó mediante se secó bajo un alto y se utilizó en el siguiente paso sin mayor LC MS Esquema de Reacción 6 Síntesis de Una solución del del ácido en HCI 4N en dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 1 La solución entonces se congeló y se liofilizó para proporcionar el compuesto del LC MS Síntesis de La se sintetizó como se describe en 1981 LC MS Esquema de Reacción 7 Síntesis de amina Boc Paso A temperatura se agregó lentamente ácido nítrico al La mezcla de reacción se calentó a durante 1 y se mantuvo agitándose a esta temperatura durante La mezcla se vertió sobre y el precipitado se recolectó mediante y se secó bajo un alto vacío para proporcionar el compuesto del el cual se utilizó sin mayor LC MS Paso El se agregó a una solución de y formiato de sodio en ácido fórmico La mezcla de reacción se calentó a durante 16 horas antes de verterse sobre sobre lo se precipitó un La filtración y el secado bajo un alto vacío proporcionaron el producto d 1 Paso El se disolvió en ácido acetico y se calentó a Entonces se agregó en porciones polvo de hierro y la mezcla de reacción se calentó a Después de 50 la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura y se El filtrado se y el sólido resultante se suspendió en acetato de etilo y se El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea gramos de 100 por ciento de ciclohexano durante 4 del 0 al 50 por ciento de acetato de en 30 85 para proporcionar el producto LC MS Paso de terbutilo A se agregó NaH 60 por ciento en aceite 155 a una solución del en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó durante 30 Entonces se agregó el del ácido y la mezcla de reacción se agitó a durante 3 La mezcla de reacción se apagó con y se diluyó con se lavó con soluciones acuosas saturadas de y se secó sobre y el solvente se evaporó bajo presión El producto crudo se purificó mediante trituración con LC MS Paso amina La desprotección de Boc se llevó a cabo como se describe para el LC MS Esquema de Reacción 8 Síntesis de Paso A se agregó lentamente ácido nítrico al La mezcla de reacción se calentó a para solubilizar el material de y entonces se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 2 La mezcla se vertió sobre y el precipitado se recolectó mediante se enjuagó con y se secó bajo un alto vacío para proporcionar el compuesto del el cual se utilizó sin mayor LC MS Paso Ácido A se agregó por goteo una solución dei en acetona a una solución acuosa al 10 por ciento de KMn04 La mezcla de reacción se agitó a durante 1 El sólido precipitado se filtró y se lavó con agua caliente y La acetona se y el filtrado restante se basificó a un pH de 11 a 12 utilizando NaOH y se extrajo con La fase acuosa se acidificó a un pH de 1 con HCI conduciendo a la precipitación de un el cual se se enjuagó con y se secó bajo un alto para dar el producto LC MS Paso El ácido se trató con cloruro de tionilo a durante 2 El solvente se el residuo se disolvió en tetrahidrofurano y el solvente se evaporó una vez El cloruro de ácido resultante se disolvió en tetrahidrofurano y se agregó por goteo a una solución M de NH3 en tetrahidrofurano a La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de evaporar el El sólido resultante se disolvió en el precipitado se se enjuagó con y se secó bajo un alto vacío para proporcionar el compuesto del LC MS Paso Se agregó en porciones polvo de hierro a una solución de la benzamida en ácido acetico a La temperatura se incrementó hasta y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 15 La suspensión caliente se filtró a través de y el residuo sólido se enjuagó con ácido acético El filtrado se para proporcionar el compuesto del el cual se utilizó sin mayor LC MS Paso A temperatura una solución de cianato de sodio en agua se agregó a una solución de la en ácido acético y la mezcla de reacción se agitó durante 1 Se agregó el precipitado se se enjuagó con y el filtrado se El residuo resultante se trató con NaOH 2N a durante 1 Despues de enfriarse a temperatura la solución de la reacción se acidificó a un pH de 1 utilizando HCI y el precipitado se se enjuagó con y se secó bajo un alto vacío LC MS Paso Se agregó a una solución de la diona en POCI3 y la mezcla de reacción se agitó a durante 2 El solvente se y el residuo se trató con El precipitado resultante se enjuagó con y se secó bajo un alto vacío para dar el compuesto del el cual se utilizó sin mayor LC MS Paso Una solución acuosa al 25 por ciento de NH4OH se agregó a una solución de la en tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se agitó a durante 16 El solvente se y el sólido resultante se suspendió en se y se secó bajo un alto vacío para proporcionar el compuesto del el cual se utilizó sin mayor LC MS Esquema de reacción 9 Síntesis del 2 al Paso A una solución de tetracloruro de titanio en CH2CI2 anhidro se agregó por goteo durante 30 minutos a una solución de en CH2CI2 anhidro bajo una atmósfera de A la solución resultante se le agregó por goteo durante 15 minutos una solución de en CH2CI2 anhidro sobre lo la mezcla de reacción cambió a un color La agitación se continuó a durante 30 minutos antes de que se dejara calentar la solución de la reacción hasta la temperatura Después de agitar durante otras 5 la mezcla de reacción se vertió sobre 200 gramos de hielo La capa orgánica se y la fase acuosa se extrajo con Las fases orgánicas se se secaron y se El residuo se purificó mediante HPLC de preparación P1 LC MS d 1 1 Paso El se disolvió en ácido nítrico 1106 y la mezcla se agitó a hasta que se disolvió el y entonces a temperatura ambiente durante otras 16 Se agregó agua a la mezcla de y el precipitado formado se recolectó mediante filtración y se cristalizó a partir de LC MS d 1 Paso Ácido Se agregó en porciones tetrahidrato de perborato de sodio durante 10 a una solución agitada del en AcOH y la mezcla de reacción se agitó a durante otras 16 El solvente se y el residuo se absorbió en CH2CI2 y La fase acuosa se se congeló y se liofilizó para proporcionar el compuesto del LC MS d Paso Una solución del ácido en cloruro de tionilo se agitó a durante 2 Entonces la solución se y el residuo resultante se absorbió en tetrahidrofurano El solvente se evaporó antes de agregar nuevamente tetrahidrofurano La solución de la reacción se enfrió hasta y se agregó lentamente una solución M de amoníaco en tetrahidrofurano Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas antes de evaporar el El residuo se absorbió en la fase orgánica se lavó con una solución saturada de se secó y se para proporcionar el producto LC MS Paso A se agregó en porciones polvo de hierro a una solución de la benzamida en La mezcla de reacción se agitó a durante 15 minutos antes de filtrar la solución El filtrado se enfrió hasta la temperatura y se apagó con La mezcla se extrajo con la fase orgánica se y se para proporcionar el compuesto del LC MS Paso Una solución de cianato de sodio en agua se agregó a una solución de la en AcOH La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 Para el se agregó y la mezcla se extrajo con CH2CI las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de se y se para proporcionar el compuesto del LC MS Paso Una solución de la en NaOH 2N acuoso se agitó a temperatura ambiente durante 2 La acidificación a un pH de 1 utilizando HCI condujo a la formación de un el cual se recolectó mediante se enjuagó con y se secó bajo un alto LC MS RMN d 1 Paso Se agregó a una solución de la en POCI3 y la mezcla de reacción se agitó a durante 2 El solvente se y se agregó agua al lo cual