NL193024C - Piperazinederivaten en farmaceutisch preparaat dat een dergelijk piperazinederivaat bevat. - Google Patents

Piperazinederivaten en farmaceutisch preparaat dat een dergelijk piperazinederivaat bevat. Download PDF

Info

Publication number
NL193024C
NL193024C NL8900517A NL8900517A NL193024C NL 193024 C NL193024 C NL 193024C NL 8900517 A NL8900517 A NL 8900517A NL 8900517 A NL8900517 A NL 8900517A NL 193024 C NL193024 C NL 193024C
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
group
compounds
water
kbr
Prior art date
Application number
NL8900517A
Other languages
English (en)
Other versions
NL8900517A (nl
NL193024B (nl
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of NL8900517A publication Critical patent/NL8900517A/nl
Publication of NL193024B publication Critical patent/NL193024B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL193024C publication Critical patent/NL193024C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/12—[b,e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Description

1 193024
Piperazinederivaten en farmaceutisch preparaat dat een dergelijk piperazinederivaat bevat
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op piperazinederivaten volgens formule 1 van het formuleblad en zouten daarvan.
5 Dergelijke piperazinederivaten zijn bekend uit EP-A1 0269755. Deze literatuurplaats beschrijft verbindingen met formule 1 waarin A en de twee koolstofatomen waaraan A gebonden is een eventueel gesubstitueerde benzeenring vormen, B de groep -CH20- voorstelt en R een arylgroep is. Deze verbindingen hebben een beschermende werking tegen cerebrale hypoxie en remmen de lipideperoxidatie van hersenmi-tochondria, en vertonen afhankelijk van bijv. de aard van substituenten een mindere, gelijke of betere 10 werking dan flunarizine hydrochloride.
Er bestaat echter behoefte aan nieuwe verbindingen die niet alleen een hoge activiteit maar ook een grote selectiviteit voor vaatverwijdering van hersenbloedvaten en een beschermende werking tegen cerebrale hypoxi hebben en bovendien weinig toxisch zijn.
Gevonden zijn nu chemisch stabiele verbindingen met formule 1 waarin A een pyridogroep voorstelt en B 15 een ethyleen- of ethenylgroep voorstelt, die een bloedvatverwijdende werking met uitstekende selectiviteit voor de vaatverwijdering van bloedvaten van de hersenen en een beschermende werking tegen cerebrale hypoxi en een lage toxiciteit hebben.
De onderhavige uitvinding voorziet in piperazinederivaten volgens formule 1 en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, met het kenmerk, dat A en de twee koolstofatomen waaraan A gebonden, is een 20 pyridinering vormen, B een groep volgens de formule -CH2CH2- of -CH=CH- voorstelt en R een arylgroep of een aromatische heterocyclische groep voorstelt die één of meer substituenten kan dragen, welke substituenten gekozen zijn uit: een halogeenatoom, een nitrogroep, een al dan niet beschermde amino-groep, een aryloxigroep, een heterocyclooxigroep, een alkoxigroep met 1-6 koolstofatomen, en een (ortho-geanelleerde) alkyleendioxigroep met 1-4 koolstofatomen.
25 De uitvinding voorziet verder in een farmaceutisch preparaat dat een piperazinederivaat volgens de uitvinding, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en een inerte drager bevat.
Gewezen wordt op FR-A-2.341.577 dat verbindingen volgens formule 1 beschrijft waarin A en de koolstofatomen waaraan A gebonden is een benzeen- of thiofeenring vormen, waarbij B in het eerste geval een zuurstof- of zwavelatoom of een groep -CH20- of -CH2S- voorstelt en in het tweede geval een ethyleen-30 of ethenylgroep voorstelt. Ook wordt het gebruik van deze verbinding als geneesmiddel genoemd.
Daarnaast beschrijft US-A-4.616.023 verbindingen volgens formule 1 waarin A en de koolstofatomen waaraan A gebonden is, een benzeengroep vormen en B een ethyleen- of ethenylgroep kan zijn en farmaceutische preparaten voor het behandelen van bepaalde cardiovasculaire aandoeningen die dergelijke piperazineverbindingen bevatten.
35 Verder beschrijft het Amerikaanse octrooischrift US-A-3.409.621 verbindingen met formule 1 waarin A een gecondenseerde pyridinering voorstelt maar waarin op het N4-atoom van de piperazinering geen allylgroep aanwezig is. Van deze verbindingen wordt vermeld dat ze een anti-histamine-activiteit hebben.
De hoge activiteit en de hoge selectiviteit voor de vaatverwijdering van bloedvaten van de hersenen en de beschermde werking tegen cerebrale hypoxi van de piperazine-verbindingen van de uitvinding met op de 40 1- en 4-plaatsen daarvan groepen volgens formules 14 en 15, waarin A, B en R de hiervoor gegeven betekenissen hebben, wordt door geen van deze literatuurplaatsen gesuggereerd.
In deze beschrijving staat, tenzij anders aangegeven, de term ’’halogeenatoom” voor fluor, chloor, broom en jood en hebben ’’lagere groepen” tot 6 koolstofatomen (behalve de ’’lagere alkyleendioxi-groepen”, welke tot 4 koolstofatomen hebben). Onder ”aryl-groep” worden hier fenyl en naftyl begrepen en onder ’’aryloxi-45 groep" fenyloxi en naftyloxi. Onder ’’heterocyclische groep” worden hier vijfringen en zesringen met ten minste één onder stikstof, zuurstof en zwavel gekozen heteroatoom begrepen en ook gecondenseerde heterocyclische groepen. Tot de beschermende groepen van de amino-groepen behoren de daarvoor gebruikelijke groepen, bijvoorbeeld zoals genoemd door Theodora W. Green in "Protective Groups in Organic Synthesis” (John Wiley & Sons, 1981).
50 De zouten der piperazine-derivaten volgens formule 1 kunnen die van organische en anorganische zuren zijn.
Als er van de piperazine-derivaten volgens formule 1 isomeren bestaan, bijvoorbeeld optische isomeren, geometrische isomeren en tautomeren dan omvat de uitvinding al deze vormen, alsmede de hydraten, solvaten en alle mogelijke kristalvormen.
De piperazine-derivaten volgens formule 1 en hun zouten kunnen op een voor analoge verbindingen op zichzelf bekende wijze bereid worden.
55 193024 2
Eerste bereidingswijze:
Reactie van een verbinding volgens formule 2 met een verbinding volgens formule 3, al dan niet in aanwezigheid van een oplosmiddel en een base.
Het bij deze reactie te gebruiken oplosmiddel kan iedere vloeistof zijn die de reactie niet ongunstig 5 beïnvloedt. Hiertoe behoren bijvoorbeeld alcoholen, aromatische koolwaterstoffen, halogeenkoolwaterstoffen, ethers, esters, nitrillen, amiden en water. Deze oplosmiddelen kunnen alleen of in combinatie van twee of meer gebruikt worden.
De bij deze reactie te gebruiken base kan bijvoorbeeld tertiair amine zoals triethylamine, N-methylmorfoline, Ν,Ν-dimethylaniline, 4-(dimethylamino)pyridine zijn, of een anorganische base zoals 10 NaOH, KOH, Na2C03, K2C03.
Deze reactie zal gewoonlijk uitgevoerd worden bij een temperatuur tussen 0° en 100°C en gedurende 10 minuten tot 24 uur.
Tweede bereidingswijze: 15 Reactie van een verbinding volgens formule 4 met een verbinding volgens formule 5 al dan niet in aanwezigheid van een oplosmiddel en een base.
Eventueel oplosmiddel en base zijn bij deze reactie dezelfde als bij de eerste bereidingswijze genoemd. Van de verbinding volgens formule 4 en de base gebruikt men 0,5 tot 3,0 mol per mol verbindingen volgens formule 5. Deze reactie zal gewoonlijk uitgevoerd worden bij een temperatuur tussen 0° en 100°C 20 gedurende 10 minuten tot 24 uur.
Derde bereidingswijze:
Reductie van een verbinding volgens formule 6.
Deze reactie zal gewoonlijk in een organisch oplosmiddel uitgevoerd worden zoals petroleumether, 25 benzeen, dimethylether, azijnzuur, methanol. Al deze oplosmiddelen kunnen zowel alleen als in combinatie van twee of meer gebruikt worden.
Tot de mogelijke reductiemiddelen behoren lithium-aluminiumhydride, natriumbis (2-methoxiethoxi)-aluminium-hydride, natriumboorhydride, aluminiumhydride en diboraan.
Hiervan gebruikt men 0,5 tot 10 mol per mol verbindingen volgens formule 6. Deze reactie wordt 30 gewoonlijk uitgevoerd bij temperaturen tussen -20°C en 100°C gedurende 10 minuten tot 12 uur.
De verbindingen volgens formules 2, 3, 4 en 5 kunnen in de vorm van zouten gebruikt worden, afgeleid van dezelfde zuren als genoemd in verband met de piperazine-derivaten volgens formule 1.
Indien de verbindingen volgens formules 2, 3, 4, 5 en 6 een amino-groep hebben kan die groep vooraf op gebruikelijke wijze beschermd zijn en wordt die beschermende groep na afloop van de reactie op een 35 bekende wijze verwijderd.
Indien de verbindingen volgens formules 2, 3, 4, 5 en 6 isomeren hebben, zoals optische isomeren, geometrische isomeren en tautomeren, worden van de uitgangsstoffen de overeenkomstige vormen gebruikt. Ook kunnen die verbindingen in de vorm van hydraat, solvaat of als kristallen ingezet worden.
De uitgangsstoffen volgens formules 2, 3, 4, 5 en 6 kunnen volgens op zichzelf bekende wijzen bereid 40 worden.
(1) De bereiding van verbindingen volgens formules 2 of 4 gebeurt volgens reactieschema A, waarin A, B en Y de eerder gegeven betekenissen hebben.
De verbindingen volgens formule 7 kunnen bijvoorbeeld bereid worden zoals beschreven in US-A 3.366.635 45 en EP-A 167256.
De verbindingen volgens formule 8 kan bereid worden door een verbinding volgens formule 7 te reduceren met een reductiemiddel zoals natriumboorhydride, lithiumaluminiumhydride, aluminiumhydride en diboraan.
