DE69322707T2

DE69322707T2 - Diphenyl Oxazole-, Thiazole- und Imidazole-Derivate als Inhibitoren der Wiederaufnahme des Adenosins

Info

Publication number: DE69322707T2
Application number: DE69322707T
Authority: DE
Inventors: Balasubramanian Neelakantan
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1992-07-31
Filing date: 1993-07-26
Publication date: 1999-08-19
Anticipated expiration: 2013-07-27
Also published as: KR940005614A; CN1085216A; AU4423293A; FI933398A; US5382584A; JPH06157472A; EP0582164B1; NO932694D0; AU670953B2; DE69322707D1; IL106490A0; FI933398A0; DK0582164T3; ATE174913T1; PL299888A1; MX9304547A; CA2101311A1; ES2125285T3; EP0582164A1; JP3478852B2

Description

Fachlicher Hintergrund

Die vorliegende Erfindung betrifft N-Piperazinacetamidderivate von 4,5-Diphenyloxazolen, Thiazolen und Imidazolen, die biologische Wirkungen zeigen und Arzneimitteleigenschaften besitzen, und ihre Herstellung und Verwendung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere neue Inhibitoren der Wiederaufnahme von Adenosin, die bei Krankheitszuständen von Anoxie, Ischämie oder beim Schlaganfall neuroprotektiv wirken.
Auf dem Fachgebiet bekannte ähnliche chemische Strukturen können durch die nachstehenden Druckschriften aufgeführt werden.
Inoue et al. offenbarten und beanspruchten in U.S. 4,101,660 eine Reihe von entzündungshemmenden und analgetischen Oxazolverbindungen (I)
wobei R¹ eine Phenylgruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom bedeutet und R eine Hydroxyethylgruppe bedeutet. Die Reihe wurde auf Diphenylderivate (R¹ = R² = Phenyl), Chem. Abstr. 91: 56986x, und auf Piperidinderivate (R = Piperidinylalkyl), Chem. Abstr. 91: 56987y, erweitert.
Verschiedene N-Arylpiperazinalkanamide der Struktur (2)
wurden als antiischämische Mittel für myokardiales Gewebe und zur Behandlung von Schlafstörungen beschrieben.
N-Aryl-4-(4,4-diarylbutyl)-1-piperazinalkanamide, die gegebenenfalls im Piperazinring substituiert sind, sind im U.S. 3,267,104 von Hermans und Schaper als Koronarvasodilatoren, als Lokalanästhetika, ZNS-Stimulantien und Anticarrageenmittel beschrieben.
Eine strukturell verwandte Reihe von Verbindungen mit verschiedenen Substituenten X, die an den Piperazinring gebunden sind, wurde in U.S. 4,776,125 von Van Daele als nützlich zur Behandlung von Ischämie im Herzgewebe offenbart.
Eine Reihe von Piperazinderivaten, einschließlich Verbindungen der Struktur (3), wurde im U.S. 4,948,796 von Hiraiwa et al. als nützlich zum Schutz von Gehirnzellen vor Ischämie beansprucht.
Ein Verfahren zur Behandlung neurodegenerativer Zustände durch Erhöhung extrazellulärer Konzentrationen von Adenosin unter Verwendung von, zum Beispiel, Adenosintransportinhibitoren wurde von Marangos und Gruber in WO 91/04032 beschrieben.
In den vorstehenden Druckschriften oder in dem allgemeinen Stand der Technik findet sich kein Hinweis, der auf die neuen antiischämischen Diphenyloxazole, Thiazole und Imidazole der vorliegenden Erfindung deutet.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft 1-Piperazinyl-N-phenylacetamidderivate von kondensierten Benzo- und 4,5-Diphenyloxazolen, Thiazolen und Imidazolen, die neue Adenosintransportinhibitoren sind. Die Derivate von 4,5-Diphenyloxazolen, Thiazolen und Imidazolen sind bevorzugt. Die Verbindungen sind zum Schutz von ZNS-Gewebe, besonders von Neuronen, gegen die Wirkungen von Ischämie nützlich, die aus einem Trauma oder Erkrankungen, wie dem Schlaganfall, entstehen können. Das Verfahren schließt die Verabreichung der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung an einen Säuger ein, der die Behandlung benötigt.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

In ihrer breitesten Ausführungsform umfaßt die vorliegende Erfindung 1-Piperazin- 4-yl-N-phenylacetamidderivate von kondensierten Benzo- und 4, 5-Diphenyloxazolen, Thiazolen und Imidazolen mit antiischämischen Eigenschaften, die durch die Formel I strukturell wiedergegeben sind
wobei
R¹ und R² unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, einem Halogenatom und einer Trifluormethylgruppe ausgewählt sind;
R³ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, eine Nitrogruppe oder -NR&sup9;R¹&sup0; bedeutet, wobei
R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom oder einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub5;- Alkanoylrest und
ausgewählt sind;
R&sup4; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet;
R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, -CO&sub2;R¹¹ ausgewählt sind, wobei R¹¹ einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, -CONR&sup9;R¹&sup0; und Oxo bedeutet, oder R&sup5; und R&sup6; zusammen eine Methylen- oder Ethylenbrücke ausbilden können;
R&sup7; und R&sup8; zusammen eine Butylenbrücke ausbilden oder beide
sind, wobei R¹² ein Wasserstoffatom,
eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl-N(R&sup4;)&sub2; bedeutet;
n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und X S, O oder NH ist.
Pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Solvate, besonders Hydrate, der Verbindungen der Formel I werden auch durch die vorliegende Erfindung umfaßt, die außerdem Stereoisomere, wie Enantiomere, einschließt, die in ausgewählten Verbindungen der Formel I als Folge von struktureller Asymmetrie erzeugt werden. Die Trennung der einzel nen Isomere wird durch Anwendung von verschiedenen Methoden und Verfahren, die den Fachleuten im Fachgebiet bekannt sind, oder durch Methoden, die zur Verwendung bei der vorliegenden Reihe von Verbindungen angepaßt sind, durchgeführt. Ein Beispiel für ein solches Verfahren wird in dieser Patentschrift in dem Abschnitt für die bevorzugte Ausführungsform beschrieben.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen Strukturen, wobei R¹ und R² eine Methylgruppe oder ein Chloratom bedeuten; R&sup5; ein Aminocarbonyl ist; und R&sup7; und R&sup8; sowohl substituierte als auch unsubstituierte Phenylringe sind. Eine stärker bevorzugte Verbindung ist 2-Aminocarbonyl-4-[(4,5-diphenyl-2-oxazolyl)methyl]-N-(4-amino-2,6- dichlorphenyl)-1-piperazinacetamid.
Zur medizinischen Verwendung sind die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze bevorzugt, und zwar die Salze, bei denen der Beitrag des Anions zur Toxizität oder der pharmakologischen Wirkung des organischen Kations nicht von Bedeutung ist. Die Säureadditionssalze werden entweder durch Umsetzung einer organischen Base der Struktur I mit einer organischen oder anorganischen Säure, vorzugsweise durch Kontakt in einer Lösung, oder nach einem der Standardverfahren, die in der für jeden Fachmann im Fachgebiet verfügbaren Literatur ausführlich beschrieben sind, erhalten. Beispiele für verwendbare organische Säuren sind Carbonsäuren, wie Maleinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Isethionsäure, Bernsteinsäure, Pamosäure, Cyclaminsäure, Pivalinsäure und dergleichen; verwendbare anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie HCl, HBr, Hl; Schwefelsäure; Phosphorsäure und dergleichen. Die bevorzugten Solvatformen der Verbindungen der Formel I sind Hydrate.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als pharmakologische Mittel mit antiischämischen Eigenschaften verwendbar. Die Verbindungen können mit den Adenosin potenzierenden Eigenschaften als neuroprotektive, antikonvulsive und den Schlafverbessernde Mittel nützlich sein. Es wurden typische Verbindungen ausgewählt und geprüft und sie zeigten ihre Fähigkeit die Pentobarbital induzierte Schlafzeit zu potenzieren. Die Wirksamkeit in diesem pharmakologischen Test zeigte das sedative Potential det Verbindungen als Schlafmittel.
Das Gewebe des Zentralnervensystems ist besonders anfällig für Schäden, die durch ischämische Krankheitszustände verursacht werden. Gehirnischämie oder ungenügende Sauerstoffzufuhr kann von einer Verletzung oder einer Krankheit stammen und sie kann, wie bei einem Schlaganfall, nur vorübergehend sein oder lange Zeit andauern. Darauf bezugnehmend sind die Verbindungen der Formel I zur Behandlung und Vorbeugung von Schädigungen des Gehirns, des Rückenmarks und von Ödemen, die durch Kopftrauma, Schlaganfall, Atemstillstand, Herzstillstnad, Rey's Syndrom, Gehirnthrombose, Embolien, Blutsturz oder Tumoren, Enzephalomyelitis, Rückenmarkverletzungen, Hydroenzephalitis und postoperative Gehirnverletzungen eintreten, nützlich.
Zahlreiche Berichte haben darauf gedeutet, daß Adenosin bei Krankheitszuständen, wie Anoxie, Ischämie und/oder beim Schlaganfall eine neuroprotektive Rolle im Zentralnervensystem spielt. Deshalb sollten Mittel, die die Adenosinspiegel im ischämischen Gewebe erhöhen, einen erhöhten Neuronenschutz ergeben. Vom pharmakologischen Standpunkt gibt es Vorteile für die Potenzierung oder Erhaltung der Adenosinspiegel durch Hemmung des Transportsystems zur Wiederaufnahme des Adenosins. Deshalb wurde die antischämische Wirkung der Verbindungen der Formel I zuerst durch die wirksame Hemmung des Transports zur Wiederaufnahme von Adenosin gezeigt. Diese Hemmung wurde durch Auswertung der Fähigkeit der Verbindungen der Formel I gemessen, die Aufnahme von strahlenmarkiertem Adenosin in kortikale Rattensynaptosome zu blockieren. Vgl.: Bender, Wu und Phillis, The characterization of [³H] adenosine uptake into rat cerebral cortical synaptosomes, 35 J. Neurochem. 629-640 (1980).
Ausgewählte Verbindungen der Formel I, die bei der Prüfung der Hemmung des Wiederaufnahmetransports von Adenosin gewöhnlich C&sub5;&sub0;-Werte von kleiner als 10 uM haben, wurden auch in in vivo Schlaganfallmodellen, wie dem Schutz von Hippocampusgewebe vor ischämischem Zellverlust, der aus dem doppelseitigen Karotisverschluß in einem Gerbilmodell resultiert, und der Herabsetzung des neokortikalen Infarktvolumens nach dem Arterienverschluß des Mittelhirns (MCAO - middle cerebral artery occlusion) im Rattenmodell geprüft.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt deshalb die Verabreichung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes und/oder Solvats davon an einen Säuger ein, der an Ischämie leidet oder für Ischämie empfindlich ist. Die Verbindung sollte im allgemeinen in einem Dosierungsbereich von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Das tiefere Ende des Dosierungsbereichs drückt die parenterale Verabreichung und das höhere Ende des Dosierungsbereichs die orale Gabe aus.
Obwohl die Dosis und das Dosierungsschema einer Verbindung der Formel I in jedem Falle unter Anwendung zuverlässiger fachlicher Beurteilung und Berücksichtigung des Alters, des Gewichts und der Verfassung des Empfängers, der Art der Verabreichung und der Art und des Ausmaßes der Ischämie sorgfältig angepaßt werden muß, wird die tägliche Dosis beim Menschen im allgemeinen etwa 0,5 g bis etwa 10 g, vorzugsweise 1 bis 5 g, betragen. In einigen Fällen kann eine genügende therapeutische Wirkung bei geringeren Dosierungen erhalten werden, während in anderen Fällen höhere Dosierungen nötig sind. Für einen Fachmann in der klinischen Pharmakologie ist es klar, daß die Menge der Verbindung der Formel I, die die tägliche Dosis umfaßt, unter Berücksichtigung der Grundsätze, die für den Praktiker im Fachgebiet geläufig und für seine Praxis nötig sind, in einer Einzeldosis oder in einer verteilten Dosis gegeben werden kann.
Der Ausdruck "systemische Verabreichung" wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die oralen, sublingualen, bukkalen, transnasalen, perkutanen, rektalen, intramuskulären, intravenösen, intraventrikulären, intrathekalen und subkutanen Anwendungsformen. In Übereinstimmung mit guter klinischer Praxis wird bevorzugt, die vorliegenden Verbindungen in einer Konzentration zu verabreichen, die wirksame, förderliche Einwirkungen erbringt, ohne schädliche oder ungünstige Nebenwirkungen zu verursachen.
Die vorliegenden Verbindungen werden therapeutisch im allgemeinen als Arzneimittel verabreicht, die eine wirksame, vor Ischämie schützende Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes und/oder Hydrats davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen. Arzneimittel für diese Behandlung enthalten eine größere oder kleinere Menge (z. B. 95% bis 0,5%) mindestens einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger, der Träger umfaßt ein oder mehrere Feststoffe, halbfeste Stoffe oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und einen Formulierungszusatz, der nicht toxisch, inert und pharmazeutisch verträglich ist. Diese Arzneimittel liegen vorzugsweise in Dosierungseinheitsformen vor, d. h. in physikalisch getrennten Einheiten mit einer vorher bestimmten Menge des Medikaments, die einem Bruchteil oder einem mehrfachen der Dosis entspricht, die so berechnet ist, daß der gewünschte therapeutische Effekt erzielt wird. In der üblichen Praxis enthalten die Dosierungseinheiten 1, 1/2, 1/3 oder weniger einer Einzeldosis. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise eine ausreichende Menge, um bei der Verabreichung von einer oder mehrerer Dosierungseinheiten gemäß dem vorher bestimmten Dosierungsschema in einer Anwendung, gewöhnlich einer Menge, die der ganzen, halben Menge, einem Drittel oder weniger der Tagesdosis entspricht und einmal, zweimal, dreimal oder mehrmals pro Tag angewendet, die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen. Es wird in Betracht gezogen, daß in einem solchen Arzneimittel auch andere therapeutische Mittel vorliegen können. Arzneimittel, die 0,1 bis 1 g des Wirkstoffs pro Dosiseinheit bereitstellen, werden bevorzugt und sie werden üblicherweise als Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, wäßrige und ölige Suspensionen, Sirupe, Elixiere und wäßrige Lösungen hergestellt. Bevorzugte Zusammensetzungen zur oralen Gabe sind Tabletten, Kapseln, sie können übliche Excipienten, wie Bindemittel (z. B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Kieselerde), Zerfallsmittel (z. B. Stärke) und Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat) enthalten. Lösungen oder Suspensionen einer Verbindung der Formel I mit üblichen pharmazeutischen Trägern werden für parenterale Zusammensetzungen, wie eine wäßrige Lösung für eine intravenöse Injektion oder eine ölige Suspension für eine intramuskuläre Injektion, angewendet. Die Zusammensetzungen, die die gewünschte Klarheit, Stabilität und Verwendbarkeit für die parenterale Verwendung aufweisen, werden durch Auflösung von etwa 0,1% bis 10 Gew.-% einer Verbindung der Formel I oder einer ihrer Salzformen in Wasser oder einem Träger, der aus einem aliphatischen Polyhydroxyalkohol, wie Glycerin, Propylenglykol und den Polyethylenglykolen oder Gemischen davon besteht, erhalten. Die Polyethylenglykole bestehen aus einem Gemisch von nicht flüchtigen, gewöhnlich flüssigen Polyethylenglykolen, die sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und die Molekulargewichte von etwa 200 bis 1500 aufweisen.
Wenn eine transnasale Anwendung beabsichtigt ist, wird das Arzneimittel mit der Verbindung der Formel I zu einem Arzneimittel formuliert, das die Penetration durch die Nasenschleimhaut erhöht. Diese Formulierungen verwenden normalerweise Fettsäuresalze der Verbindung der Formel I als Basisprodukt und ihre Herstellung und Verwendung ist dem Fachmann im pharmazeutischen Fachgebiet bekannt.
Das allgemeine Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist in Schema 1 wiedergegeben. Schema 1 Synthese der Formel I
In Schema 1 haben R¹-R&sup8;, X und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen. LG ist der Typ einer synthetischen Abgangsgruppe, wie sie typischerweise in der synthetischen organischen Chemie angewendet wird. Die üblichsten Abgangsgruppen in diesen Reaktionen des nukleophilen Substitutionstyps sind die Halogenide oder Sulfonestergruppen, wie Tosylat, Brosylat, Nosylat und Mesylat. Synthetische organische Abgangsgruppen und ihre Handhabungen sind dem Fachmann in der organischen Synthese bekannt und sie wurden in der einschlägigen Literatur ausführlich beschrieben. Vgl. z. B. March, Advanced Organic Chemistry, 2. Auflage; McGraw-Hill, New York, Seiten 325-331. Carey und Sundberg, Advanced Organic Chemistry A: Structure and Reaktivity, 3. Auflage, Plenum, New York, Seiten 270-292.
PG bedeutet eine synthetische organische "Schutzgruppe" des allgemein verwendeten Typs, die zum "Schutz" einer funktionellen sekundären Aminogruppe verwendet wird, z. B. eine Gruppe des Acyltyps, wie eine Carbobenzyloxy (CBZ) oder t-Butoxycarbonylgruppe (t-BOC) oder eine Trifluoracetylgruppe (TFA) oder dergleichen. Geeignete "Schutzgruppen" oder "blockierende Gruppen" sind dem Praktiker in der organischen Synthese gut bekannt und sie sind in der entsprechenden Literatur hinreichend beschrieben. Vgl. z. B. Carey und Sundberg, Advanced Organic Chemistry B: Reactions and Synthesis, 3. Auflage; Plenum, New York, Seiten 677, 686-689.
Die Ausgangsstoffe in Schema 1 sind N-Phenylacetamidderivate (V), wie ein 2- Halogen-N-phenylacetamid; und "geschützte/blockierte" Piperazine (IV), wie 1-Piperazincarboxaldehyd. Diese Materialien sind entweder im Handel erhältlich oder sie können leicht hergestellt werden, z. B. können Bromacetylchlorid und ein substituiertes Anilin umgesetzt werden, wobei V erhalten wird; eine Schutzgruppe wird an ein Stickstoffatom des Piperazinrings gebunden, wobei die Verbindung IV bereitgestellt wird. Das Produkt der Umsetzung von V und IV ist ein Zwischenprodukt der Formel III, das durch Entfernung von PG, der Schutzgruppe oder blockierenden Gruppe, "freigesetzt" wird, wobei die Verbindung II erhalten wird, die mit einem geeigneten Diphenyloxazol oder Thiazol (X) umgesetzt werden kann, wobei das gewünschte Produkt der Formel I erhalten wird, in dem X S oder O ist.
Zur Herstellung von Imidazolprodukten kann das Zwischenprodukt II entweder mit der Ketoesterverbindung VIII umgesetzt werden, wobei die Verbindung VI erhalten wird, oder die Verbindung II kann mit dem Ester VII umgesetzt werden, wobei XI erhalten wird, das dann mit dem Ketoalkohol IX behandelt wird, wobei die Verbindung VI bereitgestellt wird, die zu der Verbindung I umgewandelt werden kann, in der X NH ist.
Die Umsetzungszwischenprodukte der Formel V können, wie in Schema II gezeigt, erhalten werden. Schema II Maßgebende Zwischenprodukte
In Schema II haben R&sup7;, R&sup8;, LG und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen. Das Symbol m kann eine ganze Zahl von 1 bis 3 sein. Das Schema II stellt die Herstellung von Zwischenprodukten der Formel X mit verschiedenen Alkylkettenlängen zur Verbindung an Piperazinzwischenprodukte (II) grundsätzlich dar, wobei bestimmte Produkte der Formel I bereitgestellt werden. Offensichtliche Abänderungen zur Bereitstellung anderer Produkte sind für einen Fachmann in der synthetischen organischen Chemie ersichtlich, z. B. könnte ein Thioketoalkohol verwendet werden, um ein Thiazolzwischenprodukt der Formel XIV herzustellen. Ebenso stellt die Umsetzung eines α-Bromketons mit Thioacetamid das Thiazolzwischenprodukt XII bereit.
Wie in Schema II dargestellt, liefert die allylische Bromierung von 2-methylsubstituierten Zwischenprodukten der Formel XII Zwischenprodukte Xa zur Verwendung in Umsetzungen gemäß Schema I. Die Lithiierung von XII stellt die Verbindung XIII bereit, die entweder mit α,ω-disubstituierten Ethanen oder Propanen alkyliert werden kann, wobei C&sub3;- oder C&sub4;-Alkanylketten (z. B. Xb) erhalten werden, oder das Anion XIII kann alkyliert werden, wobei ein Carbethoxyrest am Ende der Alkylkette von XIV bereitgestellt wird. Die Verbindung XIV kann auch durch Umsetzung von XVII und XVIII synthetisiert werden, wobei die Verbindung XVI erhalten wird, die unter Ringschluß aminiert wird, wobei die Verbindung XIV bereitgestellt wird. Die Reduktion von XIV mit einem Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, liefert den entsprechenden Alkohol XV als Zwischenprodukt, der zur Verwendung gemäß Schema I zu Xc umgewandelt werden kann.
Verbindungen der Formel XII können bequem durch Acylierung von XVIII mit einem Propionylhalogenid oder einem Äquivalent davon synthetisiert werden, wobei ein Propionatester von XVIII erzeugt wird. Der Ester wird dann unter Ringschluß aminiert, wobei Verbindungen XII erhalten werden.
Die Modifizierung dieser Reaktionsschemata kann zur Herstellung der Verbindungen der Formel I auf etwas verschiedenen Wegen angewendet werden. Eine Umsetzung der Verbindung V, zum Beispiel mit einem Piperazinzwischenprodukt der Formel XXIV
liefert direkt ein Produkt der Formel I. Zwischenprodukte der Formel XXIV können unter Verwendung von Zwischenprodukten der Formeln IV und X hergestellt werden.