condujo a la precipitación de un sólido que se recolectó mediante y se secó bajo un alto LC MS Paso Una solución de NH4OH al 25 por ciento en agua se agregó a una solución de la en tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se agitó a durante 3 El solvente se y se agregó agua al El precipitado formado se recolectó mediante se congeló y se LC MS Esquema de Reacción 10 Síntesis de los bloques de construcción de piperazinilo PG Boc o Cbz Síntesis de R6 Paso del ácido A se agregaron y HBTU a una solución de de terbutilo y ácido en CH3CN La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 El solvente se y el residuo se absorbió en CH2CI2 HCI 1 La fase orgánica se se lavó con una solución saturada de se y el solvente se El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea ciclohexano a para dar el compuesto del título como un sólido LC MS d 1 1 Paso Una solución del de ácido en HCI 4N en dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 3 se congeló y se liofilizó para dar el compuesto del título su sal de como un sólido LC MS d 2 1 1 1 Síntesis de del ácido Paso del ácido El mili propanoico y amina se disolvieron en CH2CI2 y se agitaron a temperatura ambiente durante 10 entonces se agregó a la mezcla T3P al 50 por ciento en peso en y se continuó la agitación durante 1 hora a temperatura Para el se agregó una solución saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con Las fases orgánicas combinadas se y el solvente se para dar el compuesto del el cual se utilizó sin mayor LC MS Paso del ácido El del ácido se suspendió en etanol y se agregó La suspensión se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 4 horas a temperatura Para el se agregó y el filtrado se recolectó mediante La concentración del filtrado y el secado bajo un alto proporcionaron el producto deseado su base el cual se utilizó sin mayor LC MS Esquema de Reacción 11 Síntesis de los derivados de Síntesis de propiónico Paso del ácido Una solución de de etilo en tetrahidrofurano se agregó a una solución de y en tetrahidrofurano a La mezcla se agitó a durante 30 minutos para permitir la formación del anhídrido mixto correspondiente antes de agregar una solución recién preparada de diazometano en obtuvo una solución de diazometano en mediante la adición de urea hasta el 40 por ciento de y agitando durante 15 minutos a seguida por la separación de la fase La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura La mezcla de reacción se diluyó con y se apagó con una solución de ácido cítrico al 10 por La capa orgánica se se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y salmuera y se La evaporación del solvente proporcionó el compuesto del el cual se utilizó sin mayor LC MS 1H RMN d ppm Paso propiónico Se agregó benzoato de plata a una solución del del ácido 58a en dioxano y y se calentó a durante la La mezcla de reacción se filtró y se El residuo se disolvió en acetato de y la solución resultante se lavó con HCI 1 La fase orgánica se y se para proporcionar el producto el cual se utilizó sin mayor LC MS 1H RMN d ppm I Síntesis de del ácido Se agregó cloruro de oxalilo a una solución de y en tetrahidrofurano a La mezcla de reacción se agitó a durante 30 minutos antes de filtrar la sal de cloruro de y se lavó con A se agregó 2M en a la solución del anhídrido mixto y se continuó la agitación durante 3 Para el la mezcla de reacción se diluyó con y se apagó con una solución de ácido cítrico al 10 por La capa orgánica se se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y y se El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea gramos de 100 por ciento de ciclohexano hasta acetato de 1 en 20 30 para proporcionar el producto LC MS La reconfiguración de la diazocetona hasta el ácido carboxílico correspondiente 59b se llevó a cabo como se describe para el LC MS Los siguientes compuestos se prepararon mediante un similar de 1H RMN en la Tabla Complementaria Esquema de reacción o Síntesis de cído propiónico R8 R11 Paso del ácido Se agregaron Et3N y Boc20 a una solución de HCI de de metilo en CH2CI2 a Se continuó la agitación a durante 2 horas antes de diluir la mezcla de reacción con La fase orgánica se lavó con HCI 1 N y La capa orgánica se secó y el solvente se evaporó para proporcionar un aceite LC MS d 1 1 1 1 1 Paso propiónico Se agregó a una solución del del ácido en DME y agua La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 El solvente se la capa acuosa se acidificó a un pH de 1 utilizando HCI 1 y se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se secaron y el solvente se LC MS d 1 1 1 1 1 Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método similar de 1H RMN en la Tabla Complementaria Síntesis de R8 R8 A una solución agitada del en terbutanol se le agregó Boc20 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 Debido a que no tuvo lugar la se agregó NaOH 2M en y la mezcla se agitó durante otras 3 Para el la mezcla de reacción se neutralizó con HCI 1 M y se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre y se El compuesto se utilizó sin mayor LC MS Síntesis de 1 Este compuesto se sintetizó de una manera análoga al 60a a partir del LC MS d 1 1 1 1 1 1 1 1 Síntesis de El cido se disolvió en Se agregaron y Boc20 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 Para el se evaporó el el residuo se absorbió en y se lavó con La fase acuosa se acidificó a un pH de 2 utilizando HCI 1 y se extrajo con La fase orgánica se secó sobre y el solvente se para dar el compuesto del el cual se utilizó sin mayor LC MS Síntesis de propiónico Paso del ácido El Boc20 se agregó a una solución agitada de de metilo en 3 mililitros de y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 Entonces se agregó NaOH 2M en y la mezcla se agitó durante otras 3 La mezcla de reacción se neutralizó con HCI 1 M y se extrajo con La capa acuosa se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre y se concentraron para dar el compuesto del el cual se utilizó sin mayor LC S d 1 1 Paso del ácido Bajo se agregaron yoduro de Et3N y a una solución del del ácido en metanol La mezcla de reacción se agitó durante 2 Entonces se agregó y la mezcla se agitó durante otras 3 horas a temperatura La mezcla de reacción se filtró sobre Hyflo y se Entonces la mezcla se diluyó con y se lavó con una solución saturada de NaHC03 y La fase orgánica se secó sobre y el solvente orgánico se evaporó para proporcionar el compuesto del el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor LC MS Paso propiónico El del ácido se disolvió en metanol entonces se agregó una solución de en H20 La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura El metanol se removió bajo presión reducida antes de agregar EtOAc y La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y el solvente se El producto se utilizó sin mayor LC MS Esquema de Reacción 13 Síntesis de cido propiónico R8 A se agregó hidruro de sodio a una solución de en tetrahidrofurano bajo una atmósfera de Despues de 30 se agregó yoduro de metilo y se continuó la agitación durante 20 horas a temperatura La mezcla de reacción se apagó con agua en un baño de hielo y se extrajo con La fase orgánica se lavó con HCI 1 N y se secó y se concentró bajo presión El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea del 0 al 10 por ciento de metanol en LC MS RMN d ppm Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método similar de RMN en la Tabla Complementaria Esquema de Reacción 14 I Metodo or alquilación g O Y Método aminación reductiva R10 Ejemplos para el A