JPH01316363A - ピペラジン誘導体およびその塩 - Google Patents

ピペラジン誘導体およびその塩

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JPH01316363A JP1025555A JP2555589A JPH01316363A JP H01316363 A JPH01316363 A JP H01316363A JP 1025555 A JP1025555 A JP 1025555A JP 2555589 A JP2555589 A JP 2555589A JP H01316363 A JPH01316363 A JP H01316363A
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竹田　憲治
Joji Nakano
譲二 中野
Mineichi Sutani
酢谷　峰一
Kunikazu Furuhata
古畑　邦一
Makoto Takada
誠 高田
Hiroyo Kawabuchi
川淵　啓代
Isao Watanabe
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、−故人（１） 「式中、Ａはこれに結合する炭素原子と一緒になってピ
リジン核を形成するのに必要な原子団またはニトロ基で
置換されているベンゼン核を形成するのに必要な原子団
を；Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、保
護されていてもよいヒドロキシル基、低級アルコキシ基
、保護されていてもよいアミノ基または二１・口塞を；
Ｂは式−ＣＩ１２ＣＩ−（２−１−ＣＩ−（＝　Ｃｌ−
１−または要素、イオ「りいずれかの配向の一〇Ｈ２０
−または−ＣＨ２Ｓ−で表わされる基を；Ｒは水紫原子
、ハロゲン原子、ニトロ基または低級アルキル基を；Ｒ
２は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を；
Ｒはハロゲン原子、深畏されていてもよいヒドロキシル
基、ニトロ基、保護されていてもよいアミン基、深苫さ
れていてもよいカルボキシル基、シアノ基、低級アルケ
ニル基、低級アシル基、アリール基、低級アルケニルオ
キシ基、アリールオキシ基、複素環式基、複素環式オキ
シ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ア
ルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低
級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキレンジオキ
シ基または置換されていてもよいカルバモイルもしくは
スルファモイル基または置換されていてもよい低級アル
キル基から選ばれる少なくとも１つの置換基で置換され
ていてもよいアリールまたは複素環式基を示す。」 で表わされる新規なピペラジン誘導体およびその塩に関
する。
：従来の技術］ 従来、脳循環障害およびその後遺症の治療を目的として
、たとえば、シンナリジン、フルナリジン、マレイン酸
シネバジド、酒石醒イフエンプロジル、ビンポセチンな
どの脳循環改善剤が、臨床に供せられている。
Ｅ発明が解決しようとする課題］ しかし、これらはいずれも血管拡張作用を有するが、脳
血管に対する選択性は十分なものとはいえない。したが
って、脳血管を選択的に拡張させ°、かつ、１血侵襲か
ら脳細胞を保護する作用を有し、さらには、化学的に安
定な化合物の開発が望まれていた。
１課題を解決するための手農］ かかる状況下において、本発明者らは、鋭意研究を行っ
た結果、ピペラジンの１位および４位にそれぞれ、つぎ
の式 記したと同様の意味を有する。」 で表わされる基を導入した化合物、すなわち、前吉己し
た一般式（１）で表わされる新規なピペラジン誘導体お
よびその塩が、脳血管選択性の優れた血管拡張作用を有
するのみならず、優れた脳細胞保護作用をも有し、脳循
環障害およびその後遺症の治療剤として極めて有用で、
かつ、化学的に安定な化合物であることを見出し、本発
明を完成した。
以下、本発明について詳述する。
本明紬貫において、特にことわらないかぎり、冬用Ｈｉ
は、つどの意味を有する。　　。
ハロゲン原子とは、たとえば、フッ素原子、培基原子、
臭素原子またはヨウ累原子などを；低級アルキル基とは
、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペ
ンチルおよびヘキシルなどのＣアルキル基を：低級アル
コキシ基とは、１〜６ Ｃアルキル−Ｏ−基を：低級アルケニル基１〜６ とは、たとえば、ビニルおよびプロペニルなどのＣアル
ケニル基を；低級アルケニルオキシ２〜６ 基とは、Ｃ２〜５アルケニル−Ｏ−基を；イ丘級アルキ
ルチオ基とは、Ｃアルキル−８−基を；１〜６ 低級アルキルスルフィニル基とは、Ｃアル１〜６ キルーＳ〇−基を：低級アルキルスルホニル基とは、Ｃ
１〜６フルキルー５０２−基を：低級アルキルスルホニ
ルアミノ基とは、Ｃアルキル１〜６ ＳＯ２ＮＨ−基を；低級アルコキシカルボニル基とは、
Ｃアルキル−ＯＣｏ−基を；低１〜６ 扱アルコキシカルボニルオキシ基とは、Ｃ１〜６アルキ
ルーＯＣＯＯ−基を；アリール基とは、たとえは、フェ
ニルおよびナフチルなどをニアリールオキシ基とは、ア
リール−〇−基を；複素環式基とは、たとえば、オキソ
基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはモルホ
リニル基またはチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリ
ル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル
、イミダゾリルおよびピリジルなどの窪累、要素または
硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの異項原子を含む
５員または６員の複素環式基並びにベンゾチエニル、ベ
ンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベン
ゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサシリ
ル、ベンゾチアジアゾリル、ペンゾオギサジアゾリル、
キノリル、フタラジルおよびベンゾオキサシルなどの縮
合複素環式基を；複素環式オキシ基とは、複果環式−Ｏ
−基を：低級アシル基とは、たとえば、ホルミル、アセ
チルおよびブチリルなどのＣ１〜６アシル基を；低級ア
ルキレンジオキシ基とは、たとえば、メチレンジオキシ
およびエチレンジオキシなどのＣアルキレンジオキシ基
を示す。
１〜４ また、Ｒの用語中、置換されていてもよいカルバモイル
もしくはスルファモイル基の置換基としては、低級アル
キル基が挙げられる。ざらに置換されていてもよい低級
アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、保護され
ていてもよいヒドロキシル基、シアノ基、保護されてい
てもよいアミノ基、カルバモイル基、イ呆護されていて
もよいカルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基、アリール基および複素環式基などが
挙げられ、これら１種以上の置換基で置換されていても
よい。
また、ヒドロキシル基、アミノ基およびカルボキシル基
の保護基としては、たとえば、プロテクティブ・グルー
プス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ　）　　［セオドラ・ダブリュー・グリー
ン（Ｔｈｅｏｄｒａ　Ｗ、Ｇｒｅｅｒ＋）、ジョン・ウ
ィリー・アンド・サンズ・インコーホレイテッドＣＪｏ
ｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ＆５ＯｎＳ、　Ｉｎｃ、）　コなど
に記載された通常のヒドロキシル基、アミノ基およびカ
ルボキシル基の保護基が挙げられる。
一般式（工＞のピペラジン誘導体の塩としては、医薬と
して許容される塩であればよく、たとえば、泡散、臭化
水素酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢
醒、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸およびア
スパラギン酸などのカルボン酸との塩；メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン散、ヒドロ
キシベンゼンスルホン液およびナフタレンスルホン酸な
どのスルホン酸との塩などの無搬酸および有８３Ｍとの
塩が挙げられる。
一般式（Ｉ＞のごペラジン誘導体において、異性体（た
とえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体など）が
存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含
し、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含
するものである。
つぎに、−故人（Ｉ）のピペラジン誘導体またはその店
の製造法について説明する。
−故人（Ｉ）のピペラジン誘導体またはその塩は、自体
公知の方法、たとえば、つぎ、に示す各製法によって製
造することができる。
（以下余白） 製法１ × （Ｉ［）　　　　　　　　（ｌｌ） 製法２ × （ＴＶ）　　　　　　　（） 製法３ 人 （Ｖ丁） 「式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ’　、Ｒ２１ｈよｏＲは前記し
たと同様の意味を有し、Ｙは脱離基を示す。」なあ゛、
Ｙにおける脱離基としては、たとえば、低級アルキルス
ルホニルオキシ基、たとえば、メチルスルホニルオキシ
およびエチルスルホニルオキシなどのＣアルキルスルホ
ニルオキシ基；１〜６ アリールスルホニルオキシ基、たとえば、フェニルスル
ホニルオキシおよびトリルスルホニルオキシ基など；ま
たはハロゲン原子などが禁げられる。
ついで、上で述べた方法を各製法について説明する。
製法１ 一般式（ｎ）の化合物に一般式（Ｉ）の化合物を、溶媒
および塩基の存在下または不存在下で反応させることに
より、−投銭（Ｉ＞のピペラジン誘導体またはその塩を
得ることができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、エ
タノール、プロパツール、ブタノール、エチレングリコ
ールおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなど
のアルコール類：ベンゼンおよびトルエンなどの芳香族
炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよび１，２
−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンおよび１，２−ジメトキシエ
タンなどのエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルな
どのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類：Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ　、　Ｎ−ジメチルア
セトアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどのアミド類
；および水などが挙げられ、また、これらの溶媒を１種
または２種以上混合して使用してもよい。
この反応に使用される塩基としては、たとえば、トリエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ。
Ｎ−ジメチルアニリンおよび４−　（Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジンなどの三級アミン類；並びに水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸
カリウムなどの無Ｒ塩基類などが挙げられる。
