CN106854161B - 3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种3,4‑二甲氧基‑6‑硝基苯甲酸的合成方法，以3,4‑二甲氧基‑6‑硝基苯甲醛为原料，精心选择特定比例的亚氯酸钠与双氧水组合形成的复合氧化剂，再结合特定的溶剂与反应温度，成功制备3,4‑二甲氧基‑6‑硝基苯甲酸；反应避免了高污染物高锰酸钾的使用，解决了污染严重的问题；同时反应过程温和（不超过60℃），安全性高，且没有使用特定的设备，适合工业化生产。

Description

3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的合成方法
技术领域
本发明涉及3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的合成方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(CAS号23680-84-4)，是甲磺酸多拉唑嗪(前列腺增生药物)、盐酸哌唑嗪(治疗高血压)、盐酸特拉唑嗪(治疗高血压)、盐酸布拉唑嗪(治疗轻中度原发性高血压)、阿呋唑嗪(治疗前列腺增生)等唑嗪类药物的重要的中间体。
工业上，2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉主要由3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸合成而来，3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸结构如下：
目前，3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸主要由3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛通过高锰酸钾或者双氧水氧化制得。事实上，通过高锰酸钾氧化制备(J.Sedelmeier,S.V.Ley,I.R.Baxendale,M.Baumann,Org.Lett.,2010,12,3618-3621.)会产生大量锰渣，不仅浪费资源，还会造成严重的环境污染，工业化难度大；而通过双氧水氧化(CN101353328A)制备，反应剧烈，反应过程不易控制，容易引起安全事故，工业化难度大。探索一种安全性高、成本低廉、适合工业化的制备3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的方法十分必要。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的合成方法。
本发明的目的是这样实现的：
3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的合成方法，由3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛为原料氧化制得3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸，其特征在于：所述氧化反应的氧化剂为亚氯酸钠与双氧水的组合物，其中亚氯酸钠与双氧水物质的量之比为1.3:1.0～2.4。
其反应式如下：
上述反应的溶剂为水、乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EA)、甲基叔丁基醚(MTBE)、异丙醇(IPA)中的一种或几种组合。
为了提高上述合成方法的收率与纯度，上述反应温度为20～60℃；优选40～60℃。
为了兼顾收率、纯度与反应时间，上述亚氯酸钠：双氧水(物质的量之比)为1.3:1.8～2.4；优选1.3:2.0～2.4。
实验过程中发现，使用水作为反应介质(溶剂)，其收率远远低于有机溶剂(如乙醇、甲醇或二氯甲烷)做反应介质。从经济成本考虑，使用水作为反应介质，在达到相同效果的情况下，无疑是最经济的。为了尽可能的降低成本，考虑使用水和有机溶剂的混合溶液作为反应介质；然而实验结果表明，一旦控制不好，不仅出现收率偏低的问题，还会导致反应容器中产生大量泡沫，不仅影响反应的进行，更是给产物的分离带来更大的麻烦；同时会影响产物的色泽。发明人经过大量实验，反复研究后发现，水与甲醇的体积比为2:2～3，可以有效避免泡沫的产生，工业化生产更为顺利。
具体的，上述3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的合成方法，由3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛为原料氧化制得3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸，采用以下合成路线：
所述氧化反应的氧化剂为亚氯酸钠与双氧水的组合物；所述3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸、亚氯酸钠、双氧水的物质的量之比为1:1.3:2.0～2.4；反应介质为水与甲醇按照体积比2：2～3形成的混合物；反应温度为40～60℃。
上述反应结束后加入亚硫酸氢钠淬灭反应，分离粗品，将粗品溶于碱性溶液中(氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶等)，过滤除去杂质，滤液加入酸(硫酸、盐酸、硝酸等)调pH至1左右析出产物，过滤，烘干即得。
有益效果
本发明以3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛为原料，精心选择特定比例的亚氯酸钠与双氧水组合形成的复合氧化剂，再结合特定的溶剂与反应温度，经氧化还原反应成功制备3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸；反应避免了高污染物高锰酸钾的使用，解决了污染严重的问题；同时反应过程温和(不超过60℃)，安全性高，且没有使用特定的设备，适合工业化生产。本发明制备3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸，反应过程没有产生新的杂质，反应介质也可以重复使用，大大节约了成本。本发明使用甲醇和水作为反应介质，以40～60℃条件下制备3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸，收率可达90％以上，产物在不需要过柱处理的条件下即可实现99.0％以上的纯度，同时还解决了反应过程中泡沫的问题，保证了终产物的品质。本发明过程中所使用的氧化剂亚氯酸钠在医疗卫生、食品加工、水产养殖、饮水消毒及工业水处理等方面都已得到广泛运用；亚氯酸钠除了具有杀菌、灭藻、消毒性等功能外，尚有脱臭效果，其本身就是一种环保处理剂；因而其使用过后不需特别处理。总而言之，本发明制备方法简单，原料价廉易得，反应条件温和，不需要大型设备，终产物收率高，纯度高，适合工业化推广。