Beschreibung bestimmter Ausführungsformen

Die Verbindungen, die die vorliegende Erfindung begründen, und ihre Verfahren zur Herstellung werden durch Berücksichtigung der nachstehenden Beispiele weiter verdeutlicht. Alle Temperaturangaben sind, wenn es nicht anders bezeichnet ist, in ºC angegeben.
Die Eigenschaften des magnetischen Kernresonanzspektrums (NMR) beziehen sich auf chemische Veränderungen (δ), ausgedrückt als ppm gegen Tetramethylsilan (TMS) als Bezugsstandard. Der relative Bereich, der für die verschiedenen Veränderungen in den Proton-NMR-Spektraldaten angegeben ist, entspricht der Anzahl von Wasserstoffatomen eines einzelnen funktionellen Typs in dem Molekül. Die Art der Veränderungen bezüglich der Multiplizität wird als breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m), Dublett (δ), Dublett von Dubletten (dd), Quartett (q) oder Pentuplett (p) angegeben. Die angewendeten Abkürzungen sind DMSO-dδ (Deuterodimethylsulfoxid), CDCl&sub3; (Deuterochloroform) und die sonst üblichen Abkürzungen. Die Elementaranalysen sind in Gewichtsprozent angegeben.

Synthese der Zwischenprodukte

Verschiedene Zwischenprodukte als auch andere übliche Ausgangsstoffe, z. B. VII und IX, die zur Herstellung der Endprodukte I verwendet wurden, waren im allgemeinen im Handel erhältlich. Typische Synthesen einiger Verbindungen werden nachstehend trotzdem bereitgestellt.

Beispiel 1

2-Methyl-4,5-bis[(trifluormethyl)phenyl]oxazol (XII)

Zu einer Lösung von 10 g (0.03 Mol) des Zwischenprodukts der Formel IX, Beispiel 6, in 100 ml Dichlormethan wurde bei 0-5ºC 1,1 Äquivalent (2,4 g) Pyridin, eine katalytische Menge Dimethylaminopyridin und 1,1 Äquivalent Acetylchlorid (2,3 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, der Rückstand in Eisessig (100 ml) aufgenommen, in Gegenwart von 5 Äquivalenten Ammoniumacetat (6,9 g) 1 bis 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurde Wasser zugegeben (100 ml), das Produkt durch Extraktion mit Ethylacetat (3 · 100 ml) isoliert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert, wobei 5,8 g des gewünschten Produkts, Schmp.: 100-102ºC, erhalten wurden. (C) ; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,723 (m, 2H), 7,637 (m, 6H), 2,579 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl&sub3;), δ 161,223, 128,013, 126,463, 125,735, 125,686, 125,612, 125,561, 13,842; IR(KBr) 3470, 3066, 1618, 1590, 1414, 1323, 1268, 1166, 1126, 1110, 1068, 1016, 966, 846, 674, 610 cm&supmin;¹; MS (DCI) m/e 372;
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub1;NOF&sub6;: C: 58,23; H: 2,99; N: 3,77.
Gefunden: C: 57,98; H: 2,88; N: 3,68.

Beispiel 2

4,5-Diphenyl-2-(4-chlorbutyl)oxazol (X)

Zu einer Lösung von 2-Methyl-4,5-diphenyloxazol (7,05 g, 0,3 Mol) in 50 ml trockenem THF wurde bei -78ºC 1, 1 Äquivalent n-BuLi oder LDA zugegeben und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Zu der dunkelroten Lösung des Anions wurde das Alkylierungsmittel 3-Chlor-1-brompropan (1,1 Äquivalent) zugegeben und das Reaktionsgemisch innerhalb 1 Stunde auf 0ºC erwärmen gelassen. Die Umsetzung wurde durch Zusatz einer NH&sub4;Cl-Lösung aufgearbeitet und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Dann wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, konzentriert und durch flash-Chromatographie über Silikagel unter Verwendung von Ether/Hexan 1 : 4 als Elutionsmittel gereinigt, wobei 6,2 g (66%) der Verbindung der Formel X als Öl erhalten wurden. MS (DCI) m/z 311.

Beispiel 3

Ethyl-4-[[[(2,6-Dimethylphenyl)amino]carbonyl]methyl]-1-piperazinacetat (XI)

Zu einem Gemisch von N-(2,6-Dimethylphenyl)-1-piperazinacetamiddihydrochloridhydrat (18,0 g, 0,073 Mol) und Kaliumcarbonat (18,0 g, 0,13 Mol) in trockenem Acetonitril (200 ml) wurde tropfenweise Ethylbromacetat (12,12 g, 0,073 Mol) in trockenem Acetonitril (30 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser getrennt und die organische Phase abgetrennt, mit einer Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Es wurden 21 g (86%) der Verbindung XI als farbloses Öl isoliert, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 9,16 (s, 1H), 7,06 (s, 3H), 4,11 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 3,22 (s, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,68 (br s, 8H), 2,14 (s, 6H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;), δ 171,65 (0), 169,63 (0), 166,02 (0), 136,72 (0), 136,67 (0), 129,36 (+), 128,09 (+), 63,07 (-), 61,54 (-), 60,24 (-), 54,67 (-), 53,59 (-), 19,7 (+), 15,88 (+); IR (KBr) 3242, 3020, 2988, 2964, 2936, 2914, 2878, 2824, 1744, 1662, 1530, 1478, 1466, 1444, 1428, 1390, 1380, 1306, 1278, 1224, 1198, 1166, 1136, 1042, 1020, 836, 762, 718 cm&supmin;¹; MS (DCI) m/e 334.
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub8;K&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub3; · 1,5H&sub2;O: C: 60,86; H: 8,15; N: 12,28.
Gefunden: C: 60,66; H: 7,73; N: 12,48.

Beispiel 4

2-Oxo-1,2-di-(4-ethylphenyl)ethyl-4-[[[(2,6-dimethylphenyl)amino]carbonyl]-methyl]-1-piperazinacetat (VI)

1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC: 0,81 g, 3,92 mMol) wurde in einer Portion zu einem kräftig gerührten Gemisch von 4-[[((2,6-Dimethylphenyl)amino]carbonyl]methyl]-1- piperazinessigsäure (1,0 g, 3,27 mMol), 2-Hydroxy-1,2-di-(4-ethylphenyl)ethanon (IX; 0,88 g, 3,27 mMol) und Dimethylaminopyridin (DMAP: 40 mg) in wasserfreiem Dimethylformamid (25 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde ein weiteres Äquivalent DCC und DMAP zugegeben. Das Gemisch wurde 22 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt und dann 6 Stunden auf 70ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch flash-Chromatographie an Silikagel (Gradientelution mit 50% Ethylacetat in Hexanen und dann durch Ethylacetat) lieferte 0,50 g des Benzoinesters (VI) als fast weißen Feststoff. Der Ester wurde ohne weitere Reinigung für die folgenden Umsetzungen verwendet.

Beispiel 5

Bromacetoxy-1,2-di-(4-ethylphenyl)ethanon (VIII)

Eine Lösung von Bromacetylchlorid (2,00 ml, 24,2 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (20 ml) wurde tropfenweise zu einem kalten (0ºC) Gemisch von 2-Hydroxy-1,2-di-(4-ethylphenyl)ethanon (IX; 6,5 g, 24,2 mMol) und N-Methylmorpholin (NMM; 2,7 ml, 24,2 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (180 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC und 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann wurde weiteres 2-Hydroxy-1,2-di-(4-ethylphenyl)ethanon (0,5 ml) und NMM (0,6 ml) zugegeben, wobei die vollständige Umsetzung gefördert wurde. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, 1 N HCl und einer Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch flash-Chromatographie an Silikagel (Gradientelution mit 10% Ethylacetat in Hexanen und dann durch 25% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt und es wurden 6,10 g (65%) Bromacetoxy-1,2-di-(4-ethylphenyl)ethanon als blaßgelbes Öl erhalten, das ohne weitere Reinigung für die folgenden Umsetzungen verwendet wurde.