この反応において、−投銭（ｎ）の化合物および塩基の
使用量は、−投銭（Ｉ［Ｉ）の化合物に対してそれぞれ
０．５〜３．０倍モルである。
また、この反応は、０〜ｉｏｏ’ｃで、１０分〜２４時
間実施すればよい。
製法２ 一般式（ＩＶ）の化合物に一般式（Ｖ）の化合物を、溶
媒および塩基の存在下または不存在下で反応させること
により、−投銭（Ｉ＞のピペラジン誘導体またはその塩
を得ることができる。
この反応に使用される溶媒および塩基は、製法１と同様
の溶媒および塩基を挙げることができる。
この反応において、−投銭（ＩＶ）の化合物および塩基
の使用量は、−投銭（Ｖ）の化合物に対してそれぞれ０
．５〜３．０倍モルである。
また、この反応は、０〜１００℃で、１０分〜２４時間
実施すればよい。
製法３ 一般式（Ｖｌ）の化合物を還元することにより、−投銭
（Ｉ＞のピペラジン誘導体またはその塩を得ることがで
きる。
この反応は通常有機溶媒中で行われ、その有機溶媒とし
ては、たとえば、石油エーテルおよびヘキサンなどの脂
肪族炭化水素類；ベンゼンおよびトルエンなどの芳香族
炭化水素類；ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンおよび１，２−ジメトキ
シエタンなどのエーテル類：酢酸およびトリフルオロ酢
酸などの有機酸：メタノール、エタノールおよびイソプ
ロパツールなどのアルコール類が挙げられ、また、これ
らの溶媒を１種または２種以上混合して使用してもよい
。
この反応に使用される還元剤としては、たとえば、水素
化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムナトリウムおよび水素化ホウ素ナ
トリウムなどの金属水素錯化合物並びにジボランなどが
挙げられる。
この反応において、還元剤の使用量は、−投銭（Ｖｌ）
の化合物に対して、１．０〜４．０倍モルである。
また、この反応は、−２０’Ｃ〜１００℃で、１０分間
〜１２時間実施すればよい。
一般式（ＩＩ）、（Ｉ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合
物は、塩の状態で使用することもできる。これらの塩と
しては、−投銭（１）のピペラジン誘導体の塩で説明し
たと同様の塩が苧げられる。
また、−投銭（ｎ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）お
よび（ＶＩ）の化合物において、アミン基、ヒドロキシ
ル基またはカルボキシル基を有する化合物は、あらかじ
めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、
自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができ
る。
さらに、−投銭（Ｉ［＞、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ
）および（ｖｌ）の化合物において、異性体（たとえば
、光学異性体、幾何異性体、互変異性体など）が存在す
る場合、これらすべての異性体を包含し、また水和物、
溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。
本発明化合物を製造するための原料である一般式（ＩＩ
＞、（Ｉｎ＞、（ＩＶ）、（Ｖ）おヨヒ（ｖＩ）の化合
物は、たとえば、つぎに示す方法あるいは自体公知の方
法を組合わせることによって製造することができる。
（１）　　−投銭（ｎ）の化合物または一般式（ＩＶ）
の化合物の製法 （Ｉｔ）　　　　　　　　　　　　（ＩＶ）「式中、Ａ
ｌＢ、ＸおよびＹは前記したと同様の意味を有する。」 一般式（ＶＩ［＞の化合物は、たとえば、特公昭４５−
１４７８８　＠および特開昭６１−４１号公報などに記
載の方法または自体公知の方法などにより製造すること
ができる。
一般式（■）の化合物は、−投銭（ＶＨ）の化合物を、
たとえば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウ
ムリチウムなどの還元剤を用いて、通常の還元反し６に
付すことによって製造することができる。
一般式（Ｈ）の化合物は、たとえば、−投銭（■）の化
合物に、塩化チオニル、臭化チオニルおよび三臭化リン
などのハロゲン化剤；塩化水素および臭化水素などのハ
ロゲン化水索；または四臭化炭素およびトリフェニルホ
スフィンを作用させる通常のハロゲン化反応、さらには
、たとえば、メタンスルボニルクロリドまたはトルエン
スルホニルクロリドを作用させるスルホニル化反応に付
すことなどによって製造することができる。
なお、得られた一般式（ＩＩ＞の化合物は、単離するこ
となくつどの反応に用いることもできる。
−投銭（ＩＶ）の化合物は、−投銭（ＩＩ）の化合物に
ピペラジンを、前述した製法１または製法２と同様に反
応させることによって製造することができる。
また、−故人（Ｈ）、（ＩＶ）、（Ｖりおよび（■）の
化合物は、塩の状態で使用することもできる。これらの
塩としては、−ｉ式（１）のピペラジン誘導体の塩で説
明したと同様の塩が挙げられる。
ざらに、−故人（Ｖ；（）、（■）および（ＩＩ）の化
合物において、Ｘがヒドロキシル基またはアミノ基であ
る化合物は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保
護してあき、反応後、自体公知の方法でこれらのｆｆ３
基を脱離することができる。
（２）　　−故人（旦）の化合物、−故人（Ｖ）の化「
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ，ＸおよびＹは前記した
と同様の意味を有し、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、
ヒドロキシル基、低級アルコキシ基またはイ氏級アルコ
キシカルボニルオキシ基を示す。」 ｍ式（ＩＸ）の化合物は、たとえば、日本化学雑誌、第
８６巻、第８号、第８６０〜８６３頁（１９６５年）に
記載の方法または自体公知の方法などにより製造するこ
とができる。
Ｒ６が水素原子でおる一般式（Ｘ）の化合物は、たとえ
ば、　１式（ＩＸ）の化合物とアセトアルデヒドをタラ
イインーシュミット（Ｃ１ａｉＳｅｎ−３ｃｈｍｉｔｔ
）縮合させることにより製造することができる。
Ｒ６がヒドロキシル基でおる一般式（Ｘ）の化合物は、
たとえば、−故人（ＩＸ）の化合物とマロン醒をクネベ
ナゲル（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅ　ｌ　）縮合させること
により製造することができる。
Ｒ６がハロゲン原子でおる一般式（Ｘ）の化合物は、た
とえば、Ｒ６がヒドロキシル基である一般式（Ｘ）の化
合物に、塩化チオニル、臭化チオニル、オキサリルクロ
リドおよびオキシ塩化リンなどのハロゲン化剤を作用さ
せることによって製造することができる。
Ｒ６が低級アルコキシ基でおる一般式（Ｘ）の化合物は
、たとえば、−故人（ＩＸ）の化合物を通常のウィティ
ヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応に付すことにより製造すること
できる。ウィティヒ反応に用いられるウィティヒ試薬と
しては、−故人（刈）：「式中、Ｒ１は前記したと同様
の意味を有し、ＲおよびＲ８は、それぞれ同一または異
なって低級アルキル基を示す。」 で表わされるジアルキルホスホナートのナトリウム誘導
体またはリチウム誘導体［ジアルキルホスホナートを水
素化ナトリウムまたは臭化リチウムおよびトリエチルア
ミンと反応されることにより製造］または一般式（刈）
： Ｒ“ 「式中、ＲおよびＲ８は前記したと同様の意味を有する
。」 で表わされるホスホラン化合物が挙げられる。
Ｒ６が低級アルコキシカルボニルオキシ基で市る一般式
（Ｘ）の化合物は、たとえば、Ｒ６がヒドロキシル基で
おる一般式（Ｘ）の化合物と低級アルコキシカルボニル
クロリドとを反応させることにより製造することができ
る。
なお、得られた一般式（Ｘ）の化合物は、単離すること
なくつぎの反応に用いることもできる。
−故人（ＸＩ）の化合物は、−Ｆｊ式（Ｘ）の化合物を
、たとえば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニ
ウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムな
どの還元剤を用いて、通常の還元反応に付すことによっ
て製造することができる。
−投銭（Ｖ＞の化合物は、−投銭（ＸＩ＞の化合物に、
たとえば、塩化チオニル、臭化チオニルおよび三臭化リ
ンなどのハロゲン化剤または四臭化炭素およびトリフェ
ニルホスフィンを作用させる通常のハロゲン化反応また
はメタンスルホニルクロリドあるいはトルエンスルホニ
ルクロリドを作用させるへ〇ゲ〉′化またはスルホニル
化反応などに付すことによって製造することができる。
なお、得られた一般式（Ｖ）の化合物は、単離すること
なくつぎの反応に用いることもできる。
Ｓ１式（１）の化合物は、−投銭（Ｖ＞の化合物にピペ
ラジンを、前ｊホした製法１または製法２と同様に反応
させることによって製造することができる。
Ｆｔ、式（Ｖｌ）の化合物は、−投銭（Ｘ）の化合物お
よび一般式（ＩＶ）の化合物を脱水縮合剤（たとえば、
Ｎ、Ｎ−−ジシクロへキシルカルボジイミドまたはジエ
チルリン酸シアニドなどが挙げられる。）の存在下また
は不存在下反応させるか、または前述した製法１または
製法２と同様に反応させることによって製造することが
できる。
ざらに、−投銭（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（Ｖ）、
（Ｖｌ）および（Ｉ）で表わされる化合物において、Ｒ
がヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基で置
換されたフェニル基である化合物は、あらかじめこれら
のヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を通
常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法で
これらの保護基を脱離することができる。
このようにして得られた一般式（工、）のピペラジン誘
導体またはその塩は、抽出、晶出、カラムクロマトグラ
フィーなどの通常の方法によって単離精製することがで
きる。
また、−投銭（Ｉ）のピペラジン誘導体またはその塩を
、たとえば、酸化反応、還元反応、縮合反応、置換反応
、脱水反応および加水分解反応など自体公知の方法を組
合わせることによって、他の一般式（Ｉ）のピペラジン
誘導体またはその塩に変換することができる。
本発明化合物を医薬として用いる場合、医薬上許容され
得る賦形剤、担体および希釈剤などの添加剤を適宜混合
してもよく、これらは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細
粒剤、粉末または注射剤などの形態で経口または非経口
投与できる。投与量は、経口投与の場合、通常成人１日
当り１０〜６００：ｎ：１程度で、これを１回または数
回に分けて投与されるが、年齢、体重および症状に応じ
て適宜選択できる。
つぎに、本発明の代表的化合物の条理作用について述べ
る。
なお、以下の本発明被検化合物は泡散塩として用いた。
表−１ 表−１（続き） 表−１（続き） １、椎骨動脈血流量増加作用 ベントパルビタールナトリウムで麻酔した一群２〜５匹
のｐ１４３成犬（体重１２〜２０に９）に被検化合物０
．２威／　Ｋｇを静脈内投与して、電磁血流計（日本光
電社製、！−ＩＦＶ−２１００．）ＩＦＶ−３１０Ｃ’
）ニヨリ、椎骨動脈血流＠（■ＢＦ）および大腿動脈血
流量（ＦＢＦ）を測定した。
壜酸パパベリン１ｍ９／に’Ｊを静脈内投与して得られ
たＶ　Ｂ　Ｆ　ｔ３よびＦＢＦ増加作用を、それぞれ１
００％として、被検化合物投与による。ＶＢＦ増加作用
の５０％有効量（ＥＤ５ｏ値）を求めた。また、この５
０％有効量でのＦＢＦ増加率とＶＢＦ増加率との比を脳
血管選択性の指標として記載した。
なお、被検化合物は、生理食塩水に溶解させて調製した
。
ただし、被検化合物Ｎｏ、　７．２３．２４．２５およ
び２６は、１０％ジメチルスルホキシド−１０％クレモ
ホールＥＬ（シグマ社製）水溶液に、また、フルナリジ
ン（対照化合物Ａ）は、２０％ジメチルスルホキシド−