De verbinding volgens formule 2 kan bijvoorbeeld bereid worden door een verbinding volgens formule 8 50 op gebruikelijke wijze te halogeneren met bijvoorbeeld thionylchloride, thionylbromide, fosfortribromide HCI, HBr of met een combinatie van tetrabroomkoolstof en trifenylfosfine, en anders door sulfonylering met . methaansulfonylchloride of tolueensulfonylchloride. De aldus ontstane verbinding volgens formule 2 kan zonder isoleren direct voor de volgende reactie gebruikt worden.
De verbinding volgens formule 4 kan bereid worden door een verbinding volgens formule 2 met 55 piperazine te laten reageren, op een zelfde wijze als bij de hierboven besproken eerste of tweede bereidingswijze.
De verbindingen volgens formules 2, 4, 7 en 8 kunnen in de vorm van zouten gebruikt worden, afgeleid 3 193024 van dezelfde zuren als genoemd bij bespreking van de piperazinederivaten volgens formule 1.
(2) Bereiding van de verbindingen volgens formules 3, 5 en 6 kan gebeuren volgens reactieschema B, waarin A, B, R en Y de eerder gegeven betekenissen hebben en R6 een waterstof- of halogeenatoom of 5 een hydroxi-, lagere alkoxi- of lagere alkoxicarbonyl-groep voorstelt.
De verbinding volgens formule 9 kan bijvoorbeeld bereid worden met de in het Journal of Chemical Society of Japan 86 (1965) 860-863 beschreven methode, of op iedere andere op zichzelf bekende wijze.
De verbinding volgens formule 10, waarin R4 een waterstofatoom is kan bereid worden door een verbinding volgens formule 9 met acetaldehyde aan de Claisen-Schmidt-condensatie te onderwerpen.
10 De verbinding volgens formule 10 waarin R4 een hydroxi-groep is kan bereid worden door een verbinding volgens formule 9 met malonzuur aan de Knoevenagel-condensatie te onderwerpen.
De verbinding volgens formule 10 waarin R4 een halogeenatoom is kan bereid worden door de verbinding volgens formule 10 waarin R4 een hydroxi-groep is te laten reageren met een halogeneringsmid-del zoals thionylchloride, thionylbromide, oxalylchloride en fosforoxichloride.
15 De verbinding volgens formule 10 waarin R4 een lagere alkoxi-groep is kan bereid worden door de verbinding volgens formule 9 aan een gebruikelijke Wittig-reactie te onderwerpen. Het hiervoor gebruikte Wittig-reagens is een natrium- of lithiumderivaat van een dialkylfosfonaat volgens formule 12, waarin R5 en R6, welke gelijk of verschillend kunnen zijn, lagere alkyl-groepen voorstellen (bereid door een dialkylfosfonaat met natriumhydride of lithiumbromide en triethylamine te laten reageren) of door reactie met een 20 fosforaan volgens formule 13 waarin R6 de eerder gegeven betekenis heeft.
De verbinding volgens formule 10 waarin R4 een lagere alkoxicarbonyloxi-groep is kan bereid worden door een verbinding volgens formule 10 waarin R4 een hydroxi-groep is met een lager alkoxicorbonylchlo-ride te laten reageren.
Deze verbindingen volgens formule 10 kunnen zonder isoleren direct in de volgende reactie ingezet 25 worden.
De verbinding volgens formule 11 kan bereid worden door een verbinding volgens formule 10 op gebruikelijke wijze te reduceren met een reductiemiddel zoals natriumboorhydride, lithiumaluminiumhydride en diisobutylaluminiumhydride.
De verbinding volgens formule 5 kan bereid worden door de verbinding volgens formule 11 op gebruike-30 lijke wijze te halogeneren met thionylchloride, thionylbromide, fosfortribromide of met een combinatie van trifenylfosfine en tetrabroomkoolstof of door reactie met methaansylfonylchloride of tolueensulfonylchloride. Deze verbinding volgens formule 5 kan zonder isoleren direct bij de volgende reactie ingezet worden.
De verbinding volgens formule 3 kan bereid worden door de verbinding volgens formule 5 met piperazine te laten reageren, op een zelfde wijze als bij de eerder besproken eerste bereidingswijze.
35 De verbinding volgens formule 6 kan bereid worden door de verbinding volgens formule 10 met de verbinding volgens formule 4 te laten reageren, al dan niet in aanwezigheid van een ontwateringsmiddel zoals dicyclohexylcarbodiimide, diethylcyaanfosfaat, op een zelfde wijze als bij de eerder besproken bereidingswijzen 1.
De verbindingen volgens formules 9, 10, 11, 5, 6 en 3 waarin R een door amino gesubstitueerde 40 fenyl-groep is kunnen vooraf op gebruikelijke wijze beschermd worden, waarbij de beschermende groep na afloop van de reactie op bekende wijze verwijderd wordt.
Het aldus bereide piperazine-derivaat volgens formule 1 of zout daarvan kan met gebruikelijke methode zoals extractie, kristalliseren en koiomchromatografie gezuiverd worden.
Het piperazine-derivaat volgens formule 1 of zout daarvan kan in een ander piperazine-derivaat volgens 45 formule 1 of zout daarvan omgezet worden door combinatie van op zichzelf bekende maatregelen, zoals oxidatie, reductie, condensatie, substitutie, ontwatering en hydrolyse.
Indien de verbinding volgens de uitvinding als geneesmiddel gebruikt wordt kan deze oraal of parenteraal toegediend worden, als zodanig of in combinatie met hulpstoffen zoals farmaceutisch aanvaardbare dragers of verdunningsmiddeien, in de vorm van tabletten, capsules, korrels, fijne korrels, poeders of injectie-50 vloeistoffen. De dosering ligt bij orale toediening gewoonlijk tussen 10 en 600 mg per volwassene per dag, en dat wordt in één of meerdere keren toegediend, afhankelijk van leeftijd, gewicht en ziektesymptomen.
Volgt nu een bespreking van de farmacologische werkingen van representatieve verbindingen volgens de uitvinding. Deze verbindingen werden alle in de vorm van het hydrochloride in de hierna te noemen proeven 55 ingezet.
1193024 4
TABEL A
Verbindingen volgens formule 1,
5 Nr. -A- B< R
1 -N=CH-CH=CH- ethyleen fenyl 2 -CH=N-CH=CH- idem fenyl 3 -N=CH-CH=CH- idem 3,4-dimethoxifenyl 10 4 idem idem 2-methoxifenyl 5 idem idem 4-methoxifenyl 6 -N=CH-CH=CH idem 4-nitrofenyl 7 idem idem 3-fenoxi-4-methoxifenyl 8 idem idem 2,3,4,-trimethoxi-fenyl 15 9 idem idem 3,4-methyleen-dioxifenyl 10 idem idem 3-nitro-4-methoxifenyl 11 idem idem 3-chloorfenyl 12 idem idem 3,4-dichloorfenyl 13 idem idem 3,4-difluorfenyl 20 14 idem idem 3-nitrofenyl 15 idem idem 3-methoxi-4-B-pyridyloxifenyl 16 idem idem 4-methoxi-3-B-pyridyloxifenyl 17 idem idem 4-methoxi-3-nitrofenyl 18 idem idem 2,3-dichloorfenyl 25 19 idem idem isothiazolo (4,5)-fenyl-5 20 idem idem thiofeno (2,3)fenyl-6 21 idem idem 5-nitronaftyl-1 22 idem idem fenyl 30
Vergeleken werd met stof A, het flunarizine-dihydrochloride volgens formule 16.
1. Versterking van de vertebrale bloedstroming
Bastaard honden van beide geslachten, van 12 tot 20 kg, werden met natriumpentobarbitai verdoofd.
35 Oplossingen van proefstoffen werden intraveneus toegediend in een volume van 0,2 ml/kg. Bloedstroming door de wervelkolom (VBF) en door het dijbeen (FBF) werden met een elektromagnetische stromingsmeter (MFV-2100 en MFV-3100 van Nihon Kohden) gemeten. De versterking van de VBF door 1 mg/kg papaverine-hydrochloride werd op 100% gesteld en van de proefstoffen werden de effectieve doses van 50% effect (ED50) bepaald. Ook werd van elke proefstof de verhouding tussen de percentages toename van 40 VBF en FBF, die de proefstoffen veroorzaakten, opgevat als maat van de selectiviteit voor hersen-bloedvaten.
De verbindingen werden opgelost in fysiologische zout-oplossing, maar proefstoffen nrs. 7, werden tot een concentratie van 15 mg/ml opgelost in een combinatie van 80% water, 10% dimethylsulfoxide en 10% Cremophor EL (merknaam van Sigma ; PEG-40-ricinusolie). Vergelijkingsstof A (flunarizine) werd tot een 45 concentratie van 15 mg/ml opgelost in een combinatie van 60% water, 20% dimethylsulfoxide en 20%
Cremophor EL. Daarna werden deze dimethylsulfoxide bevattende oplossingen met fysiologische zoutoplossing tot de gewenste concentraties verdund. Elke proef gebeurde met 2 tot 5 honden per groep. De uitkomsten staan in tabel B.
50 TABEL B
Proefstof VBF ED^, Selectiviteit voor nr. (mg/kg) hersenbloedvaten 55 2 0,34 8,8 3 0,30 5,0 5 193024 TABEL B (vervolg)
Proefstof VB F EDS0 Selectiviteit voor nr. (mg/kg) hersenbloedvaten 5 -———---- 4 0,22 3,0 5 0,30 8,8 7 0,11 16,7 8 0,14 4,5 10 9 0,45 6,9 10 0,17 9,1 12 0,30 5,6 14 0,30 3,8 15 0,18 4,6 15 16 0,15 3,6 18 0,30 10,4 19 0,32 4,1 20 0,36 4,1 21 0,33 3,4 20 22 0,15 5,4
Verg. stof A 0,28 2,1 2. Beschermende werking tegen hypobaar zuurstofgebrek 25 Met de door Nakanishi c.s. in Life Sciences 13 (1973) 467-474 beschreven methode werden mannelijke ICR-muizen van 20 tot 25 gram in een gesloten kamertje geplaatst waarin de druk snel tot 210 mm Hg verlaagd werd. Maar één of twee uur daarvoor kregen de muizen oraal 80 mg/kg proefstof. De tijd van overleven werd opgenomen.
