JP2852659B2 - ピペラジン誘導体およびその塩 - Google Patents

ピペラジン誘導体およびその塩

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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、一般式（Ｉ） 「式中、Ａはこれに結合する炭素原子と一緒になってピ
リジン核を形成するのに必要な原子団またはニトロ基で
置換されているベンゼン核を形成するのに必要な原子団
を;Xは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、保護
されていてもよいヒドロキシル基、低級アルコキシ基、
保護されていてもよいアミノ基またはニトロ基を;Bは式
−CH2CH2−、−CH＝CH−または酸素、イオウいずれかの
配向の−CH2O−または−CH2S−で表わされる基を;R1は
水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基または低級アルキル
基を;R2は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル
基を;Rはハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキ
シル基、ニトロ基、保護されていてもよいアミノ基、保
護されていてもよいカルボキシル基、シアノ基、低級ア
ルケニル基、低級アシル基、アリール基、低級アルケニ
ルオキシ基、アリールオキシ基、複素環式基、複素環式
オキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低
級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル
基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキレン
ジオキシ基または置換されていてもよいカルバモイルも
しくはスルファモイル基または置換されていてもよい低
級アルキル基から選ばれる少なくとも１つの置換基で置
換されていてもよいアリールまたは複素環式基を示
す。」 で表わされるピペラジン誘導体およびその塩に関する。
［従来の技術］ 従来、脳循環障害およびその後遺症の治療を目的とし
て、たとえば、シンナリジン、フルナリジン、マレイン
酸シネパジド、酒石酸イフェンプロジル、ビンポセチン
などの脳循環改善剤が、臨床に供せられている。
［発明が解決しようとする課題］ しかし、これらはいずれも血管拡張作用を有するが、
脳血管に対する選択性は十分なものとはいえない。した
がって、脳血管を選択的に拡張させ、かつ、虚血侵襲か
ら脳細胞を保護する作用を有し、さらには、化学的に安
定な化合物の開発が望まれていた。
［課題を解決するための手段］ かかる状況下において、本発明者らは、鋭意研究を行
った結果、ピペラジンの１位および４位にそれぞれ、つ
ぎの式 「式中、Ａ、Ｂ、R1、R2、ＲおよびＸは前記したと同
様の意味を有する。」 で表わされる基を導入した化合物、すなわち、前記した
一般式（Ｉ）で表わされる新規なピペラジン誘導体およ
びその塩が、脳血管選択性の優れた血管拡張作用を有す
るのみならず、優れた脳細胞保護作用をも有し、脳循環
障害およびその後遺症の治療剤として極めて有用で、か
つ、化学的に安定な化合物であることを見出し、本発明
を完成した。
以下、本発明について詳述する。
本明細書において、特にことわらないかぎり、各用語
は、つぎの意味を有する。
ハロゲン原子とは、たとえば、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子などを；低級アルキル基
とは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペ
ンチルおよびヘキシルなどのＣ１〜６アルキル基を；低
級アルコキシ基とは、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−基を；低
級アルケニル基とは、たとえば、ビニルおよびプロペニ
ルなどのＣ２〜６アルケニル基を；低級アルケニルオキ
シ基とは、Ｃ２〜６アルケニル−Ｏ−基を；低級アルキ
ルチオ基とは、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−基を；低級アル
キルスルフィニル基とは、Ｃ１〜６アルキル−SO−基
を；低級アルキルスルホニル基とは、Ｃ１〜６アルキル
−SO2−基を；低級アルキルスルホニルアミノ基とは、
Ｃ１〜６アルキル−SO2NH−基を；低級アルコキシカル
ボニル基とは、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−CO−基を；低級
アルコキシカルボニルオキシ基とは、Ｃ１〜６アルキル
−Ｏ−CO−Ｏ−基を；アリール基とは、たとえば、フェ
ニルおよびナフチルなどを；アリールオキシ基とは、ア
リール−Ｏ−基を；複素環式基とは、たとえば、オキソ
基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはモルホ
リニル基またはチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリ
ル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリ
ル、イミダゾリルおよびピリジルなどの窒素、酸素また
は硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの異項原子を含
む５員または６員の複素環式基並びにベンゾチエニル、
ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベ
ンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾ
リル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリ
ル、キノリル、フタラジルおよびベンゾジオキサニルな
どの縮合複素環式基を；複素環式オキシ基とは、複素環
式−Ｏ−基を；低級アシル基とは、たとえば、ホルミ
ル、アセチルおよびブチリルなどのＣ１〜６アシル基
を；低級アルキレンジオキシ基とは、たとえば、メチレ
ンジオキシおよびエチレンジオキシなどのＣ１〜４アル
キレンジオキシ基を示す。
また、Ｒの用語中、置換されていてもよいカルバモイ
ルもしくはスルファモイル基の置換基としては、低級ア
ルキル基が挙げられる。さらに置換されていてもよい低
級アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、保護さ
れていてもよいヒドロキシル基、シアノ基、保護されて
いてもよいアミノ基、カルバモイル基、保護されていて
もよいカルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基、アリール基および複素環式基などが
挙げられ、これら１種以上の置換基で置換されていても
よい。
また、ヒドロキシル基、アミノ基およびカルボキシル
基の保護基としては、たとえば、プロテクティブ・グル
ープス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective
Groups in Organic Synthesis）［セオドラ・ダブリュ
ー・グリーン（Theodra W.Green），ジョン・ウィリー
・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wille
y ＆ Sons.Inc.）］などに記載された通常のヒドロキシ
ル基、アミノ基およびカルボキシル基の保護基が挙げら
れる。
一般式（Ｉ）のピペラジン誘導体の塩としては、医薬
として許容される塩であればよく、たとえば、塩酸、臭
化水素酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、
酢酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸および
アスパラギン酸などのカルボン酸との塩；メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ヒド
ロキシベンゼンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸
などのスルホン酸との塩などの無機酸および有機酸との
塩が挙げられる。
一般式（Ｉ）のピペラジン誘導体において、異性体
（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体な
ど）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体
を包含し、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形
を包含するものである。
つぎに、一般式（Ｉ）のピペラジン誘導体またはその
塩の製造法について説明する。
一般式（Ｉ）のピペラジン誘導体またはその塩は、自
体公知の方法、たとえば、つぎに示す各製法によって製
造することができる。
「式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、R1、R2およびＲは前記したと同様
の意味を有し、Ｙは脱離基を示す。」 なお、Ｙにおける脱離基としては、たとえば、低級ア
ルキルスルホニルオキシ基、たとえば、メチルスルホニ
ルオキシおよびエチルスルホニルオキシなどのＣ１〜６
アルキルスルホニルオキシ基；アリールスルホニルオキ
シ基、たとえば、フェニルスルホニルオキシおよびトリ
ルスルオニルオキシ基など；またはハロゲン原子などが
挙げられる。
ついで、上で述べた方法を各製法について説明する。
製法１ 一般式（II）の化合物に一般式（III）の化合物を、
溶媒および塩基の存在下または不存在下で反応させるこ
とにより、一般式（Ｉ）のピペラジン誘導体またはその
塩を得ることができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリ
コールおよびエチレングリコールモノメチルエーテルな
どのアルコール類；ベンゼンおよびトルエンなどの芳香
族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよび1,2
−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンおよび1,2−ジメトキシエタ
ンなどのエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなど
のエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類;N,N−
ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドお
よびＮ−メチルピロリドンなどのアミド類；および水な
どが挙げられ、また、これらの溶媒を１種または１種以
上混合して使用してもよい。
この反応に使用される塩基としては、たとえば、トリ
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、N,N−ジメチル
アニリンおよび４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン
などの三級アミン類；並びに水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどの無
機塩基類などが挙げられる。
この反応において、一般式（II）の化合物および塩基
の使用量は、一般式（III）の化合物に対してそれぞれ
0.5〜3.0倍モルである。
また、この反応は、０〜100℃で、10分〜24時間実施
すればよい。
製法２ 一般式（IV）の化合物に一般式（Ｖ）の化合物を、溶
媒および塩基の存在下または不存在下で反応させること
により、一般式（Ｉ）のピペラジン誘導体またはその塩
を得ることができる。
この反応に使用される溶媒および塩基は、製法１と同
様の溶媒および塩基を挙げることができる。
この反応において、一般式（IV）の化合物および塩基
の使用量は、一般式（Ｖ）の化合物に対してそれぞれ0.