２０％クレモホールＥＬ（シグマ社製）水溶液にそれぞ
れ１５／ｆｆｇ／ｄになるよう溶解させた後、生理食塩
液で目的濃度に希釈して調整した。
その結果を表−２に示す。
表−２ 表−２（つづき） ２．減圧性低酸素保護作用 １群２０匹のＩＣＲ系雄性マウス（２０〜２５３）を用
い、２１０５１１ｇの減圧性低［ｉ負荷をナカニシらの
方法［ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ　ＳＣ！、）、Ｖ
Ｏ１１３、４６７〜４７４（１９７３）］に準じて行っ
た。
マウスに被検化合物８０ｍ３／Ｋｇを負荷の１または２
時間前に経口投与し、減圧開始から呼吸停止によって死
亡するまでの時間を測定した。
減圧性低酸素保護作用は、５％ジメチルスルホキシド−
５％タレモホールＥｌ（シグマ社製）水溶液投与群の生
存時間を１００とした場合の被検化合物投与群の生存時
間を変化率として算出した。
なお、被検化合物は、生理食塩液に溶解させて調製した
。
ただし、被検化合物Ｎα７および２３は、５％ジメチル
スルホキシド−５％クレモホールＥＬ（シグマ社製）水
溶液に、また、フルナリジン（対照化合物Ａ）は、１．
５％酒石酸にそれぞれ溶解させて調製した。
その結果を表−３に示す。
表−３ ３、急性毒性 １群３匹のＩＣＲ系雄性マウス（２０〜２６９）に被検
化合物を静脈内投与し、急性毒性を検討した。
なお、被検化合物は、生理食塩液に溶解させて調製した
。
ただし、被検化合物Ｎα７．２３および２４は、１０％
ジメチルスルホキシド−１０％タレモホールＥＬ（シグ
マ社製）水溶液に、また、フルナリジンは０．１Ｍ乳酸
にそれぞれ溶解させて使用した。
その結果、被検化合物Ｎα１．３．６．７．８．１０．
１１．１２．１３．１４．１７．１８．１９．２０．２
１．２３．２４およびフルナリジンは、２５１ｎｇ／　
Ｋｇで死亡例は認められなかった。
以上の結果から、本発明化合物は、脳血管選択性の優れ
た血管拡張作用を有するのみならず、優れた脳低酸素保
護作用をも有し、しかも、低毒性であることが容易に理
解できる。
［発明の効果］ 前述した如く、本発明化合物は、脳循環障害およびその
後遺症の治療剤として極めて有用な化合物である。
［実施例］ 本発明をざらに詳細に説明するために参考例、実施例お
よび製剤例を挙げるが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。
なお、混合溶媒の混合比は、すべて容量比であり、また
、カラムムクロマトグラフィーにおける担体は、メルク
社製のシリカゲル［キーイルゲル６０、アート７７３４
（Ｋｉａｓｅｌ（＋ｅｌ　６０．Ａｒｔ、７７３４）　
］を用いた。
また、以下に使用される略号はつぎの意味を有する。
Ｈｅ：メチル、Ｅｔ；エチル、 １−Ｐｒ；イソプロピル、Ａｃ；アセチル、ＩＰＡ　；
イソプロピルアルコール、 ＩＰＥ　ニジイソプロピルエーテル、 ｔ−８ｕ　；　ｔｅｒｔ−ブチル、 ＥｔＯＨ：エタノール、 Ａｃ０Ｅｔ　：酢酸エチル、 ＴＨＦ　：テトラヒドロフラン、 Ｐｈ：フェニル、 丁ｒ１ニトリフェニルメチル Ｓ！％　：　ｊｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまた、表
中および文中の（　　）は再結晶溶媒を示す。
（以下余白） 参考例１ （１）２−メチルニコチン酸メチルエステル１５，１９
、４−メチルベンズアルデヒド３６．０ｇおよび無水塩
化亜鉛１５．０ｇの混合物を１８０　’Ｃで３０分間攪
拌する。得られた反応混合物を室温まで冷却した後、こ
れに１０％水酸化す１〜ツリウム溶液１５１ｍｌおよび
トルエン１００　ｄを加え、得られた混合物を撹拌する
。不溶物をｉ戸去した後、炉液から水層を分取する。分
取した水層をトルエンで洗浄した後、酢酸でｐＨ５．０
に調整する。析出した結晶をｉ戸数し、乾燥させれば、
２−（ｐ−メチルスチリル）ニコチン１１３、２９を得
る。これをエタノールで再結晶すれば、融点２０８〜２
０９°Ｃを示す無色結晶１０．６９を得る。
ＩＲ（ＫＢＩ’）　ｃｍ−’　：　２３８０，　１６２
５，　１５６０，　１４２０．　１２６０。
１１４０、　９６５，　８００ （２）　　２−（１）−メチルスチリル）ニコチン酸９
．５６８をエタノール１９０　ｄおよび濃塩酸３．３ｄ
に溶解させる。この溶液に５％−パラジウム−炭素（触
媒）１．００ｇを加え、４０℃、常圧で水素添加を行う
。
触媒を枦去した後、炉液から減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物に水１００ｒｎｌを加え、１０％水酸化
ナトリウム水溶液でｐＨ５．０に調整する。析出した結
晶を炉取し、乾燥させれば、２−（ｐ−メチルフェネチ
ル〉ニコチン酸８．５８９を得る。これをエタノールで
再結晶すれば、融点１７２〜１７３°Ｃを示す無色結晶
７．７２ｇを得る。
ＩＲ（にＰ，ｒ）　ｃｍ−１；　２３５０，　１５８０
，　１２５０，　１１４０，　１０８０．　７７０（３
）　　２−（ｐ−メチルフェネチル）ニコチン酸７、２
３Ｓ？およびポリリン酸９４．００　９の混合物を、１
４０℃で１時間攪拌した後、−反応混合物を水冷下、濃
アンモニア水９４威中へ投入する。得られた混合物に四
塩化炭素を加え、有機層を分取する。分取した有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去すれば、褐色油状の７−メチル−１
０．　１１−ジヒドロ−５日−ベンゾ［４，５］シクロ
へブタ［１．２−ｂ］ピリジン−５−オン５、９５ｇを
得る。
ＩＲにート）　ｃｍ”　：　３０２０，　２９１０，　
１６４０，　１６００。
１５７５、　１４３５．　１２９０ 同様にして、つぎの化合物を得る。
０７−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタＮ
、２−ｂ］ピリジン−５−オン 融点；１４０〜１４２℃（ＡＣＯＥｔ　）ＩＲ（にＢｒ
）ｃｍ−’　：　１Ｂ２０．１５７０．１３１０．１２
８５，８４０，８００参考例２ （１）　　チオフェノール６．０６９をＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド５０ｍ１に溶解させ、この溶液に水酸化
カリウム３．０９ｇを加える。得られた混合物を室温で
１時間攪拌した後、反応混合物に６−二トロフタリド８
．９６９を加え、得られた混合物を５０℃で２時間攪拌
する。得られた反応混合物に水１００１１１ｉ！を加え
、希塩酸で１）Ｈ２に調整した後、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝
３０：ｉ）で精製すれば、融点１３２〜１３６℃を示す
黄色結晶の５−二トロー２−フェニルチオメチル安息香
ｆｌ１７．２０９を得る。
ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１；　２８００．１６８０．１
６００．１５２０．１３４０（２）５−ニトロ−２−フ
ェニルチオメチル安息香Ｍ７．Ｏｇをクロロベンゼン７
０ｄに溶解させ、この溶液にポリリン酸７０．０ｇを加
える。得られた混合物を１２５℃で２時間攪拌する。得
られた反応混合物を氷水２００　ｄ中へ投入し、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を５％水酸化ナトリウム水溶液
、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラシイ−（溶出溶媒；クロ
ロホルム）で精製すれば、融点１５４〜１５７°Ｃを示
す黄色結晶の９−二トロー６．１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ、ｅ］チエピン−１１−オン２．５ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　１６３０．１５８０．１
５１０．１３４０．１２６０参考例３ ５Ｈ−ベンゾ［４，５コシクロへブタ［１，２−ｂ］ピ
リジン−５−オン４．１４ｇを水冷下、発煙硝酸２０．
７ｄに加える。得られた混合物を室温で１時間攪拌した
後、反応混合物を氷水ｉｏｏ　ｙ中へ投入する。得られ
た混合物を炭酸カリウムで中和した後、クロホルムで抽
出する。抽出液を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
クロロホルムで再結晶すれば、融点２１８〜２１９℃を
示す黄色結晶の７−ニトロ−５日−ベンゾ［４，５］シ
クロヘプタＭ、２−ｂ］ピリジン−５−オン１．９０９
を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｒｎ−’　：　１６１０．１５９０
．１５０５．１３４０同様にして、つぎの化合物を得る
。
０２−ニトロ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ］
オキセピン−１１−オン ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　１６６０．１６００．１
５１０．１３５０．１３３０゜１２９０．１２７０．９
９０ 参考例４ ７−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５日−ベンゾ［４
，５］シクロへブタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
４．４６９をエタノール２２７に溶解させる。
この溶液に水冷下、水素化ホウ素ナトリウム０．３９９
を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した後、反
応混合物に水４４ｄを加える。析出した結晶をｉ月収し
、乾燥させれば、５−ヒドロキシ−７−メチル−ｔｏ、
ｉｉ−ジヒドロ−５日−ベンゾ［４゜５］シクロへブタ
［１，２−ｂｌピリジン４．１９９を得る。これをエタ
ノールで再結晶すれば、融点２０２〜２０３℃を示す無
色結晶３．９０　ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　３１２０．１５６５．１
４３０．１０４０．８１０聞Ｒ（ｄ６−０８３０　＞δ
値； ２．２４（３Ｈ，Ｓ）、３．２０（４Ｈ，ｂＳ）、６．
０２（２Ｈ，ｂｓ）。
６、８６〜７．３０（４Ｎ、　ｍ）　。
７、９０（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　Ｊ＝２Ｈｚ）
　。
８、３０（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈ２，Ｊ＝２Ｈ２）参
考例５ 参考例４と同様にして、融点２２２〜２２３℃（エタノ
ールで再結晶）を示す５−ヒドロキシ−７−二トロー１
０．１１−ジヒドロ−５日−ベンゾ［４゜５］シクロへ
ブタ［１，２−ｂ］ピリジンを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　３０５０．１５８０．１
５２０．１４３０．１３４０゜Ｎ）ＩＲ（ＣＤＣＩ３〜
ｄ６−Ｄ）１３０）δ値；３．２０（４Ｎ、ｂｓ）、６
．２０（２Ｈ，ｂｓ）。
６．９０〜７．４０（２Ｍ、ｍ）、７．７５〜８．１０
　（２Ｎ、ｍ）。
８．１０〜８．６０（２）１．　ｍ） 同様にして、表−４の化合物を得る。
（以下余白） 参考例６ （１）５−ヒドロキシ−ｉｏ、ｉｌ−ジヒドロ−５日−
ベンゾ［４，５］シクロへブタ［１，２−ｂ］ピリジン
２１．１９を塩化メチレン１００ｒｊ！に懸濁させる。
この懸濁液に水冷下、塩化チオニル３５．７３を加え、
得られた混合物を至温で１時間攪拌した後、減圧下に溶
媒を留去すれば、結晶の５−クロロ−１０，１１−ジヒ
ドロ−５日−ベンゾ［４，５］シクロへブタ［１，２−
ｂ］ピリジン・塩酸塩を得る。
この結晶を塩化メチレン１００　ｄに懸濁させる。
（２）　　無水ピペラジン４３．１９を含む塩化メチレ
ン４３０　ｍｌｌの溶液に、上記（１）で得られた懸濁
液を、−２０’Ｃで加える。得られた混合物を至温で２
時間攪拌した後、得られた反応混合物を水で洗浄する。
ついで、これに水２５０　、ｄを加え、濃塩酸でｐＨ３
，０に調整した後、水層を分取する。分取した水層を塩
化メチレンで洗浄した後、１０％水酸化ナトリウム水溶
液で１）Ｈｌｏ、０に調整する。析出した結晶をｉ戸数
し、乾燥させれば、融点９３〜９４℃を示す無色結晶の