De proefstoffen werden opgelost in fysiologische zout-oplossing, maar verbinding nr. 7 opgelost in een 30 combinatie van 90% water, 5% dimethylsulfoxide en 5% Cremophor EL, en de vergelijkingsstof A (flunari-zine) werd opgelost in 1,5% wijnsteenzuur-oplossing. Elke proef gebeurde met 20 muizen per groep.
De beschermende werking tegen hypobaar zuurstofgebrek werd uitgedrukt in de verhouding tussen de overlevingstijd van een groep die de proefstof kreeg tot die van de groep die slechts een mengsel van 90% water, 5% dimethylsulfoxide en 5% Cremophor EL kreeg; de overlevingstijd met dat laatste werd op 100% 35 gesteld.
TABEL C
Proefstof nr. 1 3 6 7 9 11 12 40 -
Overlevingstijd- 180 136 135 158 155 146 129 verhouding
Proefstof nr. 13 14 17 19 20 Verg.stofA
45 ---
Overlevingstijd- 148 139 143 138 142 61 verhouding 50 3. Acute toxiciteit
De proefstoffen werden intraveneus toegediend aan groepen van drie mannelijke ICR-muizen van 20 tot 26 gram. De sterfte werd genoteerd.
Hiertoe werden de proefstoffen in fysiologische zout-oplossing opgenomen, maar verbinding nr. 7 werden opgelost in een combinatie van 80 % water, 10% dimethylsulfoxide en 10% Cremophor EL, en flunarizine 55 opgelost in 0,1 M waterige melkzuur-oplossing.
Vastgesteld werd dat verbindingen nrs. 1, 3, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 17, 18, 19, 20, 21 en flunarizine in doses tot 25 mg/kg toe geen sterfte veroorzaakten. Men ziet dus dat de verbindingen volgens de 193024 6 uitvinding niet alleen een uitstekende selectiviteit voor hersenbloedvaten en een beschermende werking tegen cerebraal zuurstofgebrek vertonen, maar ook een lage toxiciteit hebben.
Zoals eerder gezegd zijn de verbindingen volgens deze uitvinding zeer nuttig als geneesmiddelen bij het genezen van cerebrovasculaire ziekten en wat daarna komt.
5
Deze uitvinding wordt in meer detail toegelicht door de nu volgende voorbereidingen en voorbeelden, waartoe de uitvinding echter niet beperkt is.
In het nu volgende zijn alle mengverhoudingen van vloeistoffen betrokken op volumina. Chromatografie 10 ging steeds over silicagel (Kieselgel 60, artikelnummer 7734 van Merck Co.). De in tabellen tussen haakjes genoemde vloeistoffen zijn de voor herkristalliseren gebruikte oplosmiddelen.
In de voorbeelden zijn de volgende afkortingen gebruikt: 15 Me: Methyl
Et: Ethyl i-Pr: Isopropyl
Ac: Acetyl IPA: Isopropylalcohol 20 IPE: Diisopropylether ♦-Bu: tert-Butyl
EtOH: Ethanol
AcOEt: Ethylacetaat TH F: Tetrahydrofuran 25 Ph: Fenyl
Tri: Trifenylmethyl tBudMeSi: tert-Butyldimethylsilyl 30 Voorbereiding 1 (1) Aan een suspensie van 21,1 g 5-hydroxi-10,11-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine in 100 ml methyleenchloride werd onder koeling met water 35,7 g thionylchloride toegevoegd. Na 1 uur roeren op kamertemperatuur werd het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd, wat kristallijn 5-chloor-10,11-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta (1,2-b)pyridine-hydrochloride gaf. Deze kristallen werden in 100 ml 35 methyleenchloride gesuspendeerd.
(2) De hierboven onder (1) verkregen suspensie werd bij -20°C toegevoegd aan een oplossing van 43,1 g watervrij piperazine in 430 ml methyleenchloride. Na 2 uur roeren op kamertemperatuur werd het reactie-mengsel met water gewassen. Er werd 250 ml water aan toegevoegd en de pGH van het mengsel werd met geconcentreerd zoutzuur op 3,0 gebracht. De waterlaag werd afgescheiden, en met methyleenchloride 40 uitgewassen; nu werd de pH met 10% waterige NaOH-oplossing op 10,0 gebracht. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd en gedroogd, wat 23, 7 g 5-piperazino-10,11-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta (1,2-b)pyridine-dihydraat met smp. 93-94°C gaf.
IR (in KBr): 3400, 3230, 1440, 1315, 1135 en 765 cm'1 NMR (in CDCy 6 = 2,14-2,30 (4H, m), 2,65-3,33 (6H, m), 45 3,54-4,52 (m) en 3,90 (s) (3H), 6,82-7,23 (5H, m), 7,41 (1H, dd, J = 7 Hz, J = 2 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz).
Water-gehalte (volgens Karl Fischer) 11,9% (berekend 11,42%).
50 Voorbereiding 2
Aan een oplossing van 8,16 g 2,5-dimethylbenzothiazool in 50 ml tetrachloorkoolstof werden 8,9 g N-broomsuccinimide en 82 mg benzoylperoxide toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur onder terugvloei-koeling gekookt. Onoplosbare stof werd afgefiltreerd en het filtraat werd onder verlaagde druk droog-gedampt, wat 5-broommethyl-2-methylbenzothiazool gaf. Dit werd in 100 ml 50% azijnzuur gesuspendeerd 55 en aan de suspensie werd 14,00 g hexamethyleentetramine toegevoegd. Dit mengsel werd 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Na verdunnen met 200 ml water werd met ethylacetaat uitgetrokken. Het extract werd met verzadigde NaHC03*oplossing, met water en met een verzadigde NaCI-oplossing uitgewassen, op 7 193024
MgS04 gedroogd en onder verlaagde druk drooggedampt. Het residu werd gezuiverd door kolom-chromatografie met n-hexaan/ethylacetaat 3:1; dit gaf 3,54 g 2-methyl-5-formyl-benzothiazool, kleurloze kristallen met smp. 92-94°C.
IR (in KBr): 1680, 1595, 1280 en 1170 cm·1.
5 Op een zelfde wijze werden de in tabel D genoemde verbindingen bereid.
TABEL D
Verbindingen volgens de formule R-CHO
10 R SMP. °C IR (in KBr) cm·1 benzo-1,2,3-thiadiazolyl-7 139-142 1670,1380,1290, (AcOEt) 1050, 860 en 800 benzo-2,1,3-thiadiazolyl-7 99-101 1675,1520,1410,1240, 15 (IPE) 800 en 755 benzotrialzolyl-7 220-223 3260, 1660, 1605, 1245, (AcOEt) 1025 en 755 20 Voorbereiding 3 (1) Bij een suspensie van 2,40 g 60 % natriumhydride in 60 ml tetrahydrofuran werd onder koeling met ijs 13,5 g ethyldiethylfosfonoacetaat gedruppeld. Na 30 minuten roeren op kamertemperatuur werd er onder koeling met ijs een oplossing van 9,06 g 4-methoxi-3-nitrobenzaldehyd in 30 ml tetrahydrofuran bijgedruppeld. Na 30 minuten roeren op diezelfde temperatuur werden er 100 ml ethylacetaat en 50 ml water 25 aan toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden en met water en met verzadigde NaCI-oplossing uitgewassen en op MgS04 gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd, wat ethyl-(E)-3-(4-methoxi-3-nitrofenyl)acrylaat gaf.
(2) Het bij (1) hierboven verkregen ethyl-(E)-3-(4-methoxi-3-nitrofenyl)acrylaat werd in 150 ml tetrahydrofu-30 ran opgelost. Bij die oplossing werd onder stikstof bij -70° tot -65°C 01,5 ml 1M diisobutylaluminiumhydride in tolueen gedruppeld. Dat mengsel werd 1 uur bij diezelfde temperatuur geroerd en toen werden er 100 ml water en 100 ml ethylacetaat aan toegevoegd. Er werd wat onoplosbare stof afgefiltreerd en de uit het filtraat afgescheiden organische laag werd afgetapt, met water en met verzadigde NaCI-oplossing gewassen en op MgS04 gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd, wat 9,01 g (E)-3-(4-35 methoxi-3-nitrofenyl)allylalcohol gaf. Dat werd uit benzeen herkristalliseerd, en toen had men 8,02 g kleurloze kristallen met smp. 78-79°C.
IR (in KBr): 3300, 1610, 1520, 1350, 1265, 1000 en 960 cm’1 NMR (in CDCI3) 6 = 1,62 (1H, bs), 3,95 (3H, s), 4,31 (2H, d, J = 4 Hz), 6,25 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 4 Hz), 40 6,62 (1H, d, J = 16 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2 Hz).
Voorbereiding 4 45 Aan een oplossing van 3,89 g lithiumbromide in 80 ml tetrahydrofuran werden onder stikstof 9,86 g ethyldiethylfosfonoacetaat en 4,86 g triethylamine toegevoegd. Na 10 minuten roeren op kamertemperatuur werd er 6,09 g 4-methylthiobenzaldehyd aan toegevoegd, en dat mengsel werd 5 uur bij dezelfde temperatuur geroerd. Het ontstane neerslag werd afgefiltreerd en het filtraat met 60 ml ethylacetaat verdund en toen met water en met verzadigde NaCI-oplossing gewassen en op MgS04 gedroogd. Het oplosmiddel werd 50 onder verlaagde druk afgedestilleerd wat 7,67 g ethyl-(E)-3-(4-methylthiofenyl)acrylaat gaf. Dat werd uit ethanol herkristalliseerd en toen had men 7,17 g kleurloze kristallen met smp. 45-46°C.
IR (in KBr): 1700, 1620, 1580, 1485, 1305, 1205, 1170, 1090, 1030, 1000 en 805 cm'1.