Beispiel 6

1,2-Bis[4-(trifluormethyl)phenyl]-2-hydroxyethanon (IX)

Ein Gemisch von 50 g (0,29 Mol) Trifluormethylbenzaldehyd und 0,7 g (0,05 Äquivalent) Natriumcyanid in 400 ml 70%igem wäßrigen Ethanol wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, konzentriert und das Produkt filtriert, wobei Kristalle (42 g, 84%) erhalten wurden. Schmp.: 77-80ºC. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,99 (d, J = 8,13 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,15 Hz, 2H), 6,01 (s, 1H), 4,51 (s, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl&sub3; δ 197,54, 141,80(0), 135,82, 129,26, 127,95, 126,19, 126,14, 126,09, 125,85, 125,81, 75,83, IR (KBr) 3436, 3074, 2940, 1696, 1680, 1618, 1514, 1420, 1332, 1250, 1174, 1132, 1114, 1098, 1070, 1018, 980, 878, 856, 830, 822, 700, 686, 626, 600 cm&supmin;¹; MS (DCI) m/e 349;
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub0;O&sub2;F&sub6;: C: 55,18; H: 2,89.
Gefunden: C: 55,12; H: 2,85.

Beispiel 7

2-Brom,Chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid (V)

Eine Lösung von Bromacetylchlorid (20,0 ml, 0,234 Mol) in wasserfreiem Dichlormethan (20 ml) wurde tropfenweise zu einem kalten (0ºC) Gemisch von 2,6-Dimethylanilin (29,5 ml, 0,234 Mol) und N-Methylmorpholin (28,0 ml, 0,254 Mol) in wasserfreiem Dichlormethan (500 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC und 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit 1 N NaOH, 1 N HCl und einer Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit heißem Ether / Ethylacetat verrieben, wobei nach dem Saugfiltrieren 46,75 g (83%) der Verbindung(en) der Formel V als fast weißer Feststoff erhalten wurden. Schmp.: 148- 149ºC. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,28 (br s, 1H), 7,08-6,97 (m, 3H), 4,14 (s, 0,5H), 3,93 (s, 1,5H), 2,16 und 2,15 (2s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) ppm 164,96, 135,63, 133,41, 128,44, 128,39, 127,78, 42,92, 29,04, 18,41; IR (KBr) 3440, 3212, 3042, 2974, 1644, 1534, 1476, 1308, 1218, 1120, 762 cm&supmin;¹; MS (DCI) m/z 242.
Analyse: berechnet für 0,75 C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;BrNO · 0,25C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;ClNO: C: 51,02; H: 5,19; N: 5,92.
Gefunden: C: 51,27; H: 5,10; N: 6,06.

Beispiel 8

(4-Nitro-2,6-dichlorphenyl)-2-bromacetamid (V)

Ein Gemisch von 4-Nitro-2,6-dichloranilin (17 g, 82 mMol), Bromacetylchlorid (25 ml, 304 mMol), Wasser (0,6 ml), H&sub2;SO&sub4; (3,0 g) und Trifluoressigsäüre (150 ml) in Methylenchlorid (150 ml) wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde in 500 ml heißes Wasser gegossen und 45 Minuten gerührt. Durch Filtrieren wurde ein gelber Niederschlag (23,32 g) gesammelt. Der Niederschlag wurde mit Wasser und Methanol gewaschen und dann in Methylenchlorid-Ether verrieben, wobei ein fast weißer Feststoff (11,56 g, 43% Ausbeute) erhalten wurde. Schmp.: 195-197ºC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 4,14 (s, 2H), 8,12 (breites s, 1H), 8,33 (s, 2H).

Beispiel 9

N-(tert-Butoxycarbonyl)-3-aminocarbonylpiperazin (IV)

Zu einer Lösung von 3-Aminocarbonylpiperazin (9,83 g, 76,2 mMol) und Triethylamin (10,7 ml, 76 mMol) in 200 ml DMF wurde bei -20ºC Di-tert-butyldicarbonat (16,6 g, 76,2 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei ein gelblichweißer Feststoff (19,8 g) erhalten wurde. Der Feststoff wurde aus Methylenchlorid-Ether umkristallisiert, wobei IV als weißer Feststoff (15,46 g, 89% Ausbeute) erhalten wurde. Schmp.: 103-106ºC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,46 (s, 9H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,73-2,82 (m, 1H), 2,87-3,18 (m, 2H), 3,32-3,38 (m, 1H), 3,70-3,85 (m, 1H), 4,01-4,10 (m, 1H), 5,54 (breites s, 1H), 6,70 (breites s, 1H).

Beispiel 10

N-(2,6-Dimethylphenyl)-4-formyl-1-piperazinacetamid (III)

Ein Gemisch von 2-Brom-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid (V: 24,2 g, 0,10 Mol), wasserfreiem Natriumcarbonat (15,9 g, 0,15 Mol), Natriumiodid (0,10 g) und 1-Piperazincarboxaldehyd (IV: 10,3 ml, 0,1 Mol) in wasserfreiem Dimethylformamid (200 ml) wurde 6 Stunden auf 85ºC erwärmt, dann abgekühlt, durch Absaugen filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde dann in einer Mindestmenge von heißem 5%igem Methanol in Ethylacetat gelöst. Nach 2 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde das Gemisch durch Absaugen filtriert und das Filtrat wurde noch einmal konzentriert, wobei ein grau gefärbter Feststoff erhalten wurde, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde. Die Verbindung der Formel III wurde als weißer Feststoff isoliert (17,95 g, 65%). Schmp.: 139- 140ºC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,50 (br s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,25-7,03 (m, 3H), 3,59-5,56 (m, 2H), 3,42-3,39 (m, 2H), 3,17 (s, 2H), 2,66-2,59 (m, 4H), 2,19 (s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) ppm 167,96, 160,96, 135,18, 133,67, 128,53, 127,55, 61,89, 54,28, 53,21, 45,69, 40,07, 18,83; IR (KBr) 3432, 3274, 2958, 1672, 1506, 1446, 1436, 1148, 1020, 1008, 788 cm&supmin;¹; MS m/z berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub2; 276,1712, gefunden 276,1709.
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2;: C: 65,43; H: 7,69; N: 15,26.
Gefunden: C: 65,42; H: 7,76; N: 15,32.

Beispiel 11

2-(Aminocarbonyl)-N-(4-nitro-2,6-dichlorphenyl)-4-(tert-butoxycarbonyl)- 1-piperazinacetamid (III)

Ein Gemisch von (4-Nitro-2,6-dichlorphenyl)-2-bromacetamid (2,57 g, 7,84 mMol), 2-Aminocarbonyl-4-tert-butoxycarbonylpiperazin (1,80 g, 7,86 mMol) und K&sub2;CO&sub3; (4,35 g) in 50 ml DMF wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser getrennt und der wäßrige Extrakt noch mit Ethylacetat kräftig extrahiert. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum lieferten die vereinigten Ethylacetatextrakte 2,59 g Rückstand. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert, wobei ein weißer Feststoff von III erhalten wurde (1,67 g, 45% Ausbeute). Schmp.: > 123ºC (Zers.); ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,45 (s, 911), 2,47-2,55 (m, 1H), 3,05-3,10 (m, 1H), 3,15-3,35 (m, 4H), 3,50-3,56 (d, 1H), 3,83 (breites s, 1H), 4,00-4,04 (m, 1H), 5,59 (breites s, 1H), 6,12 (breites s, 1H), 8,24 (s, 2H), 9,40 (breites s, 1H); MS (FAB) m/z 476 (M&spplus;).

Beispiel 12

2-(Aminocarbonyf)-N-(4-amino-2,6-dichlorphenyl)-4-(tert-butoxycarbonyl)- 1-piperazinacetamid (III)

Eine Lösung von 2-(Aminocarbonyl)-N-(4-nitro-2,6-dichlorphenyl)-4-(tert-butoxycarbonyl)-1-piperazinacetamid (1,0 g, 2,1 mMol) in 30 ml Methanol, der 4% methanolisches Thiophen (0,25 ml) und 5% Platin auf Holzkohle als Katalysator (450 mg) enthielt, wurde unter Verwendung eines Parr-Apparates 30 Minuten bei 50ºC und 25 psi hydriert. Nach dem Abkühlen und Entfernen des Katalysators durch Filtrieren wurde das Lösungsmittel aus dem Filtrat im Vakuum entfernt, wobei III als amorpher Feststoff erhalten wurde (0,88 g, 94% Ausbeute).

Beispiel 13

N-(4-Nitro-2,6-dichlorphenyl)-4-formyl-1-piperazinacetamid (III)

Ein Gemisch von N-Formylpiperazin (0,41 ml, 4,0 mMol), (4-Nitro-2,6-dichlorphenyl)-2-bromacetamid (1,31 g, 4,0 mMol) und K&sub2;CO&sub3; (2,2 g) in 20 ml DMF wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann zwischen Ethylacetat und Wasser getrennt und die wäßrigen Extrakte wurden mit einer Salzlösung verdünnt und dann mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert. Von den vereinigten Ethylacetatextrakten wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei das Produkt der Formel III als Rück stand erhalten wurde (1,79 g). ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;), δ 2,73-2,78 (m, 2H), 2,85- 2,97 (m, 4H), 3,34 (s, 2H), 3,51-3,56 (m, 1H), 3,68-3,72 (m, 1H), 8,30 (s, 2H), 9,14 (breites s, 1H).

Beispiel 14

N-(4-Amino-2,6-dichlorphenyl)-4-formyl-1-piperazinacetamid (III)

N-(4-Nitro-2,6-dichlorphenyl)-4-formyl-1-piperazinacetamid (1,79 g rohes Produkt) wurde in Methanol (50 ml), der 4%iges methanolisches Thiophen (0,5 ml) und 5% Platin auf Holzkohle als Katalysator (900 mg) enthielt, suspendiert. Das Gemisch wurde unter Verwendung eines Parr-Apparates 30 Minuten bei 50ºC und 26 psi hydriert. Nach dem Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte das Filtrat 1,38 g eines rohen Rückstands. Der Rückstand wurde der flash-Chromatographie an entaktiviertem Silikagel (aus einer Aufschlämmung von 300 g Silikagel in Methylenchlorid, das 3,4 ml konz. NH&sub4;OH enthielt) unterworfen. Das Produkt wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH : NH&sub4;OH 98,8 : 1,0 : 0,2 eluiert, wobei 590 mg III als fast weißer Feststoff erhalten wurden. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid-Ether verrieben, wobei ein weißer Feststoff (520 mg, 39% Ausbeute) erhalten wurde. Schmp.: > 220ºC (Zers.)

Beispiel 15

N-(2,6-Dimethylphenyl)-1-piperazinacetamiddihydrochloridhydrat (II)

N-(2,6-Dimethylphenyl)-4-formyl-1-piperazinacetamid (17,70 g, 64,0 mMol) wurde in einem Gemisch von Methanol (500 ml) und 1 N HCl (130 ml) unter Stickstoff gelöst. Das Gemisch wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, konzentriert und zwischen Ethylacetat und Wasser getrennt. Die wäßrige Phase wurde dann von der organischen Phase abgetrennt und zur Trockene eingedampft. Es wurden 21,00 g (98%) der Titelverbindung als weißer Feststoff isoliert. Schmp.: 185-195ºC (im versiegelten Röhrchen); ¹H NMR (300 MHz, D&sub2;O) δ 7,11-7,01 (m, 3H), 4,31 (s, 2H), 3,65-3,62 (m, 4H), 3,56- 3,50 (m, 4H), 2,04 (s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, D&sub2;O) ppm 168,55, 140,74, 136,95, 133,37, 133,19, 61,89, 54,16, 45,56, 22,24; IR (KBr) 3440, 2958, 1690, 1532, 1472, 1442, 1386, 1308, 1240, 964, 770 cm&supmin;¹; MS m/z berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub3;O 248,1763, gefunden 248,1763.
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub1;N&sub3;O · 2,0HCl · 0,8H&sub2;O: C: 50,20; H: 7,41; N: 12,55; H&sub2;O: 4,38;
Gefunden: C: 50,19; H: 7,26; N: 12,22; H&sub2;O: 2,60.

Beispiel 16

Ethyl-4-[[[(2,6-Dimethylphenyl)amino]carbonyl]-methyl]- 2-piperazincarboxylatdihydrochloridhydrat (II)

Ein Gemisch von 2-Brom,Chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid (15,3 g, 0,063 Mol), wasserfreiem Natriumcarbonat (6,70 g, 0,063 Mol), Natriumiodid (0,95 g) und Ethyl-2-piperazinacetat* (10,0 g, 0,063 Mol) in wasserfreiem Dimethylformamid (200 ml) wurde 6 Stunden auf 100ºC erhitzt, dann abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde dann zwischen Ethylacetat und Wasser getrennt und die organische Phase abgetrennt, mit einer Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch flash-Chromatographie an Silikagel (Gradientelution mit absolutem Ethylacetat und dann durch 10% Methanol in Ethylacetat) lieferte 11,60 g (57%) der Verbindung der Formel II als braunes Öl, das zur direkten Verwendung genügend rein war, und als Nebenprodukt 5,15 g (16%) Ethyl-1,4-[bis[[(2,6-dimethylphenyl)amino]- carbonyl]methyl]-2-piperazincarboxylat. Eine kleine Portion der Verbindung II wurde für Kennzeichnungszwecke mit etherischem Chlorwasserstoff zu dem Dihydrochloridsalz umgewandelt. Es wurde ein fast weißer Feststoff isoliert. Schmp.: 149-159ºC (185ºC Zersetzungspunkt, im versiegelten Röhrchen); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 10,15 (br m, 1H), 9,77 (s, 1H), 7,06 (s, 3H), 4,54-4,51 (m, 1H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,56-3,52 (m, 1H), 3,40-3,02 (Reihe von m, 5H), 2,13 (s, 6H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;) ppm 166,15, 165,67, 135,29, 134,61, 127,78, 126,76, 62,40, 58,51, 53,80, 50,42, 48,30, 41,39, 18,32, 13,92; IR (KBr) 3432, 2982, 2924, 2828, 2732, 2476, 1748, 1668, 1506, 1472, 1444, 1376, 1296, 1274, 1220, 1098, 774 cm&supmin;¹; MS m/z berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub3;O&sub3; 320,1974, gefunden 320,1982.
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3; · 2,0HCl · 0,1H&sub2;O · 0,2Et&sub2;O: C: 52,28; H: 7,20; N: 10,28; H&sub2;O: 0,44.
Gefunden: C: 52,46; H: 7,58; N: 10,34; H&sub2;O: 5,52.
* Es wurde das gleiche Verfahren wie für 2-Piperazincarboxamid verwendet: Felder E.; Maffei S.; Pietra S.; Pitre D., Helv. Chim. Acta. 1960, 43, 888.