５−（ピペラジン−１−イル）−ｉｏ、ｉｔ−ジヒドロ
−５日−ベンゾ［４，５］シクロへブタＮ、２−ｂ］ピ
リジン・２水和物２３．７ｇを得る。
ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ”　：　３４００，３２３０．１
４４０．１３１５．１１３５．７６５聞Ｒ（ＣＤＣ１３
）δ値： ２、１４〜２．３０（４Ｈ，ｍ）　、　２．６５〜３．
３３（６Ｎ、　ｍ）　。
６、８２〜７．２３（５Ｈ，ｍ）　。
７、４１　（１８，ｄｄ、　Ｊ＝７Ｈ２，Ｊ＝２Ｈ２）
。
８．３Ｂ（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ＝２Ｈｚ）
水分（カールフィッシャー法）　：１１．１９％（理論
値１１．４２％） 同様にして、つぎの化合物を得る。
０３−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）−１０，
１１−ジヒド０−５８−ジベンゾ［ａ、ｄｌシクロヘプ
テン 融点；２２７〜２２９℃（分解）（ベンゼン）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）　Ｃｍ−１：　２９２０，２７８０．１５１５．
１４４０．１３４０゜１１３０、１０９０．１０００．
８３０．８００．７７５参考例７ （１）Ｏ−アニス酸メチルエステル１６．６ｇをトリフ
ルオロ酢酸１００　ｍに溶解させ、この溶液に水冷下、
ヘキサメチレンテトラミン１４、Ｏｇを加える。得られ
た°混合物を２時間還流させた後、減圧下に溶媒を留去
する。得られた残留物を水１２Ｏｒｄ中へ投入し、得ら
れた混合物を炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶＠　：　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２
二１）で精製すれば、５−ホルミル−２−メトキシ安息
香酸メチルエステル１６．１９を得る。これをジイソプ
ロピルエーテルで再結晶すれば、融点８５〜８６℃を示
す無色結晶１４．０ｇを得る。
−１゜ ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ、１７００，１６８０，１４３５，
１２６５，１２１０゜１０１０、８２０ （２）５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチルエス
テル１３．６９をエタノール６８ｍ１に溶解させ、この
溶液に水酸化カリウム４．０ｇを含む水溶液２４ｄを加
える。得られた混合物を室温で１時間攪拌した後、減圧
下に溶媒を留去すれば、５−ホルミル−２−メトキシ安
息香酸カリウムを得る。
（３）　　上記（２）で得られた５−ホルミル−２−メ
トキシ安息香酸カリウムをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド６８ｍ１に懸濁させ、この懸濁液に一１５℃でクロロ
炭酸エチル９．１ｇを加える。得られた混合物を同温度
で１時間攪拌した後、・反応混合物を水冷下、濃アンモ
ニア水６８ｄに加える。得られた混合物を同温度で１時
間攪拌した後、反応混合物に水１３６ｄを加える。析出
した結晶を戸数し、乾燥させれば、５−ホルミル−２−
メトギシベンズアミド６．３ｇを得る。これをクロロホ
ルム−酢酸エチルの混合溶媒で再結晶すれば、融点１５
０〜１５３℃を示す無色結晶４．７ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　３４００．１７００．１
６６０．１５８０．１４３５゜１２６０．１２０５，１
０２０．８２０参考例８ （１）３−ジメトキシメチル安息香酸３．９２９および
トリエチルアミン２．２２９を塩化メチレン４０ｄに溶
解させ、この溶液に−３０〜−２０℃で、クロロ炭酸エ
チル２．２８ｇを滴下する。得られた混合物を同温度で
３０分間攪拌した後、−５５℃に冷却し、抱水ヒドラジ
ン５．００ｇを加える。得られた混合物を空温まで昇温
させた後、塩化メチレン層を分取する。
分取した塩化メチレン層を、水および飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：エタノール＝３０
：１）で精製すれば、無色油状の３−ジメトキシメチル
ベンズヒドラジド４、１３ｇを得る。
ＩＲに−ト）　ｃｍ−’　：　３３００．２９２５．１
６３０．１３３０゜１１００．１０５０．７５０ （２）３−ジメトキシメチルベンズヒドラジド２．１ｇ
およびオルトギ酸メチル１２．７９を、常圧で、生成す
るメタノールを留去しながら２４時間反応させる。減圧
下に過剰なオルトギ酸メチルを留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン
：酢酸エチル−３＝１）で精製すれば、無色油状の２−
（３−ジメトキシメチルフェニル）−１，３，４−オキ
サジアゾール１．３５９を得る。
ＩＲに−ト）　ｒｍ−’　；　２９２５．１３６０．１
２００．１１００゜１０５０、７２０ （３）　　２−（３−ジメトキシメチルフェニル）−１
，３，４−オキサジアゾールｉ、ｉｏｇを酢酸エチル８
．８ｍｉに溶解させる。この溶液に水８ｄを加えた後、
得られた混合物を希塩酸で１）Ｈｌ、５に調整する。空
温で４時間攪拌した後、得られた反応混合物を炭酸水素
ナトリウムで中和し、有機層を分取する。分取した有機
層３水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をジイソプロピルエーテルで再結晶すれば、
融点１２４〜１２５℃を示す無色結晶の２−（３−ホル
ミルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール７４０
１ｒｔ９を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１；　３１５０．１６９０．１
１９０．１１００．７３０参考例９ ６−ブロモインドール５．００９をＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２５ｍ１に加え、得られた混合物に水素化ナ
トリウム（純度６０％）　１．１２ｇの存在下、ヨード
メタン４．３７９を加え、得られた混合物を空温で１時
Ｅｍ拝して、６−ブロモ−１−メチルインドール５．６
７９を得る。この化合物２．１０ｇをジエチルエーテル
２１威に溶解させ、この溶液に窪素雰囲気下、ｎ−ブチ
ルリチウムのｎ−ヘキサン１．５Ｈ溶液７、Ｏｄを−４
５〜−４０℃で滴下する。得られた混合物を空温で１時
間撹拌した後、反応混合物に−３０〜−２０℃で、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド１．４６３を加え、得られた
混合物を同温度で３０分間攪拌する。ついで、反応混合
物を空温まで昇温させた後、水３０ｄおよび酢酸エチル
１０ｍ１を加え、得られた混合物を希塩酸で１）ｔ１８
．０に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水
で順次洗浄した後、無水ｆａＭマグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１０：１）で精製すれば、淡褐色固形の６−ホルミ
ル−１−メチルインドール１．０９ｇを得る。
ｒＲ（Ｋ８１’）　ｃｍ−’　：　１６７０．１６００
．１３００．１１８０，８３０．７４０同様にして、つ
ぎの化合物を得る。
ｏ７−ホルミル−１−メチルインドール融点；７９〜８
０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　１６５５．１２９０．
１２４５．１０９０゜９９５、７９５．７７５．７３０ 参考例１０ ２．５−ジメチルベンゾチアゾール８．１６９を四塩化
炭素５０ｄに溶解させ、この溶液にＮ−ブロモコハク酸
イミド８，９９および過酸化ベンゾイル８２ｍｇを加え
る。得られた混合物を３時間還流させた後、不溶物をｉ
戸去し、減圧下に溶媒を留去すれば、５−ブロモメチル
−２−メチルベンゾチアゾールを得る。これを５０％酢
酸１００ｄに懸濁させる。この懸濁液にヘキサメチレン
テトラミン１４．００９を加え、得られた混合物を１時
間還流させた後、反応混合物に水２００　ｄを加え、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水＠
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３　：　１　）で精製す
れば、融点９２〜９４℃を示す無色結晶の２−メチル−
５−ホルミルベンゾチアゾール３．５４　ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　１６８０．１５９５．１
２８０．１１７０同様にして、表−５の化合物を得る。
（以下余白） ／ ／ ／′ ／ 参考例１１ （１）　　水素化ナトリ「クム（純度６０％）２．４０
ｙをテトラヒドロフランＳｏｄに懸濁させ、この懸濁液
に水冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル１３．
５９を滴下する。得られた混合物を空温で３０分間攪拌
した後、反応混合物に水冷下、４−メトキシ−３−ニト
ロベンズアルデヒド９．０６ｇを含むテトラヒドロフラ
ン３０ｍ１の溶液を滴下する。得られた混合物を同温度
で３０分間攪拌した後、反応混合物に酢酸エチル１００
威および水５０ｍＩ！を加え、有機層を分取する。分取
した有液層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水５Ｍ酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去すれば、（Ｅ）−３−（４−メトキシ−３−ニトロフ
ェニル）アクリル酸エチルエステルを得る。
（２）　　上記（１）で得られた（Ｅ）−３−（４−メ
トキシ−３−ニトロフェニル）アクリル酸エチルエステ
ルをテトラヒドロフラン１５０　ｄに溶解させ、この溶
液に窒素雰囲気下、−７０〜−６５℃で水素化ジイソブ
チルアルミニウムのトルエン１Ｍ溶液９１．５ｒｄを滴
下し、得られた混合物を同温度で１時間攪拌する。得ら
れた反応混合物に水１００ｄおよび酢酸エチルｉｏｏ　
、ｇを加え、不溶物をｉ戸去する。
炉液から有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去すれば、（Ｅ）−３−（４−メトキシ−３
−ニトロフェニル）アリルアルコール９．０１　ｇを得
る。これをベンゼンで再結晶すれば、融点７８〜７９℃
を示す無色結晶８．０２　’ｊを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｔｎ−’　：　３３００．１Ｂ１０
．１５２０．１３５０．１２６５゜１０００、９６Ｏ ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２　）δ値： １．６２（ＩＨ，ｂｓ）、　３．９５（３Ｈ，ｓ）、　
４．３１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ）。
６．２５（１Ｎ、ｄｔ、Ｊ＝１６Ｈｚ、Ｊ＝４Ｈｚ）。
６、６２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ）、　７．０２（
ＩＮ、　ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。
７、５３（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　Ｊ＝２Ｈｚ）
、　７．８３（１Ｎ、　ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）参考例１２ 窒素雰囲気下、臭化リチウム３．８９ｇを含むテトラヒ
ドロフラン８０ｍｊの溶液に、ジエチルホスホノ酢酸エ
チルエステル９．８６ｇおよびトリエチルアミン４．８
６９を加え、得られた混合物を空温で１０分間攪拌する
。得られた反応混合物に４−メチルチオベンズアルデヒ
ド６．０９ｇを加え、得られた混合物を同温度で５時間
攪拌した後、析出物をン戸去する。
炉液に酢酸エチル６０ａｅを加え、水および飽和食塩水