Síntesis de R8 R10 R11 Paso del ácido A se agregó a una solución de en metanol 1 bajo una atmósfera de Se continuó agitando la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 Los solventes se y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea ciclohexano a para dar el compuesto del LC MS d 1 1 Paso de metilo A una solución del del ácido en dioxano se le agregó una solución de HCI 4N en dioxano La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 La mezcla se congeló y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como la sal del LC MS d 1 1 1 1 Paso del ácido El Na2CO3 se agregó a una solución del del ácido propiónico en CH2CI2 y agua La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 la fase orgánica se se y el solvente se El residuo se absorbió en formamida y se agregaron amina así como de La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 La solución entonces se diluyó con y se apagó con La fase orgánica se se lavó con se y el solvente se El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea ciclohexano a LC MS d 1 1 1 1 1 Paso Una solución de en agua se agregó a una solución del del ácido en tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se agitó a durante 2 Los solventes se evaporaron y el sólido resultante se utilizó en el siguiente paso sin mayor LC MS d 1 1 1 1 1 Síntesis de R8 R10 R11 Paso de metilo Al propanoico en metanol se le agregó por goteo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 El solvente se El residuo resultante se disolvió en y se lavó con una solución saturada de La capa orgánica se secó y el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor LC MS RMN d 1 Paso de metilo Una solución del de metilo en EtOAc se agregó a una mezcla de de etilo y NaHC03 en agua y EtOAc La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 Para el se agregó una solución saturada de NaHC03 y la mezcla se extrajo con Los extractos orgánicos combinados se secaron y el solvente se El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea CH2CI2 al 100 por ciento hasta en 20 flujo 30 para proporcionar el compuesto del LC MS RMN d 1 1 1 1 Paso Este compuesto se sintetizó de una manera análoga al Paso D a partir del de metilo LC MS 1H RMN d 1 1 1 a 1 1 Síntesis de R8 R11 Paso de metilo Al propanoico en metanol se le agregó por goteo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 El solvente se La goma resultante se trató con y el solvente se para dar el compuesto del LC MS RMN d 1 1 1 Paso de metilo El se agregó a una solución del de metilo en CH2CI2 y agua La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 la fase orgánica se se y el solvente se A temperatura se agregó una solución de en agua a una mezcla del residuo resultante en EtOAc seguida por la adición por goteo de una solución de sulfonato de etilo en EtOAc La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y una solución saturada de la fase orgánica se secó y el solvente se El residuo se purificó mediante HPLC de preparación Las fracciones puras se vertieron en una solución saturada de NaHC03 y se extrajeron con Las fases orgánicas combinadas se secaron y el solvente se LC MS 233 RMN d 1 1 1 Paso Este compuesto se sintetizó de una manera análoga al Paso a partir del de metilo LC MS 219 1H RMN d 1 1 1 a 1 1 Los siguientes compuestos R10 se prepararon de una manera análoga al El de se preparó de la siguiente A se agregó por goteo anhídrido sulfónico a una solución de etanol y en CH2CI2 La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura y se agitó durante una hora La mezcla de reacción se apagó con la fase orgánica se separó y se lavó con una solución saturada de y El secado de la capa orgánica y la concentración proporcionó el compuesto del el cual se utilizó sin mayor RMN d 1 1 1 1 El de se preparó de una manera análoga como el de a partir de y anhídrido RMN d Síntesis de propanoico R8 R11 Paso de metilo La y 1 propano se agregaron a una solución de de metilo en La mezcla de reacción se calentó a durante 15 Despues de enfriarse a temperatura y de apagar con la mezcla se extrajo con Las fases orgánicas combinadas se secaron y el solvente se El residuo se purificó mediante HPLC de preparación Las fracciones puras se vertieron en una solución saturada de y se extrajeron con Las fases orgánicas combinadas se se y se para proporcionar el compuesto del LC MS Paso Se obtuvo el compuesto del título mediante la saponificación del de metilo como se describe para el Paso y se utilizó en el siguiente paso sin LC MS 1H RMN d 1 1 Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al Ej os para el B Síntesis de propiónico R8 R10 R11 Paso del ácido 68 i A una solución del clorhidrato de del ácido en se le agregaron acetona AcOH y tamices moleculares Después de 1 hora de se agregó de sodio y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 La mezcla entonces se apagó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se El sólido filtrado se lavó con y los filtrados combinados se extrajeron con Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de se y el solvente se El residuo se purificó primero mediante cromatografía por evaporación instantánea ciclohexano a y entonces mediante HPLC de preparación LC MS d 1 1 1 1 1 1 Paso propiónico Se obtuvo el compuesto del título mediante la saponificación del del ácido propiónico como se describe para el paso y se utilizó en el siguiente paso sin mayor LC MS d 1 1 1 1 Síntesis de del ácido propiónico R8 R10 Paso del ácido Este compuesto se sintetizó de una manera análoga al 66a a partir del LC MS d 1 1 1 Paso del ácido Este compuesto se sintetizó de una manera análoga al 67a a partir del del ácido propiónico LC MS d 1 Paso del ácido propiónico 68 j Se agregó por goteo formaldehído a una solución del del ácido y amina en CH3CN Se agregó AcOH y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 Se agregó de sodio durante 15 minutos a la mezcla de La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de extraerse con Las fases orgánicas se se lavaron con una solución acuosa saturada de se secaron y se para dar el compuesto del el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor LC MS Paso del ácido propiónico Se obtuvo el compuesto del título mediante la saponificación del del ácido como se describe para el paso LC MS Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga a los 69i y 69j de 1H RMN para algunos compuestos en la Tabla Complementaria Síntesis de R8 R10 R11 Paso del ácido A temperatura se agregaron AcOH y a una solución del 67c en CH3CN Después de agitar durante 5 se agregó de sodio y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 3 Entonces la mezcla de reacción se y el residuo se dividió entre CH2CI2 y una solución saturada de La fase orgánica se y la fase acuosa se extrajo con Las fases orgánicas se secaron de y el solvente se El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el del ácido LC MS Paso Se obtuvo el compuesto del título a partir del del ácido propiónico mediante la saponificación del como se describe para el paso LC MS Síntesis de Paso de metilo Se agregó a una solución de en metanol a temperatura Se continuó la agitación durante 15 Para el el solvente se el residuo se disolvió en y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de La capa orgánica se secó y el solvente se evaporó para proporcionar los compuestos del título como su base LC MS Paso de metilo A temperatura se agregó seguida por AcOH isobutiraldehído y tamices a una solución del de metilo en La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de