Beispiel 17

3-Aminocarbonyl-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamiddihydrochloridhydrat (II)

Ein Gemisch von 2-Brom,Chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid (9,37 g, 38,71 mMol), wasserfreiem Natriumcarbonat (4,10 g, 38,71 mMol), Natriumiodid (0,58 g) und 2-Piperazincarboxamid* (5,0 g, 38,71 mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (200 ml) wurde 6 Stunden auf 100ºC erhitzt, dann abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde dann zwischen Ethylacetat und Wasser getrennt und die organische Phase abgetrennt, mit einer Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch flash-Chromatographie an Silikagel (Gradientelution mit absolutem Ethylacetat und dann durch 10% Methanol in Ethylacetat) lieferte 4,25 g (38%) der Verbindung der Formel II als fast weißen Schaum und als Nebenprodukt 3,15 g (18%) 2- (Aminocarbonyl)-N,N'-bis(2,6-dimethylphenyl)-1,4-piperazindiacetamid. Ein kleiner Teil der Titelverbindung wurde für Kennzeichnungszwecke mit methanolischem Chlorwasserstoff zu dem Dihydrochloridsalz umgewandelt. Es wurde ein fast weißer Feststoff isoliert. Schmp.: 185-222ºC (Zers., im versiegelten Röhrchen); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 10,17 (s, 1H), 10,80-10,20 und 9,80-9,60 (2br s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,08 (s, 3H), 4,29-4,22 (m, 1H), 4,16 (br s, 2H), 3,93-3,90 (m, 1H), 3,58-3,55 (m, 1H), 3,44-3,31 (m, 4H), 2,17 (s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;) ppm 167,75, 165,24, 136,83, 135,78, 129,47, 128,57, 58,49, 55,13, 52,22, 49,60, 20,01; IR (KBr) 3406, 3168, 3016, 2698, 2466, 1694, 1538, 1472, 1442, 1398, 774 cm&supmin;¹; MS m/z berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub3;N&sub4;O&sub2; 291,1821, gefunden 291,1815.
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2; · 2,0HCl · 2,6H&sub2;O: C: 43,93; H: 7,18; N: 13,66; H&sub2;O: 11,42.
Gefunden: C: 42,43; H: 6,15; N: 12,82; H&sub2;O: 10,6.
* Felder E.; Maffei S.; Pietra S.; Pitre D., Helv. Chim. Acta 1960, 43, 888.

Beispiel 18

2-(Aminocarbonyl)-N-(4-amino-2,6-dichlorphenyl)-1-piperazinacetamidtrifluoracetat (II)

Eine Lösung von 2-(Aminocarbonyl)-N-(4-amino-2,6-dichlorphenyl)-4-(tert-butoxycarbonyl)-1-piperazinacetamid (0,88 g, 2,0 mMol) in Trifluoressigsäure (10 ml) wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei ein viskoses Öl (2,34 g, 100% Ausbeute) als (Tri)-trifluoracetatsalz, das restliche Trifluoressigsäure enthielt, erhalten wurde.

Beispiel 19

N-(4-Amino-2,6-dichlorphenyl)-1-piperazinacetamid (II)

Eine Lösung von N-(4-Amino-2,6-dichlorphenyl)-4-formyl-1-piperazinacetamid (470 mg, 1,42 mMol) in 1 N HCl (20 ml) wurde 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt und die wäßrige HCl mit n-Propanol azeotrop entfernt. Der Rückstand (610 mg) wurde aus Methanol-Methylenchlorid umkristallisiert, wobei 505 mg eines fast weißen Feststoffs erhalten wurden. Das Material wurde in Methanol gelöst und mit konzentriertem NH&sub4;OH alkalisch gemacht. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rück stand in Methanol gelöst und filtriert. Das Filtrat lieferte nach dem Entfernen des Lösungsmittels die Verbindung II als amorphen Rückstand (370 mg, 86% Ausbeute).

Synthese von Produkten der Formel I

Beispiel 20

3-Aminocarbonyl-4-[(4,5-diphenyl-2-oxazolyl)methyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)- 1-piperazinacetamiddihydrochloridhydrat (I)

Ein Gemisch von 3-Aminocarbonyl-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid (0,50 g, 1,72 mMol), wasserfreiem Natriumcarbonat (0,18 g, 1,72 mMol), Natriumiodid (26 mg) und 2-Brommethyl-4,5-diphenyloxazol (0,54 g, 1,72 mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (30 ml) wurde 3 Stunden auf 100ºC erhitzt, dann abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde dann in Ethylacetat aufgenommen und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch flash-Chromatographie an Silikagel (Gradientelution mit absolutem Ethylacetat und dann mit 10% Methanol in Ethylacetat) gereinigt und lieferte, nach der Salzbildung mit etherischem Chlorwasserstoff, 0,62 g (55%) der Verbindung der Formel I als blaßrosa-gelbbraunen Feststoff. Schmp.: 138-176ºC (185ºC Zersetzungspunkt, im versiegelten Röhrchen); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 10,37 (s, 1H), 8,01 (br s, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,64-7,59 (m, 4H), 7,51-7,36 (m, 6H), 7,10 (s, 3H), 5,80-4,40 (br, s, 3H), 4,31 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,65-3,62 (m, 1H), 3,51-3,27 (Reihe von m, 4H), 3,18-3,08 (m, 1H), 2,18 (s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;) ppm 171,38, 164,43, 160,35, 147,31, 136,77, 136,29, 135,57, 133,46, 130,88, 130,72, 130,44, 130,09, 129,91, 129,52, 129,19, 128,66, 128,35, 66,65, 56,03, 54,29, 52,64, 51,47, 19,92, 16,91; IR (KBr) 3402, 3176, 3022, 2558, 1694, 1602, 1540, 1508, 1474, 1444, 1410, 1378, 1224, 1158, 840, 774, 582 cm&supmin;¹; MS m/z berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub5;O&sub3; 524,2662, gefunden 524,2645.
Analyse: berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub3; · 2,0HCl · 0,35Et&sub2;O · 1,8H&sub2;O: C: 59,42; H: 6,48; N: 10,69; H&sub2;O: 4,95.
Gefunden: C: 59,74; H: 5,94; N: 10,89; H&sub2;O: 5, 5.

Beispiel 21

N-(2,6-Dimethylphenyl)-4-[4,5-diphenyl-2-oxazolyl]- 1-piperazinacetamiddihydrochlorid (I)

Ein Gemisch von 2-Chlor-4,5-diphenyloxazol* (1,52 g, 5,97 mMol), wasserfreiem Natriumcarbonat (1,89 g, 17,91 mMol) und N-(2,6-Dimethylphenyl)-1-piperazinacetamiddihydrochloridhydrat (2,0 g, 5,97 mMol) in Xylolen/wasserfreiem Dimethylformamid (25 ml/10 ml) wurde 6 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde dann in Ethylacetat aufgenommen und mit einer Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch flash-Chromatographie an Silikagel (Elution mit 50% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt und lieferte einen leicht verunreinigten weißen Feststoff, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde. Die Salzbildung aus methanolischem Chlorwasserstoff lieferte 1,27 g (40%) der Verbindung der Formel I als weißen Feststoff. Schmp.: 190- 209ºC (Zers., im versiegelten Röhrchen); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 10,94 (m, 0,5H), 10,46 (s, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,43-7,28 (m, 6H), 7,09 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,63-3,50 (2m, 6H), 2,18 (s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;) ppm 162,62, 158,63, 139,57, 135,08, 134,40, 133,83, 132,17, 128,85, 128,62, 128,30, 127,92, 127,83, 127,51, 126,98, 125,42, 56,11, 50,55, 42,44, 18,23; IR (KBr) 3422, 3182, 3022, 2562, 1690, 1602, 1592, 1540, 1474, 1444, 1404, 1348, 1288, 1238, 960, 766, 694 cm&supmin;¹; MS (DCI) m/z 467.
Analyse: berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub2; · 1,7HCl · 0,3H&sub2;O: C: 65,23; H: 6,10; N: 10,49; Cl: 11,29; H&sub2;O: 1,01.
Gefunden: C: 65,28; H: 6,10; N: 10,34; Cl: 0,00; H&sub2;O: 1,24.
* Gempper R.; Effenberger F., Chem. Ber., 1959, 92, 1928.

Beispiel 22

N-(2,6-Dimethylphenyl)-4-[2-(4,5-diphenyl-2-oxazolyl)ethyl)- 1-piperazinacetamiddihydrochloridhydrat (I)

Zu einer kalten (-10ºC) Lösung von Ethyl-4,5-diphenyl-2-oxazolacetat (CA: 956963, 29. Oktober 1974) (3,0 g, 9,76 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (0,37 g, 9,76 mMol) zugegeben. Nach einer halben Stunde wurde zusätzlich 0,5 Äquivalent LAH (0,37 g) zugegeben und das Gemisch 3 Stunden bei -10ºC gerührt und dann mit 1 N HCl abgeschreckt. Dann wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in trockenem Dichlormethan (10 ml) aufgenommen und bei 0ºC mit Triethylamin (0,47 ml, 3,39 mMol) und Methansulfonylchlorid (0,26 ml, 3,39 mMol) behandelt. Nach einer halben Stunde bei 0ºC wurde das Gemisch vor dem Trocknen und Konzentrieren des Lösungsmittels mit Dichlormethan verdünnt und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen. Das Mesylat wurde dann unter den vorstehenden Standardbedingungen zur Alkylierung mit N-(2,6-Dimethylphenyl)-1-piperazinacetamiddihydrochloridhydrat (1,14 g, 3,39 mMol) behandelt. Es wurde 0,24 g (12%) der Verbindung der Formel I als blaßgelber Feststoff isoliert. Schmp.: 193-203ºC (im versiegelten Röhrchen); ¹H NMR (300 MHz, D&sub2;O/DMSO-d&sub6;) δ 10,16 (br s, 1H), 7,55-7,50 (m, 4H), 7,45-7,30 (m, 6H), 7,05 (s, 3H), 4,26 (br s, 2H), 3,68-3,43 (2m, 1011), 2,13 (s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, D&sub2;O/DMSO-d&sub6;) ppm 167,51, 160,63, 147,14, 136,72, 135,61, 134,35, 132,36, 130,78, 130,40, 130,29, 129,38, 128,97, 128,91, 127,74, 59,11, 53,83, 51,33, 50,67, 24,04, 19,01; IR (KBr) 3422, 3178, 2974, 2394, 1684, 1538, 1502, 1474, 1444, 1378, 1286, 962, 766, 696 cm&supmin;¹; MS (DCI) m/z 495.
Analyse: berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub2; · 2,0HCl · 1,7H&sub2;O · 0,1Et&sub2;O: C: 62,28; H: 6,73; N: 9,25; H&sub2;O: 5,06.
Gefunden: C: 62,51; H: 6,48; N: 8,99; H&sub2;O: 5,12.

Beispiel 23

4-[[4,5-Bis(4-ethylphenyl)-2-imidazolyl] methyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)- 1-piperazinacetamidtrihydrochloridhydrat und 4-[[4,5-Bis(4-ethylphenyl)- 2-oxazolyl]methyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamiddihydrochloridhydrat

(Verfahren A):

1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC; 0,81 g, 3,92 mMol) wurde in einer Portion zu einem kräftig gerührten Gemisch von 4-[[[(2-Dimethylphenyl)amino]carbonyl]methyl]-1- piperazinessigsäure (1,0 g; 3,27 mMol), 2-Hydroxy-1,2-di-(4-ethylphenyl)ethanon (IX; 0,88 g, 3,27 mMol) und Dimethylaminopyridin (DMAP: 40 mg) in wasserfreiem Dimethylformamid (25 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde ein weiteres Äquivalent von DCC und DMAP zugegeben. Das Gemisch wurde weiter 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 6 Stunden auf 70ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch flash-Chromatographie an Silikagel (Gradientelution mit 50% Ethyacetat in Hexanen und dann durch Ethylacetat) lieferte 0,50 g des Benzoinesters (VI) als fast weißen Feststoff. Der Ester wurde in Eisessig (15 ml) aufgenommen und festes Ammoniumacetat (0,17 g) zugegeben. Nach 0,5-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde weiteres Ammoniumacetat (0,17 g) zugegeben und das Gemisch weiter 2 Stunden erhitzt, dann abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch flash-Chromatographie an Silikagel (Gradientelution mit absolutem Ethylacetat und dann durch 10% Methanol in Ethylacetat) gereinigt und lieferte nach dem Ansäuern mit HCl in Methanol 0,14 g (3,8%, zwei Schritte) des Oxazolprodukts als gelbbraunen Feststoff und 0,15 g (3,9%, zwei Schritte) des Imidazolprodukts als fast weißen Feststoff.
Das Oxazol der Formel I hat den Schmp.: 223-227ºC (Zers., im versiegelten Röhrchen); ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 10,10 (s, 1H), 7,54-7,50 (m, 4H), 7,34-7,26 (m, 4H), 7,10 (s, 3H), 4,25 (br s, 2H), 4,13 (br s, 2H), 3,60-2,8 (br m, 7H), 2,69-2,60 (m, 4H), 2,16 (s, 6H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;) ppm 164,57, 157,96, 147,63, 146,83, 145,76, 136,79, 136,03, 135,54, 130,70, 130,11, 129,82, 129,53, 129,07, 128,68, 128,38, 127,24, 57,81, 53,14, 51,98, 49,95, 29,70, 29,66, 19,91, 17,09, 17,00; IR (KBr) 3430, 2964, 2930, 2872, 1684, 1538, 1522, 1444, 1060, 966, 836 cm&supmin;¹; MS m/z berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub1;N&sub4;O&sub2; 537,3229, gefunden 537,3223.
Das Imidazol der Formel I hat den Schmp.: 208-215ºC (Zers., im versiegelten Röhrchen); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 10,28 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 7,10 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,85 (br s, 12H), 3,53 (br s, 2H), 3,37 (br s, 2H), 3,15 (br s, 2H), 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 2,17 (s, 6H), 1,20 (t, J = 7,5 H&sub2;, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;) ppm 164,46, 146,98, 136,74, 135,48, 130,16, 129,90, 129,57, 128,74, 126,51, 57,58, 53,04, 51,64, 50,36, 29,64, 19,89, 17,01; IR (KBr) 3422, 2964, 2932, 2544, 1688, 1640, 1532, 1444, 1416, 1384, 836, 770 cm&supmin;¹; MS m/z berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub2;N&sub5;O 536,3389, gefunden 536,3391.