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる
。減圧下に溶媒を留去すれば、（Ｅ１３−（４−メチル
チオフェニル）アクリル酸エチルエステル７．８７ｇを
得る。これをエタノールで再結晶すれば、融点４５〜４
６℃を示す無色結晶７．１７ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　１７００．１６２０．１
５８０．１４８５．１３０５゜１２０５、１１７０．１
０９０．１０３０．１０００．８０５同様にして、表−
６の化合物を得る。
（以下余白） 参考例１３ （１）　　　（Ｅ）　−３−（４−イソプロピル−３−
二トロフェニル）アクリル酸エチルエステル１３．２ｇ
を８０％エタノール３３０　ｄに溶解させ、この溶液に
室温で鉄粉２７．９ｇおよび製塩１４．１７ｄを加える
。
得られた混合物を１．５時間還流させた後、反応混合物
を炭酸水素ナトリウムで中和する。不溶物をン戸去した
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に水１０
０　ｍおよびジエチルエーテル２００　ｄを加え、得ら
れた混合物を濃塩酸でｐ旧、０に調整する。析出した結
晶および分取した水層を合わせ、炭駿水累ナトリウムで
中和した後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去すれば、褐色油状の（Ｅ）−３−（
３−アミノ−４−イソプロピルフェニル）アクリル酸エ
チルエステル１０．０ｇを得る。
ＩＲに−ト）　ｃｍ−１：　３４００．２９６０．１７
１０．１６３０．１１８０（２）　　　（Ｅ）−３−（
３−アミノ−４−イソプロピルフェニル）アクリル酸エ
チルエステル４．６７９を酢酸４６．７戒に溶解させる
。この溶液に水冷下、２Ｎ塩９４６．７ｍｌを加え、得
られた混合物に亜硝酸ナトリウム１．５２９を含む水溶
液１０ｍ１を滴下する。
得られた混合物を同温度で３０分間攪拌した後、水冷下
、反応混合物を塩化第一銅２．１８９を含む６Ｎ塩酸溶
液３０７に加える。得られた混合物を同温度で１時間攪
拌した後、ざらに室温で２時間攪拌する。反応混合物に
酢酸エチル１００戒を加え、有機層を分取する。分取し
た有機層を水で洗浄した後、水５０７を加え、炭酸水素
ナトリウムで約ｐＨ７に調整する。有機層を分取し、水
および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝２０：１）で精製すれば、無色油状
の（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−イソプロピルフェニ
ル）アクリル酸エチルエステル３．５７Ｉ；ｊを得る。
ＩＲに−ト）　Ｃｍ−’　：　１７１５．１６３５，１
３１０．１１７５参考例１４ （１）　　　（Ｅ）−３−（３−アセチルフェニル）ア
クリル酸エチルエステル１０．９ｇをエタノール５０ｍ
１およびジオ羊サン５ｄに溶解させ、この溶液に１５〜
２０℃で臭素８．８ｇを２時間を要して滴下する。
得られた混合物を同温度で１時間攪拌した後、減圧下に
溶媒を留去すれば、（Ｅ）　−３−［３−（２−ブロモ
アセチル）フェニルコアクリル酸エチルエステルを得る
。
（２）　　上記（１）で得られた（Ｅ）−３−［３−（
２−ブロモアセチル）フェニルコアクリル酸エチルエス
テルをホルムアミド５ｔｙに溶解させる。
この溶液を１時間還流した後、得られた反応混合物に水
１００ｍ１を加え、クロロホルムで抽出する。
抽出液を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：エタノー
ル＝２０：１）で精製すれば、淡黄色油状の（Ｅ）−３
−［３−（４−イミダゾリル）フェニルコアクリル酸エ
チルエステル６．０５９を得る。
ＩＲにニート）　ｃｍ”　；　２９７０．１７００．１
Ｂ３５．１３０５．１１９０参考例１５ （１）　　　（Ｅ）−３−（３−アミノフェニル）アク
リル酸エチルエステル１．９１ｔｊおよびトリエチルア
ミン１．１１ｇを塩化メチレン２８ｍに溶解させ、この
溶液に一６０℃で４−クロロブチリルクロリド１．４８
３を加える。得られた混合物を空温で３０分間攪拌した
後、反応混合物に水２ｈｅを加え、有機層を分取する。
分取した有機層を飽和食塩水２０ｍで洗浄した後、無水
硫醪マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し
、得られた残留物をジイソプロピルエーテルで再結晶す
れば、融点９９〜ｉｏｏ’ｃを示す無色結晶の（Ｅ）−
３−［３−（４−クロロブチリルアミノ）フェニルコア
クリル酸エチルエステル２．６４９を得る。
ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１；　３３５０．１６８０．１
４７５．１２７０．１２２０．８００（２）　　　（Ｅ
）−３−［３−（４−クロロブチリルアミノ）フェニル
コアクリル酸エチルエステル１．４８９をＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１５ｍに溶解させ、この溶液に水冷下
、水素化ナトリウム（純度６０％＞０．２３ｇを加え、
得られた混合物を空温で２時間攪拌する。反応混合物に
氷水５０ｍおよび酢酸エチル５０ｍＡを加え、有機層を
分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をイソプロピルアル
コールおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒で再結
晶すれば、融点８８〜８９℃を示す無色結晶の（Ｅ）−
３−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル
コアクリル酸エチルエステル１．０４９を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　１６８０．１６３５．１
４５０．１３００．１１９０．７９０参考例１６ （Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）アクリル酸１．７
３９をテトラヒドロフラン８．７ｍｌに懸濁させ、この
懸濁液にトリエチルアミンｉ、ｉ１ｇを加え、得られた
混合物に−２０〜−１０℃でクロロ炭酸エチル１．１４
ｇを含むテトラヒドロフラン３．０ｍｅの溶液を滴下し
、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌する。
反応混合物に酢酸エチル２ｄおよび飽和食塩水２０ｄを
加え、有ｉ層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水
で洗浄すれば、（Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）ア
クリル酸の混合酸無水物を含有する溶液を得る。この溶
液に水冷下、水素化ホウ素ナトリウム３８０ｍｙを加え
、得られた混合物を同温度で１時間攪拌する。反応混合
物に水２０ｔｄおよび酢酸エチル１０ｄを加え、有機層
を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒二〇−ヘキサン：アセトン＝５：１）で精製す
れば、無色油状の（Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）
アリルアルコール１．３７ｇを得る。
ＩＲにニート）　ｃｍ−１；　３３７５．２２２５．１
０８０．１０１５．９６５ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２　）δ値
； ２、１９（ＩＨ，ｂｓ）　、　４．３５　（２Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝４Ｈｚ）　。
６．３５（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１６Ｈｚ、Ｊ＝４Ｈｚ）。
６、６８（１１，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ）　、　７．２０
〜７．７２　（４Ｈ，ｍ）参考例１７ （１）　　　（Ｅ）−３−（３−アセチルフェニル）ア
クリル酸エチルエステル１０．９ｇをベンゼン１００　
ｍＡに溶解させ、この溶液にエチレングリコール４．６
６３およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物４８０　
ｍｇを加え、得られた混合物を４時間共沸脱水させ、有
機層を分取する。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去すれば、無色油状の（Ｅ）−３−［
３−（１，１−エチレンジオキシ）エチルフェニルコア
クリル酸エチルエステル１０．５ｇを得る。
ＩＲ（、ニート）　ｃｍ−’　：　２９７０．１７１０
．１６３０．１３１０．１１８０（２）　　　（Ｅ）−
３−［３−（１，１−エチレンジオキシ）エチルフェニ
ルコアクリル酸エチルエステル５．２５ｇを参考例１ｌ
−（２）と同様に反応させれば、無色油状の（Ｅ）−３
−（３−アセチルフェニル）アリルアルコール３．１．
７ｇを得る。
ＩＲにニート）　ｃｍ−１：　３４００．２８５０．１
６７０．１５９０゜１４２０、１３６０．１２８０ 参考例１８ （１）　　　（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシフェニル）アクリル酸エチルエステル６．６７９お
よび３−ブロモピリジン５．６９ｇをリン酸へキサメチ
ルトリアミド１３．３ｍｌに溶解させ、この溶液に炭酸
カリウム４．１５ｇおよび銅粉０．５７ｇを加え、得ら
れた混合物を窒素雰囲気下、１６０℃で３時間攪拌する
。得られた反応混合物に氷水１００ｒｄ！および酢酸エ
チル１００　ｍを加え、不溶物を更衣する。ン涙液から
有芸層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
枦去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝１０：’ｌ）で精製
すれば、淡黄色油状の（Ｅ）　−３−［３−メトキシ−
４−（３−ピリジルオキシ）フェニルコアクリル酸エチ
ルエステル１．９３ｇを得る。
ＩＲに−ト）　ｃｍ−１：　２９６０．１７００．１５
００．１４７０．　。
１４２０、１２７０．１１８０．１１６０゜１０３０、
８８０．７００ （２）　　　（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（３−
ピリジルオキシ）フェニルコアクリル酸エチルエステル
２．９９９を無水トルエン３０ｒｎ１に溶解させ、この
溶液に窒素雰囲気下、−５０℃で水素化ジイソブチルア
ルミニウムのトルエン１Ｍ溶液２２．０ｄを滴下し、得
られた混合物を同温度で３０分間攪拌する。
得られた反応混合物に水ｉ、ｅ　ｒｄ！を加え、空温で
１時間攪拌し、不溶物を更衣する。炉液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を枦去すれば、無色
油状の（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（３−ピリジ
ルオキシ）フェニル］アリルアルコール２．５７９を得
る。
ＩＩ？に−ト）　ｃｍ−１；　３３００．１５００．１
４７０．１４２０゜１２７０、１２３０．１０３Ｏ ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ値； ２、８７（ＩＨ，ｓ）、　３．７９（３Ｈ，ｓ）　、　
４．３２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ）　。
６．２７（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１６Ｈ２，Ｊ＝４Ｈ２）。
６、６５　（ＩＮ、　ｄ、　Ｊ＝１６１１ｚ）　、　６
．８０〜７．３０（５Ｈ，ｍ）　。
８、１０〜８．４０（２Ｈ，ｍ） 参考例１９ 参考例１１、参考例１２、参考例１６または参考例１８
と同様に反応して、表−７，８および９の化合物を得る
。
（以下余白） 表−（ ）（続き） 表−≦ ）（続き） 表−９ Ｊ（Ｍき〉 参考例２０ ３−ホルミル−安息香酸メチルエステル３．２８　！Ｉ