5〜3.0倍モルである。
また、この反応は、０〜100℃で、10分〜24時間実施
すればよい。
製法３ 一般式（IV）の化合物を還元することにより、一般式
（Ｉ）のピペラジン誘導体またはその塩を得ることがで
きる。
この反応は通常有機溶媒中で行われ、その有機溶媒と
しては、たとえば、石油エーテルおよびヘキサンなどの
脂肪族炭化水素類；ベンゼンおよびトルエンなどの芳香
族炭化水素類；ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび1,2−ジメトキ
シエタンなどのエーテル類；酢酸およびトリフルオロ酢
酸などの有機酸；メタノール、エタノールおよびイソプ
ロパノールなどのアルコール類が挙げられ、また、これ
らの溶媒を１種または２種以上混合して使用してもよ
い。
この反応に使用される還元剤としては、たとえば、水
素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウムナトリウムおよび水素化ホウ素
ナトリウムなどの金属水素錯化合物並びにジボランなど
が挙げられる。
この反応において、還元剤の使用量は、一般式（VI）
の化合物に対して、1.0〜4.0倍モルである。
また、この反応は、−20℃〜100℃で、10分間〜12時
間実施すればよい。
一般式（II）、（III）、（IV）および（Ｖ）の化合
物は、塩の状態で使用することもできる。これらの塩と
しては、一般式（Ｉ）のピペラジン誘導体の塩で説明し
たと同様の塩が挙げられる。
また、一般式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）およ
び（VI）の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基
またはカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこ
れらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体
公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
さらに、一般式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）お
よび（VI）の化合物において、異性体（たとえば、光学
異性体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する場
合、これらすべての異性体を包含し、また水和物、溶媒
和物およびすべての結晶形を包含するものである。
本発明化合物を製造するための原料である一般式（I
I）、（III）、（IV）、（Ｖ）および（VI）の化合物
は、たとえば、つぎに示す方法あるいは自体公知の方法
を組合わせることによって製造することができる。
（１） 一般式（II）の化合物または一般式（IV）の化
合物の製法 「式中、Ａ、Ｂ、ＸおよびＹは前記したと同様の意味
を有する。」 一般式（VII）の化合物は、たとえば、特公昭45−147
88号および特開昭61−41号公報などに記載の方法または
自体公知の方法などにより製造することができる。
一般式（VIII）の化合物は、一般式（VII）の化合物
を、たとえば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミ
ニウムリチウムなどの還元剤を用いて、通常の還元反応
に付すことによって製造することができる。
一般式（II）の化合物は、たとえば、一般式（VIII）
の化合物に、塩化チオニル、臭化チオニルおよび三臭化
リンなどのハロゲン化剤；塩化水素および臭化水素など
のハロゲン化水素；または四臭化炭素およびトリフェニ
ルホスフィンを作用させる通常のハロゲン化反応、さら
には、たとえば、メタンスルホニルクロリドまたはトル
エンスルホニルクロリドを作用させるスルホニル化反応
に付すことなどによって製造することができる。
なお、得られた一般式（II）の化合物は、単離するこ
となくつぎの反応に用いることもできる。
一般式（IV）の化合物は、一般式（II）の化合物にピ
ペラジンを、前述した製法１または製法２と同様に反応
させることによって製造することができる。
また、一般式（II）、（IV）、（VII）および（VII
I）の化合物は、塩の状態で使用することもできる。こ
れらの塩としては、一般式（Ｉ）のピペラジン誘導体の
塩で説明したと同様の塩が挙げられる。
さらに、一般式（VII）、（VIII）および（II）の化
合物において、Ｘがヒドロキシル基またはアミノ基であ
る化合物は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保
護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基
を脱離することができる。
（２） 一般式（III）の化合物、一般式（Ｖ）の化合
物または一般式（VI）の化合物の製法 「式中、Ａ、Ｂ、R1、R2、Ｒ、ＸおよびＹは前記した
と同様の意味を有し、R6は水素原子、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシル基、低級アルコキシ基または低級アルコキシ
カルボニルオキシ基を示す。」 一般式（IX）の化合物は、たとえば、日本化学雑誌、
第86巻、第８号、第860〜863頁（1965年）に記載の方法
または自体公知の方法などにより製造することができ
る。
R6が水素原子である一般式（Ｘ）の化合物は、たとえ
ば、一般式（IX）の化合物とアセトアルデヒドをクライ
ゼン−シュミット（Claisen−Schmitt）縮合させること
により製造することができる。
R6がヒドロキシル基である一般式（Ｘ）の化合物は、
たとえば、一般式（IX）の化合物とマロン酸をクネベナ
ゲル（Knoevenagel）縮合させることにより製造するこ
とができる。
R6がハロゲン原子である一般式（Ｘ）の化合物は、た
とえば、R6がヒドロキシル基である一般式（Ｘ）の化合
物に、塩化チオニル、臭化チオニル、オキサリルクロリ
ドおよびオキシ塩化リンなどのハロゲン化剤を作用させ
ることによって製造することができる。
R6が低級アルコキシ基である一般式（Ｘ）の化合物
は、たとえば、一般式（IX）の化合物を通常のウィティ
ヒ（Wittig）反応に付すことにより製造することでき
る。ウィティヒ反応に用いられるウィティヒ試薬として
は、一般式（XII）： 「式中、R1は前記したと同様の意味を有し、R7および
R8は、それぞれ同一または異なって低級アルキル基を示
す。」 で表わされるジアルキルホスホナートのナトリウム誘導
体またはリチウム誘導体［ジアルキルホスホナートを水
素化ナトリウムまたは臭化リチウムおよびトリエチルア
ミンと反応されることにより製造］または一般式（XII
I）： 「式中、R1およびR8は前記したと同様の意味を有す
る。」 で表わされるホスホラン化合物が挙げられる。
R6が低級アルコキシカルボニルオキシ基である一般式
（Ｘ）の化合物は、たとえば、R6がヒドロキシル基であ
る一般式（Ｘ）の化合物と低級アルコキシカルボニルク
ロリドとを反応させることにより製造することができ
る。
なお、得られた一般式（Ｘ）の化合物は、単離するこ
となくつぎの反応に用いることもできる。
一般式（XI）の化合物は、一般式（Ｘ）の化合物を、
たとえば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウ
ムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムなど
の還元剤を用いて、通常の還元反応に付すことによって
製造することができる。
一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（XI）の化合物に、
たとえば、塩化チオニル、臭化チオニルおよび三臭化リ
ンなどのハロゲン化剤または四臭化炭素およびトリフェ
ニルホスフィンを作用させる通常のハロゲン化反応また
はメタンスルホニルクロリドあるいはトルエンスルホニ
ルクロリドを作用させるハロゲン化またはスルホニル化
反応などに付すことによって製造することができる。
なお、得られた一般式（Ｖ）の化合物は、単離するこ
となくつぎの反応に用いることもできる。
一般式（III）の化合物は、一般式（Ｖ）の化合物に
ピペラジンを、前述した製法１または製法２と同様に反
応させることによって製造することができる。
一般式（VI）の化合物は、一般式（Ｘ）の化合物およ
び一般式（IV）の化合物を脱水縮合剤（たとえば、N,
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジエチル
リン酸シアニドなどが挙げられる。）の存在下または不
存在下反応させるか、または前述した製法１または製法
２と同様に反応させることによって製造することができ
る。
さらに、一般式（IX）、（Ｘ）、（XI）、（Ｖ）、
（VI）および（III）で表わされる化合物において、Ｒ
がヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基で置
換されたフェニル基である化合物は、あらかじめこれら
のヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を通
常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法で
これらの保護基を脱離することができる。
このようにして得られた一般式（Ｉ）のピペラジン誘
導体またはその塩は、抽出、晶出、カラムクロマトグラ
フィーなどの通常の方法によって単離精製することがで
きる。
また、一般式（Ｉ）のピペラジン誘導体またはその塩
を、たとえば、酸化反応、還元反応、縮合反応、置換反
応、脱水反応および加水分解反応など自体公知の方法を
組合わせることによって、他の一般式（Ｉ）のピペラジ
ン誘導体またはその塩に変換することができる。
本発明化合物を医薬として用いる場合、医薬上許容さ
れ得る賦形剤、担体および希釈剤などの添加剤を適宜混
合してもよく、これらは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
細粒剤、粉末または注射剤などの形態で経口または非経
口投与できる。投与量は、経口投与の場合、通常成人１
日当り10〜600mg程度で、これを１回または数回に分け
て投与されるが、年齢、体重および症状に応じて適宜選