Beispiel 24

4-([4,5-Bis(4-ethylphenyl)-2-imidazolyl]methyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)- 1-piperazinacetamidtrihydrochloridhydrat und 4-[(4,5-Bis(4-ethylphenyl)- 2-oxazolyl]methyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamiddihydrochloridhydrat

(Verfahren B):

Eine Lösung von Bromacetylchlorid (2,0 ml, 24,2 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (20 ml) wurde tropfenweise zu einem kalten (0ºC) Gemisch von 2-Hydroxy-1,2-di- (4-ethylphenyl)ethanon (IX; 6,5 g, 24,2 mMol) und N-Methylmorpholin (NMM; 2,7 ml, 24,2 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (180 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde weiter 2-Hydroxy- 1,2-di-(4-ethylphenyl)ethanon (0,5 ml) und NMM (0,6 ml) zugegeben, wobei die Beendigung der Umsetzung gefördert wurde. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, 1 N HCl und einer Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch flash-Chromatographie an Silikagel (Gradientelution mit 10% Ethylacetat in Hexanen und dann durch 25% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt und lieferte 6,10 g (65%) Bromacetoxy-1,2-di-(4- ethylphenyl)ethanon als blaßgelbes Öl, das direkt weiter verwendet wurde. Ein Teil des Bromacetoxy-1,2-di-(4-ethylphenyl)ethanons (3,15 g, 8,09 mMol) wurde mit wasserfreiem Natriumcarbonat (0,86 g, 8,09 mMol), Natriumiodid (0,12 g) und N-(2,6-Dimethylphenyl)- 1-piperazinacetamid (2,0 g, 8,09 mMol) in wasserfreiem Acetonitril (120 ml) behandelt und das erhaltene Gemisch 5 Stunden auf 80ºC erwärmt, dann abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch flash-Chromatographie an Silikagel mit ab solutem Ethylacetat lieferte 3,40 g (76%) 2-Oxo-1,2-di-(4-ethylphenyl)ethyl-4-[[[(2, 6-dimethylphenyl)amino]carbonyl]-methyl]-1-piperazinacetat als blaßgelben Schaum. Ein Teil des 2-Oxo-1,2-di-(4-ethylphenyl)ethyl-4-[[[(2,6-dimethylphenyl)amino]carbonyl]-methyl]- 1-piperazinacetats (2,50 g, 4,50 mMol) wurde in Eisessig (75 ml) gelöst und Ammoniumacetat (1,65 g, 22,5 mMol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Stickstoff vorsichtig unter Rückfluß erhitzt und dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und einer 1 N Natriumhydroxidlösung (bis zur alkalischen Reaktion) getrennt und die organische Phase abgetrennt, mit einer Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch flash-Chromatographie an Silikagel (Gradientelution mit Ethylacetat und dann durch 10% Methanol in Ethylacetat) gereinigt und lieferte 0,61 g (22%) des Oxazolprodukts I als weißen Feststoff und 0,85 g (30%) des Imidazolprodukts I nach der Salzbildung mit etherischem Chlorwasserstoff als weißen Feststoff.
Das Oxazol hat den Schmp.: 134-156ºC (im versiegelten Röhrchen); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 10,43 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 4H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 7,06, (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,52-2,90 (Reihe von m, 8H), 2,65-2,58 (m, 4H), 2,14 (s, 6H), 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;/D&sub2;O) ppm 162,51, 145,97, 142,13, 135,18, 132,39, 128,45, 128,01, 127,94, 127,71, 123,86, 55,97, 51,84, 50,05, 48,46, 27,73, 17,47, 14,85; IR (KBr) 3422, 3176, 2964, 2932, 2354, 1688, 1538, 1522, 1498, 1474, 1456, 1444, 1414, 1374, 1298, 1060, 964, 836, 772 cm&supmin;¹; MS (DCI) m/z 537.
Analyse: berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub2; · 1,6HCl · 0,5H&sub2;O: C: 67,61; H: 7,11; N: 9,28; Cl: 9,39; H&sub2;O: 1,49.
Gefunden: C: 67,59; H: 7,03; N: 9,11; Cl: 9,35; H&sub2;O: 1,68.
Das Imidazol hat den Schmp.: 185-195ºC (im versiegelten Röhrchen): ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 10,32 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 4H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,32-4,30 (m, 4H), 3,58-3,07 (Reihe von m, 8H), 2,66-2,57 (m, 4H), 2,15 (s, 6H), 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;/D&sub2;O) ppm 163,09, 157,00, 146,08, 145,59, 144,60, 135,16, 133,88, 132,72, 128,27, 128,09, 127,91, 127,54, 127,35, 126,43, 124,96, 56,32, 51,75, 51,07, 48,55, 27,81, 27,77, 17,63, 15,02; IR (KEr) 3422, 3176, 2966, 2932, 2872, 2560, 1690, 1636, 1530, 1496, 1456, 1416, 1374, 1304, 1240, 836, 772 cm&supmin;¹;
Analyse: berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub1;N&sub5;O · 2,3HCl · 0,6H&sub2;O: C: 64,78; H: 7,12; N: 11, 11; Cl: 12,94.
Gefunden: C: 64,48; H: 7,03; N: 10,83; Cl: 13,05.

Beispiel 25

2-(Aminocarbonyl)-N-(4-amino-2,6-dichlorphenyl)-4-((4,5-diphenyl- 2-oxazolyl)methyl]-1-piperazinacetamid (I)

Ein Gemisch von 2-(Aminocarbonyl)-N-(4-amino-2,6-dichlorphenyl)-1-piperazinacetamidtrifluoracetat (1,38 g, 2,0 mMol), 4,5-Diphenyl-2-brommethyloxazol (72% rein, 875 mg, 2,0 mMol) und K&sub2;CO&sub3; (4,0 g) in 20 ml DMF wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde zwischen Ethylacetat-Hexan und Wasser getrennt, der organische Extrakt getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei ein roher Rückstand von 1,27 g erhalten wurde. Das Material wurde der flash-Chromatographie an entaktiviertem Silikagel (aus einer Aufschlämmung von 300 g Silikagel in Methylenchlorid, das 3,4 ml konz. NH&sub4;OH enthielt) unterworfen. Das Produkt wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH : NH&sub4;OH 97,4 : 2,0 : 0,6 eluiert, wobei ein Rückstand von 970 mg erhalten wurde, der in Methanol-Ether verrieben wurde, wobei ein weißer Feststoff (638 mg, 55% Ausbeute) erhalten wurde. Schmp.: 137-139ºC, ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,83- 3,27 (m, 7H), 3,32 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 5,67 (s, 2H), 6,64 (s, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,40-7,49 (m, 6H), 7,55-7,63 (m, 4H), 9,44 (s, 1H); MS (FAB) m/z 579 (M&spplus;);
Analyse: berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub3;Cl&sub2; · H&sub2;O: C: 58,30; H: 5,06; N: 14,07.
Gefunden: C: 58,06; H: 4,92; N: 13,87.

Beispiel 26

N-(4-Amino-2,6-dichlorphenyl)-4-[(4,5-diphenyl-2-oxazolyl)methyl]- 1-piperazinacetamid

Ein Gemisch von N-(4-Amino-2,6-dichlorphenyl)-1-piperazincarboxamid (370 mg, 1,22 mMol), 4,5-Diphenyl-2-brommethyloxazol (72%, 530 mg, 1,22 mMol) und K&sub2;CO&sub3; (700 mg) in 20 ml DMF wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Ethylacetat und Wasser getrennt. Der Ethylacetatextrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 900 mg eines rohen Rückstands erhalten wurden. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid-Ether umkristallisiert, wobei ein weißer Feststoff (312 mg, 48% Ausbeute) erhalten wurde. Schmp.: > 203ºC (Zers.); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,50-2,65 (m, 8H), 3,05 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 5,63-5,64 (s, 2H), 6,60 (s, 2H), 7,34-7,47 (m, 6H), 7,52-7,58 (m, 4H), 9,14 (s, 1H); MS (DCI) m/z 536 (M&spplus;);
Analyse: berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub2;Cl&sub2; · 0,25H&sub2;O: C: 62,17; H: 5,12; N: 12,95.
Gefunden: C: 62,13; H: 5,05; N: 12,89.
Eine geeignete Modifizierung der vorstehenden Verfahren führt zur Herstellung von anderen Produkten der Formel I. Die Modifizierungen sind einem Fachmann im Fachgebiet bekannt. Einige weitere Verbindungen der Formel I, die auf diese Weise hergestellt wurden, sind nachstehend angegeben.

Beispiel 27

2-Aminocarbonyl-N-(2,6-dimethylphenyl)-4-[(4,5-diphenyl-2-ogazolyl)methyl]- 1-piperazinacetamiddihydrochloridhydrat (I)

Es wurde 0,78 g (55%) eines blaßgelben kristallinen Feststoffs erhalten. Schmp.: 166-176ºC (im versiegelten Röhrchen); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 9,94 (br s, 1H), 8,23 (br s, 1H), 7,81 (br s, 1H), 7,61-7,58 (m, 4H), 7,51-7,36 (m, 6H), 7,08 (s, 3H), 4,34 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,54-3,21 (3 m, 5H), 2,15 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;) ppm 174,59, 169,63, 161,45, 147,06, 137,01, 136,56, 136,14, 133,55, 130,75, 130,43, 130,01, 129,38, 129,14, 128,26, 67,60, 60,59, 56,53, 55,14, 53,11, 52,84, 19,87; IR (KBr) 3414, 3020, 2466, 1688, 1504, 1476, 1444, 1378, 1072, 1026, 964, 766, 696 cm&supmin;¹; MS (DCI) m/z 524.
Analyse: berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub3; · 2,0HCl · 1,0H&sub2;O · 3Et&sub2;O: C: 60,73; H: 6,33; N: 11,00; H&sub2;O: 2,83.
Gefunden: C: 60,41; H: 5,93; N: 11,08; H&sub2;O: 2,57.

Beispiel 28

N-(2,6-Dimethylphenyl)-4-[(4,5-diphenyl-2-thiazolyl)methyl]- 1-piperazinacetamiddihydrochloridhydrat (I)

Es wurde 0,80 g (58%) eines fast weißen Feststoffs erhalten. Schmp.: 149-166ºC (Zersetzungspunkt 195ºC, im versiegelten Röhrchen); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 10,37 (s, 1H), 7,47-7,44 (m, 2H), 7,39-7,37 (m, 3H), 7,35-7,29 (m, 511), 7,07 (s, 3H), 4,47 (br s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,60 (br s, 4H), 3,39-3,32 (m, 4H), 2,16 (s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;/D&sub2;O) ppm 163,22, 161,95, 149,24, 135,19, 134,60, 133,51, 132,74, 130,59, 129,12, 128,98, 128,84, 128,55, 128,46, 128,37, 127,92, 127,55, 56,39, 55,83, 50,70, 48,81, 17,64; IR (KBr) 3422, 2966, 2362, 1684, 1538, 1498, 1474, 1440, 760, 698 cm&supmin;¹; MS m/z berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;N&sub4;OS: 497,2375, gefunden 497,2364.
Analyse: berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub4;OS · 1,7HCl · 0,2H&sub2;O: C: 64,09; H: 6,11; N: 9,97; H&sub2;O: 0,64.
Gefunden: C: 64,12; H: 6,07; N: 9,92; H&sub2;O: 0,60.

Beispiel 29

4-[(2-Benzimidazolyl)methyl)]-N-(2,6-dimethylphenyl)- 1-piperazinacetamidtrihydrochloridhydrat (I)

Es wurde 0,78 g (53%) erhalten. Schmp.: 200-230ºC (im versiegelten Röhrchen); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 10,47 (s, 1H), 7,82-7,79 (m, 2H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,07 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,52 (br m, 8H), 3,11 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,16 (s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;/D&sub2;O) ppm 162,43, 150,18, 135,19, 132,53, 130,37, 127,96, 127,68, 126,18, 113,76, 55,97, 51,89, 51,07, 48,78, 17,57; IR (KBr) 3422, 3176, 2966, 2856, 1688, 1622, 1538, 1474, 1460, 1442, 1388, 1340, 1292, 990, 752, 622 cm&supmin;¹; MS m/z berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub5;O: 378,2294, gefunden 378,2290.
Analyse: berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub5;O · 2,5HCl · 0,7H&sub2;O · 0,14Et&sub2;O: C: 55,12; H: 6,62; N: 14,25; H&sub2;O: 2,57.
Gefunden: C: 55,36; H: 6,44; N: 14,09; H&sub2;O: 2,34.

Beispiel 30

N-(2,6-Dimethylphenyl)-4-[(4,5-diphenyl-2-imidazolyl)methyl]- 1-piperazinacetamiddihydrochloridhydrat

Es wurde 0,26 g (32%) eines fast weißen Feststoffs erhalten. Schmp.: 195-210ºC (Zers.; im versiegelten Röhrchen); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 10,41 (s, 1H), 7,52- 7,51 (m, 4H), 7,44-7,43 (m, 6H), 7,06 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,14 (s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO- d&sub6;/D&sub2;O) ppm 162,49, 142,59, 135,17, 132,62, 129,74, 129,13, 128,24, 128,08, 127,95, 127,62, 126,65, 56,01, 51,79, 50,15, 48,50, 17,61; IR (KBr) 3422, 3176, 2956, 2836, 2682, 2562, 1690, 1638, 1602, 1538, 1476, 1444, 1368, 1284, 766, 696 cm&supmin;¹; MS m/z berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub5;O: 480,2763, gefunden 480,2753.
Analyse: berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;N&sub5;O · 2,1HCl · 0,8H&sub2;O: C: 63,15; H: 6,48; N: 12,27; H&sub2;O: 2,53.
Gefunden: C: 63,30; H: 6,36; N: 12,26; H&sub2;O: 2,35.