Ｆ、マロン１１４．１６ｇおよびピペリジン２６０　ｍ
！Ｊをピリジン７．９ｄに溶解させ、この溶液を８０〜
８５°Ｃで２時間、さらに１１０〜１１５℃で２，５時
間攪拌する。反応混合物に氷水５０ｄを加え、得られた
混合物を希塩酸でｐＨ２，０に調整する。析出した結晶
を月収し、乾燥させれば、融点１８０〜１８３℃を示す
無色結晶の（Ｅ）−３−（３−メトキシカルボニルフェ
ニル）アクリル酸３．７０９を得る。
ＩＲ（にＢｒ）　ｃｔｎ−’　；　１７２５．１４２０
．１２９０．１２４０．７６０同様にして、つどの化合
物を得る。
０　（Ｅ）−３−（１−メチル−６−インドリル）アク
リル酸 融点；１７３〜１７８℃（アセトニトリル）ＩＲ（ＫＢ
Ｉ’）　ｃｍ−’　；　２８００．２５００．１６７０
．１６００．１３１０゜９８０、８００．７１０ ｏ　（Ｅ）−３−［３−（１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル）フェニルコアクリル酸融点；２２０℃（
分解）　　（ＩＰＥ　）ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ”　；　
２９２５．１７１０．１６４０．１３００．１２１０．
９７００（Ｅ）−３−（１−メチル−７−インドリル）
アクリル酸 融点：２１９〜２２０　’Ｃ（分解）（アセトニトリル
−水） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　１６６０，１６０５，１
５２５．７９５．７３５参考例２１ （Ｅ）　−３−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル
）フェニルコアクリル酸エチルエステル２．５９９をエ
タノール３０Ｉｎｆ！に溶解させ、この溶液に水頭化ナ
トリウム５２０ｍ（ｊを加え、得られた混合物を１時間
還流させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に
水２０ｄおよびジエチルエーテル２０ｍ１を加え、水層
を分取する。分取した水層を希塩酸でｐＨ２，０に調整
し、析出した結晶をン戸数し、乾燥させれば、融点１７
７〜１７８℃を示す無色結晶の（Ｅ）　−３−［３−（
２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニルコアクリル１
１．６２９を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　２９００．２５８０．１
６８０．１６２０．１３８０゜１２９０、９８０．７８
５ 同様にして、つぎの化合物を得る。
０（Ｅ）−３−（ベンゾトリアゾール−５−イル）アク
リル酸 融点；２４０℃以上 ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｒｎ−１；　２８００．１６６０．
１６００．１３１０．１２９０゜１０００、９７０．８
１０ ｏ（Ｅ）−３−（ベンゾトリアゾール−４−イル）アク
リル酸 融点：２６７〜２７０℃（水） ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ”　：　３４００，３０００．１
６８０．１２８５．１２７０゜参考例２２ （Ｅ）−３−（イミダゾール−４−イル）アクリル酸に
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中、クロロトリフェニル
メタンを反応させれば、（Ｅ）−３−（Ｎ−トリフェニ
ルメチルイミダゾール−４−イル）アクリル酸を得る。
融点：２１９〜２２０　’Ｃ（分解）（エタノール）Ｉ
Ｒ（にＢｒ）　ｃｍ”　；　３４８０．１６８０．１６
３５．１３００．１２７０゜１１８０、７４５．６９０ 参考例２３ 参考例７−（２）　、（３）と同様にして、（Ｅ）−３
−（３−メトキシカルボニルフェニル）アリルアルコー
ルから（Ｅ）　−３−（３−カルバモイルフェニル）ア
リルアルコールを得る。
ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ”　：　３３４０．３１５０．１
６６０．１６２５．１４００．９７０（以下余白） 実施例１ （１）５−ヒドロキシ−１０，ｉｔ−ジヒドロ−５Ｈ−
ベンゾ［４，５］シクロへブタ［１，２−ｂ］ピリジン
乙１１９を塩化メチレン１０ｒｒｄ！に懸濁させ、この
懸濁液に水冷下、塩化チオニル３．５７９を加える。得
られた混合物を室温で１時間攪拌した後、減圧下に溶媒
を留去すれば、５−クロロ−ｉｏ、ｉｉ−ジヒドロ−５
Ｈ−ベンジ［４，５］シクロへブタ［１，２−ｂ］ピリ
ジン・塩酸塩の結晶を得る。
この結晶を塩化メチレン１０ｄに懸濁させる。
（２）　　１−［（Ｃ１３−フェニルアリルコピペラジ
ン２．０２Ｇおよびトリエチルアミン２．２２ｃＪを含
む塩化メチレン１０ｍ１の混合液に水冷下、上記（１）
で得られた懸濁液を加える。得られた混合物を同温度で
３０分間攪拌した後、°さらに室温で１時間攪拌する。
反応混合物を水で洗浄した後、水２５ｄを加え、得られ
た混合物を希塩酸でｐＨ１，０に調整し、水層を分取す
る。分取した水層を塩化メチレンで洗浄した後、酢酸エ
チルを加え、得られた混合物を炭酸水素ナトリウムでＩ
）Ｈ７，Ｏに調整し、有機層を分取する。分取した有機
層を水および飽和食塩水で順次法２？Ｌ／た後：無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
；ベンゼン：酢酸エチル＝１９：１）で精製すれば、５
−［４−（（Ｅ）−３−フェニルアリル）ピペラジン−
１−イルコーｉｏ、ｉｉ−ジヒドロー５日−ベンゾ［４
，５］シクロへブタＭ、２−ｂ］ピリジン１．９８９を
得る。これを７０％エタノールで再結晶すれば、融点１
３０〜１３１℃を示す無色結晶１．６８ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢ（’）ｃｍ−’　；　２９３０，２７８０．
１４４０．１１３３．９９５゜９６５、７４５ Ｎｌ（Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ値： ２．３６（８Ｈ，ｂｓ）。
６、１４（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１６Ｈｚ、Ｊ＝５Ｈｚ）。
６、５１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈ２）、６．８０〜
７．４８（ＩＩＨ，ｍ）。
８、３８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ＝２Ｈｚ）
（３）　　上記（２）で得られた５−［４−（（Ｅ）　
−３−フェニルアリル）ピペラジン−１−イル］−１０
、１１−ジヒドロ−５日−ベンゾ［４，５］シクロへブ
タ［１，２−ｂ］ピリジン１．５８ｇをイソプロピルア
ルコール２４ｍ１に溶解させる。この溶液に２Ｎ塩化水
素のジオキサン溶液８ｍｌを空欄で滴下する。滴下終了
後、得られた混合物を同温度で１時間攪拌した後、析出
した結晶を月収すれば、融点１７４〜１７６℃を示す５
−　Ｃ４−（（Ｅ）　−３−フェニルアリル）ピペラジ
ン−１−イル］−１０゜１１−ジヒドロ−５日−ベンゾ
［４，５］シクロへブタ［１，２−ｂｌピリジン・３塩
酸塩１．９０ＣＪを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：　２３７０．１６１０．１４
４０．１１１０．７７０．７５０実施例２ 窒素雰囲気下、（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）アリルアルコール１．９４９および四臭化炭素３
．９８９を含むベンゼン２０ｍ！！の混合液に氷冷下、
トリフェニルホスフィン３．６７９を加え、１８られた
混合物を同温度で１時間攪拌すれば、（Ｅ）−３−（３
，４−ジメトキシフェニル）アリルプロミドのベンゼン
溶液が得られる。この溶液に水冷下、５−（ピペラジン
−１−イル）　−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
［４，５］シクロへブタ［１，２−ｂｌピリジン・２水
和物３．１５ｇを含むベンビン１２ｄの溶液およびトリ
エチルアミン１．１１９を加える。得られた混合物を室
温で２時間攪拌した後、反応混合物に水３０ｄを加え、
不溶物を更衣する。炉液から有機層を分取し、水３０ｒ
ｎＩ！を加え、希塩酸でｐＨ，Ｏに調整した後、水層を
分取する。
分取した水層に酢酸エチル３０ｍ１を加え、得られた混
合物を１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８，０に調
整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−へキサン
：アセトン＝２：１）で精製すれば、５−［４−（（Ｅ
）−３−（３゜４−ジメトキシフェニル）アリル）ピペ
ラジン−１−イル］−１０．１１−ジヒドロー５日−ベ
ンゾＣ４，５］シクロへブタ［１，２−ｂ］ピリジン２
．５幻を得る。これを酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの
混合溶媒で再結晶すれば、融点１３５〜１３６℃を示す
無色結晶２．１３９を得る。
ＩＲ（にＢｒ）ｏ＋＋−１：　２９１０，２７８５．１
４４０．１２６５．１１３５゜１０２０、９９５．９６
５．’　７６５Ｎ）（Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ値： ２．３８（８Ｎ、ｂｓ）。
６、０５　（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ＝１６Ｈｚ、　Ｊ＝６ｔ
−１ｚ）。
６、４６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈ２）。
６、７８〜７．５７（９Ｈ，ｍ）。
８、４０（１Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ＝２Ｈ２）
実施例３ （１）　　　（Ｅ）−３−（４−メトキシ−３−ニトロ
フェニル）アリルアルコール２．０９ｇを塩化メチレン
２１ｍ１に溶解させ、この溶液に水冷下、塩化チオニル
１．７９ｃＪを加える。得られた混合物を室温で１時間
攪拌した後、減圧下に溶媒を留去すれば、結晶の（Ｅ）
−３−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）アリルク
ロリドを得る。この結晶を塩化メチレン１０ｄに溶解さ
せる。
（２）　　５−（ピペラジン−１−イル）　−１０，１
１−ジヒドロ−５日−ベンゾ［４，５］シクロへブタ［
１，２−ｂｌピリジン・２水和物３．４匈およびトリエ
チルアミン２．０２７を塩化メチレン３０ｓ２に溶解さ
せる。この溶液に水冷下、上記（１）で得られた溶液を
滴下し、得られた混合物を室温で３時間攪拌する。反応
混合物を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
；クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製すれば
、５−［４−（（Ｅ）−３−（４−メトキシ−３−二ト
ロフェニル）アリル）ピペラジン−１−イル］−１０，
１１−ジヒドロ−５日−ベンゾ［４，５］シクロへブタ
［１，２−ｂ］ピリジン４．０９Ｃｊを得る。
融点；１５９〜１６１℃（ＩＰＡ　） ＩＲ（にＢＦ’）ｃｍ−１：　２９３０，２８００．１
５２０．１４４０．１３５５゜１２７０．１１４０，１
０００．９７０．７６ＯＮＨ１？（ＣＤＣｌ２）δ値； ２、３８ｒ８）１．　ｂｓ）　。
６、　ｉｔ　（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ＝１６ｔｌＺ、　Ｊ＝
５Ｈ２）　。
６、４７ＣＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈ；ｌ）。
６．８７〜７．５３（８Ｍ、ｍ）。
７、８０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈ２）　。
８、４０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ＝２ｔｌｚ）