択できる。
つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用について述
べる。
なお、以下の本発明被検化合物は塩酸塩として用い
た。
1.推骨動脈血流量増加作用 ペントバルビタールナトリウムで麻酔した一群２〜５
匹の雑種成犬（体重12〜20Kg）に被検化合物0.2ml/Kgを
静脈内投与して、電磁血流計（日本光電社製、MFV−210
0,MFV−3100）により、推骨動脈血流量（VBF）および大
腿動脈血流量（FBF）を測定した。
塩酸パパベリン1mg/Kgを静脈内投与して得られたVBF
およびFBF増加作用を、それぞれ100％として、被検化合
物投与によるVBF増加作用の50％有効量（ED50値）を求
めた。また、この50％有効量でのFBF増加率とVBF増加率
との比を脳血管選択性の指標として記載した。
なお、被検化合物は、生理食塩水に溶解させて調製し
た。
ただし、被検化合物No.7、23、24、25および26は、10
％ジメチルスルホキシド−10％クレモホールEL（シグマ
社製）水溶液に、また、フルナリジン（対照化合物Ａ）
は、20％ジメチルスルホキシド−20％クレモホールEL
（シグマ社製）水溶液にそれぞれ15mg/mlになるよう溶
解させた後、生理食塩水で目的濃度に希釈して調整し
た。
その結果を表−２に示す。
2.減圧性低酸素保護作用 １群20匹のICR系雄性マウス（20〜25g）を用い、210m
mHgの減圧性低酸素負荷をナカニシらの方法［ライフ・
サイエンス（Life Sci.）,Vol13,467〜474（1973）］に
準じて行った。
マウスに被検化合物80mg/Kgを負荷の１または２時間
前に経口投与し、減圧開始ら呼吸停止によって死亡する
までの時間を測定した。
減圧性低酸素保護作用は、５％ジメチルスルホキシド
−５％クレモホールEL（シグマ社製）水溶液投与群の生
存時間を100とした場合の被検化合物投与群の生存時間
を変化率として算出した。
なお、被検化合物は、生理食塩水に溶解させて調製し
た。
ただし、被検化合物No.7および23は、５％ジメチルス
ルホキシド−５％クレモホールEL（シグマ社製）水溶液
に、また、フルナリジン（対照化合物Ａ）は、1.5％酒
石酸にそれぞれ溶解させて調製した。
その結果を表−３に示す。
3.急性毒性 １群３匹のICR系雄性マウス（20〜26g）に被検化合物
を静脈内投与し、急性毒性を検討した。
なお、被検化合物は、生理食塩液に溶解させて調製し
た。
ただし、被検化合物No.7、23および24は、10％ジメチ
ルスルホキシド−10％クレモホールEL（シグマ社製）水
溶液に、また、フルナリジンは0.1M乳酸にそれぞれ溶解
させて使用した。
その結果、被検化合物No.1、３、６、７、８、10、1
1、12、13、14、17、18、19、20、21、23、24およびフ
ルナリジンは、25mg/Kgで死亡例は認められなかった。
以上の結果から、本発明化合物は、脳血管選択性の優
れた血管拡張作用を有するのみならず、優れた脳低酸素
保護作用をも有し、しかも、低毒性であることが容易に
理解できる。
［発明の効果］ 前述した如く、本発明化合物は、脳循環障害およびそ
の後遺症の治療剤として極めて有用な化合物である。
［実施例］ 本発明をさらに詳細に説明するために参考例、実施例
および製剤例を挙げるが、本発明はこれらに限定される
ものではない。
なお、混合溶媒の混合比は、すべて容易比であり、ま
た、カラムムクロマトグラフィーにおける担体は、メル
ク社製のシリカゲル［キーゼルゲル60、アート.7734（K
ieselgel 60,Art.7734）］を用いた。
また、以下に使用される略号はつぎの意味を有する。
Me;メチル、Et;エチル、 ｉ−Pr;イソプロピル、Ac;アセチル、 IPA ；イソプロピルアルコール、 IPE ；ジイソプロピルエーテル、 ｔ−Bu;tert−ブチル、 EtOH ；エタノール、 AcOEt;酢酸エチル、 THF ；テトラヒドロフラン、 Ph;フェニル、 Tri ；トリフェニルメチル、 また、表中および文中の（ ）は再結晶溶媒を示す。
参考例１ （１） ２−メチルニコチン酸メチルエステル15.1g、
４−メチルベンズアルデヒド36.0gおよび無水塩化亜鉛1
5.0gの混合物を180℃で30分間撹拌する。得られた反応
混合物を室温まで冷却した後、これに10％水酸化ナトリ
ウム水溶液151mlおよびトルエン100mlを加え、得られた
混合物を撹拌する。不溶物を去した後、液から水層
を分取する。分取した水層をトルエンで洗浄した後、酢
酸でpH5.0に調整する。析出した結晶を取し、乾燥さ
せれば、２−（ｐ−メチルスチリル）ニコチン酸13.2g
を得る。これをエタノールで再結晶すれば、融点208〜2
09℃を示す無色結晶10.6gを得る。
IR（Kbr）cm-1;2380,1625,1560,1420,1260,1140,965,80
0 （２） ２−（ｐ−メチルスチリル）ニコチン酸9.56g
をエタノール190mlおよび濃塩酸3.3mlに溶解させる。こ
の溶液に５％−パラジウム−炭素（触媒）1.00gを加
え、40℃、常圧で水素添加を行う。触媒を去した後、
液から減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に水
100mlを加え、10％水酸化ナトリウム水溶液でpH5.0に調
整する。析出した結晶を取し、乾燥させれば、２−
（ｐ−メチルフェネチル）ニコチン酸8.58gを得る。こ
れをエタノールで再結晶すれば、融点172〜173℃を示す
無色結晶7.72gを得る。
IR（Kbr）cm-1;2350,1580,1250,1140,1080,770 （３） ２−（ｐ−メチルフェネチル）ニコチン酸7.23
gおよびポリリン酸94.00gの混合物を、140℃で１時間撹
拌した後、反応混合物を氷冷下、濃アンモニア水94mg中
へ投入する。得られた混合物に四塩化炭素を加え、有機
層を分取する。分取した有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、褐色油状の
７−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［4,5］シク
ロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−５−オン5.95gを得る。
IR（ニート）cm-1;3020,2910,1640,1600,1575,1435,129
0 同様にして、つぎの化合物を得る。
７−クロロ−5H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジン−５−オン 融点;140〜142℃（AcOEt） IR（KBr）cm-1;1620,1570,1310,1285,840,800 参考例２ （１） チオフェノール6.06gをN,N−ジメチルホルムア
ミド50mlに溶解させ、この溶液に水酸化カリウム3.09g
を加える。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、
反応混合物に６−ニトロフタリド8.96gを加え、得られ
た混合物を50℃で２時間撹拌する。得られた反応混合物
に水100mlを加え、希塩酸でpH2に調整した後、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝30:1）で
精製すれば、融点132〜136℃を示す黄色結晶の５−ニト
ロ−２−フェニルチオメチル安息香酸7.20gを得る。
IR（KBr）cm-1;2800,1680,1600,1520,1340 （２） ５−ニトロ−２−フェニルチオメチル安息香酸
7.0gをクロロベンゼン70mlに溶解させ、この溶液にポリ
リン酸70.0gを加える。得られた混合物を125℃で２時間
撹拌する。得られた反応混合物を氷水200ml中へ投入
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を５％水酸化ナトリ
ウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；クロロホルム）で精製すれば、融点154〜157℃を
示す黄色結晶の９−ニトロ−6,11−ジヒドロジベンゾ
［b,e］チエピン−11−オン2.5gを得る。
IR（KBr）cm-1;1630,1580,1510,1340,1260 参考例３ 5H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン
−５−オン4.14gを氷冷下、発煙硝酸20.7mlに加える。
得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、反応混合物
を氷水100ml中へ投入する。得られた混合物を炭酸カリ
ウムで中和した後、クロホルムで抽出する。抽出液を水
洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルムで再結
晶すれば、融点218〜219℃を示す黄色結晶の７−ニトロ
−5H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン
−５−オン1.90gを得る。
IR（KBr）cm-1;1610,1590,1505,1340 同様にして、つぎの化合物を得る。
２−ニトロ−6,11−ジヒドロジベンズ［b,e］オキセ
ピン−11−オン IR（KBr）cm-1;1660,1600,1510,1350,1330,1290,1270,9
90 参考例４ ７−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［4,5］シ
クロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−５−オン4.46gをエタ
ノール22mlに溶解させる。この溶液に水冷下、水素化ホ
ウ素ナトリウム0.39gを加え、得られた混合物を室温で
１時間撹拌した後、反応混合物に水44mlを加える。析出
した結果を取し、乾燥させれば、５−ヒドロキシ−７
−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［4,5］シクロ
ヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン4.19gを得る。これをエタノ
ールで再結晶すれば、融点202〜203℃を示す無色結晶3.