agregar de sodio Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 Para el la mezcla de reacción se y el residuo se dividió entre CH2CI2 y una solución saturada de La fase orgánica se y la fase acuosa se extrajo con Las fases orgánicas combinadas se secaron y el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor LC MS Paso de metilo Se agregó a una solución del de metilo 78 en tetrahidrofurano y agua La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de evaporar el solvente para proporcionar el compuesto del el cual se utilizó sin mayor LC MS RMN d 1 21 Esquema de Reacción 15 Síntesis de del ácido 1 1 Este compuesto se sintetizó de una manera análoga al 60a a partir del ácido LC MS RMN d ppm Síntesis de del ácido 1 1 Paso Se agregó a una solución de en CH2CI2 bajo un baño de enfriamiento con hielo durante 20 Después de agitar durante 40 se agregó una solución acuosa de NaOH al 30 por ciento a la solución de la la capa orgánica se lavó con y entonces se extrajo con HCI acuoso 2N La capa acuosa se lavó con se basificó con amoníaco y entonces se extrajo con El extracto se secó sobre sulfato de sodio y entonces se para proporcionar el compuesto del el cual se utilizó sin mayor LC MS RMN d 1 1 Paso Ácido acetico Una mezcla de la del y ácido malónico se agitó a temperatura ambiente durante 30 y entonces a durante otros 30 Después de enfriarse a temperatura el residuo sólido se lavó con pequeñas porciones de para dar el compuesto del el cual se utilizó sin mayor purificación LC MS 1H RMN d ppm Paso del ácido Este compuesto se sintetizó de una manera análoga al 60a a partir del ácido y se utilizó sin mayor LC MS d 1 1 1 Síntesis de Paso ona A se agregó lentamente M en a una solución de en tetrahidrofurano y se continuó la agitación a durante 30 Entonces se agregó por goteo cloruro de acetilo en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a durante otras La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa concentrada de y se dejó calentar a temperatura ambiente antes de extraerse con La fase orgánica se secó sobre y el solvente se El producto se purificó mediante cromatografía flujo 30 ciclohexano al 100 por ciento hasta RMN d ppm Paso del ácido oxazol idi rico A se agregó lentamente NaHMDS en tetrahidrofurano a una solución de la ona en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a durante 1 Entonces se agregó por goteo de terbutilo y se continuó la agitación a durante 1 La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa concentrada de se dejó calentar hasta la temperatura y se extrajo con Las fases orgánicas se secaron sobre y el solvente se El producto crudo se purificó mediante cromatografía a LC MS 1H RMN 1 1 1 1 1 Paso Una solución del del ácido mili en ácido se agitó a temperatura ambiente durante 1 Los solventes se y el residuo se secó al para proporcionar el compuesto del el cual se utilizó en e I siguiente paso sin mayor 1H RMN d ppm SÍNTESIS DE LOS EJEMPLOS Esquema de Reacción 16 Ejemplo 1 Síntesis de clorhidrato R3 R4 R9 El clorhidrato de y se agregaron a una solución de la en alcohol isopentílico La mezcla de reacción se agitó a durante 2 El solvente entonces se y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación El sólido purificado se disolvió en una solución N de HCI en metanol Después de 15 el solvente se el residuo se disolvió en se congeló y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como la sal de LC MS tR minutos d 1 1 1 8 1 Ejemplo 2 Síntesis de R3 R4 RSa R9 La acrílico HOBT EDC y NEt3 se disolvieron en CH2CI2 y se agitaron durante 16 horas a temperatura La mezcla de reacción se diluyó con y se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y La fase orgánica se secó sobre y el solvente se evaporó bajo presión El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de del 50 al 100 por ciento de EtOAc en para dar el compuesto del título como la sal de ácido LC MS tR minutos d 1 1 1 Ejemplo 3 Síntesis de propenona R3 R4 RSa R9 Una solución del mili y HATU en CH3CN se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de agregar la y Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 12 Para el se agregó una solución saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se secaron y se para proporcionar el producto el cual se purificó mediante HPLC de preparación Las fracciones que contenían el producto deseado se diluyeron con y se lavaron con una solución saturada de El secado de la fase orgánica y la evaporación del solvente dieron el compuesto del título como su base LC MS tR minutos d 1 1 1 1 Ejemplo 4 Síntesis de R3 R4 RSa R9 A una solución del y HBTU en se le agregaron la y La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 Para el se agregó una solución saturada de y la mezcla se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se secaron y se para proporcionar el producto el cual se purificó mediante HPLC de preparación El producto puro se trató con HCI M en metanol el solvente se el residuo se suspendió en se congeló y se liofilizó para dar el compuesto del título como su sal de LC MS tR minutos d 1 1 1 1 1 1 Ejemplo 5 Síntesis de R3 R4 R5a R9 Se agregó T3P 50 por ciento en peso en a una solución del y en CH2CI2 a temperatura y se continuó la agitación durante 2 el solvente se removió bajo presión y el residuo se sometió a purificación mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto del título como su base LC MS minutos d 1 1 1 1 Los siguientes compuestos se prepararon mediante métodos Esquema de Reacción 17 Ejemplo 17 Síntesis de R14 Este compuesto su base se sintetizó de una manera análoga al Ejemplo 2 a partir de la y ácido LC MS tR minutos d 1 1 1 1 1 1 1 Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método Esquema de Reacción 18 Ejemplo 31 Síntesis de R8 Paso del ácido carbámico La HOBT Et3N y EDC se disolvieron en CH2CI2 La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura Entonces la mezcla se diluyó con se lavó con y se secó sobre y el solvente se El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea del 50 al 100 por ciento de EtOAc en LC MS tR minutos d 1 1 1 1 Paso Se agregó HCI 4N en dioxano a una solución del del ácido en dioxano y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura Entonces el producto se recolectó mediante se lavó con y se secó bajo un alto El producto crudo se purificó mediante cromatografía SFC para proporcionar el compuesto del título como su sal de LC MS tR minutos d 1 Ejemplo 32 Síntesis de R2 La y se agregaron a una solución del HOBT y HBTU en CH3CN Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 12 Para el se agregó y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de La fase orgánica se secó sobre un separador de fases y se La desprotección de Boc se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 31 paso El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación Después de la evaporación del el residuo se disolvió en se agregó HCI 4N en la mezcla se congeló seguida por para proporcionar el compuesto del título como su sal de LC MS tR minutos 1H RMN d ppm Los siguientes compuestos se prepararon mediante métodos Esquema de Reacción 19 Ejemplo 83 Síntesis de R3 R4 RSc R8 R11 Paso del ácido Una solución de la amina ácido y en alcohol isopentílico se agitó a durante 12 El solvente se y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación LC MS Paso El compuesto del título su sal de se obtuvo a partir del del ácido como se describe en el Ejemplo 31 paso LC MS tR minutos A1 d 1 1 Esquema de Reacción 