実施例４ （Ｅ）−３−（４−メチルスルフィニルフェニル）アリ
ルアルコール１．９６ｇを塩化メチレン４０（Ｂｌに溶
解させ、この溶液に水冷下、４−ジメチルアミノピリジ
ン１．３４ｇおよびｐ−トルエンスルホニルクロリド２
．１９９を加え、得られた混合物を室温で４時間攪拌す
る。得られた反応混合物にトリエチルアミン１．３２ｔ
ｊおよび５−（ピペラジン−１−イル）−１０，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾＣ４，５］シクロへブタ［１，
２−ｂ］ごリジン・２水和物３．１５ｇを加え、得られ
た混合物を室温で５時間攪拌する。得られた反応混合物
を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水Ｔａンマ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、１尋
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
クロロホルム：メタノール＝３５：ｉ）で精製すれば、
５−　［４−（（Ｅ）　−３−（４−メチルスルフィニ
ルフェニル）アリル）ピペラジン−１−イル］−ｉｏ、
１ｉ−ジヒドロー５日−ベンゾ［４，５］シクロへブタ
［１，２−ｂｌピリジン２．３１ｆｆを得る。
これをイソプロピルアルコールで再結晶すれば、融点１
６６〜１６８℃を示す無色結晶１．８５９を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１；　２９２０，２７９０．１
４３５．１１３５．１０８０゜１０４５、９９５．９６
５．７７５ ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２　）δ値； ２．３７（８Ｈ，ｂｓ）。
６．２６（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１６Ｈ２，Ｊ＝５Ｈ２）。
６、５７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６１１２）、６．８０〜７
．７０（ＩＯＨ，ｍ）。
８、３９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈ２，Ｊ＝２Ｈ２）実
施例５ 窒素雰囲気下、（Ｅ）　−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］アリルアル
コール８７０ｍＦＩおよび四臭化炭素１．３１ｇを含む
テトラヒドロフラン９ｒｎｌの混合液に、水冷下、トリ
フェニルホスフィン１．１３ｇを加え、得られた混合物
を室温で１時間攪拌すれば、（Ｅ）−３−［４−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］
アリルプロミドを含有する溶液が得られる。この溶液に
水冷下、５−（ピペラジン−１−イル）−１ｏ、ｉｉ−
ジヒドロ−５日−ベンゾ［４，５］シクロへブタ［１，
２−ｂｌピリジン・２水和物９５０■およびトリエチル
アミン４３０ηを含む塩化メチレン１０威の混合液を加
え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した後、減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物に水２０威および酢酸
エチル３０ｍを加え、有機層を分取する。分取した有機
層に水２０ｄを加え、得られた混合物を希塩酸でＩ）Ｈ
ｌ、Ｏに調整した後、水層を分取する。分取した水層に
酢酸エチル３０ｒｎｌを加え、得られた混合物を炭酸ナ
トリウムでｐＨ９，０に調整した後、有機層を分取する
。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒二〇−ヘキサン：アセトン＝２：１）で精製
すれば、無色固形の５−　［４−（（Ｅ）−３−（４−
ヒドロキシメチルフェニル）アリル）ピペラジン−１−
イル］−１０．１１−ジヒドロー５日−ベンゾ［４，５
］シクロへブタ［１，２−ｂｌピリジン３９０　ｍｇを
得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　３４００．２８００．１
４４０．１１４０．１０００．７６ＯＮ）ＩＲｃｃＤｃ
Ｉ３）δ値； ２．３６（８Ｈ，ｂｓ）。
４、６４（２Ｈ，ｓ）、　６．１３（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ
＝１６Ｈｚ、　Ｊ＝５Ｈｚ）。
６、５１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ）　、　６．７
６〜７．６４（ＩＯＨ，ｍ）。
８、３８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ＝２Ｈｚ）
同様にして、つぎの化合物を得る。
ｏ５−　［４−（（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）アリル）ピペラジン−１−イル１−ｉｏ。
１１−ジヒドロ−５日−ベンゾ［４，５１シクロへブタ
Ｎ、２−ｂ］ピリジン 融点：２０２〜２０５℃ ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−’　：　３３３０，２９９０，
２９２０，２７８０，１５９５゜１５００．１４３５，
１２６５，１１２５．９８５゜８１５、７７５ ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ値； ２．４１（８Ｈ，ｂＳ）。
５．９４（１Ｎ、ｄｔ、Ｊ＝１６Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈ２）。
６．３６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．４０〜７．
６５（１１Ｎ、ｍ）。
８、３９（１Ｍ、　ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ＝２Ｈｚ
）実施例６ （１）　　　（Ｅ）−３−（３−トリフェニルメチルア
ミンフェニル）アリルアルコール７．８３ｇおよび四臭
化炭素１４．５９　ｇを含むテトラヒドロフラン６０ｍ
１の混合液に水冷下トリフェニルホスフィン１１．５４
９を加え、得られた混合物を同温度で１時間攪拌すれば
、（Ｅ）−（３−トリフェニルメチルアミンフェニル）
アリルプロミドのテトラヒドロフラン溶液が得られる。
この溶液に水冷下、３−ニトロ−５−（ピペラジン−１
−イル）　−１０，１１−ジヒドロ−５日−ジベンゾ［
ａ、ｄ］シクロヘプテン６．４７９およびトリエチルア
ミン４．４５ｇを加える。
得られた混合物を室温で５時間攪拌した後、反応混合物
に水２００ｍ１を加え、クロロホルムで抽出する。抽出
液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−へキサン：アセトン
＝３　：　１　）で精製すれば、淡黄色油状の３−二ト
ロー５−Ｅ４−（（Ｅ）−３−（３−トリフェニルメチ
ルアミノフェニル）アリル）ピペラジン−１−イル］−
１０゜１１−ジヒドロ−５日−ジベンゾ［ａ、ｄ］シク
ロヘプテン７．８ｇを得る。
ＩＲに−ト）　ｃｍ−１：　３０００．２８００．１５
９０．１５１０゜１３４０、１２１０ （２）３τニトロ−５−［４−（（Ｅ）−３−（３−ト
リフェニルメチルアミノフェニル）アリル）ピペラジン
−１−イル］　−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテン７．０９を酢１１２０ｄお
よびメタノール２０ｍ１に溶解させる。得られた溶液を
４０℃で２時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物を酢酸エチル１００ｄに溶解させる。この
溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食
塩水で順次洗浄した後、無水ｒａ酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：エタ
ノール＝５０：１）で精製すれば、淡黄色固形の３−二
トロー５−　［４−（（Ｅ）−３−（３−アミノフェニ
ル）アリル）ピペラジン−１−イル］　−１０゜１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテン３
．７７７を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　３３５０．２８００．１
６００．１５１０．１３４０実施例７ （１）　　　（Ｅ）−３−（１−メチル−６−インドリ
ル）アクリル１１．０１ｃＪを塩化メチレン２０ｍ１に
懸濁させ、この懸濁液にトリエチルアミン５６（１ｇを
加え、得られた混合物に−３０〜−２０’Ｃでクロロ炭
酸エチル５７０ｍｇを滴下し、得られた混合物を同温度
で１時間攪拌する。得られた反応混合物に５−（ピペラ
ジン−１−イル）−ｉｏ、ｉｌ−ジヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾ［４，５］シクロへブタ［１，２−ｂ］ピリジン・２
水和物１．７３ｇを加え、得られた混合物を室温で１時
間攪拌する。反応混合物に水２０ｒｎｌ！を加え、有機
層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：アセトン＝５：１）で精製
すれば、５−　［４−（（Ｅ）−３−（１−メチル−６
−インドリル）アクリロイル）ピペラジニル−１−イル
］　−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］
シクロへブタ［１，２−ｂ］ピリジン１．７３ｇを得る
。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：　１６３５．１５９０．１４
３０．１２００．９８０゜８００、７６０ （２）　　上記（１）で得られた化合物１．７３ｇをト
ルエン７．３ｍｌに懸濁させ、この懸濁液に室温で水素
化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウ
ムの７０％トルエン溶液２．２４９を滴下する。得られ
た混合物を同温度で１時間攪拌した後、反応混合物に水
１５ｍ１を加える。得られた混合物を希塩酸でＩ）Ｈｌ
、５に調整した後、水層を分取する。分取した水層に酢
酸エチル２０ｒｒｄ；！を加え、得られた混合物を炭酸
カリウムでｐＨ９に調整した後、有機層を分取する。分
取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；ｎ−ヘキサン：アセトン＝５：１）で精製すれ
ば、５−［４−（（Ｅ）−３−（Ｎ−メチル−６−イン
ドリル）アリル）ごペラジン−１−イル］　−１０，１
１−ジヒドロ−５日−ベンゾ［４，５］シクロへブタ［
１，２−ｂ］ピリジン１．１７ｇを得る。
融点；１６８〜１７０℃（アセトニトリル）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）　ｃｍ”　：　２９４０．２８００．１４４０．１
３４０．１３１５゜１１４０．１０００．９７０．７７
０ 実施例８ 実施例１，２，３，４，５，６または７と同様にして、
表−１０１１１，１２，１３，１４，１５および１６の
化合物を得る。
（以下余白） 表−１ １５（続き） 表−１ １５（続き） 表−１ １５（続き） 表−１ ］５（続き） 表−１ １５（続き） 表−′ １６（続き） 表− １６〈続き） 実施例９ ５−　［４−（（Ｅ）　−３−（４−メトキシ−３−ニ
トロフェニル）アリル）ピペラジン−１−イル］−１０
，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロへブ
タ［１，２−ｂ］ピリジン３．２９９を８０％エタノー
ル４０ｔｎｌに溶解させ、この溶液に鉄粉３、９１９お
よび１Ｎ塩ｌＯ，７７ｄを加える。得られた）昆合物を
５０℃で３時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却
し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、得られた