90gを得る。
IR（KBr）cm-1;3120,1565,1430,1040,810 NMR（d6−DMSO）δ値； 2.24（3H,s）,3.20（4H,bs）,6.02（2H,bs）,6.86〜
7.30（4H,m）,7.90（1H,dd,J＝8Hz,J＝2Hz）,8.30（1H,
dd,J＝5Hz,J＝2Hz） 参考例５ 参考例４と同様にして、融点222〜223℃（エタノール
で再結晶）を示す５−ヒドロキシ−７−ニトロ−10,11
−ジヒドロ−5H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジンを得る。
IR（KBr）cm-1;3050,1580,1520,1430,1340,1040 NMR（CDCl3−d6−DMSO）δ値； 3.20（4H,bs）,6.20（2H,bs）,6.90〜7.40（2H,m）,
7.75〜8.10（2H,m）,8.10〜8.60（2H,m） 同様にして、表−４の化合物を得る。
参考例６ （１） ５−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロ−5H−ベン
ゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン21.1gを塩
化メチレン100mlに懸濁させる。この懸濁液に水氷下、
塩化チオニル35.7gを加え、得られた混合物を室温で１
時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去すれば、結晶の５
−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［4,5］シクロ
ヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン・塩酸塩を得る。この結晶
を塩化メチレン100mlに懸濁させる。
（２） 無水ピペラジン43.1gを含む塩化メチレン430ml
の溶液に、上記（１）で得られた懸濁液を、−20℃で加
える。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、得ら
れた反応混合物を水で洗浄する。ついで、これに水250m
lを加え、濃塩酸でpH3.0に調整した後、水層を分取す
る。分取した水層を塩化メチレンで洗浄した後、10％水
酸化ナトリウム水溶液でpH10.0に調整する。析出した結
晶を取し、乾燥させれば、融点93〜94℃を示す無色結
晶の５−（ピペラジン−１−イル）−10,11−ジヒドロ
−5H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン
・２水和物23.7gを得る。
IR（KBr）cm-1;3400,3230,1440,1315,1135,765 NMR（CDCl3）δ値； 2.14〜2.30（4H,m）,2.65〜3.33（6H,m）， 6.82〜7.23（5H,m）,7.41（1H,dd,J＝7Hz,J＝2Hz）,
8.36（1H,dd,J＝5Hz,J＝2Hz） 水分（カールフィッシャー法）;11.19％（理論値11.42
％） 同様にして、つぎの化合物を得る。
３−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）−10,11
−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプタン 融点;227〜229℃（分解）（ベンゼン） IR（KBr）cm-1;2920,2780,1515,1440,1340,1130,1090,1
000,830,800,775 参考例７ （１） ｏ−アニス酸メチルエステル16.6gをトリフル
オロ酢酸100mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、ヘキサ
メチレンテトラミン14.0gを加える。得られた混合物を
２時間還流させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物を水120ml中へ投入し、得られた混合物を炭酸
水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒;n−ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）で精製すれば、５
−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチルエステル16.1
gを得る。これをジイソプロピルエーテルで再結晶すれ
ば、融点85〜86℃を示す無色結晶14.0gを得る。
IR（KBr）cm-1;1700,1680,1435,1265,1210,1010,820 （２） ５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチルエ
ステル13.6gをエタノール68mlに溶解させ、この溶液に
水酸化カリウム4.0gを含む水溶液24mlを加える。得られ
た混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留
去すれば、５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸カリウ
ムを得る。
（３） 上記（２）で得られた５−ホルミル−２−メト
キシ安息香酸カリウムをN,N−ジメチルホルムアミド68m
lに懸濁させ、この懸濁液に−15℃でクロロ炭酸エチル
9.1gを加える。得られた混合物を同温度で１時間撹拌し
た後、反応混合物を氷冷下、濃アンモンア水68mlに加え
る。得られた混合物を同温度で１時間撹拌した後、反応
混合物に水136mlを加える。析出した結晶を取し、乾
燥させれば、５−ホルミル−２−メトキシベンズアミド
6.3gを得る。これをクロロホルム−酢酸エチルの混合溶
媒で再結晶すれば、融点150〜153℃を示す無色結晶4.7g
を得る。
IR（KBr）cm-1;3400,1700,1660,1580,1435,1260,1205,1
020,820 参考例８ （１） ３−ジメトキシメチル安息香酸3.92gおよびト
リエチルアミン2.22gを塩化メチレン40mlに溶解させ、
この溶液に−30〜−20℃で、クロロ炭酸エチル2.28gを
滴下する。得られた混合物を同温度で30分間撹拌した
後、−55℃に冷却し、抱水ヒドラジン5.00gを加える。
得られた混合物を室温まで昇温させた後、塩化メチレン
層を分取する。分取した塩化メチレン層を、水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：エ
タノール＝30:1）で精製すれば、無色油状の３−ジメト
キシメチルベンズヒドラジド4.13gを得る。
IR（ニート）cm-1;3300,2925,1630,1330,1100,1050,750 （２） ３−ジメトキシメチルベンズヒドラジド 2.1gおよびオルトギ酸メチル12.7gを、常圧で、生成
するメタノールを留去しながら24時間反応させる。減圧
下に過剰なオルトギ酸メチルを留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;n−ヘキサン：
酢酸エチル＝3:1）で精製すれば、無色油状の２−（３
−ジメトキシメチルフェニル）−1,3,4−オキサジアゾ
ール1.35gを得る。
IR（ニート）cm-1;2925,1360,1200,1100,1050,720 （３） ２−（３−ジメトキシメチルフェニル）−1,3,
4−オキサジアゾール1.10gを酢酸エチル8.8mlに溶解さ
せる。この溶液に水8mlを加えた後、得られた混合物を
希塩酸でpH1.5に調整する。室温で４時間撹拌した後、
得られた反応混合物を炭酸水素ナトリウムで中和し、有
機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をジイソプ
ロピルエーテルで再結晶すれば、融点124〜125℃を示す
無色結晶の２−（３−ホルミルフェニル）−1,3,4−オ
キサジアゾール740mgを得る。
IR（KBr）cm-1;3150,1690,1190,1100,730 参考例９ ６−ブロモインドール5.00gをN,N−ジメチルホルムア
ミド25mlに加え、得らえた混合物に水素化ナトリウム
（純度60％）1.12gの存在下、ヨードメタン4.37gを加
え、得られた混合物を室温で１時間撹拌して、６−ブロ
モ−１−メチルインドール5.67gを得る。この化合物2.1
0gをジエチルエーテル21mlに溶解させ、この溶液に窒素
雰囲気下、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン1.5M溶液
7.0mlを−45〜−40℃で滴下する。得られた混合物を室
温で１時間撹拌した後、反応混合物に−30〜−20℃で、
N,N−ジメチルホルムアミド1.46gを加え、得られた混合
物を同温度で30分間撹拌する。ついで、反応混合物を室
温まで昇温させた後、水30mlおよび酢酸エチル10mlを加
え、得られた混合物を希塩酸でpH8.0に調整する。有機
層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒;n−ヘキサン；酢酸エチル＝10:1）で精製すれば、
淡褐色固形の６−ホルミル−１−メチルインドール1.09
gを得る。
IR（KBr）cm-1;1670,1600,1300,1180,830,740 同様にして、つぎの化合物を得る。
７−ホルミル−１−メチルインドール 融点;79〜80℃ IR（KBr）cm-1;1655,1290,1245,1090,995,795,775,730 参考例10 2,5−ジメチルベンゾチアゾール8.16gを四塩化炭素50
mlに溶解させ、この溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド8.
9および過酸化ベンゾイル82mgを加える。得られた混合
物を３時間還流させた後、不溶物を去し、減圧下に溶
媒を留去すれば、５−ブロモメチル−２−メチルベンゾ
チアゾールを得る。これを50％酢酸100mlに懸濁させ
る。この懸濁液にヘキサメチレンテトラミン14.00gを加
え、得られた混合物を１時間還流させた後、反応混合物
に水200mlを加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒;n−ヘキサン：酢酸エチル＝3:
1）で精製すれば、融点92〜94℃を示す無色結晶の２−
メチル−５−ホルミルベンゾチアゾール3.54gを得る。
IR（KBr）cm-1;1680,1595,1280,1170 同様にして、表−５の化合物を得る。
参考例11 （１） 水素化ナトリウム（純度60％）2.40gをテトラ
ヒドロフラン60mlに懸濁させ、この懸濁液に氷冷下、ジ
エチルホスホノ酢酸エチルエステル13.5gを滴下する。
得られた化合物を室温で30分間撹拌した後、反応混合物
に氷冷下、４−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド
9.06gを含むテトラヒドロフラン30mlの溶液を滴下す
る。得られた混合物を同温度で30分間撹拌した後、反応
混合物に酢酸エチル100mlおよび水50mlを加え、有機層
を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去すれば、（Ｅ）−３−（４−メトキシ
−３−ニトロフェニル）アクリル酸エチルエステルを得
る。
（２） 上記（１）で得られた（Ｅ）−３−（４−メト
キシ−３−ニトロフェニル）アクリル酸エチルエステル
をテトラヒドロフラン150mlに溶解させ、この溶液に窒
素雰囲気下、−70〜−65℃で水素化ジイソブチルアルミ
ニウムのトルエン1M溶液91.5mlを滴下し、得られた混合
物を同温度で１時間撹拌する。得られた反応混合物に水
100mlおよび酢酸エチル100mlを加え、不溶物を去す
る。液から有機層を分取し、水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去すれば、（Ｅ）−３−（４−メトキシ
−３−ニトロフェニル）アリルアルコール9.01gを得
る。これをベンゼンで再結晶すれば、融点78〜79℃を示
す無色結晶8.02gを得る。
IR（KBr）cm-1;3300,1610,1520,1350,1265,1000,960 NMR（CDCl3）δ値； 1.62（1H,bs）,3.95（3H,s）,4.31（2H,d,J＝4Hz）,
6.25（1H,dt,J＝16Hz,J＝4Hz）,6.62（1H,d,J＝16Hz）,
7.02（1H,d,J＝9Hz）,7.53（1H,dd,J＝9Hz,J＝2Hz）,7.