Op een zelfde wijze werden de in tabel E genoemde verbindingen bereid: 1193024 8
TABEL E
Verbindingen volgens de formule R-CH=CH-COOEtr R Smp. °C IR (in KBr) cm'1 benzotriazolyl-5 137-141 3200, 1670, 1630, (IPE) 1320, 1280 en 1200 benzotriazolyl-4 160-162 3150, 1710, 1630, (IPE) 1240,1160,1095 10 en 800
Voorbereiding 5 (1) Aan een oplossing van 6,67 g ethyl-(E)-3-(4*hydroxi-3-methoxifenyl)acrylaat en 5,69 g 3-broompyridine in 15 13,3 ml hexamethylfosfortriamide werden 4,15 g kaliumcarbonaat en 0,57 g koperpoeder toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur onder stikstof bij 160°C geroerd. Na afkoelen werd het reactiemengsel met 100 ml ijswater en 100 ml ethylacetaat gemengd. Het onoplosbare deel werd door filtreren verwijderd en de afgescheiden organische laag werd met water en met verzadigde NaCI-oplossing gewassen en op MgS04 gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu door kolom-20 chromatografie met benzeen/ethylacetaat 10:1 gezuiverd; dit gaf 1,93 g ethyl-(E)-3-[3-methoxi-4-(3-pyridyloxi)fenyl]acrylaat, een lichtgele olie.
IR (netto): 2960, 1700, 1500, 1470, 1420, 1270, 1180, 11,60 1030, 860 en 700 cm'1.
25 (2) Bij een oplossing van 2,99 g ethyl-(E)-3-[3-methoxi-4-(3-pyridyloxi)fenyl]acrylaat in 30 ml watervrij tolueen werd onder stikstof en bij -50°C 22,0 ml 1M diisobutylaluminiumhydride in tolueen gedruppeld. Het mengsel werd nog 30 minuten bij diezelfde temperatuur geroerd en toen werd er 1,60 ml water bijgedruppeld. Na nog eens 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd de onoplosbare stof door affiltreren verwijderd en het filtraat op MgS04 gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd, 30 wat 2,57 g (E)-3-[3-methoxi-4-(3-pyridyloxi)-fenyl]alcohol gaf, een kleurloze olie.
IR (netto): 3300, 1500, 1470, 1420, 1270, 1230 en 1030 cm'1.
NMR (in CDCI3) δ = 2,87 (1H, s), 3,79 (3H, s), 4,32 (2H, d, J = 4 Hz), 6,27 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 4 Hz), 6,65 (1H, d, J = 16 Hz), 6,80-7,30 (5H, m), 35 8,10-8,40 (2H, m).
Voorbereiding 6
Op een zelfde wijze als beschreven in voorbereidingen 3, 4 of 5 werden de in tabellen F, G en H genoemde verbindingen verkregen.
40
TABEL F
Verbindingen volgens formule 17 R1 R2 R3 Smeltpunt IR: cm'1 NMR (CDCI3) δ = 45 (°C) -OMe -OMe -OMe Olie (Netto) 1,73 (1H, bs), 3,86 (9H, s), 3380, 2925, 4,30 (2H, d, J=5Hz), 1590, 1485, 6,25 (1H, dt, J=16Hz, J=5Hz), 50 1455,1410, 6,64 (d. J=9Hz) 1290,1090, 6,83 (d. J=16Hz) 1 970,795 7,15(1H, d, J=9Hz) J 2H’ -Η -OMe Olie (Netto) 1,93 (IH.bs), 3,78 (3H,d), 55 ^ 3350, 1510, 4,19 (2H, d, J=5Hz), 1490, 1270, 6,07 (1H, dt, J=16Hz, J=5Hz), 9 193024 TABEL F (vervolg)
Verbindingen volgens formule 17 R1 R2 R3 Smeltpunt IR: cm'1 NMR (CDCI3) δ = 5 (°C) 1220, 1130, 6,49 (1H, d, J=16Hz), 1020, 970, 6,70-7,60 (8H, m) 750 10 -—-
TABEL G
Verbindingen volgens de formule V—, 15 _ R2 R3 Smeltpunt (°C) IR: cm’1 NMR (CDCI3) δ = -OMe Olie (Netto) 2,76 (1H, s), 3,78 (3H, d), 3300, 1500, 4,26 (2H, d, J=4Hz), 20 1420, 1270 6,14 (1H, dt, J=16Hz, J=4Hz), 1230, 1120, 6,56 (1H, d, J=16Hz), 1020 6,70-7,40 (5H, m), 8,08-8,44 (2H, m) 25
TABEL H
Verbindingen volgens de formule ^ R Smeltpunt (°C) IR: cm'1 30 f / Olie (Netto) 3350, 2850, 1570, / 1440,1260,1140, 970, 780
35 O
‘ 2 58-59 (KBr) (uit AcOEt-n-hexaan) 3250,1620,1525, < ƒ 0E 1340, 1260, 960 40 O-i-Pr olie (Netto) 3350, 2960, 1600, \__/ 1250,1110,970, 780 45 /N02 Olie (Netto) O-i-Pr 3375,1525,1350, \__/ 1270,1105 2 50 wn 3 zNU2 95-96 (KBr) (uitIPE) 3200,1520,1360,
Ci 1090, 960, 840 193024 10 TABEL H (vervolg)
Verbindingen volgens de formule ^ R Smeltpunt (°C) IR: cm"1 O-t-Bu 0lje (Netto) _//~\ 3400,2970,1590, \—/ 1480,1360,1150, 970 10 -——-—- τπΠ - <κβγ> /L 3300, 1430, 950, b 750, 730 15 o Olie (Netto) \=/ \ 3350, 1575, 1495, \)-/ 1305,1285,1255, 1065, 986, 885 20 63-65 (KBr) Λ/7 3250, 1000, 970, 880, 750, N N "O7 25 ——- _τ/ ^ Olie (Netto) Λ=;/ 3325,1420,1125, O 970, 740 \ —- 30 -—- _// N\ 61-62 (KBr) \ v ,/ (IPE) 3330,1465,1445, ' N' 1280,1255,1075, 970,760,715 35 —- _//A^ Olie (Netto) V. ./ 3330,1445,1250, / N' 1065,970,935, iy.-<) 760,725 40 -1- 99-100 (KBr) \-/ (uit AcOEt) 3375, 970, 690 45 “Tl Olie (Netto)
Us 3350, 2850, 1420, 970, 760, 740 OMra ‘ Olie (Netto) 50 Vrsx 3400, 2920, 2830, —(/ y 1580,1450,1250, y==y 1080,810 55 - 11 193024 TABEL H (vervolg)
11Q R
Verbindingen volgens de formule R Smeltpunt (°C) IR: cm'1 5 -—-:- y/\\ Olie (Netto) ~\=/ 3350, 1510, 1350, 1090,970,820 10
Olie (Netto) Λ / 3350, 2850, 1450, T\ 1410,1090,970 15 760 _/7~\ Olie (Netto) y=f 3325, 1380, 1080, s' 965, 785, 735, 20 \=J 695 -/YoMe 72-74 <KBr> \—/ (uit AcOEt/n-hexaan) 3290,1580,1260, 25 1090,960,770 _/7^\ 106-108 (KBr) ~\—/ (Benzeen) 3520, 1500, 1320, 30 /^Λ_Νο2 1110,790 _fV0 64-66 (KBr) V__/ \ (uit IPE) 3250, 2820, 1460, 35 1120,1080,1030, 1010, 970, 770
Jr\- S 97-98 (KBr) \—/ X (IPE) 3300, 1410, 1330, 40 1085, 970 57-58 (KBr) )t~^\ (n-Hexaan) 3200, 1440, 1400, -V_y 1180,1080,960, 45 Nc==/ 760 63-65 (KBr) ~\—/ 3430, 1380, 1270, I \ 1100,960,770
* V
N02 OMo 84_g6 (KBr) V-J 3225, 1520, 1370, 55 —(/ \> 1090 1193024 12 TABEL H (vervolg)
Verbindingen volgens de formule ^ ^ R Smeltpunt (°C) IR: cm'1
Olie (Netto) Λ—/ 3300, 1590, 1490, 1090, 970, 800 -'N0 2 89-91 (KBr) //\\ (AcOEt-IPE) 3200,2820, 1570, 1490, 1350, 1250, 1S _ONe__ 72-73 (KBr) \ / (IPE) 3300, 1525, 1080, //^ 905, 755 20 -:- NU Tri Olie (Netto) /T\ 3400, 3050, 1600, / 1480, 1320, 970 1) De uitgangsstof was 4-isopropyloxi-3-nitrobenzaldehyd, een olie, verkregen door reactie van 4-hydroxi-3-nitrobenzaldehyd-3-nitrobenzaldehyd met isoproprylbromide in aanwezigheid van triethylamine.
2) Als uitgangsstof werd een trityl-verbinding gebruikt verkregen door reactie van een imino- of amino-groep met tritylchloride in aanwezigheid van triethylamine.
Voorbereiding 7
Aan een oplossing van 2,59 ethyl-(E)-3-[3-(2-oxopyrrolidino)fenyl]acrylaat in 30 ml ethanol werd 520 mg NaOH toegevoegd. Na 1 uur koken onder terugvloeikoeling werd het oplosmiddel onder verlaagde druk verwijderd. Aan het residu werden 20 ml water en 20 ml diethylether toegevoegd. De waterlaag werd 35 afgescheiden en de pH daarin werd met verdund zoutzuur op 2,0 gesteld. Het verkregen neerslag werd door filtreren verzameld en gedroogd, wat 1,62 g (E)-3-[3-(2-oxopyrrolidino)fenyl]acrylzuur gaf, kleurloze kristallen met smp. 177-178°C.
IR (in KBr): 2900, 2580, 1680, 1620, 1380, 1290, 980 en 785 cm'1.
De volgende verbindingen werden op een zelfde wijze verkregen: 40 (E)-3-(benzotriazolyl-5)acrylzuur met smp.>240°C; IR (in KBr): 2800, 1660, 1600, 1310, 1290, 1000, 970 en 810 cm'1, (E)-3-(benzotriazolyl-4)acrylzuur met smp. 267-270°C (uit water), IR (in KBr): 3400, 3000, 1680, 1285, 1270 en 760 cm'1.