20 Ejemplo 84 Síntesis de 1 R5a R8 R10 R11 Se agregaron la y amina a una solución del cido y HBTU en formamida Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1 La solución de la reacción se filtró y se purificó mediante dos HPLCs de preparación consecutivas P6 seguido por Las fracciones puras se se agregó una solución saturada de y la mezcla se extrajo con El secado de los extractos seguido por la evaporación del solvente proporcionó el compuesto del título como su base LC MS tR minutos 1H RMN d 1 1 Los siguientes compuestos se prepararon mediante metodos Esquema de Reacción 21 A acoplamiento peptídico Esquema de Reacción 22 Ejemplo 108 Síntesis de 1 irrol idi nona R4 RSa R17 n m La i y se agregaron a una solución de 1 y HBTU en formamida Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de que se filtrara la mezcla de El filtrado se y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación Las fracciones puras se se y se para proporcionar el compuesto del título como la base LC MS tR minutos RMN d 1 1 1 a 1 Ejemplo 109 Síntesis de 1 R4 R17 n m Este compuesto se sintetizó de una manera análoga al Ejemplo 31 a partir de la amina y del ácido carboxílico utilizando los mismos reactivos de acoplamiento que en el Ejemplo y CH3CN como el La desprotección de Boc se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 31 paso para proporcionar el compuesto del título como la sal de LC MS tR minutos 400 d 1 Los siguientes compuestos se prepararon mediante un metodos Ejemplo 127 Síntesis de Este compuesto se sintetizó de una manera análoga al Ejemplo 32 a partir de la amina y el del ácido 1 1 utilizando los mismos reactivos de acoplamiento que en el Ejemplo y como el Los enantiómeros protegidos por Boc se separaron mediante SFC de preparación quiral 30 x 250 80 La desprotección de Boc se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 31 paso proporcionando el compuesto del título como la sal de Datos analíticos para el LC MS tR minutos 1H RMN d ppm Ejemplo 128 Síntesis de etanona Este compuesto se sintetizó de una manera análoga al Ejemplo 4 a partir de la amina y el del ácido 1 utilizando los mismos reactivos de acoplamiento que en el Ejemplo y CH3CN como el Los enantiómeros protegidos por Boc se separaron mediante cromatografía quiral 5 250 x DEA al por 1 La desprotección de Boc se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 31 paso utilizando HCI 3N en metanol Datos analíticos para el LC MS tR minutos d 1 1 1 Ejemplo 129 Síntesis de Este compuesto se sintetizó de una manera análoga al Ejemplo 3 a partir de la amina y el ácido utilizando los mismos reactivos de acoplamiento que en el Ejemplo y como el La desprotección de Boc se llevó a cabo utilizando ácido acético en LC MS 469 tR minutos d 1 1 Ejemplo 130 Síntesis de Paso El ido HOBT y HBTU se disolvieron en CH3CN seguido por la adición de la amina y La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la Para el se agregó y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de La capa orgánica se secó y se El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea CH2CI2 100 por ciento hasta en 30 flujo 30 LC MS tR minutos RMN d ppm J Paso Se agregó a una solución de la en tetrahidrofurano y agua a La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura y se continuó la agitación durante 2 horas a temperatura Para el se agregó una solución saturada de y la mezcla se extrajo con Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre y el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del el cual se utilizó sin mayor LC MS tR minutos 1H RMN d ppm Paso Se agregaron HOBT y HBTU a una solución del cido en CH3CN seguidos por cloruro de amonio y La solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 Para el se agregó y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de La fase orgánica se secó sobre sulfato de y el solvente se El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación LC MS minutos RMN 1 1 J J 1 J 1 1 1 Ejemplo 131 1 1 A se agregó por goteo anhídrido sulfónico a una solución de y en La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 1 Se agregó agua a la mezcla de y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y La fase orgánica se secó y el solvente se para dar el de el cual se utilizó sin mayor A temperatura una solución del clorhidrato de 200 en acetato de etilo se agregó por goteo a una solución de de 1 1 etilo y NaHC03 en acetato de etilo y agua Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 48 Se agregó acetato de y la mezcla se lavó con una solución saturada de La fase orgánica se secó y se El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea gramos de ciclohexano al 100 por ciento hasta de en 20 flujo 30 seguida por HPLC de preparación para dar el compuesto del LC S minutos 1H RMN 1 Tabla Complementaria 1 Tabla Complementaria Tabla Complementaria Tabla Complementaria 4 Tabla Complementaria Tabla Complementaria insufficientOCRQuality

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I: (I) o una sal o estereoisómero del mismo, en donde: R1 es hidrógeno o halógeno R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4 es halógeno, ciano o hidrógeno, en donde cuando menos uno de R1 y R4 no es hidrógeno; R5 se selecciona independientemente en cada presentación a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; k es de 0 a 3; R6 es CH2CHR7R8, O R6 es CH=CHR9, en donde R9 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fenilo opcionalmente sustituido con 0, 1 o 2 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o ciano; o R6 es heteroarilo bicíclico que tiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados a partir de N, O o S, carbociclo parcialmente insaturado o heterociclo parcialmente insaturado que tiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente a partir de N, O o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de amino, halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R6 es CH2heterociclo que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo y 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de N, O o S, que está opcionalmente sustituido con 0, 1 o 2 grupos independientemente seleccionados a partir de fenilo, halógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o dos sustituyentes, tomados en combinación, forman un anillo benzo opcionalmente sustituido con halógeno; R7 es (CH2)PNR10R11 o C(O)NRA2, en donde RA se selecciona independientemente en cada presentación a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o NRA2 tomados en combinación, forman un azaciclo de 4 a 6 miembros; p es 0 o 1 ; R8 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R8 es fenilo opcionalmente sustituido con 0 a 2 R12; o R8 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de N, O y S, y que está opcionalmente sustituido con 0 a 2 grupos R13; R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R11 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan a partir de alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclo de 4 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de N, O y S; o NR10R11, tomados en combinación, forman un azaciclo saturado de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 0, 1 o 2 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R12 se selecciona independientemente en cada presentación a partir de hidrógeno, ciano, hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R13 se selecciona independientemente en cada presentación a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno.
2. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde el compuesto está representado por la fórmula (II) (II) o una sal del mismo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en donde el compuesto está representado por la fórmula III: (III) o una sal del mismo, en donde R5a es hidrógeno, fenilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, metoxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5b es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R5C es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, cuyo compuesto es un compuesto de la fórmula (IV) (IV) o una saldelmismo,en donde: R5a es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o fenilo; R5b es hidrógeno o metilo; x es 0, 1 o 2; R14 se selecciona independientemente en cada presentación a partir de flúor, cloro, hidroxilo, metoxilo y ciano; R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R16 es hidrógeno o amino.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, cuyo compuesto es un compuesto de la fórmula (V): (V) o una sal del mismo, en donde: R5a es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o fenilo; y R5b es hidrógeno o metilo.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula (V), en donde: R7 es NR10R11; R8 es furilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, piridilo opcionalmente sustituido por flúor, tienilo opcionalmente sustituido por cloro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilo opcionalmente sustituido por ciano, halógeno, mono-di- y tri-fluoro-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, vinilo o etinilo; R10 es hidrógeno o metilo; y R11 es hidrógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con ciclopropilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o heterociclo de 4 a 6 miembros que tiene 1 heteroátomo en el anillo seleccionado a partir de N, O y S; o NR10R11 , tomados en combinación, forman un azaciclo saturado de 4 a 6 miembros.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, cuyo compuesto es un compuesto de la fórmula (VI): (VI) o una saldelmismo,en donde: R9 se selecciona a partir de cicloalquiio de 3 a 6 átomos de carbono, o fenilo, en donde el fenilo está insustituido o sustituido con ciano.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, cuyo compuesto es un compuesto de la fórmula (Vil): (Vil) en donde R17 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y n es 0 o 1 ; m es 0, 1 o 2, en donde n + m es 1 , 2, o 3; o una sal del mismo.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R4 es flúor.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R3 es metilo opcionalmente sustituido con 0, 1 , 2 o 3 sustituyentes de flúor; o R3 es metoxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, en donde R5a es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o fenilo; y R5b y p5c son cacja uno independientemente hidrógeno o metilo.
12. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en: 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-qumazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-ciclopropil-propenona; 4-{3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-oxo-propenil}-benzonitrilo; (1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metoxi-metil-piperazin-1-il]-3-ciclopropil-propenona; 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-3-ciclopropil-propenona; 4-amino-2-[4-(3-ciclopropil-acriloil)-piperazin-1-il]-6,7-dimetoxi-quinazolin-8-carbonitrilo; 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-ciclobutil-propenona; 4-{3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propenil}-benzonitrilo; 4-{3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-qumazolin-2-il)-3-etil-piperazm-1-il]-3-oxo-propenil}-benzonitrilo; 4-{3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-propil-piperazin-1-il]-3-oxo-propeni!}-benzonitrilo; 4-{3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-3-oxo-propenil}-benzonitrilo; 4-(3-{4-[4-amino-8-fluoro-6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-2-il]-piperazin-1 -il}-3-oxo-propenil)-benzonitrilo; 1-[4-(4-amino-5-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-ciclopropil-propenona; [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-(1 H-indol-2-il)-metanona; 2-[4-(4-ammo-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-carbonil]-1 H-indol-5-carbonitrilo; [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-hidroxi-1 H-indol-2-il)-metanona; [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-(4-metoxi-1 H-indol-2-il)-metanona; [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-qumazolin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-fluoro-1 H-indol-2-il)-metanona; [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-(5,7-difluoro-1 H-indol-2-il)-metanona; 2-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-carbonil]-1 H-indol-5-carbonitrMo; [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil- piperazin-1-il]-(5-fluoro-1 H-indol-2-il)-metanona; 2-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-qumazolin-2-il)-3-etil-piperaz¡n-1 -carbón il]-1 H-indoi-5-carbonitrilo; 2-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-propil-piperazin-1 -carbón il]-1 H-indol-5-carbonitrilo; [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-propil-piperazin-1-¡l]-(5-fluoro-1 H -indo l-2-il)-meta nona; 2-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-carbonil]-1 H-indol-5-carbonitrilo; (4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il)(5-fluoro-1 H-indol-2-il)-metanona; {4-[4-amino-8-f!uoro-6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-2-il]-3-metil-piperazin-1 -il}-(5-cloro-1 H-indol-2-il)-metanona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-hex-5-in-1 -ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-ciclopentil-propan-1 -ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-5-metil-hexan-1-ona; clorhidrato de 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-furan-2-il-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-furan-3-il-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2- il)-piperazin-1-il]-3-tiofen-2-il-propan-1 -ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-qumazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-tiofen-3-il-propan-1 -ona; 3-ammo-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(5-metil-tiofen-2-il)-propan-1-ona (R1 = H, R2 = 5-metil-tiofen-2-ilo); 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-fenil-propan-1-ona; 3-ammo-1 -[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-m-tolil-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2- M)-piperazin-1-il]-3-p-tolil-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-qumazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-etinil-fenil)-propan-1-ona; 3-{1 -amino-3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-oxo-propil}-benzonitrilo; 4-{1 -amino-3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-oxo-propil}-benzonitrilo; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(3-fluoro-fenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-ammo-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-fluoro-feni!)