83（1H,d,J＝2Hz） 参考例12 窒素雰囲気下、臭化リチウム3.89gを含むテトラヒド
ロフラン80mlの溶液に、ジエチルホスホノ酢酸エチルエ
ステル9.86gおよびトリエチルアミン4.86gを加え、得ら
れた混合物を室温で10分間撹拌する。得られた反応混合
物に４−メチルチオベンズアルデヒド6.09gを加え、得
られた混合物を同温度で５時間撹拌した後、析出物を
去する。液に酢酸エチル60mlを加え、水および飽和食
塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。減圧下に溶媒を留去すれば、（Ｅ）−３−（４−
メチルチオフェニル）アクリル酸エチルエステル7.67g
を得る。これをエタノールで再結晶すれば、融点45〜46
℃を示す無色結晶7.17gを得る。
IR（KBr）cm-1;1700,1620,1580,1485,1305,1205,1170,1
090,1030,1000,805 同様にして、表−６の化合物を得る。
参考例13 （１） （Ｅ）−３−（４−イソプロピル−３−ニトロ
フェニル）アクリル酸エチルエステル13.2gを80％エタ
ノール330mlに溶解させ、この溶液に室温で鉄粉27.9gお
よび濃塩酸4.17mlを加える。得られた化合物を1.5時間
還流させた後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムで中和
する。不溶物を去した後、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物に水100mlおよびジエチルエーテル200ml
を加え、得られた混合物を濃塩酸でpH1.0に調整する。
析出した結晶および分取した水層を合わせ、炭酸水素ナ
トリウムで中和した後、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、褐
色油状の（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−イソプロピル
フェニル）アクリル酸エチルエステル10.0gを得る。
IR（ニート）cm-1;3400,2960,1710,1630,1180 （２） （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−イソプロピル
フェニル）アクリル酸エチルエステル4.67gを酢酸46.7m
lに溶解させる。この溶液に氷冷下、2N塩酸46.7mlを加
え、得られた混合物に亜硝酸ナトリウム1.52gを含む水
溶液10mlを滴下する。得られた混合物を同温度で30分間
撹拌した後、氷冷下、反応混合物を塩化第一銅2.18gを
含む6N塩酸溶液30mlに加える。得られた混合物を同温度
で１時間撹拌した後、さらに室温で２時間撹拌する。反
応混合物に酢酸エチル100mlを加え、有機層を分取す
る。分取した有機層を水で洗浄した後、水50mlを加え、
炭酸水素ナトリウムで約pH7に調整する。有機層を分取
し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;n−
ヘキサン：酢酸エチル−20:1）で精製すれば、無色油状
の（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−イソプロピルフェニ
ル）アクリル酸エチルエステル3.57gを得る。
IR（ニート）cm-1;1715,1635,1310,1175 参考例14 （１） （Ｅ）−３−（３−アセチルフェニル）アクリ
ル酸エチルエスエル10.9gをエタノール50mlおよびジオ
キサン5mlに溶解させ、この溶液に15〜20℃で臭素8.8g
を２時間を要して滴下する。得られた混合物を同温度で
１時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去すれば、（Ｅ）
−３−［３−（２−ブロモアセチル）フェニル］アクリ
ル酸エチルエスエルを得る。
（２） 上記（１）で得られた（Ｅ）−３−［３−（２
−ブロモアセチル）フェニル］アクリル酸エチルエスエ
ルをホルムアミド50mlに溶解させる。この溶液を１時間
還流した後、得られた反応混合物に水100mlを加え、ク
ロロホルムで抽出する。抽出液を水洗した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
クロロホルム：エタノール＝20:1）で精製すれば、淡黄
色油状の（Ｅ）−３−［３−（４−イミダゾリル）フェ
ニル］アクリル酸エチルエスエル6.05gを得る。
IR（ニート）cm-1;2970,1700,1635,1305,1190 参考例15 （１） （Ｅ）−３−（３−アミノフェニル）アクリル
酸エチルエスエル1.91gおよびトリエチルアミン1.11gを
塩化メチレン28mlに溶解させ、この溶液に−60℃で４−
クロロブチリルクロリド1.48gを加える。得られた混合
物を室温で30分間撹拌した後、反応混合物に水20mlを加
え、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水20
mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をジイソプロピ
ルエーテルで再結晶すれば、融点99〜100℃を示す無色
結晶の（Ｅ）−３−［３−（４−クロロブチリルアミ
ノ）フェニル］アクリル酸エチルエスエル2.64gを得
る。
IR（KBr）cm-1;3350,1680,1475,1270,1220,800 （２） （Ｅ）−３−［３−（４−クロロブチリルアミ
ノ）フェニル］アクリル酸エチルエスエル1.48gをN,N−
ジメチルホルムアミド15mlに溶解させ、この溶液に氷冷
下、水素化ナトリウム（純度60％）0.23gを加え、得ら
れた混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物に氷水
50mlおよび酢酸エチル50mlを加え、有機層を分取する。
分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をイソプロピルアルコールお
よびジイソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶すれ
ば、融点88〜89℃を示す無色結晶の（Ｅ）−３−［３−
（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アクリル
酸エチルエステル1.04gを得る。
IR（KBr）cm-1;1680,1635,1450,1300,1190,790 参考例16 （Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）アクリル酸1.73
gをテトラヒドロフラン8.7mlに懸濁させ、この懸濁液に
トリエチルアミン1.11gを加え、得られた混合物に−20
〜−10℃でクロロ炭酸エチル1.14gを含むテトラヒドロ
フラン3.0mlの溶液を滴下し、得られた混合物を０℃で3
0分間撹拌する。反応混合物に酢酸エチル2mlおよび飽和
食塩水20mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層
を飽和食塩水で洗浄すれば、（Ｅ）−３−（３−シアノ
フェニル）アクリル酸の混合酸無水物を含有する溶液を
得る。この溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム380m
gを加え、得られた混合物を同温度で１時間撹拌する。
反応混合物に水20mlおよび酢酸エチル10mlを加え、有機
層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒;n−ヘキサン：アセトン＝5:1）で精製すれ
ば、無色油状の（Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）ア
リルアルコール1.37gを得る。
IR（ニート）cm-1;3375,2225,1080,1015,965 NMR（CDCl3）δ値； 2.19（1H,bs）,4.35（2H,d,J＝4Hz）,6.35（1H,dt,J
＝16Hz,J＝4Hz）,6.68（2H,d,J＝16Hz）,7.20〜7.72（4
H,m） 参考例17 （１） （Ｅ）−３−（３−アセチルフェニル）アクリ
ル酸エチルエステル10.9gをベンゼン100mlに溶解させ、
この溶液にエチレングリコール4.66gおよびｐ−トルエ
ンスルホン酸・１水和物480mgを加え、得られた混合物
を４時間共沸脱水させ、有機層を分取する。分取した有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食
塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。減圧下に溶媒を留去すれば、無色油状の（Ｅ）−
３−［３−（1,1−エチレンジオキシ）エチルフェニ
ル］アクリル酸エチルエステル10.5gを得る。
IR（ニート）cm-1;2970,1710,1630,1310,1180 （２） （Ｅ）−３−［３−（1,1−エチレンジオキ
シ）エチルフェニル］アクリル酸エチルエステル5.25g
を参考例11−（２）と同様に反応させれば、無色油状の
（Ｅ）−３−（３−アセチルフェニル）アリルアルコー
ル3.17gを得る。
IR（ニート）cm-1;3400,2850,1670,1590,1420,1360,128
0 参考例18 （１） （Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
フェニル）アクリル酸エチルエステル6.67gおよび３−
ブロモピリジン5.69gをリン酸ヘキサメチルトリアミド1
3.3mlに溶解させ、この溶液に炭酸カリウム4.15gおよび
銅粉0.57gを加え、得られた混合物を窒素雰囲気下、160
℃で３時間撹拌する。得られた反応混合物に氷水100ml
および酢酸エチル100mlを加え、不溶物を去する。
液から有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝10:1）で精製
すれば、淡黄色油状の（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４
−（３−ピリジルオキシ）フェニル］アクリル酸エチル
エステル1.93gを得る。
IR（ニート）cm-1;2960,1700,1500,1470,1420,1270,118
0,1160,1030,860,700 （２） （Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（３−ピリ
ジルオキシ）フェニル］アクリル酸エチルエステル2.99
gを無水トルエン30mlに溶解させ、この溶液に窒素雰囲
気下、−50℃で水素化ジイソブチルアルミニウムのトル
エン1M溶液22.0mlを滴下し、得られた混合物を同温度で
30分間撹拌する。得られた反応混合物に水1.6mlを加
え、室温で１時間撹拌し、不溶物を去する。液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去す
れば、無色油状の（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−
（３−ピリジルオキシ）フェニル］アリルアルコール2.