45 Voorbeeld I
(1) Aan een suspensie van 2,11 g 5-hydroxi-10,11-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine in 10 ml methyleenchloride werd onder koeling met water 3,57 g thionylchloride toegevoegd. Na 1 uur roeren op kamertemperatuur werd het oplosmiddel door verdampen onder verlaagde druk verwijderd, wat kristallijn 5-chloor-10,11-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine-hydrochloride gaf. De kristallen werden in 10 50 ml methyleenchloride gesuspendeerd.
(2) Deze suspensie werd onder koeling met ijs toegevoegd aan een mengsel van 2,02 g 1-[(E)-3-fenylallyljpiperazine en 2,22 g triethylamine. Dat mengsel werd nog 30 minuten bij die temperatuur geroerd en daarna 1 uur op kamertemperatuur. Toen werd het reactiemengsel met water uitgewassen en werd er 25 55 ml water aan toegevoegd. Hierin werd de pH met verdund zoutzuur op 1,0 gesteld. De waterlaag werd afgescheiden en met methyleenchloride uitgewassen. Nu werd er ethylacetaat aan toegevoegd en werd de pH met NaHC03 op 7,0 gesteld. De organische laag werd afgescheiden, met water en met een verzadigde 13 193024
NaCI-oplossing uitgewassen, op MgS04 gedroogd en onder verlaagde druk drooggedampt. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie met benzeen/ethylacetaat 19:1, dit gaf 1,98 g 5-[4-[(E)-3-fenylallyl]piperazino]-10,11-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine. Dat werd uit 70 % ethanol herkristalliseerd, waarna men 1,68 g kleurloze kristallen met smp. 130-131 °C had.
5 IR (in KBr): 2930, 2780, 1440, 1133, 995, 965 en 745 cm’1 NMR (in CDCI3) δ = 2,36 (8H, bs), 2,64-3,35 (m) en 3,07 (d, J = 5 Hz) (samen 4H), 3,65-4,53 (m) en 3,92 (s) samen 3H), 6,14 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 16 Hz), 6,80-7,48 10 (11H, m), 8,38 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz).
(3) Van het 5-[4-{(E)-3-fenylallyl}-piperazino]-10,11-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine werd 1,58 g in 24 ml isopropanol opgelost. Bij deze oplossing werd bij kamertemperatuur 8 ml 2N HCI in dioxaan gedruppeld. Toen alles toegevoegd was werd het mengsel 1 uur bij die temperatuur geroerd. De ontstane 15 kristallen werden afgefiltreerd, wat 1,90 g 5-[4-{(E)-3-fenylallyl}piperazino]-10,11-dihydro-5H-benzo- (4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine-trihydrochloride met smp. 174-176°C gaf.
IR (in KBr): 2370,1610, 1440, 1110, 770 en 750 cm'1.
Voorbeeld II
20 Aan een oplossing van 1,94 g (E)-3-(3,4-dimethoxifenyl)allylalcohol en 3,98 g tetrabroomkoolstof in 20 ml benzeen werd onder stikstof en onder koeling met ijs 3,67 g trifenylfosfine toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur bij die temperatuur geroerd, wat een oplossing van (E)-3-(3,4-dimethoxifenyl)allylbromide in benzeen gaf.
Aan deze oplossing werden onder koeling met ijs 1,11 g triethylamine en een oplossing van 3,15 g 25 5-piperazino-10,11-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine-dihydraat toegevoegd. Na 2 uur roeren op kamertemperatuur werd 30 ml water aan het reactiemengsel toegevoegd. Er werd wat onoplosbare stof afgefiltreerd en de waterlaag werd van de organische laag gescheiden. Aan die laatste werd 30 ml water toegevoegd en met verdund zoutzuur werd de pH op 1,0 gesteld. De waterlaag werd afgescheiden en er werd 30 ml ethylacetaat aan toegevoegd. Met 10% NaOH-oplossing werd de pH op 8,0 ingesteld. De 30 organische laag werd afgescheiden, met water en een verzadigde NaCI-oplossing uitgewassen en op
MgS04 gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie met n-hexaan/aceton 2:1; dit gaf 2,52 g 5-[4-{(E)-3-(3,4- dimethoxifenyl)allyl}piperazino]-10,11-dihydro-5H-benzo-(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine. Dat werd herkristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en n-hexaan, waarna men 2,13 g kleurloze kristallen met smp.
35 135-136°C had.
IR (in KBr): 2910, 2785, 1440, 1265, 1135, 1020, 995, 965 en 765 cm'1.
NMR (in CDCIg) 6 = 2,38 (8H, bs), 262-3,37 (m) en 3,09 (d, J = 6 Hz) (samen 4H), 3,62-4,56 (m), 3,85 (s) en 3,94 (s) (samen 9H), 6,05 (1H, dt, J = 40 16 Hz, J = 6 Hz), 6,46 (1H, d, J = 16 Hz), 6,78-7,57 (9H, m), 8,40 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz).
Voorbeeld III
45 (1) Aan een oplossing van 2,09 g (E)-(4-methoxi-3-nitrofenyl)allylalcohol in 21 ml methyleenchloride werd onder koeling met ijs 1,79 g thionylchloride toegevoegd. Na 1 uur roeren op kamertemperatuur werd het oplosmiddel onder verlaagde druk verwijderd, wat kristallijn (E)-3-(4-methoxi-3-nitrofenyl)allylchloride gaf. Deze kristallen werden opgelost in 10 ml methyleenchloride.
50 (2) Bij een oplossing van 2,02 g triethylamine en 3,47 g 5-piperazino-10,11-dihydro-5H-benzo(4,5)-cyclohepta(1,2-b)-pyridine in 30 ml methyleenchloride werd onder koeling met ijs de hierboven bij (1) verkregen oplossing gedruppeld. Het mengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd en toe met water en met verzadigde NaCI-oplossing uitgewassen en op MgS04 gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie met chloroform/methanol 30:1; 55 dit gaf 4,09 g 5-[4-{(E)-3-(4-methoxi-3-nitrofenyl)allyl}piperazino]-10,11-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta-(1,2-b)pyridine met smp. 159-161° (uit IPA).
IR (in KBr): 2930, 2800, 1520, 1440, 1355, 1270, 1140, 1000, 970 en 760 crrf1
• WWWbT I T
NME (in CDCI3) δ = 2,38 (8H, bs), 2,62-3,33 (m) en 3,11 (d, J = 5 Hz) (samen 4H), 3,65-4,53 (m) en 3,93 (s) (samen 6H), 6,11 (1H, dt, J = 18 Hz, J = 5 Hz), 6,47 (1H, d, J = 16 Hz), 6,87-7,53 5 ((8H, m), 7,80 (1H, d, J = 2Hz), 8,40 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz).
Voorbeeld IV
10 Overeenkomstig voorbeelden I t/m III werden de in tabellen I, J, K, L en M genoemde verbindingen verkregen.
TABEL I
Q _
Verbindingen volgens de formule Γ \ ^ ^ zo___i£_ (A^ Smeltpunt (°C) IR: cm'1 NMR (CDCI3) δ = ,CH=CH-CH=N. 121-122 (KBr) 2,39 (8H, bs), (uit EtOAc) 2930, 2785, 2,52-3,00 (2H, m), 25 1440, 1135, 3,10(2H, d, J=5Hz), 995, 965, 3,58-4,32(2H, m), 4,41 (1H, s), 745 6,18(1 H, dt, J=16Hz, J=5Hz), 6,52(1 H, d, J=16Hz), 6,90-7,47(11H, m), 30 8,28(1 H, dd, J=5Hz, J=2Hz) CH=N-CH=CH 129 (KBr) 2,37(8H, bs), J 2930,2780, 2,63-3,15(m) , 130 1440, 1140, 3,10(d, J=6Hz) J4H’ 35 (uitIPE) 1130,1000, 3,52-4,36(m) , 970, 750 3,92(s) * 3H’ 6,16(1 H, dt, J=16Hz, J=6Hz), 6,53(1 H, d, J=16Hz), 7,01-7,38(1 OH, m), 40 8,24—8,32(2H, m) ,CH=CH-N=CH. Olie ( 2,20-4,68(m) 2920, 2800, 2,40(bs)
1445,1245, 3,12(d, J=5Hz) 15H
45 1140,1000, 4,04(8) 970, 765 6,17(1 H, dt, J=16Hz, J=5Hz), 6,54(1 H, d, J=16Hz), 6,84-7,68(1 OH, m), 8,33(1 H, d, J=5Hz), 50 8,38(1 H, s) 15 193024
TABEL J
Q ^ 5 Verbindingen volgens de formule tT \— fj h ^ 10 ,N=CH-CH=CH. [f 143-144 2790,1440,1140,1000, { 'L (CH3CN) 960,810,740
TABEL K
15 ΓΛ r1 r2 O ^ vy