Beispiel 31

2,6-(Dimethylphenyl)-4-[4,5-bis(4-methoxyphenyl)-2-oxazolyl)methyl]- 1-piperazinacetamiddihydrochlorid

Es wurde 0,31 g (9%) eines weißen Feststoffs erhalten. Schmp.: 229-235ºC (Zers.; im versiegelten Röhrchen); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 10,33 (s, 1H), 7,54-7,49 (m, 4H), 7,07 (s, 3H), 7,05-6,96 (m, 4H), 4,43 (br s, 2H), 4,34 (br s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,69-3,65 (m, 4H), 3,54-3,37 (m, 4H), 2,16 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO- d&sub6;) ppm 162,70, 159,83, 159,19, 154,72, 145,63, 135,08, 133,85, 133,59, 128,64, 128,31, 127,80, 126,94, 123,82, 120,38, 114,50, 114,18, 55,91, 55,34, 55,21, 50,87, 49,60, 47,95, 18,23; IR (KBr) 3422, 3258, 3228, 2940, 2352, 1704, 1610, 1540, 1520, 1498, 1446, 1304, 1248, 1176, 1022 956, 826 cm&supmin;¹; MS m/z berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub7;N&sub4;O&sub4;: 541,2815, gefunden 541,281.
Weitere Verbindungen der Formel I, die durch Modifizierungen der vorstehenden Syntheseverfahren synthetisiert wurden, sind in Tabelle I angegeben. Tabelle I Weitere Produkte der Formel I
*¹ HCl Salz
² Maleinsäuresalz
³ Freie Base
&sup4; Ein Gemisch eines Produkts von (2 : 1) 2-Oxo- und 3-Oxopiperazinderivaten

Weitere ausführliche Beschreibung der Erfindung

Einige weitere Verbindungen der Formel I wurden hergestellt und geprüft, und es wurde gefunden, daß sie das pharmakologische Profil besitzen, das, wie vorstehend beschrieben, sie zu nützlichen antiischämischen Mitteln macht. Diese Verbindungen werden in den nachstehenden Beispielen und in der nachstehenden Tabelle II ausführlich beschrieben und sie wurden unter Verwendung geeigneter Modifizierungen der vorstehenden Syntheseverfahren hergestellt.
Es wurde auch ein chirales Syntheseverfahren entwickelt, wobei einzelne Enantiomere bestimmter stereoisomerer Verbindungen der Formel I bereitgestellt wurden. Das Verfahren ist in Schema III erläutert. Diese Synthese liefert eine Verbindung der Formel I mit einem chiralen Zentrum im Piperazinring. Die Anwendung dieses Schemas ergab die Isolierung des einzelnen Enantiomers für eine bevorzugte Verbindung der vorliegenden Reihe: R-(+)- und S-(-)-2-(Aminocarbonyl)-4-[(4,5-diphenyl-2-oxazolyl)methyl]-N-(4- amino-2,6-dichlorphenyl)-1-piperazinacetamid. Obwohl beide Enantiomere neuroprotektiv wirkten, besaß das S-(-)-Enantiomer eine etwa 30 mal stärkere Wirkung als das R-(+ )-Enantiomer. Schema III Chirales Syntheseverfahren
Die Herstellung des einzelnen Enantiomers des bestimmten Piperazins als Ausgangsmaterial ist in Schema IV angegeben. Schema IV Herstellung eines enantiomeren Piperazins

Chirale Synthese von enantiomeren Piperazinverbindungen der Formel I

Beispiel 49

R-(+)-piperazin-2-carboxamid (10)

A. Ethyl-N,N'-di(phenylmethyl)piperazin-2-carboxylat (3)

Zu einer Lösung von 1 (N,N'-Dibenzylethylendiamin, 76,8 g, 0,296 mMol) in Toluol (240 ml) wurde bei 40ºC unter mechanischem Rühren tropfenweise eine Lösung von 2 (Ethyl-2,3-dibrompropionat, 71,0 g, 0,296 Mol) und Triethylamin (84 ml, 0,60 Mol) in 75 ml Toluol so zugegeben, daß die Temperatur nicht über 80ºC stieg. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei 80ºC gerührt und dann abgekühlt. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit 200 ml Wasser getrennt. Der organische Extrakt wurde mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei ein gelbbraunes Öl (3, 105 g, 100% Ausbeute) erhalten wurde. Das Material wurde so in dem folgenden Schritt verwendet, deshalb wurde die Analyse nicht durchgeführt.

B. L-Menthyl-R-(+)-N,N'-di(phenylmethyl)piperazin- 2-carboxylathydrochloridmonohydrat (4)

Ein Gemisch von 3 (94,25 g, 0,264 Mol), L-Menthol (53,6 g, 0,343 Mol) und NaH (2,0 g, 60%ige Suspension in Mineralöl) in 150 ml Toluol wurde unter langsamer Zugabe von Toluol, wie nötig, destilliert. Die Destillation wurde 1,5 Stunden fortgesetzt. Die Mutterlauge wurde dann 30 Minuten in ein Gemisch von 2 N HCl (170 ml) und Diethylether (800 ml) eingerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Ether und anschließend 1 N HCl gewaschen, wobei ein weißer Feststoff (83,0 g) erhalten wurde. Nach dem Stehen über Nacht kristallisierte eine zweite Menge aus (12,6 g). Die erste Menge wurde aus 400 ml Ethanol und 240l 0,2 N HCl fraktioniert umkristallisiert, durch Zugabe von 80 ml 0,2 N HCl zu der Mutterlauge wurde jedes Mal eine weitere Kristallisation durchgeführt. Nach diesem Verfahren wurden 6 Mengen gesammelt. Zur Bestimmung der optischen Reinheit, im Vergleich zu den Literaturwerten, wurde die optische Drehung verwendet.
4: Die ersten drei Mengen bestanden hauptsächlich aus dem R-Isomer und sie wurden vereinigt.
Es wurde ein weißer Feststoff (40,0 g, 30% Ausbeute) erhalten. Schmp.: 152- 167ºC; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 0,56-0,59 (d, j = 6,9 Hz, 3 H), 0,74-0,76 (d, j = 6,9 Hz, 3 H), 0,83-0,86 (d, j = 6,3 Hz, 3 H), 0,93-1,04 (q, j = 11,7 Hz, 3 H), 1,31-1,43 (m, 2 H), 1,57-1,62 (m, 3 H), 1,87-1,90 (d, j = 11,7 Hz, 1 H), 2,66-2,72 (m, 2 H), 3,03-3,24 (m, 4 H), 3,40 (s, 3 H), 3,70-3,82 (dd, j = 14,4, 10,2 Hz, 2 H), 4,43-4,48 (m, 2 H), 4,61- 4,67 (dt, j = 6,9, 3,6 Hz, 1 H), 7,26-7,32 (m, 5 H), 7, 43 (s, 3 H), 7,61 (s, 2 H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 15,45, 20,49, 21,80, 22,41, 25,44, 30,82, 33,53, 46,06, 46,42, 49,93, 50,77,-57,77, 58,57, 61,94, 75,10, 127,46, 128,32, 128,72, 128,83, 129,46, 131,50, 136,66, 168,69; IR (KBr): 1730, 1275, 755, 700 cm&supmin;¹; MS (DCI): m/z 449;
[α]D²&sup0;: +18,73º (c = 1,0, CHCl3);
Analyse: berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub2; · HCl · H&sub2;O: C: 69,23; H: 8,61; N: 5,57.
Gefunden: C: 69,51; H: 8,57; N: 5,56,

C. L-Menthyl-R-(-)-piperazin-2-carboxylatdihydrochlorid (6)

Ein Gemisch von 4 (21,8 g, 0,0434 Mol) und 10% Pd/C (2,6 g) in 200 ml Ethanol wurde in einem Parr-Apparat 18 Stunden bei 40-50 psi hydriert. Dann wurde der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Zu dem Rückstand wurde 1 N HCl in Ether (25 ml) zusammen mit 50 ml Ethanol zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten kräftig gerührt und dann wurde durch Filtrieren ein weißer Feststoff gesammelt (12,7 g, 86% Ausbeute). Schmp.: > 225ºC (Zers.); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 0,67-0,70 (d, j = 6,9 Hz, 3 H), 0,84-0,88 (dd, j = 5,7, 0,9 Hz, 6 H), 1,03- 1,10 (m, 2 H), 1,38-1,45 (t, j = 11,4 Hz, 2 H), 1,61-1,65 (d, j = 10,5 Hz, 2 H), 1,78-1,89 (dsept, j = 6,9, 2,7 Hz, 1 H), 1,91-1,95 (m, 1 H), 3,19-3,50 (m, 6 H), 3,65-3,71 (dd, j = 9,9, 3,3 Hz, 1 H), 4,58-4,63 (dd, j = 8,4, 3,6 Hz, 1 H), 4,67-4,76 (dt, j = 6,6, 4,5 Hz, 1 H), 10,29 (br s, 3 H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 15,78, 20,73, 21,11, 21,83, 22,40, 25,26, 30,75, 33,49, 40,57, 46,07, 51,89, 76,63, 164,56; IR (KBr): 3600-2300, 1745, 1370, 1250 cm&supmin;¹; MS (DCI): m/z 269; [α]D²&sup0;: -50,34º (c = 1,1 H&sub2;O);
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2; · 2,3HCl: C: 51,15; H: 8,67; N: 7,95.
Gefunden: C: 51,07; H: 8,70; N: 7,59.

D. R-(+)-Piperazin-2-carbonsäuredihydrochlorid (8)

Eine Lösung von 6 (12,7 g, 0,0372 Mol) in 100 ml 6 N HCl wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und dann wurden 200 ml Diethylether zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und ein weißer Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt (6,53 g, 86% Ausbeute). Schmp.: > 255ºC (Zers.); ¹H NMR (300 MHz, D&sub2;O): δ 3,29-3,47 (m, 3 H) 3,59-3,71 (m, 2 H), 3, 3,90 (m, 1 H), 4,25-4,30 (m, 1 H); ¹³C NMR (75 MHz, D&sub2;O): δ 42,14, 42,48, 44,63, 56,00, 170,18; IR (KBr): 3100-2400, 1760, 1216, 926 cm&supmin;¹; MS (DCI): m/z 131; [α]D²&sup0;: +3,89º (c = 1,2, 2 N HCl);
Analyse: berechnet für C&sub5;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub2; · 2HCl: C: 29,57; H: 5,96; N: 13,80.
Gefunden: C: 29,74; H: 5,94; N: 13,80.

E. R-(+)-Piperazin-2-carbogamid (10)

Eine Lösung von 8 (6,98 g, 0,0344 Mol) in 200 ml Methanol, der 30% wäßriges NH&sub3; enthielt (4,6 ml, 0,069 Mol), wurde 24 Stunden mit DOWEX 50W-X8, 200-Maschen H&spplus;-Kationenaustauschharzform (42 g, 92 mäq) unter Rückfluß erhitzt. Das Harz wurde durch Filtrieren gesammelt und wieder in 200 ml Methanol suspendiert. Die Suspension wurde dann auf 0ºC abgekühlt und in die Lösung wurde NH&sub3; eingeblasen (9,50 g, 0,560 Mol). Der Kolben wurde dann versiegelt und 3 Tage bei Raumtempeatur gerührt. Das Harz wurde danach durch Filtrieren gesammelt, in eine Säule gebracht und mit 150 ml 2N wäßrigem NH&sub3; eluiert. Das Filtrat und das Eluat wurden vereinigt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das übrige Wasser mit n-Propanol azeotrop entfernt. Der Rückstand wurde dann an Amberlite CG-400, 200 Maschen Anionenaustauschharz der Hydroxidform, durch Elution von 10 mit Wasser und Elution von nicht umgesetztem 8 mit 1N HCl gereinigt. Das Lösungsmittel wurde mit n-Propanol azeotrop entfernt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde (3,23 g, 73% Ausbeute). Schmp.: 140-148ºC; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 2,37-2,60 (m, 4 H), 2,69-2,75 (m, 1 H), 2,83-2,88 (m, 1H), 2,98-3,02 (m, 1 H), 6,96 (br s, 1 H), 7,10 (br s, 1 H); IR (KBr): 3600-2700, 1680, 1600 cm&supmin;¹; MS (DCI) m/z 130; [α]D²&sup0;: + 27,27º (c = 1,35, EtOH);
Analyse: berechnet für C&sub5;H&sub1;&sub1;N&sub3;O: C: 46,49; H: 8,58; N: 32,53.
Gefunden: 46,26; H: 8,59; N: 32,18.

Beispiel 50

(S)-(-)-Piperazin-2-carboxamid (11)

A. L-Menthyl-S-(-)-N,N'-di-(phenylmethyl)piperazin- 2-carboxylatdihydrochlorid (5)

Die Schritte B-E des Beispiels 49 wurden unter Verwendung des restlichen Materials des Schrittes A des Beispiels 49 wiederholt.
Die übrigen drei Mengen bestanden hauptsächlich aus dem S-Isomer und sie wurden mit der ursprünglichen zweiten Menge vereinigt. Es wurde ein weißer Feststoff erhalten (36,0 g, 26% Ausbeute). Schmp.: 165-171ºC; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 0,65- 0,67 (d, j = 6,6 Hz, 3 H), 0,84-0,86 (d, j = 6,0 Hz, 6 H), 0,93-1,18 (q, j = 8,7 Hz, 3 H), 1,41-1,45 (m, 2 H), 1,60-1,64 (d, j = 10,5 Hz, 2 H), 1,82-1,86 (m, 2 H), 2,64-2,71 (m, 1 H), 2,98-3,26 (m, 4 H), 3,39-3,46 (m, 1 H), 3,77-3,80 (m, 3 H), 4,29-4,34 (m, 2 H), 4,65- 4,68 (m, 1 H), 7,29-7,31 (m, 5 H), 7,42 (s, 3 H), 7,59-7,61 (m, 2 H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 15,75, 20,56, 21,84, 22,60, 25,71, 30,80, 33,56, 46,15, 46,30, 49,11, 50,97, 57,49, 58,38, 62,17, 75,13, 127,54, 128,35, 128,70, 128,98, 129,52, 131,66, 168,59; IR (KBr) 1735, 1200, 750, 700 cm&supmin;¹; [α]D²&sup0;: -104,45º (c = 1,0, CHCl&sub3;); HRMS (FAB): m/z berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub1;N&sub2;O&sub2;: 449,3168. Gefunden: 449,3183.

B. L-Menthyl S-(-)-piperazin-2-carboxylatdihydrochlorid (7)

Weißer Feststoff, Schmp.: 249-251ºC (Zers., im versiegelten Röhrchen); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 10,26 (br s, 3H), 4,76-4,68 (m, 1H), 4,63-4,58 (m, 1H), 3,65-3, 60 (m, 1H), 3,51-3,21 (Reihe von m, 7H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,64-1,60 (m, 2H), 1,43- 1,36 (m, 2H), 1,09-0,98 (m, 3H), 0,85 (t, J = 6,6 Hz, 6H), 0,69 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 164,77, 76,50, 55,99, 51,93, 46,14, 40,77, 33,48, 30,75, 25,36, 22,66, 21,82, 20,62, 18,56, 16,14, 15,78; IR (KBr) 3440, 2956, 2872, 2742, 2696, 2588, 1744, 1454, 1388, 1370, 1354, 1282, 1066, 984, 964, 944, 932 cm&supmin;¹; MS (DCI) m/z 269; [α]D²&sup0;: -56,08º (c = 1,2, 2N HCl);
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2; ·0,6H&sub2;O: C: 51,17; H: 8,93; N: 7,96; Cl: 20,14; H&sub2;O: 3,07.
Gefunden: C: 51,06; H: 8,68; N: 7,83; Cl: 20,32.

C. S-(-)-Piperazin-2-carbonsäuredihydrochlorid (9)

Weißer Feststoff, 8,68 g (94%), Schmp.: 274-276º (Zers., im versiegelten Röhrchen); ¹H NMR (300 MHz, D&sub2;O) δ 10,37 (v br m, 3H), 4,39 (dd, J = 11,6, 3,8 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 13,3, 3,7 Hz, 1H), 3,49-3,35 (m, 2H), 3,33-3,14 (Reihe von m, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 166,54, 52,04, 41,11; IR (KBr) 3026, 2982, 2806, 1758, 1552, 1532, 1434, 1408, 1392, 1244, 1216, 1098, 1056, 940, 926, 830, 636, 536 cm&supmin;¹; MS (DCI) m/z 131; [α]D²&sup0;: -3,17º (c = 1,0, 2N HCl);
Analyse: berechnet für C&sub5;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub2; · 2HCl: C: 29,57; H: 5,96; N: 13,80; Cl: 34,92.
Gefunden: C: 29,60; H: 5,84; N: 13,71; Cl: 35,11.