57gを得る。
IR（ニート）cm-1;3300,1500,1470,1420,1270,1230,103
0 NMR（CDCl3）δ値； 2.87（1H,s）,3.79（3H,s）,4.32（2H,d,J＝4Hz）,6.
27（1H,dt,J＝16Hz,J＝4Hz）,6.65（1H,d,J＝16Hz）,6.
80〜7.30（5H,m）,8.10〜8.40（2H,m） 参考例19 参考例11、参考例12、参考例16または参考例18と同様
に反応して、表−７、８および９の化合物を得る。
参考例20 ３−ホルミル−安息香酸メチルエステル3.28g、マロ
ン酸4.16gおよびピペリジン260mgをピリジン7.9mlに溶
解させ、この溶液を80〜85℃で２時間、さらに110〜115
℃で2.5時間撹拌する。反応混合物に氷水50mlを加え、
得られた混合物を希塩酸でpH2.0に調整する。析出した
結晶を取し、乾燥させれば、融点180〜183℃を示す無
色結晶の（Ｅ）−３−（３−メトキシカルボニルフェニ
ル）アクリル酸3.70gを得る。
IR（KBr）cm-1;1725,1420,1290,1240,760 同様にして、つぎの化合物を得る。
（Ｅ）−３−（１−メチル−６−インドリル）アクリ
ル酸 融点;173〜178℃（アセトニトリル） IR（KBr）cm-1;2800,2500,1670,1600,1310,980,800,710 （Ｅ）−３−［３−（1,3,4−オキサジアゾール−２
−イル）フェニル］アクリル酸 融点;220℃（分解）（IPE） IR（KBr）cm-1;2950,1710,1640,1300,1210,970 （Ｅ）−３−（１−メチル−７−インドリル）アクリ
ル酸 融点;219〜220℃（分解）（アセトニトリル−水） IR（KBr）cm-1;1660,1605,1525,795,735 参考例21 （Ｅ）−３−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）フェニル］アクリル酸エチルエステル2.59gをエタ
ノール30mlに溶解させ、この溶液に水酸化ナトリウム52
0mgを加え、得られた混合物を１時間還流させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物に水20mlおよびジエ
チルエーテル20mlを加え、水層を分取する。分取した水
層を希塩酸でpH2.0に調整し、析出した結晶を取し、
乾燥させれば、融点177〜178℃を示す無色結晶の（Ｅ）
−３−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニ
ル］アクリル酸1.62gを得る。
IR（KBr）cm-1;2900,2580,1680,1620,1380,1290,980,78
5 同様にして、つぎの化合物を得る。
（Ｅ）−３−（ベンゾトリアゾール−５−イル）アク
リル酸 融点;240℃以上 IR（KBr）cm-1;2800,1660,1600,1310,1290,1000,970,81
0 （Ｅ）−３−（ベンゾトリアゾール−４−イル）アク
リル酸 融点;267〜270℃（水） IR（KBr）cm-1;3400,3000,1680,1285,1270,760 参考例22 （Ｅ）−３−（イミダゾール−４−イル）アクリル酸
にN,N−ジメチルホルムアミド中、クロロトリフェニル
メタンを反応させれば、（Ｅ）−３−（Ｎ−トリフェニ
ルメチルイミダゾール−４−イル）アクリル酸を得る。
融点;219〜220℃（分解）（エタノール） IR（KBr）cm-1;3480,1680,1635,1300,1270,1180,745,69
0 参考例23 参考例７−（２）、（３）と同様にして、（Ｅ）−３
−（３−メトキシカルボニルフェニル）アリルアルコー
ルから（Ｅ）−３−（３−カルバモイルフェニル）アリ
ルアルコールを得る。
IR（KBr）cm-1;3340,3150,1660,1625,1400,970 実施例１ （１） ５−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロ−5H−ベン
ゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン2.11gを塩
化メチレン10mlに懸濁させ、この懸濁液に水冷下、塩化
チオニル3.57gを加える。得られた混合物を室温で１時
間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去すれば、５−クロロ
−10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］ピリジン・塩酸塩の結晶を得る。この結晶
を塩化メチレン10mlに懸濁させる。
（２） １−［（Ｅ）−３−フェニルアリル］ピペラジ
ン2.02gおよびトリエチルアミン2.22gを含む塩化メチレ
ン10mlの混合液に氷冷下、上記（１）で得られた懸濁液
を加える。得られた混合物を同温度で30分間撹拌した
後、さらに室温で１時間撹拌する。反応混合物を水で洗
浄した後、水25mlを加え、得られた混合物を希塩酸でpH
1.0に調整し、水層を分取する。分取した水層を塩化メ
チレンで洗浄した後、酢酸エチルを加え、得られた混合
物を炭酸水素ナトリウムでpH7.0に調整し、有機層を分
取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝19:1）で精
製すれば、５−［４−｛（Ｅ）−３−フェニルアリル｝
ピペラジン−１−イル］−10,11−ジヒドロ−5H−ベン
ゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン1.98gを得
る。これを70％エタノールで再結晶すれば、融点130〜1
31℃を示す無色結晶1.68gを得る。
IR（KBr）cm-1;2930,2780,1440,1133,995,965,745 NMR（CDCl3）δ値； 2.36（8H,bs）， 6.14（1H,dt,J＝16Hz,J＝5Hz）,6.51（1H,d,J＝16H
z）,6.80〜7.48（11H,m）,8.38（1H,dd,J＝5Hz,J＝2H
z） （３） 上記（２）で得られた５−［４−｛（Ｅ）−３
−フェニルアリル｝ピペラジン−１−イル］−10,11−
ジヒドロ−5H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］
ピリジン1.58gをイソプロピルアルコール24mlに溶解さ
せる。この溶液に2N塩化水素のジオキサン溶液8mlを室
温で滴下する。滴下終了後、得られた混合物を同温度で
１時間撹拌した後、析出した結晶を取すれば、融点17
4〜176℃を示す５−［４−｛（Ｅ）−３−フェニルアリ
ル｝ピペラジン−１−イル］−10,11−ジヒドロ−5H−
ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン・３塩
酸塩1.90gを得る。
IR（KBr）cm-1;2370,1610,1440,1110,770,750 実施例２ 窒素雰囲気下、（Ｅ）−３−（3,4−ジメトキシフェ
ニル）アリルアルコール1.94gおよび四臭化炭素3.98gを
含むベンゼン20mlの混合液に氷冷下、トリフェニルホス
フィン3.67gを加え、得られた混合物を同温度で１時間
撹拌すれば、（Ｅ）−３−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）アリルブロミドのベンゼン溶液が得られる。この溶
液に氷冷下、５−（ピペラジン−１−イル）−10,11−
ジヒドロ−5H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］
ピリジン・２水和物3.15gを含むベンゼン12mlの溶液お
よびトリエチルアミン1.11gを加える。得られた混合物
を室温で２時間撹拌した後、反応混合物に水30mlを加
え、不溶物を去する。液から有機層を分取し、水30
mlを加え、希塩酸でpH1.0に調整した後、水層を分取す
る。分取した水層に酢酸エチル30mlを加え、得られた混
合物を10％水酸化ナトリウム水溶液でpH8.0に調整した
後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒;n−ヘキサン：アセト
ン＝2:1）で精製すれば、５−［４−｛（Ｅ）−３−
（3,4−ジメトキシフェニル）アリル｝ピペラジン−１
−イル］−10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［4,5］シクロ
ヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン2.52gを得る。これを酢酸エ
チルおよびｎ−ヘキサンの混合溶液で再結晶すれば、融
点135〜136℃を示す無色結晶2.13gを得る。
IR（KBr）cm-1;2910,2785,1440,1265,1135,1020,995,96
5,765 NMR（CDCl3）δ値； 2.38（8H,bs）， 6.05（1H,dt,J＝16Hz,J＝6Hz）,6.46（1H,d,J＝16H
z）,6.78〜7.57（9H,m）,8.40（1H,dd,J＝5Hz,J＝2Hz） 実施例３ （１） （Ｅ）−３−（４−メトキシ−３−ニトロフェ
ニル）アリルアルコール2.09gを塩化メチレン21mlに溶
解させ、この溶液に氷冷下、塩化チオニル1.79gを加え
る。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下
に溶媒を留去すれば、結晶の（Ｅ）−３−（４−メトキ
シ−３−ニトロフェニル）アリルクロリドを得る。この
結晶を塩化メチレン10mlに溶解させる。
（２） ５−（ピペラジン−１−イル）−10,11−ジヒ
ドロ−5H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリ
ジン・２水和物3.47gおよびトリエチルアミン2.02gを塩
化メチレン30mlに溶解させる。この溶液に氷冷下、上記
（１）で得られた溶液を滴下し、得られた混合物を室温
で３時間撹拌する。反応混合物を水および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝
30:1）で精製すれば、５−［４−｛（Ｅ）−３−（４−
メトキシ−３−ニトロフェニル）アリル｝ピペラジン−
１−イル］−10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［4,5］シク
ロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン4.09gを得る。
融点;159〜161℃（IPA） IR（KBr）cm-1;2930,2800,1520,1440,1355,1270,1140,1
000,970,760 NMR（CDCl3）δ値； 2.38（8H,bs）， 6.11（1H,dt,J＝16Hz,J＝5Hz）,6.47（1H,d,J＝16H
z）,6.87〜7.53（8H,m）,7.80（1H,d,J＝2Hz）,8.40（1
H,dd,J＝5Hz,J＝2Hz） 実施例４ （Ｅ）−３−（４−メチルスルフィニルフェニル）ア