Verbindingen volgens de formule ^ ^ / " \ R 3 20 ]^r=\ R1 R2 R3 Smeltpunt IR: cm'1 NMR (CDCI3) δ = (°C) 25 _ -OMe -Η -H 173 (KBr) 2,39(8H, bs), j 2920, 2800, 2,58-3,34(m) j 174 1480, 1440, 3,12(d, J=6Hz) J 4H’ (uitIPA) 1240,1140, 3,64-4,64(m) 30 1000,750 3,80(s) \ 3,94(8) 6H’ 6,20(1 H, dt, J=16Hz, J=6Hz), 6,62-7,74(m) , 6,83(d, J=16Hz) 1 ’ 35 8,40(1 H, dd, J=5Hz, J=2Hz) -H -OMe -H 147 (KNr) 2,38(8H, bs), I 2930,2790, 2,60-3,38(m) i 151 1590,1485, 3,11 (d, J=5Hz) ‘ 4H’ 40 (uitIPA) 1445,1320, 3,52-4,60(m) 1255,1160, 3,78(s) | 995, 970, 3,94(s) 6H’ 785 6,15(1 H, dt, J=6Hz, J=5Hz), 6,52(1 H, d, J=16Hz), 45 6,60-7,64(1 OH, m), 8,40(1 H, dd, J=5Hz, J=2Hz) -Η -H -OMe 127 (KBr) 2,38(8H, bs), J 2940,2800, 2,62-3,42(m) , 50 128 1600,1510, 3,08(d, J=6Hz) ' 4H’ 1440, 1260, 3,62-4,62(m) 1140,1000, 3,77(8) 970, 960 3,93(s) 6,03(1 H, dt, J=16Hz, J=6Hz), 55 6,46(1 H, d, J=16Hz), 193024 16 TABEL K (vervolg) 10 -—— R1 R2 R3 Smeltpunt IR: cnT1 NMR (CDCI3) δ = (°C) 6,74-7,74(1 OH, m), 15 8,39(1 H, dd, J=5Hz, J=2Hz) -Η -H -N02- - (KBr) 2,40(8H, bs), 2920, 2800, 2,60-3,50(m) i 1590, 1510, 3,17(d, J=5Hz) I 4H’ 20 1440,1340, 3,50-4,98(m) i 1140.1000, 3,96(s) ‘ 3H' 860 6,32(1 H, dt, J=16Hz, J=5Hz), 6,63(1 H, d, J=16Hz), 6,80-8,28(1 OH, m), 25 8,40(1 H, dd, J=5Hz, J=2Hz) -H -OMe - (KBr) 2,36(8H, bs), -O-Q 2920,2790, 2,60-3,40(m) i 1480, 1440, 3,05(d, J=6Hz > 4M’ I 30 1260, 1220, 3,60-4,55(m) 1120.1000, 3,80(s) 750 3,93(8) 5,99(1 H, dt, J=16Hz, J=6Hz), 6,38(1 H, d, J=16Hz), 35 6,72-7,64(14H, m), 8,39(1 H, dd, J=5Hz, J=2Hz) -OMe -OMe -OMe 146 (KBr) 2,39(8H, bs), 1 2930, 2800, 2,65-3,37(m) i 40 148 1440,1290, 3,12(d, J=6Hz * 4H’ (uit EtOAc) 1095, 995, 3,64-4,56(m) 765 3,82(s) 3,83(s) 12H, 3,85(s) 45 3,94(s) 6,11 (1H, dt, J=16Hz, J=6Hz), 6,50-7,56(9H, m), 8,40(1 H, dd, J=5Hz, J=2Hz) 50 -H 118 (KBr) 2,37(8H, bs), /N. 1 2930,2790, 2,62-3,36(m) i \ f 119 1440,1255, 3,07(d, J=6Hz) > 4M’ (uit EtOEt) 1140, 1000, 3,62-4,56(m) i 965, 780, 3,93(s) > 3H’ 55 760 5,90(2H, s), 6,01 (1H, dt, J=16Hz, J=6Hz), 17 Ί93024 TABEL Κ (vervolg) R1 R2
5 W , VY
° Verbindingen volgens de formule ^ \ ' ' ^ / \ 3
Γ N_N R
w - R1 R2 R3 Smeltpunt IR: cm'1 NMR (CDCI3) δ = (°C) 6,42(1 H, d, J=16Hz), 15 6,63-7,56(9H, m), 8,40(1 H, dd, J=5Hz, J=2Hz) -C1 -Η -H 128 (KBr) 2,39(8H, bs), I 2930,2780, 2,70-3,38(m) i 20 130 1560,1440, 3,15(d, J=6Hz) ' 4H’ (uitEtOH) 1315,1260, 3,56-4,56(m) i 1140,1000, 3,94(s) ' 3H’ 965, 765, 6,18(1H, dt, J=16Hz, J=6Hz), 755 6,64-7,64(11H, m), 25 8,39(1 H, dd, J=5Hz, J=2Hz) -H -C1 -H Olie (netto) 2,42(8H, bs), 2920,2790, 2,64-3,48(m) i 1585, 1560, 3,15(d, J=5Hz) ' 4H’ 30 1440,1140, 3,52-4,64(m) i 1000.965, 3,96(s) > 3H' 760 6,18(1 H, dt, J=16Hz, J=5Hz), 6,50(1 H, d, J=16Hz), 6.84- 7,60(1 OH, m), 35 8,40(1 H, dd, J=5Hz, J=2Hz), -Η -H -C1 Olie (netto) 2,45(8H, bs), 2925, 2800, 2,66-3,48(m) i 1485, 1420, 3,17(d, J=5Hz) > 4M’ 40 1140,1090, 3,50—4,44(m) » 1000,970, 3,97(s) ^3H’ 756 6,16(1 H, dt, J=16Hz, J=5Hz), 6,52(1 H, d, J=16Hz), 6,80-7,64(1 OH, m), 45 8,41 (1H, dd, J=5Hz, J=2Hz) -C1 -H —c1 Olie (netto) 2,39(8H, bs), 2925, 2790, 2,62-3,38(m) i 1460, 1440, 3,13(d, J=6Hz) ' 4H ’ 50 1140,1105, 3,62—4,56(m) r 995.965, 3,94(s) >3H’ 785, 760 6,17(1 H, dt, J=16Hz, J=6Hz), 6,82(1 H, d, J=16Hz), 6.84- 7,56(9H, m), 55 8,40(1 H, dd, J=5Hz, J=2Hz) 193024 18 TABEL K (vervolg) ,ΤΛ R1 R2 5 'w ^ V/
Verbindingen volgens de formule s' \ ' ' ^ / \ 3
Γ V- N_ƒ- R
10 - R1 R2 R3 Smeltpunt IR: cm'1 NMR(CDCI3)5 = (°C) -H —C1 -C1 126 (netto) 2,38(8H, bs), 15 J 2920,2790, 2,60-3,40(m) i 127 1440,1135, 3,10(d, J=5Hz) * 4H’ (uit IPA) 995, 965, 3,60-4,56(m) i 715 3,94(s) J3H’ 6,14(1 H, dt, J=16Hz, J=5Hz), 20 6,47(1 H, d, J=16Hz), 6,76-7,64(9H, m), 8,40(1 H, dd, J=5Hz, J=2Hz) -H -F -F Olie (netto) 2,20-2,64(8H, bs), 25 2930, 2800, 2,70-3,48(m) i 1510,1445, 3,14(d, J=5Hz)J4H’ 1290, 1140, 3,52-4,76(m) i 1000,970, 3,96(8) ' 3H’ 765 6,11 (1H, dt, J=16Hz, J=5Hz), 30 6,48(1 H, d, J=16Hz), 6,70—7,64(9H, m), 8,41 (1H, dd, J=5Hz, J=2Hz) -H -N02 -H Olie (netto) 2,40(8H, bs), 35 2930, 2800, 2,66-3,36(m) , 1520, 1440, 3,15(d, J=5Hz) > 4H’ 1350, 1135, 3,66-4,54(m) j 995, 735 3,95(s) *3H’ 6,34(1 H, dt, J=16Hz, J=5Hz), 40 6,66(1 H, d, J=16Hz), 6,84-7,64(8H, m), 7,96-8,28(2H, m), 8,40(1 H, dd, J=5Hz, J=2Hz) 45 -H _0 -H Olie (netto) 2,37(8H, bs), 2920, 2780, 2,63-3,36(m) i 1480, 1440, 3,08(d, J=6Hz) * 4H’ 1240,1135, 3,63-4,55(m) i 995, 965, 3,93(s) > 3H’ 50 755 6,13(1 H, dt, J=16Hz, J=6Hz), 6,49(1 H, d, J=16Hz), 6,72-7,55(15H, m), 8,40(1 H, dd, J=5Hz, J=2Hz) 55 -H -OMe -Ο-O " (KBr) 2,1—3,50(m) i 2920, 2780, 3,37(d, J=6Hz) ' 12H·
I » I»OUCH
TABEL K (vervolg) \ R1 R2 5 'W ^ V/
Verbindingen volgens de formule ^ ^ ^ / \ ^ 3 10 - R1 R2 R3 Smeltpunt IR: cm1 NMR (CDCI3) δ = (°C) 1570, 1490, 3,60-4,64(m) 15 1440, 1420, 3,80(s) 6H, i 1270,1220, 4,04(s) *6H’ 1120, 1020, 6,24(1 H, dt, J=16Hz, J=6Hz), 960, 760 6,60(1 H, d, J=16Hz), 6,80-7,62(11H, m), 20 8,20-8,52(3H, m) -H -OMe Olie (netto) 2,36(8H, bs), 2920,2800, 2,60-3,40(m) , 1440,1420, 3,07(d, J=6Hz) > ’ 1270,1240, 3,60-4,60(m) 1 25 1130,1050, 3,79(s) * 6H’ 1000,970, 3,93(s)6H, 760 6,02(1 GH, dt, J=16Hz, J=6Hz), 6,40(1 H, d, J=16Hz), 30 6,70-7,60(11H, m), 8,20-8,50(3H, m)
TABEL L
35 Bereide verbindingen volgens de uitvinding
Smeltpunt (°C) IR: cm'1 NMR (CDCI3) δ C1 148 (KBr) 2,16-2,64(8H, m), 40 rN=( /—\ 1 2900,2800, 2,66-3,37(m) i, 7 50 1440, 1140, 3,19(d, J=5Hz) > 4H' () (uit IPA/IPE) 995, 970, 3,64-4,56(m) i C1 765 3,95(s) J 3M’ 6,16(1 H, dt, J=16Hz, J=5Hz), 43 6,54(1 H, d, J=16Hz), 6,84-7,56(9H, m), 8,41 (1H, dd, J=5Hz, J=2Hz) 193U24 20 TABEL Μ Ν Λ ^ Verbindingen volgens de formule ^^_¢/ ^/\/\r 10 ----- R Smeltpunt (°C) IR (KBr): cm’1 156-159 2925, 2780, 1440, )=/ (IPA) 1130,995,970, 15 O 780, 740 177-179 2930,2790,1440, _/Λ (EtOH) 1245,1140,1130, 20 W 1050,995,970, O o 935, 770, 730 Q 198-200 2930, 2780, 1465, (EtOH) 1445, 1280, 1255, 1140, 1000, 975 °\_y° 163-165 2920, 2800, 1440, 30 f~\ (EtOH) 1140,990,970 lts, xo7 35 . - 2920, 2800, 1440, d0-1-Pr 1260,1135,1110, 1000, 760 40 - 2925,2800,1590, Q-t-Bu 1560,1440,1140, 1000, 760 45 183-185 2930, 2780, 1440, (ontl.) 1140,1000,970, (AcOET) 760
S
L=y_ 50 - 3340, 2920, 2800, _/~Λ 1445,1135,995, 760
N N
55 - 21 193024 TABEL M (vervolg) N ^ ^ Verbindingen volgens de formule ^ ^_¢/ 10 - R Smeltpunt (°C) IR (KBr) : cm"1 137-138 2925, 2790, 1440, ij-jf^ (Acetonitril) 1140,990,955, 15 850,750 _fl~\ - 3340, 2920, 2800, ~\ / 1445, 1135, 995, 20 f\ 760
HN N
140-141 2780,1440,1145 25 (AcOET) 1125,1000,970 —Olie (netto) | 30 iJ 2925,2800,1440, N 1215,1135,995, 965, 760 35 yF 109-112 2925,2800,1580, A\\ (uit n-hexaan) 1440,1260,1140, \ / 990, 970, 775 40 | [| Olie (netto)
As^ 2920, 2800, 1440, 1135, 995, 960, 750 45 184-187 2930, 2780, 1440, \ / (ontl.) 1120,1000,965, / \ (EtOH-CHC13) 780, 765 50 --- - 3400, 2900, 2800, \ / N 1440, 1140, 1000, 11 760 HN — n___
ILU
TABEL M (vervolg) N ^ 5 Verbindingen volgens de formule ^ ^_¢/ 10 - R Smeltpunt (°C) IR (KBr): cm'1 15 114-115 2930,2790,1440, (AcOET) 1145,1130,995, 970, 820, 785, 770 20 f\_OMe " 2925,2790,1580, \ / 1440,1265,1135, / \ 1090,995,965,
VJ
25 - /N0? - 2925,2790,1520, /Vo-i-pr 144°’ 135°’ 127°’ \ / 1135,1105,1000 ! 30 - °-üg . - 2920, 2800, 1580, -J/ \ 1440,1250,1140, 780, 760 35 2920,2790,1520, 1440, 1360, 1140, )r=\ 1000,760
40 02U
156-160 2770,1440,1135, (AcOET) 995, 965
S