混合物にクロロホルム６５威および水２０彪を加え、不
溶物をン戸去する。炉液から有Ｒ層を分取し、分取した
有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝３０：１）で精製すれば、淡黄色固形の５−［
４−（（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニ
ル）アリル）ピペラジン−１−イル］　−１０゜１１−
ジヒドロ−５１−１−ベンゾ［４，５］シクロへブタ［
１，２−ｂｌピリジン２．４７９を１ひる。
ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　３４５０，３３り０，２
９２０．２７Ｂ０．１５００゜１４３５．１２３０，１
１３０．９９５．９６０゜７８０、　７６Ｏ ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ値； ２．３７（８Ｈ，ｂｓ）。
５、９７（１１１，ｄｔ、　Ｊ＝１６１１２．　Ｊ＝６
１１２）　。
６．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６１１ｚ）、６．６９〜７
．２５（８Ｎ、ｍ）。
７、４５　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７Ｈ２，Ｊ＝２Ｈ２）
　。
８、３８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例１０ ５−　［４−（（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキ
シフェニル）アリル）ピペラジン−１−イル］−１０，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ
［１，２−ｂ］ピリジン２．２０９をピリジン２２．ｔ
：に溶解させ、この溶液に水冷下、メタンスルホン酸ク
ロリド６９０　ｍＦＩを加える。得られた混合物を同温
度で３０分間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去する。得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製すれば、
無色固形の５−［４−（（Ｅ）−３−（３−メチルスル
ホニルアミノ−４−メトキシフェニル）アリル）ピペラ
ジン−１−イル］−１０．１１−ジヒドロー５日−ベン
ゾ［４，５］シクロへブタ［１，２−ｂ］ピリジン９２
０　Ｉｒｔｇヲ４１゜ ＩＲ（ＫＢｒ）　　ｃｍ”　：　３３５０．２９１０．
２８００．１５００．１４４０゜１２６０．１１５０，
１１２０．９９５．９６５゜７８０、７６Ｏ Ｎ）ＩＲ（ＣＤＣｌ２）δ値； ２□３９（８Ｈ，ｂｓ）　。
６、０９（１Ｈ，ｄｔ、　Ｊ＝１６Ｈｚ、　Ｊ＝５Ｈ２
）。
６．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈ２）、６．７５〜７．
５４（ＩＯＨ，ｍ）。
８、４０（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈ２，Ｊ＝２Ｈ２）同
様にして、つぎの化合物を得る。
０３−ニトロ−５−［４−（（Ｅ）−３−（３−メチル
スルホニルアミノフェニル）アリル）ピペラジン−１−
イル］−１０，１１−ジヒドロ−５８−ジベンゾ［ａ、
ｄ］シクロヘプテン ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１；　２８００．１６００．１
５８０．１５１０．１３４０゜１１５０、９７０゜ 実施例１１ ５−　［４−（（Ｅ）−３−フェニルアリル）ピペラジ
ン−１−イル］　−７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−ｉｏ、　ｉｌ−ジヒドロ−５日−ベンゾ［４
，５］シクロへブタＮ、２−ｂｌピリジン１．０５ｇを
エタノール２０ｍｆｆに）ｄ解させ、この溶液を６Ｎ塩
酸でｐＨ０，５に調整した後、空温で１２時間攪拌する
。得られた反応混合物を１０％水酸化ナトリウム水溶液
でｐｔ１８．０に調整した後、減圧下に溶媒を留去し、
１ｑられた残留物に水２０ｄおよび酢酸エチル２０ｄを
加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：アセトン＝２：１）で精製
すれば、５−　［４−（（Ｅ）−３−フェニルアリル）
ピペラジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−ｉｏ、　ｉ
ｌ−ジヒドロ−５日−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［
１，２−ｂｌピリジン６００　ｍｌを得る。これをエタ
ノールで再結晶すれば、融点１３６〜１４０℃を示す無
色結晶５１０ｍｙを得る。
ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ”　；　３０００，２９００．２
８００．１４４０．１２７０゜１１３０、９９０．９８
０．８６０．７４０実施例１２ ５−［４−（（Ｅ）　−３−（３−メトキシカルボニル
フェニル）アリル）ピペラジン−１−イル］−１０，ｉ
ｔ−ジヒドロ−５日−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［
１，２−ｂｌピリジン２．２１をエタノール２ｈｔｅに
溶解させ、この溶液に水酸化ナトリウム３２０！ｒｔｇ
を加え、得られた混合物を１時間還流させる。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物に水１５ｍおよびジエチ
ルエーテル１０ｒｎｌを加え、得られた混合物を希塩酸
でｐＨ７，０ｔ、：調整する。析出した結晶をン月収し
、乾燥させれば、融点１４４℃（分解）を示す無色結晶
５−　［４−（（Ｅ）−３−（３−カルボキシフェニル
）アリル）ピペラジン−１−イル］　−１０，１１−ジ
ヒドロ−５日−ベンゾ［４，５Ｅシクロヘプタ［１，２
−ｂｌピリジン１．６２９を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　３４００．２９００．２
８００．１７００．１５６０゜１４４０．１３８０．９
７０．７６０ 実施例１３ ７−アセチルアミノ−５−［４−（（Ｅ）−３−フェニ
ルアリル）ピペラジン−１−イル］−１０゜１１−ジヒ
ドロ−５目−ベンゾ［４，５］シクロへブタ［１，２−
ｂｌピリジン２．２６ｇをエタノール１２ｍに溶解させ
る。この溶液に５０％水酸化カワウム水溶液１２威を加
え、１ｑられた混合物を１２時間還流させた後、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物に水３（７を加え、
クロロホルムで抽出する。
抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水ｒ
ｉＡ酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製す
れば、無色固形の７−アミノ−５−［４−（（Ｅ）−３
−フェニルアリル）ピペラジン−１−イル］　−１０，
１１−ジヒドロ−５日−ベンゾ［４，５］シクロへブタ
［１，２−ｂ］ピリジン１．６４７を得る。
ＪＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　；　２９２０．２７９０．１
６１０．１４４０．１１３５゜１０００、９６５．７４
５ 製剤例１ ５−［４−（（Ｅ）　−３−フェニルアリル）ピペラジ
ン−１−イル］　−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾＣ４，５］シクロへブタＮ、２−ｂコピリジンｉｏｍ
ｙを含有する錠剤を、下記添加剤を用いて、自体公知の
方法で調製する。１００００錠について： 上記化合物　　　　　　　　１００９ セルロース　　　　　　　　３５０　（ｊラクトース　
　　　　　　　３６０９ トウモロコシ澱粉　　　　　３５０Ｕ ステアリン酎マグネシウム　１０ｇ 製剤例２ ５−　［４−（（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）アリル）ピペラジン−１−イル］−１０、Ｉｔ−ジ
ヒドロ−５日−ベンゾ［４，５］シクロへブタ［１，２
−ｂ］ピリジン１（Ｍｌｇを含有する錠剤を、下記添加
剤を用いて、自体公知の方法で調製する。　１ｏｏｏｏ
錠について： 上記化合物　　　　　　　　１００　ｇセルロース　　
　　　　　　３５０ｇ ラクトース　　　　　　　　３６０ｇ トウモロコシ澱粉　　　　　３５０　（ｊステアリン酸
マグネシウム　１０ｇ 製剤例３ ５−［４−（（Ｅ）　−３−（３−メトキシ−４−二１
〜口フェニル）アリル）ピペラジン−１−イル］−１０
．１１−ジヒドロー５日−ベンゾ［４，５］シクロへブ
タＮ、２−ｂ］ごリジン１ｏｍｇを含有する錠剤を、下
記添加剤を用いて、自体公知の方法で調製する。１００
００錠について：上記化合物　　　　　　　　１００ｇ セルロース　　　　　　　　３５０３ ラクトース　　　　　　　　３６０ｇ トウモロコシ澱粉　　　　　３５０　！？ステアリン酸
マグネシウム　１０９ 製剤例４ ５−　［４−（（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）アリル）ピペラジン−１−イル］−１０、１１−ジ
ヒドロ−５日−ベンゾ［４，５］シクロへブタ［１，２
−ｂ］ごリジン１％を含有する細粒剤を、下記添加剤を
用いて、自体公知の方法で調製する： 上記化合物　　　　　　　　１０ｇ アルファー化デンプン　　　２４０３ 精製白糖　　　　　　　　　２５０９ 乳糖　　　　　　　　　　　４７０ｇ ポリビニルピロリドンに−９０３０ｇ

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、Ａはこれに結合する炭素原子と一緒になってピ
    リジン核を形成するのに必要な原子団またはニトロ基で
    置換されているベンゼン核を形成するのに必要な原子団
    を；Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、保
    護されていてもよいヒドロキシル基、低級アルコキシ基
    、保護されていてもよいアミノ基またはニトロ基を；Ｂ
    は式−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または酸素
    、イオウいずれかの配向の−ＣＨ＿２Ｏ−または−ＣＨ
    ＿２Ｓ−で表わされる基を；Ｒ＾１は水素原子、ハロゲ
    ン原子、ニトロ基または低級アルキル基を；Ｒ＾２は水
    素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を；Ｒはハ
    ロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基、ニ
    トロ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されてい
    てもよいカルボキシル基、シアノ基、低級アルケニル基
    、低級アシル基、アリール基、低級アルケニルオキシ基
    、アリールオキシ基、複素環式基、複素環式オキシ基、
    低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル
    スルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アル
    キルスルホニルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基ま
    たは置換されていてもよいカルバモイルもしくはスルフ
    ァモイル基または置換されていてもよい低級アルキル基
    から選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていて
    もよいアリールまたは複素環式基を示す。」 で表わされるピペラジン誘導体およびその塩。
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