リルアルコール1.96gを塩化メチレン40mlに溶解させ、
この溶液を氷冷下、４−ジメチルアミノピリジン1.34g
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド2.19gを加え、
得られた混合物を室温で４時間撹拌する。得られた反応
混合物にトリエチルアミン1.32gおよび５−（ピペラジ
ン−１−イル）−10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［4,5］
シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン・２水和物3.15gを加
え、得られた混合物を室温で５時間撹拌する。得られた
反応混合物を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；クロロホルム：メタノール＝35:1）で精製すれ
ば、５−［４−｛（Ｅ）−３−（４−メチルスルフィニ
ルフェニル）アリル｝ピペラジン−１−イル］−10,11
−ジヒドロ−5H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジン2.31gを得る。これをイソプロピルアルコ
ールで再結晶すれば、融点166〜168℃を示す無色結晶1.
85gを得る。
IR（KBr）cm-1;2920,2790,1435,1135,1080,1045,995,96
5,775 NMR（CDCl3）δ値； 2.37（8H,bs）， 6.26（1H,dt,J＝16Hz,J＝5Hz）,6.57（1H,d,J＝16H
z）,6.80〜7.70（10H,m）,8.39（1H,dd,J＝5Hz,J＝2H
z） 実施例５ 窒素雰囲気下、（Ｅ）−３−［４−（tert−ブチルジ
メチルシリルオキシメチル）フェニル］アリルアルコー
ル870mgおよび四臭化炭素1.31gを含むテトラヒドロフラ
ン9mlの混合液に、氷冷下、トリフェニルホスフィン1.1
3gを加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌すれば、
（Ｅ）−３−［４−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シメチル）フェニル］アリルブロミドを含有する溶液が
得られる。この溶液に氷冷下、５−（ピペラジン−１−
イル）−10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［4,5］シクロヘ
プタ［1,2−ｂ］ピリジン・２水和物950mgおよびトリエ
チルアミン430mgを含む塩化メチレン10mlの混合物を加
え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物に水20mlおよび酢酸エ
チル30mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層に
水20mlを加え、得られた混合物を希塩酸でpH1.0に調整
した後、水層を分取する。分取した水層に酢酸エチル30
mlを加え、得られた混合物を炭酸ナトリウムでpH9.0に
調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;n−ヘキサ
ン：アセトン＝2:1）で精製すれば、無色固形の５−
［４−｛（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシメチルフェニ
ル）アリル｝ピペラジン−１−イル］−10,11−ジヒド
ロ−5H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
ン390mgを得る。
IR（KBr）cm-1;3400,2800,1440,1140,1000,760 NMR（CDCl3）δ値； 2.36（8H,bs）， 4.64（2H,s）,6.13（1H,dt,J＝16Hz,J＝5Hz）,6.51
（1H,d,J＝16Hz）,6.76〜7.64（10H,m）,8.36（1H,dd,J
＝5Hz,J＝2Hz） 同様にして、つぎの化合物を得る。
５−［４−｛（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）アリル｝ピペラジン−１−イル］−10,11−ジヒド
ロ−5H−ベンゾ［4.5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
ン 融点;202〜205℃ IR（KBr）cm-1;3330,2990,2920,2780,1595,1500,1435,1
265,1125,985,815,775 NMR（CDCl3）δ値； 2.41（8H,bs）， 5.94（1H,dt,J＝16Hz,J＝6Hz）,6.36（1H,d,J＝16H
z）,6.40〜7.65（11H,m）,8.39（1H,dd,J＝5Hz,J＝2H
z） 実施例６ （１） （Ｅ）−３−（３−トリフェニルメチルアミノ
フェニル）アリルアルコール7.83gおよび四臭化炭素14.
59gを含むテトラヒドロフラン60mlの混合液に氷冷下ト
リフェニルホスフィン11.54gを加え、得られた混合物を
同温度で１時間撹拌すれば、（Ｅ）−（３−トリフェニ
ルメチルアミノフェニル）アリルブロミドのテトラヒド
ロフラン溶液が得られる。この溶液に氷冷下、３−ニト
ロ−５−（ピペラジン−１−イル）−10,11−ジヒドロ
−5H−ジベンゾ［a,b］シクロヘプテン6.47gおよびトリ
エチルアミン4.45gを加える。得られた混合物を室温で
５時間撹拌した後、反応混合物に水200mlを加え、クロ
ロホルムで抽出する。抽出液を水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒;n−ヘキサン：アセトン＝3:1）で精製すれば、淡黄
色油状の３−ニトロ−５−［４−｛（Ｅ）−３−（３−
トリフェニルメチルアミノフェニル）アリル｝ピペラジ
ン−１−イル］−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,
b］シクロヘプテン7.8gを得る。
IR（ニート）cm-1;3000,2800,1590,1510,1340,1210 （２） ３−ニトロ−５−［４−｛（Ｅ）−３−（３−
トリフェニルメチルアミノフェニル）アリル｝ピペラジ
ン−１−イル］−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,
d］シクロヘプテン7.0gを酢酸20mlおよびメタノール20m
lに溶解させる。得られた溶液を40℃で２時間撹拌した
後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチ
ル100mlに溶解させる。この溶液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；クロロホルム：エタノール＝50:1）で精製すれ
ば、淡黄色固形の３−ニトロ−５−［４−｛（Ｅ）−３
−（３−アミノフェニル）アリル｝ピペラジン−１−イ
ル］−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘ
プテン3.77gを得る。
IR（KBr）cm-1;3350,2800,1600,1510,1340 実施例７ （１） （Ｅ）−３−（１−メチル−６−インドリル）
アクリル酸1.01gを塩化メチレン20mlに懸濁させ、この
懸濁液にトリエチルアミン560mgを加え、得られた混合
物に−30〜−20℃でクロロ炭酸エチル570mgを滴下し、
得られた混合物を同温度で１時間撹拌する。得られた反
応混合物に５−（ピペラジン−１−イル）−10,11−ジ
ヒドロ−5H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピ
リジン・２水和物1.73gを加え、得られた混合物を室温
で１時間撹拌する。反応混合物に水20mlを加え、有機層
を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒;n−ヘキサン：アセトン＝5:1）で精製すれ
ば、５−［４−｛（Ｅ）−３−（１−メチル−６−イン
ドリル）アクリロイル｝ピペラジニル−１−イル］−1
0,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2
−ｂ］ピリジン1.73gを得る。
IR（KBr）cm-1;1635,1590,1430,1200,980,800,760 （２） 上記（１）で得られた化合物1.73gをトルエン
7.3mlに懸濁させ、この懸濁液に室温で水素化ビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの70％ト
ルエン溶液2.24gを滴下する。得られた混合物を同温度
で１時間撹拌した後、反応混合物に水15mlを加える。得
られた混合物を希塩酸でpH1.5に調整した後、水層を分
取する。分取した水層に酢酸エチル20mlを加え、得られ
た混合物を炭酸カリウムでpH9に調整した後、有機層を
分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒;n−ヘキサン：アセトン＝5:1）で
精製すれば、５−［４−｛（Ｅ）−３−（Ｎ−メチル−
６−インドリル）アリル｝ピペラジン−１−イル］−1
0,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2
−ｂ］ピリジン1.17gを得る。
融点;168〜170℃（アセトニトリル） IR（KBr）cm-1;2940,2800,1440,1340,1315,1140,1000,9
70,770 実施例８ 実施例1,2,3,4,5,6または７と同様にして、表−10、1
1、12、13、14、15および16の化合物を得る。
実施例９ ５−［４｛（Ｅ）−３−（４−メトキシ−３−ニトロ
フェニル）アリル｝ピペラジン−１−イル］−10,11−
ジヒドロ−5H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］
ピリジン3.29gを80％エタノール40mlに溶解させ、この
溶液に鉄粉3.91gおよび1N塩酸0.7mlを加える。得られた
混合物を50℃で３時間撹拌した後、反応混合物を室温ま
で冷却し、10％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、得ら
れた混合物にクロロホルム65mlおよび水20mlを加え、水
溶物を去する。液から有機層を分取し、分取した有
機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。減圧下に溶媒留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝30:1）で精製すれば、淡黄色固形の５−［４−
｛（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）
アリル｝ピペラジン−１−イル］−10,11−ジヒドロ−5
H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン2.4