___ N°2 - 2920,2790,1610, -fV-OEt 1525,1440,1350, 50 ^ 1260,1135,995, 965, 755 /C00Me 120-122 2925, 2800, 1720, 55 (Acetonitril) 1440, 1280, 1200, \_y 1000, 970, 760 I TABEL M (vervolg) ^ Verbindingen volgens de formule ^ R Smeltpunt (°C) IR (KBr) : cm'1 15 Nv°2 - 2900,2780,1510, \ 1440,1340,1140, 1000, 960, 860, \=/ 740 20 - ^N0? 145-146 2900,2800,1520, _f\_ 1440,1345,1130, \ / C1 1000, 970 /7~\ c 157-159 2920,2800,1440, \ / j (AcOET) 1330,1140,1000 \ggj 970 C1 ,C1 154-155 2945,2790,1440, (IPA) 1135,995,970, 35 -——-—— - 2910,2780,1570, \ / °\ 1495,1435,1280, ’ \ ) 1060,995,965, °—7 760 119-121 2920,2780,1440, \ / °V (AcOEt-IPE) 1260,1120,1000, 970, 760 f ] Olie (netto) /M)^ 2920, 2900, 1440, 1140, 1000, 965, 50 760 182-184 2925,2780,1440, —U-(Benzeen) 1140,1000,965, 55 760-730 193024 24 TABEL M (vervolg) N ƒ 5 Verbindingen volgens de formule \ 10--- R Smeltpunt (°C) IR (KBr) : cm'1 ΛΜ - 2920,2790,1520, 15 N°2 ?'e 1440,1360,1270, 1135,995,965, —U \ 850, 760 20 130-131 2930, 2780, 1440, ~V / (EtOH-H20) 1133,995,965, 745 25 ^_^N02 159-161 2930,2800,1520, --eV-OMe (IPA) 1440,1355,1270, V. ,/ 1140, 1000, 970, 760 30 - 182-183 2930, 2800, 1580, (EtOH) 1510, 1440, 1340, y 1260,1140 35 ^ N02 /T~\ 174-175 2920, 2780, 1440, 7 (AcOEt) 1290,1130,990, i\ 950
- VN
OMe 135-136 2910, 2785, 1440, 0Me (AcOEt/hexaan) 1265,1135,1020, 45 \ / 995, 965, 765
Voorbeeld V
Aan een oplossing van 3,29 g 5-[4-{(E)-3-(4-methoxi-3-nitrofenyl)allyl}piperazino]-10,11-dihydro-5H-50 benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine in 40 ml 80% ethanol werden 3,91 g ijzerpoeder en 0,7 ml 1N zoutzuur toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur bij 50°C geroerd. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd met 10% NaOH-oplossing geneutraliseerd, en toen werden er 65 ml chloroform en 20 ml water aan toegevoegd. Het onoplosbare deel werd door filtreren verwijderd. De organische laag werd uit het filtraat afgescheiden, met water gewassen en op MgS04 gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het 55 residu gezuiverd door kolomchromatografie met chloroform/methanol 30:1; dit gaf 2,47 g 5-[4-{{E)-3-(3-amino-4-methoxifenyl)-allyl}piperazino]-10,11 -dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)-pyridine, een lichtgele stof.
25 13ÜU24 IR (in KBr): 3450, 3350, 2920, 2780, 1500, 1435, 1230, 1130, 995, 960, 780 en 760 cm'1 NMR (in CDCI3) 5 = 2,37 (8H, bs), 2,66-3,34 (m) en 3,07 (d, J= 6 Hz) (samen 4H), 3,62-4,52 (m), 3,70 (bs), 3,82 (s) en 3,93 (s) (samen 8H), 5,97 (1H, dt, 5 J - 16 Hz, J = 6 Hz), 6,37 (1H, d, J = 16Hz), 6,69-7,25 (8H, m), 7,45 (1H, dd, J = 7 Hz, J = 2Hz), 8,38 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz).
10 Voorbeeld VI
Op bekende wijze werden (met water als hulpstof bij het granuleren) uit de volgende stoffen tabletten gemaakt die per stuk 10 mg 5-[4-{(E)-3-(3,4-dichloorfenyl)allyl}piperazino]-10,11-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine bevatten:
Per 10.000 tabletten 15 Werkzame stof 100g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maïszetmeel 300 g
Hydroxipropylcellulose 40 g 20 Magnesiumstearaat 10 g 1000 g
Voorbeeld VII
Op bekende wijze werden (met water als hulpstof bij het granuleren) uit de volgende stoffen tabletten 25 gemaakt die per stuk 10 mg 5-[4-{(E)-3-(2,3-dichloorfenyl)allyl}piperazino]-10,11-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine bevatten: IPer 10.000 tabletten
Werkzame stof 100 g
Cellulose 250 g 30 Lactose 300 g
Maïszetmeel 300 g
Hydroxipropylcellulose 40 g
Magnesiumstearaat 10 g 1000 g
Voorbeeld VIII
Op bekende wijze werden (met water als hulpstof bij het granuleren) uit de volgende stoffen tabletten gemaakt die per stuk 10 mg 5-[4-{(E)-3-(3-methoxi-4-nitrofenyl)allyl}-piperazino}-10,11-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine bevatten: 40 Per 10.000 tabletten
Werkzame stof 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maïszetmeel 300 g 45 Hydroxipropylcellulose 40 g
Magnesiumstearaat 10 g 1000 g
Voorbeeld IX
50 Op bekende wijze werden (met water als hulpstof bij het granuleren) uit de volgende stoffen tabletten gemaakt die per stuk 10 mg 5-[4-{(E)-3-(3-nitrofenyl)allyl}piperazino]-10,11-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine bevatten:
Per 10.000 tabletten
Werkzame stof 100 g 55 Cellulose 250 g
Lactose 300 g 193024 26
Werkzame stof 100 g
Cellulose 250 g
Maïszetmeel 300 g ^ Hydroxipropylcellulose 40 g
Magnesiumstearaat 10 g 1000 g
Voorbeeld X
10 Op bekende wijze werden (met water als hulpstof bij het granuleren) uit de volgende stoffen tabletten gemaakt die per stuk 10 mg 5-[4-{4-{(E)-3-(3,4-dimethoxifenyl)allyl}-piperazino]-10,11-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine bevatten:
Per 10.000 tabletten
Werkzame stof 100 g 15 Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maïszetmeel 300 g
Hydroxipropylcellulose 40 g
Magnesiumstearaat 10 g 20 1000 g
Voorbeeld XI
Op bekende wijze werden' (met water als hulpstof bij het granuleren) tabletten gemaakt die per stuk 10 mg 5-[4-{(E)-3-(5-nitro-1-naftyl)allyl}piperazino]-10,11-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine bevatten: 25 Per 10.000 tabletten
Werkzame stof 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maïszetmeel 300 g 30 Hydroxipropylcellulose 40 g
Magnesiumstearaat 10 g 1000 g
Voorbeeld XII
35 Op bekende wijze werden (met water als hulpstof bij het granuleren) tabletten gemaakt die per stuk 10 mg 5-[4-{(E)-3-(5-benzothienyl)allyl}piperazino]-10,11 -dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine bevatten: Per 10.000 tabletten
Werkzame stof 100 g
Cellulose 250 g 40 Lactose 300 g
Maïszetmeel 300 g
Hydroxipropylcellulose 40 g
Magnesiumstearaat 10 g 1000 g 45
Voorbeeld XIII
Op bekende wijze werden (met water als hulpstof bij het granuleren) tabletten gemaakt die per stuk 10 mg 5-[4-{(E)-3-(7-benzothienyl)allyl}piperazino]-10,11 -dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine bevatten: Per 10.000 tabletten 50 Werkzame stof 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maïszetmeel 300 g
Hydroxipropylcellulose 40 g 55 Magnesiumstearaat 10 g 1000 g

Claims (2)

27 193024 • t Voorbeeld XIV Op bekende wijze werden (met water als hulpstof bij het granuleren) tabletten gemaakt die per stuk 10 mg 5-[4-{(E)-3-(8-nitronaftyl-1)allyl}piperazino]-10,11-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine bevatten: Per 10.000 tabletten 5 Werkzame stof 100 g Cellulose 250 g Lactose 300 g Maïszetmeel 300 g Hydroxipropylcellulose 40 g 10 Magnesiumstearaat 10 g 1000 g Voorbeeld XV Op bekende wijze werden (met water als hulpstof bij het granuleren) fijne korrels gemaakt die 1% 5-[4 {(E)-15 3-(3,4)dichloorfenyl)allyl}piperazino]-10,11-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine bevatten: Per kg fijn granulaat Werkzame stof 10 g a-zetmeel 240 g Geraffineerde suiker 250 g 20 Lactose 470 g Polyvinylpyrrolidon K-90 30 g 1000 g 25 Conclusies
1. Piperazinederivaten volgens formule 1 en zouten daarvan met een beschermende werking tegen cerebrale hypoxi en bloedvat verwijdende werking, met het kenmerk, dat A en de twee koolstofatomen waaraan A gebonden is een pyridinering vormen, B een groep volgens de formule -CH2CH2 of -CH=CH- 30 voorstelt, en R een arylgroep of een aromatische heterocyclische groep voorstelt die één of meer substi-tuenten kan dragen, welke substituenten gekozen zijn uit: een halogeenatoom, een nitrogroep, een al dan niet beschermde aminogroep, een aryloxigroep, een heterocyclo-oxigroep, een alkoxigroep met 1-6 koolstofatomen en een ortho-geanelleerde alkyleendioxigroep met 1-4 koolstofatomen.