D. S-(-)-Piperazin-2-carboxamid (11)

Weißer Feststoff, 3,18 g (59%), Schmp.: 138-141º; ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d&sub6;) δ 7,14 (br s, 1H), 7,00 (br s, 1H), 3,03 (dd, J = 9,3, 3,1 Hz, 1H), 2,91-2,87 (m, 1H), 2,77-2,40 (Reihe von m, 7H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 174,24, 59,12, 49,42, 46,02, 45,28; IR (ICBr) 3352, 3312, 3192, 2972, 2948, 2910, 2830, 1678, 1616, 1414, 1310, 1138, 1120, 912, 842 cm&supmin;¹; MS (DCI) m/z 130; [α]D²&sup0;: -21,73º (c = 1,8, EtOH);
Analyse: berechnet für C&sub5;H&sub1;&sub1;N&sub3;O: C: 46,50; H: 8,58; N: 32,53.
Gefunden: C: 46,13; H: 8,51; N: 32,15.

Beispiel 51

A. R-(-)-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-2-piperazincarboxamid (XIV-Enantiomer)

Eine Lösung von 10 (hergestellt in Beispiel 49; 7,40 g, 0,574 Mol) in 150 ml Methanol wurde unter allmählicher Zugabe von Di-tert-butyldicarbonat (12,5 g, 0,0574 Mol) 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand unter Elution mit CH&sub2;Cl2 : MeOH 95 : 5 bis 85 : 15 durch eine Silikagelsäule geleitet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei das t-Boc-Derivat als weißer Feststoff erhalten wurde (11,4 g; 87% Ausbeute); Schmp.: 125-130º; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,39 (s, 9 H), 2,57-2,64 (m, 1 H), 2,84-2,93 (m, 3 H), 3,20-3,23 (m, 1 H); 3,30-3,35 (m, 1 H), 3,65-3,69 (m, 1 H), 3,90-3,95 (m, 1 H), 7,27 (br s, 1 H), 7,47 (br s, 1 H); IR (KBr): 34-, 1690, 1650, 1370, 1270, 1150; MS (DCI): m/z 230; [α]D²&sup0;: -19,40º (c = 1,0, EtOH);
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3; · 0,25H&sub2;O: C: 51,38; H: 8,41; N: 17,97.
Gefunden: C: 51,36; H: 8,11; N: 17,83.

B. S-(+)-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-2-piperazincarboxamid (XIV-Enantiomer)

Auf die gleiche Weise wurde das t-Boc-Derivat von 11 (Beispiel 50) hergestellt.
Weißer Feststoff, 4,55 g (89%); Schmp.: 134-136ºC; ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d&sub6;) δ 7,27 (br s, 1H,), 7,12 (br s, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,63-3,59 (m, 1H), 3,06-3,01 (m, 1H), 2,84-2,72 (m, 3H), 2,54-2,49 (m, 2H), 1,39 (s, 9H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 172,82, 153,87, 78,81, 57,78, 46,37, 43,89, 28,07; IR (KBr) 3366, 3252, 3002, 2990, 2976, 2940, 2924, 2862, 1686, 1646, 1406, 1368, 1270, 1222, 1172, 1154, 890 cm&supmin;¹; MS (DCI) m/z 230; [α]D²&sup0;: +22,88º (c = 1,2, EtOH);
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3;:
C: 52,39; H: 8,35; N: 18,33.
Gefunden: C: 52,19; H: 8,27; N: 18,25.

Beispiel 52

A. R-(+)-2-(Aminocarbonyl)-N-(4-nitro-2,6-dichlorphenyl)-4- (1,1-dimethylethoxycarbonyl)-1-piperazinacetamid (III)

Eine Lösung des R-(-)-Enantiomers (XIV, hergestellt in Beispiel 51-A: 4,7 g, 0,0205 Mol), N-(4-Nitro-2,6-dichlorphenyl)-2-bromacetamid (6,8 g, 0,0207 Mol) und Triethylamin (3,2 ml, 0,023 Mol) in 100 ml DMF wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann zu 900 ml Ethylacetat zugegeben, filtriert und das Filtrat mit 0,5 M pH5 Biphthalatpuffer (2 · 400 ml) und dann durch Wasser (2 · 400 ml) getrennt. Der organische Extrakt wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und durch eine Silikagelsäule filtriert, wobei nicht umgesetztes Bromacetamid als Ausgangsprodukt mit CH&sub2;Cl&sub2; eluiert und 15 mit CH&sub2;Cl&sub2;: MeOH 90 : 10 eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein leicht gelbbrauner Feststoff erhalten wurde (7,50 g, 77% Ausbeute). Schmp.: 115- 120ºC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,47 (s, 9 H), 2,50-2,60 (m, 1 H), 3,05-3,40 (m, 5 H), 3,56-3,61 (m, 1 H), 3,82-3,87 (m, 1 H), 4,05-4,10 (m, 1 H), 5,80 (br s, 1 H), 6,35 (br s, 1 H), 8,26 (s, 2 H); IR (KBr): 1700, 1675, 1535, 1345, 1250 cm&supmin;¹; MS (DCI): m/z 476; [α]D²&sup0;: +32,19º (c = 1,0, CHCl&sub3;); chirales HPLC: 78% ee; Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub6;Cl&sub2;: C: 45,39; H: 4,87; N: 14,70. Gefunden: C: 45,27; H: 4,89; N: 14,53.

B. S-(-)-2-(Aminocarbonyl)-N-(4-nitro-2,6-dichlorphenyl)-4- (1,1-dimethylethoxycarbonyl)-1-piperazinacetamid (III)

Auf die gleiche Weise wurde die S-(-)-enantiomere Verbindung aus dem in Beispiel 51-B erhaltenen Zwischenprodukt XIV hergestellt.
Blaßgelber Schaum, 8,20 g (90%), Schmp.: 102-105º; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 10,16 (s, 1H), 8,40 (s, 2H) 7,64 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 3,69-3,65 (m, 2H), 3,33 (s, 1(?)), 3,23-2,99 (m, 5H), 2,42-2,36 (m, 1H), 1,39 (s, 9H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 172,08, 168,48, 153,55, 146,27, 139,24, 134,27, 123,57, 79,12, 64,23, 59,77, 58,32 (?), 54,92, 50,20, 45,56, 41,69, 28,01; IR (KBr) 3268, 3096, 2978, 2934, 1698, 1538, 1482, 1428, 1390, 1366, 1346, 1268, 1246, 1168, 1148, 1126, 812, 758, 742 cm&supmin;¹; MS (DCI) m/z 476; [α]D²&sup0;: -23,09º (c = 1,6, EtOH);
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;C&sub1;&sub2;N&sub5;O&sub6; · 0,35EtOAc · 0,08CH&sub3;CN · 0,11CH&sub2;Cl&sub2; · 0,10H&sub2;O: C: 45,30; H: 5,11; N: 13,64; H&sub2;O: 0,35.
Gefunden: C: 44,95; H: 4,96; N: 13,44; H&sub2;O.

Beispiel 53

A. R-(+)-2-(Aminocarbonyl)-N-(4-amino-2,6-dichlorphenyl)-4- (1,1-dimethylethoxycarbonyl)-1-piperazinacetamid (III)

Ein Gemisch des Produkts des Beispiels 52A (7,35 g, 0,0154 Mol), 5% Pt/C (3,25 g) und 4% methanolischem Thiophen (1,5 ml) in 150 ml Methanol wurde in einem Parr-Apparat 2 Stunden bei 50ºC und 50 psi hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel aus dem Filtrat im Vakuum entfernt, wobei ein weißer Feststoff (6,73 g; 93% Ausbeute) erhalten wurde. Schmp.: > 135ºC (Zers.); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 1,40 (s, 9 H), 2,28-2,34 (m, 1 H), 2,89-3,32 (m, 6 H), 3,66-3,76 (m, 2 H), 5,68 (s, 2 H), 6,65 (s, 2 H), 7,63 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 9,46 (s, 1 H); IR (KBr): 3400- 3300, 1700, 1670, 1370, 1260 cm&supmin;¹; MS (DCI): m/z 446; [α]D²&sup0;: +30,33º (c = 1,2, EtOH);
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub4;Cl&sub2; · 0,5H&sub2;O · 0,5CH&sub4;O: C: 47,14; H: 5,99; N: 14,86.
Gefunden: C: 47,08; H: 5,53; N: 14,77.

B. S-(-)-2-(Aminocarbonyl)-N-(4-amino-2,6-dichlorphenyl)-4- (1,1-dimethylethoxycarbonyl)-1-piperazinacetamid (III)

Auf die gleiche Weise wurde das Produkt des Beispiels 52B hydriert; wobei ein fast weißer Schaum (7,0 g, 93%) erhalten wurde. Schmp.: 155-160ºC; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 9,47 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,64 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,26-2,88 (Reihe von m, 6H), 2,32-2,26 (m, 1H), 1,39 (s, 9H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 172,22, 168,76, 153,53, 149,31, 133,88, 119,44, 112,47, 79,12, 64,84, 58,29, 50,23, 45,35, 28,02; IR (KBr) 3448, 3350, 2978, 2932, 1684, 1598, 1504, 1462, 1426, 1366, 1270, 1246, 1168, 1126, 802 cm-1; MS (DCI) m/z 446; [α] D: -26,99º (c = 0,95, EtOH);
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;Cl&sub2;N&sub5;O&sub4; · 0,10H&sub2;O: C: 48,25; H: 5,67; N: 15,63; H&sub2;O: 0,40.
Gefunden: C: 47,96; H:5,57; N: 15,24; H&sub2;O:

Beispiel 54

A. R-(+)-2-(Aminocarbonyl)-N-(4-amino-2,6-dichlorphenyl)- 1-piperazinacetamidtrihydrochlorid (II)

Eine Lösung des geschützten Acetamidzwischenprodukts (6,55 g, 0,0147 Mol), hergestellt in Beispiel 53A, in 20 ml Methanol und 80 ml Ethylacetat wurde mit 200 ml 1 N HCl in Ether vereinigt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum auf 50 ml eingeengt und 50 ml Diethylether zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Der Niederschlag wurde aus Methanol : Acetonitril 1 : 3 umkristallisiert, wobei ein weißer Feststoff (5,3 g, 79% Ausbeute) erhalten wurde. Schmp.: 190-215 (Zers.); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,90-2,95 (m, 1 H), 3,10-3,47 (m, 7 H), 3,62-3,64 (m, 1 H), 6,84 (s, 2 H), 7,66 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 9,24 (br s, 1 H), 9,64 (br s, 1 H), 9,75 (s, 1 H); IR (KBr): 3700-3200, 1690, 1600, 1530 cm&supmin;¹; MS (DCI): m/z 346; [α]D²&sup0;: +17,94º (c = 1,0, H&sub2;O);
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub2;Cl&sub2; · 3HCl: C: 34,27; H: 4,43; N: 15,37.
Gefunden: C: 34,31; H: 4,69; N: 15,34.

B. S-(-)-2-(Aminocarbonyl)-N-(4-amino-2,6-dichlorphenyl)-1-piperazinacetamidtrihydrochlorid (II)

Auf die gleiche Weise wurde von dem S-enantiomeren Zwischenprodukt die Schutzgruppe entfernt, wobei ein fast weißer Feststoff erhalten wurde (5,88 g, 87%). Schmp.: 222-226ºC (Zers., im versiegelten Röhrchen); ¹H NMR (300 MHz, D&sub2;O) δ 7,51 (s, 2H), 3,72 (dd, J = 8,4, 3,5 Hz, 1H), 3,66-3,23 (Reihe von m, 7H), 3,00-2,90 (m, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, D&sub2;O) δ 175,00, 174,10, 137,71, 134,54, 133,97, 126,08, 62,83, 59,52, 49,68, 46,67, 44,86; IR (KBr) 3378, 3268, 3136, 2916, 2810, 2592, 1706, 1542, 1470, 1416, 1376, 968, 810, 596 cm&supmin;¹; MS (DCI) m/z 346; [α]D²&sup0;: -3,67ºC (c = 1,1, H&sub2;O);
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;Cl&sub2;N&sub5;O&sub2; · 2,95HCl · 1,5H&sub2;O: C: 32,48; H: 4,81; N: 14,57; Cl: 36,50; H&sub2;O: 5,62.
Gefunden: C: 32,64; H: 4,55; N: 14,57; Cl: 36,60; H&sub2;O: 12,7.

Beispiel 55

A. R-(+)-2-(Aminocarbonyl)-N-(4-amino-2,6-dichlorphenyl)-4-((4,5-diphenyl- 2-oxazolyl)methyll]-1-piperazinacetamidtrihydrochloridmonohydrat (I)

Ein Gemisch der Verbindung II (5,0 g, 0,011 Mol), hergestellt in Beispiel 54A, in 100 ml Acetonitril, das Triethylamin (6,4 ml, 0,046 Mol) enthielt, wurde bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Dazu wurde 2-Brommethyl-4,5-diphenyloxazol (3,46 g, 0,011 Mol) zugegeben und das erhaltene Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) und einer gesättigten wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung (75 ml) getrennt. Der organische Extrakt wurde mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen, dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde der flash- Chromatographie unterworfen und das Produkt mit CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH : NH&sub4;OH 98,8 : 1,0 : 0,2 bis 98,2 : 1,5 : 0,3 eluiert, wobei ein hellgelber Feststoff (3,17 g, 50% Ausbeute) erhalten wurde. Die optische Reinheit wurde durch chirales HPLC mit 74% ee bestimmt. Die fraktionierte Umkristallisation in absolutem Alkohol ergab in den Mutterlaugen durch das ausgefallene Razemat eine Anreicherung des R-Enantiomers. Das Lösungsmittel wurde von der angereicherten Mutterlauge im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen MeOH : H&sub2;O 70 : 30 (100 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (5 · 10 ml) getrennt, wobei der größte Teil der farbigen Verunreinigungen entfernt wurde. Von dem Wasser-Methanol-Extrakt wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand der flash-Chromatographie unter Verwendung der vorstehenden Bedingungen unterworfen, wobei ein fast weißer Feststoff (1,10 g) erhalten wurde. Der Feststoff wurde in einem Gemisch von CH&sub2;Cl&sub2; und Methanol gelöst, zu dem 1N HCl in Ether (6,0 ml) zugegeben wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein fast weißer Feststoff (100% ee, 1,15 g, 15% Ausbeute) erhalten wurde. Schmp.: > 185ºC (Zers.); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 3,15-3,25 (m, 2 H), 3,35-3,45 (m, 3 H), 3,49-3,54 (m, 1 H), 3,70 (br s, 2 H), 3,97-4,02 (m, 1 H), 4,40 (br s, 2 H), 5,75 (s, 1 H), 6,76 (s, 2 H), 7,33-7,51 (m, 6 H), 7,57-7,60 (m, 4 H), 7,77 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 9,89 (br s, 1 H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;): 48,36, 51,43, 54,95, 113,74, 126,71, 127,42, 127,87, 128,56, 128,82, 129,09, 129,44, 131,37, 133,73, 134,85, 146,26, 147,61; IR (KBr): 3700-1900, 1700, 770, 700 cm&supmin;¹; MS (DCI): m/z 579; [α]D²&sup0; +15,80º (c = 0,9, EtOH);
Analyse: berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub3;Cl&sub2; · 3HCl · H&sub2;O: C: 49,28; H: 4,71; N: 11,89.
Gefunden: C. 49,29; H: 4,66; N: 11,76.