7gを得る。
IR（KBr）cm-1;3450,3350,2920,2780,1500,1435,1230,1
130,995,960,780,760 NMR（CDCl3）δ値； 2.37（8H,bs）， 5.97（1H,dt,J＝16Hz,J＝6Hz）,6.37（1H,d,J＝16H
z）,6.69〜7.25（8H,m）,7.45（1H,dd,J＝7Hz,J＝2H
z）,8.38（1H,dd,J＝5Hz,J＝2Hz） 実施例10 ５−［４−｛（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキ
シフェニル）アリル｝ピペラジン−１−イル］−10,11
−ジヒドロ−5H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジン2.20gをピリジン22mlに溶解させ、この溶
液に氷冷下、メタンスルホン酸クロリド690mgを加え
る。得られた混合物を同温度で30分間撹拌した後、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝5
0:1）で精製すれば、無色固形の５−［４−｛（Ｅ）−
３−（３−メチルスルホニルアミノ−４−メトキシフェ
ニル）アリル｝ピペラジン−１−イル］−10,11−ジヒ
ドロ−5H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリ
ジン920mgを得る。
IR（KBr）cm-1;3350,2910,2800,1500,1440,1260,1150,1
120,995,965,780,760 NMR（CDCl3）δ値； 2.39（8H,bs）， 6.09（1H,dt,J＝16Hz,J＝5Hz）,6.47（1H,d,J＝16H
z）,6.75〜7.54（10H,m）,8.40（1H,dd,J＝5Hz,J＝2H
z） 同様にして、つぎの化合物を得る。
３−ニトロ−５−［４−｛（Ｅ）−３−（３−メチル
スルホニルアミノフェニル）アリル｝ピペラジン−１−
イル］−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロ
ヘプテン IR（KBr）cm-1;2800,1600,1580,1510,1340,1150,970, 実施例11 ５−［４−｛（Ｅ）−３−フェニルアリル｝ピペラジ
ン−１−イル］−７−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ−10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］ピリジン1.05gをエタノール20mlに溶解さ
せ、この溶液を6N塩酸でpH0.5に調整した後、室温で12
時間撹拌する。得られた反応混合物を10％水酸化ナトリ
ウム水溶液でpH8.0に調整した後、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に水20mlおよび酢酸エチル20mlを加
え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒;n−ヘキサン：アセトン＝2:1）で精製すれ
ば、５−［４−｛（Ｅ）−３−フェニルアリル｝ピペラ
ジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロ
−5H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン
600mgを得る。これをエタノールで再結晶すれば、融点1
36〜140℃を示す無色結晶510mgを得る。
IR（KBr）cm-1;3000,2900,2800,1440,1270,1130,990,96
0,860,740 実施例12 ５−［４−｛（Ｅ）−３−（３−メトキシカルボニル
フェニル）アリル｝ピペラジン−１−イル］−10,11−
ジヒドロ−5H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］
ピリジン2.27gをエタノール20mlに溶解させ、この溶液
に水酸化ナトリウム320mgを加え、得られた混合物を１
時間還流させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物に水15mlおよびジエチルエーテル10mlを加え、得られ
た混合物を希塩酸でpH7.0に調整する。析出した結晶を
取し、乾燥させれば、融点144℃（分解）を示す無色
結晶５−［４−｛（Ｅ）−３−（３−カルボキシフェニ
ル）アリル｝ピペラジン−１−イル］−10,11−ジヒド
ロ−5H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
ン1.62gを得る。
IR（KBr）cm-1;3400,2900,2800,1700,1560,1440,1380,9
70,760 実施例13 ７−アセチルアミノ−５−［４｛（Ｅ）−３−フェニ
ルアリル｝ピペラジン−１−イル］−10,11−ジヒドロ
−5H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン
2.26gをエタノール12mlに溶解させる。この溶液に50％
水酸化カリウム水溶液12mlを加え、得られた混合物を12
時間還流させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物に水30mlを加え、クロロホルムで抽出する。抽出
液を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝40:1）で精製すれば、無色固
形の７−アミノ−５−［４−｛（Ｅ）−３−フェニルア
リル｝ピペラジン−１−イル］−10,11−ジヒドロ−5H
−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン1.64
gを得る。
IR（KBr）cm-1;2920,2790,1610,1440,1135,1000,965,74
5 製剤例１ ５−［４−｛（Ｅ）−３−フェニルアリル｝ピペラジ
ン−１−イル］−10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［4,5］
シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン10mgを含有する錠剤
を、下記添加剤を用いて、自体公知の方法で調製する。
10000錠について： 上記化合物 100g セルロース 350g ラクトース 360g トウモロコシ澱粉 350g ステアリン酸マグネシウム 10g 製剤例２ ５−［４−｛（Ｅ）−３−（3,4−ジクロロフェニ
ル）アリル｝ピペラジン−１−イル］−10,11−ジヒド
ロ−5H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
ン10mgを含有する錠剤を、下記添加剤を用いて、自体公
知の方法で調製する。10000錠について： 上記化合物 100g セルロース 350g ラクトース 360g トウモロコシ澱粉 350g ステアリン酸マグネシウム 10g 製剤例３ ５−［４−｛（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−ニト
ロフェニル）アリル｝ピペラジン−１−イル］−10,11
−ジヒドロ−5H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジン10mgを含有する錠剤を、下記添加剤を用い
て、自体公知の方法で調製する。10000錠について： 上記化合物 100g セルロース 350g ラクトース 360g トウモロコシ澱粉 350g ステアリン酸マグネシウム 10g 製剤例４ ５−［４−｛（Ｅ）−３−（3,4−ジクロロフェニ
ル）アリル｝ピペラジン−１−イル］−10,11−ジヒド
ロ−5H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
ン１％を含有する細粒剤を、下記添加剤を用いて、自体
公知の方法で調製する： 上記化合物 10g アルファー化デンプン 240g 精製白糖 250g 乳糖 470g ポリビニルピロリドンＫ−90 30g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 409/12 409/12 413/12 413/12 417/12 417/12 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 // Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＮ 31/645 ＡＢＲ 31/645 ＡＢＲ (72)発明者 渡辺 勲 富山県富山市粟島町３―６―23 審査官 佐野 整博

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 「式中、Ａはこれに結合する炭素原子と一緒になってピ
    リジン核を形成するのに必要な原子団またはニトロ基で
    置換されているベンゼン核を形成するのに必要な原子団
    を;Xは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、保護
    されていてもよいヒドロキシル基、低級アルコキシ基、
    保護されていてもよいアミノ基またはニトロ基を;Bは式
    −CH2CH2−、−CH＝CH−または酸素、イオウいずれかの
    配向の−CH2O−または−CH2S−で表わされる基を;R1は
    水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基または低級アルキル
    基を;R2は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル
    基を;Rはハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキ
    シル基、ニトロ基、保護されていてもよいアミノ基、保
    護されていてもよいカルボキシル基、シアノ基、低級ア
    ルケニル基、低級アシル基、アリール基、低級アルケニ
    ルオキシ基、アリールオキシ基、複素環式基、複素環式
    オキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低
    級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル
    基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキレン
    ジオキシ基または置換されていてもよいカルバモイルも
    しくはスルファモイル基または置換されていてもよい低
    級アルキル基から選ばれる少なくとも１つの置換基で置
    換されていてもよいアリールまたは複素環式基を示
    す。」 で表わされるピペラジン誘導体およびその塩。
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