-propan-1-ona; 3-amino-1 -[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(3-cloro-fenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2- il)-piperazin-1-¡l]-3-(4-cloro-fenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-qumazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-bromo-fenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2- ¡l)-piperazin-1-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dlmetoxi-quinazolm-2-il)-piperazin-1-il]-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-d¡metox¡-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-difluoro-metil-fenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-¡l]-3-(3-trifluoro-metil-fenil)-propan-1 -o na; 3-am¡no-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-trifluoro-metil-fen¡l)-propan-1-ona; 3-am¡no-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazol¡n-2-il)-3-met¡l-piperazin-1-il]-5-met¡l-hexan-1 -ona; clorhidrato de 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1 -il]-3-fen¡l-propan-1-ona; 4-{1-amino-3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-qu¡nazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil}-benzonitr¡lo; 3-am¡no-1 -[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-met¡l-piperazin-1-il]-3-(2-fluoro-fenil)-propan-1 -ona; 3-amino-1-[4-(4-am¡no-8-fluoro-6,7-dimetox¡-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperaz¡n-1-il]-3-(4-tr¡fluoro-metil-fenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-d¡metoxi-qumazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-4-fen¡l-butan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-d¡metoxi-quinazolin-2-il)-3-met¡l-p¡perazin-1-il]-4-piridin-4-¡l-butan-1-ona; 4-{1-amino-3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-et¡l-piperazin-1 -il]-3-oxo-prop¡l}-benzonitrilo; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-etil-p¡peraz¡n-1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-qu¡nazolin-2-il)-3-etil-p¡perazin-1-il]-3-(4-tr¡fluoro-metil-fenil)-propan-1-ona; 4-{1-amino-3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetox¡-quinazolin-2-il)-3-propil-piperazin-1-¡l]-3-oxo-prop¡l}-benzon¡trilo; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-qu¡nazol¡n-2-il)-3-prop¡l-piperazin-1-¡l]-3-(4-trifluoro-metil-fenil)-propan-1-ona; 3-am¡no-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-d¡metoxi-quinazolin-2- ¡ l)-3-fen il-p i perazi n-1 -il]-3-(4-fluoro-fenil)-propan-1-ona; 4-(1-amino-3-{4-[4-amino-8-fluoro-6-metox¡-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-2-il]-piperazin-1-il}-3-oxo-propil)-benzonitr¡lo; 4-(1-amino-3-{4-[4-amino-8-fluoro-6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazol¡n-2-¡l]-3-metil-piperaz¡n-1 -il}-3-oxo-prop¡l)-benzonitrilo; 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-d¡metoxi-quinazol¡n-2-il)-piperaz¡n-1-il]-3-metil-amino-3-fenil-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-am¡no-8-fluoro-6,7-dimetox¡-quinazolin-2-il)-2,5-dimetil-piperazin-1-¡l]-3-fenil-propan-1-ona; 3-am¡no-1-[4-(4-am¡no-8-fluoro-6,7-dimetoxi-qumazolin-2 il)-2,5-d¡met¡l-piperazin-1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-propan-1-ona; 4-amino-2-[4-(3-amino-3-fen¡l-propionil)-p¡perazin-1-il]-6,7-dimetox¡-quinazolin-8-carbonitr¡lo; 4-amino-2-{4-[3-amino-3-(4-fluoro-fen¡l)-propion¡l]-p¡perazin-1 -il}-6,7-dimetoxi-quinazolin-8-carbonitrilo; 4-(3-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetox¡-quinazolin-2-il)-p¡perazin-1-il)-1 -(metil-amino)-3-oxo-prop¡l)-benzonitrilo; 1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-qu¡nazolin-2-il)-piperazin-1-il)-3-ciclohexil-3-(metil-amino)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-5-fluoro-6,7-dimetox¡-quinazol¡n-2 il)-piperazin-1-il]-3-(4-fluoro-fen¡l)-propan-1-ona; 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolm-2-il)-piperazin-1-¡l]-3-etil-amino-3-(4-fluoro-fenil)-propan-1-ona; 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperaz¡n-1-il]-3-dimetil-amino-3-fenil-propan-1-ona; 1-[4-(4-am¡no-8-fluoro-6,7-d¡metoxi-quinazol¡n-2-il)-piperazin-1-il]-3-dimetil-amino-3-fenil-propan-1 -ona; 1 -(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetox¡-quinazol¡n-2-il)-piperazin-1-il)-3-(1 ,3-difluoro-propan-2-¡l-am¡no)-3-(4-fluoro-fen¡l)-propan-1-ona; 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetox¡-qu¡nazolin-2-¡l)-piperazin-1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-3-(2,2 2-trifluoro-etil-amino)-propan- 1-ona; 1-[4-(4-am¡no-8-fluoro-6,7-d¡metoxi-qu¡nazol¡n-2-il)- piperaz¡n-1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-3-¡sopropil-amino-propan-1-ona; 4-(3-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-qumazolin-2-il)-piperazin-1-il)-1 -(etil-amino)-3-oxo-propil)-benzonitrilo; 5-(3-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazm-1-i!)-1 -(isopropil-amino)-3-oxo-propil)-2-fluoro-benzonitrilo; 1-(4-(4-ammo-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il)-3-(5-clorotiofen-2-il)-3-(propil-amino)-propan-1 -ona; 1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-p ¡perazin-1-i l)-3-(ciclo pro pil-metil-a mino)-3-(tiofe n-3-il)-p ropa n-1-ona; 1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1 -il)-3-(4-fluoro-feml)-3-(3-metoxi-propil-amino)-propan-1-ona; 4-(3-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il)-1 -(isopropil-amino)-3-oxo-propil)-benzonitrilo; 1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-qumazolm-2-il)-piperazin-1-il)-3-(azetidin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-propan-1 -ona; 4-(3-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-1-(isopropil-amino)-3-oxo-propil)-benzonitrilo; (1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-M)-piperazin-1-il]-3-(2-fluoro-etil-amino)-3-(4-fluoro-fenil)-propan-1 -ona; 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-3-piperidin-1-il-propan-1-ona; 1-[4-(4-ammo-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)- piperazin-1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-3-(2-metoxi-etil-amino)-propan-1 -o na; 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-qumazolin-2-il)-piperazin-1-¡l]-3-(5-fluoro-p¡rid¡n-2-il)-3-isoprop¡l-amino-propan-1 -ona; (4-{3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazol¡n-2-¡l)-piperazin-1-il]-1 -[(3-met¡l-oxetan-3-il-metil)-amino]-3-oxo-propil}-benzonitrilo; (4-{3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-qu¡nazol¡n-2-il)-piperazin-1-il]-1-[(3-metil-oxetan-3-il-metil)-amino]-3-oxo-propil}-benzonitrilo; [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-qu¡nazol¡n-2-¡l)-piperazin-1-il]-(1 -amino- 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanona; [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-(1-amino-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanona; [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-etil-piperazin-1-il]-(1 -amino-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanona; [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-qu¡nazol¡n-2-il)-3-fenil-p ipe razin-1 -i l]-(1 -amino-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanona; 1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il)-2-(1-isobutil-pirrolidin-2-il)-etanona; 