实施例
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。本发明所用原料与试剂均为市售产品，其中双氧水质量百分浓度为30％～50。
实施例1
在3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛(10g)中，加入反应介质(水20mL、甲醇30mL)，加入醋酸(3.5mL)，30％的双氧水(9mL)，搅拌均匀后加入亚氯酸钠(含量80％，9g)溶于水(5mL)；搅拌升温到50℃左右，监控反应，至反应结束后加入亚硫酸氢钠(10.5g)淬灭反应，蒸干溶剂，产物溶于氢氧化钠(6g×10mL)溶液，过滤除去杂质，滤液加入硫酸至pH为1析出产物，过滤，烘干。得产品10g(收率93％，高效液相色谱纯度99.5％)。核磁1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.41(s,0H),7.28(s,0H),4.01(d,J＝8.0Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.40,153.75,148.71,124.60,121.63,112.33,110.34,56.09,56.03.
实施例2
在3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛(10g)中，加入水(20mL)、甲醇(20mL)，搅拌。然后加入磷酸二氢钠(7.5g)，50％的双氧水(9mL)，随后将亚氯酸钠(含量80％，9g)溶于水(5mL)加入其中，搅拌升温到40℃左右反应，监测反应，反应结束后，加入亚硫酸氢钠(16g)淬灭反应，蒸干溶剂，产物溶于氢氧化钾(6g×10mL)溶液，过滤除去杂质，滤液加入盐酸至pH为1析出产物，过滤，烘干。得产品9.7g(收率90％，高效液相色谱纯度99.3％)。核磁1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.41(s,0H),7.28(s,0H),4.01(d,J＝8.0Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.40,153.75,148.71,124.60,121.63,112.33,110.34,56.09,56.03.
本发明发明人在由3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛制备3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸过程中发现，反应介质(溶剂)、亚氯酸钠与双氧水用量、反应温度均对反应时间以及终产物的收率有较大影响，且各自还存在相互影响的关系。
发明人参照实施例1，按照表1参数运行，考察反应介质(溶剂)对反应的影响。
表1
在醛(1.0mmol)、亚氯酸钠(1.3mmol)、过氧化氢(2.0mmol)的反应条件下，使用单一溶剂反应，以乙醇、甲醇和二氯甲烷收率较高，且反应时间最短，其次是四氢呋喃和异丙醇；使用水作为反应介质，收率最低(25％)，反应时间长达7小时。单独使用水作为反应介质，反应过程产生大量黄色泡沫，影响反应的正常进行。即使使用水与有机溶剂的混合溶剂为反应介质，控制不当也会导致泡沫的产生，从而影响反应的正常进行以及终产物的品质。在使用混合溶剂中，甲醇与水按照体积比1:1～1.5，反应时间短，且收率较高，基本不产生泡沫，终产物品质高，经济性较为明显。
参照实施例1，按照表2参数运行，考察反应温度对反应的影响。
表2
在醛(1mmol)，反应溶剂为乙醇(3.0mL)，亚氯酸钠(1.3mmol)，过氧化氢(2.0mmol)的反应条件下，反应在20-40℃内随着温度的增加，反应时间逐渐缩短，收率逐渐增加，反应时间逐渐减少，当反应温度超过50℃后，反应时间为1.5小时，增加反应温度后反应时间缩短不明显，收率为92％，增加温度后收率增加也不再明显。
参照实施例1，按表3参数运行，考察亚氯酸钠与双氧水用量对反应的影响。
表3
在醛(1mmol)，反应溶剂为乙醇(3.0mL)，反应温度为40℃的反应条件下，单使用亚氯酸钠或双氧水，反应收率非常低，即使延长反应时间，收率依旧不高。在亚氯酸钠或双氧水复合使用的条件下，反应收率得到明显提升，尤其是当NaClO2:H2O2(物质的量)＝1.3:2.0以后，反应收率大大增加，高达92％。
本发明避免了高污染物高锰酸钾的使用，解决了污染严重的问题；反应过程没有产生新的杂质，反应介质也可以重复使用，大大节约了成本；同时反应过程温和，安全性高，且没有使用特定的设备，适合工业化生产。

Claims (2)

1.一种3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的合成方法，由3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛为原料氧化制得3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸，采用以下合成路线：
；
所述氧化反应的氧化剂为亚氯酸钠与双氧水的组合物；所述3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛、亚氯酸钠、双氧水的物质的量之比为1:1.3:2.0～2.4；反应介质为水与甲醇按照体积比2：2～3形成的混合物；反应温度为40～60℃。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应结束后加入亚硫酸氢钠淬灭反应，分离粗品，将粗品溶于碱性溶液中，过滤除去杂质，滤液加入酸调pH至1析出产物，过滤，烘干即得；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或吡啶；所述酸为硫酸、盐酸或硝酸。
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