B. (S-(-)-2-(Aminocarbonyl)-N-(4-amino-2,6-dichlorphenyl)-4- [(4,5-diphenyl-2-oxazolyl)methyl]-1-piperazinacetamidtrihydrochlorid (I)

Auf die gleiche Weise wurde das S-enantiomere Produkt als weißer Feststoff (100% ee, 99,6% Gesamtreinheit) hergestellt (1,50 g, 17%). Schmp.: 200-210º; (br m, 8H), 7,03 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,04-4,02 (m, 1H), 3,75-3,56 (2m, 3H), 3,42-3,25 (m, 5H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;/D&sub2;O) δ 169,97, 168,21, 153,79, 146,96, 144,26, 134,93, 133,91, 130,69, 129,74, 129,04, 128,87, 127,48, 127,22, 126,60, 122,36, 115,60, 60,99, 55,79, 51,29, 50,81, 49,25, 47,42; IR (KBr) 3394, 3160, 2956, 2842, 2570, 1698, 1604, 1526, 1504, 1470, 1444, 1414, 1384, 1358, 766, 696 cm&supmin;¹; MS (DCI) m/z 579; [α]D²&sup0;: -18,68º (c = 1,0, EtOH);
Analyse: berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub3;Cl&sub2; · 1,6HCl · 0,9H&sub2;O: C: 53,26; H: 4,84; N: 12,85; Cl: 19,52; H&sub2;O: 2,48.
Gefunden: C: 53,22; H: 4,74; N: 12,80; Cl: 19,50; H&sub2;O: 2,34.

Beispiel 56

4-[2-Benzimidazolyl)methyl)-N-(2,6-dimethylphenyl)- 1-piperazinacetamidtrihydrochloridhydratetherat (I)

Unter Verwendung von 2-Benzimidazolylmethylbromid als Verbindung X als Ausgangsmaterial wurde 0,78 g (33%) der Titelverbindung als blaßgelber Feststoff erhalten. Schmp.: 200-230ºC (im versiegelten Röhrchen); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 10,47 (s, 1H), 7,82-7,79 (m, 2H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,07 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,52 (br m, 8H), 3,11 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,16 (s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz DMSO- d&sub6;/D&sub2;O) ppm 162,43, 150,18, 135,19, 132,53, 130,37, 127,96, 127,68, 126,18, 113,76, 55,97, 51,89, 51,07, 48,78, 17,59; IR (KBr) 3422, 3176, 2966, 2856, 1688, 1622, 1538, 1474, 1460, 1442, 1388, 1340, 1292, 990, 752, 622 cm&supmin;¹; MS m/c berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub5;O: 378,2294, gefunden 378,2290.
Analyse: berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub5;O · 2,5HCl · 0,7H&sub2;O · 0,14Et&sub2;O: C: 55,12; H: 6,62; N: 14,25; H&sub2;O: 2,57.
Gefunden: C: 55,36; H: 6,44; N: 14,09; H&sub2;O: 2,34.

Beispiel 57

4-[(2-Benzoxazolyl)methyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)- 1-piperazinacetamidmaleat (1 : 2,75)

1,45 g des Piperazinacetamidzwischenprodukts des Beispiels 15 in Acetonitril (30 ml); 3 g K&sub2;CO&sub3;; eine katalytische Menge von KI und 1 Äquivalent (0,95 g, 4,53 mMol) Brommethylbenzoxazol wurden 24 Stunden gerührt, filtriert und die Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde in MeOH gelöst, mit Maleinsäure angesäuert, wobei er auskristallisierte. Nach dem Filtrieren wurde 1,67 g (53% Ausbeute) des Produkts erhalten. Schmp.: 163-165ºC; ¹H NMR (300 MHz DMSO-d&sub6;) δ 9,81 (s, 1H), 7,74 (m, 2H) 7,41 (m, 2H), 7,07 (m, 3H), 4,09 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,28 (s, 4H), 2,90 (s, 4H), 2,13 (s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz DMSO-d&sub6;) δ 166,96(0), 162,41(0), 150,30(0), 140,49(0), 135,05(0), 133,80(0), 133,36(+), 127,85(+), 127,00(+), 125,40(+), 124,59(+), 119,76(+), 110,89(+), 56,64(-), 53,17(-), 51,80(-), 48,95(-), 18,07(+); IR (KBr) 3392, 1696, 1620, 1574, 1518, 1468, 1454, 1428, 1356, 1218, 1082, 990, 868; MS (DCI) m/e 379;
Analyse: berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub2; · 2,75C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C: 56,81; H: 5,35; N: 8,03.
Gefunden: C: 56,52; H: 5,34; N: 8,39.

Beispiel 58

(1S, 4S) N-(2,6-Dimethylphenyl)-5-[(3,4-diphenyl-2-oxazolyl)methyl]- 2,5-diazabicyclo[2,2,1]heptan-2-acetamiddihydrochlorid

2,5-Diazabicyclo[2,2,1]heptan (2 mMol; hergestellt wie in WO88/02627 beschrieben) wurde mit dem Zwischenprodukt des Beispiels 7, 2-Brom-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid, in 20 ml DMF mit K&sub2;CO&sub3; als Base alkyliert. Das gewünschte monoalkylierte Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt und mit 2-Brommethyl-4,5-diphenyloxazol in DMF (20 ml) mit K&sub2;CO&sub3; als Base weiter alkyliert. Das Produkt wurde isoliert und durch Säulenchromatographie gereinigt. Zur Herstellung des entsprechenden Dihydrochloridsalzes (Schmp.: 165-170ºC) wurde wasserfreier HCl in Ether verwendet.

Beispiel 59

N-(2,6-Dimethylphenyl)-4-[(4,5-diphenyl-2-oxazolyl)methyl]- 1,4-diazabicyclo[2,2,1]octan-1-acetamid

Unter Anwendung des gleichen experimentellen Verfahrens, wie vorstehend beschrieben, wurde 1,4-Diazabicyclo [2,2,1]octan (vgl. J. Het. Chem. 11, 449 (1974)) zu der Titelverbindung umgewandelt. Schmp.: 154-185ºC (HCl-Salz). Tabelle II Weitere Produkte der Formel I
*1 HCl Salz
2 Maleinsäuresalz

Claims

1. Verbindung der Formel I

oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder Hydrat davon, wobei

R¹ und R² unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, einem Halogenatom und einer Trifluormethylgruppe ausgewählt sind;

R³ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, eine Nitrogruppe oder -NR&sup9;R¹&sup0; bedeutet, wobei

R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl-, Alkanoylrest und

ausgewählt sind;

R&sup4; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet;

R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, -CO&sub2;R&sub1;&sub1; ausgewählt sind, wobei R¹¹ einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, -CONR&sup9;R¹&sup0; und Oxo bedeutet, oder

R&sup5; und R&sup6; zusammen eine Methylen- oder Ethylenbrücke ausbilden können;

R&sup7; und R&sup8; zusammen eine Butylenbrücke ausbilden oder beide

sind, wobei R¹² ein Wasserstoffatom,

ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl- N(R&sup4;)&sub2; bedeuten;

n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und X S, O oder NH ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ und R² aus einer Methylgruppe und einem Chloratom ausgewählt sind; R&sup5; Aminocarbonyl ist; R&sup7; und R&sup8; Phenyl sind; und n 1 ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus N-(2,6-Dimethylphenyl)-4-[(4,5- diphenyl-2-oxazolyl)methyl]-1-piperazinacetamid; N-(2,6-Dichlorphenyl)-4-[(4,5- diphenyl-2-oxazolyl)methyl]-1-piperazinacetamid; 4-[[4,5-Bis(4-ethylphenyl)-2-oxazolyl]methyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid; 4-[[4,5-Bis(4-fluorphenyl)-2-oxazolyl]methyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid; 4-[[4,5- Bis[4-(trifluormethyl)-phenyl]-2-oxazolyl]methyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid; 4-[[4,5-Bis(3-chlorphenyl)-2-oxazolyl]methyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid; 4-[[4,5-Diphenyl-2-oxazolyl]ethyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid; N-(2,6-dimethylphenyl)-4-[4-(4,5-diphenyl-2-oxazolyl)propyl]-1-piperazinacetamid; N-(2,6-Dimethylphenyl)-4-[4-(4,5-diphenyl-2-oxazolyl)butyl]-1-piperazinacetamid; N-(4-Amino-2,6-dichlorphenyl)-4-[(4,5-diphenyl-2-oxazolyl)methyl]-1-piperazinacetamid; 4-[(4,5-Diphenyl-2-oxazolyl)methyl]- N-phenyl-1-piperazinacetamid; N-(4-Chlorphenyl)-4-[(4,5-diphenyl-2-oxazolyl)- methyl]-1-piperazinacetamid; 4-[(4,5-Diphenyl-2-oxazolyl)methyl]-N-(4-fluorphenyl)-1-piperazinacetamid; 4-[(4,5-Diphenyl-2-oxazolyl)-methyl]-N-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinacetamid; 4-[(4,5-Diphenyl-2-oxazolyl)methyl] N-(4-methylphenyl)-1-piperazinacetamid; N-(2,6-Dichlorphenyl-4-[(4,5-diphenyl-2-oxazolyl)methyl]-1-piperazinacetamid; 2,6-Dimethylphenyl-4-[[4,5-(4-methoxyphenyl)-2-oxazolyl]methyl]-1-piperazinacetamid.

4. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus 4-[[4,5-Bis(4-ethylphenyl)-2- imidazolyl]methyl-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid; N-(2,6-Dimethylphenyl)-4-[(4,5-diphenyl-2-imidazolyl)methyl]-1-piperazinacetamid; N-(2,6-Dimethylphenyl)-4-[4-(4,5-diphenyl-2-thiazolyl)butanyl]-1-piperazinacetamid; N-(2,6- Dimethylphenyl)-4-[(4,5-diphenyl-2-thiazolyl)methyl]-1-piperazinacetamid; N-(2,6- Dimethylphenyl-4-[[5-[4-(dimethylamino)phenyl]]-[5-phenyl-2-imidazolyl]methyl]- 1-piperazinacetamid.

5. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus Ethyl-4-[[[(2,6-dimethylphenyl)- amino]carbonyl]methyl]-1-[(4,5-diphenyl-2-oxazolyl)methyl]-2-piperazincarboxylat; 2-Aminocarbonyl-4-[[4,5-diphenyl-2-oxazolyl]methyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1- piperazinacetamid; (1S,4S) N-(2,6-Dimethylphenyl)-5-[(4,5-diphenyl-2- oxazolyl)methyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-acetamid; 2-Aminocarbonyl-N- (2,6-dimethylphenyl)-4-[(4,5-diphenyl-2-oxazolyl)methyl]-1-piperazinacetamid; 3- (Aminocarbonyl)-N-(4-amino-2,6-dichlorphenyl)-4-[(4,5-diphenyl-2-oxazolyl)- methyl-1-piperazinacetamid; 2-Aminocarbonyl-N-(4-amino-2,6-dichlorphenyl)-4- [(4,5-diphenyl-2-oxazolyl)methyl]-1-piperazinacetamid; 2-Aminocarbonyl-4-[(4,5- diphenyl-2-oxazolyl)methyl]-N-(4-amino-2,6-dichlorphenyl)-1-piperazinacetamid; 5-[3,5-Dichlor-4-[[[4-[2-(aminocarbonyl)-4-[(4,5-diphenyl-2-oxazolyl)methyl]-1- piperazinyl]acetyl]amino]phenyl]amino]-S-oxopentansäuremethylester; 2-(Aminocarbonyl)-4-[(4,5-diphenyl-2-oxazolyl)methyl]-N-(2,6-dichlorphenyl)-1-piperazinacetamid; Methyl-1-[[[(2,6-dimethylphenyl)amino]carbonyl]methyl]-4-[(4,5-diphenyl-2-oxazolyl)methyl]-2-piperazincarboxylat; 2-(Aminocarbonyl)-N-(4-amino-2,6- dichlorphenyl)-4-[[4,5-bis(4-fluorphenyl)-2-oxazolyl]methyl]-1-piperazinacetamid; 2-(Aminocarbonyl)-N-(2,6-dichlor-4-nitrophenyl)-4-[(4,5-diphenyl-2-oxazolyl)methyl]-1-piperazinacetamid.

6. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich N-(4-Amino-2-,6-dichlorphenyl)-4-[(4,5- diphenyl-2-oxazolyl)methyl]-1-piperazinacetamid.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-6 zur Verwendung als therapeutisches Mittel.

8. Pharmazeutische Formulierung, umfassend als Wirkstoff eine in den Ansprüchen 1- 6 beanspruchte Verbindung, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Excipienten oder Verdünnungsmitteln davon.

9. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 8, wobei die Formulierung in einer Dosierungseinheit vorliegt.

10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheitszuständen von Anoxie, Ischämie oder des Schlaganfalls.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-6, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel II

wobei R¹ und R² unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, einem Halogenatom und einer Trifluormethylgruppe ausgewählt sind:

R³ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, eine Nitrogruppe oder -NR&sup9;R¹&sup0; bedeutet, wobei R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Alkanoylrest und

ausgewählt sind;

wobei R¹¹ einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet, und n 0 oder 1 bis 4 ist;

R&sup4; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet; und

R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, -CO&sub2;R¹¹, -CONR&sup9;R¹&sup0; und Oxo ausgewählt sind, oder R&sup5; und R&sup6; zusammen eine Methylen- oder Ethylenbrücke ausbilden können;

a) mit einer Verbindung der Formel X

wobei R&sup7; und R&sup8; zusammen eine Butylenbrücke ausbilden oder beide

bedeuten, wobei R¹² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder C&sub2;&submin;&sub4;- Alkyl-N(R&sup4;)&sub2; bedeutet;

X S oder O bedeutet; und

LG eine synthetische organische Abgangsgruppe ist;

wobei ein Produkt der Formel I erhalten wird, wobei X O oder S ist; oder die Umsetzung von II

b) mit einer Verbindung der Formel VII, EtO&sub2;C-(CH&sub2;)n-LG und anschließender Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IX,

wobei ein Zwischenprodukt der Formel VI erhalten wird,

das dann mit NH&sub4;OAc/HOAc behandelt wird, wobei Produkte der Formel I erhalten werden, wobei X O oder NH bedeutet; oder durch Umsetzung von II

c) mit einer Verbindung der Formel VIII,

wobei das Zwischenprodukt VI erhalten wird, das mit NH&sub4;OAc/HOAc behandelt wird, wobei Produkte der Formel I erhalten werden, wobei X O oder NH bedeutet.