1 -[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-azetidin-2-il-etanona; 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-pirrolidin-2-il-etanona; 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)- piperazin-1-il]-2-(5-fenil-pirrolidin-2-il)-etanona; 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-qumazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-(2,3-dihidro-1 H-isomdol-1 -il)-etanona; 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-d¡metoxi-qu¡nazol¡n-2-il)-piperazin-1-il]-2-piperidin-2-il-etanona; 1-[4-(4-am¡no-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-piperidin-3-il-etanona; 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-¡l)-3-metil-piperazin-1 -il]-2-pirrolid¡n-2-il-etanona; 1 -[4-(4-am¡no-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-etil p¡perazin-1-il]-2-pirrol¡din-2-il-etanona; 1 -[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-d¡metoxi-quinazolin-2-il)-3-etil piperazin-1-il]-2-piperidin-2-il-etanona; 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-d¡metoxi-qu¡nazolin-2-il)-3-prop¡l-p¡perazin-1-il]-2-pirrolidin-2-il-etanona; clorhidrato de 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazol¡n-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-2-azetidin-2-il-etanona¡ 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-2-p¡rrolidin-2-il-etanona; 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1 -il]-2-piperidin-2-il-etanona; 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-2-piperidin-3-il-etanona; 1-[4-(4-am¡no-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazol¡n-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-2-morfolin-2-il-etanona; 1-{4-[4-amino-8-fluoro-6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-qumazolin-2-il]-piperaz¡n-1-¡l}-2-pirrolidin-2-¡l-etanona; 1-{4-[4-amino-8-fluoro-6-metox¡-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-2-il]-piperazin-1-¡l}-2-p¡perid¡n-2-il-etanona; 1-[4-(4-am¡no-8-fluoro-6,7-d¡metoxi-qu¡nazol¡n-2-il)-piperazin-1-il]-2-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il-etanona; 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-d¡metoxi-quinazolin-2-il)-piperaz¡n-1-il]-2-(6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinol¡n-1 -il)-etanona; 1-[4-(4-am¡no-8-fluoro-6,7-d¡metoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-c/3-metil-amino-3-fenil-propan-1-ona; clorhidrato de 1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-p¡perazin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-3-(d3-metil-amino)-propan-1-ona; 1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-d¡metoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il)-3-(1 ,1 ,2,2,2 -d5 etil-amino)-3-(4-fluoro-fenil)-propan-1-ona; 1-(4-(4-amino-8-cloro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il)-3-ciclopropil-prop-2-en-1 -ona; 1-(4-(4-amino-5-cloro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il)-3-ciclopropil-prop-2-en-1 -ona; 1-(4-(4-amino-8-bromo-6,7-d¡metoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il)-3-ciclopropil-prop-2-en-1 -ona; 1-(4-(4-amino-8-cloro-6,7-dimetoxi-quinazol¡n-2-il)-piperazin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-prop-2-en-1 -ona; 3-amino-1-(4-(4-amino-8-bromo-6,7-dimetoxi-quinazolin- 2-il)-piperazin-1-il)-3-fenil-propan-1-ona; 3-amino-1-(4-(4-amino-8-cloro-6,7-dimetoxi-qumazolin-2-il)-piperazin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-propan-1-ona; 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(4-(2-(piperidin-2-il)-acetil)-piperazin-1-il)-quinazolin-8-carbonitrilo; 4-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-fenil-butan-1-ona; 4-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-butiramida, y las sales y estereoisómeros de los mismos.
13. Una composición farmaceutica, la cual comprende uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
14. Una combinación, en particular una combinación farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y un segundo agente terapéuticamente activo.
15. Un método para modular la actividad de la senda alternativa del complemento en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
16. Un método para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, mediada por la activación del complemento, en particular mediada por la activación de la senda alternativa del complemento, en donde el metodo comprende administrar al sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
17. El método de la reivindicación 12, en donde la enfermedad o el trastorno se selecciona a partir del grupo que consiste en degeneración macular relacionada con el envejecimiento, atrofia geográfica, retinopatía diabética, uveítis, retinitis pigmentosa, edema macular, uveítis de Behcet, coroiditis multifocal, síndrome de Vogt-Koyangi-Harada, uveítis intermedia, retino-coroiditis por perdigones, oftalmía simpática, penfigoide cicatricial ocular, pénfigo ocular, neuropatía óptica isquémica no artrítica, inflamación post operativa, oclusión venosa retinal, trastornos neurológicos, esclerosis múltiple, embolia, síndrome de Guillain Barre, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson, trastornos de activación inapropiada o indeseable del complemento, complicaciones de hemodiálisis, rechazo híper-agudo de alomjerto, rechazo de xenoinjerto, toxicidad inducida por interleucina-2 durante terapia con IL-2, trastornos inflamatorios, inflamación de enfermedades autoinmunes, enfermedad de Crohn, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, miocarditis, condiciones de reperfusión post-isquémica, infarto de miocardio, angioplastía de globo, síndrome posterior al bombeo en derivación (bypass) cardiopulmonar o derivación (bypass) renal, ateroesclerosis, hemodiálisis, isquemia renal, reperfusión de arteria mesenterica después de reconstrucción aórtica, enfermedad infecciosa o sepsis, trastornos por inmunocomplejos y enfermedades autommunes, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (SLE), nefritis por lupus eritematoso sistémico (SLE), nefritis proliferativa, fibrosis hepática, anemia hemolítica, miastenia grave, regeneración del tejido, regeneración neural, disnea, hemoptisis, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfisema, embolias e infartos pulmonares, neumonía, enfermedades fibrogénicas por polvo, fibrosis pulmonar, asma, alergia, broncoconstricción, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, síndrome de Goodpasture, vasculitis pulmonar, inmunovasculitis de Pauci, inflamación asociada con inmunocomplejo, síndrome anti-fosfolípidos, glomerulonefritís y obesidad.
18. Un método para el tratamiento de degeneración macular relacionada con el envejecimiento, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para utilizarse como un medicamento.
20. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, mediada por la activación del complemento o por la activación de la senda alternativa del complemento.
21. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para el tratamiento de degeneración macular relacionada con el envejecimiento.
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