2. Farmaceutisch preparaat dat een verbinding volgens conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout 35 daarvan en een inerte drager bevat. Hierbij 2 bladen tekening
NL8900517A 1988-03-03 1989-03-02 Piperazinederivaten en farmaceutisch preparaat dat een dergelijk piperazinederivaat bevat. NL193024C (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4874188 1988-03-03
JP4874188 1988-03-03
JP1025555A JP2852659B2 (ja) 1988-03-03 1989-02-03 ピペラジン誘導体およびその塩
JP2555589 1989-02-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8900517A NL8900517A (nl) 1989-10-02
NL193024B NL193024B (nl) 1998-04-01
NL193024C true NL193024C (nl) 1998-08-04

Family

ID=26363181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8900517A NL193024C (nl) 1988-03-03 1989-03-02 Piperazinederivaten en farmaceutisch preparaat dat een dergelijk piperazinederivaat bevat.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4948796A (nl)
JP (1) JP2852659B2 (nl)
KR (1) KR910002583B1 (nl)
AU (1) AU612469B2 (nl)
BE (1) BE1002334A5 (nl)
CA (1) CA1336429C (nl)
CH (1) CH678427A5 (nl)
DE (1) DE3906920C2 (nl)
DK (1) DK171436B1 (nl)
ES (1) ES2013067A6 (nl)
FR (1) FR2628108A1 (nl)
GB (1) GB2216517B (nl)
HU (2) HU201923B (nl)
IT (1) IT1231942B (nl)
NL (1) NL193024C (nl)
SE (1) SE508347C2 (nl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5280032A (en) * 1989-02-14 1994-01-18 Toyama Chemical Co., Ltd. 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same
CA2019260C (en) * 1989-06-22 1999-06-29 Hirokazu Ochiai Penam derivatives and salts thereof, processes for producing the same and antibacterial agent comprising the same
IE68935B1 (en) * 1990-06-22 1996-07-24 Schering Corp Bis-benzo or benzopyrido cyclohepta piperidene piperidylidene and piperazine compounds compositions and methods of use
ES2125285T3 (es) * 1992-07-31 1999-03-01 Bristol Myers Squibb Co Derivados inhibidores de la reabsorcion de adenosina de difenil-oxazoles, tiazoles e imidazoles.
US5977125A (en) * 1994-10-31 1999-11-02 Eisai Co., Ltd. Mono-or polyenic carboxylic acid derivatives
US6420375B1 (en) * 1997-02-21 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused ring compounds, process for producing the same and use thereof
AU2001236079A1 (en) * 2000-03-07 2001-09-17 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Intermediate compounds
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0403864D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Ucl Ventures Modulator
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
EP1802570A1 (en) 2004-10-16 2007-07-04 AstraZeneca AB Process for making phenoxy benzamide compounds
EP1717233A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-02 Bioprojet Histamine H3-receptor ligands and their therapeutic application
TW200714597A (en) 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4119478B1 (ja) 2005-06-23 2008-07-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チロシンキナーゼインヒビター
AU2006268406C1 (en) 2005-07-09 2011-02-24 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
JP2009512707A (ja) * 2005-10-21 2009-03-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チロシンキナーゼインヒビター
TW200738621A (en) 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
TW200813021A (en) * 2006-07-10 2008-03-16 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors
TW200825063A (en) 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SA07280576B1 (ar) 2006-10-26 2011-06-22 استرازينيكا ايه بي مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز
EP2121666A1 (en) 2006-12-21 2009-11-25 AstraZeneca AB Novel crystalline compound useful as glk activator
PE20110568A1 (es) 2008-08-04 2011-09-07 Astrazeneca Ab Agentes terapeuticos 414
GB0902434D0 (en) 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0902406D0 (en) 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
AR076221A1 (es) * 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad
AR076220A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivados de pirazol [4,5 - e] pirimidina
BR112014031375A2 (pt) 2012-06-20 2017-06-27 Novartis Ag moduladores da série de reação complementar e usos dos mesmos

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1505347A (fr) * 1965-12-28 1967-12-15 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés du dibenzocycloheptadiène et leur préparation
US3409621A (en) * 1966-04-01 1968-11-05 Schering Corp Piperazino-aza-dibenzo-[a, d]-cycloheptenes
US3661909A (en) * 1967-03-28 1972-05-09 Richardson Merrell Spa 5h-dibenzo (a,d) cyclohepten-10-yl-piperazines
GB1217388A (en) * 1967-06-08 1970-12-31 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa 9-(1-piperazinyl)-9,10-diydro-9,10-ethanoanthracenes and their uses
DE2704934A1 (de) * 1976-02-17 1977-08-18 Sandoz Ag Organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
US4616023A (en) * 1984-04-05 1986-10-07 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of 4-(dibenzo-[a,d]cycloalkenyl)piperazine compounds and methods
JPH0560831B1 (nl) * 1986-06-17 1993-09-03 Dainippon Pharmaceutical Co

Also Published As

Publication number Publication date
KR910002583B1 (ko) 1991-04-27
ES2013067A6 (es) 1990-04-16
GB8904163D0 (en) 1989-04-05
SE8900727L (sv) 1989-09-04
KR890014516A (ko) 1989-10-24
JP2852659B2 (ja) 1999-02-03
DK101489D0 (da) 1989-03-02
JPH01316363A (ja) 1989-12-21
BE1002334A5 (fr) 1990-12-18
HU201923B (en) 1991-01-28
CA1336429C (en) 1995-07-25
NL8900517A (nl) 1989-10-02
AU3091489A (en) 1989-09-07
HU211567A9 (en) 1995-12-28
GB2216517A (en) 1989-10-11
AU612469B2 (en) 1991-07-11
IT1231942B (it) 1992-01-16
NL193024B (nl) 1998-04-01
GB2216517B (en) 1991-11-06
DE3906920C2 (de) 1998-07-02
DE3906920A1 (de) 1989-09-14
IT8947701A0 (it) 1989-03-02
CH678427A5 (nl) 1991-09-13
FR2628108B1 (nl) 1994-04-22
HUT49601A (en) 1989-10-30
DK171436B1 (da) 1996-10-28
DK101489A (da) 1989-09-04
SE508347C2 (sv) 1998-09-28
US4948796A (en) 1990-08-14
SE8900727D0 (sv) 1989-03-02
FR2628108A1 (fr) 1989-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL193024C (nl) Piperazinederivaten en farmaceutisch preparaat dat een dergelijk piperazinederivaat bevat.
AU2005278962C1 (en) Isoindolin-1-one derivatives
EP0767170B1 (en) Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
KR20010072080A (ko) 페닐아졸 화합물, 그의 제조 방법 및 고지혈증용 약제
JP2006516137A (ja) Ｃｂ−１リガンドとしての４，５−ジアリールチアゾール誘導体
JPS6157587A (ja) 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
KR100224135B1 (ko) 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 그 제조 및 용도
JP2007176809A (ja) 複素環置換アミド化合物、その製造法および医薬組成物
JP3594317B2 (ja) ナフチリジン誘導体
US5258397A (en) 3-Isoxazoyl derivatives endowed with anticonvulsant activity, procedure for their preparation and their pharmaceutical compositions
WO1996020936A1 (en) Novel thiazolidin-4-one derivatives
HU218487B (hu) N-Ciano-piridin-karboximid-amid-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a vegyületek előállítására
Robert et al. Synthesis and antileishmanial activity of new imidazolidin-2-one derivatives
JP4191269B2 (ja) 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬
US5134151A (en) 2-picolylamine derivatives
JPH05246980A (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
US5232941A (en) Caffeic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
EP0602598A1 (en) 3-Phenylindolyl-, -benzofuranyl- and -benzothienyl- alkylcarboxanilides, their production and use
FI89354B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara tetrahydrofuraner
CZ110694A3 (en) Nitroxyalkylamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
KR960002727B1 (ko) 아즈렌 유도체, 트롬복산 a₂ 및 프로스타글랜딘 엔도퍼옥사이드 수용체 길항제및 그의 제법
EP0412529B1 (en) Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same
JP3670309B2 (ja) 二環性複素環化合物
JP4463900B2 (ja) フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬
FR2693196A1 (fr) Dérivés de benzopyranone ou de benzothiopyranone, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant.

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20011001